RU2733400C2 - Производные пиразолопиридина в качестве ингибиторов киназы - Google Patents

Производные пиразолопиридина в качестве ингибиторов киназы Download PDF

Info

Publication number
RU2733400C2
RU2733400C2 RU2017101325A RU2017101325A RU2733400C2 RU 2733400 C2 RU2733400 C2 RU 2733400C2 RU 2017101325 A RU2017101325 A RU 2017101325A RU 2017101325 A RU2017101325 A RU 2017101325A RU 2733400 C2 RU2733400 C2 RU 2733400C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
pyridin
methylpyrazolo
methyl
carboxamide
piperazine
Prior art date
Application number
RU2017101325A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2017101325A (ru
RU2017101325A3 (ru
Inventor
Даниел Джеймс Форд
Джеймс Томас Рюберсон
Original Assignee
Юсб Байофарма Спрл
Католике Университейт Лёвен, К.У.Лёвен Р-Энд-Д
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Юсб Байофарма Спрл, Католике Университейт Лёвен, К.У.Лёвен Р-Энд-Д filed Critical Юсб Байофарма Спрл
Publication of RU2017101325A publication Critical patent/RU2017101325A/ru
Publication of RU2017101325A3 publication Critical patent/RU2017101325A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2733400C2 publication Critical patent/RU2733400C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (IA) или к его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, в которой Q обозначает группу формулы (Qa), в которой знак звездочки (*) означает положение присоединения к остальной части молекулы; Y обозначает -C(O)N(R4)-; Z обозначает арил, выбранный из фенила, или гетероарил, выбранный из пиразина, имидазопиридина, пиридина, любая из этих групп необязательно может содержать один или два заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, цианогруппу, C1-С6-алкил, трифторметил, дигалоген-азетидин, C1-С6-алкоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, ди(С1-С6)алкиламиногруппу; А1 обозначает C1-С6-алкил, необязательно замещенный -ORa; А2, R4, R12 и Ra обозначают водород; R11 обозначает водород или аминогруппу; R13 обозначает C1-С6-алкил. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе соединения формулы (IA). Технический результат: получены новые производные пиразоло[3,4-b]пиридина полезные в качестве ингибиторов активности фосфатидилинозитол-4-киназы IIIβ (PI4KIIIβ). 2 н. и 9 з.п. ф-лы, 39 пр.
Figure 00000028

Description

Настоящее изобретение относится к классу конденсированных производных пиридина и к их применению в терапии. Точнее, настоящее изобретение относится к производным пиразоло[3,4-d]пиримидина, которые в положении 4 замещены диазамоноциклическим, мостиковым бициклическим или спироциклическим фрагментом. Эти соединения являются селективными ингибиторами активности фосфатидилинозитол-4-киназы IIIβ (РI4KIIIβ) и поэтому полезны для применения в качестве фармацевтических средств, в особенности для лечения неблагоприятных воспалительных, аутоиммунных и онкологических нарушений, для лечения вирусных заболеваний и малярии, и для предупреждения отторжения трансплантата органа и клеток.
Кроме того, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут быть полезны для использования в качестве фармакологических стандартов при разработке новых биологических тестов и при поиске новых фармакологических средств. Таким образом, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать в качестве радиолигандов при анализах, предназначенных для обнаружения фармакологически активных соединений.
В WO 2013/034738 раскрыто, что ингибиторы активности PI4KIIIβ применимы в качестве лекарственных средств, предназначенных для лечения аутоиммунных и воспалительных нарушений, и предупреждения отторжения трансплантата органа и клеток.
В WO 2010/103130 описано семейство производных оксазоло[5,4-d]пиримидина, тиазоло[5,4-d]пиримидина, тиено[2,3-d]пиримидина и пурина, которые являются активными по данным ряда исследований, включая исследование реакции смешанной культуры лимфоцитов (РСЛ), и утверждается, что они эффективны для лечения иммунных и аутоиммунных нарушений, и предупреждения отторжения трансплантата органа и клеток. WO 2011/147753 раскрыто, что соединения этого же семейства обладают значительной противовирусной активностью. Кроме того, в WO 2012/035423 раскрыто, что соединения этого же семейства обладают значительной противораковой активностью.
В WO 2013/024291, WO 2013/068458, WO 2014/053581 и в находящейся одновременно на рассмотрении международной заявке на патент РСТ/ЕР 2013/077846 (опубликована 26 июня 2014 г., как WO 2014/096423) описаны различные серии конденсированных производных пиримидина, для которых утверждается, что они полезны для применения в качестве фармацевтических средств, в особенности для лечения неблагоприятных воспалительных, аутоиммунных и онкологических нарушений, для лечения вирусных заболеваний и для предупреждения отторжения трансплантата органа и клеток.
Ингибиторы PI4KIIIβ идентифицированы, как молекулы, обладающие профилем активности, идеальным для предупреждения, лечения и устранения малярии (см. C.W. McNamara et al., Nature, 2013, 504, 248-253).
В WO 99/51582 описан класс азотсодержащих гетероциклических соединений, для которых установлено, что они обладают способностью ингибировать фосфорилирование рецептора тромбоцитарного фактора роста (PDGF).
Однако до настоящего времени в предшествующем уровне техники не раскрыт и не предложен класс обладающих определенной структурой таких производных пиразоло[3,4-d]пиримидина, как предлагаемые в настоящем изобретении, обладающие активностью в качестве ингибиторов PI4KIIIβ.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, являются активными и селективными ингибиторами активности PI4KIIIβ и ингибируют сродство киназы PI4KIIIβ человека (IC50) при концентрациях, равных 50 мкМ или менее, в общем случае 20 мкМ или менее, обычно 5 мкМ или менее, в типичном случае 1 мкМ или менее, предпочтительно 500 нМ или менее, в идеальном случае 100 нМ или менее, и более предпочтительно 20 нМ или менее (специалист в данной области техники должен понимать, что меньшее значение IC50 означает более активное соединение). Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут обладать по меньшей мере 10-кратным селективным сродством, обычно по меньшей мере 20-кратным селективным сродством, предпочтительно по меньшей мере 50-кратным селективным сродством, и в идеальном случае по меньшей мере 100-кратным селективным сродством к РI4KIIIβ человека по сравнению с другими киназами человека.
Некоторые соединения, предлагаемые в настоящем изобретением, по данным исследования реакции смешанной культуры лимфоцитов (РСЛ) являются активными ингибиторами. Исследование РСЛ используют для прогнозирования иммуносупрессивной или иммуномодулирующей способности. Таким образом, по данным исследования РСЛ некоторые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обладают значением IC50, равным 10 мкМ или менее, в общем случае 5 мкМ или менее, обычно 2 мкМ или менее, в типичном случае 1 мкМ или менее, предпочтительно 500 нМ или менее, в идеальном случае 100 нМ или менее, и более предпочтительно 20 нМ или менее (и в этом случае специалист в данной области техники должен понимать, что меньшее значение IC50 означает более активное соединение).
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обладают значительными преимуществами, проявляющимися в их высокой активности, явной эффективности при низких дозах и ценных фармакокинетических и фармакодинамических характеристик (включая клиренс и биологическую доступность).
Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его N-оксиду, или его фармацевтически приемлемой соли, или сольвату:
Figure 00000001
в которой
Q обозначает группу формулы (Qa), (Qb), (Qc), (Qd) или (Qe):
Figure 00000002
Figure 00000003
в которой знак звездочки (*) означает положение присоединения к остальной части молекулы;
V обозначает -CH2-, -C(CH3)2-, -CH2CH2- или -CH2CH2CH2-;
W обозначает остаток C3-C7-циклоалкильной группы;
Y обозначает ковалентную связь или мостик, выбранный из группы, включающей -C(О)-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)O-, -C(O)N(R4)-, -C(O)С(O)- и -S(O)2N(R4)-, или мостиковую группу формулы (Ya):
Figure 00000004
в которой знак звездочки (*) означает положение присоединения к остальной части молекулы;
Z обозначает водород; или Z обозначает C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C3-C7-циклоалкил, C3-C7-циклоалкил(C1-C6)алкил, C3-C7-гетероциклоалкил, C3-C7-гетероциклоалкил(C1-C6)алкил, арил, арил(C1-C6)алкил, гетероарил или гетероарил(C1-C6)алкил, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей;
А1 обозначает водород, цианогруппу или трифторметил; или А1 обозначает C1-C6-алкил, необязательно содержащий один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей фтор, -ORa, трифторметоксигруппу, -NRbRc, -CO2Rd и -CONRbRc; или А1 обозначает C3-C7-циклоалкил;
А2 обозначает водород или C1-C6-алкил;
R1 и R2 независимо обозначают водород, галоген, цианогруппу, нитрогруппу, гидроксигруппу, трифторметил, трифторметоксигруппу, -ORa, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -NRbRc, -CH2NRbRc, -NRcCORd, -CH2NRcCORd, -NRcCO2Rd, -NHCONRbRc, -NRcSO2Re, -N(SO2Re)2, -NHSO2NRbRc, -CORd, -CO2Rd, -CONRbRc, -CON(ORa)Rb или -SO2NRbRc; или C1-C6-алкил, C3-C7-циклоалкил, C3-C7-циклоалкил(C1-C6)алкил, арил, арил(C1-C6)алкил, C3-C7-гетероциклоалкил, C3-C7-гетероциклоалкил(C1-C6)алкил, C3-C7-гетероциклоалкенил, гетероарил или гетероарил(C1-C6)алкил, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей;
R3 обозначает водород; или R3 обозначает C1-C6-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством атомов галогенов;
R4 обозначает водород; или R4 обозначает C1-C6-алкил, необязательно содержащий один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей -ORa и -NRbRc;
Ra обозначает водород; или Ra обозначает C1-C6-алкил, арил, арил(C1-C6)алкил, гетероарил или гетероарил(C1-C6)алкил, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей;
Rb и Rc независимо обозначают водород или трифторметил; или C1-C6-алкил, C3-C7-циклоалкил, C3-C7-циклоалкил(C1-C6)алкил, арил, арил(C1-C6)алкил, C3-C7-гетероциклоалкил, C3-C7-гетероциклоалкил(C1-C6)алкил, гетероарил или гетероарил(C1-C6)алкил, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей; или
Rb и Rc вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, обозначают азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, оксазолидин-3-ил, изоксазолидин-2-ил, тиазолидин-3-ил, изотиазолидин-2-ил, пиперидин-1-ил, морфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил, пиперазин-1-ил, гомопиперидин-1-ил, гомоморфолин-4-ил или гомопиперазин-1-ил, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей;
Rd обозначает водород; или C1-C6-алкил, C3-C7-циклоалкил, арил, C3-C7-гетероциклоалкил или гетероарил, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей; и
Re обозначает C1-C6-алкил, арил или гетероарил, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Если для любой группы, содержащейся в соединениях формулы (I), приведенной выше, указано, что она является необязательно замещенной, то эта группа может являться незамещенной или содержать один или большее количество заместителей. Обычно такие группы являются незамещенными или содержат 1 или 2 заместителя.
Для применения в медицине соли соединений формулы (I) должны быть фармацевтически приемлемыми солями. Однако для получения соединений, применимых в настоящем изобретении, или их фармацевтически приемлемых солей можно использовать другие соли. Подходящие фармацевтически приемлемые соли соединений, применимых в настоящем изобретении, включают соли присоединения с кислотами, которые, например, можно приготовить путем смешивания раствора соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, с раствором фармацевтически приемлемой кислоты, такой как хлористоводородная кислота, серная кислота, метансульфоновая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, уксусная кислота, бензойная кислота, лимонная кислота, винная кислота или фосфорная кислота. Кроме того, если соединения, применимые в настоящем изобретении, содержат кислотный фрагмент, например, карбоксигруппу, то их подходящие фармацевтически приемлемые соли могут включать соли щелочных металлов, например, соли натрия или калия; соли щелочноземельных металлов, например, соли кальция или магния; и соли, образованные с подходящими органическими лигандами, например, четвертичные аммониевые соли.
В объем настоящего изобретения входят сольваты соединений формулы (I), приведенной выше. Такие сольваты можно получить с обычными органическими растворителями, например, углеводородными растворителями, такими как бензол или толуол; хлорированными растворителями, такими как хлороформ или дихлорметан; спиртовыми растворителями, такими как метанол, этанол или изопропанол; простыми эфирными растворителями, такими как диэтиловый эфир или тетрагидрофуран; или сложноэфирными растворителями, такими как этилацетат. Альтернативно, сольваты соединений формулы (I) можно получить с водой и в этом случае они будут являться гидратами.
Подходящие алкильные группы, которые могут содержаться в соединениях, предлагаемых в настоящем изобретении, включают обладающие линейной и разветвленной цепью C1-C6-алкильные группы, например, C1-C4-алкильные группы. Типичные примеры включают метильную и этильную группы и обладающие линейной или разветвленной цепью пропильную, бутильную, пентильную и гексильную группы. Предпочтительные алкильные группы включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, 2,2-диметилпропил и 3-метилбутил. Являющиеся производными выражения, такие как "C1-C6-алкоксигруппа", "C1-C6-алкилтиогруппа", "C1-C6-алкилсульфонил" и "C1-C6-алкиламиногруппа", образуются соответствующим образом.
Подходящие C2-C6-алкенильные группы включают винил, аллил и проп-1-ен-2-ил.
Подходящие C3-C7-циклоалкильные группы, которые могут включать их сконденсированные с бензолом аналоги, включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, инданил, циклогексил и циклогептил.
Подходящие арильные группы включают фенил и нафтил, предпочтительно фенил.
Подходящие арил(C1-C6)алкильные группы включают бензил, фенилэтил, фенилпропил и нафтилметил.
Подходящие гетероциклоалкильные группы, которые могут включать их сконденсированные с бензолом аналоги, включают оксетанил, азетидинил, тетрагидрофуранил, дигидробензофуранил, пирролидинил, индолинил, тиазолидинил, имидазолидинил, тетрагидропиранил, хроманил, пиперидинил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, пиперазинил, 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалинил, гомопиперазинил, морфолинил, бензоксазинил и тиоморфолинил.
Примеры подходящих гетероциклоалкенильных групп включают оксазолинил.
Подходящие гетероарильные группы включают фурильную, бензофурильную, дибензофурильную, тиенильную, бензотиенильную, дибензотиенильную, пирролильную, индолильную, пирроло[2,3-b]пиридинильную, пирроло[3,2-с]пиридинильную, пиразолильную, пиразоло[1,5-а]пиридинильную, пиразоло[3,4-d]пиримидинильную, индазолильную, оксазолильную, бензоксазолильную, изоксазолильную, тиазолильную, бензотиазолильную, изотиазолильную, имидазолильную, имидазо[2,1-b]тиазолильную, бензимидазолильную, имидазо[1,2-а]пиридинильную, имидазо[4,5-b]пиридинильную, пуринильную, имидазо[1,2-а]пиримидинильную, имидазо[1,2-а]пиразинильную, оксадиазолильную, тиадиазолильную, бензотиадиазолильную, триазолильную, бензотриазолильную, тетразолильную, пиридинильную, хинолинильную, изохинолинильную, нафтиридинильную, пиридазинильную, циннолинильную, фталазинильную, пиримидинильную, хиназолинильную, пиразинильную, хиноксалинильную, птеридинильную, триазинильную и хроменильную группы.
Термин "галоген" при использовании в настоящем изобретении включает атомы фтора, хлора, брома и йода, обычно фтора, хлора или брома.
Если соединения формулы (I) содержат один или большее количество асимметрических центров, то они могут существовать в виде соответствующих энантиомеров. Если соединения, применимые в настоящем изобретении, содержат два или большее количество асимметрических центров, то они также могут существовать в виде диастереоизомеров. Следует понимать, что настоящее изобретение включает все такие энантиомеры и диастереоизомеры и их смеси в любом соотношении, включая рацематы. Формула (I) и формулы, приведенные ниже в настоящем изобретении, включают все отдельные стереоизомеры и все их возможные смеси, если не указано или не представлено иное. Кроме того, соединения формулы (I) могут существовать в виде таутомеров, например, таутомеров кетон (CH2С=O)↔енол (СН=СНОН) или таутомеров амид (NHC=O)↔гидроксиимин (N=COH). Формула (I) и формулы, приведенные ниже в настоящем изобретении, включают все отдельные таутомеры и все их возможные смеси, если не указано или не представлено иное.
Следует понимать, что каждый отдельный атом, содержащийся в формуле (I), или в формулах, представленных ниже в настоящем изобретении, в действительности может содержаться в форме любого из его изотопов, встречающихся в природе, причем наиболее часто встречающийся изотоп (изотопы) является предпочтительным. Так, например, каждый отдельный атом водорода, содержащийся в формуле (I), или в формулах, представленных ниже в настоящем изобретении, может содержаться в виде атома 1Н, 2Н (дейтерий) или 3Н (тритий), предпочтительно в виде 1Н. Аналогичным образом, например, каждый отдельный атом углерода, содержащийся в формуле (I), или в формулах, представленных ниже в настоящем изобретении, может содержаться в виде атома 12С, 13С или 14С, предпочтительно в виде 12С.
В предпочтительном варианте осуществления Q обозначает группу формулы (Qa), определенную выше. Во втором варианте осуществления Q обозначает группу формулы (Qb), определенную выше. В третьем варианте осуществления Q обозначает группу формулы (Qc), определенную выше. В четвертом варианте осуществления Q обозначает группу формулы (Qd), определенную выше. В пятом варианте осуществления Q обозначает группу формулы (Qe), определенную выше.
Если Q обозначает группу формулы (Qa), определенную выше, то она может являться группой формулы (Qa-1), (Qa-2), (Qa-3), (Qa-4), (Qa-5) или (Qa-6):
Figure 00000005
в которой знак звездочки (*) означает положение присоединения к остальной части молекулы; и
Y, Z, А1 и А2 являются такими, как определено выше.
В первом варианте осуществления Q обозначает группу формулы (Qa-1), определенную выше.
Во втором варианте осуществления Q обозначает группу формулы (Qa-2), определенную выше.
В третьем варианте осуществления Q обозначает группу формулы (Qa-3), определенную выше.
В четвертом варианте осуществления Q обозначает группу формулы (Qa-4), определенную выше.
В пятом варианте осуществления Q обозначает группу формулы (Qa-5), определенную выше.
В шестом варианте осуществления Q обозначает группу формулы (Qa-6), определенную выше.
В одном варианте осуществления V обозначает -CH2- или -C(CH3)2-. В первом воплощении этого варианта осуществления V обозначает -CH2-. Во втором воплощении этого варианта осуществления V обозначает -C(СН3)2-. Если Q обозначает группу формулы (Qb) и V обозначает -CH2- или -C(CH3)2-, то бициклическим фрагментом, содержащим фрагмент V, является 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептановая кольцевая система. Если Q обозначает группу формулы (Qc) или (Qd) и V обозначает -CH2- или -C(CH3)2-, то бициклическим фрагментом, содержащим фрагмент V, является 3,6-диазабицикло[3.1.1]гептановая кольцевая система.
В другом варианте осуществления V обозначает -CH2CH2-. Если Q обозначает группу формулы (Qb) и V обозначает -CH2CH2-, то бициклическим фрагментом, содержащим фрагмент V, является 2,5-диазабицикло[2.2.2]октановая кольцевая система. Если Q обозначает группу формулы (Qc) или (Qd) и V обозначает -CH2CH2-, то бициклическим фрагментом, содержащим фрагмент V, является 3,8-диазабицикло[3.2.1]октановая кольцевая система.
В другом варианте осуществления V обозначает -CH2CH2CH2-. Если Q обозначает группу формулы (Qb) и V обозначает -CH2CH2CH2-, то бициклическим фрагментом, содержащим фрагмент V, является 6,8-диазабицикло[3.2.2]нонановая кольцевая система. Если Q обозначает группу формулы (Qc) или (Qd) и V обозначает -CH2CH2CH2-, то бициклическим фрагментом, содержащим фрагмент V, является 7,9-диазабицикло[3.3.1]нонановая кольцевая система.
Если Q обозначает группу формулы (Qe), то C3-C7-циклоалкильная группа, остатком которой является W, является спиросочлененной с соседним 6-членным кольцом, содержащим 2 атома азота. Циклическая группа, остатком которой является W, выбрана из группы, включающей циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Предпочтительно, если циклической группой, остатком которой является W, является C4-C6-циклоалкильная группа. В предпочтительном варианте осуществления циклической группой, остатком которой является W, является циклобутил.
Обычно Y обозначает ковалентную связь или мостик, выбранный из группы, включающей -C(О)-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)O-, -C(O)N(R4)- и -S(O)2N(R4)-, или мостиковую группу формулы (Ya), определенную выше.
Обычно Y обозначает ковалентную связь или мостик, выбранный из группы, включающей -C(О)-, -C(O)O- и -C(O)N(R4)-, или мостиковую группу формулы (Ya), определенную выше.
Предпочтительно, если Y обозначает ковалентную связь или мостик, выбранный из группы, включающей -C(О)- и -C(O)N(R4)-.
Предпочтительно, если Y обозначает ковалентную связь или мостик, выбранный из группы, включающей -C(О)-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)O-, -C(O)N(R4)-и -S(O)2N(R4)-.
Предпочтительные значения Y включают -C(О)-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)O-, -C(O)N(R4)- и -S(O)2N(R4)-.
Типичные значения Y включают -C(О)-, -C(O)N(R4)- и -C(O)С(O)-.
Выбранные значения Y включают -C(О)- и -C(O)N(R4).
В первом варианте осуществления Y обозначает ковалентную связь. Во втором варианте осуществления Y обозначает -C(О)-. В третьем варианте осуществления Y обозначает -S(O)-. В четвертом варианте осуществления Y обозначает -S(O)2-. В пятом варианте осуществления Y обозначает -C(O)O-. В шестом варианте осуществления Y обозначает -C(O)N(R4)-. В седьмом варианте осуществления Y обозначает -C(O)С(O)-. В восьмом варианте осуществления Y обозначает -S(O)2N(R4)-. В девятом варианте осуществления Y обозначает группу формулы (Ya), определенную выше.
Обычно Z обозначает водород; или Z обозначает C1-C6-алкил, C3-C7-циклоалкил, C3-C7-циклоалкил(C1-C6)алкил, C3-C7-гетероциклоалкил, C3-C7-гетероциклоалкил(C1-C6)алкил, арил, арил(C1-C6)алкил, гетероарил или гетероарил(C1-C6)алкил, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Предпочтительно, если Z обозначает C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C3-C7-циклоалкил, C3-C7-циклоалкил(C1-C6)алкил, C3-C7-гетероциклоалкил, C3-C7-гетероциклоалкил(C1-C6)алкил, арил, арил(C1-C6)алкил, гетероарил или гетероарил(C1-C6)алкил, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Обычно Z обозначает C1-C6-алкил, C3-C7-циклоалкил, C3-C7-циклоалкил(C1-C6)алкил, C3-C7-гетероциклоалкил, C3-C7-гетероциклоалкил(C1-C6)алкил, арил, арил(C1-C6)алкил, гетероарил или гетероарил(C1-C6)алкил, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Чаще Z обозначает C3-C7-циклоалкил, C3-C7-гетероциклоалкил, арил или гетероарил, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Предпочтительно, если Z обозначает арил или гетероарил, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
В первом варианте осуществления Z обозначает водород. Во втором варианте осуществления Z обозначает необязательно замещенный C1-C6-алкил. В третьем варианте осуществления Z обозначает необязательно замещенный C2-C6-алкенил. В четвертом варианте осуществления Z обозначает необязательно замещенный C3-C7-циклоалкил. В пятом варианте осуществления Z обозначает необязательно замещенный C3-C7-циклоалкил(C1-C6)алкил. В шестом варианте осуществления Z обозначает необязательно замещенный C3-C7-гетероциклоалкил. В седьмом варианте осуществления Z обозначает необязательно замещенный C3-C7-гетероциклоалкил(C1-C6)алкил. В восьмом варианте осуществления Z обозначает необязательно замещенный арил. В девятом варианте осуществления Z обозначает необязательно замещенный арил(C1-C6)алкил. В десятом варианте осуществления Z обозначает необязательно замещенный гетероарил. В одиннадцатом варианте осуществления Z обозначает необязательно замещенный гетероарил(C1-C6)алкил.
В предпочтительном варианте осуществления Z отличается от водорода.
Типичные значения Z включают метил, этил, изопропинил, циклопропил, инданил, циклопропилметил, циклопентилэтил, дигидробензофуранил, пирролидинил, индолинил, дигидробензофуранилметил, морфолинилметил, морфолинилэтил, фенил, бензил, фенилэтил, фурил, бензофурил, тиенил, индолил, пиразолил, индазолил, изоксазолил, тиазолил, бензотиазолил, имидазолил, бензимидазолил, имидазо[1,2-а]пиридинил, бензотиадиазолил, пиридинил, хинолинил, изохинолинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, хиноксалинил, индолилметил, тиазолилметил, имидазо[2,1-b]тиазолилметил, пиридинилметил, фурилэтил, бензимидазолилэтил и пиридинилэтил, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Иллюстративные значения Z включают фенил, имидазо[1,2-а]пиридинил, пиридинил и пиразинил, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Подходящие значения Z включают фенил, имидазо[1,2-а]пиридинил и пиридинил, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
В одном варианте осуществления Z является незамещенным. В другом варианте осуществления Z содержит один или большее количество заместителей, обычно 1, 2 или 3 заместителя, предпочтительно 1 или 2 заместителя. В одном воплощении этого варианта осуществления Z является монозамещенным. В другом воплощении этого варианта осуществления Z является дизамещенным. В другом воплощении этого варианта осуществления Z является тризамещенным.
Типичные примеры необязательных заместителей для Z включают один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, цианогруппу, нитрогруппу, C1-C6-алкил, трифторметил, циано(C1-C6)алкил, (C3-C7)гетероциклоалкил, галоген(C3-C7)гетероциклоалкил, (C1-C6)алкил(C3-C7)гетероциклоалкил, (C2-C6)алкоксикарбонил(C3-C7)гетероциклоалкил, дигалоген(C3-C7)гетероциклоалкил, (C3-C7)гетероциклоалкил(С3-C6)алкил, (С1-C6)алкил(C3-C7)гетероциклоалкил(С1-C6)алкил, гетероарил, гидроксигруппу, оксогруппу, C1-C6-алкоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, трифторэтоксигруппу (C3-C7)гетероциклоалкоксигруппу, (C2-C6)алкоксикарбонил(C3-C7)гетероциклоалкоксигруппу, (C3-C7)гетероциклоалкил(C1-C6)алкоксигруппу, арилоксигруппу, галогенарилоксигруппу, (C1-C6)алкоксиарилоксигруппу, C1-C3-алкилендиоксигруппу, дигалоген(С1-C3)алкилендиоксигруппу, арилкарбонилоксигруппу, C1-C6-алкилтиогруппу, C1-C6-алкилсульфинил, C1-C6-алкилсульфонил, аминогруппу, C1-C6-алкиламиногруппу, ди(C1-C6)алкиламиногруппу, ди(C1-C6)алкиламино(C1-C6)алкил, ариламиногруппу, C2-C6-алкилкарбониламиногруппу, C2-C6-алкоксикарбониламиногруппу, C1-C6-алкилсульфониламиногруппу, формил, C2-C6-алкилкарбонил, C3-C6-циклоалкилкарбонил, C3-C6-гетероциклоалкилкарбонил, карбоксигруппу, C2-C6-алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аминокарбонил, C1-C6-алкиламинокарбонил, ди(C1-C6)алкиламинокарбонил, аминосульфонил, C1-C6-алкиламиносульфонил и ди(C1-C6)алкиламиносульфонил.
Выбранные примеры необязательных заместителей для Z включают один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, цианогруппу, C1-C6-алкил, трифторметил, дигалоген(C3-C7)-гетероциклоалкил, C1-C6-алкоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу и ди(C1-C6)алкиламиногруппу.
Подходящие примеры необязательных заместителей для Z включают один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей C1-C6-алкил, дигалоген(C3-C7)гетероциклоалкил, C1-C6-алкоксигруппу, дифторметоксигруппу и трифторметоксигруппу.
Типичные примеры конкретных заместителей для Z включают фтор, хлор, бром, цианогруппу, нитрогруппу, метил, этил, изопропил, трет-бутил, трифторметил, цианометил, азетидинил, пирролидинил, пиперазинил, морфолинил, фторазетидинил, фторпирролидинил, метилпиперазинил, трет-бутоксикарбонилпиперазинил, дифторазетидинил, дифторпирролидинил, дифторпиперидинил, пирролидинилметил, пиперидинилметил, морфолинилметил, метилпиперазинилметил, пиразолил, имидазолил, гидроксигруппу, оксогруппу, метоксигруппу, этоксигруппу, изопропоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, трифторэтоксигруппу, оксетанилоксигруппу, азетидинилоксигруппу, тетрагидрофуранилоксигруппу, пирролидинилоксигруппу, трет-бутоксикарбонилазетидинилоксигруппу, трет-бутоксикарбонилпирролидинилоксигруппу, тетрагидрофуранилметоксигруппу, морфолинилэтоксигруппу, феноксигруппу, хлорфеноксигруппу, метоксифеноксигруппу, метилендиоксигруппу, этилендиоксигруппу, дифторметилендиоксигруппу, бензоилоксигруппу, метилтиогруппу, метилсульфинил, метилсульфонил, аминогруппу, метиламиногруппу, трет-бутиламиногруппу, диметиламиногруппу, диметиламинометил, фениламиногруппу, ацетиламиногруппу, метоксикарбониламиногруппу, метилсульфониламиногруппу, формил, ацетил, циклопропилкарбонил, азетидинилкарбонил, пирролидинилкарбонил, пиперидинилкарбонил, пиперазинилкарбонил, морфолинилкарбонил, карбоксигруппу, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбониламинокарбонил, метиламинокарбонил, диметиламинокарбонил, аминосульфонил, метиламиносульфонил и диметиламиносульфонил.
Выбранные примеры конкретных заместителей для Z включают фтор, хлор, бром, цианогруппу, метил, трифторметил, дифторазетидинил, метоксигруппу, этоксигруппу, изопропоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу и диметиламиногруппу.
Подходящие примеры конкретных заместителей для Z включают метил, дифторазетидинил, метоксигруппу, этоксигруппу, изопропоксигруппу, дифторметоксигруппу и трифторметоксигруппу.
Выбранные значения Z включают феноксиметил, хлорфеноксиметил, метоксифеноксиметил, трет-бутоксикарбонилметил, бензилоксикарбонилметил, феноксиэтил, изопропинил, циклопропил, инданил, циклопропилметил, циклопентилэтил, (метил)(оксо)пирролидинил, дигидробензофуранил, метилиндолинил, дигидробензофуранилметил, морфолинилметил, морфолинилэтил, фенил, нитрофенил, метилфенил, этилфенил, цианометилфенил, морфолинилфенил, пиразолилфенил, имидазолилфенил, метоксифенил, дифторметоксифенил, трифторметоксифенил, морфолинилэтоксифенил, этилендиоксифенил, дифторметилендиоксифенил, бензоилоксифенил, диметиламинофенил, ацетиламинофенил, аминокарбонилфенил, (хлор)(метил)фенил, диметилфенил, (метил)(трифторметил)фенил, бис(трифторметил)фенил, (фторпирролидинил)(метил)фенил, (метил)(пирролидинилметил)фенил, (метил)(морфолинилметил)фенил, (метил)(метилпиперазинилметил)фенил, (фтор)(метокси)фенил, (хлор)(метокси)фенил, (циано)(метокси)фенил, (метокси)(метил)фенил, (метокси)(трифторметил)фенил, диметоксифенил, (дифторметокси)(метил)фенил, (метил)(трифторметокси)фенил, (метил)(оксетанилокси)фенил, (азетидинилокси)(метил)фенил, (трет-бутоксикарбонилазетидинилокси)(метил)фенил, (метил)(тетрагидрофуранилметокси)фенил, (метил)(морфолинилэтокси)фенил, (диметиламинометил)(метил)фенил, триметоксифенил, бензил, цианобензил, метилбензил, метоксибензил, метилендиоксибензил, диметиламинобензил, диметоксибензил, фенилэтил, фторфенилэтил, метилфенилэтил, (гидрокси)(фенил)этил, метоксифенилэтил, метилфурил, метоксибензофурил, тиенил, индолил, метилиндолил, пиразолил, метилпиразолил, диметилпиразолил, индазолил, метилиндазолил, диметилизоксазолил, тиазолил, метилтиазолил, трет-бутилтиазолил, этоксикарбонилтиазолил, бензотиазолил, метоксибензотиазолил, метилимидазолил, бензимидазолил, метилбензимидазолил, трифторметилбензимидазолил, пиперидинилметилбензимидазолил, морфолинилметилбензимидазолил, имидазо[1,2-а]пиридинил, бензотиадиазолил, пиридинил, хлорпиридинил, метилпиперазинилпиридил, метоксипиридинил, диметилпиридинил, (метил)(трифторметил)пиридинил, (азетидинил)(метил)пиридинил, (метил)(пирролидинил)пиридинил, (метил)(пиперазинил)пиридинил, (фторазетидинил)(метил)пиридинил, (фторпирролидинил)(метил)пиридинил, (метил)(метилпиперазинил)пиридинил, (трет-бутоксикарбонилпиперазинил)(метил)пиридинил, (дифторазетидинил)(метил)пиридинил, (дифторпирролидинил)(метил)пиридинил, (дифторпиперидинил)(метил)пиридинил, (метил)(пирролидинилметил)пиридинил, (метил)(морфолинилметил)пиридинил, (метил)(метилпиперазинилметил)пиридинил, (гидрокси)(метил)пиридинил, (диметил)(оксо)пиридинил, (хлор)(метокси)пиридинил, (метокси)(метил)пиридинил, (метокси)(трифторметил)пиридинил, диметоксипиридинил, (этокси)(метил)пиридинил, (изопропокси)(метил)пиридинил, (дифторметокси)(метил)пиридинил, (метил)(трифторэтокси)пиридинил, (метил)(тетрагидрофуранилокси)пиридинил, (метил)(пирролидинилокси)пиридинил, (трет-бутоксикарбонилазетидинилокси)(метил)пиридинил, (трет-бутоксикарбонилпирролидинилокси)(метил)пиридинил, (метил)(метиламино)пиридинил, (диметиламино)(метил)пиридинил, хинолинил, изохинолинил, метоксипиридазинил, пиримидинил, (дифторазетидинил)(метил)пиримидинил, метоксипиримидинил, (метокси)(метил)пиримидинил, (диметиламино)(метил)пиримидинил, пиразинил, метоксипиразинил, (метокси)(метил)пиразинил, хиноксалинил, индолилметил, тиазолилметил, метилтиазолилметил, имидазо[2,1-b]тиазолилметил, пиридинилметил, фурилэтил, бензимидазолилэтил и пиридинилэтил. Дополнительные значения включают (изопропокси)(метил)фенил, (бром)(метокси)пиридинил, (циано)(метокси)пиридинил и (диметиламино)(метил)пиразинил.
Репрезентативные значения Z включают (метокси)(метил)фенил, (изопропокси)(метил)фенил, (дифторметокси)(метил)фенил, (метил)(трифторметокси)фенил, имидазо[1,2-а]пиридинил, (дифторазетидинил)(метил)пиридинил, (хлор)(метокси)пиридинил, (бром)(метокси)пиридинил, (циано)(метокси)пиридинил, (метокси)(метил)пиридинил, (метокси)(трифторметил)пиридинил, диметоксипиридинил, (этокси)(метил)пиридинил, (изопропокси)(метил)пиридинил, (дифторметокси)(метил)пиридинил, (диметиламино)(метил)пиридинил и (диметиламино)(метил)пиразинил.
Типичные значения Z включают (метокси)(метил)фенил, (дифторметокси)(метил)фенил, (метил)(трифторметокси)фенил, имидазо[1,2-а]пиридинил, (дифторазетидинил)(метил)пиридинил, (метокси)(метил)пиридинил, (этокси)(метил)пиридинил, (изопропокси)(метил)пиридинил и (дифторметокси)(метил)пиридинил.
В первом варианте осуществления Z обозначает (метокси)(метил)фенил. В первом воплощении этого варианта осуществления Z обозначает 4-метокси-2-метилфенил. Во втором воплощении этого варианта осуществления Z обозначает 4-метокси-3-метилфенил.
Во втором варианте осуществления Z обозначает (дифторметокси)(метил)фенил, предпочтительно 4-(дифторметокси)-2-метилфенил.
В третьем варианте осуществления Z обозначает (метил)(трифторметокси)фенил, предпочтительно 2-метил-4-(трифторметокси)фенил.
В четвертом варианте осуществления Z обозначает имидазо[1,2-а]пиридинил, предпочтительно имидазо-[1,2-а]пиридин-8-ил.
В пятом варианте осуществления Z обозначает (дифторазетидинил)(метил)пиридинил, предпочтительно 6-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-2-метилпиридин-3-ил.
В шестом варианте осуществления Z обозначает (метокси)(метил)пиридинил. В первом воплощении этого варианта осуществления Z обозначает 6-метокси-2-метилпиридин-3-ил. Во втором воплощении этого варианта осуществления Z обозначает 6-метокси-5-метилпиридин-3-ил.
В седьмом варианте осуществления Z обозначает диметоксипиридинил, предпочтительно 2,6-диметоксипиридин-3-ил.
В восьмом варианте осуществления Z обозначает (этокси)(метил)пиридинил, предпочтительно 6-этокси-2-метилпиридин-3-ил.
В девятом варианте осуществления Z обозначает (изопропокси)(метил)пиридинил, предпочтительно 6-изопропокси-2-метилпиридин-3-ил.
В десятом варианте осуществления Z обозначает (дифторметокси)(метил)пиридинил, предпочтительно 6-(дифторметокси)-2-метилпиридин-3-ил.
В одиннадцатом варианте осуществления Z обозначает (изопропокси)(метил)фенил, предпочтительно 4-изопропокси-2-метилфенил.
В двенадцатом варианте осуществления Z обозначает (хлор)(метокси)пиридинил, предпочтительно 6-хлор-5-метоксипиридин-2-ил.
В тринадцатом варианте осуществления Z обозначает (бром)(метокси)пиридинил, предпочтительно 6-бром-5-метоксипиридин-2-ил.
В четырнадцатом варианте осуществления Z обозначает (циано)(метокси)пиридинил, предпочтительно 6-циано-5-метоксипиридин-2-ил.
В пятнадцатом варианте осуществления Z обозначает (метокси)(трифторметил)пиридинил, предпочтительно 5-метокси-6-(трифторметил)пиридин-2-ил.
В шестнадцатом варианте осуществления Z обозначает (диметиламино)(метил)пиридинил, предпочтительно 6-(диметиламино)-2-метилпиридин-3-ил.
В семнадцатом варианте осуществления Z обозначает (диметиламино)(метил)пиразинил, предпочтительно 5-(диметиламино)-3-метилпиразин-2-ил.
Обычно А1 обозначает водород, цианогруппу или трифторметил; или А1 обозначает C1-C6-алкил, необязательно содержащий один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей -ORa, -NRbRc, -CO2R и -CONR4Rc; или А1 обозначает C3-C7-циклоалкил.
Обычно А1 обозначает водород или цианогруппу; или А1 обозначает C1-C6-алкил, необязательно содержащий один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей -ORa, -CO2Rd и -CONRbRc; или А1 обозначает C3-C7-циклоалкил.
Предпочтительно, если A1 обозначает C1-C6-алкил, необязательно замещенный с помощью -ORa.
В первом варианте осуществления А1 обозначает водород. Во втором варианте осуществления А1 обозначает цианогруппу. В третьем варианте осуществления А1 обозначает трифторметил. В четвертом варианте осуществления А1 обозначает C1-C6-алкил, необязательно содержащий один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей фтор, -ORa, трифторметоксигруппу, -NRbRc, -CO2Rd и -CONRbRc. В первом воплощении этого варианта осуществления А1 обозначает C1-C6-алкил, необязательно содержащий один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей -ORa, -NRbRc, -CO2Rd и - CONRbRc. Во втором воплощении этого варианта осуществления A1 обозначает C1-C6-алкил, необязательно содержащий один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей -ORa, -CO2Rd и -CONRbRc . В третьем воплощении этого варианта осуществления А1 обозначает C1-C6-алкил, необязательно содержащий один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей -ORa и -NRbRc. В четвертом воплощении этого варианта осуществления А1 обозначает незамещенный C1-C6-алкил, обычно метил, этил, изопропил или изобутил, предпочтительно метил или этил. В пятом воплощении этого варианта осуществления А1 обозначает C1-C6-алкил, монозамещенный с помощью -ORa, -CO2Rd или -CONRbRc. В шестом воплощении этого варианта осуществления А1 обозначает C1-C6-алкил, монозамещенный с помощью -ORa или -NRbRc. В седьмом воплощении этого варианта осуществления А1 обозначает C1-C6-алкил, монозамещенный с помощью -ORa, предпочтительно гидроксиэтил. В восьмом воплощении этого варианта осуществления А1 обозначает C1-C6-алкил, содержащий 2 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей -ORa и -NRbRc. В пятом варианте осуществления А1 обозначает C3-C7-циклоалкил, предпочтительно циклопропил.
Выбранные значения А1 включают водород, цианогруппу, метил, этил, изопропил, изобутил, -CH2ORa, -CH2CH2ORa, -CH2CO2Rd, -CH2CONRbRc и циклопропил.
Иллюстративные значения А1 включают метил, этил и -CH2CH2ORa.
Предпочтительные значения А1 включают метил, этил и гидроксиэтил.
Первым предпочтительным значением А1 является метил.
Вторым предпочтительным значением А1 является этил.
Третьим предпочтительным значением А1 является гидроксиэтил, предпочтительно 2-гидроксиэтил.
В предпочтительном варианте осуществления А2 обозначает водород. В другом варианте осуществления А2 обозначает C1-C6-алкил, предпочтительно метил.
Выбранные значения А2 включают водород и метил.
Предпочтительно, если R1 обозначает водород, галоген, цианогруппу, нитрогруппу, гидроксигруппу, трифторметил, трифторметоксигруппу, -ORa, -SO2Ra, -NRbRc, -CH2NRbRc, -NRcCORd, -CH2NRcCORd, -NRcCO2Rd, -NHCONRbRc, -NRcSO2Re, -NHSO2NRbRc, -CORd, -CO2Rd, -CONRbRc, -CON(ORa)Rb или -SO2NRbRc; или R1 обозначает C1-C6-алкил, арил или гетероарил, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Обычно R1 обозначает водород, -NRbRc или -NRcCORd; или R1 обозначает C1-C6-алкил, и эта группа необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Подходящие значения R1 включают водород и -NRbRc.
В первом варианте осуществления R1 обозначает водород. Во втором варианте осуществления R1 обозначает цианогруппу. В третьем варианте осуществления R1 обозначает -ORa. В четвертом варианте осуществления R1 обозначает -SRa. В пятом варианте осуществления R1 обозначает -SO2Ra. В шестом варианте осуществления R1 обозначает -NRbRc. В седьмом варианте осуществления R1 обозначает -NRcCORd. В восьмом варианте осуществления R1 обозначает необязательно замещенный C1-C6-алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный метил.
Примеры типичных заместителей для R1 включают один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, цианогруппу, нитрогруппу, C1-C6-алкил, трифторметил, арил(C1-C6)алкил, гидроксигруппу, C1-C6-алкоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, арилоксигруппу, C1-C4-алкилендиоксигруппу, C1-C6-алкокси(С1-C6)алкил, С1-C6-алкилтиогруппу, С1-C6-алкилсульфонил, оксогруппу, аминогруппу, C1-C6-алкиламиногруппу, ди(C1-C6)алкиламиногруппу, C2-C6-алкилкарбониламиногруппу, C2-C6-алкоксикарбониламиногруппу, арил(C1-C6)алкоксикарбониламиногруппу, C1-C6-алкиламинокарбониламиногруппу, ариламинокарбониламиногруппу, C1-C6-алкилсульфониламиногруппу, формил, C2-C6-алкилкарбонил, карбоксигруппу, C2-C6-алкоксикарбонил, аминокарбонил, C1-C6-алкиламинокарбонил, ди(C1-C6)алкиламинокарбонил, аминосульфонил, C1-C6-алкиламиносульфонил и ди(C1-C6)алкиламиносульфонил.
Конкретные примеры типичных заместителей для R1 включают один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей фтор, хлор, бром, цианогруппу, нитрогруппу, метил, этил, трет-бутил, трифторметил, бензил, гидроксигруппу, метоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, феноксигруппу, метилендиоксигруппу, этилендиоксигруппу, метоксиметил, метилтиогруппу, метилсульфонил, оксогруппу, аминогруппу, метиламиногруппу, диметиламиногруппу, ацетиламиногруппу, метоксикарбониламиногруппу, этоксикарбониламиногруппу, бензилоксикарбониламиногруппу, этиламинокарбониламиногруппу, бутиламинокарбониламиногруппу, фениламинокарбониламиногруппу, метилсульфониламиногруппу, формил, ацетил, карбоксигруппу, метоксикарбонил, аминокарбонил, метиламинокарбонил, диметиламинокарбонил, аминосульфонил, метиламиносульфонил и диметиламиносульфонил.
Обычно R2 обозначает водород, цианогруппу, гидроксигруппу, трифторметил, -NRcCO2Rd, -CORd, -CO2Rd, -CONRbRc или -CON(ORa)Rb; или C1-C6-алкил, C3-C7-циклоалкил, арил, C3-C7-гетероциклоалкил, C3-C7-гетероциклоалкенил или гетероарил, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
В первом варианте осуществления R2 обозначает водород. Во втором варианте осуществления R2 обозначает цианогруппу. В третьем варианте осуществления R2 обозначает гидроксигруппу. В четвертом варианте осуществления R2 обозначает трифторметил. В пятом варианте осуществления R2 обозначает -NRcCO2Rd. В шестом варианте осуществления R2 обозначает -CORd. В седьмом варианте осуществления R2 обозначает -CO2Rd. В восьмом варианте осуществления R2 обозначает -CONRbRc. В девятом варианте осуществления R2 обозначает -CON(ORa)Rb. В десятом варианте осуществления R2 обозначает необязательно замещенный C1-C6-алкил. В первом воплощении этого варианта осуществления R2 обозначает незамещенный C1-C6-алкил. Во втором воплощении этого варианта осуществления R2 обозначает монозамещенный C1-C6-алкил. В третьем воплощении этого варианта осуществления R2 обозначает дизамещенный C1-C6-алкил. В одиннадцатом варианте осуществления R2 обозначает необязательно замещенный C3-C7-циклоалкил. В первом воплощении этого варианта осуществления R2 обозначает незамещенный C3-C7-циклоалкил. Во втором воплощении этого варианта осуществления R2 обозначает монозамещенный C3-C7-циклоалкил. В третьем воплощении этого варианта осуществления R2 обозначает дизамещенный C3-C7-циклоалкил. В двенадцатом варианте осуществления R2 обозначает необязательно замещенный арил. В первом воплощении этого варианта осуществления R2 обозначает незамещенный арил. Во втором воплощении этого варианта осуществления R2 обозначает монозамещенный арил. В третьем воплощении этого варианта осуществления R2 обозначает дизамещенный арил. В тринадцатом варианте осуществления R2 обозначает необязательно замещенный C3-C7-гетероциклоалкил. В первом воплощении этого варианта осуществления R2 обозначает незамещенный C3-C7-гетероциклоалкил. Во втором воплощении этого варианта осуществления R2 обозначает монозамещенный C3-C7-гетероциклоалкил. В третьем воплощении этого варианта осуществления R2 обозначает дизамещенный C3-C7-гетероциклоалкил. В четырнадцатом варианте осуществления R2 обозначает необязательно замещенный C3-C7-гетероциклоалкенил. В первом воплощении этого варианта осуществления R2 обозначает незамещенный C3-C7-гетероциклоалкенил. Во втором воплощении этого варианта осуществления R2 обозначает монозамещенный C3-C7-гетероциклоалкенил. В третьем воплощении этого варианта осуществления R2 обозначает дизамещенный C3-C7-гетероциклоалкенил. В пятнадцатом варианте осуществления R2 обозначает необязательно замещенный гетероарил. В первом воплощении этого варианта осуществления R2 обозначает незамещенный гетероарил. Во втором воплощении этого варианта осуществления R2 обозначает монозамещенный гетероарил. В третьем воплощении этого варианта осуществления R2 обозначает дизамещенный гетероарил.
Если R2 обозначает необязательно замещенный C1-C6-алкил, то подходящие значения включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил и трет-бутил, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей. Выбранные значения включают метил, гидроксиметил, хлорпропил и изобутил. Предпочтительные значения включают метил и изобутил, предпочтительно метил.
Если R2 обозначает необязательно замещенный C3-C7-циклоалкил, то подходящим значением является циклогексил, необязательно содержащий один или большее количество заместителей.
Если R2 обозначает необязательно замещенный арил, то подходящим значением является фенил, необязательно содержащий один или большее количество заместителей. Выбранные значения включают фенил, фторфенил, хлорфенил и метоксифенил.
Если R2 обозначает необязательно замещенный C3-C7-гетероциклоалкил, то типичные значения включают азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил и тиоморфолинил, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Если R2 обозначает необязательно замещенный C3-C7-гетероциклоалкенил, то типичным значением является оксазолинил, необязательно содержащий один или большее количество заместителей. Подходящие значения включают оксазолинил, метилоксазолинил, изопропилоксазолинил и диметилоксазолинил.
Если R2 обозначает необязательно замещенный гетероарил, то типичные значения включают пирролил, фурил, тиенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, тетразолил и триазинил, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей. Подходящие значения включают оксадиазолил и пиридинил, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей. Выбранные значения включают метилоксадиазолил, изопропилоксадиазолил, трет-бутилоксадиазолил и пиридинил.
В выбранном варианте осуществления R2 обозначает водород, цианогруппу, гидроксигруппу, трифторметил, -NRcCO2Rd, -CORd, -CO2Rd, -CONRbRc или -CON(ORa)Rb; или R2 обозначает C1-C6-алкил, циклогексил, фенил, оксазолинил, оксадиазолил или пиридинил, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Типичные примеры необязательных заместителей для R2 включают один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, цианогруппу, нитрогруппу, C1-C6-алкил, трифторметил, гидроксигруппу, C1-C6-алкоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, C1-C6-алкилтиогруппу, C1-C6-алкилсульфинил, C1-C6-алкилсульфонил, аминогруппу, С1-C6-алкиламиногруппу, ди(C1-C6)алкиламиногруппу, C2-C6-алкилкарбониламиногруппу, С2-C6-алкоксикарбониламиногруппу, C1-C6-алкилсульфониламиногруппу, формил, C2-C6-алкилкарбонил, карбоксигруппу, C2-C6-алкоксикарбонил, аминокарбонил, C1-C6-алкиламинокарбонил, ди(C1-C6)алкиламинокарбонил, аминосульфонил, C1-C6-алкиламиносульфонил и ди(С1-C6)алкиламиносульфонил.
Типичные примеры конкретных заместителей для R2 включают один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей фтор, хлор, бром, цианогруппу, нитрогруппу, метил, этил, изопропил, трет-бутил, трифторметил, гидроксигруппу, метоксигруппу, изопропоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, метилтиогруппу, метилсульфинил, метилсульфонил, аминогруппу, метиламиногруппу, диметиламиногруппу, ацетиламиногруппу, метоксикарбониламиногруппу, метилсульфониламиногруппу, формил, ацетил, карбоксигруппу, метоксикарбонил, аминокарбонил, метиламинокарбонил, диметиламинокарбонил, аминосульфонил, метиламиносульфонил и диметиламиносульфонил.
Типичные значения R2 включают водород, цианогруппу, гидроксигруппу, трифторметил, -NRcCO2Rd, -CORd, -CO2Rd, -CONRbRc, -CON(ORa)Rb, метил, гидроксиметил, хлорпропил, изобутил, циклогексил, фенил, фторфенил, хлорфенил, метоксифенил, оксазолинил, метилоксазолинил, изопропилоксазолинил, диметилоксазолинил, метилоксадиазолил, изопропилоксадиазолил, трет-бутилоксадиазолил и пиридинил.
Обычно R2 обозначает водород, трифторметил или C1-C6-алкил.
Иллюстративные значения R2 включают водород, трифторметил и метил.
Предпочтительно, если R2 обозначает водород.
Обычно R3 обозначает водород; или R3 обозначает C1-C6-алкил, необязательно замещенный 1 или 2 атомами галогенов.
Обычно R3 обозначает водород или C1-C6-алкил.
Подходящие значения R3 включают водород и метил.
В одном варианте осуществления R3 обозначает водород. В другом варианте осуществления R3 обозначает C1-C6-алкил, предпочтительно метил.
Предпочтительно, если R4 обозначает водород или C1-C6-алкил.
Подходящие значения R4 включают водород и метил.
В одном варианте осуществления R4 обозначает водород. В другом варианте осуществления R4 обозначает C1-C6-алкил, необязательно содержащий один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей -ORa и -NRbRc. В одном воплощении этого варианта осуществления R4 обозначает незамещенный C1-C6-алкил, предпочтительно метил. В другом воплощении этого варианта осуществления R4 обозначает C1-C6-алкил, монозамещенный с помощью -ORa или -NRbRc. В другом воплощении этого варианта осуществления R4 обозначает C1-C6-алкил, содержащий 2 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей -ORa и -NRbRc.
Типичные примеры подходящих заместителей для Ra, Rb, Rc, Rd или Re, или гетероциклического фрагмента -NRbRc включают галоген, C1-C6-алкил, C1-C6-алкоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, C1-C6-алкокси(C1-C6)алкил, C1-C6-алкилтиогруппу, C1-C6-алкилсульфинил, C1-C6-алкилсульфонил, гидроксигруппу, гидрокси(C1-C6)алкил, амино(C1-C6)алкил, цианогруппу, трифторметил, оксогруппу, C2-C6-алкилкарбонил, карбоксигруппу, C2-C6-алкоксикарбонил, C2-C6-алкилкарбонилоксигруппу, аминогруппу, C1-C6-алкиламиногруппу, ди(C1-C6)алкиламиногруппу, фениламиногруппу, пиридиниламиногруппу, C2-C6-алкилкарбониламиногруппу, C2-C6-алкилкарбониламино(С1-C6)алкил, C2-C6-алкоксикарбониламиногруппу, С1-C6-алкилсульфониламиногруппу, аминокарбонил, C1-C6-алкиламинокарбонил и ди(C1-C6)алкиламинокарбонил.
Типичные примеры конкретных заместителей для Ra, Rb, Rc, Rd или Re, или гетероциклического фрагмента -NRbRc включают фтор, хлор, бром, метил, этил, изопропил, метоксигруппу, изопропоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, метоксиметил, метилтиогруппу, этилтиогруппу, метилсульфинил, метилсульфонил, гидроксигруппу, гидроксиметил, гидроксиэтил, аминометил, цианогруппу, трифторметил, оксогруппу, ацетил, карбоксигруппу, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, ацэтоксигруппу, аминогруппу, метиламиногруппу, этиламиногруппу, диметиламиногруппу, фениламиногруппу, пиридиниламиногруппу, ацетиламиногруппу, ацетиламинометил, трет-бутоксикарбониламиногруппу, метилсульфониламиногруппу, аминокарбонил, метиламинокарбонил и диметиламинокарбонил.
Обычно Ra обозначает водород; или Ra обозначает C1-C6-алкил, арил(C1-C6)алкил или гетероарил(C1-C6)алкил, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Предпочтительно, если Ra обозначает C1-C6-алкил, арил(C1-C6)алкил или гетероарил(C1-C6)алкил, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Подходящие значения Ra включают водород; и метил, этил, бензил или изоиндолилпропил, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Выбранные значения Ra включают метил, этил, бензил и изоиндолилпропил, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Выбранные примеры подходящих заместителей для Ra включают C1-C6-алкоксигруппу и оксогруппу.
Выбранные примеры конкретных заместителей для Ra включают метоксигруппу и оксогруппу.
В одном варианте осуществления Ra обозначает водород. В другом варианте осуществления Ra обозначает необязательно замещенный C1-C6-алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления в идеальном случае Ra обозначает незамещенный C1-C6-алкил, предпочтительно метил. В другом воплощении этого варианта осуществления в идеальном случае Ra обозначает замещенный C1-C6-алкил, например, метоксиэтил. В другом варианте осуществления Ra обозначает необязательно замещенный арил. В одном воплощении этого варианта осуществления Ra обозначает незамещенный арил, предпочтительно фенил. В другом воплощении этого варианта осуществления Ra обозначает монозамещенный арил, предпочтительно метилфенил. В другом варианте осуществления Ra обозначает необязательно замещенный арил(C1-C6)алкил, в идеальном случае незамещенный арил(C1-C6)алкил, предпочтительно бензил. В другом варианте осуществления Ra обозначает необязательно замещенный гетероарил. В другом варианте осуществления Ra обозначает необязательно замещенный гетероарил(C1-C6)алкил, например, диоксоизоиндолилпропил.
Конкретные значения Ra включают метил, метоксиэтил, бензил и диоксоизоиндолилпропил.
Предпочтительно, если Ra обозначает водород или C1-C6-алкил.
Отдельные значения Ra включают водород и метил.
В предпочтительном объекте Rb обозначает водород или трифторметил; или C1-C6-алкил, C3-C7-циклоалкил, C3-C7-циклоалкил(C1-C6)алкил, арил, арил(C1-C6)алкил, C3-C7-гетероциклоалкил, C3-C7-гетероциклоалкил(C1-C6)алкил, гетероарил или гетероарил(C1-C6)алкил, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Выбранные значения Rb включают водород; или C1-C6-алкил, арил(C1-C6)алкил, C3-C7-гетероциклоалкил или C3-C7-гетероциклоалкил(C1-C6)алкил, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Типичные значения Rb включают водород и C1-C6-алкил.
Например, Rb обозначает водород или трифторметил; или метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, 2-метилпропил, трет-бутил, пентил, гексил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, фенил, бензил, фенилэтил, азетидинил, тетрагидрофурил, тетрагидротиенил, пирролидинил, пиперидинил, гомопиперидинил, морфолинил, азетидинилметил, тетрагидрофурилметил, пирролидинилметил, пирролидинилэтил, пирролидинилпропил, тиазолидинилметил, имидазолидинилэтил, пиперидинилметил, пиперидинилэтил, тетрагидрохинолинилметил, пиперазинилпропил, морфолинилметил, морфолинилэтил, морфолинилпропил, пиридинил, индолилметил, пиразолилметил, пиразолилэтил, имидазолилметил, имидазолилэтил, бензимидазолилметил, триазолилметил, пиридинилметил или пиридинилэтил, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Типичные значения Rb включают водород; или метил, этил, н-пропил, бензил, пирролидинил или морфолинилпропил, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Выбранные примеры подходящих заместителей для Rb включают C1-C6-алкоксигруппу, С1-C6-алкилтиогруппу, C1-C6-алкилсульфинил, C1-C6-алкилсульфонил, гидроксигруппу, цианогруппу, C2-C6-алкоксикарбонил, ди-(C1-C6)алкиламиногруппу и C2-C6-алкоксикарбониламиногруппу.
Выбранные примеры конкретных заместителей для Rb включают метоксигруппу, метилтиогруппу, метилсульфинил, метилсульфонил, гидроксигруппу, цианогруппу, трет-бутоксикарбонил, диметиламиногруппу и трет-бутоксикарбониламиногруппу.
Конкретные значения Rb включают водород, метил, метоксиэтил, метилтиоэтил, метилсульфинилэтил, метилсульфонилэтил, гидроксиэтил, цианоэтил, диметиламиноэтил, трет-бутоксикарбониламиноэтил, дигидроксипропил, бензил, пирролидинил, трет-бутоксикарбонилпирролидинил и морфолинилпропил.
В одном варианте осуществления Rb обозначает водород. В другом варианте осуществления Rb обозначает C1-C6-алкил, предпочтительно метил.
Выбранные значения Rc включают водород; или C1-C6-алкил, C3-C7-циклоалкил или C3-C7-гетероциклоалкил, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
В предпочтительном объекте Rc обозначает водород, C1-C6-алкил или C3-C7-циклоалкил.
Типичные значения Rc включают водород; или метил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, тетрагидропиранил и пиперидинил, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Выбранные примеры подходящих заместителей для Rc включают C2-C6-алкилкарбонил и C2-C6-алкоксикарбонил.
Выбранные примеры конкретных заместителей для Rc включают ацетил и трет-бутоксикарбонил.
Конкретные значения Rc включают водород, метил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, тетрагидропиранил, ацетилпиперидинил и трет-бутоксикарбонилпиперидинил,
Предпочтительно, если Rc обозначает водород или C1-C6-алкил. В одном варианте осуществления Rc обозначает водород. В другом варианте осуществления Rc обозначает C1-C6-алкил, предпочтительно метил или этил, особенно предпочтительно метил. В другом варианте осуществления Rc обозначает C3-C7-циклоалкил, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.
Альтернативно, фрагмент -NRbRc предпочтительно может представлять собой азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, оксазолидин-3-ил, изоксазолидин-2-ил, тиазолидин-3-ил, изотиазолидин-2-ил, пиперидин-1-ил, морфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил, пиперазин-1-ил, гомопиперидин-1-ил, гомоморфолин-4-ил или гомопиперазин-1-ил, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Выбранные примеры подходящих заместителей гетероциклического фрагмента -NRbRc включают C1-C6-алкил, C1-C6-алкилсульфонил, гидроксигруппу, гидрокси(C1-C6)алкил, амино(C1-C6)алкил, цианогруппу, оксогруппу, C2-C6-алкилкарбонил, карбоксигруппу, C2-C6-алкоксикарбонил, аминогруппу, C2-C6-алкилкарбониламиногруппу, C2-C6-алкилкарбониламино(С1-C6)алкил, C2-C6-алкоксикарбониламиногруппу, C1-C6-алкилсульфониламиногруппу и аминокарбонил.
Выбранные примеры конкретных заместителей гетероциклического фрагмента -NRbRc включают метил, метилсульфонил, гидроксигруппу, гидроксиметил, аминометил, цианогруппу, оксогруппу, ацетил, карбоксигруппу, этоксикарбонил, аминогруппу, ацетиламиногруппу, ацетиламинометил, трет-бутоксикарбониламиногруппу, метилсульфониламиногруппу и аминокарбонил.
Конкретные значения фрагмента - NRbRc включают азетидин-1-ил, гидроксиазетидин-1-ил, гидроксиметилазетидин-1-ил, (гидрокси)(гидроксиметил)азетидин-1-ил, аминометилазетидин-1-ил, цианоазетидин-1-ил, карбоксиазетидин-1-ил, аминоазетидин-1-ил, аминокарбонилазетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, аминометилпирролидин-1-ил, оксопирролидин-1-ил, ацетиламинометилпирролидин-1-ил, трет-бутоксикарбониламинопирролидин-1-ил, оксооксазолидин-3-ил, гидроксиизоксазолидин-2-ил, тиазолидин-3-ил, оксотиазолидин-3-ил, диоксоизотиазолидин-2-ил, пиперидин-1-ил, гидроксипиперидин-1-ил, гидроксиметилпиперидин-1-ил, аминопиперидин-1-ил, ацетиламинопиперидин-1-ил, трет-бутоксикарбониламинопиперидин-1-ил, метилсульфониламинопиперидин-1-ил, морфолин-4-ил, пиперазин-1-ил, метилпиперазин-1-ил, метилсульфонилпиперазин-1-ил, оксопиперазин-1-ил, ацетилпиперазин-1-ил, этоксикарбонилпиперазин-1-ил и оксогомопиперазин-1-ил.
Предпочтительно, если Rd обозначает водород; или C1-C6-алкил, арил или гетероарил, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Выбранные примеры подходящих значений для Rd включают водород, метил, этил, изопропил, 2-метилпропил, трет-бутил, циклопропил, циклобутил, фенил, тиазолидинил, тиенил, имидазолил и тиазолил, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Выбранные примеры подходящих заместителей для Rd включают галоген, C1-C6-алкил, C1-C6-алкоксигруппу, оксогруппу, C2-C6-алкилкарбонилоксигруппу и ди(C1-C6)алкиламиногруппу.
Выбранные примеры предпочтительных заместителей для Rd включают фтор, метил, метоксигруппу, оксогруппу, ацэтоксигруппу и диметиламиногруппу.
В одном варианте осуществления Rd обозначает водород. В другом варианте осуществления Rd обозначает необязательно замещенный C1-C6-алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления в идеальном случае Rd обозначает незамещенный C1-C6-алкил, например, метил, этил, изопропил, 2-метилпропил или трет-бутил, предпочтительно метил или этил, особенно предпочтительно метил. В другом воплощении этого варианта осуществления в идеальном случае Rd обозначает замещенный C1-C6-алкил, например, замещенный метил или замещенный этил, включая ацетоксиметил, диметиламинометил и трифторэтил. В другом варианте осуществления Rd обозначает необязательно замещенный арил. В одном воплощении этого варианта осуществления Rd обозначает незамещенный арил, предпочтительно фенил. В другом воплощении этого варианта осуществления Rd обозначает монозамещенный арил, предпочтительно метилфенил. В другом воплощении этого варианта осуществления Rd обозначает дизамещенный арил, например, диметоксифенил. В другом варианте осуществления Rd обозначает необязательно замещенный гетероарил, например, тиенил, хлортиенил, метилтиенил, метилимидазолил или тиазолил. В другом варианте осуществления Rd обозначает необязательно замещенный C3-C7-циклоалкил, например, циклопропил или циклобутил. В другом варианте осуществления Rd обозначает необязательно замещенный C3-C7-гетероциклоалкил, например, тиазолидинил или оксотиазолидинил.
Выбранные примеры конкретных значений для Rd включают водород, метил, этил, ацетоксиметил, диметиламинометил, этил, трифторэтил, изопропил, 2-метилпропил, трет-бутил, циклопропил, циклобутил, фенил, диметоксифенил, тиазолидинил, оксотиазолидинил, тиенил, хлортиенил, метилтиенил, метилимидазолил и тиазолил.
Предпочтительно, если Rd обозначает водород или C1-C6-алкил.
Отдельные значения Rd включают водород и метил.
Предпочтительным значением Rd является этил.
Предпочтительно, если Re обозначает C1-C6-алкил или арил, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Выбранные примеры подходящих заместителей для Re включают C1-C6-алкил, предпочтительно метил.
В одном варианте осуществления Re обозначает необязательно замещенный C1-C6-алкил, в идеальном случае незамещенный C1-C6-алкил, например, метил или пропил, предпочтительно метил. В другом варианте осуществления Re обозначает необязательно замещенный арил. В одном воплощении этого варианта осуществления Re обозначает незамещенный арил, предпочтительно фенил. В другом воплощении этого варианта осуществления Re обозначает монозамещенный арил, предпочтительно метилфенил. В другом варианте осуществления Re обозначает необязательно замещенный гетероарил.
Выбранные значения Re включают метил, пропил и метилфенил.
Предпочтительным объектом настоящего изобретения является соединение формулы (IA) или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват:
Figure 00000006
в которой Q является таким, как определено выше;
R11 обозначает водород или аминогруппу;
R12 обозначает водород, трифторметил или C1-C6-алкил; и
R13 обозначает водород или C1-C6-алкил.
В первом варианте осуществления R11 обозначает водород. Во втором варианте осуществления R11 обозначает -NH2.
Предпочтительно, если R12 обозначает водород или C1-C6-алкил.
Подходящие значения R12 включают водород, трифторметил и метил.
В первом варианте осуществления R12 обозначает водород. Во втором варианте осуществления R12 обозначает трифторметил. В третьем варианте осуществления R12 обозначает C1-C6-алкил, предпочтительно метил.
Подходящие значения R13 включают водород и метил.
В одном варианте осуществления R13 обозначает водород. В другом варианте осуществления R13 обозначает C1-C6-алкил, предпочтительно метил.
Один подкласс соединений формулы, предлагаемых в настоящем изобретении, представлен соединениями формулы (IIА) и их фармацевтически приемлемыми солями и сольватами:
Figure 00000007
в которой
А11 обозначает водород, цианогруппу, C1-C6-алкил, -CH2ORa, -CH2CH2ORa, -CH2CO2Rd, -CH2CONRbRc или C3-C7-циклоалкил; и
Z, R11, R12, R13, Ra, Rb, Rc и Rd являются такими, как определено выше.
В первом варианте осуществления А11 обозначает водород. Во втором варианте осуществления А11 обозначает цианогруппу. В третьем варианте осуществления А11 обозначает C1-C6-алкил, обычно метил, этил, изопропил или изобутил, предпочтительно метил или этил. В четвертом варианте осуществления А11 обозначает -CH2ORa. В пятом варианте осуществления А11 обозначает -CH2CH2ORa. В шестом варианте осуществления А11 обозначает -CH2CO2Rd. В седьмом варианте осуществления А11 обозначает -CH2CONRbRc. В восьмом варианте осуществления А11 обозначает C3-C7-циклоалкил, предпочтительно циклопропил.
Выбранные значения А11 включают водород, цианогруппу, метил, этил, изопропил, изобутил, -CH2ORa, -CH2CH2ORa, -CH2CO2Rd, -CH2CONRbRc и циклопропил.
Обычно А11 обозначает C1-C6-алкил или -CH2CH2ORa.
Предпочтительные значения А11 включают метил, этил и 2-гидроксиэтил.
Первым предпочтительным значением А11 является метил.
Вторым предпочтительным значением А11 является этил.
Третьим предпочтительным значением А11 является 2-гидроксиэтил.
Другой подкласс соединений формулы, предлагаемых в настоящем изобретении, представлен соединениями формулы (IIВ) и их фармацевтически приемлемыми солями и сольватами:
Figure 00000008
в которой Z, А11, R11, R12 и R13 являются такими, как определено выше.
Предпочтительные новые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включают все соединения, получение которых описано в прилагающихся примерах, и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, полезны для лечения и/или предупреждения различных заболеваний человека. Они включают воспалительные, аутоиммунные и онкологические нарушения; вирусные заболевания и малярию; и отторжение трансплантата органа и клеток.
Воспалительные и аутоиммунные нарушения включают системные аутоиммунные нарушения, аутоиммунные эндокринные нарушения и органоспецифические аутоиммунные нарушения. Системные аутоиммунные нарушения включают системную красную волчанку (СКВ), псориаз, васкулит, полимиозит, склеродермию, рассеянный склероз, анкилозирующий спондилит, ревматоидный артрит и синдром Шегрена. Аутоиммунные эндокринные нарушения включают тиреоидит. Органоспецифические аутоиммунные нарушения включают болезнь Аддисона, гемолитическую или злокачественную анемию, гломерулонефрит (включая синдром Гудпасчера), болезнь Грейвса, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, инсулинозависимый сахарный диабет, юношеский диабет, увеит, воспалительную болезнь кишечника (включая болезнь Крона и язвенный колит), пузырчатку, атопический дерматит, аутоиммунный гепатит, первичный билиарный цирроз, аутоиммунный пневмонит, аутоиммунный кардит, злокачественную миастению и самопроизвольное бесплодие.
Онкологические нарушения, которые могут быть острыми или хроническими, включают пролиферативные нарушения, в особенности рак, у животных, включая млекопитающих, в особенности людей. Конкретные категории рака включают гематологические злокачественные заболевания (включая лейкоз и лимфому) и негематологические злокачественные заболевания (включая солидные опухоли, саркому, менингиому, мультиформную глиобластому, нейробластому, меланому, карциному желудка и почечноклеточную карциному). Хронический лейкоз может быть миелоидным или лимфоидным. Целый ряд лейкозов включает лимфобластный Т-клеточный лейкоз, хронический миелогенный лейкоз (ХМЛ), хронический лимфоцитарный/лимфоидный лейкоз (ХЛЛ), волосатоклеточный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ), острый миелогенный лейкоз (ОМЛ), миелодиспластический синдром, хронический нейтрофильный лейкоз, острый лимфобластный Т-клеточный лейкоз, плазмоцитому, иммунобластный крупноклеточный лейкоз, лейкоз из клеток зоны мантии, множественную миелому, острый мегакариобластный лейкоз, острый мегакариоцитарный лейкоз, промиелоцитарный лейкоз и эритролейкоз. Целый ряд лимфом включает злокачественную лимфому, ходжкинскую лимфому, неходжкинскую лимфому, лимфобластную Т-клеточную лимфому, лимфому Беркитта, фолликулярную лимфому, MALT1-лимфому и лимфому краевой зоны. Целый ряд негематологических злокачественных заболеваний включает рак предстательной железы, легких, молочной железы, прямой кишки, толстой кишки, лимфатических узлов, мочевого пузыря, почек, предстательной железы, печени, яичников, матки, шейки матки, головного мозга, кожи, кости, желудка и мышц.
Вирусные заболевания включают инфекции, вызванные вирусами различных семейств, включая Retroviridae, Flaviviridae, Picornaviridae. Различные рода, относящиеся к семейству Retroviridae, включают Alpharetrovirus, Betaretrovirus, Gammaretrovirus, Deltaretrovirus, Epsilonretrovirus, Lentivirus и Spumavirus. Представители рода Lentivirus включают вирус иммунодефицита человека 1 (ВИЧ-1) и вирус иммунодефицита человека 2 (ВИЧ-2). Различные рода, относящиеся к семейству Flaviviridae, включают Flavivirus, Pestivirus, Hepacivirus и Hepatitis G Virus. Представители рода Flavivirus включают вирус лихорадки денге, вирус желтой лихорадки, вирус энцефалита Западного Нила и вирус японского энцефалита. Представители рода Pestivirus включают вирус диареи крупного рогатого скота (BVDV), вирус классической чумы свиней и вирус пограничной болезни овец 2 (BDV-2). Представители вида Hepacivirus включают вирус гепатита C (HCV). Представители рода Hepatitis G Virus включают вирус гепатита G. Различные рода, относящиеся к семейству Picornaviridae, включают Aphthovirus, Avihepatovirus, Cardiovirus, Enterovirus, Erbovirus, Hepatovirus, Kobuvirus, Parechovirus, Sapelovirus, Senecavirus, Teschovirus и Tremovirus. Представители рода Enterovirus включают вирус полиомиелита, вирус коксаки A, вирус коксаки B и риновирус.
Отторжение трансплантата органа включает отторжение трансплантированных или пересаженных органов или клеток (и аллотрансплантаты, и ксенотрансплантаты), включая реакцию "трансплантант против хозяина". Термин "орган" при использовании в настоящем изобретении означает все органы или части органов млекопитающих, предпочтительно людей, включая почку, легкое, костный мозг, волосы, роговицу, глаз (стекловидное тело), сердце, клапан сердца, печень, поджелудочную железу, кровеносные сосуды, кожу, мышцы, кости, кишечник и желудок. Термин "отторжение" при использовании в настоящем изобретении означает все реакции организма реципиента или трансплантированного органа, которые в конечном счете приводят к гибели клеток или тканей в трансплантированном органе или оказывают неблагоприятное воздействие на функциональные возможности или жизнеспособность трансплантированного органа или реципиента. В частности, термин означает острые и хронические реакции отторжения.
Отторжение трансплантата клеток включает отторжение трансплантатов клеток и ксенотрансплантатов. Главным затруднением ксенотрансплантации является тот факт, что уже до активации Т-лимфоцитов (отвечающих за отторжение аллотрансплантатов) активируется естественная иммунная система (в особенности T-независимые В-лимфоциты и макрофаги). Это вызывает два типа тяжелого и раннего острого отторжения, называющихся сверхострым отторжением и васкулярным отторжением соответственно. Обычные иммунодепрессанты, включая циклоспорин A, являются неэффективными для применения при ксенотрансплантации. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, не обладают этим недостатком. Способность соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, подавлять Т-независимое продуцирование ксеногенных антител, а также активацию макрофагов, можно продемонстрировать с помощью их способности предупреждать отторжение ксенотрансплантата у лишенных вилочковой железы мышей с дефицитом Т-клеток, которым пересаживали ксеногенные трансплантаты сердца хомяка.
Настоящее изобретение также относится фармацевтической композиции, которая содержит соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, определенное выше, или его фармацевтически приемлемую соль, или сольват совместно с одним или большим количеством фармацевтически приемлемых носителей.
Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, могут находиться в форме, пригодной для перорального, трансбуккального, парентерального, назального, местного, глазного или ректального введения, или в форме, пригодной для введения путем ингаляции или вдувания.
Фармацевтические композиции, предназначенные для перорального введения, могут находиться, например, в форме таблеток, лепешек или капсул, приготовленных по обычным методикам с использованием фармацевтически приемлемых инертных наполнителей, таких как связующие (например, предварительно желатинизированный кукурузный крахмал, поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлоза); наполнители (например, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза или гидрофосфат кальция); смазывающие вещества (например, стеарат магния, тальк или диоксид кремния); разрыхлители (например, картофельный крахмал или натриевая соль гликолята крахмала); или смачивающие агенты (например, лаурилсульфат натрия). На таблетки можно нанести покрытия по методикам, хорошо известным в данной области техники. Жидкие препараты, предназначенные для перорального введения, могут находиться, например, в форме растворов, сиропов или суспензий, или они могут представлять собой сухой препарат, предназначенный для проводимого перед использованием восстановления водой или другим подходящим разбавителем. Такие жидкие препараты можно приготовить по обычным методикам с использованием фармацевтически приемлемых добавок, таких как суспендирующие агенты, эмульгирующие агенты, неводные растворители или консерванты. Эти препараты также могут содержать соли, оказывающее буферное воздействие, вкусовые добавки, красители или подсластители, если это является целесообразным.
Препараты, предназначенные для перорального введения, можно готовить в таком виде, чтобы обеспечить регулируемое высвобождение активного соединения.
Композиции, предназначенные для трансбуккального введения, могут находиться, например, в форме таблеток или лепешек, приготовленных обычным образом.
Соединения формулы (I) можно приготовить для парентерального введения путем инъекции, например инъекции ударной дозы вещества или путем вливания. Препараты для инъекции могут поставляться в разовой дозированной форме, например, в стеклянных ампулах или содержащих множество доз контейнерах, например, в стеклянных флаконах. Композиции для инъекции могут находиться в таких формах, как суспензии, растворы или эмульсии в масле или водных разбавителях и могут содержать использующиеся для приготовления препаратов средства, такие как суспендирующие, стабилизирующие, консервирующие и/или диспергирующие средства. Альтернативно, активный ингредиент может находиться в порошкообразной форме для проводимого перед применением восстановления с помощью подходящего разбавителя, например, стерильной апирогенной воды.
В дополнение к препаратам, описанным выше, соединения формулы (I) также можно приготовить в виде препаратов-депо. Такие препараты пролонгированного действия можно вводить путем имплантации или внутримышечной инъекции.
В случае назального введения или введения путем ингаляции соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обычным образом можно приготовить в виде материалов для распыления с использованием в упаковках под давлением или устройствах типа небулайзер с использованием подходящего пропеллента, например, дихлордифторметана, фтортрихлорметана, дихлортетрафторэтана, диоксида углерода или другого подходящего газа или смеси газов.
При необходимости композиции можно использовать в упаковке или дозирующем устройстве, которое может включать одну или большее количество разовых дозированных форм, содержащих активный ингредиент. К упаковке или дозирующему устройству могут прилагаться инструкции по введению.
В случае местного введения соединения, предназначенные для применения в настоящем изобретении, обычным образом можно приготовить в виде подходящей мази, содержащей активный компонент, суспендированный или растворенный в одном или большем количестве фармацевтически приемлемых носителей. Предпочтительные носители включают, например, минеральное масло, жидкие нефтепродукты, пропиленгликоль, полиоксиэтилен, полиоксипропилен, эмульгирующийся воск и воду. Альтернативно, соединения, предназначенные для применения в настоящем изобретении, можно приготовить в виде подходящего лосьона, содержащего активный компонент, суспендированный или растворенный в одном или большем количестве фармацевтически приемлемых носителей. Предпочтительные носители включают, например, минеральное масло, сорбитанмоностеарат, полисорбат 60, воск на основе цетиловых эфиров, цетеариловый спирт, бензиловый спирт, 2-октилдодеканол и воду.
В случае введения в глаза соединения, предназначенные для применения в настоящем изобретении, обычным образом можно приготовить в виде тонкоизмельченных суспензий в изотоническом, обладающем необходимым значением рН стерильном физиологическом растворе, без добавления или с добавлением консерванта, такого как бактерицидное или фунгицидное средство, например, фенилмеркурнитрат, бензилалконийхлорид или хлоргексидинацетат. Альтернативно, в случае введения в глаза соединения можно приготовить в виде мази, такой как на основе вазелинового масла.
В случае ректального введения соединения, предназначенные для применения в настоящем изобретении, обычным образом можно приготовить в виде суппозиториев. Их можно приготовить путем смешивания активного компонента с подходящим, не оказывающим раздражающего воздействия инертным наполнителем, который является твердым при комнатной температуре, но жидким при ректальной температуре и поэтому плавится в прямой кишке с высвобождением активного компонента. Такие вещества включают, например, масло какао, пчелиный воск и полиэтиленгликоли.
Количество соединения, предназначенного для применения в настоящем изобретении, необходимое для профилактики или лечения конкретного патологического состояния, будет меняться в зависимости от выбранного соединения и состояния подвергающегося лечению пациента. Однако обычно суточные дозы могут составлять примерно от 10 нг/кг до 1000 мг/кг, обычно от 100 нг/кг до 100 мг/кг, например, примерно от 0,01 до 40 мг/(кг массы тела) при пероральном или трансбуккальном введении, от примерно 10 нг/кг до 50 мг/(кг массы тела) при парентеральном введении, и от примерно 0,05 до примерно 1000 мг, например, от примерно 0,5 до примерно 1000 мг, при назальном введении или введении путем ингаляции или вдувания.
Соединения формулы (I), приведенной выше, можно получить по методике, которая включает реакцию соединения формулы (III) с соединением формулы (IV):
Figure 00000009
в которой Q, R1, R2 и R3 являются такими, как определено выше, и L1 обозначает подходящую отщепляющуюся группу.
Отщепляющейся группой L1 обычно является атом галогена, например, хлора.
Реакцию обычно проводят в присутствии основания, обычно органического амина, такого как N,N-диизопропилэтиламин. Реакцию обычно проводят при температуре окружающей среды или при повышенной температуре в подходящем растворителе, например, низшем алканоле, таком как н-бутанол, простом циклическом эфире, таком как 1,4-диоксан, или дипольном апротонном растворителе, таком как N,N-диметилформамид.
В другой методике соединения формулы (I), приведенной выше, в которой Y обозначает -C(О)-, -S(O)2- или -C(O)O-, можно получить по методике, которая включает реакцию соединения формулы L2-C(O)-Z, L2-S(O)2-Z или L2-C(O)O-Z соответственно с соединением формулы (VA), (VB), (VC), (VD) или (VE):
Figure 00000010
в которой V, W, Z, А1, А2, R1, R2 и R3 являются такими, как определено выше, и L2 обозначает подходящую отщепляющуюся группу.
Отщепляющейся группой L2 обычно является атом галогена, например, хлора.
Реакцию обычно проводят при температуре окружающей среды в подходящем растворителе, например, эфирном растворителе, таком как 1,4-диоксан, или хлорированном растворителе, таком как дихлорметан, обычно в присутствии основания. Основанием, подходящим для использования в реакции, может являться органическое основание, такое как N,N-диизопропилэтиламин, или неорганическое основание, такое как карбонат калия.
Альтернативно, отщепляющейся группой L2 может являться 2-метил-3-(трифторметилсульфонил)-1Н-имидазол-3-ий-1-ил и в этом случае реакцию обычно можно провести при температуре окружающей среды в органическом растворителе, таком как ацетонитрил.
В измененной методике соединения формулы (I), приведенной выше, в которой Y обозначает -C(О)-, можно получить по методике, которая включает реакцию соединения формулы (VA), (VB), (VC), (VD) или (VE), определенной выше, с соединением формулы Z-CO2H. Аналогичным образом, соединения формулы (I), приведенной выше, в которой Y обозначает -C(O)С(O)-, можно получить по методике, которая включает реакцию соединения формулы (VA), (VB), (VC), (VD) или (VE), определенной выше, с соединением формулы Z-C(O)СO2Н.
Реакцию обычно проводят при температуре окружающей среды в подходящем растворителе, например, дипольном апротонном растворителе, таком как N,N-диметилформамид, обычно в присутствии реагента сочетания и основания. Реагентом сочетания, подходящим для использования в реакции, может являться O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуронийгексафторфосфат (ГАТУ). Основанием, подходящим для использования в реакции, может являться органическое основание, такое как N,N-диизопропилэтиламин.
В другой методике соединения формулы (I), приведенной выше, в которой Y обозначает -C(O)NH-, можно получить по методике, которая включает реакцию соединения формулы (VA), (VB), (VC), (VD) или (VE), определенной выше, с производным изоцианата формулы Z-N=C=O, в которой Z является таким, как определено выше.
Реакцию обычно проводят при подходящей температуре, например, при температуре окружающей среды или при температуре около 0°C, в подходящем растворителе или в смеси растворителей. Такой растворитель или растворители обычно могут быть соответствующим образом выбраны из группы, включающей эфирный растворитель, такой как 1,4-диоксан или тетрагидрофуран, хлорированный растворитель, такой как дихлорметан, нитрилсодержащий растворитель, такой как ацетонитрил, и дипольный апротонный растворитель, такой как N,N-диметилформамид. Реакцию необязательно можно провести в присутствии основания, например, органического основания, такого как N,N-диизопропилэтиламин или триэтиламин.
Альтернативно, соединения формулы (I), приведенной выше, в которой Y обозначает -C(O)NH-, можно получить по методике, которая включает реакцию соединения формулы (VA), (VB), (VC), (VD) или (VE), определенной выше, с соединением формулы Z-NH2, в которой Z является таким, как определено выше, в присутствии трифосгена или 1,1'-карбонилдиимидазола.
Реакцию обычно проводят при температуре окружающей среды в подходящем растворителе, например, хлорированном растворителе, таком как дихлорметан, или дипольном апротонном растворителе, таком как N,N-диметилформамид, обычно в присутствии основания, например, органического основания, такого как N,N-диизопропилэтиламин.
Альтернативно, соединения формулы (I), приведенной выше, в которой Y обозначает -C(O)NH-, можно получить по двухстадийной методике, которая включает: (i) реакцию соединения формулы Z-NH2, в которой Z является таким, как определено выше, с фенилхлорформиатом; и (ii) реакцию полученного таким образом вещества с соединением формулы (VA), (VB), (VC), (VD) или (VE), определенной выше.
Стадию (i) указанной выше методики обычно проводят при подходящей температуре, например, при температуре окружающей среды или при температуре около 0°C, в подходящем растворителе, например, простом циклическом эфире, таком как тетрагидрофуран, или хлорированном растворителе, таком как дихлорметан, обычно в присутствии основания, например, органического основания, такого как пиридин или триэтиламин. Стадию (ii) обычно проводят при температуре окружающей среды или при повышенной температуре в подходящем растворителе, например, сульфоксидном растворителе, таком как диметилсульфоксид, или нитрилсодержащем растворителе, таком как ацетонитрил, или C1-C4-алканоле, таком как этанол, обычно в присутствии основания, например, органического основания, такого как N,N-диизопропилэтиламин.
В другой методике соединения формулы (I), приведенной выше, в которой Y обозначает -S(O2)NH-, можно получить по двухстадийной методике, которая включает: (i) реакцию соединения формулы (VA), (VB), (VC), (VD) или (VE), определенной выше, с метилтрифторметансульфонатом; и (ii) реакцию полученного таким образом вещества с соединением формулы Z-NH2, в которой Z является таким, как определено выше.
Стадию (i) указанной выше методики обычно проводят при температуре, равной примерно 0°C, в подходящем растворителе, обычно хлорированном растворителе, таком как дихлорметан. Стадию (ii) обычно проводят при повышенной температуре в подходящем растворителе, например, нитрилсодержащем растворителе, таком как ацетонитрил.
В другой методике соединения формулы (I), приведенной выше, в которой Y обозначает ковалентную связь и Z обозначает необязательно замещенный C1-C6-алкил, необязательно замещенный C3-C7-циклоалкил(C1-C6)алкил, необязательно замещенный C3-C7-гетероциклоалкил(C1-C6)алкил, необязательно замещенный арил(C1-C6)алкил или необязательно замещенный гетероарил(C1-C6)алкил, можно получить по методике, которая включает реакцию соединения формулы (VA), (VB), (VC), (VD) или (VE), определенной выше, с соединением формулы Z1-L3, в которой Z1 обозначает C1-C6-алкил, C3-C7-циклоалкил(C1-C6)алкил, арил(C1-C6)алкил, C3-C7-гетероциклоалкил(C1-C6)алкил или гетероарил(C1-C6)алкил, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей, и L3 обозначает подходящую отщепляющуюся группу.
Отщепляющейся группой L3 обычно является атом галогена.
Реакцию обычно проводят при температуре окружающей среды в подходящем растворителе, например, дипольном апротонном растворителе, таком как N,N-диметилформамид, или хлорированном растворителе, таком как дихлорметан, обычно в присутствии основания. Основанием, подходящим для использования в реакции, может являться органическое основание, такое как триэтиламин, или неорганическое основание, такое как карбонат цезия.
В измененной методике соединения формулы (I), приведенной выше, в которой Y обозначает ковалентную связь и Z обозначает необязательно замещенный C1-C6-алкил, необязательно замещенный C3-C7-циклоалкил(C1-C6)алкил, необязательно замещенный C3-C7-гетероциклоалкил(C1-C6)алкил, необязательно замещенный арил(C1-C6)алкил или необязательно замещенный гетероарил(C1-C6)алкил, можно получить по двухстадийной методике, которая включает: (i) реакцию соединения формулы (VA), (VB), (VC), (VD) или (VE), определенной выше, с соединением формулы Z2-CНО, в которой Z2-CH2-соответствует группе формулы Z1-, определенной выше; и (ii) реакцию полученного таким образом вещества с восстановительным реагентом.
Стадии (i) и (ii) указанной выше методики обычно проводят при температуре окружающей среды в подходящем растворителе, например, C1-C4-алканоле, таком как метанол. Стадию (i) обычно проводят в присутствии основания, например, органического основания, такого как триэтиламин. Восстановительным реагентом, подходящим для использования на стадии (ii), может являться борогидрид щелочного металла, такой как борогидрид натрия.
Соединения формулы (I), приведенной выше, в которой Y обозначает мостиковую группу формулы (Ya), определенную выше, можно получить по методике, которая включает реакцию соединения формулы (VA), (VB), (VC), (VD) или (VE), определенной выше, с соединением формулы (VI):
Figure 00000011
в которой Z и R4 являются такими, как определено выше, и L4 обозначает подходящую отщепляющуюся группу.
Отщепляющейся группой L4 обычно является C1-C4-алкоксигруппа, например, этоксигруппа.
Реакцию обычно проводят при температуре окружающей среды в подходящем растворителе, например, низшем алканоле, таком как этанол, обычно в присутствии основания, например, органического основания, такого как триэтиламин.
Промежуточные продукты формулы (VA), (VB), (VC), (VD) или (VE), приведенной выше, можно получить по реакции соединения формулы (III), определенной выше, с соединением формулы (VIIA), (VIIB), (VIIC), (VIID) или (VIIE):
Figure 00000012
Figure 00000013
в которой V, W, А1 и А2 являются такими, как определено выше, и Rp обозначает водород или защитную группу атома N; при необходимости с последующим удалением защитной группы Rp атома N.
В одном варианте осуществления защитной группой Rp атома N обычно является трет-бутоксикарбонил (ВОС).
В другом варианте осуществления защитной группой Rp атома N обычно является бензил.
Реакцию соединения (III) с соединением (VIIA), (VIIB), (VIIC), (VIID) или (VIIE) обычно проводят при условиях, аналогичных описанным выше для реакции соединения (III) с соединением (IV).
Альтернативно, реакцию соединения (III) с соединением (VIIA), (VIIB), (VIIC), (VIID) или (VIIE) можно провести при подходящей температуре (при температуре окружающей среды или при повышенной температуре) в растворителе, таком как ацетонитрил или N,N-диметилформамид, в идеальном случае в присутствии реагента сочетания, такого как бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфонийгексафторфосфат (ВОР) или (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинофосфонийгексафторфосфат (РуВОР), и основания, например, органического основания, такого как 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ДБУ).
В альтернативной методике промежуточные продукты формулы (VA), (VB), (VC), (VD) или (VE), приведенной выше, можно получить по реакции соединения формулы R3-NHNH2 с соединением формулы (VIIIA), (VIIIB), (VIIIC), (VIIID) или (VIIIE):
Figure 00000014
в которой V, W, A1, A2, R1, R2, R3 и Rp являются такими, как определено выше, и L5 обозначает подходящую отщепляющуюся группу; при необходимости с последующим удалением защитной группы Rp атома N.
Отщепляющейся группой L5 обычно является атом галогена, например, хлора.
Реакцию обычно проводят при повышенной температуре в подходящем растворителе, например, эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран, обычно в присутствии основания, например, органического основания, такого как N,N-диизопропилэтиламин.
Если защитной группой Rp атома N является ВОС, то последующее удаление группы ВОС обычно можно провести путем обработки кислотой, например, неорганической кислотой, такой как хлористоводородная кислота, или органической кислотой, такой как трифторуксусная кислота. Альтернативно, группу ВОС можно удалить путем обработки триметилсилилтрифторметансульфонатом и 2,6-лутидином обычно при температуре окружающей среды в подходящем растворителе, например, хлорированном растворителе, таком как дихлорметан.
Если защитной группой Rp атома N является бензил, то последующее удаление бензильной группы обычно можно провести путем каталитического гидрирования. Предпочтительно, если используют условия гидрирования с переносом водорода. Катализатором гидрирования, подходящим для использования в этой методике, может являться катализатор на основе переходного металла, такой как палладий на угле. Реакцию обычно проводят при температуре окружающей среды или при повышенной температуре в присутствии газообразного водорода или донора водорода, такого как формиат аммония.
Промежуточные продукты формулы (VIIIA), (VIIIB), (VIIIC), (VIIID) или (VIIIE), приведенной выше, можно получить по реакции соединения формулы (VIIA), (VIIB), (VIIC), (VIID) или (VIIE), определенной выше, с соединением формулы (IX):
Figure 00000015
в которой R1, R2, L1 и L5 являются такими, как определено выше; при условиях, аналогичных описанным выше для реакции соединения (III) с соединением (VIIA), (VIIB), (VIIC), (VIID) или (VIIE).
Промежуточные продукты формулы (III), приведенной выше, в которой R1 и L1 оба обозначают хлор, можно получить путем обработки соединения формулы (X):
Figure 00000016
в которой R2 и R3 являются такими, как определено выше; хлорирующим реагентом.
Хлорирующим реагентом, подходящим для использования в приведенной выше методике, является дихлорангидрид фенилфосфоновой кислоты.
Реакцию обычно проводят путем перемешивания реагентов при повышенной температуре.
Промежуточные продукты формулы (X), приведенной выше, можно получить путем циклизации соединения формулы (XI):
Figure 00000017
в которой R2 и R3 являются такими, как определено выше, и Rx и Ry независимо обозначают C1-C4-алкил; с последующими деэтерификацией и декарбоксилированием.
Предпочтительно, если Rx обозначает метил или этил, более предпочтительно этил.
Предпочтительно, если Ry обозначает метил или этил, более предпочтительно этил.
Циклизацию можно провести путем обработки соединения (XI) сильным основанием, таким как гидрид натрия. Последующие деэтерификацию и декарбоксилирование можно провести путем обработки полученного таким образом вещества основанием, обычно гидроксидом щелочного металла, таким как гидроксид натрия.
Промежуточные продукты формулы (XI), приведенной выше, в которой Ry обозначает этил, можно получить по реакции диэтилмалоната с соединением формулы (XII):
Figure 00000018
в которой R2, R3 и Rx являются такими, как определено выше.
Реакцию обычно проводят путем перемешивания реагентов при повышенной температуре.
Следует понимать, что промежуточные продукты формулы (VA), (VB), (VC), (VD) и (VE) соответствуют соединениям, предлагаемым в настоящем изобретении, в которых Y обозначает ковалентную связь и Z обозначает водород. Аналогичным образом, промежуточные продукты формулы (VIIA), (VIIB), (VIIC), (VIID) или (VIIE), в которой Rp обозначает водород, соответствуют промежуточным продуктам формулы (IV), в которой Y обозначает ковалентную связь и Z обозначает водород. Аналогичным образом, промежуточные продукты формулы (VIIA), (VIIB), (VIIC), (VIID) или (VIIE), в которой Rp обозначает ВОС, соответствуют промежуточным продуктам формулы (IV), в которой Y обозначает -C(O)O- и Z обозначает трет-бутил. Кроме того, промежуточные продукты формулы (VIIA), (VIIB), (VIIC), (VIID) или (VIIE), в которой Rp обозначает бензил, соответствуют промежуточным продуктам формулы (IV), в которой Y обозначает ковалентную связь и Z обозначает бензил.
Если они не имеются в продаже, то исходные вещества формулы (IV), (VI), (VIIA), (VIIB), (VIIC), (VIID), (VIIE), (IX) и (XII) можно получить по методикам, аналогичным описанным в прилагаемых примерах, или по стандартным методикам, хорошо известным в данной области техники.
Следует понимать, что любое соединение формулы (I), первоначально полученное по любой из приведенных выше методик, затем можно, если это является целесообразным, превратить в другое соединение формулы (I) по методикам, известным в данной области техники. Например, соединение формулы (I), содержащее фрагмент N-BOC, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее фрагмент N-H, путем обработки кислотой, например, неорганической кислотой, такой как хлористоводородная кислота, или органической кислотой, такой как трифторуксусная кислота.
Соединение формулы (I), в которой R1 обозначает галоген, например, хлор, можно превратить в соответствующее соединение, в котором R1 обозначает аминогруппу (-NH2), по двухстадийной методике, которая включает: (i) обработку бензиламином; и (ii) удаление бензильного фрагмента из полученного таким образом вещества путем каталитического гидрирования.
Соединение формулы (I), в которой R1 обозначает -SRa, можно превратить в соответствующее соединение, в котором R1 обозначает -SO2Ra, путем обработки окислительным реагентом, обычно 3-хлорпероксибензойной кислотой (МХПБК).
Соединение формулы (I), в которой R1 обозначает -SO2Ra, например, метилсульфонил, можно превратить в соответствующее соединение, в котором R1 обозначает -ORa, путем обработки натриевой солью формулы NaORa. Аналогичным образом, соединение формулы (I), в которой R1 обозначает -SO2Ra, например, метилсульфонил, можно превратить в соответствующее соединение, в котором R1 обозначает цианогруппу, путем обработки цианидом, например, цианидом щелочного металла, таким как цианид натрия. Аналогичным образом, соединение формулы (I), в которой R1 обозначает -SO2Ra, например, метилсульфонил, можно превратить в соответствующее соединение, в котором R1 обозначает -NRbRc, путем обработки амином формулы H-NRbRc.
Соединение формулы (I), в которой R2 обозначает -CO2Rd, где Rd отличается от водорода, можно превратить в соответствующее соединение, в котором R2 обозначает карбоксигруппу (-CO2H), путем обработки основанием, обычно гидроксидом щелочного металла, таким как гидроксид натрия. Соединение формулы (I), в которой R2 обозначает карбоксигруппу (-CO2H), можно превратить в соответствующее соединение, в котором R2 обозначает -CONRbRc или -CON(ORa)Rb, путем обработки соответствующим реагентом формулы H-NRbRc или H-N(ORa)Rb соответственно, обычно в присутствии реагента сочетания, такого как 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорид (ЭДХ), и добавки, такой как 1-гидроксибензотриазолгидрат (ГОБТ), необязательно в присутствии основания, например, органического основания, такого как N,N-диизопропилэтиламин.
Соединение формулы (I), в которой R2 обозначает карбоксигруппу (-CO2H), можно превратить в соответствующее соединение, в котором R2 обозначает CONH2, путем обработки хлоридом аммония, обычно в присутствии реагента сочетания, такого как ЭДХ, и добавки, такой как ГОБТ, предпочтительно в присутствии основания, например, органического основания, такого как диизопропиламин или N,N-диизопропилэтиламин. Соединение формулы (I), в которой R2 обозначает -CONH2, можно превратить в соответствующее соединение, в котором R2 обозначает цианогруппу (-CN), путем обработки оксихлоридом фосфора. Альтернативно, соединение формулы (I), в которой R обозначает -CONH2, можно превратить в соответствующее соединение, в котором R2 обозначает цианогруппу, по двухстадийной методике, которая включает: (i) обработку хлорангидридом циануровой кислоты; и (ii) обработку полученного таким образом вещества водой.
Соединение формулы (I), в которой R2 обозначает карбоксигруппу (-CO2H), можно превратить в соответствующее соединение, в котором R2 обозначает гидроксиметил (-CH2ОН), по двухстадийной методике, которая включает: (i) обработку этилхлорформиатом и триэтиламином; и (ii) обработку полученного таким образом вещества восстановительным реагентом, обычно борогидридом щелочного металла, таким как борогидрид натрия.
Соединение формулы (I), в которой R2 обозначает карбоксигруппу (-CO2H), можно превратить в соответствующее соединение, в котором R2 обозначает гидроксигруппу, по двухстадийной методике, которая включает: (i) обработку дифенилфосфорилазидом; и (ii) обработку полученного таким образом вещества водой.
Соединение формулы (I), в которой R2 обозначает карбоксигруппу (-CO2H), можно превратить в соответствующее соединение, в котором R2 обозначает -NHCO2Rd, где Rd отличается от водорода, по двухстадийной методике, которая включает: (i) обработку дифенилфосфорилазидом; и (ii) обработку полученного таким образом вещества соответствующим реагентом формулы Rd-OH.
Соединение формулы (I), в которой R2 обозначает карбоксигруппу (-CO2H), можно превратить в соответствующее соединение, в котором R2 обозначает 1,2,4-оксадиазол-5-ильный фрагмент, замещенный в положении 3, по двухстадийной методике, которая включает: (i) обработку соответствующим образом замещенным производным N'-гидроксиамидином обычно в присутствии реагента сочетания, такого как O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуронийгексафторфосфат (ГАТУ), предпочтительно в присутствии основания, например, органического основания, такого как N,N-диизопропилэтиламин; и (ii) обработку полученного таким образом вещества сильным основанием, предпочтительно сильным неорганическим основанием, например, трет-бутоксидом щелочного металла, таким как трет-бутоксид калия.
Соединение формулы (I), в которой R3 обозначает водород, можно превратить в соответствующее соединение, в котором R3 обозначает C1-C6-алкил, например, метил, путем обработки C1-C6-алкилгалогенидом, например, йодметаном, обычно в присутствии основания, предпочтительно сильного неорганического основания, например, гидрида натрия.
Если при использовании любой из описанных выше методик получения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, образуется смесь продуктов, то искомый продукт можно из нее выделить на подходящей стадии с помощью обычных методик, таких как препаративная ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) или колоночная хроматография, с использованием, например, диоксида кремния и/или оксида алюминия вместе с подходящей системой растворителей.
Если при использовании описанных выше методик получения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, образуются смеси стереоизомеров, то эти изомеры можно разделить по обычным методикам. В частности, когда необходимо получить конкретный энантиомер соединения формулы (I), то его можно получить из соответствующей смеси энантиомеров по любой обычной методике разделения энантиомеров. Так, например, диастереоизомерные производные, например, соли можно получить по реакции смеси энантиомеров формулы (I), например, рацемата с соответствующим хиральным соединением, например, хиральным основанием. Затем диастереоизомеры можно разделить по любым обычным методикам, например, путем кристаллизации и выделить необходимый энантиомер, например, путем обработки кислотой, если диастереоизомер является солью. В другой методике разделения рацемат формулы (I) можно разделить с помощью хиральной ВЭЖХ. Кроме того, при необходимости конкретный энантиомер можно получить путем использования подходящего хирального промежуточного продукта в одной из методик, описанных выше. Альтернативно, конкретный энантиомер можно получить путем проведения энантиомерно специфического ферментативного биологического превращения, например, гидролиза сложного эфира с использованием эстеразы с последующей очисткой только энантиомерно чистой образовавшейся вследствие гидролиза кислоты от непрореагировавшего антипода - сложного эфира. Если необходимо получить конкретный геометрический изомер, предлагаемый в настоящем изобретении, то для промежуточных продуктов или конечных продуктов можно использовать хроматографию, перекристаллизацию и другие обычные методики разделения.
В ходе проведения любой из указанных выше последовательностей синтеза может оказаться необходимой и/или желательной защита чувствительных или реакционноспособных групп в любой из участвующих в реакциях молекул. Это можно выполнить с помощью обычных защитных групп, таких как описанные в публикациях Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; и T.W. Greene и P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley и Sons, 3rd edition, 1999. Защитные группы можно удалить на любой подходящей последующей стадии по методикам, известным в данной области техники.
Приведенные ниже примеры иллюстрируют получение соединений, предлагаемых в настоящем изобретении.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, эффективно ингибируют активность PI4KIIIβ человека.
Исследование ингибирования фермента PI4KIIIβ
Методика A
Соединения исследовали с использованием реагентов, выпускающихся фирмами Invitrogen и Promega. Соединения исследовали в 1% ДМСО (конечная концентрация) в виде 3-кратных серийных разведений, приготовленных их растворов, обладающих исходной концентрацией, равной 20 мкМ. Смесь 2,5×реагент РI4Kβ, 2,5×смесь субстрат РI-липидкиназы/АТФ (аденозинтрифосфат) и 5×соединений готовили в 20 мМ Tris (трис(гидроксиметиламинометан)), pH 7,5, 0,5 мМ ЭГТА (этиленгликольтетрауксусная кислота), 2 мМ ДТТ (дитиотреитол), 5 мМ MgCl2, 0,4% Triton. Конечная реакционная смесь киназы объемом 25 мкл содержала: 4 нМ PI4Kβ, 100 мкМ субстрата PI-липидкиназы (оба выпускающиеся фирмой Invitrogen) и соединение. Конечная концентрация АТФ в исследовании составляла 10 мкМ. Реагенты для детектирования содержали реагент ADP-Glo™ и реагент для детектирования ADP-Glo™ (Promega).
Вкратце, методика заключалась в следующем: соединение добавляли PI4Kβ, затем добавляли смесь АТФ/субстрат PI-липидкиназы. Реакционную смесь инкубировали при комнатной температуре в течение 60 мин. Добавляли реагент ADP-Glo™ и планшет инкубировали при комнатной температуре в течение 40 мин, затем добавляли реагент для детектирования ADP-Glo™. Планшет инкубировали в течение еще 120 мин и считывали с помощью устройства считывания люминесценции планшетов. Данные аппроксимировали с использованием программного обеспечения XLfit, выпускающегося фирмой IDBS, с использованием модели №205.
Методика B
Соединения исследовали с использованием исследования PI4Kbeta Adapta. Соединения исследовали в 1% ДМСО (конечная концентрация) в виде 3-кратных серийных разведений, приготовленных их растворов, обладающих исходной концентрацией, равной 10 мкМ. 2×Смесь PI4KB (PI4Kbeta)/субстрат PI-липидкиназы готовили в 50 мМ HEPES (N-2-гидроксиэтилпиперазин-N-2-этансульфоновая кислота), рН 7,5, 0,1% CHAPS [3-((3-холамидопропил)диметиламмоний)-1-пропансульфоновая кислота], 1 мМ ЭГТА, 4 мМ MgCl2. Конечная реакционная смесь киназы объемом 10 мкл содержала 7,5-60 нг РI4Kβ и 100 мкМ субстрата PI-липидкиназы в 32,5 мМ HEPES, рН 7,5, 0,05% CHAPS, 0,5 мМ ЭГТА, 2 мМ MgCl2. Конечная концентрация АТФ в исследовании составляла 10 мкМ. Смесь для детектирования содержала ЭДТК (этилендиаминтетрауксусная кислота) (30 мМ), Eu-антитела к ADP (6 нМ) и метку ADP. Смесь для детектирования обладала концентрацией ЕС60 метки, подходящей для 5-150 мкМ АТФ.
Вкратце, методика заключалась в следующем: к соединению добавляли АТФ, затем добавляли смесь РI4Kβ/субстрат PI-липидкиназы. Планшет встряхивали в течение 30 с для перемешивания, затем кратковременно центрифугировали. Реакционную смесь инкубировали при комнатной температуре в течение 60 мин. Добавляли смесь для детектирования, затем планшет встряхивали и центрифугировали. Планшет инкубировали при комнатной температуре в течение 60 мин и считывали с помощью устройства считывания флуоресценции планшетов. Данные аппроксимировали с использованием программного обеспечения XLfit, выпускающегося фирмой IDBS, с использованием модели №205.
При исследовании по описанной выше методике (методике A или методике В) установлено, что все соединения, приведенные в прилагающихся примерах, обладают значениями IC50 для ингибирования активности PI4KIIIβ человека, равными 50 мкМ или менее.
По данным приведенного ниже исследования РСЛ некоторые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, являются активными ингибиторами.
Исследования реакции смешанной культуры лимфоцитов (РСЛ)
Мононуклеары периферической крови человека (МНПК) выделяли из лейкоцитарных пленок, полученных из крови здоровых доноров, с помощью центрифугирования в градиенте плотности с использованием Ficoll (Lymphoprep, Axis-Shield РоС AS, Oslo, Norway). Клетки, находящиеся на границе раздела Ficoll-плазма, трижды промывали и использовали в качестве "отвечающих" клеток. Клетки RPMI 1788 (АТСС, N° CCL-156) обрабатывали митомицином C (Kyowa, Nycomed, Brussels, Belgium) и использовали в качестве "стимулирующих" клеток. Отвечающие клетки (0,12×106) и стимулирующие клетки (0,045×106) с добавлением соединений (при различных концентрациях) выращивали совместно в течение 6 дней в среде RPMI 1640 (BioWhittaker, Lonza, Belgium) с добавлением 10% фетальной телячьей сыворотки, 100 Ед/мл генетицина (Gibco, LifeTechnologies, UK). Клетки выращивали в плоскодонных 96-луночных планшетах для микротитрования, предназначенных для выращивания культур тканей (ТТР, Switzerland); эксперименты повторяли трижды. Через 5 дней к клеткам добавляли 1 мкКи метил-3Н тимидина (MP Biomedicals, USA), через 18 ч их собирали на стеклянную фильтровальную бумагу и проводили подсчет. Степень пролиферации выражали в виде количества импульсов в минуту (имп./мин) и преобразовывали в выраженное в % ингибирование путем сравнения с данными, полученными в холостом исследование РСЛ (проводили аналогичным образом без добавления соединения). Значения IC50 определяли по зависимости, построенной по меньшей мере по 4 точкам, каждая из которых представляла собой среднее значение, полученное по результатам 2 экспериментов. Значение IC50 означает наименьшую концентрацию исследуемого соединения (выраженную в мкМ), при которой обеспечивается ингибирование РСЛ, составляющее 50%.
Установлено, что некоторые соединения, приведенные в прилагающихся примерах, по данным исследования РСЛ обладают значениями IC50, равными 10 мкМ или менее.
ПРИМЕРЫ
Аббревиатуры
ТГФ: тетрагидрофуран
МеОН: метанол
ДМА: N,N-диметилацетамид
ДМФ: N,N-диметилформамид
ДХМ: дихлорметан
ДИПЭА: N,N-диизопропилэтиламин
EtOH: этанол
EtOAc: этил ацетат
АсОН: уксусная кислота
ДМСО: диметилсульфоксид
Et3N: триэтиламин
ТМС: технический метиловый спирт
ч: час(ы)
КТ: комнатная температура
МС: масс-спектрометрия
М: масса
ВУ: время удерживания
ЖХМС: жидкостная хроматография-масс-спектрометрия
ВЭЖХ: высокоэффективная жидкостная хроматография
Методики анализа
Методика 1
Высокое значение pH (значение pH равно примерно 9,5)
Колонка: Waters XBridge, С18, 2,1×20 мм, 2,5 мкм
Растворитель А: 10 мМ раствор формиата аммония в воде + 0,1% раствора аммиака
Растворитель В: ацетонитрил + 5% растворителя А + 0,1% раствора аммиака
Программа градиентного режима:
Figure 00000019
Методика 2
Высокое значение pH (значение pH равно примерно 9,5)
Колонка: Waters XBridge, C18, 2,1×20 мм, 2,5 мкм
Растворитель A: 10 мМ раствор формиата аммония в воде + 0,1% раствора аммиака
Растворитель B: ацетонитрил + 5% растворителя А + 0,1% раствора аммиака
Программа градиентного режима:
Figure 00000020
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 1
Этил-5-[(3-этокси-3-оксопропаноил)амино]-1-метилпиразол-4-карбоксилат
Раствор этил-5-амино-1-метилпиразол-4-карбоксилата (5 г, 29,6 ммоля) в диэтилмалонате (9 мл, 59,2 ммоля) нагревали при 180°C в течение ночи, затем при 200°C в течение еще 6 ч. Затем реакционную смесь охлаждали и концентрировали в вакууме, затем очищали с помощью хроматографии с нормальной фазой (SiO2, от смеси 50% EtOAc/гептан до 100% EtOAc) и получали искомое соединение (4,12 г, 49%) в виде бледно-желтого масла, которое кристаллизовалось при выдерживании. δH (CDCl3) 9,70 (br s, 1Н), 7,79 (s, 1Н), 4,27 (2×q, J 6,8 Гц, 4Н), 3,75 (s, 3Н), 3,50 (s, 2Н), 1,32 (2×t, J 7,4 Гц, 6Н).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 2
4-Гидрокси-1-метил-7Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-он
К раствору промежуточного продукта 1 (4,12 г, 14,56 ммоля) в ДМА (50 мл) при 0°C (баня со льдом) добавляли NaH (60% суспензия в минеральном масле, 1,3 г, 32,02 ммоля). Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры, затем нагревали до 100°C. Через 30 мин реакционную смесь охлаждали и выливали в диэтиловый эфир, затем желтое твердое вещество собирали фильтрованием. Твердое вещество растворяли в воде (20 мл) и добавляли 2 н. водный раствор NaOH (7,3 мл). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч. Добавляли еще одну аликвоту твердого NaOH (2 экв.) и смесь нагревали в течение еще 6 ч. Затем добавляли еще одну аликвоту твердого NaOH (2 экв.) и реакционную смесь нагревали в течение еще 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем разбавляли водой (10 мл) и подкисляли до pH 5 концентрированной HCl. Полученный осадок отфильтровывали в вакууме и сушили в сушильном шкафу в течение ночи и получали искомое соединение (2,08 г, 87%) в виде белого твердого вещества. δН (ДМСО-d6) 11,40 (br s, 1Н), 7,67 (s, 1H), 5,42 (br s, 1H), 3,75 (s, 3H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 3
4,6-Дихлор-1-метилпиразоло[3,4-b]пиридин
Дихлорангидрид фенилфосфоновой кислоты (1,03 мл, 7,32 ммоля) добавляли к твердому промежуточному продукту 2 (0,2 г, 1,22 ммоля) и смесь нагревали при 170°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали и при перемешивании выливали на лед, затем смесь подщелачивали водным раствором аммиака. Осадок собирали фильтрованием в вакууме и сушили в вакуумном сушильном шкафу в течение ночи и получали искомое соединение (0,17 г, 69%) в виде серого твердого вещества. δH (CDCl3) 8,04 (s, 1Н), 7,16 (s, 1Н), 4,11 (s, 3Н).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 4
4-[(2S)-4-Бензил-2-метилпиперазин-1-ил]-6-хлор-1-метилпиразоло[3,4-b]пиридин
К раствору (3S)-1-бензил-3-метилпиперазингидрохлорида (0,53 г, 2,29 ммоля) в н-бутаноле (2,6 мл) добавляли ДИПЭА (1,6 мл, 9,35 ммоля) и промежуточный продукт 3 (0,47 г, 2,34 ммоля). Реакционную смесь нагревали при 140°C в течение 21 ч, затем при 150°C в течение еще 3 дней. Затем реакционную смесь охлаждали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель 100-200 меш, смесь EtOAc/гептан состава 9:1, затем смесь EtOAc/гептан состава 5:1) и получали искомое соединение (0,08 г, 10%) в виде коричневого масла. δH (CDCl3) 7,88 (s, 1Н), 7,30-7,60 (m, 5Н), 6,24 (s, 1H), 4,25-4,40 (m, 1H), 4,01 (s, 3Н), 3,72-3,80 (m, 1Н), 3,50-3,60 (m, 3Н), 2,92-3,00 (m, 1Н), 2,76-2,79 (m, 1H), 2,38 (d, J 3,7 Гц, 1H), 2,25 (кажущийся t, J 3,6, 1Н), 1,35 (d, J 6,5 Гц, 3Н).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 5
N-Бензил-4-[(2S)-4-бензил-2-метилпиперазин-1-ил]-1-метилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-амин
Промежуточный продукт 4 (0,12 г, 0,33 ммоля), бензиламин (1,5 мл) и добавку - 1-бутил-3-метилимидазолий гексафторфосфат (2 капли) помещали в пробирку для микроволновой печи и нагревали при 170°C в течение 4 ч с использованием Biotage Initiator 60 (300 Вт). Затем смесь нагревали при 185°C в течение 2 ч, затем при 195°C в течение 2,5 ч. Добавляли EtOAc, затем смесь промывали водой (×2) и экстрагировали с помощью EtOAc. Органические слои сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель 100-200 меш, EtOAc) и получали искомое соединение (0,1 г, 70%) в виде бледно-зеленого смолообразного вещества. ЖХМС (ЭР+) [М+Н]+ 427, ВУ 2,29 мин (методика 1).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 6
4-[(2S)-2-Метилпиперазин-1-ил]-1-метилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-амин
К раствору промежуточного продукта 5 (0,1 г, 0,24 ммоля) в ТМС (5 мл) добавляли 5% Pd/C (0,02 г) и формиат аммония (10 экв., 0,15 г). Реакционную смесь нагревали при 85°C в течение ночи, затем охлаждали, фильтровали через целит, промывали метанолом и концентрировали в вакууме. Полученное смолообразное вещество растирали с диэтиловым эфиром и получали искомое соединение (0,034 г, 58%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (ЭР+) [М+Н]+ 247,12, ВУ 1,04 мин (методика 1).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 7
1-Метил-4-[(2S)-2-метилпиперазин-1-ил]пиразоло[3,4-b]пиридингидрохлорид
Промежуточный продукт 4 (0,6 г, 1,67 ммоля) растворяли в EtOH (5 мл) и добавляли 10% Pd/C (0,018 г). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение ночи. Катализатор удаляли фильтрованием через слой целита и смесь концентрировали в вакууме. Полученное вспененное вещество растирали с ДХМ и получали искомое соединение (0,280 г, 71,8%) в виде белого твердого вещества. δН (400 МГц, ДMCO-d6) 9,34 (s, 2Н), 8,26 (s, 1H), 8,20-8,15 (m, 1H), 6,49 (d, 1H, J 5,7 Гц), 5,76 (s, 1H), 4,73-4,64 (m, 1H), 4,06-3,90 (m, 4H), 3,55-3,45 (m, 1H), 3,39-3,26 (m, 1H), 3,19-3,07 (m, 1H), 1,30 (d, 3H, J 7,0 Гц).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 8
4-[(2S)-4-Бензил-2-этилпиперазин-1-ил]-6-хлор-1-метилпиразоло[3,4-b]пиридин
(3S)-1-Бензил-3-этилпиперазин (9,8 ммоля, 2,0 г) и промежуточный продукт 3 в 1-бутаноле (20 мл) с добавлением ДИПЭА (29 ммолей, 5 мл) нагревали при 190°C в течение 15 дней. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали на диоксиде кремния в градиентном режиме с использованием EtOAc в изогексане и получали искомое соединение (1,5 г, 41%) в виде масла. ЖХМС (ЭР+) 370 [М+Н]+, ВУ 2,59 мин (методика 1).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 9
N-Бензил-4-[(2S)-4-бензил-2-этилпиперазин-1-ил]-1-метилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-амин
Промежуточный продукт 8 (1,5 г, 4,06 ммоля) суспендировали в бензиламине (2 мл) и реакционную смесь нагревали в микроволновой печи Biotage Initiator Plus при 200°C в течение 24 ч. Реакционной смеси давали охладиться, затем ее разбавляли с помощью EtOAc. Органический слой промывали водой, сушили над Na2SO4 и фильтровали. После концентрирования в вакууме обладающее хорошей текучестью масло очищали с помощью колоночной хроматографии в градиентном режиме с использованием 20-100% EtOAc в гексане и получали искомое соединение (1,8 г, 100%). ЖХМС (ЭР+) 441 [М+Н]+, ВУ 1,68 мин (методика 1).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 10
4-[(2S)-2-Этилпиперазин-1-ил]-1-метилпиразоло[3,4-b]пиридин-6-амин
Промежуточный продукт 9 (1,2 г, 2,7 ммоля) растворяли в EtOH (5 мл) и добавляли 10% Pd/C (0,03 г). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение ночи. Катализатор удаляли фильтрованием через слой целита и полученный раствор концентрировали в вакууме. Остаток повторно растворяли в уксусной кислоте и перемешивали в атмосфере водорода при 50°C в течение ночи. После охлаждения катализатор удаляли фильтрованием через слой целита. Полученную смесь концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (0,71 г, 100%) в виде желтого масла. ЖХМС (ЭР+) 261 [М+Н]+, ВУ 0,9 мин (методика 1).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 11
трет-Бутил-(3S)-4-(2-хлор-3-формилпиридин-4-ил)-3-этилпиперазин-1-карбоксилат
трет-Бутил-(3R)-3-этилпиперазин-1-карбоксилат (1,1 г, 5,1 ммоля) суспендировали в 1-бутаноле (8,1 г, 110 ммолей) и добавляли ДИПЭА (1,3 г, 10 ммолей) и 2,4-дихлорпиридин-3-карбальдегид (0,90 г, 5,1 ммоля). Суспензию нагревали при 70°C в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии в градиентном режиме с использованием смеси EtOAc/гексан и получали искомое соединение (0,45 г, 25%) в виде желтого масла. ЖХМС (ЭР+) 354 [М+Н]+, ВУ 1,47 мин (методика 1).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 12
трет-Бутил-(3S)-3-этил-4-(1-метилпиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат
Промежуточный продукт 11 (0,4 г, 1,13 ммоля) растворяли в ТГФ (8,8 г) и добавляли ДИПЭА (0,29 г, 2,26 ммоля), затем метилгидразин (0,062 г, 1,36 ммоля). Реакционную смесь нагревали при 70°C в течение ночи, затем концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в АсОН и нагревали при 50°C в течение 4 ч. После охлаждения реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток подвергали распределению между ДХМ и 2 М водным раствором NaOH. Водный слой дополнительно экстрагировали с помощью ДХМ и объединенные органические слои сушили над Na2SC«4, затем фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученное коричневое масло очищали с помощью колоночной хроматографии в градиентном режиме с использованием смеси EtOAc/гексан и получали искомое соединение (0,2 г, 51,2%). ЖХМС (ЭР+) 346 [М+Н]+, ВУ 1,42 мин (методика 1).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 13
4-[(2S)-2-Этилпиперазин-1-ил]-1-метилпиразоло[3,4-b]пиридиндигидрохлорид
Промежуточный продукт 12 (0,2 г, 0,58 ммоля) растворяли в EtOH (4 мл) и добавляли 4 М раствор HCl в 1,4-диоксане (20 ммолей). Реакционную смесь выдерживали в течение 1 ч, затем концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (0,18 г, 100,0%) в виде бесцветного стеклообразного вещества. ЖХМС (ЭР+) 246 [М+Н]+, ВУ 1,06 мин (методика 1).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 14
трет-Бутил-(3S)-4-(2-хлор-3-формилпиридин-4-ил)-3-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-карбоксилат
трет-Бутил-(3S)-3-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-карбоксилат (0,48 г, 2,08 ммоля) суспендировали в 1-бутаноле (8,1 г) и добавляли ДИПЭА (0,54 г, 4,17 ммоля) и 2,4-дихлорпиридин-3-карбальдегид (0,37 г, 2,08 ммоля) и суспензию нагревали при 70°C в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии в градиентном режиме с использованием смеси EtOAc/гексан и получали искомое соединение (0,2 г, 25,9%) в виде желтого масла. ЖХМС (ЭР+) 370 [М+Н]+, ВУ 1,31 мин (методика 1).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 15
трет-Бутил-(3S)-3-(2-гидроксиэтил)-4-(1-метилпиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат
Промежуточный продукт 14 (0,2 г, 0,54 ммоля) растворяли в ТГФ (8,8 г) и добавляли ДИПЭА (0,14 г, 1,08 ммоля), затем метилгидразин (0,03 г, 0,65 ммоля). Реакционную смесь нагревали при 70°C в течение ночи, затем концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в АсОН и нагревали при 50°C в течение 4 ч. После охлаждения реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток подвергали распределению между ДХМ и 2 М водным раствором NaOH. Водный слой дополнительно экстрагировали с помощью ДХМ, затем объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученное коричневое масло очищали с помощью колоночной хроматографии в градиентном режиме с использованием смеси EtOAc/гексан и получали искомое соединение (0,16 г, 79,3%). ЖХМС (ЭР+) 362 [М+Н]+, ВУ 1,27 мин (методика 1).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 16
2-[(2S)-1-(1-Метилпиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)пиперазин-2-ил]этанолдигидрохлорид
Промежуточный продукт 15 (0,16 г, 0,43 ммоля) растворяли в EtOH (5 мл) и добавляли 4 М раствор HCl в 1,4-диоксане (20 ммолей). Реакционную смесь выдерживали в течение 1 ч, затем концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (0,14 г, 99,98%). ЖХМС (ЭР+) 262 [М+Н]+, ВУ 0,91 мин (методика 1).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 17
6-Метил-5-нитро-2-(проп-2-илокси)пиридин
К раствору 6-метил-5-нитропиридин-2-ола (1,5 г, 9,7 ммоля) в ДМФ (8 мл) добавляли CS2CO3 (6,2 г, 19 ммолей) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Добавляли изопропилметансульфонат (2,68 г, 19 ммолей) и реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 2 ч, затем разбавляли с помощью EtOAc (100 мл). Органический слой промывали водой, затем отделяли, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (100:200 меш) с использованием 5% EtOAc в гексане в качестве элюента и получали искомое соединение (1,2 г, 63%). δН (ДМСО-d6) 8,33 (d, J 8,98 Гц, 1Н), 6,79 (d, J 8,98 Гц, 1H), 5,37 (m, 1Н), 2,70 (s, 3Н), 1,11-1,38 (m, 6Н).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 18
2-Метил-6-(проп-2-илокси)пиридин-3-амин
При перемешивании к раствору промежуточного продукта 17 (1,2 г, 6,1 ммоля) в МеОН (20 мл) при 0°C порциями добавляли цинк (1,99 г, 30 ммолей) и формиат аммония (1,89 г, 30 ммолей). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли водой, затем экстрагировали с помощью ДХМ. Органический слой отделяли, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (100:200 меш) с использованием 20% EtOAc в гексане в качестве элюента и получали твердое вещество, которое затем промывали пентаном и получали искомое соединение (0,7 г, 70%). δH (ДМСО-d6) 6,94 (d, J 8,53 Гц, 1H), 6,32 (d, J 8,53 Гц, 1Н), 5,04 (m, 1H), 4,44 (s, 2Н), 2,18 (s, 3Н), 1,20 (d, J 6,28 Гц, 6Н).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 19
Фенил-N-[2-метил-6-(проп-2-илокси)пиридин-3-ил]карбамат
К раствору промежуточного продукта 18 (0,1 г, 0,6 ммоля) в ТГФ (5 мл) при 0°C добавляли пиридин (0,06 г, 0,75 ммоля) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Добавляли фенилхлорформиат (0,1 г, 0,63 ммоля) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой отделяли и сушили над Na2SO4, затем концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (0,24 г, 70%). δH (ДМСО-d6) 9,51 (s, 1Н), 7,71-7,09 (m, 5Н), 6,66 (m, 2Н), 5,35-5,12 (m, 1Н), 2,37 (d, J 3,4 Гц, 3Н), 1,37-1,12 (m, 6Н).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 20
Фенил-N-(6-метокси-2-метилпиридин-3-ил)карбамат
К раствору 6-метокси-2-метилпиридин-3-амина (2,02 г, 13,9 ммоля) в ДХМ (50 мл) добавляли триэтиламин (2,3 мл, 17 ммолей) и фенилхлорформиат (1,9 мл, 15 ммолей). Смесь перемешивали в атмосфере азота при КТ в течение ночи, затем промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой отделяли и концентрировали в вакууме. К полученному коричневому маслу добавляли диэтиловый эфир. После добавления изогексана из раствора осаждалось твердое вещество и получали искомое соединение (2,79 г, 56,0%) в виде почти белого/бледно-розового твердого вещества. ЖХМС (ЭР+) 259,8 [М+Н]+, ВУ 1,77 мин (методика 1).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ ПРОДУКТЫ 21-36
К охлажденному (баня со льдом) раствору соответствующего амина (1 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляли пиридин (1,1 экв.), затем по каплям добавляли фенилхлорформиат (1 экв.). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры. После того, как ЖХМС указывала на завершение превращения амина в искомый карбамат, реакцию останавливали водой. Затем искомое соединение или собирали фильтрованием, или экстрагировали с помощью ДХМ, фазу отделяли и концентрировали в вакууме и использовали без дополнительной очистки.
Figure 00000021
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 37
3-Метокси-6-нитропиколинонитрил
При перемешивании при КТ к раствору 2-бром-3-метокси-6-нитропиридина (1,5 г, 6,46 ммоля) в ДМФ (20 мл) добавляли цианид цинка (1,16 г, 12,9 ммоля). Реакционную смесь нагревали при 120°C в течение 4 ч, затем реакцию останавливали с помощью Н2О (50 мл). Водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (2×50 мл), затем органический слой промывали с помощью Н2О (25 мл) и рассолом (25 мл). Органический слой отделяли, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Полученное твердое вещество растирали с пентаном и получали искомое соединение (0,9 г, 78%) в виде твердого вещества. δН (400 МГц, ДМСО-d6) 8,65 (d, J 9,3 Гц, 1Н), 8,10 (d, J 9,2 Гц, 1Н), 4,13 (s, 3Н).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 38
6-Амино-3-метоксипиколинонитрил
При перемешивании к раствору промежуточного продукта 37 (0,9 г, 5,02 ммоля) в EtOH (10 мл) при комнатной температуре добавляли порошкообразное железо (0,56 г, 10,04 ммоля) и АсОН (0,2 мл). Реакционную смесь нагревали при 90°C в течение 3 ч, затем фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток растворяли в EtOAc (25 мл), затем органический слой промывали с помощью Н2О (10 мл) и рассолом (10 мл). Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (600 мг, 80%) в виде полужидкого вещества. δH (400 МГц, ДМСО-d6) 7,51 (d, J 9,3 Гц, 1H), 6,78 (d, J 9,3 Гц, 1Н), 6,08 (s, 2Н), 3,80 (s, 3Н). ЖХМС (ЭР+) [М+Н]+ 150, ВУ 1,75 мин (методика 2).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 39
Фенил-N-(6-циано-5-метоксипиридин-2-ил)карбамат
При перемешивании к раствору промежуточного продукта 38 (0,6 г, 4,02 ммоля) в ТГФ (10 мл), температуру которого поддерживали равной 0°C, добавляли пиридин (0,48 мл, 6,04 ммоля), затем фенилхлорформиат (0,75 г, 4,83 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем разбавляли с помощью H2O (20 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (2×25 мл). Органический слой отделяли, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение (0,6 г, 54%). δН (400 МГц, ДМСО-d6) 10,94 (s, 1Н), 8,08 (d, J 9,3 Гц, 1Н), 7,87 (d, J 9,4 Гц, 1H), 7,42 (t, J 7,7 Гц, 2Н), 7,24 (dd, J 25,7, 7,7 Гц, 3Н), 3,94 (s, 3Н). ЖХМС (ЭР+) [М+Н]+ 270,0, ВУ 2,38 мин (методика 2).
ПРИМЕР 1
(3S)-4-(6-Амино-1-метилпиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-N-(4-метокси-2-метилфенил)-3-метилпиперазин-1-карбоксамид
К суспензии промежуточного продукта 6 (0,045 г, 0,18 ммоля) в ТГФ (5 мл) добавляли ДИПЭА (0,08 ммоля) и 4-метокси-2-метилфенилизоцианат (0,028 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Добавляли еще одну аликвоту 4-метокси-2-метилфенилизоцианата (10 мкл) и реакционную смесь перемешивали в течение еще 30 мин. Реакционную смесь концентрировали досуха, затем неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель 100-200 меш, смесь EtOAc/MeOH состава 9:1) и получали искомое соединение (0,029 г, 38%) в виде белого твердого вещества. δН (ДМСО-d6) 7,83 (s, 1H), 7,00 (d, J 8,0 Гц, 1Н), 6,72 (d, J 2,8 Гц, 1H), 6,65 (dd, J 8,7 Гц, 1Н), 5,92 (s, 1Н), 5,55 (br s, 1Н), 4,25-4,27 (m, 1Н), 4,06-4,10 (m, 1Н), 3,90-3,92 (m, 1Н), 3,70 (s, 3Н), 3,68 (s, 3Н), 3,44-3,51 (m, 1Н), 3,07-3,31 (m, 5Н), 2,10 (s, 3Н), 1,08 (d, J 6,4 Гц, 3Н). ЖХМС (ЭР+) [М+Н]+ 410, ВУ 1,44 мин (методика 2).
ПРИМЕР 2
(3S)-4-(6-Амино-1-метилпиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-N-(6-метокси-2-метилпиридин-3-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксамид
К раствору промежуточного продукта 6 (0,12 г, 0,49 ммоля) в ацетонитриле (5 мл) добавляли ДИПЭА (170 мкл, 0,98 ммоля), затем промежуточный продукт 20 (0,11 г, 0,49 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, затем остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение (0,068 г, 34%) в виде белого твердого вещества. δH (ДМСО-d6) 8,14 (s, 1Н), 7,88 (s, 1Н), 7,45 (d, 1Н, J 8,6 Гц), 6,61 (d, 1H, J 8,5 Гц), 5,95 (s, 2Н), 5,61 (s, 1H), 4,36-4,28 (m, 1Н), 4,13 (dd, 1Н, J 12,4, 0,4 Гц), 3,99 (d, 1Н, J 13,2 Гц), 3,81 (s, 3Н), 3,75 (s, 3Н), 3,60-3,53 (m, 1Н), 3,40-3,14 (m, 3Н), 2,31 (s, 3Н), 1,16 (d, 3Н, J 6,5 Гц). ЖХМС (ЭР+) [М+Н]+ 411, ВУ 1,3 мин (методика 2).
ПРИМЕР 3
(3S)-4-(6-Амино-1-метилпиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-N[-[6-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-2-метилпиридин-3-ил]-3-метилпиперазин-1-карбоксамид
К раствору промежуточного продукта 6 (0,12 г, 0,49 ммоля) в ацетонитриле (5 мл) добавляли ДИПЭА (170 мкл, 0,98 ммоля), затем промежуточный продукт 27 (0,155 г, 0,45 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, затем остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение (0,08 г, 30%) в виде белого твердого вещества. δH (ДМСО-d6) 8,00 (s, 1H), 7,79 (s, 1Н), 7,29 (d, 1H, J 8,5 Гц), 6,32 (d, 1Н, J 8,5 Гц), 5,87 (s, 2Н), 5,53 (s, 1H), 4,49-4,22 (m, 4Н), 4,09-4,01 (m, 1Н), 3,90 (d, 1Н, J 13,2 Гц), 3,68 (s, 3Н), 3,51-3,44 (m, 1Н), 3,31-3,18 (m, 3Н), 3,12-3,06 (m, 1Н), 2,18 (s, 3Н), 1,04 (d, 3Н, J 6,5 Гц). ЖХМС (ЭР+) [М+Н]+ 472, ВУ 1,5 мин (методика 2).
ПРИМЕР 4
(3S)-N-(6-Метокси-2-метилпиридин-3-ил)-3-метил-4-(1-метилпиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид
Промежуточный продукт 7 (0,08 г, 0,35 ммоля) растворяли в ацетонитриле (7,81 г) и добавляли промежуточный продукт 20 (0,09 г, 0,35 ммоля), затем ДИПЭА (0,09 г, 0,69 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 1 ч, затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение (0,07 г, 51%) в виде белого твердого вещества. δН (ДМСО-d6) 8,24 (s, 1Н), 8,19 (s, 1Н), 8,11 (d, J 5,6 Гц, 1Н), 7,44 (d, J 8,6 Гц, 1H), 6,61 (dd, J 8,5, 0,2 Гц, 1Н), 6,43 (d, J 5,8 Гц, 1H), 4,55-4,45 (m, 1Н), 4,12 (d, J 12,7 Гц, 1Н), 4,04-3,85 (m, 5Н), 3,81 (s, 3Н), 3,52-3,37 (m, 2Н), 3,30-3,20 (m, 1H), 2,28 (s, 3Н), 1,20 (d, J 6,5 Гц, 3Н). ЖХМС (ЭР+) [М+Н]+ 396, ВУ 1,39 мин (методика 2).
ПРИМЕР 5
(3S)-N-[6-(3,3-Дифторазетидин-1-ил)-2-метилпиридин-3-ил]-3-метил-4-(1-метилпиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид
Промежуточный продукт 7 (0,08 г, 0,35 ммоля) добавляли к ацетонитрилу (7,81 г) и добавляли ДИПЭА (0,09 г, 0,69 ммоля), затем промежуточный продукт 27 (0,11 г, 0,35 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 1 ч, затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение (0,04 г, 30%) в виде белого твердого вещества. δН (ДМСО-d6) 8,24 (s, 1Н), 8,15-8,10 (m, 2H), 7,36 (d, J 8,5 Гц, 1H), 6,44-6,37 (m, 2H), 4,57-4,42 (m, 1H), 4,33 (t, J 12,5 Гц, 4H), 4,17-3,84 (m, 6H), 3,53-3,35 (m, 2H), 3,29-3,18 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 1,20 (d, J 6,4 Гц, 3Н). ЖХМС (ЭР+) [M+H]+ 457, ВУ 1,56 мин (методика 2).
ПРИМЕР 6
(3S)-N-[6-(Дифторметокси)-2-метилпиридин-3-ил]-3-метил-4-(1-метилпиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид
Промежуточный продукт 7 (0,06 г, 0,21 ммоля) растворяли в ацетонитриле (10 мл), затем добавляли ДИПЭА (0,05 г, 0,41 ммоля) и промежуточный продукт 22 (0,07 г, 0,23 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 1 ч, затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии в градиентном режиме с использованием смеси ДХМ/МеОН/Et3N (0-10% МеОН). После сушки вымораживанием выделяли искомое соединение (0,06 г, 67,8%) в виде белого твердого вещества. δH (ДМСО-d6) 8,34 (m, 1Н), 8,26 (m, 1Н), 8,12 (d, J 5,6 Гц, 1Н), 7,83-7,47 (m, 2Н), 6,89 (d, J 8,5 Гц, 1Н), 6,45 (m, 1H), 4,56-4,48 (m, 1Н), 4,16-4,09 (m, 1H), 4,03-3,87 (m, 5Н), 3,55-3,40 (m, 2Н), 3,34-3,25 (m, 1Н), 2,33 (s, 3Н), 1,24 (m, 3Н). ЖХМС (ЭР+) [М+Н]+ 432, ВУ 1,68 мин (методика 2).
ПРИМЕР 7
(3S)-4-(6-Амино-1-метилпиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-N-[6-(дифторметокси)-2-метилпиридин-3-ил]-3-метилпиперазин-1-карбоксамид
Промежуточный продукт 6 (0,04 г, 0,16 ммоля) растворяли в ацетонитриле (10 мл) и добавляли промежуточный продукт 22 (0,052 г, 0,18 ммоля), затем ДИПЭА (0,069 г, 0,53 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 1 ч, затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии в градиентном режиме с использованием смеси ДХМ/МеОН (0-5% МеОН) и получали искомое соединение (0,046 г, 63,3%) в виде белого твердого вещества. δH (ДМСО-d6) 8,31 (s, 1Н), 7,91 (s, 1Н), 7,83-7,46 (m, 2Н), 6,89 (d, J 8,5 Гц, 1Н), 5,95 (s, 2Н), 5,61 (s, 1Н), 4,37-4,28 (m, 1H), 4,14 (dd, J 12,6, 0,6 Гц, 1H), 4,02-3,92 (m, 1Н), 3,76 (s, 3Н), 3,60-3,54 (m, 1H), 3,39 (dd, J 13,3, 3,5 Гц, 1H), 3,28-3,18 (m, 2Н), 2,33 (s, 3Н), 1,13 (d, J 6,5 Гц, 3Н). ЖХМС (ЭР+) [М+Н]+ 447, ВУ 1,58 мин (методика 2).
ПРИМЕР 8
(3S)-4-(6-Амино-1-метилпиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-N-(имидазо[1,2-а]пиридин-8-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксамид
Промежуточный продукт 6 (0,05 г, 0,2 ммоля) растворяли в ацетонитриле (10 мл) и добавляли промежуточный продукт 24 (0,05 г, 0,20 ммоля), затем ДИПЭА (0,069 г, 0,53 ммоля). Реакционную смесь нагревали при 40°C в течение 2 ч, затем ей давали охладиться и ее концентрировали в вакууме. Остаток переносили в ДХМ и промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, затем сушили над Na2SO4 и фильтровали. Концентрирование в вакууме давало масло, которое очищали с помощью колоночной хроматографии в градиентном режиме с использованием смеси ДХМ/МеОН (0-5% МеОН), и получали искомое соединение (0,061 г, 74%) в виде белого твердого вещества. δН (ДМСО-d6) 8,33 (s, 1Н), 8,20 (dd, J 6,7, 0,8 Гц, 1Н), 7,97 (d, J 1,1 Гц, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,70 (d, J 7,4 Гц, 1Н), 7,55 (d, J 1,0 Гц, 1H), 6,85 (t, J 7,1 Гц, 1H), 5,96 (s, 2Н), 5,59 (s, 1H), 4,42-4,34 (m, 1Н), 4,14-4,07 (m, 1H), 3,97 (d, J 12,9 Гц, 1Н), 3,76 (s, 3Н), 3,69-3,60 (m, 1Н), 3,53-3,34 (m, 3Н), 1,17 (d, J 6,5 Гц, 3Н). ЖХМС (ЭР+) [М+Н]+ 406, ВУ 1,33 мин (методика 2).
ПРИМЕР 9
(3S)-3-Этил-N-(6-метокси-2-метилпиридин-3-ил)-4-(1-метилпиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)пиперазин-1 -карбоксамид
Промежуточный продукт 13 (0,05 г, 0,18 ммоля) растворяли в ацетонитриле (5 мл) и добавляли промежуточный продукт 20 (0,05 г, 0,19 ммоля), затем ДИПЭА (0,069 г, 0,53 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 1 ч, затем концентрировали в вакууме и подвергали распределению между ДХМ и насыщенным водным раствором хлорида аммония. Органический слой непосредственно загружали в колонку с диоксидом кремния и очищали в градиентном режиме с использованием смеси ДХМ/МеОН (0-5% МеОН). Выделенное вещество дополнительно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение (0,012 г, 16,0%) в виде белого твердого вещества. δН (ДMCO-d6) 8,24 (s, 1Н), 8,19 (s, 1H), 8,11 (d, J 5,6 Гц, 1H), 7,44 (d, J 8,6 Гц, 1H), 6,61 (dd, J 8,5, 0,2 Гц, 1H), 6,43 (d, J 5,8 Гц, 1H), 4,55-4,45 (m, 1H), 4,12 (d, J 12,7 Гц, 1H), 4,04-3,85 (m, 5H), 3,81 (s, 3H), 3,52-3,37 (m, 2H), 3,30-3,20 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,72-1,63 (m, 1H), 1,55-1,44 (m, 1H), 0,91 (t, J 7,4 Гц, 3Н). ЖХМС (ЭР+) [M+H]+ 410, ВУ 1,22 мин (методика 2).
ПРИМЕР 10
(3S)-3-(2-Гидроксиэтил)-N-(6-метокси-2-метилпиридин-3-ил)-4-(1-метилпиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид
Промежуточный продукт 16 растворяли в ацетонитриле (5 мл) и добавляли промежуточный продукт 20 (0,047 г, 0,1847 ммоля), затем ДИПЭА (0,065 г, 0,5037 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 1 ч, затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение (0,035 г, 49,61%) в виде белого твердого вещества. δН (ДМСО-d6) 8,32 (s, 1Н), 8,17 (s, 1H), 8,10 (d, J 5,6 Гц, 1Н), 7,43 (d, J 8,6 Гц, 1Н), 6,60 (d, J 8,5 Гц, 1Н), 6,47 (d, J 5,8 Гц, 1Н), 4,79 (s, 1Н), 4,42-4,41 (ш, 1Н), 4,20-4,05 (m, 2Н), 4,00-3,90 (m, 4Н), 3,81 (s, 3Н), 3,59-3,44 (m, 3Н), 3,40-3,20 (m, 2Н), 2,27 (s, 3Н), 1,92-1,70 (m, 2Н). ЖХМС (ЭР+) [М+Н]+ 426, ВУ 1,10 мин (методика 2).
ПРИМЕР 11
(3S)-N-[4-(Дифторметокси)-2-метилфенил]-3-этил-4-(1-метилпиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид
Промежуточный продукт 13 (0,05 г, 0,18 ммоля) растворяли в ацетонитриле (5 мл) и добавляли промежуточный продукт 25, затем ДИПЭА (0,069 г, 0,53 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 1 ч, затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение (0,025 г, 32%) в виде белого твердого вещества. δН (ДМСО-d6) 8,20 (m, 2Н), 8,11 (d, J 5,7 Гц, 1Н), 7,35-6,93 (ш, 3Н), 6,97 (m, 1Н), 6,43 (d, J 5,8 Гц, 1Н), 4,26-4,06 (m, 3Н), 3 97-3,89 (m, 4Н), 3,54-3,45 (m, 1H), 3,31-3,22 (m, 2Н), 2,18 (s, 3Н), 1,77-1,57 (m, 2Н), 0,92 (t, J 7,4 Гц, 3Н). ЖХМС (ЭР+) [М+Н]+ 445, ВУ 1,88 мин (методика 2).
ПРИМЕР 12
(3S)-N-[4-(Дифторметокси)-2-метилфенил]-3-(2-гидроксиэтил)-4-(1-метилпиразоло-[3,4-b]пиридин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид
Промежуточный продукт 16 (0,05 г, 0,17 ммоля) растворяли в ацетонитриле (5 мл) и добавляли промежуточный продукт 25 (0,047 г, 0,18 ммоля), затем ДИПЭА (0,065 г, 0,50 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 1 ч, затем концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в ДХМ и органический слой промывали водным раствором хлорида аммония, затем непосредственно загружали в колонку с диоксидом кремния и очищали в градиентном режиме с использованием смеси ДХМ/МеОН (0-5% МеОН) и получали искомое соединение (0,043 г, 55,9%) в виде белого твердого вещества. δН (ДМСО-d6) 8,32 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,10 (d, J 5,7 Гц, 1H), 7,40-6,90 (m, 4H), 6,47 (d, J 5,8 Гц, 1H), 4,79 (t, J 4,7 Гц, 1H), 4,49-4,41 (m, 1H), 4,20-3,95 (m, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,57-3,22 (m, 5H), 2,16 (s, 3H), 1,92-1,70 (m, 2H). ЖХМС (ЭР+) [M+H]+ 461, ВУ 1,62 мин (методика 2).
ПРИМЕР 13
(3S)-4-(6-Амино-1-метилпиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-этил-N-(6-метокси-2-метилпиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоксамид
Промежуточный продукт 10 (0,05 г, 0,17 ммоля) растворяли в ацетонитриле (5 мл) и добавляли промежуточный продукт 20 (0,048 г, 0,19 ммоля), затем ДИПЭА (0,065 г, 0,51 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 1 ч, затем концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение (0,031 г, 43%) в виде высушенного вымораживанием белого твердого вещества. δH (ДМСО-d6) 8,15 (s, 1H), 7,85 (s, 1Н), 7,43 (d, J 8,5 Гц, 1Н), 6,61 (d, J 8,5 Гц, 1Н), 5,93 (s, 2Н), 5,58 (s, 1H), 4,19-3,96 (m, 3Н), 3,81 (s, 3Н), 3,72 (s, 3Н), 3,65-3,58 (m, 1H), 3,35-3,15 (m, 3Н), 2,30 (s, 3Н), 1,72-1,63 (m, 1Н), 1,55-1,44 (m, 1Н), 0,90 (t, J 7,4 Гц, 3Н). ЖХМС (ЭР+) [М+Н]+ 425, ВУ 1,38 мин (методика 2).
ПРИМЕР 14
(3S)-4-(6-Амино-1-метилпиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-N-[4-(дифторметокси)-2-метилфенил]-3-этилпиперазин-1-карбоксамид
Промежуточный продукт 10 (0,05 г, 0,17 ммоля) растворяли в ацетонитриле (5 мл) и добавляли промежуточный продукт 25 (0,054 г, 0,19 ммоля), затем ДИПЭА (0,065 г, 0,51 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 1 ч, затем концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение (0,04 г, 50%) в виде высушенного вымораживанием белого твердого вещества. δH (ДМСО-d6) 8,15 (s, 1Н), 7,85 (s, 1Н), 7,31-7,01 (m, 3Н), 6,97-6,82 (m, 1Н), 5,93 (s, 2Н), 5,58 (s, 1Н), 4,19-3,98 (m, 3Н), 3,76 (s, 3Н), 3,66-3,58 (m, 1Н), 3,35-3,15 (m, 3Н), 2,18 (s, 3Н), 1,69-1,55 (m, 1Н), 1,52-1,41 (m, 1H), 0,89 (t, J 7,4 Гц, 3Н). ЖХМС (ЭР+) [М+Н]+ 460, ВУ 1,79 мин (методика 2).
ПРИМЕР 15
(3S)-4-(6-Амино-1-метилпиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-этил-N-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоксамид
Промежуточный продукт 10 (0,075 г, 0,25 ммоля) растворяли в ацетонитриле (5 мл) и добавляли промежуточный продукт 26 (0,072 г, 0,28 ммоля), затем ДИПЭА (0,098 г, 0,76 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 1 ч, затем концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение (0,075 г, 70%) в виде высушенного вымораживанием белого твердого вещества. δH (ДМСО-d6) 8,50 (s, 1H), 8,02 (d, J 2,5 Гц, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,64 (d, J 1,9 Гц, 1H), 5,93 (s, 2Н), 5,58 (s, 1Н), 4,20-4,00 (m, 3Н), 3,85 (s, 3Н), 3,74 (s, 3Н), 3,66-3,60 (m, 1Н), 3,33-3,15 (m, 3Н), 2,10 (s, 3Н), 1,68-1,59 (m, 1H), 1,53-1,42 (m, 1H), 0,87 (m, 3Н). ЖХМС (ЭР+) [М+Н]+ 425, ВУ 1,57 мин (методика 2).
ПРИМЕР 16
(3S)-N-(6-Метокси-5-метилпиридин-3-ил)-3-метил-4-(1-метилпиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид
Промежуточный продукт 7 (0,1 г, 0,37 ммоля) растворяли в ацетонитриле (5 мл) и добавляли промежуточный продукт 26 (0,11 г, 0,41 ммоля), затем ДИПЭА (0,15 г, 1,12 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 1 ч, затем концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение (0,08 г, 50%) в виде высушенного вымораживанием белого твердого вещества. δH (ДМСО-d6) 8,52 (s, 1Н), 8,24 (s, 1Н), 8,12 (d, J 5,6 Гц, 1Н), 8,03 (d, J 2,5 Гц, 1H), 7,65 (d, J 1,9 Гц, 1H), 6,44 (d, J 5,7 Гц, 1Н), 4,54-4,46 (m, 1Н), 4,15-4,07 (m, 1Н), 4,04-3,88 (m, 5Н), 3,83 (s, 3Н), 3,52-3,44 (m, 3Н), 2,13 (s, 3Н), 1,20 (d, J 6,5 Гц, 3Н). ЖХМС (ЭР+) [М+Н]+ 396, ВУ 1,57 мин (методика 2).
ПРИМЕР 17
(3S)-N-(6-Этокси-2-метилпиридин-3-ил)-3-метил-4-(1-метилпиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид
К раствору промежуточного продукта 7 (0,2 г, 0,86 ммоля) в EtOH (5 мл) при 0°C добавляли ДИПЭА (0,33 г, 2,58 ммоля) и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. Добавляли промежуточный продукт 23 (0,235 г, 0,86 ммоля). Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 3 ч, затем концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли с помощью ДХМ (50 мл). Органический слой промывали водой (2x30 мл) и отделяли, затем сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (100:200 меш) с использованием 3-5% МеОН в ДХМ в качестве элюента и получали искомое соединение (0,13 г, 37%). δH (ДМСО-d6) 8,23 (s, 1H), 8,17-8,08 (m, 2Н), 7,42 (d, J 8,5 Гц, 1Н), 6,57 (d, J 8,5 Гц, 1Н), 6,43 (d, J 5,7 Гц, 1Н), 4,50-4,47 (m, 1H), 4,25 (q, J 7,0 Гц, 2Н), 4,11 (dd, J 12,9, 4,3 Гц, 1Н), 4,03-3,85 (m, 5Н), 3,53-3,34 (m, 2Н), 3,29-3,24 (m, 1Н), 2,26 (s, 3Н), 1,34-1,15 (m, 6Н). ЖХМС (ЭР+) [М+Н]+ 410,1 (методика 2).
ПРИМЕР 18
(3S)-N-(6-Этокси-2-метилпиридин-3-ил)-3-этил-4-(1-метилпиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид
К раствору промежуточного продукта 13 (0,2 г, 0,81 ммоля) в EtOH (5 мл) при 0°C добавляли ДИПЭА (0,31 г, 2,43 ммоля) и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. Добавляли промежуточный продукт 23 (0,22 г, 0,81 ммоля). Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 3 ч, затем концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли с помощью ДХМ (50 мл). Органический слой промывали водой (2×30 мл) и отделяли, затем сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (100:200 меш) с использованием 3-5% МеОН в ДХМ в качестве элюента и получали искомое соединение (0,13 г, 38%). δH (ДМСО-d6) 8,21 (s, 1Н), 8,18-8,07 (m, 2H), 7,41 (d, J 8,5 Гц, 1H), 6,57 (d, J 8,5 Гц, 1H), 6,42 (d, J 5,8 Гц, 1H), 4,31-4,04 (m, 5H), 3,94 (s, 4H), 3,50-3,47 (m, 1H), 3,35-3,18 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,78-1,51 (m, 2H), 1,30 (t, J 7,0 Гц, 3Н), 0,90 (t, J 7,4 Гц, 3Н). ЖХМС (ЭР+) [M+18]+ 441 (методика 2).
ПРИМЕР 19
(3S)-3-Метил-4-(1-метилпиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-1H-[2-метил-4-(трифторметокси)фенил]пиперазин-1-карбоксамид
К раствору промежуточного продукта 7 (0,15 г, 0,64 ммоля) в EtOH (5 мл) при 0°C добавляли ДИПЭА (0,248 г, 1,9 ммоля) и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. Добавляли промежуточный продукт 21 (0,192 г, 0,64 ммоля). Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 3 ч, затем концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли с помощью ДХМ (50 мл). Органический слой промывали водой (2×30 мл) и отделяли, затем сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (100:200 меш) с использованием 3-5% МеОН в ДХМ в качестве элюента и получали искомое соединение (0,1 г, 34%). δH (ДМСО-d6) 8,28 (s, 1Н), 8,21 (s, 1Н), 8,11 (d, J 5,6 Гц, 1Н), 7,31 (d, J 8,7 Гц, 1H), 7,21 (d, J 2,7 Гц, 1H), 7,13 (dd, J 8,7, 2,8 Гц, 1H), 6,43 (d, J 5,7 Гц, 1H), 4,52-4,48 (m, 1Н), 4,17-4,07 (m, 1H), 4,04-3,85 (m, 5Н), 3,54-3,38 (m, 2Н), 3,32-3,23 (m, 1Н), 2,21 (s, 3Н), 1,21 (d, J 6,5 Гц, 3Н). ЖХМС (ЭР+) [М+1]+ 449,9 (методика 2).
ПРИМЕР 20
(3S)-3-Этил-4-(1-метилпиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-N-[2-метил-4-(трифторметокси)фенил]пиперазин-1-карбоксамид
К раствору промежуточного продукта 13 (0,15 г, 0,61 ммоля) в EtOH (5 мл) при 0°C добавляли ДИПЭА (0,238 г, 1,83 ммоля) и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. Добавляли промежуточный продукт 21 (0,190 г, 0,61 ммоля). Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 3 ч, затем концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли с помощью ДХМ (50 мл). Органический слой промывали водой (2×30 мл) и отделяли, затем сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (100:200 меш) с использованием 3-5% МеОН в ДХМ в качестве элюента и получали искомое соединение (0,1 г, 37%). δH (ДМСО-d6) 8,28 (s, 1Н), 8,21 (s, 1H), 8,10 (d, J 5,6 Гц, 1Н), 7,29 (d, J 8,7 Гц, 1Н), 7,21 (d, J 2,8 Гц, 1Н), 7,14 (dd, J 8,7, 2,8 Гц, 1Н), 6,42 (d, J 5,7 Гц, 1Н), 4,27-4,05 (m, 3Н), 3,94 (s, 4Н), 3,55-3,43 (m, 1Н), 3,36-3,21 (m, 2Н), 2,20 (s, 3Н), 1,78-1,52 (m, 2Н), 0,90 (t, J 7,4 Гц, 3Н). ЖХМС (ЭР+) [М+1]+ 463,1 (методика 2).
ПРИМЕР 21
(3S)-N-(6-Изопропокси-2-метилпиридин-3-ил)-3-метил-4-(1-метилпиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид
К раствору промежуточного продукта 7 (0,2 г, 0,86 ммоля) в EtOH (5 мл) при 0°C добавляли ДИПЭА (0,45 мл, 2,58 ммоля) и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. Добавляли промежуточный продукт 19 (0,25 г, 0,86 ммоля). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч, затем концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли с помощью ДХМ (50 мл). Органический слой промывали водой и отделяли, затем сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (100:200 меш) с использованием 5% МеОН в ДХМ в качестве элюента и получали искомое соединение (0,16 г, 43%). δH (ДМСО-d6) 8,24 (s, 1Н) 8,09-8,16 (m, 2Н), 7,40 (d, J 8,3 Гц, 1Н), 6,52 (d, J 8,8 Гц, 1H), 6,43 (d, J 5,7 Гц, 1Н), 5,20 (m, 1Н), 4,46-4,54 (m, 1Н), 4,11 (d, J 12,7 Гц, 1Н), 3,81-4,02 (m, 4Н), 3,36-3,51 (m, 2Н), 3,20-3,32 (m, 2Н), 2,26 (s, 3Н), 1,27 (d, J 6,1 Гц, 6Н), 1,21 (d, J 6,6 Гц, 3Н). ЖХМС (ЭР+) [М+Н]+ 424, ВУ 1,76 мин (методика 2).
ПРИМЕР 22
(3S)-3-Этил-Н-(6-изопропокси-2-метилпиридин-3-ил)-4-(1-метилпиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид
К раствору промежуточного продукта 13 (0,2 г, 0,81 ммоля) в EtOH (5 мл) при 0°C добавляли ДИПЭА (0,42 мл, 2,44 ммоля) и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. Добавляли промежуточный продукт 19 (0,23 г, 0,81 ммоля). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч, затем концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли с помощью ДХМ (50 мл). Органический слой промывали водой и отделяли, затем сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (100:200 меш) с использованием 5% МеОН в ДХМ в качестве элюента и получали искомое соединение (0,16 г, 45%). δH (ДМСО-d6) 8,21 (s, 1Н), 8,15 (s, 1H), 8,10 (d, J 6,1 Гц, 1H), 7,39 (d, J 7,9 Гц, 1Н), 6,52 (d, J 8,8 Гц, 1Н), 6,42 (d, J 5,2 Гц, 1Н), 5,16-5,25 (m, 1Н), 4,05-4,28 (m, 4Н), 3,90-3,98 (m, 4Н), 3,48 (t, J 10,1 Гц, 1Н), 3,19-3,30 (m, 1H), 2,23 (m, 3Н), 1,54-1,78 (m, 2Н), 1,23-1,32 (m, 6Н), 0,90 (t, J 7,5 Гц, 3Н). ЖХМС (ЭР+) [М+Н]+ 438, ВУ 1,90 мин (методика 2).
ПРИМЕР 23
(3S)-4-(6-Амино-1-метилпиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-]-N-(4-метокси-3-метилфенил)-3-метилпиперазин-1-карбоксамид
Получали из промежуточного продукта 6 и промежуточного продукта 32 по методике, описанной для получения соединения примера 7; искомое соединение (20 мг, 20%) получали в виде белого твердого вещества. δH (400 МГц, ДМСО-d6) 8,34 (s, 1Н), 7,86 (s, 1Н), 7,19-7,26 (m, 2Н), 6,78-6,85 (m, 1Н), 5,95 (s, 2Н), 5,59 (s, 1Н), 4,30 (br s, 1Н), 4,11 (d, J 12,49 Гц, 1Н), 3,99 (d, J 13,39 Гц, 1H), 3,75 (s, 3Н), 3,73 (s, 3Н), 3,55 (m, 1H), 3,07-3,20 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 1,20-1,30 (m, 1H), 1,09 (d, J 6,25 Гц, 3Н). ЖХМС (ЭР+) [M+H]+ 410,0, ВУ 1,92 мин (методика 2).
ПРИМЕР 24
(3S)-4-(6-Амино-1-метилпиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-N-[5-метокси-6-(трифторметил)пиридин-2-ил]-3-метилпиперазин-1-карбоксамид
Получали из промежуточного продукта 6 и промежуточного продукта 29 по методике, описанной для получения соединения примера 7; искомое соединение (120 мг, 42%) получали в виде белого твердого вещества. δH (400 МГц, ДМСО-d6) 9,34 (s, 1Н), 7,99 (d, J 9,32 Гц, 1Н), 7,85 (s, 1Н), 7,80 (d, J 9,32 Гц, 1H), 5,95 (s, 2Н), 5,58 (s, 1H), 4,25-4,39 (m, 1Н), 4,16 (d, J 12,42 Гц, 1H), 4,04 (d, J 13,31 Гц, 1H), 3,89 (s, 3Н), 3,74 (s, 3Н), 3,54 (d, J 12,42 Гц, 1H), 3,13-3,25 (m, 3Н), 1,08 (d, J 6,65 Гц, 3Н). ЖХМС (ЭР+) [М+Н]+ 465,0, ВУ 2,11 мин (методика 2).
ПРИМЕР 25
(3S)-4-(6-Амино-1-метилпиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-N-[2-метил-4-(трифторметокси)фенил]пиперазин-1-карбоксамид
Получали из промежуточного продукта 6 и промежуточного продукта 21 по методике, описанной для получения соединения примера 7; искомое соединение (70 мг, 25%) получали в виде белого твердого вещества. δH (400 МГц, ДМСО-d6) 8,20 (s, 1Н), 7,84-7,92 (m, 1H), 7,30 (d, J 8,87 Гц, 1Н), 7,21 (s, 1Н), 7,14 (d, J 8,43 Гц, 1Н), 5,95 (s, 2Н), 5,59 (s, 1Н), 4,27-4,38 (m, 1Н), 4,13 (d, J 12,86 Гц, 1Н), 3,98 (d, J 13,31 Гц, 1Н), 3,75 (s, 3Н), 3,56 (m, 1H), 3,37 (m, 1Н), 3,15-3,30 (m, 2Н), 2,21 (s, 3Н), 1,12 (d, J 6,21 Гц, 3Н). ЖХМС (ЭР+) [М+Н]+ 464,0, ВУ 2,29 мин (методика 2).
ПРИМЕР 26
(3S)-4-(6-Амино-1-метилпиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-N-[6-(диметиламино)-2-метилпиридин-3-ил]-3-метилпиперазин-1-карбоксамид
Получали из промежуточного продукта 6 и промежуточного продукта 33 по методике, описанной для получения соединения примера 7; искомое соединение (61 мг, 35%) получали в виде белого твердого вещества. δH (400 МГц, ДМСО-d6) 7,96 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,22 (d, J 8,87 Гц, 1H), 6,43 (d, J 8,87 Гц, 1Н), 5,94 (s, 2Н), 5,59 (s, 1Н), 4,30 (d, J 6,21 Гц, 1Н), 4,12 (d, J 12,86 Гц, 1Н), 3,97 (d, J 12,86 Гц, 1Н), 3,75 (s, 3Н), 3,54 (d, J 11,98 Гц, 1H), 3,35 (m, 1Н), 3,23-3,29 (m, 1Н), 3,10-3,19 (m, 1H), 2,98 (s, 6H), 2,21 (s, 3H), 1,11 (d, J 6,65 Гц, 3Н). ЖХМС (ЭР+) [M+H]+ 424,0, ВУ 1,85 мин (методика 2).
ПРИМЕР 27
(3S)-4-(6-Амино-1-метилпиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-этил-N-[5-метокси-6-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-карбоксамид
Получали из промежуточного продукта 10 и промежуточного продукта 29 по методике, описанной для получения соединения примера 13; искомое соединение (50 мг, 27%) получали в виде белого твердого вещества. δH (400 МГц, ДМСO-d6) 9,33 (s, 1Н), 7,97 (d, J 9,17 Гц, 1Н), 7,83 (s, 1H), 7,79 (d, J 9,17 Гц, 1H), 5,93 (s, 2Н), 5,56 (s, 1Н), 4,11-4,24 (m, 2Н), 4,03 (br s, 1H), 3,89 (s, 3Н), 3,74 (s, 3Н), 3,58 (m, 1Н), 3,17-3,27 (m, 3Н), 1,55-1,70 (m, 1Н), 1,38-1,53 (m, 1Н), 0,84 (t, J 7,50 Гц, 3Н). ЖХМС (ЭР+) [М+Н]+ 479,0, ВУ 2,47 мин (методика 2).
ПРИМЕР 28
(3S)-4-(6-Амино-1-метилпиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-этил-N-[2-метил-4-(трифторметокси)фенил]пиперазин-1-карбоксамид
Получали из промежуточного продукта 10 и промежуточного продукта 21 по методике, описанной для получения соединения примера 13; искомое соединение (50 мг, 27%) получали в виде белого твердого вещества. δH (400 МГц, ДМСО-d6) 8,22 (s, 1Н), 7,84 (s, 1Н), 7,29 (d, J 8,76 Гц, 1Н), 7,21 (s, 1Н), 7,14 (d, J 8,34 Гц, 1H), 5,93 (s, 2Н), 5,57 (s, 1Н), 4,06-4,22 (m, 2Н), 4,00 (br s, 1Н), 3,74 (s, 3Н), 3,61 (m, 1H), 3,18-3,30 (m, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,57-1,74 (m, 1H), 1,43-1,53 (m, 1H), 0,88 (t, J 7,50 Гц, 3Н). ЖХМС (ЭР+) [M+H]+ 478,0, ВУ 2,63 мин (методика 2).
ПРИМЕР 29
(3S)-4-(6-Амино-1-метилпиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-этил-N-(4-метокси-2-метилфенил)пиперазин-1-карбоксамид
Получали из промежуточного продукта 10 и промежуточного продукта 31 по методике, описанной для получения соединения примера 13; искомое соединение (50 мг, 31%) получали в виде белого твердого вещества. δH (400 МГц, ДМСО-d6) 8,00 (s, 1Н), 7,84 (s, 1H), 7,02 (d, J 8,52 Гц, 1H), 6,77 (d, J 2,56 Гц, 1H), 6,70 (dd, J 8,52, 2,98 Гц, 1Н), 5,93 (s, 2Н), 5,57 (s, 1Н), 4,05-4,21 (m, 2Н), 3,98 (br s, 1H), 3,74 (s, 3Н), 3,72 (s, 3Н), 3,59 (d, J 12,36 Гц, 1Н), 3,11-3,30 (m, 3Н), 2,13 (s, 3Н), 1,60-1,73 (m, 1Н), 1,41-1,55 (m, 1H), 0,88 (t, J 7,46 Гц, 3Н). ЖХМС (ЭР+) [M+H]+ 424,0, ВУ 2,15 мин (методика 2).
ПРИМЕР 30
(3S)-4-(6-Амино-1-метилпиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-N-[6-(диметиламино)-2-метилпиридин-3-ил]-3-этилпиперазин-1-карбоксамид
Получали из промежуточного продукта 10 и промежуточного продукта 33 по методике, описанной для получения соединения примера 13; искомое соединение (60 мг, 33%) получали в виде белого твердого вещества. δH (400 МГц, ДМСО-d6) 7,97 (s, 1Н), 7,84 (s, 1Н), 7,21 (d, J 8,87 Гц, 1H), 6,43 (d, J 8,87 Гц, 1Н), 5,88-5,97 (m, 2Н), 5,57 (s, 1Н), 4,06-4,19 (m, 2Н), 3,98 (br s, 1H), 3,74 (s, 3Н), 3,59 (m, 1Н), 3,11-3,27 (m, 3Н), 2,98 (s, 6Н), 2,20 (s, 3Н), 1,55-1,74 (m, 1Н), 1,41-1,54 (m, 1Н), 0,89 (t, J 7,32 Гц, 3Н). ЖХМС (ЭР+) [М+Н]+ 438,0, ВУ 1,94 мин (методика 2).
ПРИМЕР 31
(3S)-3-Этил-N-(4-изопропокси-2-метилфенил)-4-(1-метилпиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид
Получали из промежуточного продукта 13 и промежуточного продукта 30 по методике, описанной для получения соединения примера 22; искомое соединение (100 мг, 35%) получали в виде белого твердого вещества, δH (400 МГц, ДMCO-d6) 8,20 (d, J 1,1 Гц, 1H), 8,10 (dd, J 5,7, 1,1 Гц, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,00 (d, J 8,5 Гц, 1H), 6,77-6,64 (m, 2H), 6,41 (d, J 5,7 Гц, 1H), 4,56-4,50 (m, 1H), 4,25-4,05 (m, 3H), 3,97 (s, 3H), 3,45 (d, J 11,3 Гц, 1H), 3,34-3,17 (m, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,78-1,51 (m, 2H), 1,24 (d, J 6,1 Гц, 6H), 0,86 (t, J 7,4 Гц, 3Н). ЖХМС (ЭР+) [M+H]+ 437,05, ВУ 2,47 мин (методика 2).
ПРИМЕР 32
(3S)-3-Этил-N-[5-метокси-6-(трифторметил)пиридин-2-ил]-4-(1-метилпиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид
Получали из промежуточного продукта 13 и промежуточного продукта 29 по методике, описанной для получения соединения примера 22; искомое соединение (80 мг, 45%) получали в виде белого твердого вещества. δH (400 МГц, ДMCO-d6) 9,37 (s, 1Н), 8,20 (s, 1H), 8,09 (d, J 5,32 Гц, 1H), 7,97 (d, J 9,31 Гц, 1H), 7,76-7,84 (m, 1H), 6,41 (d, J 5,77 Гц, 1H), 4,06-4,32 (m, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,89 (s, 3Н), 3,50 (t, J 10,42 Гц, 1H), 3,30-3,29 (m, 3H), 1,45-1,73 (m, 2H), 0,86 (t, J 7,32 Гц, 3Н). ЖХМС (ЭР+) [M+H]+ 464,0, ВУ 2,25 мин (методика 2).
ПРИМЕР 33
(3S)-3-Этил-N-(4-метокси-3-метилфенил)-4-(1-метилпиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид
Получали из промежуточного продукта 13 и промежуточного продукта 32 по методике, описанной для получения соединения примера 22; искомое соединение (200 мг, 78%) получали в виде белого твердого вещества. δH (400 МГц, ДМСО-d6) 8,36 (s, 1Н), 8,21 (s, 1Н), 8,10 (d, J 5,7 Гц, 1Н), 7,22 (m, 2Н), 6,82 (d, J 9,5 Гц, 1Н), 6,42 (d, J 5,8 Гц, 1Н), 4,27-4,07 (m, 3Н), 3,96 (s, 3Н), 3,91 (s, 1H), 3,74 (s, 3Н), 3,51-3,47 (m, 1Н), 3,31-3,17 (m, 2Н), 2,12 (s, 3Н), 1,72-1,53 (m, 2Н), 0,88 (t, J 7,4 Гц, 3Н). ЖХМС (ЭР+) [М+Н]+ 409, ВУ 2,02 мин (методика 2).
ПРИМЕР 34
(3S)-3-Этил-N-(4-метокси-2-метилфенил)-4-(1-метилпиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид
Получали из промежуточного продукта 13 и промежуточного продукта 31 по методике, описанной для получения соединения примера 22; искомое соединение (1,23 г, 56%) получали в виде белого твердого вещества. δH (400 МГц, ДМСO-d6) 8,21 (s, 1Н), 8,10 (d, J 5,6 Гц, 1Н), 8,02 (s, 1Н), 7,04 (d, J 8,6 Гц, 1H), 6,78 (d, J 2,9 Гц, 1Н), 6,71 (dd, J 8,6, 3,0 Гц, 1H), 6,42 (d, J 5,8 Гц, 1H), 4,25-4,06 (m, 3Н), 3,96 (s, 3Н), 3,90-3,88 (m, 1Н), 3,73 (s, 3Н), 3,51-3,43 (m, 1Н), 3,33-3,21 (m, 2Н), 2,12 (s, 3Н), 1,77-1,56 (m, 2Н), 0,91 (t, J 7,4 Гц, 3Н). ЖХМС (ЭР+) [М+Н]+ 409, ВУ 1,85 мин (методика 2).
ПРИМЕР 35
(3S)-N-[5-(Диметиламино)-3-метилпиразин-2-ил]-3-этил-4-(1-метилпиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид
Получали из промежуточного продукта 13 и промежуточного продукта 34 по методике, описанной для получения соединения примера 22; искомое соединение (100 мг, 38%) получали в виде белого твердого вещества. δH (400 МГц, ДМСO-d6) 8,58 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,11 (d, J 5,6 Гц, 1H), 7,74 (s, 1H), 6,43 (d, J 5,7 Гц, 1H), 4,28-4,05 (m, 3Н), 3,95 (s, 3Н), 3,93-3,84 (m, 1H), 3,53-3,40 (m, 1Н), 3,32 (s, 6H), 3,30-3,18 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,78-1,51 (m, 2H), 0,91 (t, J 7,4 Гц, 3Н). ЖХМС (ЭР+) [M+H]+ 422,0, ВУ 1,57 мин (методика 2).
ПРИМЕР 36
(3S)-N-(2,6-Диметоксипиридин-3-ил)-3-этил-4-(1-метилпиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид
Получали из промежуточного продукта 13 и промежуточного продукта 28 по методике, описанной для получения соединения примера 22; искомое соединение (110 мг, 42%) получали в виде белого твердого вещества. δH (400 МГц, ДМСО-d6) 8,20 (s, 1Н), 8,10 (d, J 5,6 Гц, 1H), 7,82 (s, 1Н), 7,66 (d, J 8,3 Гц, 1H), 6,41 (d, J 5,7 Гц, 1Н), 6,34 (d, J 8,3 Гц, 1Н), 4,26-4,01 (m, 3Н), 3,95 (s, 3Н), 3,94-3,89 (m, 1Н), 3,88 (s, 3Н), 3,84 (s, 3Н), 3,52-3,41 (m, 1Н), 3,31-3,16 (m, 2Н), 1,77-1,52 (m, 2Н), 0,90 (t, J 7,4 Гц, 3Н). ЖХМС (ЭР+) [М+Н]+ 426,8, ВУ 1,80 мин (методика 2).
ПРИМЕР 37
(3S)-N-(6-Бром-5-метоксипиридин-2-ил)-3-этил-4-(1-метилпиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид
Получали из промежуточного продукта 13 и промежуточного продукта 35 по методике, описанной для получения соединения примера 22; искомое соединение (120 мг, 62%) получали в виде белого твердого вещества. δH (400 МГц, ДМСO-d6) 9,38 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,09 (d, 5,7 Гц, 1H), 7,75 (d, 8,8 Гц, 1Н), 7,53 (d, J 8,9 Гц, 1Н), 6,41 (d, 5,8 Гц, 1Н), 4,26-4,09 (m, 3Н), 3,96 (s, 3Н), 3,92-3,82 (m, 1H), 3,84 (s, 3Н), 3,48 (t, J 12,7 Гц, 1Н), 3,32-3,21 (m, 2Н), 1,68-1,54 (m, 2Н), 0,86 (t, J 7,4 Гц, 3Н). ЖХМС (ЭР+) [М+Н]+ 476,0, ВУ 2,18 мин (методика 2).
ПРИМЕР 38
(3S)-N-(6-Хлор-5-метоксипиридин-2-ил)-3-этил-4-(1-метилпиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид
Получали из промежуточного продукта 13 и промежуточного продукта 36 по методике, описанной для получения соединения примера 22; искомое соединение (100 мг, 36%) получали в виде белого твердого вещества. δH (400 МГц, ДМСO-d6) 9,37 (s, 1Н), 8,19 (s, 1Н), 8,09 (d, J 5,6 Гц, 1Н), 7,75 (d, J 8,8 Гц, 1Н), 7,59 (d, J 8,9 Гц, 1Н), 6,40 (d, J 5,7 Гц, 1H), 4,28-4,08 (m, 3Н), 3,94 (s, 3Н), 3,84 (s, 3Н), 3,54-3,42 (m, 1H), 3,34-3,22 (m, 3H), 1,68-1,52 (m, 2H), 0,86 (t, J 7,4 Гц, 3Н). ЖХМС (ЭР+) [M+H]+ 430,1, ВУ 2,34 мин (методика 2).
ПРИМЕР 39
(3S)-N-(6-Циано-5-метоксипиридин-2-ил)-3-этил-4-(1-метилпиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид
Получали из промежуточного продукта 13 и промежуточного продукта 39 по методике, описанной для получения соединения примера 22; искомое соединение (140 мг, 82%) получали в виде белого твердого вещества, δH (400 МГц, ДМСО-d6) 9,58 (s, 1Н), 8,20 (s, 1Н), 8,13-8,02 (m, 2Н), 7,79 (d, J 9,5 Гц, 1H), 6,41 (d, J 5,8 Гц, 1H), 4,27-4,09 (m, 3Н), 3,93 (s, 6Н), 3,54-3,43 (m, 1H), 3,31-3,21 (m, 3Н), 1,70-1,54 (m, 2Н), 0,86 (t, J 7,4 Гц, 3Н). ЖХМС (ЭР+) [М+Н]+ 421,0, ВУ 2,30 мин (методика 2).

Claims (71)

1. Соединение формулы (IA) или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват:
Figure 00000022
в которой
Q обозначает группу формулы (Qa):
Figure 00000023
в которой знак звездочки (*) означает положение присоединения к остальной части молекулы;
Y обозначает -C(O)N(R4)-;
Z обозначает арил, выбранный из фенила, или гетероарил, выбранный из пиразина, имидазопиридина, пиридина, любая из этих групп необязательно может содержать один или два заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, цианогруппу, C1-С6-алкил, трифторметил, дигалоген-азетидин, C1-С6-алкоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, ди(С1-С6)алкиламиногруппу;
А1 обозначает C1-С6-алкил, необязательно замещенный -ORa;
А2 обозначает водород;
R4 обозначает водород;
R11 обозначает водород или аминогруппу;
R12 обозначает водород;
R13 обозначает C1-С6-алкил; и
Ra обозначает водород.
2. Соединение, как заявлено в п. 1, в котором Q обозначает группу формулы (Qa-1), (Qa-2) или (Qa-3):
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000026
в которой знак звездочки (*) означает положение присоединения к остальной части молекулы; и
Y, Z, А1 и А2 являются такими, как определено в п. 1.
3. Соединение, как заявлено в п. 1 или п. 2, представленное формулой (IIA), или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват:
Figure 00000027
в которой
А11 обозначает C1-С6-алкил или -CH2CH2ORa; и
Z, R11, R12, R13 и Ra являются такими, как определено в п. 1.
4. Соединение, как заявлено в п. 3, в котором А11 обозначает метил, этил или 2-гидроксиэтил.
5. Соединение как заявлено в п. 1, в котором Z обозначает (метокси)(метил)фенил, (изопропокси)(метил)фенил, (дифторметокси)(метил)фенил, (метил)(трифторметокси)фенил, имидазо[1,2-a]пиридинил, (дифторазетидинил)(метил)пиридинил, (хлор)(метокси)пиридинил, (бром)(метокси)пиридинил, (циано)(метокси)пиридинил, (метокси)(метил)пиридинил, (метокси)(трифторметил)пиридинил, диметоксипиридинил, (этокси)(метил)пиридинил, (изопропокси)(метил)пиридинил, (дифторметокси)(метил)пиридинил, (диметиламино)(метил)пиридинил или (диметиламино)(метил)пиразинил.
6. Соединение, как заявлено в любом из предыдущих пунктов, в котором R12 обозначает водород.
7. Соединение, как заявлено в любом из предыдущих пунктов, в котором R13 обозначает метил.
8. Соединение формулы (IA), как определено в п. 1, выбранное из следующих:
(3S)-4-(6-Амино-1-метилпиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-N-(4-метокси-2-метилфенил)-3-метилпиперазин-1-карбоксамида;
(3S)-4-(6-Амино-1-метилпиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-N-(6-метокси-2-метилпиридин-3-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксамида;
(3S)-4-(6-Амино-1-метилпиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-N-[6-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-2-метилпиридин-3-ил]-3-метилпиперазин-1-карбоксамида;
(3S)-N-(6-Метокси-2-метилпиридин-3-ил)-3-метил-4-(1-метилпиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамида;
(3S)-N-[6-(3,3-Дифторазетидин-1-ил)-2-метилпиридин-3-ил]-3-метил-4-(1-метилпиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамида;
(3S)-N-[6-(Дифторметокси)-2-метилпиридин-3-ил]-3-метил-4-(1-метилпиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамида;
(3S)-4-(6-Амино-1-метилпиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-N-[6-(дифторметокси)-2-метилпиридин-3-ил]-3-метилпиперазин-1-карбоксамида;
(3S)-4-(6-Амино-1-метилпиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-N-(имидазо[1,2-a]пиридин-8-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксамида;
(3S)-3-Этил-N-(6-метокси-2-метилпиридин-3-ил)-4-(1-метилпиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамида;
(3S)-3-(2-Гидроксиэтил)-N-(6-метокси-2-метилпиридин-3-ил)-4-(1-метилпиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамида;
(3S)-N-[4-(Дифторметокси)-2-метилфенил]-3-этил-4-(1-метилпиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамида;
(3S)-N-[4-(Дифторметокси)-2-метилфенил]-3-(2-гидроксиэтил)-4-(1-метилпиразоло-[3,4-b]пиридин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамида;
(3S)-4-(6-Амино-1-метилпиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-этил-N-(6-метокси-2-метилпиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоксамида;
(3S)-4-(6-Амино-1-метилпиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-N-[4-(дифторметокси)-2-метилфенил]-3-этилпиперазин-1-карбоксамида;
(3S)-4-(6-Амино-1-метилпиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-этил-N-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоксамида;
(3S)-N-(6-Метокси-5-метилпиридин-3-ил)-3-метил-4-(1-метилпиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамида;
(3S)-N-(6-Этокси-2-метилпиридин-3-ил)-3-метил-4-(1-метилпиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамида;
(3S)-N-(6-Этокси-2-метилпиридин-3-ил)-3-этил-4-(1-метилпиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамида;
(3S)-3-Метил-4-(1-метилпиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-N-[2-метил-4-(трифторметокси)фенил]пиперазин-1-карбоксамида;
(3S)-3-Этил-4-(1-метилпиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-N-[2-метил-4-(трифторметокси)фенил]пиперазин-1-карбоксамида;
(3S)-N-(6-Изопропокси-2-метилпиридин-3-ил)-3-метил-4-(1-метилпиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамида;
(3S)-3-Этил-N-(6-изопропокси-2-метилпиридин-3-ил)-4-(1-метилпиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамида;
(3S)-4-(6-Амино-1-метилпиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-N-(4-метокси-3-метилфенил)-3-метилпиперазин-1-карбоксамида;
(3S)-4-(6-Амино-1-метилпиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-N-[5-метокси-6-(трифторметил)пиридин-2-ил]-3-метилпиперазин-1-карбоксамида;
(3S)-4-(6-Амино-1-метилпиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-N-[2-метил-4-(трифторметокси)фенил]пиперазин-1-карбоксамида;
(3S)-4-(6-Амино-1-метилпиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-N-[6-(диметиламино)-2-метилпиридин-3-ил]-3-метилпиперазин-1-карбоксамида;
(3S)-4-(6-Амино-1-метилпиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-этил-N-[5-метокси-6-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-карбоксамида;
(3S)-4-(6-Амино-1-метилпиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-этил-N-[2-метил-4-(трифторметокси)фенил]пиперазин-1-карбоксамида;
(3S)-4-(6-Амино-1-метилпиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-этил-N-(4-метокси-2-метилфенил)пиперазин-1-карбоксамида;
(3S)-4-(6-Амино-1-метилпиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-N-[6-(диметиламино)-2-метилпиридин-3-ил]-3-этилпиперазин-1-карбоксамида;
(3S)-3-Этил-N-(4-изопропокси-2-метилфенил)-4-(1-метилпиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамида;
(3S)-3-Этил-N-[5-метокси-6-(трифторметил)пиридин-2-ил]-4-(1-метилпиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамида;
(3S)-3-Этил-N-(4-метокси-3-метилфенил)-4-(1-метилпиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамида;
(3S)-3-Этил-N-(4-метокси-2-метилфенил)-4-(1-метилпиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамида;
(3S)-N-[5-(Диметиламино)-3-метилпиразин-2-ил]-3-этил-4-(1-метилпиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамида;
(3S)-N-(2,6-Диметоксипиридин-3-ил)-3-этил-4-(1-метилпиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамида;
(3S)-N-(6-Бром-5-метоксипиридин-2-ил)-3-этил-4-(1-метилпиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамида;
(3S)-N-(6-Хлор-5-метоксипиридин-2-ил)-3-этил-4-(1-метилпиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамида; и
(3S)-N-(6-Циано-5-метоксипиридин-2-ил)-3-этил-4-(1-метилпиразоло [3,4-b]пиридин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамида.
9. Соединение формулы (IA), как определено в п. 1, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, для применения в терапии, в качестве ингибиторов активности фосфатидилинозитол-4-киназы IIIβ (PI4KIIIβ).
10. Соединение формулы (IA), как определено в п. 1, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, для применения для лечения и/или предупреждения воспалительного, аутоиммунного или онкологического нарушения; вирусного заболевания или малярии; или отторжения трансплантата органа или клеток.
11. Фармацевтическая композиция, ингибирующая активность фосфатидилинозитол-4-киназы IIIβ (PI4KIIIβ), содержащая эффективное количество соединения формулы (IA), как определено в п. 1, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват совместно с фармацевтически приемлемым носителем.
RU2017101325A 2014-06-17 2015-06-11 Производные пиразолопиридина в качестве ингибиторов киназы RU2733400C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB1410815.3A GB201410815D0 (en) 2014-06-17 2014-06-17 Therapeutic agents
GB1410815.3 2014-06-17
PCT/EP2015/063048 WO2015193167A1 (en) 2014-06-17 2015-06-11 Pyrazolo-pyridine derivatives as kinase inhibitors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2017101325A RU2017101325A (ru) 2018-07-20
RU2017101325A3 RU2017101325A3 (ru) 2019-01-17
RU2733400C2 true RU2733400C2 (ru) 2020-10-01

Family

ID=51266751

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2017101325A RU2733400C2 (ru) 2014-06-17 2015-06-11 Производные пиразолопиридина в качестве ингибиторов киназы

Country Status (11)

Country Link
US (1) US10087180B2 (ru)
EP (1) EP3157922B1 (ru)
JP (1) JP6602856B2 (ru)
CN (1) CN106459046B (ru)
BR (1) BR112016029635A2 (ru)
CA (1) CA2951419A1 (ru)
ES (1) ES2713403T3 (ru)
GB (1) GB201410815D0 (ru)
RU (1) RU2733400C2 (ru)
TR (1) TR201901338T4 (ru)
WO (1) WO2015193167A1 (ru)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201517263D0 (en) 2015-09-30 2015-11-11 Ucb Biopharma Sprl And Katholieke Universiteit Leuven Therapeutic agents
GB201521767D0 (en) 2015-12-10 2016-01-27 Ucb Biopharma Sprl And Katholieke Universiteit Leuven K U Leuven R&D Therapeutic agents
CA3088347A1 (en) 2018-01-17 2019-07-25 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Pi4kiii.beta. inhibitors
CN112752761B (zh) 2018-08-21 2024-03-29 杏林制药株式会社 双环杂芳族环衍生物
US11578071B2 (en) 2019-10-04 2023-02-14 University Of Kentucky Research Foundation Preparation of pyrazolo[3,4-B]pyridines as antimalarials
EP4225742A1 (en) 2020-10-05 2023-08-16 Enliven Therapeutics, Inc. 5- and 6-azaindole compounds for inhibition of bcr-abl tyrosine kinases
CN113603639B (zh) * 2021-09-07 2023-06-27 黑龙江立科新材料有限公司 2-氰基-5-溴吡啶的制备方法

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040106635A1 (en) * 2001-03-29 2004-06-03 Iwao Takamuro Spiroisoquinoline compound, a method for preparing the same and an intermediate thereof
EP1772454A1 (en) * 2004-07-23 2007-04-11 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Nitrogenous fused bicyclic compound
RU2357967C2 (ru) * 2002-09-16 2009-06-10 Глаксо Груп Лимитед ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛО[3, 4-b]ПИРИДИНА, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ (ВАРИАНТЫ), ПРИМЕНЕНИЕ (ВАРИАНТЫ), КОМПОЗИЦИЯ (ВАРИАНТЫ)
WO2009089359A1 (en) * 2008-01-09 2009-07-16 Array Biopharma Inc. Pyrazolopyridines as kinase inhibitors
RU2415855C2 (ru) * 2005-06-27 2011-04-10 Санофи-Авентис ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛОПИРИДИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ КИНАЗЫ 1β-ДРЕНЕРГИЧЕСКОГО РЕЦЕПТОРА
WO2013034738A1 (en) * 2011-09-09 2013-03-14 Katholieke Universiteit Leuven, K.U. Leuven R&D Autoimmune and inflammatory disorder therapy
US20130203768A1 (en) * 2010-09-29 2013-08-08 Michael Berger N-heteroaryl compounds with cyclic bridging unit for the treatment of parasitic diseases

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003252871A (ja) * 2001-03-29 2003-09-10 Tanabe Seiyaku Co Ltd スピロイソキノリン誘導体、その製法およびその合成中間体
JP2006056883A (ja) * 2004-07-23 2006-03-02 Tanabe Seiyaku Co Ltd 含窒素縮合二環式化合物およびその製法
KR102215490B1 (ko) * 2012-12-20 2021-02-15 유씨비 바이오파마 에스알엘 치료 활성 피라졸로-피리미딘 유도체

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040106635A1 (en) * 2001-03-29 2004-06-03 Iwao Takamuro Spiroisoquinoline compound, a method for preparing the same and an intermediate thereof
RU2357967C2 (ru) * 2002-09-16 2009-06-10 Глаксо Груп Лимитед ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛО[3, 4-b]ПИРИДИНА, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ (ВАРИАНТЫ), ПРИМЕНЕНИЕ (ВАРИАНТЫ), КОМПОЗИЦИЯ (ВАРИАНТЫ)
EP1772454A1 (en) * 2004-07-23 2007-04-11 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Nitrogenous fused bicyclic compound
RU2415855C2 (ru) * 2005-06-27 2011-04-10 Санофи-Авентис ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛОПИРИДИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ КИНАЗЫ 1β-ДРЕНЕРГИЧЕСКОГО РЕЦЕПТОРА
WO2009089359A1 (en) * 2008-01-09 2009-07-16 Array Biopharma Inc. Pyrazolopyridines as kinase inhibitors
US20130203768A1 (en) * 2010-09-29 2013-08-08 Michael Berger N-heteroaryl compounds with cyclic bridging unit for the treatment of parasitic diseases
WO2013034738A1 (en) * 2011-09-09 2013-03-14 Katholieke Universiteit Leuven, K.U. Leuven R&D Autoimmune and inflammatory disorder therapy

Also Published As

Publication number Publication date
BR112016029635A2 (pt) 2017-08-22
EP3157922B1 (en) 2018-11-28
EP3157922A1 (en) 2017-04-26
CA2951419A1 (en) 2015-12-23
US20170121324A1 (en) 2017-05-04
TR201901338T4 (tr) 2019-02-21
WO2015193167A1 (en) 2015-12-23
US10087180B2 (en) 2018-10-02
CN106459046A (zh) 2017-02-22
GB201410815D0 (en) 2014-07-30
RU2017101325A (ru) 2018-07-20
JP6602856B2 (ja) 2019-11-06
ES2713403T3 (es) 2019-05-21
JP2017518383A (ja) 2017-07-06
CN106459046B (zh) 2019-01-08
RU2017101325A3 (ru) 2019-01-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2733400C2 (ru) Производные пиразолопиридина в качестве ингибиторов киназы
US9714248B2 (en) Therapeutically active pyrazolo-pyrimidine derivatives
US9969748B2 (en) Fused bicyclic heteroaromatic derivatives as kinase inhibitors
US10000497B2 (en) Fused bicyclic heteroaromatic derivatives as kinase inhibitors
JP2015531388A (ja) 治療的に活性なオキサゾリン誘導体
US10450320B2 (en) Hexahydropyrazinotriazinone derivatives as kinase inhibitors
USRE48622E1 (en) Therapeutically active pyrazolo-pyrimidine derivatives
JP2018529724A (ja) キナーゼ阻害剤としての縮合ピリジン誘導体