ES2713403T3 - Derivados de pirazolo-piridina como inhibidores de quinasa - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de fórmula (IA), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo;**Fórmula** en donde Q representa un grupo de fórmula (Qa), (Qb), (Qc), (Qd) o (Qe):**Fórmula** en el que el asterisco (*) representa el punto de unión al resto de la molécula; V representa -CH2-, -C(CH3)2-, -CH2CH2- o -CH2CH2CH2-; W representa el residuo de un grupo cicloalquilo C3-7; Y representa -C(O)-, -C(O)N(R4)- o -C(O)C(O)-; Z representa arilo o heteroarilo, cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-6, trifluorometilo, cianoalquilo(C1-6), heterocicloalquilo(C3-7), halo-heterocicloalquilo(C3-7), alquilo(C1-6)heterocicloalquilo(C3-7), alcoxicarbonilo(C2-6)heterocicloalquilo(C3-7), dihaloheterocicloalquilo(C3-7), heterocicloalquilo(C3-7)alquilo(C1-6), alquil(C1-6)-heterocicloalquilo(C3-7)alquilo(C1-6), heteroarilo, hidroxi, oxo, alcoxi C1-6, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi heterocicloalcoxi(C3-7), alcoxicarbonil(C2-6)-heterocicloalcoxi(C3-7), heterocicloalquil(C3-7)alcoxi(C1-6), ariloxi, haloariloxi, alcoxiariloxi(C1-6), alquilendioxi C1-3, dihaloalquilendioxi(C1-3), arilcarboniloxi, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, amino, alquilamino C1-6, dialquilamino(C1-6), dialquilamino(C1-6)alquilo(C1-6), arilamino, alquilcarbonilamino C2-6, alcoxicarbonilamino C2-6, alquilsulfonilamino C1-6, formilo, alquilcarbonilo C2-6, cicloalquilcarbonilo C3-6, heterocicloalquilcarbonilo C3-6, carboxi, alcoxicarbonilo C2-6, ariloxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, dialquilaminocarbonilo C1-6, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6 y dialquilaminosulfonilo(C1-6); A1 representa alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con -ORa; A2 representa hidrógeno o alquilo C1-6; R representa hidrógeno o alquilo C1-6; R11 representa hidrógeno o amino; R12 representa hidrógeno, trifluorometilo o alquilo C1-6; R13 representa hidrógeno o alquilo C1-6; y Ra representa hidrógeno o alquilo C1-6.

Description

DESCRIPCION
Derivados de pirazolo-piridina como inhibidores de quinasa
La presente invencion se refiere a una clase de derivados de piridina condensados, y a su uso en terapia. Mas particularmente, la presente invencion proporciona derivados de pirazolo[3,4-b]piridina que estan sustituidos en la posicion 4 con un resto diaza monodciclo, bidclico con puente o espirodclico. Estos compuestos son inhibidores selectivos de la actividad de fosfatidilinositol-4-quinasa IIIp (PWKIIIp) y, por consiguiente, son beneficiosos como agentes farmaceuticos, especialmente en el tratamiento de trastornos inflamatorios, autoinmunes y oncologicos adversos, en el tratamiento de enfermedades virales y malaria, y en el manejo de rechazo de trasplante de organos y celulas.
Ademas, los compuestos segun la presente invencion pueden ser beneficiosos como estandares farmacologicos para uso en el desarrollo de nuevos ensayos biologicos y en la busqueda de nuevos agentes farmacologicos. Por lo tanto, los compuestos de esta invencion pueden ser utiles como radioligandos en ensayos para detectar compuestos farmacologicamente activos.
El documento WO 2013/034738 describe que los inhibidores de la actividad de PWKIIIp son utiles como medicamentos para el tratamiento de trastornos autoinmunes e inflamatorios, y de rechazo de trasplantes de organos y celulas.
El documento WO 2010/103130 describe una familia de oxazolo[5,4-d]pirimidina, tiazolo[5,4-d]pirimidina, tieno[2,3-d]pirimidina y derivados de purina que son activos en una variedad de ensayos, que incluye el ensayo de reaccion de mezcla de linfocitos (MLR, por sus siglas en ingles), y se dice que son eficaces para el tratamiento de trastornos inmunes y autoinmunes, y de rechazo de trasplante de organos y celulas. El documento WO 2011/147753 describe la misma familia de compuestos que tienen actividad antiviral significativa. Ademas, el documento WO 2012/035423 describe la misma familia de compuestos que tienen actividad anticancengena significativa.
Los documentos WO 2013/024291, WO 2013/068458, WO 2014/053581 y la solicitud de patente internacional en tramitacion con la presente PCT/EP2013/077846 (publicada el 26 de junio de 2014 como el documento WO 2014/096423) describen diversas series de derivados de pirimidina condensados que se dice que son beneficiosos como agentes farmaceuticos, especialmente en el tratamiento de trastornos inflamatorios, autoinmunes y oncologicos adversos, en el tratamiento de enfermedades virales, y en el manejo de rechazo de trasplante de organos y celulas.
Los inhibidores de PWKIIIp se han identificado como moleculas con un perfil de actividad ideal para la prevencion, el tratamiento y la eliminacion de malaria (cf. C.W. McNamara et al., Nature, 2013, 504, 248-253).
El documento WO 99/51582 describe una clase de compuestos heterodclicos que contienen nitrogeno que se dice que tienen una actividad de inhibicion de la fosforilacion de un receptor de factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF, por sus siglas en ingles).
El documento de patente US-A-2013/0203768 describe ciertos compuestos de N-heteroarilo que se dice que son agentes antiparasitarios.
El documento de patente europea EP-A-1772454 y el documento de patente US-A-2004/0106635 describen compuestos heterodclicos que se dice que tienen actividad de bloqueo de los canales de potasio de baja conductancia (SK, por sus siglas en ingles).
El documento WO 2009/089359 describe ciertas 1H-pirazolo[3,4-b]piridinas sustituidas en la posicion 4 que se dice que son inhibidores de las protemas quinasas CHK1 y/o CHK2 utiles en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas.
Ciertos derivados de pirazoloquinolina, que se dice que actuan como inhibidores de PDE10A, estan descritos por G.D. Ho et al. en Bioorg. Medicina. Chem. Lett., 2012, 22, 1019-1022.
Ninguna de las tecnicas anteriores disponibles hasta la fecha, sin embargo, describen o sugieren la clase estructural precisa de derivados de pirazolo[3,4-b]piridina, como se proporciona en la presente invencion, que tienen actividad como inhibidores de PI4KIIIp.
Los compuestos de la presente invencion son inhibidores potentes y selectivos de la actividad de PWKIIIp, que inhiben la afinidad de la quinasa PWKIIIp humana (CI50) a concentraciones de 50 pM o menos, generalmente de 20 pM o menos, generalmente de 5 pM o menos, tfpicamente de 1 pM o menos, adecuadamente de 500 nM o menos, idealmente de 100 nM o menos, y preferiblemente de 20 nM o menos (el experto en la tecnica apreciara que una cifra de CI50 mas baja denota un compuesto mas activo). Los compuestos de la invencion pueden poseer al menos una afinidad selectiva 10 veces mayor, tfpicamente al menos una afinidad selectiva 20 veces mayor, adecuadamente al menos una afinidad selectiva 50 veces mayor, e idealmente una afinidad selectiva 100 veces mayor, para PWKIIIp humana en relacion a otras quinasas humanas.
Ciertos compuestos de acuerdo con la presente invencion son activos como inhibidores cuando se someten al ensayo de reaccion de mezcla de linfocitos (MLR). El ensayo MLR es predictivo de inmunosupresion o inmunomodulacion.
Por lo tanto, cuando ciertos compuestos de la presente invencion se someten al ensayo MLR muestran un valor de CI 50 de 10 |jM o menos, generalmente de 5 jiM o menos, generalmente de 2 |jM o menos, tfpicamente de 1 |jM o menos, adecuadamente de 500 nM o menos, idealmente de 100 nM o menos, y preferiblemente de 20 nM o menos (de nuevo, el experto en la tecnica apreciara que una cifra de CI50 mas baja denota un compuesto mas activo). Los compuestos de la invencion poseen ventajas notables en terminos de su alta potencia, eficacia demostrable a dosis mas bajas y valiosas propiedades farmacocineticas y farmacodinamicas (que incluye la eliminacion y la biodisponibilidad).
La presente invencion proporciona un compuesto de formula (IA), o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000003_0001
en donde
Q representa un grupo de formula (Qa), (Qb), (Qc), (Qd) o (Qe):
Figure imgf000003_0002
en el que el asterisco (*) representa el punto de unión al resto de la molécula;
V representa -CH2-, -C(CH3)2-, -CH2CH2- o -CH2CH2CH2-;
W representa el resto de un grupo cicloalquilo C3-7;
Y representa -C(O)-, -C(O)N(R4)- o -C(O)C(O)-;
Z representa arilo o heteroarilo, cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de halogeno, ciano, nitro, alquilo C1-6, trifluorometilo, cianoalquilo(C1-6), heterocicloalquilo(C3-7), haloheterocicloalquilo(C3-7), alquil(C1-6)heterocicloalquilo(C3-7), alcoxicarbonil(C2-6)heterocicloalquilo(C3-7), dihaloheterocicloalquilo(C3-7), heterocicloalquil(C3-7)alquilo(C1-6), alquil(C1-6)-heterocicloalquil(C3-7)alquilo(C1-6), heteroarilo, hidroxi, oxo, alcoxi C1-6, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxiheterocicloalcoxi(C3-7), alcoxicarbonil(C2-6)-heterocicloalcoxi(C3-7), heterocicloalquil(C3-7)alcoxi(C1-6), ariloxi, haloariloxi, alcoxiariloxi(C1-6), alquilenodioxi C1-3, dihaloalquilenodioxi(C1-3), arilcarboniloxi, alquiltio(C1-6), alquilsulfinilo(C1-6), alquilsulfonilo(C1-6), amino, alquilamino(C1-6), dialquilamino(C1-6), dialquilamino(C1-6)alquilo (C1-6), arilamino, alquil C2-6-carbonilamino, alcoxicarbonilamino C2-6, alquilsulfonilamino C1-6, formilo, alquilcarbonilo C2-6, cicloalquilcarbonilo C3-6, heterocicloalquilcarbonilo C3-6, carboxi, alcoxicarbonilo C2-6, ariloxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, dialquilaminocarbonilo(C1-6), aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6 y dialquilaminosulfonilo(C1-6);
A1 representa alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con -ORa;
A2 representa hidrogeno o alquilo C1-6;
R4 representa hidrogeno o alquilo Ci-a;
R11 representa hidrogeno o amino;
R12 representa hidrogeno, trifluorometilo o alquilo Ci-a;
R13 representa hidrogeno o alquilo Ci-a;
y Ra representa hidrogeno o alquilo C1-a.
Cuando cualquiera de los grupos en los compuestos de formula (IA) anteriores se dice que estan opcionalmente sustituido, este grupo puede estar sin sustituir, o sustituido con uno o mas sustituyentes. Tfpicamente, tales grupos estaran sin sustituir, o sustituidos con uno o dos sustituyentes.
Para uso en medicina, las sales de los compuestos de formula (IA) seran sales farmaceuticamente aceptables. Sin embargo, otras sales pueden ser utiles en la preparacion de los compuestos de la invencion o de sus sales farmaceuticamente aceptables. Las sales farmaceuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de esta invencion incluyen sales de adicion de acido que se pueden formar, por ejemplo, mezclando una solucion del compuesto de la invencion con una solucion de un acido farmaceuticamente aceptable tal como acido clorhudrico, acido sulfurico, acido metanosulfonico, acido fumarico, acido maleico, acido succrnico, acido acetico, acido benzoico, acido cftrico, acido tartarico o acido fosforico. Ademas, cuando los compuestos de la invencion llevan un resto acido, p. ej. carboxi, las sales farmaceuticamente aceptables adecuadas del mismo pueden incluir sales de metales alcalinos, p. ej. sales de sodio o potasio; sales de metales alcalinoterreos, p. ej. sales de calcio o magnesio; y sales formadas con ligandos organicos adecuados, p. ej. sales de amonio cuaternario.
La presente invencion incluye dentro de su alcance solvatos de los compuestos de formula (IA) anteriores. Dichos solvatos se pueden formar con disolventes organicos comunes, p. ej. disolventes hidrocarbonados tales como benceno o tolueno; disolventes clorados tales como cloroformo o diclorometano; disolventes alcoholicos tales como metanol, etanol o isopropanol; disolventes etereos tales como dietileter o tetrahidrofurano; o disolventes de ester tales como acetato de etilo. Alternativamente, los solvatos de los compuestos de formula (IA) se pueden formar con agua, en cuyo caso seran hidratos.
Los grupos alquilo adecuados que pueden estar presentes en los compuestos de la invencion incluyen grupos alquilo C1-a de cadena lineal y ramificados, por ejemplo grupos alquilo C1-4. Los ejemplos tfpicos incluyen grupos metilo y etilo, y grupos propilo, butilo, pentilo y hexilo de cadena lineal o ramificada. Los grupos alquilo particulares incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, ferc-butilo, 2,2-dimetilpropilo y 3-metilbutilo. Las expresiones derivadas tales como "alcoxi C1-a", "alquiltio C1-a", "alquilsulfonilo C1-a" y "alquilamino C1-a" se deben interpretar en consecuencia.
Los grupos alquenilo C2-a adecuados incluyen vinilo, alilo y prop-1-en-2-ilo.
Los grupos cicloalquilo C3-7 adecuados, que pueden comprender analogos benzo-condensados de los mismos, incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, indanilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
Los grupos arilo adecuados incluyen fenilo y naftilo, preferiblemente fenilo.
Los grupos arilalquilo(C1-a) adecuados incluyen bencilo, feniletilo, fenilpropilo y naftilmetilo.
Los grupos heterocicloalquilo adecuados, que pueden comprender analogos benzo-condensados de los mismos, incluyen oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrobenzofuranilo, pirrolidinilo, indolinilo, tiazolidinilo, imidazolidinilo, tetrahidropiranilo, cromanilo, piperidinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, piperazinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalinilo, homopiperazinilo, morfolinilo, benzoxazinilo y tiomorfolinilo.
Los ejemplos de grupos heterocicloalquenilo adecuados incluyen oxazolinilo.
Los grupos heteroarilo adecuados incluyen furilo, benzofurilo, dibenzofurilo, tienilo, benzotienilo, dibenzotienilo, pirrolilo, indolilo, pirrolo[2,3-b]piridinilo, pirrolo[3,2-c]piridinilo, pirazolilo, pirazolo[1,5-a]piridinilo, pirazolo[3,4-d]pirimidinilo, indazolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, bencimidazolilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, imidazo[4,5-b]piridinilo, purinilo, imidazo[1,2-a]pirimidinilo, imidazo[1,2-a]pirazinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, benzotiadiazolilo, triazolilo, benzotriazolilo, tetrazolilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftiridinilo, piridazinilo, cinolinilo, ftalazinilo, pirimidinilo, quinazolinilo, pirazinilo, quinoxalinilo, pteridinilo, triazinilo y grupos cromenilo.
El termino "halogeno", como se utiliza en la presente memoria, pretende incluir atomos de fluor, cloro, bromo y yodo, tfpicamente fluor, cloro o bromo.
Cuando los compuestos de formula (IA) tienen uno o mas centros asimetricos, pueden existir por consiguiente como enantiomeros. Cuando los compuestos de la invencion poseen dos o mas centros asimetricos, pueden existir adicionalmente como diastereomeros. Se debe entender que la invencion se extiende a todos estos enantiomeros y diastereomeros, y a mezclas de los mismos en cualquier proporcion, incluyendo racematos. La formula (IA) y las formulas que se describen a continuacion estan destinadas a representar todos los estereoisomeros individuales y todas las mezclas posibles de los mismos, a menos que se indique o demuestre lo contrario. Ademas, los compuestos de formula (IA) pueden existir como tautomeros, por ejemplo tautomeros de ceto (CH2C=O)^enol (CH=CHOH) o tautomeros de amida (NHC=O)^hidroxiimina (N=COH). La formula (IA) y las formulas que se describen a continuacion estan destinadas a representar todos los tautomeros individuales y todas las mezclas posibles de los mismos, a menos que se indique o demuestre lo contrario.
Se debe entender que cada atomo individual presente en la formula (IA), o en las formulas que se describen a continuacion, puede estar presente en la forma de cualquiera de sus isotopos naturales, siendo preferido el isotopo o los isotopos mas abundante o abundantes. Por lo tanto, a modo de ejemplo, cada atomo de hidrogeno individual presente en la formula (IA), o en las formulas representadas a continuacion, puede estar presente como un atomo de 1H, 2H (deuterio) o 3H (tritio), preferiblemente 1H. De manera similar, a modo de ejemplo, cada atomo de carbono individual presente en la formula (IA), o en las formulas representadas a continuacion, puede estar presente como un atomo de 12C, 13C o 14C, preferiblemente 12C.
En una realizacion particular, Q representa un grupo de formula (Qa) como se definio anteriormente. En una segunda realizacion, Q representa un grupo de formula (Qb) como se define anteriormente. En una tercera realizacion, Q representa un grupo de formula (Qc) como se define anteriormente. En una cuarta realizacion, Q representa un grupo de formula (Qd) como se define anteriormente. En una quinta realizacion, Q representa un grupo de formula (Qe) tal como se define anteriormente.
Donde Q representa un grupo de formula (Qa) como se define anteriormente, este puede ser un grupo de formula (Qa-1), (Qa-2), (Qa-3), (Qa-4), (Qa-5) o (Qa-6):
Figure imgf000005_0001
en el que el asterisco (*) representa el punto de union al resto de la molecula; y
Y, Z, A1 y A2 son como se definieron anteriormente.
En una primera realizacion, Q representa un grupo de formula (Qa-1) como se define anteriormente.
En una segunda realizacion, Q representa un grupo de formula (Qa-2) como se define anteriormente.
En una tercera realizacion, Q representa un grupo de formula (Qa-3) como se define anteriormente.
En una cuarta realizacion, Q representa un grupo de formula (Qa-4) tal como se define anteriormente.
En una quinta realizacion, Q representa un grupo de formula (Qa-5) tal como se define anteriormente.
En una sexta realizacion, Q representa un grupo de formula (Qa-6) como se define anteriormente.
En una realizacion, V representa -CH2- o -C(CH3)2-. En un primer aspecto de esa realizacion, V representa -CH2-. En un segundo aspecto de esa realizacion, V representa -C(CH3)2-. Donde Q representa un grupo de formula (Qb) y V representa -CH2- o -C(CH3)2-, el resto biciclico que contiene el numero entero V es un sistema de anillos 2,5­ diazabiciclo[2.2.1]-heptano. Donde Q representa un grupo de formula (Qc) o (Qd) y V representa -CH2- o -C(CH3)2-, el resto biciclico que contiene el numero entero V es un sistema de anillos 3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano.
En otra realizacion, V representa -CH2CH2-. Cuando Q representa un grupo de formula (Qb) y V representa -CH2CH2-, el resto biciclico que contiene el numero entero V es un sistema de anillos 2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano. Cuando Q representa un grupo de formula (Qc) o (Qd) y V representa -CH2CH2-, el resto bidclico que contiene el numero entero V es un sistema de anillos 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano.
En una realizacion adicional, V representa -CH2CH2CH2-. Cuando Q representa un grupo de formula (Qb) y V representa -CH2CH2CH2-, el resto bidclico que contiene el numero entero V es un sistema de anillos 6,8-diazabiciclo[3.2.2]nonano. Donde Q representa un grupo de formula (Qc) o (Qd) y V representa -CH2CH2CH2-, el resto bidclico que contiene el numero entero V es un sistema de anillos 7,9-diazabiciclo[3.3.1]nonano.
Cuando Q representa un grupo de formula (Qe), el grupo cicloalquilo C3.7 del cual W es el resto, esta espirocondensado al anillo adyacente de seis miembros que contiene dos atomos de nitrogeno. El grupo dclico, del cual W es el resto, se selecciona de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Adecuadamente, el grupo dclico del cual W es el resto, es un grupo cicloalquilo C4-6. En una realizacion particular, el grupo dclico del cual W es el resto, es ciclobutilo.
Los valores seleccionados de Y incluyen -C(O)- y -C(O)N(R4)-.
En una primera realizacion, Y representa -C(O)-. En una segunda realizacion, Y representa -C(O)N(R4)-. En una tercera realizacion, Y representa -C(O)C(O)-.
En una primera realizacion, Z representa arilo opcionalmente sustituido. En una segunda realizacion, Z representa heteroarilo opcionalmente sustituido.
Los valores tfpicos de Z incluyen fenilo, furilo, benzofurilo, tienilo, indolilo, pirazolilo, indazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, benzotiadiazolilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y quinoxalinilo, cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes.
Los valores ilustrativos de Z incluyen fenilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, piridinilo y pirazinilo, cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes.
Los valores adecuados de Z incluyen fenilo, imidazo[1,2-a]piridinilo y piridinilo, cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes.
En una realizacion, Z no esta sustituido. En otra realizacion, Z esta sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, adecuadamente con uno o dos sustituyentes. En un aspecto de esa realizacion, Z esta monosustituido. En otro aspecto de esa realizacion, Z esta disustituido. En un aspecto adicional de esa realizacion, Z esta trisustituido.
Los ejemplos seleccionados de sustituyentes opcionales en Z incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de halogeno, ciano, alquilo C1-6, trifluorometilo, dihaloheterocicloalquilo(C3-7), alcoxi C1-6, difluorometoxi, trifluorometoxi y dialquilamino(Ci -6).
Los ejemplos adecuados de sustituyentes opcionales en Z incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-6, dihaloheterocicloalquilo(C3-7), alcoxi C1-6, difluorometoxi y trifluorometoxi.
Los ejemplos tfpicos de los sustituyentes espedficos en Z incluyen fluor, cloro, bromo, ciano, nitro, metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo, trifluorometilo, cianometilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, fluoroazetidinilo, fluoropirrolidinilo, metilpiperazinilo, terc-butoxicarbonilpiperazinilo, difluoroazetidinilo, difluoropirrolidinilo, difluoropiperidinilo, pirrolidinilmetilo, piperidinilmetilo, morfolinilmetilo, metilpiperazinilmetilo, pirazolilo, imidazolilo, hidroxi, oxo, metoxi, etoxi, isopropoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, oxetaniloxi, azetidiniloxi, tetrahidrofuraniloxi, pirrolidiniloxi, terc-butoxicarbonilazetidiniloxi, terc-butoxicarbonilpirrolidiniloxi, tetrahidrofuranilmetoxi, morfoliniletoxi, fenoxi, clorofenoxi, metoxifenoxi, metilendioxi, etilendioxi, difluorometilendioxi, benzoiloxi, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, amino, metilamino, terc-butilamino, dimetilamino, dimetilaminometilo, fenilamino, acetilamino, metoxicarbonilamino, metilsulfonilamino, formilo, acetilo, ciclopropilcarbonilo, azetidinilcarbonilo, pirrolidinilcarbonilo, piperidinilcarbonilo, piperazinilcarbonilo, morfolinilcarbonilo, carboxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, benziloxicarbonilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, aminosulfonilo, metilaminosulfonilo y dimetilaminosulfonilo.
Los ejemplos seleccionados de sustituyentes espedficos en Z incluyen fluor, cloro, bromo, ciano, metilo, trifluorometilo, difluoroazetidinilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi y dimetilamino.
Los ejemplos adecuados de sustituyentes espedficos en Z incluyen metilo, difluoroazetidinilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, difluorometoxi y trifluorometoxi.
Los valores seleccionados de Z incluyen fenilo, nitrofenilo, metilfenilo, etilfenilo, cianometilfenilo, morfolinilfenilo, pirazolilfenilo, imidazolilfenilo, metoxifenilo, difluorometoxifenilo, trifluorometoxifenilo, morfoliniletoxifenilo, etilendioxifenilo, difluorometilendioxifenilo, benzoiloxifenilo, dimetilaminofenilo, acetilaminofenilo, aminocarbonilfenilo, (cloro)(metil)fenilo, dimetilfenilo, (metil)(trifluorometil)fenilo, bis(trifluorometil)fenilo, (fluoropirrolidinil)(metil)fenilo, (metil)(pirrolidinilmetil)fenilo, (metil)(morfolinilmetil)fenilo, (metil)(metilpiperazinilmetil)fenilo, (fluoro)(metoxi)fenilo, (cloro)(metoxi)fenilo, (ciano)(metoxi)fenilo, (metoxi)(metil)fenilo, (metoxi)(trifluorometil)fenilo, dimetoxifenilo, (difluorometoxi)(metil)fenilo, (metil)(trifluorometoxi)fenilo, (metil)(oxetaniloxi)fenilo, (azetidiniloxi)(metil)fenilo, (tercbutoxicarbonilazetidiniloxi)(metil)fenilo, (metil)(tetrahidrofuranilmetoxi)fenilo, (metil)(morfoliniletoxi)fenilo, (dimetilaminometil)(metil)fenilo, trimetoxifenilo, metilfurilo, metoxibenzofurilo, tienilo, indolilo, metilindolilo, pirazolilo, metilpirazolilo, dimetilpirazolilo, indazolilo, metilindazolilo, dimetilisoxazolilo, tiazolilo, metiltiazolilo, terc-butiltiazolilo, etoxicarboniltiazolilo, benzotiazolilo, metoxibenzotiazolilo, metilimidazolilo, benzimidazolilo, metilbencimidazolilo, trifluorometilbencimidazolilo, piperidinilmetilbencimidazolilo, morfolinilmetilbencimidazolilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, benzotiadiazolilo, piridinilo, cloropiridinilo, metil-piperazinilpiridinilo, metoxipiridinilo, dimetilpiridinilo, (metil)(trifluorometil)-piridinilo, (azetidinil)(metil)piridinilo, (metil)(pirrolidinil)piridinilo, (metil)(piperazinil)piridinilo, (fluoroazetidinil)(metil)piridinilo, (fluoropirrolidinil)(metil)piridinilo, (metil)(metilpiperazinil)piridinilo, (terc-butoxicarbonilpiperazinil)-(metil)piridinilo, (difluoroazetidinil)(metil)piridinilo, (difluoropirrolidinil)(metil)piridinilo, (difluoropiperidinil)(metil)piridinilo, (metil)(pirrolidinilmetil)piridinilo, (metil)(morfolinilmetil)piridinilo, (metil)(metilpiperazinilmetil)piridinilo, (hidroxi)(metil)piridinilo, (dimetil)(oxo)piridinilo, (cloro)(metoxi)piridinilo, (metoxi)(metil)piridinilo, (metoxi)(trifluorometil)piridinilo, dimetoxipiridinilo, (etoxi)(metil)piridinilo, (isopropoxi)(metil)piridinilo, (difluorometoxi)(metil)piridinilo, (metil)(trifluoroetoxi)piridinilo, (metil)(tetrahidrofuraniloxi)piridinilo, (metil)(pirrolidiniloxi)piridinilo, (terc-butoxicarbonilacetidiniloxi)(metil)piridinilo, (terc-butoxicarbonilpirrolidiniloxi)(metil)piridinilo, (metil)(metilamino)piridinilo, (dimetilamino)(metil)piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, metoxipiridazinilo, pirimidinilo, (difluoroazetidinil)(metil)pirimidinilo, metoxipirimidinilo, (metoxi)(metil)pirimidinilo, (dimetilamino)(metil)pirimidinilo, pirazinilo, metoxipirazinilo, (metoxi)(metil)pirazinilo y quinoxalinilo. Los valores adicionales incluyen (isopropoxi)(metil)fenilo, (bromo)(metoxi)piridinilo, (ciano)(metoxi)piridinilo y (dimetilamino)(metil)pirazinilo.
Los valores representativos de Z incluyen: (metoxi)(metil)fenilo, (isopropoxi)(metil)fenilo, (difluorometoxi)(metil)fenilo, (metil)(trifluorometoxi)fenilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, (difluoroazetidinil)(metil)piridinilo, (cloro)(metoxi)piridinilo, (bromo)(metoxi)piridinilo, (ciano)(metoxi)piridinilo, (metoxi)(metil)piridinilo, (metoxi)(trifluorometil)piridinilo, dimetoxipiridinilo, (etoxi)(metil)piridinilo, (isopropoxi)(metil)piridinilo, (difluorometoxi)(metil)piridinilo, (dimetilamino) (metil)piridinilo y (dimetilamino)(metil)pirazinilo.
Los valores tipicos de Z incluyen: (metoxi)(metil)fenilo, (difluorometoxi)(metil)fenilo, (metil)(trifluorometoxi)fenilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, (difluoroazetidinil)(metil)piridinilo, (metoxi)(metil)piridinilo, (etoxi)(metil)piridinilo, (isopropoxi)(metil)piridinilo y (difluorometoxi)(metil)piridinilo.
En una primera realizacion, Z representa (metoxi)(metilo)fenilo. En un primer aspecto de esa realizacion, Z representa 4-metoxi-2-metilfenilo. En un segundo aspecto de esa realizacion, Z representa 4-metoxi-3-metilfenilo.
En una segunda realizacion, Z representa (difluorometoxi)(metil)fenilo, especialmente 4-(difluorometoxi)-2-metilfenilo.
En una tercera realizacion, Z representa (metil)(trifluorometoxi)fenilo, especialmente 2-metil-4-(trifluorometoxi)fenilo.
En una cuarta realizacion, Z representa imidazo[1,2-a]piridinilo, especialmente imidazo-[1,2-a]piridin-8-ilo.
En una quinta realizacion, Z representa (difluoroazetidinil)(metil)piridinilo, especialmente 6-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-2-metilpiridin-3-ilo.
En una sexta realizacion, Z representa (metoxi)(metil)piridinilo. En un primer aspecto de esa realizacion, Z representa 6-metoxi-2-metilpiridin-3-ilo. En un segundo aspecto de esa realizacion, Z representa 6-metoxi-5-metilpiridin-3-ilo.
En una septima realizacion, Z representa dimetoxipiridinilo, especialmente 2,6-dimetoxipiridin-3-ilo.
En una octava realizacion, Z representa (etoxi)(metil)piridinilo, especialmente 6-etoxi-2-metilpiridin-3-ilo.
En una novena realizacion, Z representa (isopropoxi)(metil)piridinilo, especialmente 6-isopropoxi-2-metilpiridin-3-ilo.
En una decima realizacion, Z representa (difluorometoxi)(metil)piridinilo, especialmente 6-(difluorometoxi)-2-metilpiridin-3-ilo.
En una undecima realizacion, Z representa (isopropoxi)(metil)fenilo, especialmente 4-isopropoxi-2-metilfenilo.
En una duodecima realizacion, Z representa (cloro)(metoxi)piridinilo, especialmente 6-cloro-5-metoxipiridin-2-ilo.
En una decimotercera realizacion, Z representa (bromo)(metoxi)piridinilo, especialmente 6-bromo-5-metoxipiridin-2-ilo.
En una decimocuarta realizacion, Z representa (ciano)(metoxi)piridinilo, especialmente 6-ciano-5-metoxipiridin-2-ilo.
En una decimoquinta realizacion, Z representa (metoxi)(trifluorometil)piridinilo, especialmente 5-metoxi-6-(trifluorometil)piridin-2-ilo.
En una decimosexta realizacion, Z representa (dimetilamino)(metil)piridinilo, especialmente 6-(dimetilamino)-2-metilpiridin-3-ilo.
En una decimoseptima realizacion, Z representa (dimetilamino)(metil)pirazinilo, especialmente 5-(dimetilamino)-3-metilpirazin-2-ilo.
En una primera realizacion, A1 representa alquilo C1-6 no sustituido, tipicamente metilo, etilo, isopropilo o isobutilo, especialmente metilo o etilo. En una segunda realizacion, A1 representa alquilo C1-6 monosustituido con -ORa, especialmente hidroxietilo.
Los valores seleccionados de A1 incluyen metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, -CH2ORay -CH2CH2ORa.
Los valores ilustrativos de A1 incluyen metilo, etilo y -CH2CH2ORa.
Los valores particulares de A1 incluyen metilo, etilo e hidroxietilo.
Un primer valor particular de A1 es metilo.
Un segundo valor particular de A1 es etilo.
Un tercer valor particular de A1 es hidroxietilo, especialmente 2-hidroxietilo.
En una realizacion particular, A2 representa hidrogeno. En otra realizacion, A2 representa alquilo C1-6, especialmente metilo.
Los valores seleccionados de A2 incluyen hidrogeno y metilo.
En una realizacion, Ra representa hidrogeno. En otra realizacion, Ra representa alquilo C1-6, especialmente metilo. Los valores individuales de Ra incluyen hidrogeno y metilo.
En una primera realizacion, R11 es hidrogeno. En una segunda realizacion, R11 es -NH2.
Adecuadamente, R12 representa hidrogeno o alquilo C1-6.
Los valores adecuados de R12 incluyen hidrogeno, trifluorometilo y metilo.
En una primera realizacion, R12 representa hidrogeno. En una segunda realizacion, R12 representa trifluorometilo. En la tercera realizacion, R12 representa alquilo (C1-6), especialmente metilo.
Los valores adecuados de R13 incluyen hidrogeno y metilo.
En una realizacion, R13 representa hidrogeno. En otra realizacion, R13 representa alquilo C1-6, especialmente metilo. Una subclase de compuestos segun la invencion esta representada por los compuestos de formula (IIA), y sales y solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos:
Figure imgf000008_0001
en donde
A11 representa alquilo C1-6 o -CH2CH2ORa; y
Z, R11, R12, R13 y Ra son como se han definido anteriormente.
En una primera realizacion, A11 representa alquilo C1-6, tfpicamente metilo, etilo, isopropilo o isobutilo, especialmente metilo o etilo. En una segunda realizacion, A11 representa -CH2CH2ORa.
Los valores seleccionados de A11 incluyen metilo, etilo, isopropilo, isobutilo y -CH2CH2ORa.
Los valores particulares de A11 incluyen metilo, etilo y 2-hidroxietilo.
Un primer valor particular de A11 es metilo.
Un segundo valor particular de A11 es etilo.
Un tercer valor particular de A11 es 2-hidroxietilo.
Otra subclase de compuestos segun la invencion esta representada por los compuestos de formula (IIB) y sales y solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos:
Figure imgf000009_0001
en donde Z, A11, R11, R12 y R13 son como se definieron anteriormente.
Los nuevos compuestos espedficos segun la presente invencion incluyen cada uno de los compuestos cuya preparacion se describe en los ejemplos adjuntos, y sales y solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos de acuerdo con la presente invencion son beneficiosos en el tratamiento y/o prevencion de diversas dolencias humanas. Estas incluyen trastornos inflamatorios, autoinmunes y oncologicos; enfermedades virales y malaria; y rechazo de trasplantes de organos y celulas.
Los trastornos inflamatorios y autoinmunes incluyen trastornos autoinmunes sistemicos, trastornos endocrinos autoinmunes y trastornos autoinmunes espedficos de organos. Los trastornos autoinmunes sistemicos incluyen lupus eritematoso sistemico (LES), psoriasis, vasculitis, polimiositis, esclerodermia, esclerosis multiple, espondilitis anquilosante, artritis reumatoide y smdrome de Sjogren. Los trastornos endocrinos autoinmunes incluyen tiroiditis. Los trastornos autoinmunes espedficos de organo incluyen la enfermedad de Addison, anemia hemolftica o perniciosa, glomerulonefritis (que incluye el smdrome de Goodpasture), enfermedad de Graves, purpura trombocitopenica idiopatica, diabetes mellitus dependiente de insulina, diabetes juvenil, uveftis, enfermedad inflamatoria intestinal (que incluye enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa), penfigo, dermatitis atopica, hepatitis autoinmune, cirrosis biliar primaria, neumonitis autoinmune, carditis autoinmune, miastenia gravis e infertilidad espontanea.
Los trastornos oncologicos, que pueden ser agudos o cronicos, incluyen trastornos proliferativos, especialmente cancer, en animales, que incluye los mairnferos, especialmente los humanos. Las categonas particulares de cancer incluyen neoplasia hematologica (que incluye leucemia y linfoma) y neoplasia no hematologica (que incluye cancer de tumor solido, sarcoma, meningioma, glioblastoma multiforme, neuroblastoma, melanoma, carcinoma gastrico y carcinoma de celulas renales). La leucemia cronica puede ser mieloide o linfoide. Las variedades de leucemia incluyen leucemia linfoblastica de celulas T, leucemia mielogena cronica (LMC), leucemia linfodtica/linfoide cronica (l Lc ), leucemia de celulas pilosas, leucemia linfoblastica aguda (LLA), leucemia mielogena aguda (LMA), smdrome mielodisplasico, leucemia neutrofflica cronica, leucemia linfoblastica aguda de celulas T, plasmacitoma, leucemia de celulas grandes inmunoblasticas, leucemia de celulas del manto, mieloma multiple, leucemia megacarioblastica aguda, leucemia megacariocftica aguda, leucemia promielodtica y eritroleucemia. Las variedades de linfoma incluyen linfoma maligno, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma linfoblastico de celulas T, linfoma de Burkitt, linfoma folicular, linfoma MALT1 y linfoma de la zona marginal. Las variedades de neoplasias no hematologicas incluyen cancer de prostata, pulmon, mama, recto, colon, ganglio linfatico, vejiga, rinon, pancreas, Idgado, ovario, utero, cuello uterino, cerebro, piel, huesos, estomago y musculos.
Las enfermedades virales incluyen infecciones causadas por varias familias de virus, entre ellas Retroviridae, Flaviviridae, Picornaviridae. Varios generos dentro de la familia Retroviridae incluyen Alpharetrovirus, Betaretrovirus, Gammaretrovirus, Deltaretrovirus, Epsilonretrovirus, Lentivirus y Spumavirus. Los miembros del genero Lentivirus incluyen el virus de inmunodeficiencia humana 1 (VIH-1) y el virus de inmunodeficiencia humana 2 (VIH-2). Varios generos dentro de la familia Flaviviridae incluyen Flavivirus, Pestivirus, Hepacivirus y Virus de Hepatitis G. Los miembros del genero Flavivirus incluyen el virus de la fiebre del dengue, el virus de la fiebre amarilla, el virus de la encefalitis del Nilo Occidental y el virus de la encefalitis japonesa. Los miembros del genero Pestivirus incluyen el virus de la diarrea viral bovina (BVDV, por sus siglas en ingles), el virus de la peste porcina clasica y el virus de la enfermedad de la frontera 2 (BDV-2, por sus siglas en ingles). Los miembros del genero Hepacivirus incluyen el virus de la hepatitis C (VHC). Los miembros del genera del Virus de la Hepatitis G incluyen el virus de la hepatitis G. Varios generos dentro de la familia Picornaviridae incluyen Aphthovirus, Avihepatovirus, Cardiovirus, Enterovirus, Erbovirus, Hepatovirus, Kobuvirus, Parechovirus, Sapelovirus, Senecavirus, Teschovirus y Tremovirus. Los miembros del genera Enterovirus incluyen poliovirus, virus coxsackie A, virus coxsackie B y rhinovirus.
El rechazo de trasplante de organos incluye el rechazo de organos o celulas transplantados o injertados (tanto aloinjertos como xenoinjertos), que incluye la enfermedad de reaccion de injerto contra huesped. El termino "organo" como se utiliza en la presente memoria significa todos los organos o partes de organos en mairnferos, particularmente los humanos, que incluye rinon, pulmon, medula osea, cabello, cornea, ojo (vftreo), corazon, valvula ca^aca, tugado, pancreas, vasos sangumeos, piel, musculo, hueso, intestino y estomago. El termino "rechazo" como se utiliza en la presente memoria significa todas las reacciones del cuerpo del receptor o del organo trasplantado que finalmente conducen a la muerte celular o tisular en el organo trasplantado, o afectan de forma adversa la capacidad funcional y la viabilidad del organo trasplantado o del receptor. En particular, esto significa reacciones de rechazo agudas y cronicas.
El rechazo de trasplante de celulas incluye el rechazo de trasplantes de celulas y el xenotrasplante. El principal obstaculo para el xenotrasplante es que incluso antes de que se activen los linfocitos T (responsables del rechazo de los aloinjertos), se activa el sistema inmunitario innato (especialmente los linfocitos B independientes de T y los macrofagos). Esto provoca dos tipos de rechazo, agudo severo y temprano, conocido como rechazo hiperagudo y rechazo vascular respectivamente. Los farmacos inmunosupresores convencionales, incluida la ciclosporina A, son ineficaces en el xenotrasplante. Los compuestos de acuerdo con la presente invencion no estan sujetos a este inconveniente. La capacidad de los compuestos de esta invencion para suprimir la produccion de xeno-anticuerpos independientes de T asf como la activacion de macrofagos se puede demostrar por su capacidad para prevenir el rechazo de xenoinjerto en ratones atfmicos, deficientes en T que reciben injertos xenogenicos de corazon de hamster.
La presente invencion tambien proporciona una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de acuerdo con la invencion como se describe anteriormente, o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, en asociacion con uno o mas vehfculos farmaceuticamente aceptables.
Las composiciones farmaceuticas segun la invencion pueden tomar una forma adecuada para administracion oral, bucal, parenteral, nasal, topica, oftalmica o rectal, o una forma adecuada para administracion por inhalacion o insuflacion.
Para la administracion oral, las composiciones farmaceuticas pueden tomar la forma de, por ejemplo, comprimidos, pastillas o capsulas preparadas por medios convencionales con excipientes farmaceuticamente aceptables, tales como agentes de union (p. ej., almidon de mafz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa); rellenos (p. ej., lactosa, celulosa microcristalina o hidrogenofosfato de calcio); lubricantes (p. ej., estearato de magnesio, talco o sflice); desintegrantes (p. ej., almidon de patata o glicolato sodico); o agentes humectantes (p. ej., laurilsulfato de sodio). Los comprimidos se pueden recubrir por metodos bien conocidos en la tecnica. Las preparaciones lfquidas para administracion oral pueden tomar la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o se pueden presentar como un producto seco para la constitucion con agua u otro vehfculo adecuado antes de su uso. Dichas preparaciones lfquidas se pueden preparar por medios convencionales con aditivos farmaceuticamente aceptables tales como agentes de suspension, agentes emulsionantes, vehfculos no acuosos o conservantes. Las preparaciones tambien pueden contener sales tampon, agentes aromatizantes, agentes colorantes o agentes edulcorantes, segun sea apropiado.
Las preparaciones para administracion oral se pueden formular adecuadamente para dar una liberacion controlada del compuesto activo.
Para la administracion bucal, las composiciones pueden tomar la forma de comprimidos o pastillas formuladas de manera convencional.
Los compuestos de formula (IA) se pueden formular para administracion parenteral mediante inyeccion, p. ej. mediante inyeccion en bolo o infusion. Las formulaciones para inyeccion se pueden presentar en forma farmaceutica de dosis unitaria, p. ej. en ampollas de vidrio o recipientes multidosis, p. ej. viales de vidrio. Las composiciones para inyeccion pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehfculos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulacion tales como agentes de suspension, estabilizacion, conservacion y/o dispersion. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para su constitucion con un vehfculo adecuado, p. ej. agua esteril libre de pirogenos, antes de su uso.
Ademas de las formulaciones descritas anteriormente, los compuestos de formula (IA) tambien se pueden formular como una preparacion de deposito. Dichas formulaciones de accion prolongada se pueden administrar por implantacion o por inyeccion intramuscular.
Para la administracion nasal o la administracion por inhalacion, los compuestos segun la presente invencion se pueden administrar convenientemente en forma de una presentacion en aerosol para envases presurizados o un nebulizador, con el uso de un propelente adecuado, p. ej. diclorodifluorometano, fluorotriclorometano, diclorotetrafluoroetano, dioxido de carbono u otro gas adecuado o mezcla de gases.
Las composiciones se pueden presentar, si se desea, en un paquete o dispositivo dispensador que puede contener una o mas formas de dosificacion unitaria que contienen el ingrediente activo. El paquete o dispositivo dispensador puede ir acompanado de instrucciones para la administracion.
Para la administracion topica, los compuestos de uso en la presente invencion se pueden formular convenientemente en una pomada adecuada que contiene el componente activo suspendido o disuelto en uno o mas vehfculos farmaceuticamente aceptables. Los vetnculos particulares incluyen, por ejemplo, aceite mineral, petroleo lfquido, propilenglicol, polioxietileno, polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Alternativamente, los compuestos de uso en la presente invencion se pueden formular en una locion adecuada que contiene el componente activo suspendido o disuelto en uno o mas vehfculos farmaceuticamente aceptables. Los vehfculos particulares incluyen, por ejemplo, aceite mineral, monoestearato de sorbitan, polisorbato 60, cera de esteres cetflicos, alcohol ceteanlico, alcohol bendlico, 2-octildodecanol y agua.
Para la administracion oftalmica, los compuestos de uso en la presente invencion se pueden formular convenientemente como suspensiones micronizadas en solucion salina esteril isotonica con pH ajustado, ya sea con o sin un conservante tal como un agente bactericida o fungicida, por ejemplo nitrato fenilmercurico, cloruro de benzilalconio o acetato de clorhexidina. Alternativamente, para la administracion oftalmica, los compuestos se pueden formular en una pomada tal como vaselina.
Para administracion rectal, los compuestos de uso en la presente invencion se pueden formular convenientemente como supositorios. Estos se pueden preparar mezclando el componente activo con un excipiente no irritante adecuado que sea solido a temperatura ambiente pero lfquido a la temperatura rectal y asf se fundira en el recto para liberar el componente activo. Tales materiales incluyen, por ejemplo, manteca de cacao, cera de abeja y polietilenglicoles.
La cantidad de un compuesto de uso en la invencion requerida para la profilaxis o el tratamiento de una afeccion particular variara dependiendo del compuesto elegido y la afeccion del paciente a tratar. En general, sin embargo, las dosis diarias pueden oscilar desde aproximadamente 10 ng/kg hasta 1000 mg/kg, tfpicamente desde 100 ng/kg hasta 100 mg/kg, p. ej. desde aproximadamente 0,01 mg/kg hasta 40 mg/kg de peso corporal, para administracion oral o bucal, desde aproximadamente 10 ng/kg hasta 50 mg/kg de peso corporal para administracion parenteral, y desde aproximadamente 0,05 mg hasta aproximadamente 1000 mg, p. ej. desde aproximadamente 0,5 mg hasta aproximadamente 1000 mg, para administracion nasal o por inhalacion o insuflacion.
Los compuestos de formula (IA) anteriores se pueden preparar mediante un metodo que comprende hacer reaccionar un compuesto de formula (III) con un compuesto de formula (IV):
Figure imgf000011_0001
en donde
R1, R2 y R3 corresponden a R11, R12 y R13 respectivamente;
Q, R11, R12 y R13 son como se definen anteriormente; y
L1 representa un grupo saliente adecuado.
El grupo saliente L1 es tfpicamente un atomo de halogeno, p. ej. cloro.
La reaccion generalmente se llevara a cabo en presencia de una base, tfpicamente una amina organica tal como N, N-diisopropiletilamina. La reaccion se efectua convenientemente a temperatura ambiente o elevada en un disolvente adecuado, p. ej. un alcanol inferior tal como n-butanol, un disolvente de eter dclico tal como 1,4-dioxano o un disolvente aprotico dipolar tal como N, N-dimetilformamida.
En otro procedimiento, los compuestos de formula (IA) anteriores en donde Y representa -C(O)- se pueden preparar mediante un metodo que comprende hacer reaccionar un compuesto de formula L2-C(O)-Z con un compuesto de formula (VA), (VB), (VC), (VD) o (VE):
Figure imgf000012_0001
en donde V, W, Z, A1, A2, R1, R2 y R3 son como se definen anteriormente, y L2 representa un grupo saliente adecuado.
El grupo saliente L2 es tfpicamente un atomo de halogeno, p. ej. cloro.
La reaccion se efectua convenientemente a temperatura ambiente en un disolvente adecuado, p. ej. un disolvente etereo tal como 1,4-dioxano, o un disolvente clorado tal como diclorometano, tfpicamente en presencia de una base. Una base adecuada para uso en la reaccion puede ser una base organica tal como N, N-diisopropiletilamina o una base inorganica tal como carbonato de potasio.
Alternativamente, el grupo saliente L2 puede ser 2-metil-3-(trifluorometilsulfonil)-1H-imidazol-3-io-1-ilo, en cuyo caso la reaccion se puede efectuar convenientemente a temperatura ambiente en un disolvente organico tal como acetonitrilo.
En una variante de procedimiento, los compuestos de formula (IA) anteriores en donde Y representa -C(O)- se pueden preparar mediante un metodo que comprende hacer reaccionar un compuesto de formula (VA), (VB), (VC), (VD) o (VE) como se define anteriormente con un compuesto de formula Z-CO2H. De manera similar, los compuestos de formula (IA) anteriores en donde Y representa -C(O)C(O)- se pueden preparar mediante un metodo que comprende hacer reaccionar un compuesto de formula (VA), (VB), (VC), (VD) o (VE) como se define anteriormente con un compuesto de formula ZC(O)CO2H.
La reaccion se efectua convenientemente a temperatura ambiente en un disolvente adecuado, p. ej. un disolvente aprotico dipolar tal como N,N-dimetilformamida, tfpicamente en presencia de un reactivo de acoplamiento y una base. Un reactivo de acoplamiento adecuado para uso en la reaccion puede ser hexafluorofosfato de O-(7-il)-N,N,N', N-tetrametiluronio (HATU, por sus siglas en ingles). Una base adecuada para uso en la reaccion puede ser una base organica tal como N,N-diisopropiletilamina.
En otro procedimiento, los compuestos de formula (IA) anteriores en donde Y representa -C(O)NH- se pueden preparar mediante un metodo que comprende hacer reaccionar un compuesto de formula (VA), (VB), (VC), (VD) o (VE) como se define anteriormente con un derivado de isocianato de formula ZN=C=O, en donde Z es como se define anteriormente.
La reaccion se efectua convenientemente a una temperatura adecuada, p. ej. a temperatura ambiente o a una temperatura en la region de 0°C, en un disolvente adecuado o mezcla de disolventes. Tal disolvente o disolventes se pueden seleccionar tfpicamente segun sea apropiado de un disolvente etereo tal como 1,4-dioxano o tetrahidrofurano, un disolvente clorado tal como diclorometano, un disolvente que contiene nitrilo como acetonitrilo y un disolvente aprotico dipolar tal como N,N-dimetilformamida. La reaccion se puede realizar opcionalmente en presencia de una base, p. ej. una base organica tal como diisopropilamina, N,N-diisopropiletilamina o trietilamina.
Alternativamente, los compuestos de formula (IA) anteriores en los que Y representa -C(O)NH- se pueden preparar mediante un metodo que comprende hacer reaccionar un compuesto de formula (VA), (VB), (VC), (VD) o ( VE) como se define anteriormente con un compuesto de formula Z-NH2, en donde Z es como se define anteriormente, en presencia de trifosgeno o 1,1'-carbonildiimidazol.
La reaccion se efectua convenientemente a temperature ambiente en un disolvente adecuado, p. ej. un disolvente clorado tal como diclorometano, o un disolvente aprotico dipolar tal como N,N-dimetilformamida, tfpicamente en presencia de una base, p. ej. una base organica tal como N,N-diisopropiletilamina.
Alternativamente, los compuestos de formula (IA) anteriores en donde Y representa -C(O)NH, se pueden preparar mediante un metodo de dos etapas que comprende: (i) hacer reaccionar un compuesto de formula Z-NH2, en donde Z es como se define anteriormente, con cloroformiato de fenilo; y (ii) hacer reaccionar el material asf obtenido con un compuesto de formula (VA), (VB), (VC), (VD) o (VE) como se define anteriormente.
La etapa (i) del metodo anterior se efectua convenientemente a una temperatura adecuada, p. ej. a temperatura ambiente o a una temperatura en la region de 0°C, en un disolvente adecuado, p. ej. un disolvente de eter ciclico tal como tetrahidrofurano o un disolvente clorado tal como diclorometano, tipicamente en presencia de una base, p. ej. una base organica tal como piridina o trietilamina. La etapa (ii) se efectua convenientemente a temperatura ambiente o elevada en un disolvente adecuado, p. ej. un disolvente de sulfoxido, tal como dimetilsulfoxido, o un disolvente que contiene nitrilo, tal como acetonitrilo, o un alcanol(Ci-4), tal como etanol, tipicamente en presencia de una base, p. ej. una base organica tal como N,N-diisopropiletilamina.
Los compuestos intermedios de formula (VA), (VB), (VC), (VD) o (VE) anteriores se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de formula (III) como se define anteriormente con un compuesto de formula (VIIA), (VIIB), (VIIC), (VIID) o (VIIE):
Figure imgf000013_0001
en donde V, W, A1 y A2 son como se definen anteriormente, y Rp representa hidrogeno o un grupo protector de N; seguido, segun sea necesario, por la eliminacion del grupo protector de N, Rp.
En una realizacion, el grupo protector de N, Rp, es tfpicamente terc-butoxicarbonilo (BOC).
En otra realizacion, el grupo protector de N, Rp, es tfpicamente bencilo.
La reaccion entre el compuesto (III) y el compuesto (VIIA), (VIIB), (VIIC), (VIID) o (VIIE) se realiza convenientemente en condiciones analogas a las descritas anteriormente para la reaccion entre los compuestos (III) y (IV).
Alternativamente, la reaccion entre el compuesto (III) y el compuesto (VIIA), (VIIB), (VIIC), (VIID) o (VIIE) se puede realizar a una temperatura adecuada (ambiente o elevada) en un disolvente tal como acetonitrilo o N,N-dimetilformamida, idealmente en presencia de un agente de acoplamiento tal como hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)-fosfonio (BOP) o hexafluorofosfato de (benzotriazol-l-iloxi)tripirrolidino-fosfonio (PyBOP), y una base, p. ej. una base organica tal como 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU).
En un procedimiento alternativo, los compuestos intermedios de formula (VA), (VB), (VC), (VD) o (VE) anteriores se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de formula R3-NHNH2 con un compuesto de formula (VIIIA), (VIIIB), (VIIIC), (VIIID) o (VIIIE):
Figure imgf000014_0001
en donde V, W, A1, A2, R1, R2, R3y Rp son como se definen anteriormente, y L5 representa un grupo saliente adecuado; seguido, segun sea necesario, por la eliminacion del grupo protector de N, Rp.
El grupo saliente L5 es tfpicamente un atomo de halogeno, p. ej. cloro.
La reaccion se efectua convenientemente a una temperatura elevada en un disolvente adecuado, p. ej. un disolvente etereo tal como tetrahidrofurano, tipicamente en presencia de una base, p. ej. una base organica tal como N,N-diisopropiletilamina.
Donde el grupo protector de N, Rp, es BOC, la eliminacion subsiguiente del grupo BOC se puede conseguirtipicamente mediante tratamiento con un acido, p. ej. un acido mineral tal como acido clorhndrico, o un acido organico tal como acido trifluoroacetico. Alternativamente, el grupo BOC se puede eliminar mediante tratamiento con trifluorometanosulfonato de trimetilsililo y 2,6-lutidina, tipicamente a temperatura ambiente en un disolvente adecuado, p. ej. un disolvente clorado tal como diclorometano.
Donde el grupo protector de N, Rp, es bencilo, la eliminacion subsiguiente del grupo bencilo se puede conseguir tipicamente mediante hidrogenacion catalftica. Adecuadamente, se emplearan condiciones de hidrogenacion por transferencia. Un catalizador de hidrogenacion adecuado de uso en este procedimiento puede ser un catalizador de metal de transicion tal como paladio sobre carbono. La reaccion se realizara convenientemente a temperatura ambiente o elevada en presencia de hidrogeno gaseoso o un donante de hidrogeno tal como formiato de amonio.
Los compuestos intermedios de formula (VINA), (VIIIB), (VIIIC), (VIIID) o (VIIIE) anteriores se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de formula (VIIA), (VIIB), (VIIC), (VIID) o (VlIE) como se define anteriormente con un compuesto de formula (IX):
Figure imgf000014_0002
en donde R1, R2, L1 y L5 son como se definen anteriormente; bajo condiciones analogas a las descritas anteriormente para la reaccion entre el compuesto (III) y el compuesto (VIIA), (VIIB), (VIIC), (VIID) o (VIIE).
Los compuestos intermedios de formula (III) anteriores en donde R1 y L1 son ambos cloro se pueden preparar tratando un compuesto de formula (X):
Figure imgf000015_0001
en donde R2 y R3 son como se definen anteriormente; con un agente de cloracion.
Un agente de cloracion adecuado para uso en el procedimiento anterior es dicloruro fenilfosfonico.
La reaccion se efectua convenientemente mezclando los reactivos a una temperature elevada.
Los compuestos intermedios de formula (X) anteriores se pueden preparar mediante ciclacion de un compuesto de formula (XI):
Figure imgf000015_0002
en donde R2 y R3 son como se definen anteriormente, y Rx y Ry representan independientemente alquilo(Ci-4); seguido de desesterificacion y descarboxilacion.
Adecuadamente, Rx representa metilo o etilo, especialmente etilo.
Adecuadamente, Ry representa metilo o etilo, especialmente etilo.
La ciclacion se puede efectuar tratando el compuesto (XI) con una base fuerte como el hidruro de sodio. La desesterificacion y descarboxilacion subsiguientes se pueden lograr mediante el tratamiento del material asf obtenido con una base, tfpicamente un hidroxido de metal alcalino tal como hidroxido de sodio.
Los compuestos intermedios de formula (XI) anteriores en donde Ry es etilo se pueden preparar haciendo reaccionar malonato de dietilo con un compuesto de formula (XII):
Figure imgf000015_0003
en donde R2, R3 y Rx son como se definen anteriormente.
La reaccion se efectua convenientemente mezclando los reactivos a una temperatura elevada.
Cuando no esten disponibles comercialmente, los materiales de partida de formula (IV), (VIIA), (VIIB), (VIIC), (VIID), (VIIE), (IX) y (XII) se pueden preparar mediante metodos analogos a los descritos en los ejemplos adjuntos, o mediante metodos estandar bien conocidos de la tecnica.
Se entendera que cualquier compuesto de formula (IA) obtenido inicialmente a partir de cualquiera de los metodos anteriores se puede convertir posteriormente, cuando sea apropiado, en un compuesto adicional de formula (IA) mediante tecnicas conocidas en la tecnica. A modo de ejemplo, un compuesto de formula (IA) que comprende un resto N-BOC se puede convertir en el compuesto correspondiente que comprende un resto N-H mediante tratamiento con un acido, p. ej. un acido mineral tal como acido clorhudrico, o un acido organico tal como acido trifluoroacetico.
Un compuesto en donde R1 representa halogeno, p. ej. el cloro se puede convertir en el compuesto correspondiente en donde R1 representa amino (-NH2) en un procedimiento de dos etapas que comprende: (i) tratamiento con bencilamina; y (ii) eliminacion del resto bencilo del material obtenido de ese modo mediante hidrogenacion catalftica. Un compuesto de formula (IA) en donde R13 representa hidrogeno se puede convertir en el compuesto correspondiente en donde R13 representa alquilo C1-6, p. ej. metilo, mediante tratamiento con un haluro de alquilo C1-6, p. ej. yodometano, generalmente en presencia de una base, adecuadamente una base inorganica fuerte, p. ej. hidruro de sodio.
Cuando se obtiene una mezcla de productos a partir de cualquiera de los metodos descritos anteriormente para la preparacion de compuestos segun la invencion, el producto deseado se puede separar en una etapa apropiada mediante metodos convencionales tales como HPLC preparativa; o cromatograffa en columna que utiliza, por ejemplo, sflice y/o alumina junto con un sistema disolvente apropiado.
Cuando los metodos descritos anteriormente para la preparacion de los compuestos segun la invencion dan lugar a mezclas de estereoisomeros, estos isomeros se pueden separar mediante tecnicas convencionales. En particular, cuando se desea obtener un enantiomero particular de un compuesto de formula (IA), este se puede producir a partir de una mezcla correspondiente de enantiomeros utilizando cualquier procedimiento convencional adecuado para resolver enantiomeros. Asf, por ejemplo, derivados diastereomericos, p. ej. las sales se pueden producir mediante reaccion de una mezcla de enantiomeros de formula (IA), p. ej. un racemato y un compuesto quiral apropiado, p. ej. una base quiral. Los diastereomeros se pueden separar despues mediante cualquier medio conveniente, por ejemplo, mediante cristalizacion, y el enantiomero deseado recuperado, p. ej. mediante tratamiento con un acido en el caso donde el diastereomero es una sal. En otro metodo de resolucion, un racemato de formula (IA) se puede separar utilizando HPLC quiral. Ademas, si se desea, se puede obtener un enantiomero particular utilizando un intermedio quiral apropiado en uno de los metodos descritos anteriormente. Alternativamente, se puede obtener un enantiomero particular realizando una biotransformacion enzimatica espedfica de enantiomero, p. ej. una hidrolisis de ester utilizando una esterasa, y despues purificar solo el acido hidrolizado enantiomericamente puro del ester anffpoda sin reaccionar. La cromatograffa, la recristalizacion y otros procedimientos de separacion convencionales tambien se pueden utilizar con productos intermedios o productos finales cuando se desee obtener un isomero geometrico particular de la invencion.
Durante cualquiera de las secuencias sinteticas anteriores, puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moleculas en cuestion. Esto se puede lograr por medio de grupos protectores convencionales, tal como los descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 3a edicion, 1999. Los grupos protectores se pueden eliminar en cualquier etapa posterior conveniente utilizando metodos conocidos en la tecnica.
Los siguientes ejemplos ilustran la preparacion de compuestos segun la invencion.
Los compuestos segun esta invencion inhiben potentemente la actividad de la PI4KIIIp humana.
Ensayo de inhibicion enzimatica de PI4KIIIp
Procedimiento A
Los compuestos se sometieron a ensayo utilizando reactivos de Invitrogen y Promega. Los compuestos se seleccionaron en DMSO al 1% (final) como diluciones triples en serie a partir de una concentracion de partida de 20 |jM. El reactivo 2,5X PI4Kp, la mezcla 2,5X sustrato de quinasa lipfdica PI/ATP y los compuestos 5X se prepararon en Tris 20 mM pH 7,5, EGtA 0,5 mM, DTT 2 mM, MgCh 5 mM, 0,4% de Triton. La reaccion de quinasa final de 25 j l consistio en: PI4Kp 4 nM, sustrato de quinasa lipfdica PI 100 jM (ambos Invitrogen) y compuesto. La concentracion final de ATP en el ensayo fue de 10 jM . Los reactivos de deteccion consistieron en reactivo ADP-Glo™ y reactivo de deteccion ADP-Glo™ (Promega).
En pocas palabras, el compuesto se anadio a PI4Kp seguido de la adicion de la mezcla de sustrato de quinasa lipfdica PI/ATP. La mezcla de reaccion se incubo durante 60 minutos a temperatura ambiente. Se anadio el reactivo ADP-Glo™ y la placa se incubo durante 40 minutos a temperatura ambiente, seguido de la adicion de reactivo de deteccion ADP-Glo™. La placa se incubo durante 120 minutos mas y se leyo en un lector de placas de luminiscencia. Los datos se ajustaron con XLfit de IDBS utilizando el numero de modelo 205.
Procedimiento B
Los compuestos se sometieron a ensayo utilizando un ensayo PI4Kbeta Adapta. Los compuestos se seleccionaron en DMSO al 1% (final) como diluciones triples en serie a partir de una concentracion de partida de 10 jM . La mezcla 2X PI4KB (PI4K beta)/sustrato de quinasa lipfdica PI se preparo en HEPES 50 mM pH 7,5, 0,1% de CHAPS, EGTA 1 mM, MgCl24 mM. La reaccion de quinasa final de 10 ml consistio en 7,5-60 ng de PI4Kp, y 100 jM de sustrato de quinasa lipfdica PI en HEPES 32,5 mM pH 7,5, 0,05% de CHAPS, EGTA 0,5 mM, MgCh 2 mM. La concentracion final de ATP en el ensayo fue de 10 jM . La mezcla de deteccion consistio en EDTA (30 mM), anticuerpo Eu-anti-ADP (6 nM) y trazador de ADP. La mezcla de deteccion contema la concentracion EC60 de trazador para ATP 5-150 jM .
En pocas palabras, se anadio ATP al compuesto, seguido de la adicion de una mezcla de PI4Kp/sustrato de quinasa lipfdica PI. La placa se agito durante 30 segundos para mezclarla, despues se centrifugo brevemente. La mezcla de reaccion se incubo durante 60 minutos a temperatura ambiente. Se anadio la mezcla de deteccion, despues la placa se agito y se centrifugo. La placa se incubo durante 60 minutos a temperatura ambiente y se leyo en un lector de placas de fluorescencia. Los datos se ajustaron con XLfit de IDBS utilizando el numero de modelo 205.
Cuando se sometieron al ensayo anterior (Procedimiento A o Procedimiento B), se encontro que todos los compuestos de los ejemplos adjuntos poseen valores de CI50 para la inhibicion de la actividad de la PI4KMIp humana de 50 pM o mejor.
Ciertos compuestos de acuerdo con esta invencion son inhibidores potentes cuando se miden en el ensayo MLR que se describe a continuacion.
El ensayo de reaccion de mezcla de linfocitos (MLR)
Se aislaron celulas mononucleares de sangre periferica humana (PBMCs, por sus siglas en ingles) a partir de capas leucoplaquetarias, obtenidas de donantes de sangre sanos mediante centrifugacion en gradiente de densidad Ficoll (Lymphoprep, Axis-Shield PoC AS, Oslo, Noruega). Las celulas de la interfase Ficoll-plasma se lavaron tres veces y se utilizaron como celulas "respondedoras". Se trataron celulas RPMI 1788 (ATCC, N° CCL-156) con mitomicina C (Kyowa, Nycomed, Bruselas, Belgica) y se utilizaron como celulas "estimuladoras". Las celulas respondedoras (0,12 x 106), las celulas estimuladoras (0,045 x 106) y los compuestos (en diferentes concentraciones) se cocultivaron durante 6 dfas en medio RPMI 1640 (BioWhittaker, Lonza, Belgica) suplementado con 10% de suero de ternero fetal, 100 U/mL de geneticina (Gibco, LifeTechnologies, R.U.). Las celulas se cultivaron por triplicado en placas de microtitulacion de cultivo de tejido de 96 pocillos de fondo plano (TTP, Suiza). Despues de 5 dfas, las celulas se pulsaron con 1 pCi de metil-3H timidina (MP Biomedicals, EE.UU.), se recolectaron 18 h despues en papel de filtro de vidrio y se contabilizaron. Los valores de proliferacion se expresaron como cuentas por minuto (cpm), y se convirtieron en % de inhibicion con respecto a un ensayo MLR blanco (identico pero sin anadir compuesto). Se determino la CI50 a partir de un grafico con al menos cuatro puntos, obtenido cada uno a partir de la media de 2 experimentos. El valor de CI 50 representa la menor concentracion de compuesto de ensayo (expresada en pM) que da como resultado un 50% de inhibicion del MLR.
Se encontro que determinados compuestos de los Ejemplos adjuntos generan valores de CI50 en el ensayo de MLR de 10 pM o mejores.
Ejemplos
Abreviaturas
Figure imgf000017_0001
Metodos analtticos
Metodo 1
Alto pH (aproximadamente pH 9,5)
Columna: Waters XBridge, C18, 2,1 x 20 mm, 2,5 pm
Disolvente A: formiato de amonio 10 mM en agua 0,1% de disolucion de amomaco Disolvente B: acetonitrilo 5% de disolvente A 0,1% de disolucion de amomaco
Programa de gradiente
Tiempo A% B%
0,00 95,0 5,0
1,50 5,0 95,0
2,50 5,0 95,0
3,00 95,0 5,0
Metodo 2
Alto pH (aproximadamente pH 9,5)
Columna: Waters XBridge, C18, 2,1 x 20 mm, 2,5 pm
Disolvente A: formiato de amonio 10 mM en agua 0,1% de disolucion de amomaco Disolvente B: acetonitrilo 5% de disolvente A 0,1% de disolucion de amomaco
Programa de gradiente
Tiempo A% B%
0,00 95,0 5,0
4,00 5,0 95,0
5,00 5,0 95,0
5,10 95,0 5,0
Producto intermedio 1
5-[(3-etoxi-3-oxopropanoil)amino]-1-metilpirazol-4-carboxilato de etilo
Una solucion de 5-amino-1-metilpirazol-4-carboxilato de etilo (5 g, 29,6 mmol) en malonato de dietilo (9 ml, 59,2 mmol) se calento a una temperatura de 180°C durante la noche, despues durante 6 horas mas a una temperatura de 200°C. Despues de este tiempo, la mezcla de reaccion se enfrio y se concentro al vaco, despues se purifico mediante cromatograffa de fase normal (SiO2, 50% de EtOAc/heptano a 100% de EtOAc), para producir el compuesto del titulo (4,12 g, 49%) como un aceite amarillo palido que cristaliza en reposo. 8h (CDCh) 9,70 (br s, 1H), 7,79 (s, 1H), 4,27 (2 x q, J 6,8 Hz, 4H), 3,75 (s, 3H), 3,50 (s, 2H), 1,32 (2 x t, J 7,4 Hz, 6H).
Producto intermedio 2
4-hidroxi-1-metil-7H-pirazolo[3,4-£)]piridin-6-ona
A una solucion del producto intermedio 1 (4,12 g, 14,56 mmol) en DMA (50 ml) a una temperatura de 0°C (bano de hielo) se anadio NaH (60% de suspension en aceite mineral, 1,3 g, 32,02 mmol). La mezcla de reaccion se calento lentamente a temperatura ambiente, despues se calento a una temperatura de 100°C. Despues de 30 minutos, la mezcla de reaccion se enfrio y se vertio en eter dietflico, despues el solido amarillo se recogio por filtracion. El solido se disolvio en agua (20 ml) y se anadio solucion acuosa de NaOH 2N (7,3 ml). La mezcla se calento a reflujo durante 18 h. Se anadio una alfcuota adicional de NaOH solido (2 equivalentes) y la mezcla se calento durante 6 h mas. Despues de este tiempo, se anadio otra alfcuota de NaOH solido (2 equivalentes) y la mezcla de reaccion se calento durante otras 18 h. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, despues se diluyo con agua (10 ml) y se acidifico a pH 5 con HCl concentrado. El precipitado formado se filtro a vado y se seco en horno durante la noche, para producir el compuesto del titulo (2,08 g, 87%) como un solido blanco. 8h (DMSO-d6) 11,40 (br s, 1H), 7,67 (s, 1H), 5,42 (br s, 1H), 3,75 (s, 3H).
Producto intermedio 3
4,6-dicloro-1metilpirazolo[3,4-£)]piridina
Se anadio dicloruro fenilfosfonico (1,03 ml, 7,32 mmol) al producto intermedio 2 solido (0,2 g, 1,22 mmol) y la mezcla se calento a una temperatura de 170°C durante la noche. La mezcla de reaccion se enfrio y se vertio en hielo con agitacion, despues la mezcla se basifico con amomaco acuoso. El precipitado se recogio por filtracion a vado y se seco durante la noche en un horno de vado, para producir el compuesto del titulo (0,17 g, 69%) como un solido gris.
5h (CDCla) 8,04 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 4,11 (s, 3H).
Producto intermedio 4
4-[(2S)-4-bencil-2-metilpiperazin-1-il]-6-cloro-1-metilpirazolo[3,4-£)]piridina
A una solucion de clorhidrato de (3S)-1-bencil-3-metilpiperazina (0,53 g, 2,29 mmol) en n-butanol (2,6 ml) se anadio DIPEA (1,6 ml, 9,35 mmol) e producto intermedio 3 (0,47 g, 2,34 mmol). La mezcla de reaccion se calento a una temperatura de 140°C durante 21 h, despues durante 3 dfas mas a una temperatura de 150°C. Despues de este tiempo, la mezcla de reaccion se enfrio y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna (gel de sflice malla 100-200, EtOAc/heptano 9:1, despues EtOAc/hepatano 5:1) para producir el compuesto del titulo (0,08 g, 10%) como un aceite marron. Sh (CDCla) 7,88 (s, 1H), 7,30-7,60 (m, 5H), 6,24 (s, 1H), 4,25-4,40 (m, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,72-3,80 (m, 1H), 3,50-3,60 (m, 3H), 2,92-3,00 (m, 1H), 2,76-2,79 (m, 1H), 2,38 (d, J3,7 Hz, 1H), 2,25 (aparentet, J 3,6, 1H), 1,35 (d, J 6,5 Hz, 3H).
Producto intermedio 5
W-bencil-4-[(2S)-4-bencil-2-metilpiperazin-1-il]-1-metilpirazolo[3,4-£)]piridin-6-amina
El producto intermedio 4 (0,12 g, 0,33 mmol), bencilamina (1,5 ml) y aditivo de hexafluorofosfato de 1 -butil-3-metilimidazolio (2 gotas) se colocaron en un tubo apto para microondas y se calentaron a una temperatura de 170°C durante 4 h utilizando un iniciador Biotage 60 (300 W). La mezcla se calento a continuacion a una temperatura de 185°C durante 2 h, despues a una temperatura de 195°C durante 2,5 h. Se anadio EtOAc, despues la mezcla se lavo con agua (x 2) y se extrajo con EtOAc. Las capas organicas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna (gel de sflice malla 100-200, EtOAc) para producir el compuesto del titulo (0,1 g, 70%) como una goma verde palida. LCMS (ES+) [M+H]+ 427, RT 2,29 minutos (metodo 1).
Producto intermedio 6
4-[(2S)-2-metilpiperazin-1-il]1-metilpirazolo[3,4-6]piridin-6-amina
A una solucion de producto intermedio 5 (0,1 g, 0,24 mmol) en IMS (5 ml) se anadio 5% de Pd/C (0,02 g) y formato de amonio (10 equivalentes, 0,15 g). La mezcla de reaccion se calento a una temperatura de 85°C durante la noche, despues se enfrio, se filtro a traves de Celite, se enjuago con metanol y se concentro al vado. La goma resultante se trituro con eter diefflico para dar el compuesto del titulo (0,034 g, 58%) como un solido blanco. LCMS (ES+) [M+H]+ 247,12, RT 1,04 minutos (metodo 1).
Producto intermedio 7
Hidrocloruro de 1-metil-4-[(2S)-2-metilpiperazin-1-il]pirazolo[3,4-8]piridina
El producto intermedio 4 (0,6 g, 1,67 mmol) se disolvio en EtOH (5 ml) y se anadio 10% de Pd/C (0,018 g). La mezcla de reaccion se agito bajo una atmosfera de hidrogeno durante la noche. El catalizador se retiro por filtracion a traves de un lecho de Celite y la mezcla se concentro al vado. La espuma resultante se trituro con DCM, para producir el compuesto del titulo (0,280 g, 71,8%) como un solido blanco. Sh (400 MHz, DMSO-d6) 9,34 (s, 2H), 8,26 (s, 1H), 8,20­ 8,15 (m, 1H), 6,49 (d, 1H, J 5,7 Hz), 5,76 (s, 1H), 4,73-4,64 (m, 1H), 4,06-3,90 (m, 4H), 3,55-3,45 (m, 1H), 3,39-3,26 (m, 1H), 3,19-3,07 (m, 1H), 1,30 (d, 3H, J 7,0 Hz).
Producto intermedio 8
4-[(2S)-4-bencil-2-etilpiperazin-1-il]-6-cloro-1-metilpirazolo[3,4-6]piridina
(3S)-1-bencil-3-etilpiperazina (9,8 mmol, 2,0 g) e producto intermedio 3 en 1-butanol (20 mL) con DIPEA (29 mmol, 5 ml) se calento a una temperatura de 190°C durante 15 dfas. La mezcla de reaccion se concentro al vado y se purifico sobre sflice, con un EtOAc en gradiente de isohexano, para dar el compuesto del titulo (1,5 g, 41%) como un aceite. LCMS (ES+) 370 [M+H]+, RT 2,59 minutos (metodo 1).
Producto intermedio 9
W-bencil-4-[(2S)-4-bencil-2-etilpiperazin-1-il]-1-metilpirazolo[3,4-£)]piridin-6-amina
El producto intermedio 8 (1,5 g, 4,06 mmol) se suspendio en bencilamina (2 ml) y la mezcla de reaccion se calento a una temperatura de 200°C durante 24 h en un horno de microondas Biotage Initiator Plus. La mezcla de reaccion se dejo enfriar, despues se diluyo con EtOAc. La capa organica se lavo con agua, se seco sobre Na2SO4 y se filtro. Tras la concentracion al vach, el aceite altamente movil se purifico mediante cromatograffa en columna, utilizando un gradiente de EtOAc de 20-100% en hexano, para dar el compuesto del t'ltulo (1,8 g, 100%). LCMS (ES+) 441 [M+H]+, RT 1,68 minutos (metodo 1).
Producto intermedio 10
4-[(2S)-2-etilpiperazin-1-il]-1-metilpirazolo[3,4-£)]piridin-6-amina
El producto intermedio 9 (1,2 g, 2,7 mmol) se disolvio en EtOH (5 mL) y se anadio 10% de Pd/C (0,03 g). La mezcla de reaccion se agito bajo una atmosfera de hidrogeno durante la noche. El catalizador se retiro por filtracion a traves de un lecho de Celite y la solucion resultante se concentro al vado. El residuo se volvio a disolver en acido acetico y se agito a una temperatura de 50°C bajo una atmosfera de hidrogeno durante la noche. Al enfriar, el catalizador se retiro por filtracion a traves de un lecho de Celite. La mezcla resultante se concentro al vado para dar el compuesto del t'ltulo (0,71 g, 100%) como un aceite amarillo. LCMS (ES+) 261 [M+H]+, RT 0,9 minutos (metodo 1).
Producto intermedio 11
(3S)-4-(2-cloro-3-formilpiridin-4-il)-3-etilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo
Se suspendio (3R)-3-etilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo (1,1 g, 5,1 mmol) en 1-butanol (8,1 g, 110 mmol) y DIPEA (1,3 g, 10 mmol) y 2,4-dicloropiridina. Se anadio 3-carbaldehffdo (0,90 g, 5,1 mmol). La suspension se calento a una temperatura de 70°C durante 5 h. La mezcla de reaccion se concentro al vado y el residuo se purifico mediante cromatograffa en columna, utilizando un gradiente de EtOAc/hexano, para dar el compuesto del titulo (0,45 g, 25%) como un aceite amarillo. LCMS (ES+) 354 [M+H]+, RT 1,47 minutos (metodo 1).
Producto intermedio 12
(3S)-3-etil-4-(1-metilpirazolo[3,4-£)]piridin-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo
El producto intermedio 11 (0,4 g, 1,13 mmol) se disolvio en THF (8,8 g) y se anadio DIPEA (0,29 g, 2,26 mmol), seguido de metilhidrazina (0,062 g, 1,36 mmol). La mezcla de reaccion se calento a una temperatura de 70°C durante la noche, despues se concentro al vado. El residuo se disolvio en AcOH y se calento a una temperatura de 50°C durante 4 h. Tras enfriar, la mezcla de reaccion se concentro al vado y el residuo se suspendio entre DCM y una solucion acuosa de NaOH 2M. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con DCM y las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, despues se filtraron y se concentraron al vado. El aceite de color marron resultante se purifico mediante cromatograffa en columna, utilizando un gradiente de EtOAc/hexano, para dar el compuesto del titulo (0,2 g, 51,2%). LCMS (ES+) 346 [M+H]+, RT 1,42 minutos (metodo 1).
Producto intermedio 13
Dihidrocloruro de 4-[(2S)-2-etilpiperazin-1-il]-1-metilpirazolo[3,4-£)]piridina
El producto intermedio 12 (0,2 g, 0,58 mmol) se disolvio en EtOH (4 ml) y se anadio HCl 4 M en 1,4-dioxano (20 mmol). La mezcla de reaccion se dejo reposar durante 1 h, despues se concentro al vado, para producir el compuesto del t'ltulo (0,18 g, 100,0%) en forma de un vidrio incoloro. Lc Ms (ES+) 246 [M+H]+, RT 1,06 minutos (metodo 1).
Producto intermedio 14
(3S)-4-(2-cloro-3-formilpiridin-4-il)-3-(2-hidroxietil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo
El (3S)-3-(2-hidroxietil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (0,48 g, 2,08 mmol) se suspendio en 1-butanol (8,1 g) y DIPEA (0,54 g, 4,17 mmol). Se anadio 2,4-dicloro-piridina-3-carbaldel'ffdo (0,37 g, 2,08 mmol) y la suspension se calento a una temperatura de 70°C durante 5 h. La mezcla de reaccion se concentro al vado y el residuo se purifico mediante cromatograffa en columna, utilizando un gradiente de EtOAc/hexano, para dar el compuesto del tftulo (0,2 g, 25,9%) como un aceite amarillo. LCMS (ES ) 370 [M H] , RT 1.31 minutos (metodo 1).
Producto intermedio 15
(3S)-3-(2-hidroxietil)-4-(1-metilpirazolo[3,4-6]piridin-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo
El producto intermedio 14 (0,2 g, 0,54 mmol) se disolvio en THF (8,8 g) y se anadio DIPEA (0,14 g, 1,08 mmol), seguido de metilhidracina (0,03 g, 0,65 mmol). La mezcla de reaccion se calento a una temperatura de 70°C durante la noche, despues se concentro al vado. El residuo se disolvio en AcOH y se calento a una temperatura de 50°C durante 4 h.
Tras enfriar, la mezcla de reaccion se concentro al vado y el residuo se suspendio entre DCM y una solucion acuosa de NaOH 2M. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con DCM, despues las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vado. El aceite de color marron resultante se purifico mediante cromatograffa en columna, utilizando un gradiente de EtOAc/hexano, para dar el compuesto del titulo (0,16 g, 79,3%). LCMS (ES+) 362 [M+H]+, RT 1,27 minutos (metodo 1).
Producto intermedio 16
Dihidrocloruro de 2- [(2S)-1-(1-metilpirazolo[3,4-£i]piridin-4-il)piperazin-2-il]etanol
El producto intermedio 15 (0,16 g, 0,43 mmol) se disolvio en EtOH (5 ml) y se anadio HCl 4 M en 1,4-dioxano (20 mmol). La mezcla de reaccion se dejo reposar durante 1 h, despues se concentro al vado, para producir el compuesto del ttu lo (0,14 g, 99,98%). LCMS (ES+) 262 [M+H]+, RT 0,91 minutos (metodo 1).
Producto intermedio 17
6-metil-5-nitro-2-(prop-2-iloxi)piridina
A una solucion de 6-metil-5-nitropiridin-2-ol (1,5 g, 9,7 mmol) en DMF (8 ml) se anadio Cs2CO3 (6,2 g, 19 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se anadio metanosulfonato de isopropilo (2,68 g, 19 mmol) y la mezcla de reaccion se calento a una temperatura de 80°C durante 2 h, despues se diluyo con EtOAc (100 ml). La capa organica se lavo con agua, despues se separo, se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (malla 100:200), utilizando 5% de EtOAc en hexano como eluyente, para proporcionar el compuesto del tftulo (1,2 g, 63%). 8h (DMSO-d6) 8,33 (d, J8,98 Hz, 1H), 6,79 (d, J 8,98 Hz, 1H), 5,37 (m, 1H), 2,70 (s, 3H), 1,11-1,38 (m, 6H).
Producto intermedio 18
2-metil-6-(prop-2-iloxi)piridin-3-amina
A una disolucion agitada de producto intermedio 17 (1,2 g, 6,1 mmol) en MeOH (20 mL) a una temperatura de 0°C se anadio zinc (1,99 g, 30 mmol) y formiato de amonio (1,89 g, 30 mmol) poco a poco. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 h, despues se filtro a traves de celite. El filtrado se concentro al vado. El residuo se diluyo con agua, despues se extrajo con DCM. La capa organica se separo, se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (malla 100:200), utilizando 20% de EtOAc en hexano como eluyente, para proporcionar un solido que se lavo adicionalmente con pentano para producir el compuesto del t'ltulo (0,7 g, 70%). Sh (DMSO-d6) 6,94 (d, J8,53 Hz, 1H), 6,32 (d, J8,53 Hz, 1H), 5,04 (m, 1H), 4,44 (s, 2H), 2,18 (s, 3H) , 1,20 (d, J 6,28 Hz, 6H).
Producto intermedio 19
W-[2-metil-6-(prop-2-iloxi)piridin-3-il]carbamato de fenilo
A una solucion de producto intermedio 18 (0,1 g, 0,6 mmol) en THF (5 ml) a una temperatura de 0°C se anadio piridina (0,06 g, 0,75 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se anadio cloroformiato de fenilo (0,1 g, 0,63 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reaccion se diluyo con agua y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo y se seco sobre Na2SO4, despues se concentro al vado, para proporcionar el compuesto del titulo (0,24 g, 70%). Sh (DMSO-d6) 9,51 (s, 1H), 7,71-7,09 (m, 5H), 6,66 (m, 2H), 5,35-5,12 (m, 1H), 2,37 (d, J 3,4 Hz, 3H), 1,37 -1,12 (m, 6H).
Producto intermedio 20
W-(6-metoxi-2-metilpiridin-3-il)carbamato de fenilo
A una solucion de 6-metoxi-2-metilpiridin-3-amina (2,02 g, 13,9 mmol) en DCM (50 mL) se anadio trietilamina (2,3 mL, 17 mmol) y cloroformiato de fenilo (1,9 mL, 15 mmol). La mezcla se agito bajo nitrogeno a r.t. durante la noche, despues se lavo con una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa organica se separo y se concentro al vado. Al aceite de color marron resultante se anadio dietil eter. Despues de la adicion de isohexano, precipito un solido de la solucion, para producir el compuesto del titulo (2,79 g, 56,0%) como un solido de color blanquecino/rosa palido. LCMS (ES+) 259,8 [M+H]+, RT 1,77 minutos (metodo 1).
Producto intermedios 21 a 36
A una solucion (bano de hielo) enfriada de la amina apropiada (1 mmol) en THF (50 ml) se anadio piridina (1,1 equivalentes), seguido de cloroformiato de fenilo (1 equivalente) gota a gota. La mezcla de reaccion se dejo calentar a temperatura ambiente. Cuando la LCMS confirmo la conversion completa de la amina en el carbamato deseado, la mezcla de reaccion se inactivo con agua. El compuesto del tftulo se recogio despues por filtracion, o se extrajo en DCM, se separo en fases y se concentro al vado, y se utilizo sin purificacion adicional.
Figure imgf000022_0001
Producto intermedio 37
3-metoxi-6-nitropicolinonitrilo
A una solucion agitada de 2-bromo-3-metoxi-6-nitropiridina (1,5 g, 6,46 mmol) en DMF (20 ml) se anadio cianuro de zinc (1,16 g, 12,9 mmol) a r.t.. La mezcla de reaccion se calento a una temperature de 120°C durante 4 h, despues se paro la reaccion con H2O (50 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml), despues la capa organica se lavo con H2O (25 ml) y salmuera (25 ml). La capa organica se separo, se seco sobre Na2SO4 anhidro y se concentro al vado. El solido obtenido se trituro en pentano para proporcionar el compuesto del titulo (0,9 g, 78%) como un solido.
8h (400 MHz, DMSO-da) 8,65 (d, J 9,3 Hz, 1H), 8,10 (d, J 9,2 Hz, 1H), 4,13 (s, 3H).
Producto intermedio 38
6-amino-3-metoxipicolinonitrilo
A una solucion agitada de producto intermedio 37 (0,9 g, 5,02 mmol) en EtOH (10 ml) se anadio polvo de hierro (0,56 g, 10,04 mmol) y AcOH (0,2 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se calento a una temperature de 90°C durante 3 h, despues se filtro a traves de Celite. El filtrado se concentro al vado. El residuo bruto se disolvio en EtOAc (25 ml), despues la capa organica se lavo con H2O (10 ml) y salmuera (10 ml). La capa organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vado para proporcionar el compuesto del titulo (600 mg, 80%) como un semisolido. Sh (400 MHz, DMSO-d6) 7,51 (d, J 9,3 Hz, 1H), 6,78 (d, J 9,3 Hz, 1H), 6,08 (s, 2H), 3,80 (s, 3H). LCMS (ES+) [M+H]+ 150, RT 1,75 minutos (metodo 2).
Producto intermedio 39
W-(6-ciano-5-metoxipiridin-2-il)carbamato de fenilo
A una solucion agitada de producto intermedio 38 (0,6 g, 4,02 mmol) en THF (10 ml), mantenida a una temperatura de 0°C, se anadio piridina (0,48 ml, 6,04 mmol), seguido de cloroformiato de fenilo (0,75 g, 4,83 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 h, despues se diluyo con H2O (20 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 25 ml). La capa organica se separo, se seco sobre Na2SO4 anhidro y se concentro bajo presion reducida para proporcionar el compuesto del t'ltulo (0,6 g, 54%). Sh (400 MHz, DMSO-d6) 10,94 (s, 1H), 8,08 (d, J 9,3 Hz, 1H), 7,87 (d, J 9,4 Hz, 1H), 7,42 (t, J 7,7 Hz, 2H), 7,24 (dd, J25,7, 7,7 Hz, 3H), 3,94 (s, 3H). LCMS (ES+) [M+H]+ 270,0, RT 2,38 minutos (metodo 2).
Ejemplo 1
(3S)-4-(6-amino-1-metilpirazolo[3,4-£)]piridin-4-il)-A/-(4-metoxi-2-metilfenil)-3-metilpiperazina-1-carboxamida
A una suspension de producto intermedio 6 (0,045 g, 0,18 mmol) en THF (5 ml) se anadieron DIPEA (0,08 mmol) e isocianato de 4-metoxi-2-metilfenilo (0,028 ml). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se anadio otra alfcuota de isocianato de 4-metoxi-2-metilfenilo (10 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 30 minutos mas. La mezcla de reaccion se concentro a sequedad, despues el producto bruto se purifico mediante cromatograffa en columna (gel de sflice malla 100-200, EtoAc/MeOH 9:1), para producir el compuesto del t'ltulo (0,029 g, 38%) como un solido blanco. Sh (DMSO-da) 7,83 (s, 1H), 7,00 (d, J 8,0 Hz, 1H), 6,72 (d, J 2,8 Hz, 1H), 6,65 (dd, J 8,7 Hz, 1H), 5,92 (s, 1H), 5,55 (br s, 1H), 4,25-4,27 (m, 1H), 4,06-4,10 (m, 1H), 3,90-3,92 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,68 (s, 3H) ), 3,44-3,51 (m, 1H), 3,07-3,31 (m, 5H), 2,10 (s, 3H), 1,08 (d, J 6,4 Hz, 3H). LCMS (ES+) [M+H]+ 410, RT 1,44 minutos (metodo 2).
Ejemplo 2
(3S)-4-(6-amino-1-metilpirazolo[3,4-£)]piridin-4-il)-A/-(6-metoxi-2-metilpiridin-3-il)-3-metilpiperazina-1-carboxamida
A una solucion de producto intermedio 6 (0,12 g, 0,49 mmol) en acetonitrilo (5 mL) se anadio DIPEA (170 mL, 0,98 mmol), seguido de producto intermedio 20 (0,11 g, 0,49 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reaccion se concentro al vado, despues el residuo se purifico mediante HPLC preparativa, para producir el compuesto del t'ltulo (0,068 g, 34%) como un solido blanco. Sh (DMSO-d6) 8,14 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,45 (d, 1H, J 8,6 Hz), 6,61 (d, 1H, J 8,5 Hz), 5,95 (s, 2H), 5,61 (s, 1H), 4,36-4,28 (m, 1H), 4,13 (dd, 1H, J 12,4, 0,4 Hz), 3,99 (d, 1H, J 13,2 Hz), 3,81 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,60-3,53 (m, 1H), 3,40-3,14 (m, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,16 (d, 3H, J 6,5 Hz). LCMS (ES+) [M+H]+ 411, RT 1,3 minutos (metodo 2).
Ejemplo 3
(3S)-4-(6-amino-1-metilpirazolo[3,4-£)]piridin-4-il)-A/-[6-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-2-metilpiridin-3-il]-3-metil-piperazina-1-carboxamida
A una solucion de producto intermedio 6 (0,12 g, 0,49 mmol) en acetonitrilo (5 mL) se anadio DIPEA (170 mL, 0,98 mmol), seguido de producto intermedio 27 (0,155 g, 0,45 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reaccion se concentro al vado, despues el residuo se purifico mediante HPLC preparativa, para producir el compuesto del titulo (0,08 g, 30%) como un solido blanco. Sh (DMSO-d6) 8,00 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,29 (d, 1H, J 8,5 Hz), 6,32 (d, 1H, J 8,5 Hz), 5,87 (s, 2H), 5,53 (s, 1H), 4,49-4,22 (m, 4H), 4,09-4,01 (m, 1H), 3,90 (d, 1H, J 13,2 Hz), 3,68 (s, 3H), 3,51-3,44 (m, 1H), 3,31-3,18 (m, 3H), 3,12-3,06 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 1,04 (d, 3H, J 6,5 Hz). LCMS (ES+) [M+H]+ 472, RT 1,5 minutos (metodo 2).
Ejemplo 4
(3S)-W-(6-metoxi-2-metilpiridin-3-il)-3-metil-4-(1-metilpirazolo[3,4-6]piridin-4-il)piperazina-1-carboxamida
El producto intermedio 7 (0,08 g, 0,35 mmol) se disolvio en acetonitrilo (7,81 g) y se anadio el producto intermedio 20 (0,09 g, 0,35 mmol), seguido de DIPEA (0,09 g, 0,69 mmol). La mezcla de reaccion se agito a una temperatura de 70°C durante 1 h, despues se concentro al vado. El residuo se purifico mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del t'ltulo (0,07 g, 51%) como un solido blanco. Sh (DMSO-d6) 8,24 (s, 1H), 8,19 (s, 1 H), 8,11 (d, J 5,6 Hz, 1H), 7,44 (d, J 8,6 Hz, 1H), 6,61 (dd, J 8,5, 0,2 Hz, 1H), 6,43 (d, J 5,8 Hz, 1H), 4,55-4,45 (m, 1H), 4,12 (d, J 12,7 Hz, 1H), 4,04-3,85 (m, 5H), 3,81 (s, 3H), 3,52-3,37 (m, 2H), 3,30-3,20 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,20 (d, J 6,5 Hz, 3H). LCMS (ES+) [M+H]+ 396, RT 1,39 minutos (metodo 2).
Ejemplo 5
(3S)-W-[6-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-2-metilpiridin-3-il]-3-metil-4-(1-metil-pirazolo[3,4-8]piridin-4-il)piperazina-1-carboxamida
El producto intermedio 7 (0,08 g, 0,35 mmol) se anadio a acetonitrilo (7,81 g) y se anadio DIPEA (0,09 g, 0,69 mmol), seguido de producto intermedio 27 (0,11 g, 0,35 mmol). La mezcla de reaccion se agito a una temperatura de 70°C durante 1 h, despues se concentro al vado. El residuo se purifico mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del titulo (0,04 g, 30%) como un solido blanco. Sh (DMSO-d6) 8,24 (s, 1H), 8,15-8,10 (m, 2H), 7,36 (d, J 8,5 Hz, 1H), 6,44-6,37 (m, 2H), 4,57-4,42 (m, 1H), 4,33 (t, J 12,5 Hz, 4H), 4,17-3,84 (m, 6H), 3,53-3,35 (m, 2H), 3,29-3,18 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 1,20 (d, J 6,4 Hz, 3H). LCMS (ES+) [M+H]+ 457, RT 1,56 minutos (metodo 2).
Ejemplo 6
(3S)-W-[6-(difluorometoxi)-2-metilpiridin-3-il]-3-metil-4-(1-metilpirazolo[3,4-6]piridin-4-il)piperazina-1-carboxamida
El producto intermedio 7 (0,06 g, 0,21 mmol) se disolvio en acetonitrilo (10 ml), despues se anadio DIPEA (0,05 g, 0,41 mmol) e producto intermedio 22 (0,07 g, 0,23 mmol). La mezcla de reaccion se agito a una temperatura de 70°C durante 1 h, despues se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna, utilizando un gradiente de DCM/MeOH/Et3N (0-10% de MeOH). Despues de la liofilizacion, se aislo el compuesto del t'ltulo (0,06 g, 67,8%) como un solido blanco. Sh (DMSO-da) 8,34 (m, 1H), 8,26 (m, 1H), 8,12 (d, J 5,6 Hz, 1H), 7,83-7,47 (m, 2H), 6,89 (d, J 8,5 Hz, 1H), 6,45 (m, 1H), 4,56-4,48 (m, 1H), 4,16-4,09 (m, 1H), 4,03-3,87 (m, 5H), 3,55-3,40 (m, 2H), 3,34­ 3,25 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 1,24 (m, 3H). LCMS (ES+) [M+H]+ 432, RT 1,68 minutos (metodo 2).
Ejemplo 7
(3S)-4-(6-amino-1-metilpirazolo[3,4-£)]piridin-4-il)-A/-[6-(difluorometoxi)-2-metilpiridin-3-il]-3-metilpiperazina-1-carboxamida
El producto intermedio 6 (0,04 g, 0,16 mmol) se disolvio en acetonitrilo (10 ml) y se anadio el producto intermedio 22 (0,052 g, 0,18 mmol), seguido de DIPEA (0,069 g, 0,53 mmol). La mezcla de reaccion se agito a una temperatura de 70°C durante 1 h, despues se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna, utilizando un gradiente de DCM/MeOH (0-5% de MeOH), para producir el compuesto del t'ltulo (0,046 g, 63,3%) como un solido blanco. Sh (DMSO-d6) 8,31 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,83-7,46 (m, 2H), 6,89 (d, J 8,5 Hz, 1H), 5,95 (s, 2H), 5,61 (s, 1H), 4,37-4,28 (m, 1H), 4,14 (dd, J 12,6, 0,6 Hz, 1H), 4,02-3,92 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,60-3,54 (m, 1H), 3,39 (dd, J 13,3, 3.5 Hz, 1H), 3,28-3,18 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,13 (d, J6,5 Hz, 3H). LCMS (ES+) [M+H]+ 447, RT 1,58 minutos (metodo 2).
Ejemplo 8
(3S)-4-(6-amino-1-metilpirazolo[3,4-£)]piridin-4-il)-A/-(imidazo[1,2-a]piridin-8-il)-3-metilpiperazina-1-carboxamida
El producto intermedio 6 (0,05 g, 0,2 mmol) se disolvio en acetonitrilo (10 ml) y se anadio el producto intermedio 24 (0,05 g, 0,20 mmol), seguido de DIPEA (0,069 g, 0,53 mmol). La mezcla de reaccion se calento a una temperatura de 40°C durante 2 h, despues se dejo enfriar y se concentro al vado. El residuo se recogio en DCM y se lavo con una disolucion acuosa saturada de cloruro de amonio, despues se seco sobre Na2SO4 y se filtro. La concentracion al vado dio un aceite que se purifico mediante cromatograffa en columna, utilizando un gradiente de DCM/MeOH (0-5% de MeOH), para producir el compuesto del t'ltulo (0,061 g, 74%) como un solido blanco. Sh (DMSO-d6) 8,33 (s, 1h ), 8,20 (dd, J 6,7, 0,8 Hz, 1H), 7,97 (d, J 1,1 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,70 (d, J 7,4 Hz, 1H), 7,55 (d, J 1,0 Hz, 1H), 6,85 (t, J 7,1 Hz, 1H), 5,96 (s, 2H), 5,59 (s, 1H), 4,42-4,34 (m, 1H), 4,14-4,07 (m, 1H), 3,97 (d, J 12,9 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,69­ 3,60 (m, 1H), 3,53-3,34 (m, 3H), 1,17 (d, J 6,5 Hz, 3H). LCMS (ES+) [M+H]+ 406, RT 1,33 minutos (metodo 2).
Ejemplo 9
(3S)-3-etil-W-(6-metoxi-2-metilpiridin-3-il)-4-(1-metilpirazolo[3,4-6]piridin-4-il)piperazina-1-carboxamida
El producto intermedio 13 (0,05 g, 0,18 mmol) se disolvio en acetonitrilo (5 ml) y se anadio el producto intermedio 20 (0,05 g, 0,19 mmol), seguido de DIPEA (0,069 g, 0,53 mmol). La mezcla de reaccion se agito a una temperatura de 70°C durante 1 h, despues se concentro al vado y se repartio entre DCM y una disolucion acuosa saturada de cloruro de amonio. La capa organica se cargo directamente en una columna de sflice y se purifico utilizando un gradiente de DCM/MeOH (0-5% de MeOH). El material recuperado se purifico adicionalmente mediante HPLC preparativa, produciendo el compuesto del t'ltulo (0,012 g, 16,0%) como un solido blanco. Sh (DMSO-d6) 8,24 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8.11 (d, J 5,6 Hz, 1H), 7,44 (d, J 8,6Hz, 1H), 6,61 (dd, J 8,5, 0,2 Hz, 1H), 6,43 (d, J 5,8 Hz, 1H), 4,55-4,45 (m, 1H), 4.12 (d, J 12,7 Hz, 1H), 4,04-3,85 (m, 5H), 3,81 (s, 3H), 3,52-3,37 (m, 2H), 3,30-3,20 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,72-1,63 (m, 1H), 1,55-1,44 (m, 1H), 0,91 (t, J 7,4 Hz, 3H). LCMS (ES+) [M+H]+ 410, RT 1,22 minutos (metodo 2).
Ejemplo 10
(3S)-3-(2-hidroxietil)-A/-(6-metoxi-2-metilpiridin-3-il)-4-(1-metilpirazolo[3,4-6]piridin-4-il)piperazina-1-carboxamida
El producto intermedio 16 se disolvio en acetonitrilo (5 ml) y se anadio el producto intermedio 20 (0,047 g, 0,1847 mmol), seguido de DIPEA (0,065 g, 0,5037 mmol). La mezcla de reaccion se agito a una temperatura de 70°C durante 1 h, despues se concentro al vado. El residuo se purifico mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del tftulo (0,035 g, 49,61%) como un solido blanco. Sh (DMSO-d6) 8,32 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,10 (d, J 5,6 Hz, 1H), 7,43 (d, J 8.6 Hz, 1H), 6,60 (d, J 8,5 Hz, 1H), 6,47 (d, J 5,8 Hz, 1H), 4,79 (s, 1H), 4,42-4,41 (m, 1H), 4,20-4,05 (m, 2H), 4,00-3,90 (m, 4H), 3,81 (s, 3H), 3,59-3,44 (m, 3H), 3,40-3,20 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,92-1,70 (m, 2H). LCMS (ES+) [M+H]+ 426, RT 1,10 minutos (metodo 2).
Ejemplo 11
(3S)-W-[4-(difluorometoxi)-2-metilfenil]-3-etil-4-(1-metilpirazolo[3,4-8]-piridin-4-il)piperazina-1-carboxamida
El producto intermedio 13 (0,05 g, 0,18 mmol) se disolvio en acetonitrilo (5 ml) y se anadio el producto intermedio 25, seguido de DIPEA (0,069 g, 0,53 mmol). La mezcla de reaccion se agito a una temperatura de 70°C durante 1 h, despues se concentro al vado. El residuo se purifico mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del tftulo (0,025 g, 32%) como un solido blanco. Sh (DMSO-d6) 8,20 (m, 2H), 8,11 (d, J 5,7 Hz, 1H), 7,35-6,93 (m, 3H), 6,97 (m, 1H), 6,43 (d, J 5,8 Hz, 1H), 4,26-4,06 (m, 3H), 3,97-3,89 (m, 4H), 3,54-3,45 (m, 1H), 3,31-3,22 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,77-1,57 (m, 2H), 0,92 (t, J 7,4 Hz, 3H). LCMS (ES+) [M+H]+ 445, RT 1,88 minutes (metodo 2).
Ejemplo 12
(3S)-W-[4-(difluorometoxi)-2-metilfenil]-3-(2-hidroxietil)-4-(1-metilpirazolo-[3,4-£)]piridin-4-il)piperazina-1-carboxamida
El producto intermedio 16 (0,05 g, 0,17 mmol) se disolvio en acetonitrilo (5 ml) y se anadio el producto intermedio 25 (0,047 g, 0,18 mmol), seguido de DIPEA (0,065 g, 0,50 mmol). La mezcla de reaccion se agito a una temperatura de 70°C durante 1 h, despues se concentro al vado. El residuo se disolvio en DCM y la capa organica se lavo con una disolucion acuosa de cloruro de amonio, despues se cargo directamente en una columna de sflice y se purifico, utilizando un gradiente de DCM/MeOH (0-5% de MeOH), para producir el compuesto del tftulo (0,043 g, 55,9%) como un solido blanco. Sh (DMSO-da) 8,32 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,10 (d, J 5,7 Hz, 1H), 7,40-6,90 (m, 4H), 6,47 (d, J 5,8 Hz, 1H), 4,79 (t, J 4,7 Hz, 1H), 4,49-4,41 (m, 1H), 4,20-3,95 (m, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,57-3,22 (m, 5H), 2,16 (s, 3H), 1,92­ 1,70 (m, 2H). LCMS (ES+) [M+H]+ 461, RT 1,62 minutos (metodo 2).
Ejemplo 13
(3S)-4-(6-amino-1-metilpirazolo[3,4-£)]piridin-4-il)-3-etil-W-(6-metoxi-2-metil-piridin-3-il)piperazina-1-carboxamida
El producto intermedio 10 (0,05 g, 0,17 mmol) se disolvio en acetonitrilo (5 ml) y se anadio el producto intermedio 20 (0,048 g, 0,19 mmol), seguido de DIPEA (0,065 g, 0,51 mmol). La mezcla de reaccion se agito a una temperatura de 70°C durante 1 h, despues se concentro. El residuo se purifico mediante HPLC preparativa para producir el compuesto del t'ltulo (0,031 g, 43%) como un solido blanco liofilizado. Sh (DMSO-d6) 8,15 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,43 (d, J 8,5 Hz, 1H), 6,61 (d, J 8,5 Hz, 1H), 5,93 (s, 2H), 5,58 (s, 1H), 4,19-3,96 (m, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,65-3,58 (m, 1H), 3,35-3,15 (m, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,72-1,63 (m, 1H), 1,55-1,44 (m, 1H), 0,90 (t, J 7,4 Hz, 3H). LCMS (ES+) [M+H]+ 425, RT 1,38 minutos (metodo 2).
Ejemplo 14
(3S)-4-(6-amino-1-metilpirazolo[3,4-£)]piridin-4-il)-A/-[4- (difluorometoxi)-2-metilfenil]-3-etilpiperazina-1-carboxamida
El producto intermedio 10 (0,05 g, 0,17 mmol) se disolvio en acetonitrilo (5 ml) y se anadio el producto intermedio 25 (0,054 g, 0,19 mmol), seguido de DIPEA (0,065 g, 0,51 mmol). La mezcla de reaccion se agito a una temperatura de 70°C durante 1 h, despues se concentro. El residuo se purifico mediante HPLC preparativa para producir el compuesto del tftulo (0,04 g, 50%) como un solido blanco liofilizado. Sh (DMSO-d6) 8,15 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,31-7,01 (m, 3H), 6,97-6,82 (m, 1H), 5,93 (s, 2H), 5,58 (s, 1H), 4,19-3,98 (m, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,66-3,58 (m, 1H), 3,35-3,15 (m, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,69-1,55 (m, 1H), 1,52-1,41 (m, 1H), 0,89 (t, J 7,4 Hz, 3H). LCMS (ES+) [M+H]+ 460, RT 1,79 minutos (metodo 2).
Ejemplo 15
(3S)-4-(6-amino-1-metilpirazolo[3,4-8]piridin-4-il)-3-etil-W-(6-metoxi-5-metil-piridin-3-il)piperazina-1-carboxamida
El producto intermedio 10 (0,075 g, 0,25 mmol) se disolvio en acetonitrilo (5 ml) y se anadio el producto intermedio 26 (0,072 g, 0,28 mmol), seguido de DIPEA (0,098 g, 0,76 mmol). La mezcla de reaccion se agito a una temperatura de 70°C durante 1 h, despues se concentro. El residuo se purifico mediante HPLC preparativa para producir el compuesto del t'ltulo (0,075 g, 70%) como un solido blanco liofilizado. Sh (DMSO-d6) 8,50 (s, 1H), 8,02 (d, J 2,5 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,64 (d, J 1,9 Hz, 1H), 5,93 (s, 2H), 5,58 (s, 1H), 4,20-4,00 (m, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,66-3,60 (m, 1H), 3,33-3,15 (m, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,68-1,59 (m, 1H), 1,53-1,42 (m, 1H), 0,87 (m, 3H). LCMS (ES+) [M+H]+ 425, RT 1,57 minutos (metodo 2).
Ejemplo 16
(3S)-W-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-metil-4-(1-metilpirazolo[3,4-6]piridin-4-il)piperazina-1-carboxamida
El producto intermedio 7 (0,1 g, 0,37 mmol) se disolvio en acetonitrilo (5 ml) y se anadio el producto intermedio 26 (0,11 g, 0,41 mmol), seguido de DIPEA (0,15 g, 1,12 mmol). La mezcla de reaccion se agito a una temperatura de 70°C durante 1 h, despues se concentro. El residuo se purifico mediante HPLC preparativa para producir el compuesto del t'ltulo (0,08 g, 50%) como un solido blanco liofilizado. Sh (DMSO-d6) 8,52 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,12 (d, J 5,6 Hz, 1H), 8,03 (d, J 2,5 Hz, 1H), 7,65 (d, J 1,9 Hz, 1H), 6,44 (d, J 5,7 Hz, 1H), 4,54-4,46 (m, 1H), 4,15-4,07 (m, 1H), 4,04­ 3,88 (m, 5H), 3,83 (s, 3H), 3,52-3,44 (m, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,20 (d, J 6,5 Hz, 3H). LCMS (ES+) [M+H]+ 396, RT 1,57 minutos (metodo 2).
Ejemplo 17
(3S)-W-(6-etoxi-2-metilpiridin-3-il)-3-metil-4-(1-metilpirazolo[3,4-6]piridin-4-il)piperazina-1-carboxamida
A una disolucion de producto intermedio 7 (0,2 g, 0,86 mmol) en EtOH (5 ml) a una temperatura de 0°C se anadio DIPEA (0,33 g, 2,58 mmol) y la mezcla de reaccion se agito durante 10 minutos. Se anadio el producto intermedio 23 (0,235 g, 0,86 mmol). La mezcla de reaccion se calento a una temperatura de 80°C durante 3 h, despues se concentro al vado. El residuo se diluyo con DCM (50 ml). La capa organica se lavo con agua (2 x 30 ml) y se separo, despues se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (malla 100:200), utilizando 3-5% de MeOH en DCM como eluyente, para proporcionar el compuesto del tftulo (0,13 g, 37%). Sh (DMSO-da) 8,23 (s, 1H), 8,17-8,08 (m, 2H), 7,42 (d, J 8,5 Hz, 1H), 6,57 (d, J 8,5 Hz, 1H), 6,43 (d, J 5,7 Hz, 1H), 4,50-4,47 (m, 1H), 4,25 (q, J 7,0 Hz, 2H), 4,11 (dd, J 12,9, 4,3 Hz, 1H), 4,03-3,85 (m, 5H), 3,53-3,34 (m, 2H), 3,29-3,24 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,34-1,15 (m, 6H). LCMS (ES+) [M+H]+ 410,1 (metodo 2).
Ejemplo 18
(3S)-W-(6-etoxi-2-metilpiridin-3-il)-3-etil-4-(1-metilpirazolo[3,4-6]piridin-4-il)-piperazina-1-carboxamida
A una disolucion de producto intermedio 13 (0,2 g, 0,81 mmol) en EtOH (5 ml) a una temperatura de 0°C se anadio DIPEA (0,31 g, 2,43 mmol) y la mezcla de reaccion se agito durante 10 minutos. Se anadio el producto intermedio 23 (0,22 g, 0,81 mmol). La mezcla de reaccion se calento a una temperatura de 80°C durante 3 h, despues se concentro al vado. El residuo se diluyo con DCM (50 ml). La capa organica se lavo con agua (2 x 30 ml) y se separo, despues se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (malla 100:200), utilizando 3-5% de MeOH en DCM como eluyente, para producir el compuesto del tftulo (0,13 g, 38%). Sh (DMSO-d6) 8,21 (s, 1H), 8,18-8,07 (m, 2H), 7,41 (d, J 8,5 Hz, 1H), 6,57 (d, J 8,5 Hz, 1H), 6,42 (d, J 5,8 Hz, 1H), 4,31-4,04 (m, 5H), 3,94 (s, 4H), 3,50-3,47 (m, 1H), 3,35-3,18 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,78-1,51 (m, 2H), 1,30 (t, J 7,0 Hz, 3H), 0,90 (t, J 7,4 Hz, 3H). LCMS (ES+) [M+18]+ 441 (metodo 2).
Ejemplo 19
(3S)-3-metil-4-(1-metilpirazolo[3,4-£)]piridin-4-il)-A/-[2-metil-4-(trifluorometoxi)fenil]piperazina-1-carboxamida
A una disolucion de producto intermedio 7 (0,15 g, 0,64 mmol) en EtOH (5 ml) a una temperatura de 0°C se anadio DIPEA (0,248 g, 1,9 mmol) y la mezcla de reaccion se agito durante 10 minutos. Se anadio el producto intermedio 21 (0,192 g, 0,64 mmol). La mezcla de reaccion se calento a una temperatura de 80°C durante 3 h, despues se concentro al vado. El residuo se diluyo con DCM (50 ml). La capa organica se lavo con agua (2 x 30 ml) y se separo, despues se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (malla 100:200), utilizando 3-5% de MeOH en DCM como eluyente, para proporcionar el compuesto del tftulo (0,1 g, 34%). Sh (DMSO-d6) 8,28 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,11 (d, J 5,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J 8,7 Hz, 1H), 7,21 (d, J 2,7 Hz, 1H), 7,13 (dd, J 8,7, 2,8 Hz, 1H), 6,43 (d, J 5,7 Hz, 1H), 4,52-4,48 (m, 1H), 4,17-4,07 (m, 1H), 4,04-3,85 (m, 5H), 3,54­ 3,38 (m, 2H), 3,32-3,23 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,21 (d, J6,5 Hz, 3H). LCMS (ES+) [M+1]+ 449,9 (metodo 2).
Ejemplo 20
(3S)-3-etil-4-(1-metilpirazolo[3,4-8]piridin-4-il)-W-[2-metil-4-(trifluorometoxi)-fenil]piperazina-1-carboxamida
A una disolucion de producto intermedio 13 (0,15 g, 0,61 mmol) en EtOH (5 ml) a una temperatura de 0°C se anadio DIPEA (0,238 g, 1,83 mmol) y la mezcla de reaccion se agito durante 10 minutos. Se anadio el producto intermedio 21 (0,190 g, 0,61 mmol). La mezcla de reaccion se calento a una temperatura de 80°C durante 3 h, despues se concentro al vado. El residuo se diluyo con DCM (50 ml). La capa organica se lavo con agua (2 x 30 ml) y se separo, despues se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (malla 100:200), utilizando 3-5% de MeOH en DCM como eluyente, para proporcionar el compuesto del t'ltulo (0,1 g, 37%). SH (DMSO-d6) 8,28 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,10 (d, J 5,6 Hz, 1H), 7,29 (d, J 8,7 Hz, 1H), 7,21 (d, J 2,8 Hz, 1H), 7,14 (dd, J 8,7, 2,8 Hz, 1H), 6,42 (d, J 5,7 Hz, 1H), 4,27-4,05 (m, 3H), 3,94 (s, 4H), 3,55-3,43 (m, 1H), 3,36­ 3,21 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,78-1,52 (m, 2H), 0,90 (t, J 7,4 Hz, 3H). LCMS (ES+) [M+1]+ 463,1 (metodo 2).
Ejemplo 21
(3S)-W-(6-isopropoxi-2-metilpiridin-3-il)-3-metil-4-(1-metilpirazolo[3,4-8]-piridin-4-il)piperazina-1-carboxamida
A una disolucion de producto intermedio 7 (0,2 g, 0,86 mmol) en EtOH (5 ml) a una temperatura de 0°C se anadio DIPEA (0,45 ml, 2,58 mmol) y la mezcla de reaccion se agito durante 10 minutos. Se anadio el producto intermedio 19 (0,25 g, 0,86 mmol). La mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 3 h, despues se concentro al vado. El residuo se diluyo con DCM (50 ml). La capa organica se lavo con agua y se separo, despues se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (malla 100:200), utilizando 5% de MeOH en DCM como eluyente, para proporcionar el compuesto del titulo (0,16 g, 43%). Sh (DMSO-d6) 8,24 (s, 1H) 8,09-8,16 (m, 2H), 7,40 (d, J 8,3 Hz, 1H), 6,52 (d, J 8,8 Hz, 1H), 6,43 (d, J 5,7 Hz, 1H), 5,20 (m, 1H), 4,46-4,54 (m, 1H), 4,11 (d, J 12,7 Hz, 1H), 3,81-4,02 (m, 4H), 3,36-3,51 (m, 2H), 3,20-3,32 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,27 (d, J 6,1 Hz, 6H), 1,21 (d, J 6,6 Hz, 3H). LCMS (ES+) [M+H]+ 424, RT 1,76 minutos (metodo 2).
Ejemplo 22
(3S)-3-etil-W-(6-isopropoxi-2-metilpiridin-3-il)-4-(1-metilpirazolo[3,4-8]piridin-4-il)piperazina-1-carboxamida
A una disolucion de producto intermedio 13 (0,2 g, 0,81 mmol) en EtOH (5 ml) a una temperatura de 0°C se anadio DIPEA (0,42 ml, 2,44 mmol) y la mezcla de reaccion se agito durante 10 minutes. Se anadio el producto intermedio 19 (0,23 g, 0,81 mmol). La mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 3 h, despues se concentro al vach. El residuo se diluyo con DCM (50 ml). La capa organica se lavo con agua y se separo, despues se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vach. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (malla 100:200), utilizando 5% de MeOH en DCM como eluyente, para proporcionar el compuesto del tftulo (0,16 g, 45%). Sh (DMSO-da) 8,21 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,10 (d, J 6,1 Hz, 1H), 7,39 (d, J 7,9 Hz, 1H), 6,52 (d, J 8,8 Hz, 1H), 6,42 (d, J 5,2 Hz, 1H), 5,16-5,25 (m, 1H), 4,05-4,28 (m, 4H), 3,90-3,98 (m, 4H), 3,48 (t, J 10,1 Hz, 1H), 3,19-3,30 (m, 1H), 2,23 (m, 3H), 1,54-1,78 (m, 2H), 1,23-1,32 (m, 6H), 0,90 (t, J 7,5 Hz, 3H). LCMS (ES+) [M+H]+ 438, RT 1,90 minutos (metodo 2).
Ejemplo 23
(3S)-4-(6-amino-1-metilpirazolo[3,4-£)]piridin-4-il)-A/-(4-metoxi-3-metilfenil)-3-metilpiperazina-1carboxamida
Preparado a partir del producto intermedio 6 y del producto intermedio 32 segun el procedimiento descrito para el Ejemplo 7, que produce el compuesto del tftulo (20 mg, 20%) como un solido blanco. Sh (400 MHz, DMSO-d6) 8,34 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,19-7,26 (m, 2H), 6,78-6,85 (m, 1H), 5,95 (s, 2H), 5,59 (s, 1H), 4,30 (br s, 1H), 4,11 (d, J 12,49 Hz, 1H), 3,99 (d, J 13,39 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,55 (m, 1H), 3,07-3,20 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 1,20-1,30 (m, 1H), 1,09 (d, J 6,25 Hz, 3H). LCMS (ES+) [M+H]+410,0, RT 1,92 minutos (metodo 2).
Ejemplo 24
(3S)-4-(6-amino-1-metilpirazolo[3,4-8]piridin-4-il)-W-[5-metoxi-6-(trifluorometil)piridin-2-il]-3-metilpiperazina-1-carboxamida
Preparado a partir del producto intermedio 6 y del producto intermedio 29 segun el procedimiento descrito para el Ejemplo 7, que produce el compuesto del tftulo (120 mg, 42%) como un solido blanco. Sh (400 MHz, DMSO-d6) 9,34 (s, 1H), 7,99 (d, J 9,32 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,80 (d, J 9,32 Hz, 1H), 5,95 (s, 2H), 5,58 (s, 1H), 4,25-4,39 (m, 1H), 4,16 (d, J 12,42 Hz, 1H), 4,04 (d, J 13,31 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,54 (d, J 12,42 Hz, 1H), 3,13-3,25 (m, 3H), 1,08 (d, J 6,65 Hz, 3H). LCMS (ES+) [M+H]+465,0, RT2,11 minutos (metodo 2).
Ejemplo 25
(3S)-4-(6-amino-1-metilpirazolo[3,4-8]piridin-4-il)-3-metil-W-[2-metil-4-(trifluorometoxi)fenil]piperazina-1-carboxamida
Preparado a partir del producto intermedio 6 y del producto intermedio 21 segun el procedimiento descrito para el Ejemplo 7, que produce el compuesto del tftulo (70 mg, 25%) como un solido blanco. Sh (400 MHz, DMSO-d6) 8,20 (s, 1H), 7,84-7,92 (m, 1H), 7,30 (d, J 8,87 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,14 (d, J 8,43 Hz, 1H), 5,95 (s, 2H), 5,59 (s, 1H), 4,27­ 4,38 (m, 1H), 4,13 (d, J 12,86 Hz, 1H), 3,98 (d, J 13,31 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,56 (m, 1H), 3,37 (m, 1H), 3,15-3,30 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,12 (d, J 6,21 Hz, 3H). LCMS (ES+) [M+H]+ 464,0, RT 2,29 minutos (metodo 2).
Ejemplo 26
(3S)-4-(6-amino-1-metilpirazolo[3,4-8]piridin-4-il)-W-[6-(dimetilamino)-2-metil-piridin-3-il]-3-metilpiperazina-1-carboxamida
Preparado a partir del producto intermedio 6 y del producto intermedio 33 segun el procedimiento descrito para el Ejemplo 7, que produce el compuesto del tftulo (61 mg, 35%) como un solido blanco. Sh (400 MHz, DMSO-d6) 7,96 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,22 (d, J 8,87 Hz, 1H), 6,43 (d, J 8,87 Hz, 1H), 5,94 (s, 2H), 5,59 (s, 1H), 4,30 (d, J 6,21 Hz, 1H), 4,12 (d, J 12,86 Hz, 1H), 3,97 (d, J 12,86 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,54 (d, J 11,98 Hz, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,23-3,29 (m, 1H), 3,10-3,19 (m, 1H), 2,98 (s, 6H), 2,21 (s, 3H), 1,11 (d, J 6,65 Hz, 3H). LCMS (ES+) [M+H]+424,0, RT 1,85 minutos (metodo 2).
Ejemplo 27
(3S)-4-(6-amino-1-metilpirazolo[3,4-8]piridin-4-il)-3-etil-W-[5-metoxi-6-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazina-1-carboxamida
Preparado a partir del producto intermedio 10 y del producto intermedio 29 segun el procedimiento descrito para el Ejemplo 13, que produce el compuesto del tftulo (50 mg, 27%) como un solido blanco. Sh (400 MHz, DMSO-d6) 9,33 (s, 1H), 7,97 (d, J 9,17 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,79 (d, J 9,17 Hz, 1H), 5,93 (s, 2H), 5,56 (s, 1H), 4,11-4,24 (m, 2H), 4,03 (br s, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,58 (m, 1H), 3,17-3,27 (m, 3H), 1,55-1,70 (m, 1H), 1,38-1,53 (m, 1H), 0,84 (t, J 7,50 Hz, 3H). LCMS (ES+) [M+H]+ 479,0, RT 2,47 minutos (metodo 2).
Ejemplo 28
(3S)-4-(6-amino-1-metilpirazolo[3,4-8]piridin-4-il)-3-etil-W-[2-metil-4-(trifluorometoxi)fenil]piperazina-1-carboxamida
Preparado a partir del producto intermedio 10 y del producto intermedio 21 segun el procedimiento descrito para el Ejemplo 13, que produce el compuesto del tftulo (50 mg, 27%) como un solido blanco. Sh (400 MHz, DMSO-d6) 8,22 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,29 (d, J 8,76 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,14 (d, J 8,34 Hz, 1H), 5,93 (s, 2H), 5,57 (s, 1H), 4,06-4,22 (m, 2H), 4,00 (br s, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,61 (m, 1H), 3,18-3,30 (m, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,57-1,74 (m, 1H), 1,43-1,53 (m, 1H), 0,88 (t, J7,50 Hz, 3H). LCMS (ES+) [M+H]+ 478,0, RT 2,63 minutes (metodo 2).
Ejemplo 29
(3S)-4-(amino-1-metilpirazolo[3,4-6]piridin-4-il)-3-etil-W-(4-metoxi-2-metilfenil)piperazina-1-carboxamida
Preparado a partir del producto intermedio 10 y del producto intermedio 31 segun el procedimiento descrito para el Ejemplo 13, que produce el compuesto del tftulo (50 mg, 31%) como un solido blanco. Sh (400 MHz, DMSO-d6) 8,00 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,02 (d, J 8,52 Hz, 1H), 6,77 (d, J 2,56 Hz, 1H), 6,70 (dd, J 8,52, 2,98 Hz, 1H), 5,93 (s, 2H), 5,57 (s, 1H), 4,05-4,21 (m, 2H), 3,98 (br s, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,59 (d, J 12,36 Hz, 1H), 3,11-3,30 (m, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,60-1,73 (m, 1H), 1,41-1,55 (m, 1H), 0,88 (t, J 7,46 Hz, 3H). LCMS (ES+) [M+H]+ 424,0, RT 2,15 minutos (metodo 2).
Ejemplo 30
(3S)-4-(6-amino-1-metilpirazolo[3,4-£)]piridin-4-il)-A/-[6-(dimetilamino)-2-metil-piridin-3-il]-3-etilpiperazina-1-carboxamida
Preparado a partir del producto intermedio 10 y del producto intermedio 33 segun el procedimiento descrito para el Ejemplo 13, que produce el compuesto del tftulo (60 mg, 33%) como un solido blanco. Sh (400 MHz, DMSO-d6) 7,97 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,21 (d, J 8,87 Hz, 1H), 6,43 (d, J8,87 Hz, 1H), 5,88-5,97 (m, 2H), 5,57 (s, 1H), 4,06-4,19 (m, 2H), 3,98 (br s, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,59 (m, 1H), 3,11-3,27 (m, 3H), 2,98 (s, 6H), 2,20 (s, 3H), 1,55-1,74 (m, 1H), 1,41-1,54 (m, 1H), 0,89 (t, J 7,32 Hz, 3H). LCMS (ES+) [M+H]+ 438,0, RT 1,94 minutos (metodo 2).
Ejemplo 31
(3S)-3-etil-W-(4-isopropoxi-2-metilfenil)-4-(1-metilpirazolo[3,4-6]piridin-4-il)-piperazina-1-carboxamida
Preparado a partir del producto intermedio 13 y del producto intermedio 30 segun el procedimiento descrito para el Ejemplo 22, que produce el compuesto del tftulo (100 mg, 35%) como un solido blanco. Sh (400 MHz, DMSO-d6) 8,20 (d, J 1,1 Hz, 1H), 8,10 (dd, J 5,7, 1,1 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,00 (d, J 8,5 Hz, 1H), 6,77-6,64 (m, 2H), 6,41 (d, J 5,7 Hz, 1H), 4,56-4,50 (m, 1H), 4,25-4,05 (m, 3H), 3,97 (s, 3H), 3,45 (d, J 11,3 Hz, 1H), 3,34-3,17 (m, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,78­ 1,51 (m, 2H), 1,24 (d, J 6,1 Hz, 6H), 0,86 (t, J 7,4 Hz, 3H). LCMS (ES+) [M+H]+437,05, RT 2,47 minutos (metodo 2).
Ejemplo 32
(3S)-3-etil-W-[5-metoxi-6-(trifluorometil)piridin-2-il]-4-(1-metilpirazolo[3,4-£)]piridin-4-il)piperazina-1-carboxamida
Preparado a partir del producto intermedio 13 y del producto intermedio 29 segun el procedimiento descrito para el Ejemplo 22, que produce el compuesto del titulo (80 mg, 45%) como un solido blanco Sh (400 MHz, DMSO-d6) 9,37 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,09 (d, J 5,32 Hz, 1H), 7,97 (d, J 9,31 Hz, 1H), 7,76-7,84 (m, 1H), 6,41 (d, J 5,77 Hz, 1H), 4,06­ 4,32 (m, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,50 (t, J 10,42 Hz, 1H), 3,30-3,29 (m, 3H), 1,45-1,73 (m, 2H), 0,86 (t, J 7,32 Hz, 3H). LCMS (ES+) [M+H]+ 464,0, RT 2,25 minutos (metodo 2).
Ejemplo 33
(3S)-3-etil-W-(4-metoxi-3-metilfenil)-4-(1-metilpirazolo[3,4-6]piridin-4-il)-piperazina-1-carboxamida
Preparado a partir del producto intermedio 13 y el producto intermedio 32 segun el procedimiento descrito para el Ejemplo 22, que produce el compuesto del t'ltulo (200 mg, 78%) como un solido blanco. Sh (400 MHz, DMSO-d6) 8,36 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,10 (d, J 5,7 Hz, 1H), 7,22 (m, 2H), 6,82 (d, J 9,5 Hz, 1H), 6,42 (d, J 5,8 Hz, 1H), 4,27-4,07 (m, 3H), 3,96 (s, 3H), 3,91 (s, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,51-3,47 (m, 1H), 3,31-3,17 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,72-1,53 (m, 2H), 0,88 (t, J 7,4 Hz, 3H). LCMS (ES+) [M+H]+ 409, RT 2,02 minutos (metodo 2).
Ejemplo 34
(3S)-3-etil-W-(4-metoxi-2-metilfenil)-4-(1-metilpirazolo[3,4-6]piridin-4-il)-piperazina-1-carboxamida
Preparado a partir del producto intermedio 13 y del producto intermedio 31 segun el procedimiento descrito para el Ejemplo 22, que produce el compuesto del t'ltulo (1,23 g, 56%) como un solido blanco. Sh (400 MHz, DMSO-d6) 8,21 (s, 1H), 8,10 (d, J 5,6 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,04 (d, J 8,6 Hz, 1H), 6,78 (d, J 2,9 Hz, 1H), 6,71 (dd, J 8,6, 3,0 Hz, 1H), 6,42 (d, J 5,8 Hz, 1H), 4,25-4,06 (m, 3H), 3,96 (s, 3H), 3,90-3,88 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,51-3,43 (m, 1H), 3,33-3,21 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,77-1,56 (m, 2H), 0,91 (t, J 7,4 Hz, 3H). LCMS (ES+) [M+H]+ 409, RT 1,85 minutos (metodo 2).
Ejemplo 35
(3S)-W-[5-(dimetilamino)-3-metilpirazin-2-il]-3-etil-4-(1-metilpirazolo[3,4-£)]-piridin-4-il)piperazina-1-carboxamida Preparado a partir del producto intermedio 13 y del producto intermedio 34 segun el procedimiento descrito para el Ejemplo 22, que produce el compuesto del tftulo (100 mg, 38%) como un solido blanco. Sh (400 MHz, DMSO-d6) 8,58 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,11 (d, J 5,6 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 6,43 (d, J 5,7 Hz, 1H), 4,28-4,05 (m, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,93­ 3,84 (m, 1H), 3,53-3,40 (m, 1H), 3,32 (s, 6H), 3,30-3,18 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,78-1,51 (m, 2H), 0,91 (t, J 7,4 Hz, 3H). LCMS (ES+) [M+H]+ 422,0, RT 1,57 minutos (metodo 2).
Ejemplo 36
(3S)-W-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)-3-etil-4-(1-metilpirazolo[3,4-6]piridin-4-il)-piperazina-1-carboxamida
Preparado a partir del producto intermedio 13 y del producto intermedio 28 segun el procedimiento descrito para el Ejemplo 22, que produce el compuesto del tftulo (110 mg, 42%) como un solido blanco. Sh (400 MHz, DMSO-d6) 8,20 (s, 1H), 8,10 (d, J 5,6 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,66 (d, J 8,3 Hz, 1H), 6,41 (d, J 5,7 Hz, 1H), 6,34 (d, J 8,3 Hz, 1H), 4,26­ 4,01 (m, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,94-3,89 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,52-3,41 (m, 1H), 3,31-3,16 (m, 2H), 1,77­ 1,52 (m, 2H), 0,90 (t, J 7,4 Hz, 3H). LCMS (ES+) [M+H]+ 426,8, RT 1,80 minutos (metodo 2).
Ejemplo 37
(3S)-W-(6-bromo-5-metoxipiridin-2-il)-3-etil-4-(1-metilpirazolo[3,4-6]piridin-4-il)piperazina-1-carboxamida Preparado a partir del producto intermedio 13 y del producto intermedio 35 segun el procedimiento descrito para el Ejemplo 22, que produce el compuesto del t'ltulo (120 mg, 62%) como un solido blanco. Sh (400 MHz, DMSO-d6) 9,38 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,09 (d, 5,7 Hz, 1H), 7,75 (d, 8,8 Hz, 1H), 7,53 (d, J8,9 Hz, 1H), 6,41 (d, 5,8 Hz, 1H), 4,26-4,09 (m, 3H), 3,96 (s, 3H), 3,92-3,82 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,48 (t, J 12,7 Hz, 1H), 3,32-3,21 (m, 2H), 1,68-1,54 (m, 2H), 0,86 (t, J 7,4 Hz, 3H). LCMS (ES+) [M+H]+ 476,0, RT 2,18 minutos (metodo 2).
Ejemplo 38
(3S)-W-(6-cloro-5-metoxipiridin-2-il)-3-etil-4-(1-metilpirazolo[3,4-8]piridin-4-il)piperazina-1-carboxamida Preparado a partir del producto intermedio 13 y del producto intermedio 36 segun el procedimiento descrito para el Ejemplo 22, que produce el compuesto del titulo (100 mg, 36%) como un solido blanco. Sh (400 MHz, DMSO-d6) 9,37 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,09 (d, J 5,6 Hz, 1H), 7,75 (d, J 8,8 Hz, 1H), 7,59 (d, J 8,9 Hz, 1H), 6,40 (d, J 5,7 Hz, 1H), 4,28­ 4,08 (m, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,54-3,42 (m, 1H), 3,34-3,22 (m, 3H), 1,68-1,52 (m, 2H), 0,86 (t, J7,4 Hz, 3H). LCMS (ES+) [M+H]+ 430,1, RT 2,34 minutos (metodo 2).
Ejemplo 39
(3S)-W-(6-ciano-5-metoxipiridin-2-il)-3-etil-4-(1-metilpirazolo[3,4-8]piridin-4-il)piperazina-1-carboxamida Preparado a partir del producto intermedio 13 y del producto intermedio 39 segun el procedimiento descrito para el Ejemplo 22, que produce el compuesto del tftulo (140 mg, 82%) como un solido blanco. Sh (400 MHz, DMSO-d6) 9,58 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,13-8,02 (m, 2H), 7,79 (d, J 9,5 Hz, 1H), 6,41 (d, J 5,8 Hz, 1H), 4,27-4,09 (m, 3H), 3,93 (s, 6H), 3,54-3,43 (m, 1H), 3,31-3,21 (m, 3H), 1,70-1,54 (m, 2H), 0,86 (t, J7,4 Hz, 3H). LCMS (ES+) [M+H]+ 421,0, RT 2,30 minutos (metodo 2).

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de formula (IA), o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo;
Figure imgf000030_0001
en donde
Q representa un grupo de formula (Qa), (Qb), (Qc), (Qd) o (Qe):
Figure imgf000030_0002
en el que el asterisco (*) representa el punto de union al resto de la molecula;
V representa -CH2-, -C(CH3)2-, -CH2CH2- o -CH2CH2CH2-;
W representa el residuo de un grupo cicloalquilo C3-7;
Y representa -C(O)-, -C(O)N(R4)- o -C(O)C(O)-;
Z representa arilo o heteroarilo, cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halogeno, ciano, nitro, alquilo C1-6, trifluorometilo, cianoalquilo(Ci -6), heterocicloalquilo(C3-7), halo-heterocicloalquilo(C3-7), alquilo(Ci -6)heterocicloalquilo(C3-7), alcoxicarbonilo(C2-6)heterocicloalquilo(C3-7), dihaloheterocicloalquilo(C3-7), heterocicloalquilo(C3-7)alquilo(Ci -6), alquil(Ci-6)-heterocicloalquilo(C3-7)alquilo(Ci-6), heteroarilo, hidroxi, oxo, alcoxi C1-6, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi heterocicloalcoxi(C3-7), alcoxicarbonil(C2-6)-heterocicloalcoxi(C3-7), heterocicloalquil(C3-7)alcoxi(Ci -6), ariloxi, haloariloxi, alcoxiariloxi(Ci -6), alquilendioxi Ci-3, dihaloalquilendioxi(Ci-3), arilcarboniloxi, alquiltio Ci -6, alquilsulfinilo Ci -6, alquilsulfonilo Ci -6, amino, alquilamino Ci -6, dialquilamino(Ci -6), dialquilamino(Ci -6)alquilo(Ci -6), arilamino, alquilcarbonilamino C2-6, alcoxicarbonilamino C2-6, alquilsulfonilamino Ci -6, formilo, alquilcarbonilo C2-6, cicloalquilcarbonilo C3-6, heterocicloalquilcarbonilo C3-6, carboxi, alcoxicarbonilo C2-6, ariloxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo Ci -6, dialquilaminocarbonilo Ci -6, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo Ci -6 y dialquilaminosulfonilo(Ci -6);
a 1 representa alquilo Ci -6, opcionalmente sustituido con -ORa;
A2 representa hidrogeno o alquilo Ci -6;
R representa hidrogeno o alquilo Ci -6;
R11 representa hidrogeno o amino;
R12 representa hidrogeno, trifluorometilo o alquilo Ci -6;
R13 representa hidrogeno o alquilo Ci -6; y
Ra representa hidrogeno o alquilo C1-6.
2. Un compuesto como se reivindica en la reivindicacion 1 en donde Q representa un grupo de formula (Qa-1), (Qa-2) o (Qa-3):
Figure imgf000031_0001
en el que el asterisco (*) representa el punto de union al resto de la molecula; y
Y, Z y A1 son como se definen en la reivindicacion 1.
3. Un compuesto como se reivindica en la reivindicacion 1 o en la reivindicacion 2 representado por la formula (IIA), o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000031_0002
en donde
A11 representa alquilo C1-6 o -CH2CH2ORa; y
Z, R11, R12, R13 y Ra son como se definen en la reivindicacion 1.
4. Un compuesto como se reivindica en la reivindicacion 1 o en la reivindicacion 2 representado por la formula (IIB), o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000031_0003
en donde Z, R11, R12 y R13 son como se definen en la reivindicacion 1; y
A11 es como se define en la reivindicacion 3.
5. Un compuesto segun la reivindicacion 3 o la reivindicacion 4, en donde A11 representa metilo, etilo o 2-hidroxietilo.
6. Un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde Z representa arilo o heteroarilo, cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de halogeno, ciano, alquilo C1-6, trifluorometilo, dihaloheterocicloalquilo(C3-7), alcoxi C1-6, difluorometoxi, trifluorometoxi y dialquilamino(Ci -6).
7. Un compuesto segun la reivindicacion 6, en donde Z representa (metoxi)(metil)-fenilo, (isopropoxi)(metil)fenilo, (difluorometoxi)(metil)fenilo, (metil)-(trifluorometoxi)fenilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, (difluoroazetidinil)(metil)piridinilo, (cloro)(metoxi)piridinilo, (bromo)(metoxi)piridinilo, (ciano)(metoxi)piridinilo, (metoxi)(metil)piridinilo, (metoxi)(trifluorometil)piridinilo, dimetoxipiridinilo, (etoxi)(metil)piridinilo, (isopropoxi)(metil)piridinilo, (difluorometoxi)(metil)-piridinilo, (dimetilamino)(metil)piridinilo o (dimetilamino)(metil)pirazinilo.
8. Un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R12 representa hidrogeno o metilo.
9. Un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R13 representa hidrogeno o metilo.
10. Un compuesto de formula (IA) como se define en la reivindicacion 1 seleccionado de los siguientes:
(3S)-4-(6-amino-1-metilpirazolo[3,4-£)]piridin-4-il)-A/-(4-metoxi-2-metilfenil)-3-metilpiperazina-1-carboxamida;
(3S)-4-(6-amino-1-metilpirazolo[3,4-£)]piridin-4-il)-A/-(6-metoxi-2-metilpiridin-3-il)-3-metilpiperazina-1-carboxamida; (3S)-4-(6-amino-1-metilpirazolo[3,4-£)]piridin-4-il)-A/-[6-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-2-metilpiridin-3-il]-3-metilpiperazina-1-carboxamida;
(3S)-W-(6-metoxi-2-metilpiridin-3-il)-3-metil-4-(1-metilpirazolo[3,4-6]piridin-4-il)piperazina-1-carboxamida;
(3S)-W-[6-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-2-metilpiridin-3-il]-3-metil-4-(1-metil-pirazolo[3,4-£)]piridina-4-il)piperazina-1-carboxamida;
(3S)-W-[6-(difluorometoxi)-2-metilpiridin-3-il]-3-metil-4-(1-metilpirazolo[3,4-6]piridin-4-il)piperazina-1-carboxamida ; (3S)-4-(6-amino-1-metilpirazolo[3,4-£)]piridin-4-il)-A/-[6-(difluorometoxi)-2-metil-piridin-3-il]-3-metilo-piperazina-1-carboxamida;
(3S)-4-(6-amino-1-metilpirazolo[3,4-£)]piridin-4-il)-A/-(imidazo[1,2-a]piridin-8-il)-3-metilpiperazina-1-carboxamida; (3S)-3-etil-W-(6-metoxi-2-metilpiridin-3-il)-4-(1-metilpirazolo[3,4-6]piridin-4-il)piperazina-1-carboxamida;
(3S)-3-(2-hidroxietil)-A/-(6-metoxi-2-metilpiridin-3-il)-4-(1-metilpirazolo[3,4-6]piridin-4-il)piperazina-1-carboxamida; (3S)-W-[4-(difluorometoxi)-2-metilfenil]-3-etil-4-(1-metilpirazolo[3,4-6]piridin-4-il)piperazina-1-carboxamida;
(3S)-W-[4-(difluorometoxi)-2-metilfenil]-3-(2-hidroxietil)-4-(1-metilpirazolo-[3,4-£)]piridin-4-il)piperazina-1-carboxamida;
(3S)-4-(6-amino-1-metilpirazolo[3,4-6]piridin-4-il)-3-etil-W-(6-metoxi-2-metilpiridin-3-il)piperazina-1-carboxamida; (3S)-4-(6-amino-1-metilpirazolo[3,4-£)]piridin-4-il)-A/-[4-(difluorometoxi)-2-metilfenil]-3-etilpiperazina-1-carboxamida; (3S)-4-(6-amino-1-metilpirazolo[3,4-6]piridin-4-il)-3-etil-W-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)piperazina-1-carboxamida; (3S)-W-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-metil-4-(1-metilpirazolo[3,4-6]piridin-4-il)piperazina-1-carboxamida;
(3S)-W-(6-etoxi-2-metilpiridin-3-il)-3-metil-4-(1-metilpirazolo[3,4-6]piridin-4-il)piperazina-1-carboxamida;
(3S)-W-(6-etoxi-2-metilpiridin-3-il)-3-etil-4-(1-metilpirazolo[3,4-6]piridin-4-il)-piperazina-1-carboxamida;
(3S)-3-metil-4-(1-metilpirazolo[3,4-£)]piridin-4-il)-A/-[2-metil-4-(trifluorometoxi)fenil]piperazina-1-carboxamida;
(3S)-3-etil-4-(1-metilpirazolo[3,4-6]piridin-4-il)-W-[2-metil-4-(trifluorometoxi)-fenil]piperazina-1-carboxamida;
(3S)-W-(6-isopropoxi-2-metilpiridin-3-il)-3-metil-4-(1-metilpirazolo[3,4-6]piridin-4-il)piperazina-1-carboxamida;
(3S)-3-etil-W-(6-isopropoxi-2-metilpiridin-3-il)-4-(1-metilpirazolo[3,4-£)]piridin-4-il)piperazina-1-carboxamida;
(3S)-4-(6-amino-1-metilpirazolo[3,4-£)]piridin-4-il)-A/-(4-metoxi-3-metilfenil)-3-metilpiperazina-1-carboxamida;
(3S)-4-(6-amino-1-metilpirazolo[3,4-£)]piridin-4-il)-A/-[5-metoxi-6-(trifluorometil)piridin-2-il]-3-metilpiperazina-1-carboxamida;
(3S)-4-(6-amino-1-metilpirazolo[3,4-£)]piridin-4-il)-3-metil-A/-[2-metil-4-(trifluorometoxi)fenil]piperazina-1
carboxamida;
(3S)-4-(6-amino-1-metilpirazolo[3,4-£)]pirinin-4-il)-A/-[6-(dimetilamino)-2-metilpiridin-3-il]-3-metilpiperazina-1-carboxamida;
(3S)-4-(6-amino-1-metilpirazolo[3,4-£)]piridin-4-il)-3-etil-W-[5-metoxi-6-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazina-1-carboxamida;
(3S)-4-(6-amino-1-metilpirazolo[3,4-£)]piridin-4-il)-3-etil-W-[2-metil-4-(trifluorometoxi)fenil]piperazina-1-carboxamida; (3S)-4-(6-amino-1-metilpirazolo[3,4-£)]piridin-4-il)-3-etil-W-(4-metoxi-2-metilfenil)piperazina-1-carboxamida;
(3S)-4-(6-amino-1-metilpirazolo[3,4-£)]piridin-4-il)-A/-[6-(dimetilamino)-2-metilpiridin-3-il]-3-etilpiperazina-1-carboxamida;
(3S)-3-etil-W-(4-isopropoxi-2-metilfenil)-4-(1-metilpirazolo[3,4-6]piridin-4-il)-piperazina-1-carboxamida;
(3S)-3-etil-W-[5-metoxi-6-(trifluorometil)piridin-2-il]-4-(1-metilpirazolo[3,4-£)]piridin-4-il)piperazina-1-carboxamida; (3S)-3-etil-W-(4-metoxi-3-metilfenil)-4-(1-metilpirazolo[3,4-6]piridin-4-il)piperazina-1-carboxamida;
(3S)-3-etil-W-(4-metoxi-2-metilfenil)-4-(1-metilpirazolo[3,4-6]piridin-4-il)piperazina-1-carboxamida;
(3S)-W-[5-(dimetilamino)-3-metilpirazin-2-il]-3-etil-4-(1-metilpirazolo[3,4-£)]piridin-4-il)piperazina-1-carboxamida;
(3S)-W-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)-3-etil-4-(1-metilpirazolo[3,4-6]piridin-4-il)-piperazina-1-carboxamida;
(3S)-W-(6-bromo-5-metoxipiridin-2-il)-3-etil-4-(1-metilpirazolo[3,4-6]piridin-4-il)piperazina-1-carboxamida;
(3S)-W-(6-cloro-5-metoxipiridin-2-il)-3-etil-4-(1-metilpirazolo[3,4-6]piridin-4-il)piperazina-1-carboxamida; y (3S)-W-(6-ciano-5-metoxipiridin-2-il)-3-etil-4-(1-metilpirazolo[3,4-£)]piridin-4-il)piperazina-1-carboxamida.
11. Un compuesto de formula (IA) como se define en la reivindicacion 1, o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, para uso en terapia.
12. Un compuesto de formula (IA) como se define en la reivindicacion 1, o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento y/o prevencion de un trastorno inflamatorio, autoinmune u oncologico; una enfermedad viral o malaria; o rechazo de trasplante de organos o celulas.
13. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula (IA) como se define en la reivindicacion 1, o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, en asociacion con un vehfculo farmaceuticamente aceptable.
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