ES2560603T3 - Derivado de isoquinolina sustituida - Google Patents

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ES2560603T3 ES10789260.6T ES10789260T ES2560603T3 ES 2560603 T3 ES2560603 T3 ES 2560603T3 ES 10789260 T ES10789260 T ES 10789260T ES 2560603 T3 ES2560603 T3 ES 2560603T3
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isoquinoline
methyl
compound
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Hiroyoshi Hidaka
Kouichi Takahashi
Yoshihiro Inoue
Kengo Sumi
Ryohei Nakamura
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D WESTERN THERAPEUTICS INSTITUTE Inc
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D Western Therapeutics Inst Inc
D WESTERN THERAPEUTICS INSTITUTE Inc
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Abstract

Un derivado de isoquinolin-6-sulfonamida representado por medio de la Fórmula (1), una de sus sales o un solvato del derivado o la sal:**Fórmula** donde X e Y representan cada uno independientemente un enlace directo, NH, CH>=CH, O o S; R1 y R2 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo, un grupo halogenoalquilo, un grupo alquenilo, un grupo alcoxi, un grupo alquiltio, un grupo hidroxilo, un grupo mercapto, un grupo nitro, un grupo arilo, un grupo amino o un grupo aminoalquiltio; R3 y R4 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo amino, un grupo alquilamino, un grupo dialquilamino, un grupo aminoalquilo, un grupo halogenoalquilo, un grupo alcanoílo, un grupo aminoalcanoílo, un grupo alquilaminoalcanoílo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo hidroxilo o un grupo mercapto, o R3 y R4 forman juntos un grupo alquileno o un grupo alquenileno, que puede estar unido por puentes entre dos átomos de carbono en una posición arbitraria; y 1, m y n representan un número de 1 a 4.

Description

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DESCRIPCION
Derivado de isoquinolina sustituida Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a derivados de isoquinolin-6-sulfonamida que son utiles para la prevencion y/o tratamiento del glaucoma, enfermedades cardiovasculares, o enfermedades o trastornos provocados por neurodegeneracion o lesion nerviosa.
Antecedentes de la invencion
Entre los compuestos que tienen una estructura isoquinolina, existen varios compuestos utiles como medicamentos. Sin embargo, algunos informes han hecho mencion de compuestos que tienen una estructura de isoquinolina sustituida en la posicion 6a con un grupo aminosulfonilo, que incluyen antagonistas de los receptores cannabinoides divulgados en el documento de Patente 1, inhibidores de la FIFO ATPasa mitocondrial divulgados en el documento de Patente 2, y un metodo para producir un compuesto que tiene un grupo fenoxi divulgado en el documento no de Patente 1.
Documento de la tecnica relacionada
Documento de Patente
[Documento de Patente 1] Patente de Estados Unidos n.° de publicacion US-20060079556 [Documento de Patente 2] WO2006/073448
Documento no de Patente
[Documento no de Patente 1] Tetrahedron Letters 44, 4873-4876 (2003)
Sumario de la invencion
Problema a resolverse por la invencion
Un objeto de la presente invencion es proporcionar derivados de isonquinolin-6-sufonamida nuevos que son utiles como medicamentos.
Solucion al problema
El presente inventor ha realizado un estudio para introducir diversos sustituyentes en la posicion 6a de una estructura de isoquinolina y ha usado 6-clorosulfonilisoquinolina como un intermedio clave para sintetizar diversos derivados de isoquinolin-6-sulfonamida nuevos que representa la Formula (1) descrita a continuacion. Como resultado del estudio de los efectos farmacologicos de estos compuestos, se ha encontrado que tienen un excelente efecto hipotensor ocular, efecto reductor de la presion arterial, efecto promotor del crecimiento de neuritas, y etcetera. Son utiles como ingredientes activos para la prevencion o tratamiento del glaucoma, enfermedades cardiovasculares, o enfermedades o trastornos provocados por neurodegeneracion o lesion del nervio.
Espedficamente, la presente invencion proporciona derivados de isoquinolin-6-sulfonamida representados por medio de la Formula (1), sus sales, o solvatos del derivado o la sal:
(CH2)m
imagen1
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(CH2)n (CH2)I
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R2
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X e Y representan cada uno independientemente un enlace directo, NH, CH=CH, O o S;
R1 y R2 representan cada uno independientemente un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo, un grupo halogenoalquilo, un grupo alquenilo, un grupo alcoxi, un grupo alquiltio, un grupo hidroxilo, un grupo mercapto, un grupo nitro, un grupo arilo, un grupo amino o un grupo aminoalquiltio;
R3 y R4 representan cada uno independientemente un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo amino, un grupo alquilamino, un grupo dialquilamino, un grupo aminoalquilo, un grupo halogenoalquilo, un grupo alcanoflo, un grupo aminoalcanoflo, un grupo alquilaminoalcanoflo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo hidroxilo o un grupo mercapto, o R3 y R4 forman juntos un grupo alquileno o un grupo alquenileno, que puede estar unido entre dos atomos de carbono a una posicion arbitraria; y l, m y n representan un numero de 1 a 4.
Ademas, la presente invencion proporciona composiciones farmaceuticas que contienen un derivado de isoquinolin- 6-sulfonamida representado por medio de la Formula (1), una de sus sales, o un solvato del derivado o la sal.
Ademas, la presente invencion proporciona derivados de isoquinolin-6-sulfonamida que representa la Formula (1), sales de los mismos, o solvatos del derivado o de la sal para prevenir o tratar el glaucoma, enfermedades cardiovasculares, o enfermedades o trastornos provocados por neurodegeneracion o lesion nerviosa.
Ademas, se divulga un metodo para prevenir o tratar el glaucoma, enfermedades cardiovasculares, o enfermedades o trastornos provocados por neurodegeneracion o lesion nerviosa, que incluye la administracion de una cantidad eficaz de un derivado de isoquinolin-6-sulfonamida que representa la Formula (1), una sal del mismo, o un solvato del derivado o de la sal.
Efectos de la invencion
Los derivados de isoquinolin-6-sulfonamida de la presente invencion tienen un excelente efecto hipotensor ocular, efecto reductor de la presion arterial, efecto vasodilatador, efecto promotor del crecimiento de neuritas, y similares, y son utiles como un ingrediente activo para la prevencion o tratamiento del glaucoma, enfermedades cardiovasculares, o enfermedades o trastornos provocados por neurodegeneracion o lesion nerviosa.
Modo de llevar a cabo la invencion
En la Formula (1), X e Y representan cada uno independientemente un enlace directo, NH, CH=CH, O o S. Mas preferentemente, X es un enlace directo o NH, de forma particularmente preferida NH. Ademas, mas preferentemente Y es un enlace directo, NH, CH=CH u O, de forma particularmente preferida un enlace directo, CH=CH u O.
R1 y R2 representan cada uno independientemente un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo, un grupo halogenoalquilo, un grupo alquenilo, un grupo alcoxi, un grupo alquiltio, un grupo hidroxilo, un grupo mercapto, un grupo nitro, un grupo arilo, un grupo amino o un grupo aminoalquiltio.
Los ejemplos de atomo de halogeno incluyen atomos de fluor, cloro, bromo y yodo. De ellos, se prefiere un atomo de fluor, cloro o bromo.
Los ejemplos del grupo alquilo incluyen grupos alquilo lineales, ramificados o dclicos que tienen de 1 a 8 atomos de carbono (grupos alquilo C-i-s). Se prefieren los grupos alquilo que tienen de 1 a 6 atomos de carbono, siendo mas preferidos los grupos alquilo que tienen de 1 a 3 atomos de carbono.
Sus ejemplos espedficos pueden incluir grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc- butilo, n-pentilo, isopentilo, n-hexilo, isohexilo y ciclopropilo. Entre ellos, se prefieren los que tienen de 1 a 3 atomos de carbono, prefiriendose particularmente un grupo metilo o etilo.
Preferentemente, el grupo halogenoalquilo es un grupo alquilo C-i_s, mas preferentemente un grupo halogeno alquilo C1-6. Sus ejemplos espedficos incluyen grupos clorometilo, fluorometilo, cloroetilo, fluoroetilo y trifluorometilo.
Los ejemplos del grupo alquenilo incluyen grupos alquenilo lineales o ramificados que tienen de 2 a 8 atomos de carbono (grupos alquenilo C2-8). Se prefieren los grupos alquenilo que tienen de 2 a 6 atomos de carbono. Sus ejemplos espedficos pueden incluir grupos vinilo, alilo, isopropenilo, 2-metilalilo, 2-butenilo y 3-butenilo. Entre ellos, se prefieren los que tienen de 2 a 4 atomos de carbono.
Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen grupos alcoxi lineales o ramificados que tienen de 1 a 8 atomos de carbono (grupos alcoxi C1-8). Se prefieren los grupos alcoxi que tienen de 1 a 6 atomos de carbono. Sus ejemplos espedficos pueden incluir grupos metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y terc-butoxi.
Los ejemplos de grupos alquiltio incluyen grupos alquiltio lineales o ramificados que tienen de 1 a 8 atomos de carbono (grupos alquiltio C1-8). Se prefieren los grupos alquiltio que tienen de 1 a 6 atomos de carbono. Sus
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ejemplos espedficos incluyen grupos metiltio, etiltio, isopropiltiol y n-propiltio.
Los ejemplos del grupo arilo incluyen grupos arilo C6-14. Se prefieren los grupos fenilo y naftilo, prefiriendose mas el grupo fenilo.
Preferentemente, el grupo aminoalquiltio es un grupo aminoalquiltio-Ci-8, mas preferentemente un grupo amino- alquiltio-Ci-6. Sus ejemplos espedficos incluyen grupos aminoetiltio, aminoetiltio y aminopropiltio.
Preferentemente, R1 y R2 son cada uno independientemente un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo alquilo Ci-8, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-8, un grupo fenilo, un grupo alquenilo C2-8, un grupo hidroxilo, un grupo amino o un grupo amino alquiltio C1-8. Ademas, mas preferentemente, son cada uno independientemente un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-6 o un grupo halogeno alquilo C1-6. Mas preferentemente, son cada uno independientemente un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno o un grupo alquilo C1-3.
R1 puede estar sustituido en cualquiera de las posiciones 1a, 3a y 4a del esqueleto de isoquinolina. Ademas, R2 puede estar sustituido en cualquiera de las posiciones 5a, 7a y 8a del esqueleto de isoquinolina.
R3 y R4 representan cada uno independientemente un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo amino, un grupo alquilamino, un grupo dialquilamino, un grupo aminoalquilo, un grupo halogenoalquilo, un grupo alcanoflo, un grupo aminoalcanoflo, un grupo alquilaminoalcanoflo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo hidroxilo o un grupo mercapto, o R3 y R4 forman juntos un grupo alquileno o un grupo alquenileno, que puede estar unido entre dos atomos de carbono a una posicion arbitraria.
Los ejemplos del grupo alquilo, el grupo alquenilo y el grupo halogenoalquilo incluyen los ilustrados anteriormente como ejemplos de R1 y R2.
Preferentemente, el grupo alquilamino es un grupo alquilamino C1-8. Sus ejemplos espedficos incluyen grupos metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, n-butilamino, isobutilamino, sec-butilamino, n-pentilamino y n- hexilamino. Preferentemente, el grupo dialquilamino es un grupo di-alquilamino-C1-8. Sus ejemplos espedficos incluyen grupos dimetilamino, dietilamino, dipropilamino y dibutilamino. Preferentemente, el grupo aminoalquilo es un grupo amino alquilo C1-8. Sus ejemplos espedficos incluyen grupos aminometilo, aminoetilo, aminopropilo y aminobutilo.
Los ejemplos del grupo alcanoflo incluyen grupos alcanoflo lineales o ramificados que tienen de 2 a 8 atomos de carbono (grupos alcaoflo C2-8). Se prefieren los grupos alcanoflo que tienen de 2 a 6 atomos de carbono. Sus ejemplos espedficos incluyen grupos acetilo, propionilo y butirilo. Los ejemplos del grupo aminoalcanoflo incluyen grupos aminoalcanoflo-C2-8. Se prefieren los grupos aminoalcanoflo-C2-6. Sus ejemplos espedficos incluyen grupos aminoacetilo, aminopropionilo y aminobutirilo.
Los ejemplos del grupo alquilaminoalcanoflo incluyen grupos alquil C1-8 amino alcanoflo C2-8. Se prefieren los grupo alquil C1-4 amino alcanoflo C2-4. Sus ejemplos espedficos incluyen grupos metilaminoacetilo y metilaminopropionilo. Los ejemplos del grupo alcoxicarbonilo incluyen grupo alcoxi C1-8 carbonilo, por ejemplo, grupos metoxicarbonilo y etoxicarbonilo.
Estos restos R3 y R4 pueden estar sustituidos en cualquier posicion del grupo amino dclico de la Formula (1) y preferentemente estan sustituidos sobre el atomo de carbono o sobre el atomo de nitrogeno o el atomo de carbono cuando X e Y son NH o CH=CH, mas preferentemente sobre el atomo de carbono.
Los ejemplos del grupo alquileno formado por R3 y R4 juntos incluyen grupos alquileno C1-3, por ejemplo, grupos metileno, etileno y trimetileno (-CH2CH2CH2-). Particularmente, se prefieren los grupos metileno y etileno. Los ejemplos del grupo alquenileno formado por R3 y R4 juntos incluyen grupos alquenileno C2-4, por ejemplo, -CH=CH y -CH2CH=CH-. Este grupo alquileno o alquenileno puede estar unido entre dos atomos de carbono a una posicion arbitraria sobre el anillo heterodclico saturado que contiene nitrogeno de la Formula (1). Preferentemente dicha union es una union basada en un grupo alquileno C1-3, es decir, -CH2-, -CH2CH2- o -CH2CH2CH2-.
Preferentemente, R3 y R4 representan cada uno independientemente un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-8, un grupo alquenilo C2-8, un grupo amino, un grupo aminoalquilo C1-8, un grupo halogeno alquilo C1-8, un grupo alquil C1-8 amino, un grupo dialquil C1-8 amino, un grupo alcanoflo C2-8, un grupo amino alcanoflo C2-8, un grupo alcoxi C1-8 carbonilo, un grupo hidroxilo o un grupo mercapto, o R3 y R4 forman juntos un grupo alquileno C1-3 unido.
Ademas, mas preferentemente, R3 y R4 son cada uno independientemente un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-8, un grupo amino, un grupo alquil C1-8 amino, un grupo amino alquilo C1-8 o un grupo halogeno alquilo C1-8, o R3 y R4 forman juntos un grupo alquileno C1-3 unido.
Mas preferentemente, R3 y R4 son un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-6 o un grupo alquilo C1-6.
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Cuando R3 y R4 estan sustituidos sobre el atomo de nitrogeno de NH como X y/o Y en la Formula (1), preferentemente el sustituyente es un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-8, un grupo alquenilo C2-8, un grupo halogeno alquilo C1-8, un grupo alcanoflo C2-8, un grupo amino alcanoflo C2-8, un grupo amino alquilo C1-8, un grupo alcanoflo C2-8 o un grupo alcoxi C1-8 carbonilo.
l, m y n representan un numero de 1 a 4. Preferentemente, l y m son cada uno independientemente un numero de 1 a 3. Ademas, preferentemente n es un numero de 2 a 3, de forma particularmente preferida 2.
Los ejemplos espedficos del anillo heterodclico que contiene nitrogeno de la Formula (1) pueden incluir pirrolidino, imidazolidinilo, piperidino, piperazino, morfolino, tiomorfolino, 1,4-diazepanilo, 1,4-diazocanilo, 1,4-diazononilo, 1,4- diazecanilo, 1,5-diazecanilo, tetrahidro-1,4-diazepinilo, hexahidro-1,4-diazocinilo, 1,4,7-oxadiazonanilo, 1,4,7- tiadiazonanilo, 1,4,7-triazonanilo, 3,6-diazabiciclo[3.2.2]nonan-3-ilo, 3,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-ilo, 2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-ilo y 2,5-diazabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo.
Los ejemplos preferidos del compuesto de Formula (1) incluyen los siguientes compuestos:
un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en los siguientes, una de sus sales o uno de sus solvatos:
6-(piperazin-1-ilsulfonil)isoquinolina,
(R) -6-(3-aminopirrolidin-1-ilsulfonil)isoquinolina,
6-(1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina,
6-(4-aminopiperidin-1-ilsulfonil)isoquinolina,
5- bromo-6-(1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina,
6- (1,4-diazepan-1-ilsulfonil)-8-fluoroisoquinolina, 6-{(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-ilsulfonil}isoquinolina, (R,Z)-6-(2-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-diazocin-1(8H)-ilsulfonil)isoquinolina,
6-(morfolin-1-ilsulfonil)isoquinolina,
(S) -6-{3-(N-metilamino)pirrolidin-1-ilsulfonil}isoquinolina, (S)-6-{3-(N-butilamino)pirrolidin-1-ilsulfonil}isoquinolina,
(S)-6-(2-metil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina,
(S)-6-(2-metilpiperazin-1-ilsulfonil)isoquinolina,
(R) -6-(2-metil-1,4-diazocan-1-ilsulfonil)isoquinolina,
(S) -5-bromo-6-(2-metil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina,
6-(3-metil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina,
6-(7-metil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina,
(R)-6-(2-metil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina,
(R)-6-(2-etil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina,
(R)-6-(2-etil-1,4-diazocan-1-ilsulfonil)isoquinolina,
6-(1,4-diazocan-1-ilsulfonil)isoquinolina,
6-(2,2-dimetil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina,
(R) -5-bromo-6-(2-metil-1,4-diazocan-1-ilsulfonil)isoquinolina,
(S) -6-(2-metil-1,4-diazocan-1-ilsulfonil)isoquinolina,
(R) -6-(2-metil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)-7-fluoroisoquinolina,
(S) -6-(2-fluorometil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina, (S)-6-(2-fluorometil-1,4-diazocan-1-ilsulfonil)isoquinolina,
(S)-6-(2-metil-1,4-diazonan-1-ilsulfonil)isoquinolina,
(R)-5-bromo-6-(2-metil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina,
(R)-6-(6-metil-1,4-diazocan-1-ilsulfonil)isoquinolina,
(R) -6-(7-metil-1,4-diazocan-1-ilsulfonil)isoquinolina,
(S) -6-(7-metil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina,
(R)-6-(2-metil-1,4-diazonan-1-ilsulfonil)isoquinolina,
(R)-6-(7-metil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina,
(2R,7R)-6-(2,7-dimetil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina,
(2S,7R)-6-(2,7-dimetil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina,
(R)-6-(8-metil-1,4-diazocan-1-ilsulfonil)isoquinolina,
(R)-6-(2-metil-1,5-diazocan-1-ilsulfonil)isoquinolina,
(R) -6-(2-metil-1,4-diazocan-1-ilsulfonil)-5-nitroisoquinolina, (2R,6R)-6-(2,6-dimetilpiperazin-1-ilsulfonil)isoquinolina, (2S,7S)-6-(2,7-dimetil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina,
(S) -6-(2-metil-1,5-diazocan-1-ilsulfonil)isoquinolina,
(R)-6-(5-metil-1,4,7-oxadiazonan-4-ilsulfonil)isoquinolina,
(R) -6-(2-metil-1,4,7-triazonan-1-ilsulfonil)isoquinolina,
6-(4-glicil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina,
(S) -6-(4-glicil-2-metil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina, (R)-6-(4-glicil-2-metil-1,4-diazocan-1-ilsulfonil)isoquinolina,
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(R) -6-(4-sarcosil-2-metil-1,4-diazocan-1-ilsulfonil)isoquinolina,
(S) -5-metil-6-(2-metil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina, (S)-1-(2-aminoetiltio)-6-(2-metil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina, (R)-1-(2-aminoetiltio)-6-(7-metil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina,
(R) -1-(2-aminoetiltio)-6-(2-metil-1,4-diazocan-1-ilsulfonil)isoquinolina, 6-(1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolin-1(2H)-ona,
1-amino-6-(1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina,
1-nitrilo-6-(1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina,
(S) -6-(2-(4-aminobutil)-1,4-diazepin-1-ilsulfonil)isoquinolina, 6-(4-metoxicarbonilpiperidin-1-ilsulfonil)isoquinolina,
(S)-6-(3-hidroxipirrolidin-1-ilsulfonil)isoquinolina y 5-fenil-6-(1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina.
Una sal del compuesto (1) de la presente invencion unicamente necesita ser una sal farmaceuticamente aceptable, y sus ejemplos incluyen sales de adicion de acidos. Sus ejemplos espedficos pueden incluir sales de acidos inorganicos (por ejemplo, acido clorlddrico, acido sulfurico, acido mtrico, acido fosforico, acido fluorlddrico y acido bromlddrico) y sales de acidos organicos (por ejemplo, acido acetico, acido tartarico, acido lactico, acido dtrico, acido fumarico, acido maleico, acido sucdnico, acido metanosulfonico, acido etanosulfonico, acido
bencenosulfonico, acido toluenosulfonico, acido naftalenosulfonico y acido alcanforsulfonico).
El compuesto (1) de la presente invencion se puede producir, por ejemplo, mediante los siguientes metodos:
Metodo de Produccion 1
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donde L1 representa un hidroxilo o un grupo saliente; y R1 a R4, X, Y, l, m y n son los mismos que se ha comentado con anterioridad.
Los ejemplos de L1 como grupo saliente pueden incluir un residuo de un derivado reactivo de acido sulfonico descrito a continuacion. Los ejemplos de grupo protector usado cuando X e Y son N pueden incluir: grupos acilo tales como formilo, acetilo y benzoflo; grupos aralcoxicarbonilo tales como benciloxicarbonilo; grupos alcoxicarbonilo tales como ferc-butiloxicarbonilo; y grupos aralquilo tales como bencilo. Cuando X e Y son un enlace directo, CH=CH, O o S, no se requiere un grupo protector.
Se hace reaccionar la amina representada por la Formula (3) con acido sulfonico representado por la Formula (2) o uno de sus derivados reactivos en un disolvente apropiado, y se retirar el grupo protector, si fuese necesario, para producir un compuesto (1). Se puede usar cualquier disolvente de reaccion que no impida la reaccion y es, por ejemplo, se pueden usar eteres (por ejemplo, tetrahidrofurano, dioxano y eter dietflico), hidrocarburos (por ejemplo, benceno y tolueno), hidrocarburos halogenados (por ejemplo, cloruro de metileno y cloroformo), disolventes aproticos (por ejemplo, N,N-dimetilformamida y N,N-dimetilacetamida), piridina, acetonitrilo o una de sus mezclas.
Se usa un haluro de acido sulfonico (por ejemplo, cloruro de acido sulfonico y bromuro de acido sulfonico), anhfdrido sulfonico, N-sulfonilimidazolida o similar como derivado reactivo de acido sulfonico. Particularmente, se prefiere haluro de acido sulfonico.
Preferentemente, la presente reaccion se lleva a cabo en presencia de una base apropiada. Como dicha base, se puede usar un alcali tal como bicarbonato de metal alcalino (por ejemplo, bicarbonato sodico), carbonato de metal alcalino (por ejemplo, carbonato de potasio), hidroxido de metal alcalino (por ejemplo, hidroxido de sodio e hidroxido de potasio) y una amina terciaria organica tal como trietilamina y trietilendiamina. Cuando se usa un disolvente basico tal como piridina como disolvente, no se requiere dicha base. Se prefiere este caso.
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Normalmente, la presente reaccion transcurre a temperature ambiente en muchos casos y se puede llevar a cabo, si fuese necesario, por medio de enfriamiento o calentamiento a -78 °C hasta 150 °C, preferentemente de 0 a 120 °C. Cuando se usa la base, preferentemente la cantidad del derivado reactivo (2) usado esta dentro del intervalo de 1 a 10 veces en moles, mas preferentemente de 1 a 3 veces en moles, con respecto a la amina (3). Preferentemente, la cantidad de la base usada esta dentro del intervalo de 1 a 10 veces en moles, mas preferentemente de 1 a 3 veces en moles, con respecto a la amina (3). Cuando no se usa la base, la cantidad de acido sulfonico o derivado reactivo (2) usado es igual o menor o moles que la amina (3), mas preferentemente esta dentro del intervalo de 0,5 a 0,1 veces en moles, con respecto a la amina (3). El tiempo de reaccion difiere dependiendo del material de partida usado, disolventes, temperaturas de reaccion, etc, y es normalmente de 5 minutos a 70 horas. Posteriormente, se retira el grupo protector, si fuese necesario, por medio de un metodo conocido de por sf en la tecnica.
Metodo de Produccion 2
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donde R8 y R9 representan cada uno independientemente un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno o un grupo trilfuorometanosulfoniloxi, y cuando cualquiera de ellos es un atomo de hidrogeno, el otro resto representa un atomo de halogeno o un grupo trifluorometanosulfoniloxi; R10 representa los definidos anteriormente en R2 excepto para un atomo de halogeno; R11 representa los definidos anteriormente en R1 excepto para un atomo de halogeno; y R3, R4, X, Y, l, m y n son los mismos que se han definido con anterioridad.
Preferentemente, el halogeno representado por R8 y R9 es cloro o bromo.
Se trata una forma halogena representada por la Formula (1a) con un reactivo de Grignard que corresponde a R10 y R11, un alcali tal como reactivos de metal organicos (por ejemplo, alquillitio), hidroxido de metal alcalino (por ejemplo, hidroxido de sodio e hidroxido de potasio) o alcoholato de sodio (por ejemplo, metilato de sodio y etilato de sodio) o cianuro de potasio para producir un compuesto (1b). Se puede llevar a cabo la presente reaccion de acuerdo con el metodo conocido en la tecnica.
Ademas, el compuesto (1b) tambien se puede sintetizar usando acoplamiento de Suzuki-Miyaura llevado a cabo en presencia de un catalizador de paladio.
Tambien se puede producir un compuesto (1d) donde el anillo heterodclico que contiene nitrogeno de Formula (1) es diamino dclico como se muestra a continuacion:
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Metodo de Produccion 3
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donde L2 representa un grupo saliente; y R1 a R4, Y, l, m y n son los mismos que se han descrito con anterioridad.
Los ejemplos de L2 como grupo saliente pueden incluir: halogeno tal como cloro y bromo; y grupos aciloxi tales como acetiloxi, mesiloxi y tosiloxi.
Se hace reaccionar un compuesto (1c) con amina, guanidina, o amomaco correspondiente a X para producir un compuesto (1d). Se puede llevar a cabo la presente reaccion de acuerdo con un metodo conocido en la tecnica (Acta Chemica Scand., 45, 621 (1991)).
Metodo de Produccion 4
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donde R12 representa un atomo de hidrogeno o un grupo protector para el grupo amino; y L2, R1 a R4, Y, l, m y n son los mismos que se han descrito con anterioridad.
Se hace reaccionar un compuesto (1e) con un compuesto (1f) y se retira el grupo protector, si fuese necesario, por medio de tratamiento con acido o alcali para producir el compuesto (1d). Se puede llevar a cabo la presente reaccion de acuerdo con un metodo conocido en la tecnica (Acta Chemica Scand., 45, 621 (1991)).
Metodo de Produccion 5
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5 donde R12 representa un atomo de hidrogeno o un grupo protector para el grupo amino; y R1 a R4, Y, l, m y n son los mismos que se han descrito con anterioridad.
Se puede obtener el compuesto (1d) sometiendo el compuesto (1 g) a reaccion de deshidratacion intramolecular (denominada reaccion de Mitsunobu) usando un reactivo de fosforo organico tal como trifenilfosfina y un reactivo azo 10 tal como azodicarboxilato de dietilo o azodicarboxilato de diisopropilo y posteriormente retirando el grupo protector R12.
Metodo de Produccion 6
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donde R representa un atomo de hidrogeno o un grupo protector para el grupo amino; y R a R , Y, l, m, n, L y L son los mismos que se han descrito con anterioridad.
(Etapa 1) Se hacen reaccionar un alcohol aminoalqmlico y un compuesto (2) de la misma forma que en el Metodo de Produccion 1 para producir el compuesto (1h).
(Etapa 2) Se convierte el grupo hidroxilo del compuesto (1h) en halogeno (por ejemplo, cloro y bromo) o aciloxi (por ejemplo, tosiloxi, metanosulfoniloxi y acetiloxi) por medio de un metodo conocido de por sf en la tecnica, y posteriormente, se produce un compuesto (1).
(Etapa 3) Se hacen reaccionar el compuesto (1i) y alcohol aminoalqmlico de la misma forma que en el Metodo de Produccion 1 en presencia o ausencia de una base en un disolvente apropiado para producir un compuesto (1 g). Ademas, el compuesto (1 g) se puede sintetizar en una etapa haciendo reaccionar el compuesto (2) con el correspondiente amino alcohol.
(Etapa 4) Se protege el atomo de nitrogeno en el amino secundario del compuesto (1 g), si fuese necesario, por medio de un metodo conocido en la tecnica, y posteriormente, se puede convertir el compuesto (1 g) en un compuesto (1j) de acuerdo con un metodo convencional.
(Etapa 5) Se trata el compuesto (1j) con una base en un disolvente apropiado, y se retira el grupo protector, si fuese necesario, por medio de tratamiento con acido o alcali para producir un compuesto (1d). Se puede usar alcali (por ejemplo, hidruro de sodio, bicarbonato sodico, carbonato de potasio, hidroxido de sodio e hidroxido de potasio) o una amina organica terciaria (por ejemplo, trietilamina y trietilendiamina) como base. La reaccion se lleva a cabo en las mismas condiciones de reaccion que el Metodo de Produccion 1 usando el disolvente de reaccion ejemplificado en el Metodo de Produccion 1.
Ademas, el compuesto (1d) tambien se puede sintetizar por medio de una reaccion de deshidratacion intramolecular (denominada reaccion de Mitsunobu) y posterior desproteccion de R12 de acuerdo con el Metodo de Produccion 5.
En estos metodos de produccion, se protege el grupo hidroxilo o amino, si fuese necesario, con un grupo protector normalmente usado, y se puede retirar el grupo protector por medio de un metodo conocido de por sf en la tecnica tal como tratamiento con acido, tratamiento con alcali o reduccion catalftica tras la reaccion. Por ejemplo, se puede usar bencilo, benciloxicarbonilo o trifluoroacetilo como grupo protector para el grupo amino. Se puede usar metoximetilo, 2-metoxietoximetilo, metiltiometilo, tetrahidropiranilo, terc-butilo, bencilo, trimetilsililo, terc- butildimetilsililo o similar como grupo protector para el grupo hidroxilo. Cuando se protege el grupo hidroxilo con un grupo bencilo, tambien experimenta des-bencilacion durante la reduccion catalftica para formar un grupo hidroxilo libre.
Se puede producir el material de partida (2) usando 6-aminoisoquinolina (2d) disponible comercialmente o 6- bromoisoquinolina (2c). Ademas, tambien se puede sintetizar por medio de un metodo mostrado a continuacion.
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donde R14 representa un grupo alquilo; L3 representa un grupo saliente tal como un grupo metanosulfonilo o un grupo toluenosulfonilo; y R, R2 y L1 son los mismos que se ha comentado con anterioridad.
En la Formula, los ejemplos de R13 pueden incluir un grupo formilo, un grupo halometilo, halogeno y aciloximetilo tal como acetiloximetilo, mesiloximetilo y tosiloximetilo. Cuando R13 es un grupo formilo, se puede sintetizar una amina
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secundaria por medio de aminacion reductiva y despues se puede hacer reaccionar con haluro de sulfonilo tipificado por medio de grupos tosilo y mesilo para producir un compuesto (2b). Cuando R13 es un grupo halometilo, halogeno o aciloximetilo tal como acetiloximetilo, mesiloximetilo o tosiloximetilo, se puede sintetizar el compuesto (2b) a traves de una reaccion de sustitucion por medio de amina. Se puede hacer reaccionar el compuesto (2b) en presencia de un acido fuerte y acido de Lewis para producir un compuesto (2c). Se puede sintetizar un compuesto (2) a partir del compuesto (2c) usando un metodo conocido en la tecnica.
Algunos compuestos de la presente invencion tienen un carbono asimetrico e incluyen isomeros opticos. Cada uno de estos isomeros y cualquiera de sus mezclas tambien quedan englobados por la presente invencion. Normalmente, se obtienen como cuerpos racemicos. Estos cuerpos racemicos pueden tener actividad farmacologica por sf mismos y se puede resolver en cada isomero, si se desea. Por ejemplo, se puede resolver una mezcla isomerica por medio de un metodo de resolucion optica conocido en la tecnica, por ejemplo, un metodo que implica la generacion de una sal con un acido carboxflico opticamente activo (por ejemplo, (+) o (-) acido tartarico o (+) o (-) acido malico) o acido sulfonico opticamente activo (por ejemplo, (+) acido alcanforsulfonico), seguido de cristalizacion fraccionada, o un metodo que usa una columna opticamente activa. Ademas, se puede obtener el isomero optico usando un compuesto de partida opticamente activo (configuracion S o R).
El compuesto de la presente invencion puede formar la sal por medio de un metodo conocido en la tecnica. Por ejemplo, se puede obtener clorhidrato del compuesto de la presente invencion por medio de solucion del compuesto de la presente invencion en una solucion de alcohol o solucion de eter etflico de acido clorhfdrico.
Se puede recristalizar el compuesto de la presente invencion o una de sus sales a partir de un disolvente apropiado (que tambien incluye agua) para obtener un solvato (tambien incluye un hidrato). Estos solvatos tambien quedan incluidos en la presente invencion. Por ejemplo, se puede obtener el hidrato del compuesto de la presente invencion por medio de recristalizacion del compuesto de la presente invencion a partir de alcohol hidratado.
El compuesto de la presente invencion puede asumir un polimorfo cristalino. El polimorfo cristalino tambien se incluye en la presente invencion.
El compuesto de la presente invencion producido de este modo tambien se puede aislar y purificar en forma de base libre o sal de adicion de acidos por medios conocidos de por sf en la tecnica, por ejemplo, concentracion, conversion de lfquidos, conversion de disolvente, extraccion con disolvente, cristalizacion, separacion y cromatograffa.
El compuesto de la presente invencion tiene, como se muestra despues en los ejemplos, un excelente efecto hipotensor ocular, efecto reductor de la presion arterial, efecto vasodilatador, efecto promotor del crecimiento de neuritas, y efecto de recuperacion de la funcion motora tras una lesion de la medula espinal. Por lo tanto, los compuestos de la presente invencion son utiles como farmacos terapeuticos para el glaucoma, enfermedades cardiovasculares, o enfermedades o trastornos provocados por neurodegeneracion o lesion nerviosa.
En este contexto, el glaucoma de acuerdo con la presente invencion incluye glaucoma primario de angulo abierto, glaucoma de tension normal, glaucoma por hipersecrecion, hipertension ocular, glaucoma de angulo cerrado agudo, glaucoma de angulo cerrado cronico, glaucoma mixto, glaucoma inducido por esteroides, glaucoma pigmentario, glaucoma exfoliativo, glaucoma amiloidotico, glaucoma neovascular, glaucoma maligno, glaucoma capsular, y el smdrome de iris plateau.
Ademas, la enfermedad cardiovascular de acuerdo con la presente invencion incluye, pero sin limitacion, hipertension, arteriosclerosis, enfermedades cerebrovasculares, enfermedades cardiacas, y enfermedades vasculares perifericas.
Mas espedficamente, los ejemplos de la hipertension incluyen hipertension esencial, hipertension renal, hipertension renovascular, hipertension inducida por el embarazo, hipertension endocrina, hipertension cardiovascular, hipertension neurogenica, hipertension iatrogenica, e hipertension pulmonar. Los ejemplos de la arteriosclerosis incluyen los que tienen una lesion en la arteria principal en todo el cuerpo, tal como la arteria coronaria / aorta abdominal / arteria renal / arteria carotida / arteria del fondo del ojo / arteria cerebral. Los ejemplos de las enfermedades cerebrovasculares incluyen trombosis cerebral, infarto cerebral, hemorragia cerebral, accidente isquemico transitorio, encefalopatfa hipertensiva, arteriosclerosis cerebral, hematoma subdural, hematoma epidural, hemorragia subaracnoidea, hipoxia cerebral, edema cerebral, encefalitis, absceso cerebral, lesion en la cabeza, psicosis, envenenamiento metabolico, envenenamiento medicinal, cese transitorio de la respiracion, y anestesia profunda durante una operacion. Las enfermedades del corazon incluyen insuficiencia cardiaca congestiva, infarto agudo de miocardio, infarto de miocardio viejo, infarto subendocardico, infarto de ventnculo derecho, infarto de miocardio atfpico, miocardiopatfa isquemica, angina variante, angina estable, angina de esfuerzo, angina espastica coronaria, angina postinfarto, angina inestable, arritmia, y muerte cardiaca subita.
La enfermedad vascular periferica incluye: enfermedad arterial tal como enfermedad de Buerger, arteriosclerosis obliterante, y smdrome de Raynaud; enfermedad venosa tal como flebotrombosis y tromboflebitis; y smdrome de hiperviscosidad sangumea, congelacion, sensacion de fno y trastorno de iniciacion del sueno debido a la mala
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circulacion sangumea, ulcera por decubito, piel agrietada, y alopecia.
Las enfermedades o trastornos provocados por neurodegeneracion o lesion nerviosa incluyen, pero sin limitacion, enfermedad asociada con el sistema nervioso central, por ejemplo, demencia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, paralisis supranuclear progresiva, parkinsonismo panencefalftico esclerosante subagudo, parkinsonismo postencefalftico, encefalopatfa del boxeador, complejo parkinsonismo-demencia de Guam, enfermedad de Pick, degeneracion corticobasal, degeneracion espinocerebelosa, demencia frontotemporal, enfermedad de Huntington, smtomas de neurodegeneracion cronica incluyendo demencia asociada al SlDA, esclerosis lateral amiotrofica, esclerosis multiple, y neurotrauma (por ejemplo, infarto cerebral agudo, disfuncion tras un infarto cerebral, hemorragia cerebral, dano cerebral traumatico, y lesion de la medula espinal).
Tambien incluye, pero sin limitacion, enfermedad asociada con el sistema nervioso periferico, por ejemplo, trastorno del nervio trigemino, trastorno del nervio facial, mononeuropatfa, polineuropatia, neuropatfa diabetica, y paralisis traumatica del nervio.
Ademas incluye, pero sin limitacion, enfermedad asociada con el nervio de la retina y el nervio optico, por ejemplo, glaucoma, degeneracion macular relacionada con la edad, retinitis pigmentosa, retinopatfa diabetica, neurorretinitis, neuritis optica, avulsion del nervio optico, y neuropatfa optica traumatica.
El compuesto de la presente invencion puede administrarse por via oral o parenteral. Los ejemplos de sus formas farmaceuticas incluyen comprimidos, capsulas, granulos, polvos, inyecciones, y soluciones oftalmicas. Estas formas farmaceuticas pueden usarse mediante una combinacion de tecnicas usadas de forma rutinaria.
Por ejemplo, los agentes orales tales como comprimidos, capsulas, granulos, y polvos pueden prepararse mediante la combinacion del compuesto de la presente invencion, segun sea apropiado, con un diluyente (por ejemplo, lactosa, manitol, almidon, celulosa cristalina, acido siftcico anhidro ligero, carbonato de calcio, y fosfato hidrogeno de calcio), un lubricante (por ejemplo, acido estearico, estearato de magnesio, y talco), un aglutinante (por ejemplo, almidon, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, y polivinilpirrolidona), un disgregante (por ejemplo, carboximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa de baja sustitucion, y citrato de calcio), un agente de revestimiento (por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, macrogol, y resina de silicona), un estabilizador (por ejemplo, p-oxibenzoato de etilo y alcohol bendlico), un correctivo (por ejemplo, agentes edulcorantes, acidulantes, y saponferos), y similares.
Ademas, los agentes parenterales tales como inyecciones y soluciones oftalmicas pueden prepararse mediante la combinacion del compuesto de la presente invencion, segun sea apropiado, con, por ejemplo, un agente osmotico (por ejemplo, glicerina, propilenglicol, cloruro de sodio, cloruro de potasio, sorbitol, y manitol), un agente tampon (por ejemplo, acido fosforico, fosfato, acido cftrico, acido acetico glacial, acido g-aminocaproico, y Trometamol), un ajustador del pH (por ejemplo, acido clortudrico, acido cftrico, acido fosforico, acido acetico glacial, hidroxido de sodio, hidroxido de potasio, carbonato de sodio, y bicarbonato de sodio), un agente solubilizante o dispersante (por ejemplo, polisorbato 80, aceite de ricino hidrogenado polioxietilenado 60, macrogol 4000, lecitina de soja purificada, y polioxietileno (160) polioxipropileno (30) glicol), un poftmero de celulosa (por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa e hidroxipropilcelulosa), un agente espesante (por ejemplo, alcohol de polivinilo y polivinilpirrolidona), un estabilizador (por ejemplo, acido edetico y edetato de sodio), un conservante o antiseptico usado de forma rutinaria (por ejemplo, acido sorbico, sorbato de potasio, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, p-oxibenzoato de metilo, p- oxibenzoato de propilo, y clorobutanol), y un agente relajante (por ejemplo, clorobutanol, alcohol bendlico, y lidocama).
En este contexto, el pH de la inyeccion o de la solucion oftalmica se ajusta preferentemente de 4,0 a 8,0, y la relacion de presion osmotica se ajusta preferentemente aproximadamente a 1,0.
La dosis del compuesto de la presente invencion puede seleccionarse apropiadamente para usarse de acuerdo con las afecciones, edad, formas farmaceuticas, etc. Por ejemplo, normalmente el agente oral puede administrarse en dosis unicas o divididas de 0,01 a 1000 mg, preferentemente de 1 a 100 mg, por dfa.
Ademas, normalmente la solucion oftalmica puede administrarse en dosis unicas o divididas, a una concentracion de 0,0001 % a 10 % (p/v), preferentemente de 0,01 % a 5 % (p/v). La administracion intravenosa se realiza a una dosis que vana de 0,1 a 100 mg/persona, preferentemente de 1 a 30 mg/persona, por dfa. La administracion oral se realiza a una dosis que vana de 1 a 1.000 mg/persona, preferentemente de 10 a 30 mg/persona, por dfa. De acuerdo con las circunstancias, una dosis por debajo de este intervalo es suficiente, o por el contrario, puede necesitarse una dosis por encima del intervalo. Ademas, para la administracion la dosis diaria tambien puede dividirse en dos o tres partes.
Ejemplos
A continuacion, se muestran los ejemplos de produccion de intermedios sinteticos y compuestos de la presente invencion, y posteriormente los ejemplos de evaluacion de actividad biologica. Estos ejemplos se proporcionan para
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la buena comprension de la presente invencion y no se pretende que limiten el alcance de la presente invencion. Ademas, Boc en las estructuras qmmicas representa un grupo ferc-butoxicarbonilo, a menos que se especifique lo contrario.
Ejemplos de Produccion
(Ejemplo de Referencia 1)
Smtesis de 6-aminoisoquinolina (Compuesto de Referencia 1)
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Se colocaron 6-bromoisoquinolina que peso 17,2 g (vease el documento WO 2008/077553), 200 ml de agua con amomaco al 28 % y 10,8 g de sulfato de cobre (II) pentahidratado en un autoclave y se sellaron hermeticamente, y despues la mezcla se agito a 190 °C durante 6 horas. Tras enfriar a temperatura ambiente, se vertio la solucion de reaccion en 250 ml de una solucion acuosa de hidroxido de sodio al 10 %, seguido de extraccion con acetato de etilo (100 ml x 5). Se seco el extracto sobre sulfato de sodio anhidro, se filtro y despues se concentro. El producto en bruto obtenido se suspendio en diclorometano y despues se filtro para obtener 10,2 g del compuesto de interes en forma de un cristal pardo claro (85 %).
Espectro RMN-1H (CDCla, 8 ppm): 5,54 (s a, 2H), 6,58 (s, 1H), 7,00 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,98 (s, 1H).
(Ejemplo de Referencia 2)
Smtesis de 6-clorosulfonilisoquinolina (Compuesto de Referencia 2)
imagen13
Se suspendieron 4,0 g de 6-aminoisoquinolina (Compuesto de Referencia 1) a 0°C en 40 ml de acido clortndrico concentrado (35 %). A la suspension, se anadieron 4,0 g de nitrito de sodio en pequenas partes, y la mezcla se agito durante 30 minutos. Esta solucion de reaccion se anadio gota a gota a 0 °C a una solucion mixta de 20 ml de acido acetico saturado con gas de sulfito generado a partir de bisulfito de sodio y acido sulfurico, y 298 mg de cloruro de cobre, y la mezcla se agito durante 1 hora. La mezcla se neutralizo por medio de la adicion de una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico, seguido de extraccion con diclorometano (100 ml x 2). La fase organica se lavo con una solucion salina saturada y despues se seco sobre sulfato de sodio anhidro. La solucion de diclorometano obtenida se uso en la siguiente reaccion sin purificacion adicional debido a que el compuesto de interes resulto inestable.
(Ejemplo de Referencia 3)
Smtesis de 6-clorosulfonil-8-fluoroisoquinolina (Compuesto de Referencia 3)
imagen14
F
Compuesto de Referencia 3 se sintetizo usando 6-bromo-8-fluoroisoquinolina (sintetizada con referencia al documento WO 2008/077553) de acuerdo con los metodos de produccion de los Compuestos de Referencia 1 y 2. La solucion de diclorometano obtenida se uso en la siguiente reaccion sin purificacion adicional.
(Ejemplo de Referencia 4)
Smtesis de 5-bromo-6-clorosulfonilisoquinolina (Compuesto de Referencia 4)
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El Compuesto de Referencia 4 se sintetizo usando 6-amino-5-bromoisoquinolina (vease Bioorg. Med. Chem. Lett. 13, 1345 (2003)) de acuerdo con el metodo de produccion del Compuesto de Referencia 2. La solucion de diclorometano obtenida se uso en la siguiente reaccion sin purificacion adicional.
(Ejemplo de Referencia 5)
Smtesis de 6-clorosulfonil-7-fluoroisoquinolina (Compuesto de Referencia 5)
imagen16
10
El Compuesto de Referencia 5 se sintetizo usando 6-bromo-7-fluoroisoquinolina (sintetizada con referencia al documento WO 2008/077553) de acuerdo con los metodos de produccion de los Compuestos de Referencia 1 y 2. La solucion de diclorometano obtenida se uso en la siguiente reaccion sin purificacion adicional.
15
(Ejemplo de Referencia 6)
Smtesis de 6-clorosulfonil-5-nitrosoisoquinolina (Compuesto de Referencia 6)
20
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El Compuesto de Referencia 6 se sintetizo usando 6-bromo-5-nitroisoquinolina (vease Bioorg. Med. Chem. Lett. 16, 3150 (2006)) de acuerdo con los metodos de produccion de los Compuestos de Referencia 1 y 2. La solucion de diclorometano obtenida se uso en la siguiente reaccion sin purificacion adicional.
25
(Ejemplo de Referencia 7)
A continuacion, se sintetizaron los Compuestos de Referencia 7 a 34 de acuerdo con el documento WO 2006/115244 y el documento US 2008/064681.
30
(S)-2-amino-1-{ferc-butoxicarbonil(2-ferc-butildimetilsiloximetil)amino}propano (Compuesto de Referencia 7)
imagen18
35 Espectro RMN-1H (CDCla, 8 ppm): 0,04 (s, 6H), 0,89 (s, 9H), 1,17 (d, J = 5,5 Hz, 3H), 1,45 (s, 9H), 3,08-3,14 (m, 3H), 3,29 (s, 2H), 3,63-3,68 (m, 2H), 4,23 (s a, 2H).
(2R, 2'S)-2-amino-N-(ferc-butoxicarbonil)-N-(2-hidroxipropil)propilamina (Compuesto de Referencia 8)
40
imagen19
Espectro RMN-1H (CDCla, 8 ppm): 1,10 (s, 6H), 1,43 (s, 9H), 2,67-2,69 (m, 2H), 3,29 (s a, 3H), 3,41 (s a, 1H), 3,62 (s a, 1H), 4,03 (s a, 2H).
5
10
15
20
25
30
35
imagen20
Espectro RMN-1H (CDCI3, 8 ppm): 0,04 (s, 6H), 0,89 (s, 9H), 1,06 (m, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,74 (s a, 2H), 3,10 (s a, 2H), 3,29 (s a, 2H), 3,61 (m, 3H), 4,56 (s a, 2H).
(S)-2-amino-1-(ferc-butoxicarboml-3-hidroxipropNamino)propano (Compuesto de Referencia 10)
imagen21
Espectro RMN-1H (CDCI3, 8 ppm): 1,07 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,47 (s, 9H), 1,70 (s a, 2H), 3,00 (s a, 1H), 3,09-3,11 (m, 1H), 3,14-3,19 (m, 1H), 3,44 (s a, 3H), 3,55 (s a, 2H), 3,97 (s a, 2H).
(R)-2-amino-1-{ferc-butoxicarboml(3-ferc-butNdimetNsNoxipropN)amino}propano (Compuesto de Referencia 11)
imagen22
Espectro RMN-1H (CDCI3, 8 ppm): 0,04 (s, 6H), 0,89 (s, 9H), 1,05 (d, J = 5,5 Hz, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,75 (s, 2H), 3,083,14 (m, 3H), 3,29 (s, 2H), 3,65 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 5,13 (s a, 2H).
1-{(2-amino-1-metNetN)-ferc-butoxicarbonNamino}-3-ferc-butNdimetNsNoxipropano (Compuesto de Referencia 12)
imagen23
Espectro RMN-1H (CDCI3, 8 ppm): 0,05 (s, 6H), 0,89 (s, 9H), 1,12 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,46 (s, 9H), 1,66-1,77 (m, 2H), 2,71 (s a, 2H), 3,10-3,15 (m a, 3H), 3,62 (s, 2H), 3,98 (s a, 2H).
2-amino-4-{ferc-butoxicarbonil(2-ferc-butildimetilsiloxietil)amino}butano (Compuesto de Referencia 13)
imagen24
Espectro RMN-1H (CDCI3, 8 ppm): 0,07 (s, 6H), 0,84 (s, 9H), 1,17 (d, J = 5,5 Hz, 3H), 1,40 (s, 9H), 1,56-1,66 (m, 2H), 2,71-2,91 (m a, 3H), 3,14-3,27 (m, 2H), 3,53-3,67 (m, 2H), 4,89 (s a, 2H).
5
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imagen25
Espectro RMN-1H (CDCI3, 8 ppm): 0,05 (s, 6H), 0,89 (s, 9H), 1,15 (d, J = 7,7 Hz, 4H), 1,46 (s, 9H), 1,62-1,67 (m, 3H), 2,81 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,23 (s a, 4H), 3,79-3,86 (m, 1H).
(S)-4-(2-aminoetN-ferc-butoxicarbonNamino)-2-ferc-butNdimetNsNoxibutano (Compuesto de Referencia 15)
imagen26
Espectro RMN-1H (CDCI3, 8 ppm): 0,02 (s, 6H), 0,89 (s, 9H), 1,13 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,46 (s, 9H), 1,54-1,65 (m, 4H), 2,81 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,28 (s, 4H), 3,78-3,82 (m, 1H).
(3S, 2'R)-3-amino-N-(ferc-butoxicarboml)-N-(2-hidroxipropN)butNamina (Compuesto de Referencia 16)
imagen27
Espectro RMN-1H (CDCI3, 8 ppm): 1,10 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,14 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,46 (s, 10H), 1,51-1,57 (s a, 2H), 1,65 (s a, 2H), 3,00-3,48(m, 4H), 3,64 (s a, 1H), 4,03 (s a, 1H).
(3R, 2'S)-3-amino-N-(ferc-butoxicarboml)-N-(2-hidroxipropN)butNamina (Compuesto de Referencia 17)
imagen28
Espectro RMN-1H (CDCI3, 8 ppm): 1,09 (d, J = 5,8 Hz, 3H), 1,14 (d, J = 5,8 Hz, 3H), 1,46 (s, 10H), 1,54-1,59 (s a, 2H), 1,72 (s a, 2H), 2,97-3,35 (m, 4H), 3,61 (s a, 1H), 4,33 (s a, 1H).
(2'S, 3S)-2-amino-N-(ferc-butoxicarboml)-N-(3-ferc-butNdimetNsNoxibutN)propNamina (Compuesto de Referencia 18)
imagen29
Espectro RMN-1H (CDCI3, 8 ppm): 0,01 (s, 6H), 0,84 (s, 9H), 1,02 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 1,09-1,13 (m, 2H), 1,41 (s, 9H), 1,55-1,60 (m, 2H), 3,02-3,21 (m, 2H), 3,56-3,76 (m, 3H), 3,74-3,78 (m, 1H).
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Espectro RMN-1H (CDCI3, 8 ppm): 0,96 (t, J = 7,8 Hz, 3H), 1,20-1,28 (m, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,63-1,67 (m, 2H), 2,902,94 (m, 1H), 3,18-3,28 (m, 2H), 3,44-3,66 (m, 5H), 4,66 (s a, 2H).
(S)-2-amino-3-fluoro-N-(ferc-butoxicarboml)-N-(3-hidroxipropN)propNamma (Compuesto de Referencia 20)
imagen31
Espectro RMN-1H (CDCI3, 8 ppm): 1,44 (s, 9H), 1,64-1,75 (m, 5H), 3,12-3,16 (m, 1H), 3,25-3,27 (m, 2H), 3,40-3,44 (m, 2H), 3,56-3,60 (m, 2H), 4,25-4,47 (m, 2H).
1-(2-aminoetN-ferc-butoxicarbonNamino)-4-ferc-butNdimetNsiloxibutano (Compuesto de Referencia 21)
imagen32
Espectro RMN-1H (CDCI3, 8 ppm): 0,04 (s, 6H), 0,88 (s, 9H), 1,45 (s, 9H), 1,49-1,52 (m, 2H), 1,54-1,60 (m, 2H), 3,083,21 (m, 4H), 3,23 (s a, 2H), 3,59-3,72 (m, 4H).
(S)-1-{ferc-butoxicarboml(2-aminopropN)amino}-4-ferc-butNdimetNsNoxibutano (Compuesto de Referencia 22)
imagen33
Espectro RMN-1H (CDCI3, 8 ppm): 0,04 (s, 6H), 0,90 (s, 9H), 1,11 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,46 (s, 9H), 1,52 (s, 2H), 1,471,74 (m, 2H), 3,07-3,23 (m, 3H), 3,23 (s a, 2H), 3,61 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 4,02 (s a, 2H).
(R)-1-{ferc-butoxicarbonil(2-aminopropil)amino}-4-ferc-butildimetilsiloxibutano (Compuesto de Referencia 23)
imagen34
Espectro RMN-1H (CDCI3, 8 ppm): 0,04 (s, 6H), 0,89 (s, 9H), 1,06 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,49 (s, 2H), 1,541,61 (m, 2H), 3,08-3,14 (m, 3H), 3,23 (s a, 2H), 3,61 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 4,13 (s a, 2H).
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Espectro RMN-1H (CDCI3, 8 ppm): 0,89 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,24-1,26 (m, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,47-1,52 (m, 2H), 1,87 (s a, 3H), 2,68 (dt, J = 7,6, 14,2 Hz, 1H), 2,79-2,85 (m, 1H), 2,96-3,01 (m, 1H), 3,30 (s a,2H), 3,47 (dt, J = 5,0, 14,7 Hz, 1H), 3,70-3,79 (m, 2H).
(R)-1-{ferc-butoxicarboml(2-ammoetN)amino}-4-hidroxi-3-metNbutano (Compuesto Referencia 25)
imagen36
Espectro RMN-1H (CDCI3, 8 ppm): 0,95 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,46 (s, 9H), 1,55 (s a, 3H), 1,61-1,71 (m, 3H), 2,84 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,21-3,29 (m, 4H), 3,46-3,52 (m, 2H).
(R)-2-amino-1-(ferc-butoxicarboml-4-hidroxibutNamino)butano (Compuesto de Referencia 26)
imagen37
Espectro RMN-1H (CDCI3, 8 ppm): 0,95 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,52-1,63 (m, 6H), 2,86-2,89 (m, 1H), 3,163,26 (m, 3H), 3,65-3,67 (m, 4H), 4,56 (s a, 2H).
(S)-2-amino-3-fluoro-N-(ferc-butoxicarboml)-N-(4-hidroxibutN)propNamina (Compuesto de Referencia 27)
imagen38
Espectro RMN-1H (CDCI3, 8 ppm): 1,44 (s, 9H),1,54-1,63 (m, 5H), 2,86-2,89 (s a, 2H), 3,20-3,28 (m, 4H), 3,48-3,49 (m, 1H), 3,66-3,68 (m, 2H), 4,27-4,54 (m, 2H).
(S)-3-amino-N-(ferc-butoxicarbonil)-N-(3-hidroxipropil)butilamina (Compuesto de Referencia 28)
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Espectro RMN-1H (CDCI3, 8 ppm): 1,09 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,47 (s, 9H), 1,62-1,70 (m, 4H), 2,87-2,90 (m, 1H), 3,133,19 (m, 1H), 3,25-3,37 (m, 3H), 3,54 (s a, 2H).
Smtesis de (R)-3-amino-N-(ferc-butoxicarboml)-N-(3-hidroxipropN)butNamina (Compuesto de Referencia 29)
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Espectro RMN-1H (CDCI3, 8 ppm): 1,09 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,47 (s, 9H), 1,59-1,67 (m, 4H), 2,88-2,91 (m, 1H), 3,133,19 (m, 1H), 3,24-3,37 (m, 3H), 3,54 (s a, 2H).
(S)-1-{ferc-butoxicarboml(2-aminopropN)amino}-4-hidroxipentano (Compuesto de Referencia 30)
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Espectro RMN-1H (CDCI3, 8 ppm): 0,94 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,46 (s, 9H), 1,51-1,58 (m, 2H), 1,60-1,64 (m, 2H), 1,73 (s a, 5H), 3,08-3,16 (m, 3H), 3,23-3,28 (m, 2H), 3,66 (t, J = 6,3 Hz, 2H).
(R)-1-{ferc-butoxicarboml(2-ammopropN)amino}-hidroxipentano (Compuesto de Referencia 31)
imagen42
Espectro RMN-1H (CDCI3, 8 ppm): 0,96 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,46 (s, 9H), 1,52-1,58 (m, 2H), 1,61-1,64 (m, 2H), 1,68 (s a, 5H), 3,11-3,20 (m, 3H), 3,29-3,32 (m, 2H), 3,72 (t, J = 6,3 Hz, 2H).
(R)-2-amino-N-(ferc-butoxicarboml)-N-(2-hidroxietoxietN)propNamina (Compuesto de Referencia 32)
imagen43
Espectro RMN-1H (CDCI3, 8 ppm): 1,04 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,46 (s, 9H), 1,52-1,56 (s a, 3H), 3,24-3,34 (m, 3H), 3,543,75 (m, 8H).
(R)-1-amino-N-[2-{(2-ferc-butildimetilsiloxietil)-ferc-butoxicarbonilamino}etil]-N-ferc-butoxicarbonilaminopropano (Compuesto de Referencia 33)
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Espectro RMN-1H (CDCI3, 8 ppm): 0,04 (s, 6H), 0,88 (s, 9H), 1,13 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,47 (s, 9H), 3,123,52 (m, 11H), 3,64-3,73 (m, 2H).
(S)-1-(ferc-butoxicarbonil-3-hidroxipropilamino)-6-ferc-butoxicarbonilamino-2-aminohexano (Compuesto de
Referencia 34)
imagen45
Espectro RMN-1H (CDCI3, 8 ppm): 1,24-1,33 (m, 2H), 1,38-1,49 (m, 22H), 1,49-1,69 (m, 3H), 2,88-3,13 (m, 6H), 3,443,54 (m, 4H), 4,68 (s a, 2H).
(Ejemplo de Referencia 8)
Smtesis de (R)-4-amino-N-(ferc-butoxicarbonil)-N-(2-hidroxietil)pentilamina (Compuesto de Referencia 35)
Etapa 1
Smtesis de N-[(R)-4-(benciloxi)-1-metil-butil-2-enil]-trifluoroacetamida
imagen46
Se disolvio yoduro de (2R) - (2-trifluoroacetamidopropil)trifenilfosfonio (8,3 g) sintetizado de acuerdo con J. Med. Chem. 2007, 50, 5627-5643 en tetrahidrofurano anhidro y se enfrio a -78 °C. Se anadio lentamente, gota a gota, n- butillitio (solucion 1,6 M de n-hexano, 18,7 ml). Tras la adicion gota a gota, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 20 minutos. Posteriormente, se enfrio la mezcla a -78 °C y se anadio una solucion de 2- benciloxiacetaldehndo (2,35 g) en tetrahidrofurano anhidro (10 ml). Se llevo de nuevo gradualmente la mezcla hasta temperatura ambiente y se agito a temperatura ambiente durante 12 horas. Tras completar la reaccion, se anadio una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio seguido de extraccion con acetato de etilo. La fase organica se lavo con solucion salina saturada y se seco sobre sulfato de sodio anhidro. Tras concentracion a presion reducida, se purifico el residuo obtenido por medio de cromatograffa en columna de gel de sflice (hexano/acetato de etilo = 5/1) para obtener el compuesto de interes en forma de aceite de color amarillo claro (2,30 g, 52,6 %). Espectro de RMN-1H (CDCla, 8 ppm): 1,31 (d, J = 6,0 Hz, 1,5H), 1,33 (d, J = 6,0 Hz, 1,5H), 4,14 -4,16 (m, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,584,63 (m, 0,5H), 4,77-4,79 (m, 0,5H), 5,46-5,50 (m, 0,5H), 5,75 -5,80 (m, 1,5H), 6,17 (s a, 0,5H), 6,43 (s a, 0,5H), 7,30-7,41 (m, 5H).
Etapa 2
Smtesis de (R)-4-(trifluoroacetilamino)-1-pentanol
imagen47
Se disolvio el producto (1,0 g) obtenido en la Etapa 1 en acetato de etilo (10 ml). A la solucion, se anadio paladio- carbono al 10 % (300 mg) y la mezcla se agito a 70 °C durante 3 horas en atmosfera de hidrogeno. Tras completar la reaccion, se llevo de nuevo la mezcla hasta temperatura ambiente y se anadio diclorometano (5 ml), seguido de filtracion a traves de celite. Se concentro el filtrado a presion reducida, y se disolvio el residuo obtenido en metanol. Se anadio de nuevo paladio-carbono al 10% (200 mg) y la mezcla se agito a 70 °C durante 16 horas en una atmosfera de hidrogeno. Se llevo de nuevo la mezcla hasta temperatura ambiente y se anadio diclorometano (5 ml), seguido de filtracion a traves de celite. Se concentro el filtrado a presion reducida para obtener el compuesto de interes en forma de aceite incoloro (676 mg, 98,3 %).
Espectro de RMN-1H (CDCla, 8 ppm): 1,24 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,52 (dd, J = 5,0 Hz, 1H), 1,59 -1,69 (m, 4H), 3,693,72 (m, 2H), 4,05-4,08 (m, 1H), 6,59 (s a , 1H).
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Smtesis de (R)-4-(benciloxicarbonilamino)-1-pentanol
imagen48
O
Se disolvio el producto (3,00 g) obtenido en la Etapa 2 en metanol (200 ml)-agua (40 ml). A la solucion, se anadio carbonato de potasio (10 g) y la mezcla se agito a 80 °C durante 30 horas. Tras completar la reaccion, se llevo de nuevo la mezcla hasta temperatura ambiente y se concentro a presion reducida. Se anadio metanol y se retiro el carbonato de potasio redundante depositado por medio de filtracion. Se concentro el filtrado a presion reducida, y se disolvio el residuo obtenido en diclorometano (20 ml). Tras enfriar hasta 0 °C, se anadieron trietilamina (2,10 ml) y cloroformiato de bencilo (2,55 g) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 16 horas. Se anadio agua, seguido de extraccion con diclorometano. La fase organica se lavo con solucion salina saturada y se seco sobre sulfato de sodio anhidro. Tras concentrar a presion reducida, se purifico el residuo obtenido por medio de cromatograffa en columna de gel de sflice (hexano/acetato de etilo= 1/2) para obtener el compuesto de interes en forma de solido blanco (900 mg, 25,2 %, 2 etapas).
Espectro de RMN-1H (CDCla, 8 ppm): 1,15 (d, J = 6,5 Hz, 3 H), 1,25-1,31 (m, 1H), 1,53-1,60 (m, 4H), 3,66-3,77 (m, 3H), 4,59-4,70 (m, 1H), 5,08 (s, 2H), 7,31-7,36 (m, 5H).
Etapa 4
Smtesis de (R)-4-amino-N-(terc-butoxicarbonil)-N-(2-hidroxietil)pentilamina (Compuesto de Referencia 35)
OH
imagen49
Se sintetizo el compuesto de interes (631 mg, 97,7%) de acuerdo con el documento WO 2006/115244 y el documento US 2008/064681 usando el compuesto (1,0 g) obtenido en la Etapa 3.
Espectro de RMN-1H (CDCla, 8 ppm): 1,07 (d, J = 6,0 Hz, 3 H), 1,27-1,31 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,58 (m, 1H), 1,781,85 (m, 4H), 2,88-2,91 (m, 1H), 3,20-3,25 (m, 2H), 3,35-3,40 (m, 2H), 3,70-3,75 (m, 2H).
(Ejemplo de Referencia 9)
Smtesis de (R,Z)-4-terc-butoxicarbonil-2-metil-1,2,3,4,5,8-hexahidro-1,4-diazocina (Compuesto de Referencia 36)
Etapa 1
Smtesis de (R)-N-{1-(alilamino)propan-2-il}2-nitrobencenosulfonamida
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Se anadieron 5,4 ml de alilamina a una solucion de 8,2 g de metanosulfonato de (R)-2-(2- nitrofenilsulfonamido)propilo en tetrahidrofurano (100 ml) y la mezcla se agito a 80 °C durante 16 horas. Tras completar la reaccion, se llevo de nuevo la solucion de reaccion hasta temperatura ambiente y se anadieron 100 ml de solucion salina saturada. A partir de esta solucion mixta, se llevaron a cabo dos extracciones con 100 ml de acetato de etilo. Se seco el extracto sobre sulfato de sodio anhidro. Tras la filtracion, se concentro el filtrado, y se purifico el producto crudo obtenido por medio de cromatograffa en columna de gel de sflice (acetato de etilo:hexano= 1:1) para obtener 7 g del compuesto de interes en forma de aceite amarillo (96 %).
Espectro de RMN-1H (CDCh, 8 ppm): 1,16 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 2,60 (ddd, J = 26,7, 12,7, 6,0 Hz, 2H), 3,08 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,50-3,52 (m, 1H), 5,03-5,07 (m, 3H), 5,72-5,75 (m, 1H), 6,21 (s a, 1H), 7,73-7,74 (m, 3H), 8,16-8,18 (m, 1H)
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Smtesis de (R)-N-[1-{alil(ferc-butoxicarbonil)amino}propan-2-il]-2-nitrobencenosulfonamida
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Se anadieron una solucion acuosa de NaOH 2 N (50 ml) y 6,1 g de dicarbonato de ferc-butilo a una solucion de 7 g del compuesto obtenido en la Etapa 1 en tetrahidrofurano (100 ml), agitando a temperatura ambiente y se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 6 horas. Tras completar la reaccion, se anadieron 100 ml de agua, seguido de dos extracciones con 100 ml de acetato de etilo. Se lavo la fase organica combinada con 100 ml de solucion salina saturada y se seco sobre sulfato de sodio anhidro. Tras la filtracion, se concentro el filtrado, y se purifico el producto bruto obtenido por medio de cromatograffa en columna de gel de sflice (acetato de etilo:hexano = 1:2) para obtener 8 g del compuesto de interes en forma de aceite amarillo (86 %).
Espectro de RMN-1H (CDCla, 8 ppm): 1,10 (d, J = 5,9 Hz, 3H), 1,43 (s, 9H), 3,13 (dd, J = 5,0, 14,0 Hz, 1H), 3,24-3,36 (m, 1H), 3,72 (s, 2H), 3,77-3,84 (m, 1H), 5,05-5,11 (m, 2H), 5,68 (s a, 1H), 5,86 (s a, 1H), 7,73 (s, 2H), 7,84 (s, 1H), 8,13 (d, J = 6,2 Hz, 1H).
Etapa 3
Smtesis de (R)-N-alil-N-[1-{alil(ferc-butoxicarbonil)amino)propan-2-il]-2-nitrobencenosulfonamida
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Se anadieron gota a gota 0,4 ml de alcohol afflico y 1,5 ml de azodicarboxilato de diisopropilo a temperatura ambiente en atmosfera de argon a una solucion que contema 1 g del compuesto obtenido en la Etapa 2 y 2 g de trifenilfosfina disuelta en 100 ml de tetrahidrofurano, y despues se hizo reaccionar durante 16 horas. Se diluyo la solucion de reaccion con agua, seguido de extraccion con acetato de etilo (100 ml x 2). Posteriormente, se seco el extracto sobre sulfato de sodio anhidro. Tras la filtracion, se concentro el filtrado y se purifico el producto bruto obtenido por medio de cromatograffa en columna de gel de sflice (acetona:hexano = 1:2) para obtener 550 mg del compuesto de interes en forma de aceite incoloro (50 %).
Espectro de RMN-1H (CDCla, 8 ppm): 1,18 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,45 (s, 9H), 3,20-3,43 (m, 2H), 3,69-3,83 (m, 2H), 3,99 (s, 2H), 4,25 (q, J = 6,4 Hz, 1H), 5,02-5,20 (m, 4H), 5,69-5,78 (m, 2H), 7,62-7,69 (m, 3H), 8,04 (s, 1H).
Etapa 4
Smtesis de (R,Z)-4-tercbutoxicarbonil-2-metil-1-(2-nitrofenilsulfonil)-1,2,3,4,5,8-hexahidro-1,4-diazocina
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Se disolvieron 550 mg del compuesto obtenido en la Etapa 3 y 21 mg de catalizador de Ru en 30 ml de diclorometano y se calento a reflujo con agitacion en atmosfera de argon. Tras 16 horas, se enfrio la solucion de reaccion hasta temperatura ambiente y se concentro, y se purifico el producto bruto obtenido por medio de cromatograffa en columna de gel de sflice (acetato de etilo:hexano = 1:2) para obtener 500 mg del compuesto de interes en forma de un cristal incoloro (97 %).
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Espectro de RMN-1H (CDCI3, 8 ppm): 1,07 (d, J = 4,6 Hz, 1,5H), 1,09 (d, J = 4,6 Hz, 1,5H), 1,47 (s, 9H), 3,47-3,65 (m, 1H), 3,80 (d, J = 18,9 Hz, 1H), 4,06-4,28 (m, 5H), 5,71 (s, 2H), 7,66-7,69 (m, 3H), 8,03 (s, 1H).
Etapa 5
Smtesis de (R,Z)-4-terc-butoxicarbonil-2-metil-1,2,3,4,5,8-hexahidro-1,4-diazocina (Compuesto de Referencia 36)
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Se disolvieron 60 mg del compuesto obtenido en la Etapa 4 en 5 ml de acetonitrilo y 100 mg de carbonato de potasio y se anadieron 0,03 ml de tiofenol con agitacion a temperatura ambiente. Tras agitar a temperature ambiente durante 6 horas, se diluyo la solucion de reaccion con agua, seguido de extraccion con diclorometano (50 ml x 2). Posteriormente, se seco el extracto sobre sulfato de sodio anhidro. Tras la filtracion, se concentro el filtrado y se purifico el producto bruto obtenido por medio de cromatograffa en columna de gel de sflice (metanol:diclorometano = 1:10) para obtener 25 mg del compuesto de interes en forma de aceite incoloro (76 %).
Espectro de RMN-1H (CDCla, 8 ppm): 1,04 (d, J = 3,1 Hz, 1,5H), 1,06 (d, J = 3,1 Hz, 1,5H), 1,46 (s, 9H), 1,78 (s a, 1H), 2,82 (dd, J = 9,8, 13,4 Hz, 0,5H), 2,92 (dd, J = 9,8, 14,0 Hz, 0,5H), 3,10-3,16 (m, 1H), 3,30 (dd, J = 4,9, 15,9 Hz, 1H), 3,53-3,67 (m, 2H), 3,87 (d, J = 17,4 Hz, 0,5 H), 3,89 (d, J = 17,4 Hz, 0,5H), 4,16 (dd, J = 4,6, 17,4 Hz, 0,5H), 4,35 (dd, J = 3,4, 17,4 Hz, 0,5H), 5,60-5,76 (m, 2H).
(Ejemplo de Referencia 10)
Smtesis de 2-amino-1-(terc-butoxicarbonil-3-hidroxipropilamino)-2-metilpropano (Compuesto de Referencia 37)
Etapa 1
Smtesis de 1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilcarbamato de bencilo
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Se disolvieron 3,0 g de 2-amino-2-metilpropan-1-ol en 100 ml de diclorometano y despues se anadieron 100 ml de agua y 8,4 g de bicarbonato sodico. A esta solucion, se anadieron 5,7 g de cloroformiato de bencilo gota a gota y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 16 horas. Tras la extraccion con diclorometano (100 ml x 3), se seco el extracto sobre sulfato de sodio anhidro. Tras filtracion, se concentro el filtrado y se purifico el producto bruto obtenido por medio de cromatograffa en columna de gel de sflice (acetato de etilo:hexano = 1:1) para obtener 7,6 g del compuesto de interes en forma de aceite incoloro (86 %).
Espectro de RMN-1H (CDCla, 8 ppm): 1,28 (s, 6H), 1,51 (s a, 1H), 3,60 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 5,29 (s, 2H), 6,12 (s, 1H), 7,26-7,38 (m, 5H)
Etapa 2
Smtesis de 2-metil-1-oxopropan-2-ilcarbamato de bencilo
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Se disolvieron 5 ml de cloruro de oxalilo en 30 ml de diclorometano y despues se enfrio a -78 °C. Se anadieron 1,4 ml de sulfoxido de dimetilo y la mezcla se agito durante 10 minutos. A esta solucion de reaccion, se anadio una solucion de 1,5 g de bencil-1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilcarbamato en diclorometano (5 ml), gota a gota, y la mezcla se agito durante 10 minutos.
A esta solucion de reaccion, se anadieron gota a gota 3,6 ml de trietilamina y la mezcla se agito durante 10 minutos y despues se agito durante 1,5 horas con calentamiento gradual hasta -10 °C. Tras completar la reaccion, se anadio agua a la solucion de reaccion, seguido de extraccion con diclorometano (30 ml x 2). Se seco el extracto sobre
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sulfato de sodio anhidro. Tras filtracion, se concentro el filtrado y se purifico el producto bruto obtenido por medio de cromatograffa en columna de gel de sflice (acetato de etilo:hexano = 1:2= para obtener 960 mg del compuesto de interes en forma de solido blanco (65 %).
Espectro de RMN-1H (CDCls, 8 ppm): 1,39 (s, 6H), 5,09 (s, 2H), 6,23 (s a, 1H), 7,28-7,40 (m, 5H), 9,43 (s, 1H).
Etapa 3
Smtesis de 2-(benciloxicarbonilamino)-1-(ferc-butoxicarbonil-3-hidroxipropilamino)-2-metilpropano
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Se anadieron 486 mg de 3-aminopropanol y 311 |il de acido acetico a una solucion de 960 mg de 2-metil-1- oxopropan-2-ilcarbamato de bencilo en metanol (30 ml) y despues se enfrio la mezcla hasta 0 °C. Se anadieron 537 mg de cianoborohidruro de sodio y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Tras completar la reaccion, se anadio agua a la solucion de reaccion, seguido de extraccion con acetato de etilo (40 ml x 3). Se seco el extracto sobre sulfato de sodio anhidro. Tras la filtracion, se concentro el filtrado. A una solucion de 1,4 g del producto bruto obtenido en tetrahidrofurano (30 ml), se anadieron 7,9 ml de una solucion acuosa de hidroxido de sodio al 10 % y 20 ml de agua, posteriormente se anadieron 1,41 g de dicarbonato de di-terc-butilo y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. Tras completar la reaccion, se llevo a cabo la extraccion con acetato de etilo (30 ml x 3) y se seco el extracto sobre sulfato de sodio anhidro. Tras la filtracion, se concentro el filtrado, y se purifico el producto bruto obtenido por medio de cromatograffa en columna de gel de sflice (acetato de etilo:hexano = 1:1) para obtener 1,1 g del compuesto de interes en forma de aceite incoloro (67 %).
Espectro de RMN-1H (CDCla, 8 ppm): 1,33 (s, 6H), 1,46 (s, 9H), 1,60-1,79 (m, 3H), 3,29-3,63 (m a, 6H), 5,04 (s, 2H), 6,31 (s a, 1H), 7,27-7,37 (m, 5H).
Etapa 4
Smtesis de 2-amino-1-(terc-butoxicarbonil-3-hidroxipropilamino)-2-metilpropano (Compuesto de Referencia 37)
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Se anadieron 0,11 g de paladio-carbono a una solucion de 1,1 g de 2-(benciloxicarbonilamino)-1-(terc-butoxicarbonil- 3-hidroxipropilamino)-2-metilpropano en etanol (30 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas en una atmosfera de nitrogeno. Tras completar la reaccion, se concentro la solucion de reaccion para obtener el compuesto de interes.
Espectro de RMN-1H (CDCls, 8 ppm): 1,15 (s, 6H), 1,47 (s, 9H), 1,75 (s a, 2H), 1,95 (s a, 3H), 3,12 (s a, 2H), 3,53 (s a, 4H).
(Ejemplo 1)
Smtesis de diclorhidrato de 6-(piperazin-1-ilsufonil)isoquinolina (Compuesto 1)
Etapa 1
Smtesis de 6-(4-ferc-butoxicarbonilpiperazin-1-ilsulfonil)isoquinolina
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Se anadieron 0,5 ml de trietilamina y 0,5 g de ferc-butoxicarbonilpiperazina con agitacion a temperatura ambiente a una solucion de 6-clorosulfonilisoquinolina (Compuesto de Referencia 2) en diclorometano (100 ml) sintetizado de acuerdo con el Ejemplo de Referencia 2 a partir de 500 mg de 6-aminoisoquinolina (Compuesto de Referencia 1) y se hace reaccionar durante 6 horas. Tras completar la reaccion, se lavo la solucion de reaccion con solucion salina saturada y se seco sobre sulfato de sodio anhidro. Tras la concentracion, se purifico el producto bruto obtenido por medio de cromatograffa en columna de gel de sflice (acetato de etilo:hexano = 1:1) para obtener 150 mg del compuesto de interes en forma de un cristal blanco (23 %).
Espectro de RMN-1H (CDCls, 8 ppm): 2,42 (s, 9H), 3,11 (d, J = 4,9 Hz, 4H), 3,40 (s, 4H), 7,56 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,93 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 9,24 (s, 1H).
Etapa 2
Smtesis de diclorhidrato de 6-(piperazin-1-ilsulfonil)isoquinolina
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Se disolvieron 150 mg de 6-(4-ferc-butoxicarbonilpiperazin-1-ilsulfonil)isoquinolina en 10 ml de diclorometano y 1 ml de solucion de dioxano-acido clortndrico 4 M, gota a gota, con agitacion y despues se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 3 horas. A partir de la solucion de reaccion, se destilo el disolvente, y se disolvio el residuo obtenido en 0,5 ml de metanol. Posteriormente, se anadieron 5 ml de acetato de etilo con agitacion intensa, y se recogio el cristal blanco depositado por medio de filtracion y se seco para obtener 35 mg del compuesto de interes en forma de un cristal blanco (25 %).
Espectro de RMN-1H (DMSO-da, 8 ppm): 2,98 (d, J = 4,3 Hz, 4H), 3,39 (s, 4H), 4,33 (s a, 1H), 7,99 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,47 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,50 (s a, 2H), 8,59 (s, 1H), 8,72 (dd, J = 5,5, 11,0 Hz, 1H), 9,58 (s, 1H). pf: 242 °C.
(Ejemplo 2)
Smtesis de diclorhidrato de (R)-6-(3-aminopirrolidin-1-ilsulfonil)isoquinolina (Compuesto 2)
Etapa 1
Smtesis de (R)-6-(3-ferc-butoxicarbonilaminopirrolidin-1-ilsulfonil)isoquinolina
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Se produjo el compuesto de interes (82 %) usando (3R)-3-(ferc-butoxicarbonilamino)pirrolidina en lugar de ferc- butoxicarbonilpiperazina en la Etapa 1 del Ejemplo 1.
Espectro de RMN-1H (CDCla, 8 ppm): 1,37 (s, 9H), 1,77-1,80 (m, 1H), 2,05-2,09 (m, 1H), 3,29 (s, 2H), 3,45-3,52 (m, 2H), 4,09-4,14 (m, 1H), 4,48 (s, 1H), 7,81 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 1,8, 8,5 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,71 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 9,39 (s, 1H).
Etapa 2
Smtesis de diclorhidrato de (R)-6-(3-aminopirrolidin-1-ilsufonil)isoquinolina (Compuesto 2)
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Se obtuvo el compuesto 2 (67%) usando (R)-6-(3-ferc-butoxicarbonilaminopirrolidin-1-ilsulfonil)isoquinolina en lugar de 6-(4-ferc-butoxicarbonilpiperazin-1-ilsulfonil)isoquinolina en la Etapa 2 del Ejemplo 1.
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6, 8 ppm): 1,83-1,85 (m, 1H), 2,03-2,06 (m, 1H), 3,25-3,28 (m, 1H), 3,31 (dd, J = 10,7,
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4.0 Hz, 1H), 3,44 (dd, J = 7,0, 10,7 Hz, 1H), 3,50 (dd, J = 7,9, 16,5 Hz, 1H), 3,70 (s, 1H), 4,36 (s a, 2H), 8,11 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,59 (s a, 1H), 8,63 (s a, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,75 (d, J =
6.1 Hz, 1H), 9,73 (s, 1H) pf: 281 °C.
(Ejemplo 3)
Smtesis de diclorhidrato de 6-(1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina (Compuesto 3)
Etapa 1
Smtesis de 6-(4-terc-butoxicarbonil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina
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Se produjo el compuesto de interes (54%) usando 1-terc-butoxicarbonilhexahidro-1,4-diazepano en lugar de terc- butoxicarbonilpiperazina en la Etapa 1 del Ejemplo 1.
Espectro de RMN-1H (CDCla, 8 ppm): 1,41 (s, 9H), 1,96-1,97 (m, 2H), 3,31-3,32 (m, 2H), 3,35-3,42 (m, 2H), 3,473,58 (m, 4H), 7,78 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,5 HZ, 1H), 8,12 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,68 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 9,36 (s, 1H).
Etapa 2
Smtesis de diclorhidrato de 6-(1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina (Compuesto 3)
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Se obtuvo el compuesto 3 (42 %) usando 6-(4-terc-butoxicarbonil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina en lugar de 6- (4-terc-butoxicarbonilpiperazin-1-ilsulfonil)isoquinolina en la Etapa 2 del Ejemplo 1.
Espectro de RMN-1H (D2O, 8 ppm): 1,99-2,03 (m, 2H), 3,27 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,30 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,41 (t, J =
6,1 Hz, 2H), 3,60 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 8,14-8,15 (m, 1H), 8,41-8,46 (m, 1H), 8,53 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 8,66 (s, 1H), 9,65 (dd, J = 5,2, 8,2 Hz, 1H) pf: 204 °C.
(Ejemplo 4)
Smtesis de diclorhidrato de 6-(4-aminopiperidin-1-ilsulfonil)isoquinolina (Compuesto 4)
Etapa 1
Smtesis de 6-{4-(terc-butoxicarbonilamino)piperidina-1-ilsulfonil}isoquinolina
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Se produjo el compuesto de interes (48 %) usando 4-(terc-butoxicarbonilamino)piperidina en lugar de terc- butoxicarbonilpiperazina en la Etapa 1 del Ejemplo 1.
Espectro de RMN-1H (CDCla, 8 ppm): 1,40 (s, 9H), 1,48-1,53 (m, 2H), 2,00 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 2,56 (t, J = 11,6 Hz, 2H), 3,40 (s, 1H), 3,80 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 4,39 (s, 1H), 7,80 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,71 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 9,40 (s, 1H).
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Se obtuvo el Compuesto 4 (31 %) usando 6-{4-(terc-butoxicarbonilamino)piperidin-1-ilsulfonil}isoquinolina en lugar de 6-(4-terc-butoxicarbonilpiperazin-1-ilsulfonil)isoquinolina en la Etapa 2 del Ejemplo 1.
Espectro de RMN-1H (DMSO-da, 8 ppm): 1,54 (dd, J = 3,8, 11,7 Hz, 2H), 1,94 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 2,49-2,52 (m, 2H), 3,01-3,03 (m, 1H), 3,74 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 5,13 (bs s, 2H), 8,01 (dd, J = 1,2, 8,5 Hz, 1H), 8,02 (s a, 2H), 8,28 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,73 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 9,66 (s, 1H) pf: 290 °C.
(Ejemplo 5)
Smtesis de diclorhidrato de 5-bromo-6-(1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina (Compuesto 5)
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Se obtuvo el Compuesto 5 de acuerdo con el Ejemplo 1 usando el Compuesto de Referencia 4 y 1-terc- butoxicarbonilhexahidro-1,4-diazepano.
Espectro de RMN-1H (DMSO-da, 8 ppm): 2,05 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 3,19-3,25 (m, 4H), 3,50 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,76 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 4,96 (s a, 1H), 8,12 (s a, 2H), 8,20 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,81 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 9,61 (s, 1H) pf: 215 °C.
(Ejemplo 6)
Smtesis de diclorhidrato de 6(1,4-diazepan-1-ilsulfonil)-8-fluoroisoquinolina (Compuesto 6)
Os
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imagen68
Se obtuvo el Compuesto 6 de acuerdo con el Ejemplo 1 usando el Compuesto de Referencia 3 y 1-terc- butoxicarbonil-hexahidro-1,4-diazepano.
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6, 8 ppm): 1,96-2,00 (m, 2H), 3,15 (s, 2H), 3,20 (s, 2H), 3,41 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,62 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 4,52 (s a, 1H), 7,88 (dd, J = 1,2, 9,8 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,27 (s a, 2H), 8,45 (s, 1H), 8,82 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 9,62 (s, 1H) pf: 208 °C.
(Ejemplo 7)
Smtesis de diclorhidrato de 6-((1S, 4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-ilsulfonil}isoquinolina (Compuesto 7)
Etapa 1
Smtesis de 6-{(1S, 4S)-4-terc-butoxicarbonil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-ilsulfonil}isoquinolina
o2
imagen69
Se produjo el compuesto de interes (85%) usando (1S, 4S)-4-terc-butoxicarbonil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano en lugar de terc-butoxicarbonilpiperazina en la Etapa 1 del Ejemplo 1.
Espectro de RMN-1H (CDCla, 8 ppm): 1,39-1,43 (m, 1H), 1,58 (s, 9H), 1,74 (m, 1H), 3,26-3,33 (m, 2H), 3,43-3,52 (m,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
2H), 4,36 (s, 0,5 H), 4,47 (s, 0,5 H), 4,56 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,98 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,71 (s a, 1H), 9,40 (s a, 1H).
Etapa 2
Smtesis de diclorhidrato de 6-{(1S, 4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-ilsulfonil}isoquinolina (Compuesto 7)
o2
HN^ 2HCI
Se obtuvo el Compuesto 7 (95%) usando 6-{(1S, 4S)-4-terc-butoxicarbonil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2- ilsulfonil}isoquinolina en lugar de 6-(4-terc-butoxicarbonilpiperazin-1-ilsulfonil)isoquinolina en la Etapa 2 del Ejemplo 1.
Espectro de RMN-1H (D2O, 8 ppm): 1,38 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 1,75 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,28 (dd, J = 2,4, 11,6 Hz, 2H), 3,43 (td, J = 2,2, 10,8 Hz, 2H), 3,61 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 4,34 (s, 1H), 8,21-8,23 (m, 1H), 8,44 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 8,72 (s, 1H), 9,67 (s, 1H). pf: 192 °C.
(Ejemplo 8)
Smtesis de diclorhidrato de (R, Z)-6-(2-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-diazocin-1(8H)-ilsulfonil)isoquinolina (Compuesto 8)
Etapa 1
Smtesis de (R, Z)-6(4-terc-butoxicarbonil-2-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-diazocin-1(8H)-ilsulfonil)isoquinolina
imagen70
Se produjo el compuesto de interes (aceite incoloro, 68 %) usando el Compuesto de Referencia 36 en lugar de terc- butoxicarbonilpiperazina en la Etapa 1 del Ejemplo 1.
Espectro de RMN-1H (CDCla, 8 ppm): 0,98 (d, J = 5,2 Hz, 1,5H), 1,00 (d, J = 5,2 Hz, 1,5 Hz), 1,47 (s, 9H), 3,59 (m, 3H), 3,71 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 4,07-4,14 (m, 1H), 4,22-4,29 (m, 2H); 5,61-5,70 (m, 1H), 5,76-5,81 (m, 1H), 7,78 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 1,8, 8,5 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,68 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 9,36 (s, 1H).
Etapa 2
Smtesis de (R, Z)-6-(2-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-diazocin-1(8H)-ilsulfonil)isoquinolina
imagen71
Se disolvieron 100 mg del compuesto obtenido en la Etapa 1 en 10 ml de diclorometano, y se anadio gota a gota 1 ml de acido trifluoroacetico a temperatura ambiente y despues se hizo reaccionar durante 6 horas. Se neutralizo la solucion de reaccion con una solucion de bicarbonato sodico acuosa saturada, seguido de extraccion con diclorometano (50 ml x 2). Se seco el extracto sobre sulfato de sodio anhidro. Tras la filtracion, se concentro el filtrado, y se purifico el producto bruto obtenido por medio de cromatograffa en columna de gel de sflice (diclorometano:metanol = 10:1) para obtener 40 mg del compuesto de interes en forma de aceite amarillo claro (53 %).
Espectro de RMN-1H (CDCla, 8 ppm): 0,96 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 2,59 (s a, 1H), 2,73 (dd, J = 2,4, 14,6 Hz, 1H), 3,04 (dd, J = 6,1, 14,6 Hz, 1H), 3,52 (dd, J = 4,3, 16,5 Hz, 1H), 3,78 (dd, J = 5,2, 16,2 Hz, 1H), 4,08-4,14 (m, 2H), 4,27 (dd, J = 5,5, 16,5 Hz, 1H), 5,53-5,57 (m, 1H), 5,83-5,88 (m, 1H), 7,78 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 1,2, 8,5 Hz,
5
10
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50
1H), 8,10 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,67 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 9,35 (s, 1H).
Etapa 3
Smtesis de diclorhidrato de (R, Z)-6-(2-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-diazocin-1(8H)-ilsulfonil)isoquinolina (Compuesto 8)
imagen72
Se obtuvo el compuesto de interes en forma de un cristal blanco (81 %) usando (R, Z)-6-(2-metil-2,3,4,5-tetrahidro- 1,4-diazocin-1(8H)-ilsulfonil)isoquinolina en lugar de 6-(4-terc-butoxicarbonilpiperazin-1-ilsulfonil)isoquinolina en la Etapa 2 del Ejemplo 1.
Espectro de RMN-1H (D2O, 8 ppm): 0,71 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 3,11 (dd, J = 3,1, 14,6 Hz, 1H), 3,21 (t, J = 13,4 Hz, 1H), 3,57 (dd, J = 8,9, 13,7 Hz, 1H), 3,84 (d, J = 20,1 Hz, 1H), 4,53 (m, 3H), 5,61 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 6,07 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 8,20 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 8,38-8,44 (m, 1H), 8,54 (dd, J = 6,7, 14,6 Hz, 2H), 8,71 (s, 1H), 9,63 (d, J = 7,3 Hz, 1H).
[afV59,0 (c = 0,031, H2O).
(Ejemplo 9)
Smtesis de clorhidrato de 6-(morfolin-1-ilsulfonil)isoquinolina (Compuesto 9)
Etapa 1
Smtesis de 6-(morfolin-1-ilsulfonil)isoquinolina
imagen73
Se produjo el compuesto de interes (57 %) usando morfolina en lugar de terc-butoxicarbonilpiperazina en la Etapa 1 del Ejemplo 1.
Espectro de RMN-1H (CDCla, 8 ppm): 3,10 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,76 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 7,81 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 1,2, 8,5 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,71 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 9,41 (s, 1H).
Etapa 2
Smtesis de clorhidrato de 6-(morfolin-1-ilsulfonil)isoquinolina (Compuesto 9)
02
^^A^nhci
Se obtuvo el Compuesto 9 (79%) usando 6-(morfolin-1-ilsulfonil)isoquinolina en lugar de 6-(4-terc- butoxicarbonilpiperazin-1 -ilsulfonil)isoquinolina en la Etapa 2 del Ejemplo 1.
Espectro de RMN-1H (D2O, 8 ppm): 3,08 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,66 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 8,14 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 8,57 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 8,64 (s, 1H), 9,69 (s, 1H). pf: 202 °C.
(Ejemplo 10)
Smtesis de diclorhidrato de (S)-6-{3-(N-metilamino)pirrolidin-1-ilsulfonil}isoquinolina (Compuesto 10)
Etapa 1
Smtesis de (S)-6-{3-(terc-butoxicarbonilamino)pirrolidin-1-ilsulfonil}isoquinolina
5
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45
imagen74
Se anadio una solucion de 6-clorosulfonilisoquinolina (Compuesto de Referencia 2) en diclorometano (100 ml) con agitacion a temperatura ambiente a una solucion que contema 423 mg de (S)-(-)-3-(terc- butoxicarbonilamino)pirrolidina disuelta en 20 ml de diclorometano complementado de forma adicional con 0,5 ml de trietilamina y se hizo reaccionar durante 6 horas. Se lavo la solucion de reaccion con solucion salina saturada y se seco sobre sulfato de sodio anhidro. Tras la filtracion, se concentro el filtrado y se purifico el producto bruto obtenido por medio de cromatograffa en columna de gel de sflice (acetona:hexano = 1:2) para obtener 560 mg del compuesto de interes en forma de aceite incoloro (65 %).
Espectro de RMN-1H (CDCh, 8 ppm): 1,37 (s, 9H), 1,79 (s a, 1H), 2,06-2,09 (m, 1H), 3,26-3,33 (m, 2H), 3,44-3,52 (m, 2H), 4,10 (s, 1H), 4,49 (s, 1H), 7,82 (d, J= 4,3 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 1,2, 8,5 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 9,41 (s, 1H).
Etapa 2
Smtesis de (S)-6-{3-(N-terc-butoxicarbonil-N-metilamino)pirrolidin-1-ilsulfonil}isoquinolina
imagen75
Se anadieron 265 mg de hidruro de sodio con agitacion bajo enfriamiento con hielo a una solucion de 500 mg de (S)- 6-{3-(terc-butoxicarbonilamino)pirrolidin-1-ilsulfonil}isoquinolina en N,N-dimetilformamida (10 ml) obtenida en la Etapa 1. Tras agitar en este estado durante 30 minutos, se anadieron 0,8 ml de yoduro de metilo gota a gota a la solucion de reaccion y la mezcla se agito de forma adicional durante 30 minutos para la reaccion. Se termino la reaccion por medio de la adicion gota a gota de agua en pequenas partes bajo enfriamiento con hielo a la solucion de reaccion. Posteriormente, se anadieron 50 ml de agua, seguido de tres extracciones con 50 ml de eter. Se lavo la fase organica combinada con 100 ml de solucion salina saturada y se seco sobre sulfato de sodio anhidro. Tras la filtracion, se concentro el filtrado, y se purifico el producto bruto obtenido por medio de cromatograffa en columna de gel de sflice (acetona:hexano = 1:1) para obtener 100 mg del compuesto de interes en forma de aceite incoloro (19%).
Espectro de RMN-1H (CDCla, 8 ppm): 1,13 (s, 9H), 1,89-1,97 (m, 1H), 1,98-2,04 (m, 1H), 2,71 (s, 3H), 3,15 (s, 1H), 3,23 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 3,40 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 3,60 (s, 1H), 4,62 (s a, 1H), 7,81 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 1,2, 8,5 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,70 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 9,39 (s, 1H).
Etapa 3
Smtesis de (S)-6-(3-(N-metilamino)pirrolidin-1-ilsulfonil}isoquinolina
imagen76
Se obtuvo el compuesto de interes (aceite amarillo claro, 54 %) de acuerdo con el metodo de la Etapa 2 del Ejemplo 8 usando (S)-6-{3-(N-terc-butoxicarbonil-N-metilamino)pirrolidin-1-ilsulfonil}isoquinolina.
Espectro de RMN-H (CDCls, 8 ppm): 1,57 (s a, 1H), 1,62-1,69 (m, 1H), 1,98-2,05 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 3,13 (dd, J = 4,6, 10,1 Hz, 1H), 3,16-3,20 (m, 1H), 3,35-3,40 (m, 1H), 3,42-3,46 (m, 1H), 3,48-3,52 (m, 1H), 7,80 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 1,2, 8,5 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,68 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 9,37
(s, 1H).
5
10
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35
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50
imagen77
Se obtuvo el Compuesto 10 (cristal blanco, 90 %) usando (S)-6-{3-(N-metilamino)pirrolidin-1-ilsulfonil}isoquinolina en lugar de 6-(4-ferc-butoxicarbonilpiperazin-1-ilsulfonil)isoquinolina en la Etapa 2 del Ejemplo 1.
Espectro de RMN-1H (D2O, 8 ppm): 1,97-2,03 (m, 1H), 2,13-2,21 (m, 1H), 2,60 (s, 3H), 3,18-3,24 (m, 1H), 3,44 (dd, J = 6,4, 11,3 Hz, 1H), 3,54-3,59 (m, 2H), 3,68-3,72 (m, 1H), 8,19 (dd, J = 2,1, 8,9 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 3,4, 6,4 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 8,69 (s, 1H), 9,67 (s, 1H). pf: 189 °C.
[a]25D+30,3 (c = 0,038, H2O).
(Ejemplo 11)
Smtesis de diclorhidrato de (S)-6-{3-(N-butilamino)pirrolidin-1-ilsulfonil}isoquinolina (Compuesto 11)
Etapa 1
Smtesis de (S)-6-{3-(N-ferc-butoxicarbonil-N-butilamino)pirrolidin-1-ilsulfonil}isoquinolina
imagen78
Se anadieron 265 mg de hidruro de sodio con agitacion bajo enfriamiento con hielo a una solucion de 500 mg de (S)- 6-{3-(ferc-butoxicarbonilamino)pirrolidin-1-il-sulfonil}isoquinolina en N,N-dimetilformamida (10 ml) obtenida en la Etapa 1 del Ejemplo 10. Tras agitacion en este estado durante 30 minutos, se anadieron 0,8 ml de yoduro de butilo gota a gota a la solucion de reaccion, y la mezcla se agito de forma adicional durante 30 minutos para la reaccion. Se termino la reaccion por medio de la adicion gota a gota de agua en pequenas partes bajo enfriamiento con hielo de la solucion de reaccion. Posteriormente, se anadieron 50 ml de agua, seguido de tres extracciones con 50 ml de eter. La fase organica se lavo con 100 ml de solucion salina saturada y se seco sobre sulfato de sodio anhidro. Tras filtracion, se concentro el filtrado y se purifico el producto bruto obtenido por medio de cromatograffa en columna de gel de sflice (acetona:hexano = 1:1) para obtener 350 mg del compuesto de interes en forma de aceite incoloro (61 %).
Espectro de RMN-1H (CDCla, 8 ppm): 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,18-1,23 (m, 2H), 1,34 (s, 9H), 1,39-1,44 (m, 2H), 1,94-2,05 (m, 2H), 2,96-3,07 (m, 2H), 3,18-3,22 (m, 2H), 3,50 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 3,55 (s, 1H), 4,27 (s a, 1H), 7,80 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 1,8, 8,5 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,70 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 9,39 (s, 1H).
Etapa 2
Smtesis de (S)-6-({3-(N-butilamino)pirrolidin-1-ilsulfonil}isoquinolina
imagen79
Se obtuvo el compuesto de interes (aceite amarillo claro, 85 %) de acuerdo con el metodo de la Etapa 2 del Ejemplo 8 usando (S)-6-{3-(N-ferc-butoxicarbonil-N-butilamino)pirrolidin-1-ilsulfonil}isoquinolina.
Espectro de RMN-1H (CDCla, 8 ppm): 0,81 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,14-1,29 (m, 5H), 1,60-1,66 (m, 1H), 1,99-2,06 (m, 1H), 2,38-2,47 (m, 2H), 3,08 (dd, J = 4,9, 10,4 Hz, 1H), 3,23-3,27 (m, 1H), 3,36-3,45 (m, 2H), 3,52 (dd, J = 6,1, 10,4 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 1,8, 8,5 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,69 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 9,38 (s, 1H).
5
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30
35
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45
imagen80
Se obtuvo el Compuesto 11 (cristal blanco, 78 %) usando (S)-6-{3-(N-butilamino)pirrolidin-1-ilsulfonil}isoquinolina en lugar de 6-(4-ferc-butoxicarbonilpiperazin-1-ilsulfonil)isoquinolina en la Etapa 2 del Ejemplo 1.
Espectro de RMN-1H (D2O, 8 ppm): 0,76 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,20-1,25 (m, 2H), 1,46-1,52 (m, 2H), 1,94-1,99 (m, 1H), 2,15-2,21 (m, 1H), 2,89-2,92 (m, 2H), 3,18-3,23 (m, 1H), 3,46-3,58 (m, 3H), 3,71-3,74 (m, 1H), 8,20 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,54-8,59 (m, 3H), 8,70 (s, 1H), 9,70 (s, 1H). pf: 207 °C.
[a] 25d+30,0 (c = 0,053, H2O).
(Ejemplo 12)
Smtesis de diclorhidrato de (S)-6-(2-metil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina (Compuesto 12)
Etapa 1
Smtesis de (S)-6-(4-ferc-butoxicarbonil-2-metil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina
(1) Smtesis de (S)-6-{2-(ferc-butoxicarbonil-3-ferc-butildimetilsiloxipropilamino)-1-metiletilaminosulfonil}isoquinolina
imagen81
Se anadio una solucion de Compuesto de Referencia 9 (5,5 g) en diclorometano (200 ml) con agitacion a temperatura ambiente a una solucion de 6-clorosulfonilisoquinolina (Compuesto de Referencia 2) en diclorometano (200 ml) sintetizado de acuerdo con el Ejemplo de Referencia 2 a partir de 2 g de 6-aminoisoquinolina (Compuesto de Referencia 1), y se hizo reaccionar durante 16 horas. Tras completar la reaccion, se lavo la solucion de reaccion con solucion salina saturada y se seco sobre sulfato de sodio anhidro. Tras la filtracion, se concentro el filtrado, y se purifico el producto bruto obtenido por medio de cromatograffa en columna de gel de sflice (acetato de etilo:hexano = 1:1) para obtener 2,7 g del compuesto de interes en forma de aceite incoloro (31 %).
(2) Smtesis de (S)-6-{2-(ferc-butoxicarbonil-3-hidroxipropilamino)-1-metiletilaminosulfonil}isoquinolina
imagen82
Se disolvieron 2,7 g del compuesto obtenido en (1) en 100 ml de tetrahidrofurano. A la solucion, se anadio una solucion de fluoruro de tetrabutilamonio de 1 M en tetrahidrofurano (15 ml) con agitacion a temperatura ambiente, y despues se hizo reaccionar la mezcla durante 12 horas. Se diluyo la solucion de reaccion con agua, seguido de extraccion con acetato de etilo (100 ml x 2). A continuacion, se seco el extracto sobre sulfato de sodio anhidro, Tras la filtracion, se concentro el filtrado y se purifico el producto bruto obtenido por medio de cromatograffa en columna de gel de sflice (acetona:hexano = 1:1) para obtener 1,5 g del compuesto de interes en forma de aceite incoloro (71 %).
5
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50
En otro metodo de smtesis, se anadio una solucion de 6-clorosulfonilisoquinolina (Compuesto de Referencia 2) en diclorometano (200 ml) con agitacion a temperatura ambiente a una solucion que contema 792 mg de (S)-2-amino-1- (terc-butoxicarbonil-3-hidroxipropilamino)propano (Compuesto de Referencia 10) disuelto en 30 ml de diclorometano complementado de forma adicional con 0,8 ml de trietilamina, y se hizo reaccionar durante 6 horas. Se lavo la solucion de reaccion con solucion salina saturada y se seco sobre sulfato de sodio anhidro. Tras la filtracion, se concentro el filtrado y se purifico el producto bruto obtenido por medio de cromatograffa en columna de gel de sflice (acetona:hexano = 1:1) para obtener 1,05 g del compuesto de interes en forma de aceite incoloro (87 %).
Espectro de RMN-1H (CDCla, 8 ppm): 1,12 (s, 1,5H), 1,13(s, 1,5H), 1,48 (m, 9H), 1,62 (s, 2H), 2,90 (m, 1H), 3,033,08 (m, 4H), 3,30-3,32 (m, 1H), 3,50 (s, 2H), 3,62 (s, 1H), 7,78 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,94-7,96 (m, 1H), 8,11-8,12 (m, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,69 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 9,37 (s, 1H).
(3) Smtesis de (S)-6-(4-terc-butoxicarbonil-2-metil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina
imagen83
Se disolvieron 1,5 g del compuesto obtenido en (2) y 1,2 g de trifenilfosfina en 100 ml de tetrahidrofurano. A la solucion, se anadieron gota a gota 0,9 ml de azodicarboxilato de diisopropilo con agitacion a temperatura ambiente en atmosfera de argon y despues se hizo reaccionar durante 16 horas. Se diluyo la solucion de reaccion con agua, seguido de extraccion con acetato de etilo (100 ml x 2). Posteriormente, se seco el extracto sobre sulfato de sodio anhidro. Tras la filtracion, se concentro el filtrado y se purifico el producto bruto por medio de cromatograffa en columna de gel de sflice (acetato de etilo:hexano = 1:2) para obtener 1,1 g del compuesto de interes en forma de aceite incoloro (76 %).
Espectro de RMN-1H (CDCla, 8 ppm): 0,95 (d, J = 6,7 Hz, 1,5H), 0,99 (d, J = 6,7 Hz, 1,5H), 1,46 (s, 9H), 1,73-1,78 (m, 2H), 3,09-3,14 (m, 2H), 3,52-3,76 (m, 2H), 3,87 (m, 1H), 3,91 (m, 1H), 4,43 (dd, J = 6,7, 12,8 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,92 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 9,37 (s, 1H).
Etapa 2
Smtesis de diclorhidrato de (S)-6-(2-metil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina
(1) Smtesis de (S)-6-(2-metil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina
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Se disolvieron 1,1 g de (S)-6-(4-terc-butoxicarbonil-2-metil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina en 50 ml de diclorometano y se anadieron gota a gota 1,8 ml de acido trifluoroacetico a temperatura ambiente y despues se hizo reaccionar durante 6 horas. Se neutralizo la solucion de reaccion con una solucion de bicarbonato sodico acuosa saturada, seguido de extraccion con diclorometano (50 ml x 2). Se seco el extracto sobre sulfato de sodio anhidro. Tras la filtracion, se concentro el filtrado y se purifico el producto bruto obtenido por medio de cromatograffa en columna de gel de sflice (diclorometano:metanol: agua con amomaco al 28 % = 10:1:0,05) para obtener 0,4 g del compuesto de interes en forma de un cristal blanco (48 %).
Espectro de RMN-1H (CDCls, 8 ppm): 0,99 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,66-1,79 (m, 3H), 2,49 (dd, J = 8,5, 14,6 Hz, 1H), 2,65-2,69 (m, 1H), 3,01 (td, J = 4,1,9,0 Hz, 1H), 3,16-3,20 (m, 2H), 3,85 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 4,18 (dd, J = 6,4, 13,7 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,67 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 9,35 (s, 1H).
(2) Smtesis de diclorhidrato de (S)-6-(2-metil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina (Compuesto 12)
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Se anadieron gota a gota 3,3 ml de una solucion de dioxano-acido clorhfdrico 4 M con agitacion a una solucion de 0,4 g del compuesto obtenido en (1) en diclorometano (20 ml), y despues se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 3 horas. A partir de la solucion de reaccion, se destilo el disolvente a presion reducida, y se disolvio el
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residuo obtenido en 1 ml de metanol. A continuacion, se anadieron 10 ml de acetato de etilo con agitacion intensa para depositar un cristal blanco. Se recogio el cristal blanco depositado por medio de filtracion y se seco a presion reducida para obtener 0,35 g del compuesto de interes en forma de un cristal blanco (71 %).
Espectro de RMN-1H (D2O, 8 ppm): 0,81 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,99 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 3,30 (m, 1H), 3,41 (m, 1H), 3,55 (dd, J = 5,8, 14,3 Hz, 1H), 3,84 (m, 1H), 4,46 (m, 1H), 8,23 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,54 (m, 2H), 8,72 (s, 1H), 9,67 (s, 1H). pf: 232 °C.
[a]25D+88,3 (c = 0,043, H2O).
(Ejemplo 13)
Smtesis de diclorhidrato de (S)-6-(2-metilpiperazin-1-ilsulfonil)isoquinolina (Compuesto 13)
Etapa 1
Smtesis de (S)-6-(4-ferc-butoxicarbonil-2-metilpiperazin-1-ilsulfonil)isoquinolina
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Se sintetizo el compuesto de interes de acuerdo con el metodo de produccion de la Etapa 1 del Ejemplo 12 usando el Compuesto de Referencia 7 en lugar del Compuesto de Referencia 9.
Espectro de RMN-1H (CDCla, 8 ppm): 0,95 (m, 3H), 1,40 (s, 9H), 2,00 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 2,56 (t, J = 11,6 Hz, 2H), 3,80 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 4,39 (s, 1H), 7,80 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,71 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 9,40 (s, 1H).
Etapa 2
Smtesis de diclorhidrato de (S)-6-(2-metilpiperazin-1-ilsulfonil)isoquinolina (Compuesto 13)
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Se sintetizo el Compuesto 13 de acuerdo con el metodo de produccion de la Etapa 2 del Ejemplo 12 usando (S)-6- (4-terc-butoxicarbonil-2-metilpiperazin-1-ilsulfonil)isoquinolina en lugar de (S)-6-(4-ferc-butoxicarbonil-2-metil-1,4- diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina. Espectro de rMn-1H (D2O, 8 ppm): 1,07 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 2,97 (td, J = 4,3, 12,8 Hz, 1H), 3,11 (dd, J = 4,3, 13,4 Hz, 1H), 3,20 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 3,32 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,42-3,48 (m, 1H), 3,96 (d, 15,3 Hz, 1H), 4,44 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,17-8,20 (m, 1H), 8,41-8,46 (m, 1H), 8,56 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 8,72 (s, 1H), 9,65-9,66 (m, 1H) pf: 229 °C.
[a]25D+39,7 (c = 0,045, H2O).
(Ejemplo 14)
Smtesis de diclorhidrato de (R)-6-(2-metil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina (Compuesto 14)
Etapa 1
Smtesis de (R)-6-(4-ferc-butoxicarbonil-2-metil-1,4-diazocan-1-ilsulfonil)isoquinolina
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Se sintetizo el compuesto de interes de acuerdo con el metodo de produccion de la Etapa 1 del Ejemplo 12 usando el Compuesto de Referencia 23 en lugar del Compuesto de Referencia 9.
Espectro de RMN-1H (CDCla, 8 ppm): 0,84 (d, J = 6,7 Hz, 1,5H), 0,88 (d, J = 6,7 Hz, 1,5H), 1,47 (s, 9H), 1,70-1,81
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(m, 2H), 1,91 (s, 2H), 2,99-3,09 (m, 1H), 3,32-3,39 (m, 1H), 3,43-3,53 (m, 3H), 3,62 (td, J = 4,9, 9,8 Hz, 1H), 4,234,28 (m, 1H), 7,79 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 1,2, 8,5 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,68 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 9,36 (s, 1H).
Etapa 2
Smtesis de diclorhidrato de (R)-6-(2-metil-1,4-diazocan-1-ilsulfonil)isoquinolina (Compuesto 14)
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Se sintetizo el Compuesto 14 de acuerdo con el metodo de produccion de la Etapa 2 del Ejemplo 12 usando (R)-6- (4-ferc-butoxicarbonil-2-metil-1,4-diazocan-1-ilsulfonil)isoquinolina en lugar de (S)-6-(4-ferc-butoxicarbonil-2-metil- 1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina.
Espectro de RMN-1H (D2O, 8 ppm): 0,63 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,76-2,01 (m, 4H), 3,19 (m, 4H), 3,41 (dd, J = 7,6, 13,7 Hz, 1H), 3,65 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 4,36-4,41 (m, 1H), 8,26 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 8,56 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 8,75 (s, 1H), 9,35 (s, 1H). pf: 197 °C.
[a]24D-60,8 (c = 0,046, H2O).
(Ejemplo 15)
Smtesis de diclorhidrato de (S)-5-bromo-6-(2-metil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina (Compuesto 15)
Etapa 1
Smtesis de (S)-5-bromo-6-(4-ferc-butoxicarbonil-2-metil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina
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Se sintetizo el compuesto de interes de acuerdo con el metodo de produccion de la Etapa 1 del Ejemplo 12 usando el Compuesto de Referencia 4 en lugar del Compuesto de Referencia 2. Espectro de RMN-1H (cDch, 8 ppm): 0,86 (d, J = 6,4 Hz, 1,5H), 0,90 (d, J = 6,4 Hz, 1,5H), 1,49 (d, J = 2,4 Hz, 9H), 1,83-1,94 (m, 2H), 3,17-3,29 (m, 4H), 3,643,71 (m, 2H), 4,29 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,21 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 8,5, 18,9 Hz, 1H), 8,75 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 9,36 (s, 1H).
Etapa 2
Smtesis de diclorhidrato de (S)-5-bromo-6-(2-metil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina (Compuesto 15)
imagen91
Se sintetizo el Compuesto 15 de acuerdo con el metodo de produccion de la Etapa 2 del Ejemplo 12 usando (S)-5- bromo-6-(4-ferc-butoxicarbonil-2-metil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina en lugar de (S)-6-(4-ferc-butoxicarbonil- 2-metil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina.
Espectro de RMN-1H (D2O, 8 ppm): 0,79 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 2,03 (m, 2H), 3,11 (m, 2H), 3,41 (td, J = 4,3, 9,2 Hz, 1H), 3,50 (m, 2H), 4,04 (dt, J = 5,3, 10,4 Hz, 1H), 4,35 (m, 1H), 8,30 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 8,62 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 9,57 (s, 1H). pf: 251 °C.
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Smtesis de 6-(4-ferc-butoxicarbonil-3-metil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina
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Se sintetizo el compuesto de interes de acuerdo con el metodo de produccion de la Etapa 1 del Ejemplo 12 usando el Compuesto de Referencia 12 en lugar del Compuesto de Referencia 9.
Espectro de RMN-1H (CDCls, 8 ppm): 1,07 (d, J = 6,4 Hz, 1,5H), 1,12 (d, J = 6,4 Hz, 1,5H), 1,43 (s, 4,5H), 1,47 (s, 4,5H), 1,95 (s a, 2H), 2,78-2,88 (m, 2H), 3,77-3,94 (m, 3H), 4,32-4,47 (m, 1H), 4,94-4,95 (m, 1H), 7,79 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 9,36 (d, J = 4,9 Hz, 1H).
Etapa 2
Smtesis de diclorhidrato de 6-(3-metil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina (Compuesto 16)
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Se sintetizo el Compuesto 16 de acuerdo con el metodo de produccion de la Etapa 2 del Ejemplo 12 usando 6-(4- ferc-butoxicarbonil-3-metil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina en lugar de (S)-6-(4-ferc-butoxicarbonil-2-metil-1,4- diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina.
Espectro de RMN-1H (D2O, 8 ppm): 1,24 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,94-1,99 (m, 1H), 2,04-2,10 (m, 1H), 3,16-3,20 (m, 1H), 3,22-3,36 (m, 3H), 3,46-3,51 (m, 1H), 3,56-3,62 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 8,12 (dd, J = 1,5, 8,6 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 8,52 (dd, J = 7,9, 10,4 Hz, 2H), 8,64 (s, 1H), 9,62 (s, 1H). pf: no medible debido a la propiedad higroscopica del compuesto 16.
(Ejemplo 17)
Smtesis de diclorhidrato de 6-(7-metil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina (Compuesto 17)
Etapa 1
Smtesis de 6-(4-ferc-butoxicarbonil-7-metil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina
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Se sintetizo el compuesto de interes de acuerdo con el metodo de produccion de la Etapa 1 del Ejemplo 12 usando el Compuesto de Referencia 13 en lugar del Compuesto de Referencia 9.
Espectro de RMN-1H (CDCla, 8 ppm): 0,97-1,11 (m, 3H), 1,40 (s, 9H), 1,54-1,73 (m, 2H), 2,56 (t, J = 9,4 Hz, 2H), 3,30 (s a, 2H), 3,78-3,85 (m, 2H), 4,39 (s, 1H), 7,80 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,14-8,16 (m, 2H), 8,71 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 9,38 (s, 1H).
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Se sintetizo el Compuesto 17 de acuerdo con el metodo de produccion de la Etapa 2 del Ejemplo 12 usando 6-(4- ferc-butoxicarbonil-7-metil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina en lugar de (S)-6-(4-tercbutoxicarbonil-2-metil-1,4- diazepan-1 -ilsulfonil)isoquinolina.
Espectro de RMN-1H (D2O 8 ppm): 0,75 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,63 (m, 2H), 2,26-2,33 (m, 1H), 3,02-3,08 (m, 2H), 3,353,42 (m, 2H), 3,95-3,97 (m, 1H), 4,17-4,21 (m, 1H), 8,18 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 8,52 (dd, J = 11,3, 7,6 Hz, 2H), 8,69 (s, 1H), 9,61 (s, 1H).
pf: 84 °C (la mezcla absorbio humedad hasta delicuescencia durante la medicion).
(Ejemplo 18)
Smtesis de diclorhidrato de (R)-6-(2-metil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina (Compuesto 18)
Etapa 1
Smtesis de (R)-6-(4-ferc-butoxicarbonil-2-metil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina
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Se sintetizo el compuesto de interes de acuerdo con el metodo de produccion de la Etapa 1 del Ejemplo 12 usando el Compuesto de Referencia 11 en lugar del Compuesto de Referencia 9.
Espectro de RMN-1H (CDCla, 8 ppm): 0,95 (d, J = 6,7 Hz, 1,5H), 0,99 (d, J = 6,7 Hz, 1,5H), 1,41 (s, 4,5H), 1,43 (s, 4,5H), 1,67-1,91 (m, 2H), 3,06-3,20 (m, 3H), 3,60-3,76 (m, 2H), 3,88 (d, J = 15,6 Hz, 0,5H), 3,89 (d, J = 15,6 Hz, 0,5H), 4,43 (td, J = 6,3, 12,8 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,91 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,67 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 9,35 (s, 1H).
Etapa 2
Smtesis de diclorhidrato de (R)-6-(2-metil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina (Compuesto 18)
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Se sintetizo el Compuesto 18 de acuerdo con el metodo de produccion de la Etapa 2 del Ejemplo 12 usando (R)-6- (4-ferc-butoxicarbonil-2-metil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina en lugar de (S)-6-(4-ferc-butoxicarbonil-2-metil- 1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina
Espectro de RMN-1H (D2O, 8 ppm): 0,83 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,97-2,09 (m, 2H), 3,00-3,03 (m, 2H), 3,31 (m, 1H), 3,43 (dt, J = 4,5, 9,2 Hz, 1H), 3,57 (dd, J = 6,1, 14,6 Hz, 1H), 3,86 (dt, J = 5,3, 9,9 Hz, 1H), 4,48 (dt, J = 5,0, 12,2 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,56 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 8,74 (s, 1H), 9,69 (s, 1H). pf: 224 °C.
[a]24D-84,3 (c = 0,043, H2O).
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Smtesis de (R)-6-(4-terc-butoxicarbonil-2-etil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina
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Se sintetizo el compuesto de interes de acuerdo con el metodo de produccion de la Etapa 1 del Ejemplo 12 usando el Compuesto de Referencia 2 y usando el Compuesto de Referencia 19 en lugar del Compuesto de Referencia 10. Espectro de RMN-1H (CDCls, 8 ppm): 0,62-0,75 (m, 3H), 1,39-1,46 (m, 11H), 1,70-1,76 (m, 2H), 3,00-3,04 (m, 1H), 3,39-3,61 (m, 4H), 3,81-4,12 (m, 2H), 7,77 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,67 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 9,35 (s, 1H).
Etapa 2
Smtesis de diclorhidrato de (R)-6-(2-etil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina (Compuesto 19)
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s
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Se sintetizo el Compuesto 19 de acuerdo con el metodo de produccion de la Etapa 2 del Ejemplo 12 usando (R)-6- (4-terc-butoxicarbonil-2-etil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina en lugar de (S)-6-(4-terc-butoxicarbonil-2-metil-1,4- diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina.
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6, 8 ppm): 0,57 (t, J = 7,2 H, 3H), 1,48-1,58 (m, 2H), 1,88-1,90 (m, 3H), 3,05-3,08 (m, 2H), 3,24-3,37 (m, 3H), 3,79-3,84 (m, 1H), 4,22-4,26 (m, 1H), 8,16 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,31 (s a, 1H), 8,46(d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,70 (s, 3H), 9,13 (s a, 1H), 9,49 (s a, 1H). pf: 199-200 °C.
[a]26D-35,0 (c = 0,049, H2O).
(Ejemplo 20)
Smtesis de diclorhidrato de (R)-6-(2-etil-1,4-diazocan-1-ilsulfonil)isoquinolina (Compuesto 20)
Etapa 1
Smtesis de (R)-6-(4-terc-butoxicarbonil-2-etil-1,4-diazocan-1-ilsulfonil9isoquinolina
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Se sintetizo el compuesto de interes de acuerdo con el metodo de produccion de la Etapa 1 del Ejemplo 12 usando el Compuesto de Referencia 2 y usando el Compuesto de Referencia 26 en lugar del Compuesto de Referencia 10. Espectro de RMN-1H (CDCla, 8 ppm): 0,47-0,50 (m, 3H), 1,18-1,27 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,71-1,85 (m, 4H), 2,963,24 (m, 2H), 3,46-3,94 (m, 5H), 7,78 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,67 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 9,35 (s, 1H).
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Se sintetizo el Compuesto 20 de acuerdo con el metodo de produccion de la Etapa 2 del Ejemplo 12 usando (R)-6- (4-ferc-butoxicarbonil-2-etil-1,4-diazocan-1-ilsulfonil)isoquinolina en lugar de (S)-6-(4-ferc-butoxicarbonil-2-metil-1,4- diazepan-1 -ilsulfonil)isoquinolina.
Espectro de RMN-1H (DMSO-da, 8 ppm): 0,55 (t, J = 7,2 H, 3H), 1,13-1,21 (m, 1H), 1,36-1,42 (m, 1H), 1,60-1,84 (m, 4H), 3,06-3,17 (m, 4H),3,26-3,48 (m, 2H), 3,63-3,69 (m, 1H), 4,12-4,16 (m, 1H), 8,27 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,57-8,59 (m, 4H), 8,81 (s, 1H), 9,18 (bs, 1H), 9,47 (s a, 1H). pf: 99-100 °C.
[a]25D-21,3 (c = 0,043, H2O).
(Ejemplo 21)
Smtesis de diclorhidrato de 6-(1,4-diazocan-1-ilsulfonil)isoquinolina (Compuesto 21)
Etapa 1
Smtesis de 6-(4-ferc-butoxicarbonil-1,4-diazocan-1-ilsulfonil)isoquinolina
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Se sintetizo el compuesto de referencia de acuerdo con el metodo de produccion de la Etapa 1 del Ejemplo 12 usando el Compuesto de Referencia 21 en lugar del Compuesto de Referencia 9.
Espectro de RMN-1H (CDCla, 8 ppm): 1,46 (s, 9H), 1,57 (s, 4H), 1,61-1,67 (m, 2H), 3,24 (s, 2H), 3,28 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,69 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 1,8, 8,5 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,69 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 9,38 (s, 1H).
Etapa 2
Smtesis de diclorhidrato de 6-(1,4-diazocan-1-ilsulfonil)isoquinolina (Compuesto 21)
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Se sintetizo el Compuesto 21 de acuerdo con el metodo de produccion de la Etapa 2 del Ejemplo 12 usando 6-(4- ferc-butoxicarbonil-1,4-diazocan-1-ilsulfonil)isoquinolina en lugar de (S)-6-(4-ferc-butoxicarbonil-2-metil-1,4-diazepan- 1-ilsulfonil)isoquinolina.
Espectro de RMN-1H (D2O 8 ppm): 1,92-1,95 (m, 2H), 2,04-2,08 (m, 2H), 3,05-3,10 (m, 2H), 3,38-3,40 (m, 4H), 3,703,74 (m, 2H), 8,11 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,33-8,36 (m, 1H), 8,51 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 9,60 (s, 1H).
pf: no medible debido a la propiedad higroscopica del compuesto 21.
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Smtesis de 6-{2-(ferc-butoxicarbonil-3-hidroxipropilamino)-1,1-dimetiletilaminosulfonil}isoquinolina
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Se anadieron 0,7 ml de trietilamina a una solucion de 550 mg de 2-(benciloxicarbonilamino)-1-(ferc-butoxicarbonil-3- hidroxipropilamino)-2-metilpropano (Compuesto de Referencia 37) en diclorometano (20 ml). A esta solucion de reaccion, se anadio una solucion de 6-clorosulfonilisoquinolina (Compuesto de Referencia 2) en diclorometano (100 ml) sintetizado de acuerdo con el Ejemplo de Referencia 2, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 16 horas. Tras completar la reaccion, se anadio agua, seguido de extraccion con diclorometano (20 ml x 3). Se seco el extracto sobre sulfato de sodio anhidro. Tras la filtracion, se concentro el filtrado, y se purifico el producto bruto obtenido por medio de cromatograffa de gel de sflice (acetona:hexano = 1:1) para obtener 140 mg del compuesto de interes como aceite marron (14 %). Espectro de RmN-1H (CDCl3, 8 ppm): 1,24 (s, 6H), 1,54 (s, 9H), 1,69-1,77 (m, 3H), 3,16-3,67 (m a, 6H), 5,92 (s a, 1H), 7,75 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,05 (s a, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,65 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 9,34 (s, 1H).
Etapa 2
Smtesis de 6-(2,2-dimetil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina
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Se anadieron 168 mg de trifenilfosfina a una solucion de 140 mg de 6-{2-(ferc-butoxicarbonil-3-hidroxipropilamino)- 1,1 -dimetiletilaminosulfonil}isoquinolina, posteriormente se anadieron 130 |il de azodicarboxilato de diisopropilo y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 16 horas. Tras completar la reaccion, se anadio agua, seguido de extraccion con acetato de etilo (50 ml x 3). Se seco el extracto sobre sulfato de sodio anhidro. Tras la filtracion, se concentro el filtrado. A una solucion del producto bruto obtenido en diclorometano (6 ml), se anadio 1 ml de acido trifluoroacetico y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 16 horas. Tras completar la reaccion, se anadio agua, y se neutralizo la mezcla con bicarbonato sodico, seguido de extraccion con diclorometano (10 ml x 3). Se seco el extracto sobre sulfato de sodio anhidro. Tras la filtracion, se concentro el filtrado y se purifico el producto bruto obtenido por medio de cromatograffa de preparacion en capa fina (acetato de etilo) para obtener 64 mg del compuesto de interes como aceite marron (63 %).
Espectro de RMN-1H (CDCla, 8 ppm): 1,51 (s, 6H), 1,54-1,65 (m, 2H),1,94 (s a, 1H), 2,80-2,85 (m, 4H), 3,60-3,66 (m, 2H), 7,77 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 1,8, 8,5 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,65 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 9,34 (s, 1H).
Etapa 3
Smtesis de diclorhidrato de 6-(2,2-dimetil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina (Compuesto 22)
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Se disolvieron 64 mg de 6-(2,2-dimetil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina en 5 ml de diclorometano y se anadio gota a gota 1 ml de solucion de eter dietilico-acido clorhndrico 1 M con agitacion y despues se hizo reaccionar a temperature ambiente durante 3 horas. A partir de la solucion de reaccion, se destilo el disolvente, y se disolvio el residuo obtenido en 0,5 ml de metanol. Posteriormente, se anadieron 5 ml de acetato de etilo con agitacion intensa y se seco el solido amarillo depositado para obtener 68 mg del compuesto de interes como solido amarillo (87 %). Espectro de RMN-1H (D2O, 8 ppm): 1,40 (s, 6H), 1,87-1,94 (m, 2H), 3,16 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,30 (s, 2H), 3,75-3,80 (m, 2H), 8,21 (dd, J = 1,8, 8,6 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 6,56 Hz, 1H), 8,5-8,59 (m, 2H), 8,73 (s, 1H), 9,64 (s, 1H).
(Ejemplo 23)
Srntesis de diclorhidrato de (R)-5-bromo-6-(2-metil-1,4-diazocan-1-ilsulfonil)isoquinolina (Compuesto 23)
Etapa 1
Srntesis de (R)-5-bromo-6-(4-terc-butoxicarbonil-2-metil-1,4-diazocan-1-ilsulfonil)isoquinolina
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Se sintetizo el compuesto de interes (aceite incoloro, 41 %) de acuerdo con el metodo de produccion de la Etapa 1 del Ejemplo 12 usando el Compuesto de Referencia 4 en lugar del Compuesto de Referencia 2 y usando el Compuesto de Referencia 23 en lugar del Compuesto de Referencia 9.
Espectro de RMN-1H (CDCla, 8 ppm): 0,89 (d, J = 6,4 Hz, 1,5H), 0,91 (d, J = 6,4 Hz, 1,5H), 1,48 (d, J = 8,5 Hz, 9H), 1,83-2,00 (m, 4H), 3,17-3,19 (m, 1H), 3,39-3,52 (m, 4H), 3,93-3,96 (m, 1H), 4,06-4,08 (m, 1H), 8,03 (t, J = 9,5 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,30 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,75 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 9,36 (s, 1H).
Etapa 2
Srntesis de diclorhidrato de (R)-5-bromo-6-(2-metil-1,4-diazocan-1-ilsulfonil)isoquinolina (Compuesto 23)
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Se sintetizo el Compuesto 23 (cristal blanco, 64 %) de acuerdo con el metodo de produccion de la Etapa 2 del Ejemplo 12 usando (R)-5-bromo-6-(4-terc-butoxicarbonil-2-metil-1,4-diazocan-1-ilsulfonil)isoquinolina en lugar de (S)- 6-(4-terc-butoxicarbonil-2-metil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina.
Espectro de RMN-1H (D2O, 8 ppm): 0,70 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,79-1,93 (m, 1H), 1,97-2,06 (m, 1H), 3,25 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,27-3,30 (m, 1H), 3,36-3,42 (m, 1H), 3,49-3,54 (m, 1H), 3,36-3,42 (m, 1H), 3,49-3,54 (m, 1H), 4,04 (dt, J = 4,5, 15,6 Hz, 1H), 4,17-4,25 (m, 1H), 8,40 (dd, J = 8,8, 13,7 Hz, 2H), 8,66 (dd, J = 6,9, 12,5 Hz, 2H), 9,63 (s, 1H). pf: 192 °C.
(Ejemplo 24)
Srntesis de diclorhidrato de (S)-6-(2-metil-1,4-diazocan-1-ilsulfonil)isoquinolina (Compuesto 24)
Etapa 1
Srntesis de (S)-6-(4-terc-butoxicarbonil-2-metil-1,4-diazocan-1-ilsulfonil)isoquinolina
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Se sintetizo el compuesto de interes (aceite incoloro, 32 %) de acuerdo con el metodo de produccion de la Etapa 1 del Ejemplo 12 usando el Compuesto de Referencia 22 en lugar del Compuesto de Referencia 9.
Espectro de RMN-1H (CDCls, 8 ppm): 0,84 (d, J = 6,7 Hz, 1,5H), 0,88 (d, J = 6,7 Hz, 1,5H), 1,47 (s, 9H), 1,70-1,81 (m, 2H), 1,91 (s, 2H), 2,99-3,09 (m, 1H), 3,32-3,39 (m, 1H), 3,43-3,56 (m, 3H), 3,62 (td, J = 4,9, 9,8 Hz, 1H), 4,144,28 (m, 1H), 7,79 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 1,2, 8,5 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,68 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 9,37 (s, 1H).
Etapa 2
Smtesis de diclorhidrato de (S)-6-(2-metil-1,4-diazocan-1-ilsulfonil)isoquinolina (Compuesto 24)
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Se sintetizo el Compuesto 24 (cristal blanco, 21 %) de acuerdo con el metodo de produccion de la Etapa 2 del Ejemplo 12 usando (S)-6-(4-terc-butoxicarbonil-2-metil-1,4-diazocan-1-ilsulfonil)isoquinolina en lugar de (S)-6-(4-terc- butoxicarbonil-2-metil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina.
Espectro de RMN-1H (D2O, 8 ppm): 0,68 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,77-2,07 (m, 4H), 3,16-3,47 (m, 4H), 3,45 (ddd, J = 1,8, 7,9, 13,4 Hz, 1H), 3,69 (dt, J = 4,7, 15,2 Hz, 1H), 4,39-4,44 (m, 1H), 8,22 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,36 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H), 9,61 (s, 1H). pf: 182 °C.
(Ejemplo 25)
Smtesis de diclorhidrato de (R)-6-(2-metil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)-7-fluoroisoquinolina (Compuesto 25)
Etapa 1
Smtesis de (R)-6-{2-(terc-butoxicarbonil-3-hidroxipropilamino)-1-metiletilaminosulfonil}-7-fluoroisoquinolina
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Se sintetizo el compuesto de interes (aceite marron, 35 %) de acuerdo con el metodo de produccion de la Etapa 1 del Ejemplo 12 usando el Compuesto de Referencia 5 en lugar del Compuesto de Referencia 2 y usando el Compuesto de Referencia 11 en lugar del Compuesto de Referencia 9.
Espectro de RMN-1H (CDCla, 8 ppm): 1,13 (d, J = 5,7 Hz, 3H), 1,38 (s, 9H), 1,58 (s, 1H), 1,69 (s, 1H), 1,93 (s a, 1H), 3,03 (dd, J = 4,8, 14,5 Hz, 1H), 3,17-3,34 (m, 2H), 3,47 (s, 2H), 3,59-3,75 (m, 2H), 5,54 (s a, 1H), 7,74-7,77 (m, 2H), 8,47 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,66 (s, 1H), 9,31 (s, 1H).
Etapa 2
Smtesis de (R)-6-(2-metil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)-7-fluoroisoquinolina
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Se sintetizo el compuesto de interes (aceite marron, 67 %) de acuerdo con el metodo de produccion de la Etapa 2 del Ejemplo 22 usando (R)-6-{2-(terc-butoxicarbonil-3-hidroxipropilamino)-1-metiletilaminosulfonil}-7- fluoroisoquinolina.
Espectro de RMN-1H (CDCls, 8 ppm): 0,96 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,54-1,66 (m, 3H), 2,52-2,59 (m, 1H), 2,72-2,79 (m, 1H), 3,05-3,12 (m, 1H), 3,17-3,29 (m, 2H), 3,93-4,00 (m, 1H), 4,19-4,28 (m, 1H), 7,71 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,76 (d, J =
5,5 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 9,29 (s, 1H).
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Se sintetizo el Compuesto 25 (cristal amarillo claro, 82 %) de acuerdo con el metodo de produccion de la Etapa 3 del Ejemplo 22 usando (R)-6-(2-metil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)-7-fluoroisoquinolina.
Espectro de RMN-1H (D2O, 8 ppm): 0,88 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 2,05-2,09 (m, 2H), 3,09-3,17 (m, 2H), 3,45-3,50 (m, 2H), 3,56-3,60 (dd, J = 5,9, 14,7 Hz, 1H), 3,97-4,00 (dt, J = 4,3, 15,7 Hz, 1H), 4,42-4,50 (m, 1H), 8,26 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,80 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 9,63 (s, 1H).
[a]24D-91,3 (c = 0. 048, H2O).
(Ejemplo 26)
Smtesis de diclorhidrato de (S)-6-(2-fluorometil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina (Compuesto 26)
Etapa 1
Smtesis de (S)-6-(4-terc-butoxicarbonil-2-fluorometil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina
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Se sintetizo el compuesto de interes (aceite incoloro, 46 %) de acuerdo con el metodo de produccion de la Etapa 1 del Ejemplo 12 usando el Compuesto de Referencia 20 en lugar del Compuesto de Referencia 10.
Espectro de RMN-1H (CDCla, 8 ppm): 1,47 (s, 9H), 1,65-1,78 (m, 2H), 3,03-3,26 (m, 2H), 3,42-3,47 (m, 1H), 3,683,81 (m, 3H), 3,91-4,00 (m, 1H), 4,35-4,53 (m, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,93 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,67 (s a, 1H), 9,35 (s a, 1H).
Etapa 2
Smtesis de diclorhidrato de (S)-6-(2-fluorometil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina (Compuesto 26)
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Se sintetizo el Compuesto 26 (cristal blanco, 20 %) de acuerdo con el metodo de produccion de la Etapa 2 del Ejemplo 12 usando (S)-6-(4-terc-butoxicarbonil-2-fluorometil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina en lugar de (S)-6- (4-terc-butoxicarbonil-2-metil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina.
Espectro de RMN-1H (D2O 8 ppm): 2,05-2,12 (m, 2H), 3,06-3,11 (m, 1H), 3,28-3,33 (m, 1H), 3,44-3,52 (m, 2H), 3,753,79 (m, 1H), 3,99-4,01 (m, 1H), 4,30-4,34 (m, 1H), 4,40-4,44 (m, 1H), 4,73-4,76 (m, 1H), 8,25 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,44 (s a, 1H), 8,55 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,64 (s a, 1H), 8,74 (s, 1H), 9,71 (s a, 1H).
(Ejemplo 27)
Smtesis de diclorhidrato de (R)-6-(2-fluorometil-1,4-diazocan-1-ilsulfonil)isoquinolina (Compuesto 27)
Etapa 1
Smtesis de (S)-6-(4-tercbutoxicarbonil-2-fluorometil-1,4-diazocan-1-ilsulfonil)isoquinolina
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Se sintetizo el compuesto de interes (aceite incoloro, 66 %) de acuerdo con el metodo de produccion de la Etapa 1 del Ejemplo 12 usando el Compuesto de Referencia 27 en lugar del Compuesto de Referencia 10.
Espectro de RMN-1H (CDCls, 8 ppm): 1,44 (s, 9H), 1,71-1,89 (m, 4H), 3,12-3,16 (m, 1H), 3,28-3,32 (m, 1H), 3,443,48 (m, 2H), 3,57-3,61 (m, 2H), 3,71-3,75 (m, 1H), 4,31-4,47 (m, 2H), 7,93 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,37 (s, 1H), 8,67 (s a, 1H), 9,35 (s a, 1H).
Etapa 2
Smtesis de diclorhidrato de (R)-6-(2-fluorometil-1,4-diazocan-1-ilsulfonil)isoquinolina (Compuesto 27)
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Se sintetizo el Compuesto 27 (cristal blanco, 50 %) de acuerdo con el metodo de produccion de la Etapa 2 del Ejemplo 12 usando (S)-6-(4-ferc-butoxicarbonil-2-fluorometil-1,4-diazocan-1-ilsulfonil)isoquinolina en lugar de (S)-6- (4-ferc-butoxicarbonil-2-metil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina.
Espectro de RMN-1H (D2O 8 ppm): 1,59-1,60 (m, 1H), 1,78-1,80 (m, 2H), 1,87-1,97 (m, 1H), 3,10-3,17 (m, 2H), 3,303,33 (m, 2H), 3,69-3,72 (m, 2H), 4,26-4,30 (m, 1H), 4,35-4,39 (m, 1H), 4,55-4,65 (m, 1H), 8,18 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,33(s a, 1H), 8,46 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,56 (s a, 1H), 8,73 (s, 1H), 9,09 (s a, 1H).
[a]24D-52,9 (c = 0,034, H2O).
(Ejemplo 28)
Smtesis de diclorhidrato de (S)-6-(2-metil-1,4-diazonan-1-ilsulfonil)isoquinolina (Compuesto 28)
Etapa 1
Smtesis de (S)-6-(4-ferc-butoxicarbonil-2-metil-1,4-diazonan-1-ilsulfonil)isoquinolina
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Se sintetizo el compuesto de interes (aceite incoloro, 45 %) de acuerdo con el metodo de produccion de la Etapa 1 del Ejemplo 12 usando el Compuesto de Referencia 30 en lugar del Compuesto de Referencia 10.
Espectro de RMN-1H (CDCla, 8 ppm): 0,92 (d, J = 7,1 Hz, 1,5H), 1,14 (d, J = 7,1 Hz, 1,5H), 1,59 (s, 9H), 1,68-1,77 (m, 2H), 1,80-1,88 (m, 3H), 1,89-1,98 (m, 1H), 3,14-3,21 (m, 1H), 3,33 (dd, J = 8,0, 15,3 Hz, 1H), 3,39-3,46 (m, 3H), 3,70 (s, 1H), 4,07-4,13 (m, 1H), 7,77 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 1,8, 8,2 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,67 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 9,35
(s, 1H).
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imagen120
Se sintetizo el Compuesto 28 (cristal blanco, 42 %) de acuerdo con el metodo de produccion de la Etapa 2 del Ejemplo 12 usando (S)-6-(4-ferc-butoxicarbonil-2-metil-1,4-diazonan-1-ilsulfonil)isoquinolina en lugar de (S)-6-(4- ferc-butoxicarbonil-2-metil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina.
Espectro de RMN-1H (D2O, 8 ppm): 0,66 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,73-1,84 (m, 4H), 1,87-2,02 (m, 2H), 3,16-3,24 (m, 4H), 3,43-3,49 (m, 2H), 4,44 (s, 1H), 8,27 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 6,1, 11,1 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,86 (s, 1H)
pf: no medible debido a la propiedad higroscopica del compuesto 28.
[a]24D+36,9 (c = 0,021, H2O).
(Ejemplo 29)
Smtesis de diclorhidrato de (R)-5-bromo-6-(2-metil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina (Compuesto 29)
Etapa 1
Smtesis de (R)-5-bromo-6-(4-ferc-butoxicarbonil-2-metil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina
imagen121
Se sintetizo el compuesto de interes (aceite marron, 36 %) de acuerdo con el metodo de produccion de la Etapa 1 del Ejemplo 12, usando el Compuesto de Referencia 4 en lugar del Compuesto de Referencia 2 y usando el Compuesto de Referencia 11 en lugar del Compuesto de Referencia 9.
Espectro de RMN-1H (CDCla, 8 ppm): 0,84 (d, J = 7,2 Hz, 1,5H), 0,94 (d, J = 6,5 Hz, 1,5H), 1,48 (s, 9H), 1,78-1,96 (m, 2H), 3,16-3,32 (m, 3H), 3,62-3,74 (m, 2H), 3,98-4,13 (m, 2H), 8,03 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,21 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,74 (dd, J = 2,1, 6,3 Hz, 1H), 9,36 (s, 1H).
Etapa 2
Smtesis de diclorhidrato de (R)-5-bromo-6-(2-metil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina (Compuesto 29)
imagen122
Se sintetizo el Compuesto 29 (cristal blanco, 14%) de acuerdo con el metodo de produccion de la Etapa 2 del Ejemplo 12 usando (R)-5-bromo-6-(4-ferc-butoxicarbonil-2-metil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina en lugar de (S)-6-(4-ferc-butoxicarbonil-2-metil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina.
Espectro de RMN-1H (D2O, 8 ppm): 0,84 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 2,04-2,09 (m, 2H), 3,11-3,18 (m, 2H), 3,45 (dt, J = 4,5, 13,7 Hz, 1H), 3,52-3,58 (m, 2H), 4,08 (dt, J = 4,7, 15,4 Hz, 1H), 4,34-4,39 (m, 1H), 8,34 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,64 (s, 2H), 9,60 (s, 1H)
pf: no medible debido a la propiedad higroscopica del compuesto 29.
5
10
15
20
25
30
35
40
Smtesis de (R)-6-[3-{(terc-butoxicarbonil-2-hidroxietilamino)metil}butilaminosulfonil]isoquinolina
imagen123
Se sintetizo el compuesto de interes (aceite marron, 87 %) de acuerdo con el metodo de produccion de la Etapa 1 del Ejemplo 22 usando el Compuesto de Referencia 24 en lugar del Compuesto de Referencia 36.
Espectro de RMN-1H (CDCls, 8 ppm): 0,83 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,43 (s, 9H), 1,52-1,62 (m, 2H), 1,80-1,90 (m a, 2H), 2,80-3,53 (m a, 6H), 3,68-3,82 (m a, 2H), 6,14 (s, 1H), 7,79 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,13 (d, J =
8,5 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,69 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 9,34 (s, 1H).
Etapa 2
Smtesis de (R)-6-(6-metil-1,4-diazocan-1-ilsulfonil)isoquinolina
imagen124
Se sintetizo el compuesto de interes (aceite marron, 49 %) de acuerdo con el metodo de produccion de la Etapa 2 del Ejemplo 22 usando (R)-6-[3-{(terc-butoxicarbonil-2-hidroxietilamino)metil}butilaminosulfonil]isoquinolina.
Espectro de RMN-1H (CDCla, 8 ppm): 0,98 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,61-1,70 (m, 2H), 1,95-2,09 (m, 2H), 2,77 (dd, J = 9,2, 13,5 Hz, 1H), 3,06-3,30 (m, 5H), 3,33-3,41 (m, 1H), 3,55-3,60 (m, 1H), 7,78 (d, J = 5,49 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 1,83, 8,55 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,54 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,68 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 9,37 (s, 1H).
Etapa 3
Smtesis de diclorhidrato de (R)-6-(6-metil-1,4-diazocan-1-ilsulfonil)isoquinolina (Compuesto 30)
imagen125
Se sintetizo el Compuesto 30 (cristal blanco, 89 %) de acuerdo con el metodo de produccion de la Etapa 3 del Ejemplo 22 usando (R)-6-(6-metil-1,4-diazocan-1-ilsulfonil)isoquinolina.
Espectro de RMN-1H (D2O, 8 ppm): 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,64-1,71 (m, 1H), 1,87-1,90 (m, 1H), 2,15 (s a, 1H), 3,10-3,15 (m, 2H), 3,30-3,44 (m, 4H), 3,50-3,57 (m, 1H), 3,61-3,66 (m, 1H), 8,17 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 8,56-8,59 (m, 2H), 8,68 (s, 1H), 9,67 (s, 1H).
[a]25D+9,7 (c = 0,059, H2O).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
imagen126
Se sintetizo el compuesto de interes (aceite marron, 82 %) de acuerdo con el metodo de produccion de la Etapa 1 del Ejemplo 22 usando el Compuesto de Referencia 25 en lugar del Compuesto de Referencia 36.
Espectro de RMN-1H (CDCls, 8 ppm): 0,85 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,49-1,66 (m a, 4H), 3,04-3,50 (m, 8H), 5,76 (s a, 1H), 7,78 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,12(d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,68 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 9,37 (s, 1H).
Etapa 2
Smtesis de (R)-6(7-metil-1,4-diazocan-1-ilsulfonil)isoquinolina
imagen127
Se sintetizo el compuesto de interes (aceite marron, 52 %) de acuerdo con el metodo de produccion de la Etapa 2 del Ejemplo 22 usando (R)-6-(2-(terc-butoxicarbonil-4-hidroxi-3-metilbutilamino)etilaminosulfonil}isoquinolina. Espectro de RMN-1H (CDCla, 8 ppm): 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,37-1,52 (m a, 2H), 1,89-1,99 (m a, 2H), 2,91-3,20 (m, 6H), 3,24-3,32 (m, 1H), 3,39-3,46 (m, 1H), 7,79 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,69 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 9,37 (s, 1H).
Etapa 3
Smtesis de diclorhidrato de (R)-6-(7-metil-1,4-diazocan-1-ilsulfonil)isoquinolina (Compuesto 31)
imagen128
Se sintetizo el Compuesto 31 (cristal blanco, 83 %) de acuerdo con el metodo de produccion de la Etapa 3 del Ejemplo 22 usando (R)-6-(7-metil-1,4-diazocan-ilsulfonil)isoquinolina.
Espectro de RMN-1H (D2O, 8 ppm): 0,85 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,61-1,70 (m, 1H), 1,92-2,06 (m, 2H), 2,92-2,99 (m, 1H), 3,19-3,26 (m, 1H), 3,26-3,34 (m, 2H), 3,35-3,43 (m, 2H), 3,44-3,51 (m, 1H), 3,60-3,68 (m, 1H), 8,17 (dd, J = 1,8, 9,2 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,53-8,58 (m, 2H), 8,67 (s, 1H), 9,66 (s, 1H).
[a]24D+9,6 (c = 0,050, H2O).
(Ejemplo 32)
Smtesis de diclorhidrato de (S)-6-(7-metil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina (Compuesto 32)
Etapa 1
Smtesis de (R)-6-{2-(3-hidroxibutil-terc-butoxicarbonilamino)etilaminosulfonil}isoquinolina
5
10
15
20
25
30
35
imagen129
Se sintetizo el compuesto de interes (aceite amarillo claro, 74 %) de acuerdo con el metodo de produccion de la Etapa 1 del Ejemplo 12 usando el Compuesto de Referencia 14 en lugar del Compuesto de Referencia 9.
Espectro de RMN-1H (CDCls, 8 ppm): 1,15 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 1,43 (s, 9H), 1,46-1,50 (m, 2H), 1,91 (s a, 1H), 3,02 (s a, 1H), 3,17 (s, 3H), 3,44 (s a, 1H), 3,69 (s a, 1H), 3,80 (s, 1H), 6,22 (s a, 1H), 7,79 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,69 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 9,36 (s, 1H).
Etapa 2
Smtesis de diclorhidrato de (S)-6-(7-metil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina (Compuesto 32)
imagen130
Se obtuvo el Compuesto 32 (cristal blanco, 50 %) por medio de smtesis de acuerdo con el metodo de produccion de la Etapa 2 del Ejemplo 22 usando (R)-6-{2-(3-hidroxibutil-terc-butoxicarbonilamino)etilaminosulfonil}isoquinolina. Espectro de RMN-1H (D2O, 8 ppm): 0,80 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,63-1,72 (m, 1H), 2,34 (dt, J = 7,1, 17,6 Hz, 1H), 3,043,15 (m, 2H), 3,39-3,47 (m, 3H), 4,00 (d, J = 16,9 Hz, 1H), 4,23 (dt, J = 6,3, 9,7 Hz, 1H), 8,22 (dd, J = 1,8, 8,5 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 9,64 (s, 1H) pf: no medible debido a la propiedad higroscopica del compuesto 32.
(Ejemplo 33)
Smtesis de diclorhidrato de (R)-6-(2-metil-1,4-diazonan-1-ilsulfonil)isoquinolina (Compuesto 33)
Etapa 1
Smtesis de (R-6-(4-terc-butoxicarbonil-2-metil-1,4-diazonan-1-ilsulfonil)isoquinolina
imagen131
Se sintetizo el compuesto de interes (aceite incoloro, 72 %) de acuerdo con el metodo de produccion de la Etapa 1 del Ejemplo 12 usando el Compuesto de Referencia 31 en lugar del Compuesto de Referencia 10.
Espectro de RMN-1H (CDCla, 8 ppm): 0,91 (d, J = 7,1 Hz, 1,5H), 1,13 (d, J = 7,1 Hz, 1,5H), 1,47 (s, 9H), 1,70-1,80 (m, 2H), 1,85 (s a, 3H), 1,93-1,98 (m, 1H), 3,20-3,27 (m, 1H), 3,37 (dd, J = 6,8, 15,3 Hz, 1H), 3,40-3,49 (m, 3H), 3,67 (s, 1H), 4,11 (s a, 1H), 7,78 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 1,8, 8,2 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,69 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 9,36 (s, 1H).
5
10
15
20
25
30
35
40
imagen132
Se sintetizo el Compuesto 33 (cristal blanco, 44 %) de acuerdo con el metodo de produccion de la Etapa 2 del Ejemplo 12 usando (R)-6-(4-ferc-butoxicarbonil-2-metil-1,4-diazonan-1-ilsulfonil)isoquinolina en lugar de (S)-6-(4- ferc-butoxicarbonil-2-metil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina.
Espectro de RMN-1H (D2O, 8 ppm): 0,63 (d, J = 4,7 Hz, 3H), 1,69-1,89 (m, 6H), 2,95-3,20 (m, 4H), 3,42-3,48 (m, 2H), 4,42 (s a, 1H), 8,24 (dd, J = 2,1, 8,9 Hz, 1H), 8,40 (dd, J = 3,0, 6,2 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 9,63 (s, 1H)
pf: no medible debido a la propiedad higroscopica del compuesto 33 (Ejemplo 34)
Smtesis de diclorhidrato de (R)-6-(7-metil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina (Compuesto 34)
Etapa 1
Smtesis de (S)-6-{2-(3-hidroxibutil-ferc-butoxicarbonilamino)etilaminosulfonil}isoquinolina
imagen133
Se sintetizo el compuesto de interes (aceite amarillo claro, 46 %) de acuerdo con el metodo de produccion de la Etapa 1 del Ejemplo 12 usando el Compuesto de Referencia 15 en lugar del Compuesto de Referencia 9.
Espectro de RMN-1H (CDCh, 8 ppm): 1,27 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 1,43 (s, 11H), 1,91 (s a, 1H), 3,02 (s, 1H), 3,17 (s, 1H), 3,50-3,63 (m, 4H), 3,80 (s, 1H), 6,20 (s a, 1H), 7,78 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,68 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 9,36 (s, 1H).
Etapa 2
Smtesis de (R)-6-(7-metil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina
imagen134
Se sintetizo el compuesto de interes (aceite marron, 28 %) de acuerdo con el metodo de produccion de la Etapa 2 del Ejemplo 22 usando (S)-6-{2-(3-hidroxibutil-ferc-butoxicarbonilamino)etilaminosulfonil}isoquinolina.
Espectro de RMN-1H (CDCla, 8 ppm): 1,02 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,70 (s a, 2H), 2,15-2,21 (m, 1H), 2,61 (dd, J = 9,2, 13,4 Hz, 1H), 2,91-2,95 (m, 3H), 3,12-3,17 (m, 1H), 3,87 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 4,16-4,20 (m, 1H), 7,78 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,68 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 9,35 (s, 1H).
5
10
15
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25
30
35
40
45
50
imagen135
Se sintetizo el Compuesto 34 (cristal blanco, 50 %) de acuerdo con el metodo de produccion de la Etapa 2 del Ejemplo 12 usando (R)-6-(7-metil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina en lugar de (S)-6-(4-tercbutoxicarbonil-2- metil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina.
Espectro de RMN-1H (D2O, 8 ppm): 0,78 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,67 (dt, J =8,4, 19,1 Hz, 1H), 2,33 (dt, J = 7,5, 16,5 Hz, 1H), 3,03-3,13 (m, 2H), 3,41-3,44 (m, 3H), 3,98 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 4,21-4,24 (m, 1H), 8,23 (dd, J = 1,8, 9,2 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 9,68 (s, 1H). pf: no medible debido a la propiedad higroscopica.
(Ejemplo 35)
Smtesis de diclorhidrato de (2R, 7R)-6-(2,7-dimetil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina (Compuesto 35)
Etapa 1
Smtesis de (2R, 7R)-6-(4-terc-butoxicarbonil-2,7-dimetil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina
imagen136
Se sintetizo el compuesto de interes (aceite incoloro, 55 %) de acuerdo con el metodo de produccion de la Etapa 1 del Ejemplo 12 usando el Compuesto de Referencia 17 en lugar del Compuesto de Referencia 10.
Espectro de RMN-1H (CDCla, 8 ppm): 1,09-1,21 (m, 3H), 1,31-1,43 (m, 3H), 1,49 (s, 9H), 1,88-2,16 (m a, 2H), 3,363,79 (m a, 6H), 7,77 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,67 (d, J =
5,5 Hz, 1H), 9,34 (s, 1H).
Etapa 2
Smtesis de diclorhidrato de 6-{(2R, 7R)-2,7-dimetil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil}isoquinolina (Compuesto 35)
imagen137
Se sintetizo el Compuesto 35 (cristal blanco, 38 %) de acuerdo con el metodo de produccion de la Etapa 2 del Ejemplo 12 usando (2R, 7R)-6-(4-terc-butoxicarbonil-2,7-dimetil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina en lugar de (S)- 6-(4-tercbutoxicarbonil-2-metil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina.
Espectro de RMN-1H (D2O, 8 ppm): 0,93 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,36 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 1,71-1,82 (m, 1H), 2,28-2,37 (m, 1H), 3,18-3,32 (m, 2H), 3,39-3,49 (m, 2H), 3,83-3,92 (m, 1H), 4,21-4,32 (m, 1H), 8,15 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H), 9,53 (s, 1H).
[a]25D-64,3 (c = 0,033, H2O).
(Ejemplo 36)
Smtesis de diclorhidrato de (2S, 7R)-6-(2,7-dimetil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina (Compuesto 36)
Etapa 1
Smtesis de (2S, 7R)-6-(4-terc-butoxicarbonil-2,7-dimetil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina
5
10
15
20
25
30
35
40
45
imagen138
Se sintetizo el compuesto de interes (aceite amarillo claro, 58 %) de acuerdo con el metodo de produccion de la Etapa 1 del Ejemplo 12 usando el Compuesto de Referencia 18 en lugar del Compuesto de Referencia 9.
Espectro de RMN-1H (CDCls, 8 ppm): 1,20-1,35 (m, 6H), 1,44 (s, 9H), 1,80-1,83 (m, 1H), 2,04-2,05 (m, 1H), 3,153,20 (m, 1H), 3,42-3,46 (m, 3H), 4,35-4,39 (m, 1H), 4,47-4,50 (m, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,93 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 9,36 (s, 1H).
Etapa 2
Smtesis de diclorhidrato de (2S, 7R)-6-(2,7-dimetil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina (Compuesto 36)
imagen139
Se sintetizo el Compuesto 36 (cristal blanco, 57 %) de acuerdo con el metodo de produccion de la Etapa 2 del Ejemplo 12 usando (2S, 7R)-6-(4-terc-butoxicarbonil-2,7-dimetil-1,4-diazepan-1-ilsulfonili)isoquinolina en lugar de (S)- 6-(4-terc-butoxicarbonil-2-metil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina. Espectro de RMN-H (D2O, 8 ppm): 1,10 (d, J =
6,5 Hz, 3H), 1,26 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,89-1,96 (m, 1H), 2,25-2,28 (m, 1H), 2,99-3,04 (m, 1H), 3,11-3,14 (m, 1H), 3,27-3,31 (m, 1H), 3,34-3,38 (m, 1H), 4,40-4,42 (m, 1H), 4,50-4,52 (m, 1H), 8,26 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,52 (s a, 1H), 8,56 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,73-8,76 (m, 2H), 9,63 (s, 1H).
[a]25D-22,5 (c = 0,030, H2O).
(Ejemplo 37)
Smtesis de diclorhidrato de (R)-6-(8-metil-1,4-diazocan-1-ilsulfonil)isoquinolina (Compuesto 37)
Etapa 1
Smtesis de (R)-6-(4-terc-butoxicarbonil-8-metil-1,4-diazocan-1-ilsulfonil)isoquinolina
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Se sintetizo el compuesto de interes (aceite incoloro, 66 %) de acuerdo con el metodo de produccion de la Etapa 1 del Ejemplo 12 usando el Compuesto de Referencia 35 en lugar del Compuesto de Referencia 10.
Espectro de RMN-1H (CDCla, 8 ppm): 0,65 (d, J = 6,0 Hz, 3 H), 1,45 (s, 9H), 1,48-1,66 (m, 4H), 3,07-3,13 (m, 1H), 3,18-3,23 (m, 1H), 3,30-3,37 (m, 1H), 3,50-3,52 (m, 1H), 3,72-3,76 (m, 1H), 4,08-4,14 (m, 2H), 7,78 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,68 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 9,36 (s a, 1H).
Etapa 2
Smtesis de diclorhidrato de (R)-6-(8-metil-1,4-diazocan-1-ilsulfonil)isoquinolina
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Se sintetizo el Compuesto 37 (cristal blanco, 58 %) de acuerdo con el metodo de produccion de la Etapa 2 del Ejemplo 12 usando (R)-6-(4-terc-butoxicarbonil-8-metil-1,4-diazocan-1-ilsulfonil)isoquinolina en lugar de (S)-6-(4-terc-
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butoxicarbonil-2-metil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina.
Espectro de RMN-1H (D2O, 8 ppm): 0,56 (d, J = 6,0 Hz, 3 H), 1,52-1,59 (m, 1H), 1,82-1,93 (m, 3H), 3,16-3,20 (m, 1H), 3,24-3,28 (m, 1H), 3,37-3,50 (m, 3H), 3,71-3,75 (m, 1H), 4,09-4,13 (m, 1H), 7,78 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,37 (d, J =
6,5 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,71 (s, 1H), 9,36 (s, 1H).
[a]25D-95,3 (c = 0,035, H2O).
(Ejemplo 38)
Smtesis de diclorhidrato de (R)-6-(2-metil-1,5-diazocan-1-ilsulfonil)isoquinolina (Compuesto 38)
Etapa 1
Smtesis de (R)-6-(4-ferc-butoxicarbonil-2-metil-1,5-diazocan-1-ilsulfonil)isoquinolina
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Se sintetizo el compuesto de interes (aceite incoloro, 45 %) de acuerdo con el metodo de produccion de la Etapa 1 del Ejemplo 12 usando el Compuesto de Referencia 29 en lugar del Compuesto de Referencia 10.
Espectro de RMN-1H (CDCla, 8 ppm): 0,72 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,80-1,86 (m, 1H), 1,93-1,98 (m, 2H), 2,15-2,17 (m, 1H), 2,82-2,95 (m, 3H), 3,17 -3,22 (m, 1H), 3,36-3,46 (m, 1H), 3,70-3,73 (m, 1H), 4,05-4,13 (m, 1H), 7,78 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,68 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 9,37 (s, 1H).
Etapa 2
Smtesis de diclorhidrato de (R)-6-(2-metil-1,5-diazocan-1-ilsulfonil)isoquinolina (Compuesto 38)
imagen143
Se sintetizo el Compuesto 38 (cristal blanco, 54 %) de acuerdo con el metodo de produccion de la Etapa 2 del Ejemplo 12 usando (R)-6-((4-terc-butoxicarbonil-2-metil-1,5-diazocan-1-ilsulfonil)isoquinolina en lugar de (S)-6-(4- ferc-butoxicarbonil-2-metil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina.
Espectro de RMN-1H (D2O, 8 ppm): 0,58 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,87-1,99 (m, 3H), 2,10-2,20 (m, 1H), 3,13-3,17 (m, 2H), 3,29-3,30 (m, 3H), 3,64-3,69 (m, 1H), 4,11-4,15 (m, 1H), 8,18 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 8,54 (s a, 1H), 8,68 (s, 1H), 9,61 (s, 1H).
[a]25D-65,9 (c = 0,033, H2O).
(Ejemplo 39)
Smtesis de diclorhidrato de (R)-6-(2-metil-1,4-diazocan-1-ilsulfonil)-5-nitroisoquinolina (Compuesto 39)
Etapa 1
Smtesis de (R)-6-(4-ferc-butoxicarbonil-2-metil-1,4-diazocan-1-ilsulfonil)-5-nitroisoquinolina
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Se sintetizo el compuesto de interes (aceite incoloro, 33 %) de acuerdo con el metodo de produccion de la Etapa 1 del Ejemplo 12 usando el Compuesto de Referencia 6 en lugar del Compuesto de Referencia 2 y usando el
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Compuesto de Referencia 23 en lugar del Compuesto de Referencia 9.
Espectro de RMN-1H (CDCla, 8 ppm): 0,86 (d, J = 6,7 Hz, 1,5H), 0,94 (d, J = 6,7 Hz, 1,5H), 1,48 (s, 9H), 1,74-1,80 (m, 2H), 1,90-2,00 (m, 2H), 3,14-3,23 (m, 1H), 3,39-3,51 (m, 4H), 3,90-3,95 (m, 1H), 4,06 (s, 1H), 8,03 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,75 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 9,36 (s, 1H).
Etapa 2
Smtesis de diclorhidrato de (R)-6-(2-metil-1,4-diazocan-1-ilsulfonil)-5-nitroisoquinolina (Compuesto 39)
imagen145
Se sintetizo el Compuesto 39 (cristal blanco, 74 %) de acuerdo con el metodo de produccion de la Etapa 2 del Ejemplo 12 usando (R)-6-(4-ferc-butoxicarbonil-2-metil-1,4-diazocan-1-ilsulfonil)-5-nitroisoquinolina en lugar de (S)-6- (4-ferc-butoxicarbonil-2-metil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina.
Espectro de RMN-1H (D2O, 8 ppm): 0,68 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,77-1,82 (m, 1H), 1,84-1,91 (m, 2H), 1,94-2,02 (m, 1H), 3,20-3,26 (m, 3H), 3,35-3,40 (m, 1H), 3,49 (dd, J = 5,8, 13,1 Hz, 1H), 4,02 (dd, J = 9,2, 15,9 Hz, 1H), 4,14-4,22 (m, 1H), 8,37-8,41 (m, 2H), 8,61-8,64 (m, 2H), 9,56-9,63 (m, 1H).
[afV65,9 (c = 0,064, H2O).
(Ejemplo 40)
Smtesis de diclorhidrato de (2R, 6R)-6-(2,6-dimetilpiperazin-1-ilsulfonil)isoquinolina (Compuesto 40)
Etapa 1
Smtesis de (2R, 6R)-6-(4-ferc-butoxicarbonil-2,6-dimetilpiperazin-1-ilsulfonil)isoquinolina
imagen146
Se sintetizo el compuesto de interes (aceite amarillo claro, 64 %) de acuerdo con el metodo de produccion de la Etapa 1 del Ejemplo 12 usando el Compuesto de Referencia 8 en lugar del Compuesto de Referencia 9.
Espectro de RMN-1H (CDCla, 8 ppm): 1,25 (s, 6H), 1,45 (s, 9H), 3,23 (s a, 1H), 3,45 (s a, 2H), 3,62 (s a, 1H), 4,074,17 (m, 2H), 7,77 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,68 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 9,35 (s, 1H).
Etapa 2
Smtesis de diclorhidrato de (2R, 6R)-6-(2,6-dimetilpiperazin-1-ilsulfonil)isoquinolina (Compuesto 40)
imagen147
Se sintetizo el Compuesto 40 (cristal blanco, 45%) de acuerdo con el metodo de produccion de la Etapa 2 del Ejemplo 12 usando (2R, 6R)-6-(4-ferc-butoxicarbonil-2,6-dimetilpiperazin-1-ilsulfonil)isoquinolina en lugar de (S)-6- (4-ferc-butoxicarbonil-2-metil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina.
Espectro de RMN-1H (D2O, 8 ppm): 1,23 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 3,08-3,12 (m, 2H), 3,26-3,29 (m, 2H), 4,34 (s a, 2H), 8,17 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,55 (s a, 1H), 8,70 (s, 1H), 9,36 (s, 1H) [a]25D-38,2 (c = 0,038, H2O).
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(Ejemplo 41)
Smtesis de diclorhidrato de (2S, 7S)-6-(2,7-dimetil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina (Compuesto 41) Etapa 1
Smtesis de (2S, 7S)-6-(4-ferc-butoxicarbonil-2,7-dimetil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina
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Se sintetizo el compuesto de interes (aceite amarillo claro, 29 %) de acuerdo con el metodo de produccion de la Etapa 1 del Ejemplo 12 usando el Compuesto de Referencia 16 en lugar del Compuesto de Referencia 10.
Espectro de RMN-1H (CDCh, 8 ppm): 1,12 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,26 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,48 (s, 9H), 1,62 (s a, 2H), 3,46-3,69 (m, 4H), 4,11-4,18 (m, 2H), 7,77 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,67 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 9,34 (s, 1H).
Etapa 2
Smtesis de diclorhidrato de (2S, 7S)-6-(2,7-dimetil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina (Compuesto 41)
imagen149
Se sintetizo el Compuesto 41 (cristal blanco, 36 %) de acuerdo con el metodo de produccion de la Etapa 2 del Ejemplo 12 usando (2S, 7S)-6-(4-ferc-butoxicarbonil-2,7-dimetil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina en lugar de (S)- 6-(4-ferc-butoxicarbonil-2-metil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina.
Espectro de RMN-1H (D2O, 8 ppm): 0,90 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,33 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,70-1,78 (m, 1H), 2,26-2,32 (m, 1H), 3,18-3,27 (m, 2H), 3,38-3,44 (m, 2H), 3,82-3,84 (m, 1H), 4,19-4,23 (m, 1H), 8,04 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,13 (s a, 1H), 8,31 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,51 (m, 2H), 9,66 (s, 1H).
(Ejemplo 42)
Smtesis de diclorhidrato de (S)-6-(2-metil-1,5-diazocan-1-ilsulfonil)isoquinolina (Compuesto 42)
Etapa 1
Smtesis de (S)-6-(4-ferc-butoxicarbonil-2-metil-1,5-diazocan-1-ilsulfonil)isoquinolina
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Se sintetizo el compuesto de interes (aceite incoloro, 58 %) de acuerdo con el metodo de produccion de la Etapa 1 del Ejemplo 12 usando el Compuesto de Referencia 28 en lugar del Compuesto de Referencia 10.
Espectro de RMN-1H (CDCla, 8 ppm): 0,72 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,80-1,98 (m, 2H), 2,15-2,20 (m, 2H), 2,82-3,00 (m, 2H), 3,17-3,25 (m, 1H), 3,38-3,45 (m, 1H), 3,63-3,73 (m, 2H), 4,06-4,13 (m, 1H), 7,78 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,68 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 9,37 (s, 1H).
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Se sintetizo el Compuesto 42 (cristal blanco, 35 %) de acuerdo con el metodo de produccion de la Etapa 2 del Ejemplo 12 usando (S)-6-(4-terc-butoxicarbonil-2-metil-1,5-diazocan-1-ilsulfonil)isoquinolina en lugar de (S)-6-(4-terc- butoxicarbonil-2-metil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina.
Espectro de RMN-1H (D2O, 8 ppm): 0,59 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,85-2,00 (m, 3H), 2,15-2,19 (m, 1H), 3,14-3,22 (m, 2H), 3,30-3,34 (m, 3H), 3,65-3,70 (m, 1H), 4,11-4,15 (m, 1H), 8,17 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 9,62 (s, 1H).
[a]25D+47,9 (c = 0,035, H2O).
(Ejemplo 43)
Smtesis de diclorhidrato de (R)-6-(5-metil-1,4,7-oxadiazonan-4-ilsulfonil)isoquinolina (Compuesto 43)
Etapa 1
Smtesis de (R)-6-(7-terc-butoxicarbonil-5-metil-1,4,7-oxadiazonan-4-ilsulfonil)isoquinolina
imagen152
Se sintetizo el compuesto de interes (aceite incoloro, 68 %) de acuerdo con el metodo de produccion de la Etapa 1 del Ejemplo 12 usando el Compuesto de Referencia 32 en lugar del Compuesto de Referencia 10.
Espectro de RMN-1H (CDCla, 8 ppm): 0,59 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,51 (s, 9H), 3,03-3,18 (m, 3H), 3,33-3,39 (m, 2H), 3,50-3,53 (m, 1H), 3,81-3,98 (m, 3H), 4,07-4,14 (m, 1H), 4,69 (s a, 1H), 7,78 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,67 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 9,36 (s, 1H).
Etapa 2
Smtesis de diclorhidrato de (R)-6-(5-metil-1,4,7-oxadiazonan-4-ilsulfonil)isoquinolina (Compuesto 43)
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Se sintetizo el compuesto 43 (cristal blanco, 77 %) de acuerdo con el metodo de produccion de la Etapa 2 del Ejemplo 12 usando (R)-6(7-terc-butoxicarbonil-5-metil-1,4,7-oxadiazonan-4-ilsulfonil)isoquinolina en lugar de (S)-6- (4-terc-butoxicarbonil-2-metil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina.
Espectro de RMN-1H (D2O, 8 ppm): 0,58 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 3,17 (dd, J = 3,2, 14 Hz, 3H), 3,48-3,55 (m, 2H), 3,723,77 (m, 2H), 3,81-3,84 (m, 1H), 3,97 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 4,12-4,17 (m, 1H), 4,45-4,55 (m, 1H), 8,22 (d, J = 8,5 Hz, 1H) 8,38 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H), 9,36 (s, 1H).
[a]o-38,1 (c = 0,035, H2O).
(Ejemplo 44)
Smtesis de diclorhidrato de (R)-6-(2-metil-1,4,7-triazonan-1-ilsulfonil)isoquinolina (Compuesto 44)
Etapa 1
Smtesis de (R)-6-(4,7-di-terc-butoxicarbonil-2-metil-1,4,7-triazonan-1-ilsulfonil)isoquinolina
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Se sintetizo el compuesto de interes (aceite incoloro, 43 %) de acuerdo con el metodo de produccion de la Etapa 1 del Ejemplo 12 usando el Compuesto de Referencia 33 en lugar del Compuesto de Referencia 9.
Espectro de RMN-1H (CDCls, 8 ppm): 0,52-0,67 (m a, 3H), 1,46 (dd, J = 8,2, 13,1 Hz, 9H), 1,56 (s, 9H), 3,06 (s a, 2H), 3,28-3,50 (m, 5H), 3,56 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,84 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 4,00 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 4,73 (s, 1H), 7,80 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 8,9, 13,1 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 8,69 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 9,37 (d, J = 6,7 Hz, 1H).
Etapa 2
Smtesis de triclorhidrato de (R)-6-(2-metil-1,4,7-triazonan-1-ilsulfonil)isoquinolina (Compuesto 44)
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Se sintetizo el Compuesto 44 (cristal blanco, 34 %) de acuerdo con el metodo de produccion de la Etapa 2 del Ejemplo 12 usando (R)-6-(4,7-di-ferc-butoxicarbonil-2-metil-1,4,7-triazonan-1-ilsulfonil)isoquinolina en lugar de (S)-6- (4-ferc-butoxicarbonil-2-metil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina.
Espectro de RMN-1H (D2O, 8 ppm): 0,60 (d, J = 4,9 Hz, 3H), 3,14 (t, J = 12,8 Hz, 1H), 3,40-3,51 (m, 4H), 3,63-3,68 (m, 2H), 3,71-3,77 (m, 2H), 3,84 (t, J = 11,6 Hz, 1H), 4,54-4,59 (m, 1H), 8,28 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 6,7 Hz, 1H) 8,58 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,81 (s, 1H), 9,71 (s, 1H).
[a]o-59,0 (c = 0,040, H2O).
(Ejemplo 45)
Smtesis de diclorhidrato de 6-(4-glicil-1,4-diazepa-1-ilsulfonil)isoquinolina (Compuesto 45)
Etapa 1
Smtesis de 6-(4-ferc-butoxicarbonilglicil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina
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Se anadieron 300 g de N-ferc-butoxicarbonilglicina a una solucion que contema una solucion de 200 mg de 6-(1,4- diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina en diclorometano (50 ml) complementada con 150 mg de clorhidrato de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida y 0,2 ml de trietilamina, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 16 horas. Tras completar la reaccion, se lavo la solucion de reaccion con solucion salina y se seco sobre sulfato de sodio anhidro. Tras la filtracion, se concentro el filtrado y se purifico el producto bruto obtenido por medio de cromatograffa en columna de gel de sflice (acetato de etilo:hexano = 1:1) para obtener 146 mg del compuesto de interes en forma de aceite incoloro (52 %).
Espectro de RMN-1H (CDCla, 8 ppm): 1,42 (s, 9H), 2,02-2,04 (m, 2H), 2,56 (s a, 1H), 3,25-3,46 (m, 4H), 3,46-3,59 (m, 2H), 3,59-3,77 (m, 2H), 3,88-3,90 (m, 2H), 7,78 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,69 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 9,37 (s, 1H).
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Se sintetizo el Compuesto 45 de acuerdo con el metodo de produccion de la Etapa 2 del Ejemplo 12 usando 6(4- ferc-butoxicarbonilglicil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina en lugar de (S)-6-(4-ferc-butoxicarbonil-2-metil-1,4- diazepan-1 -ilsulfonil)isoquinolina.
Espectro de RMN-1H (D2O, 8 ppm): 1,99-2,03 (m, 2H), 3,27 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,30-3,31 (m, 2H), 3,46 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,60 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 4,01-4,05 (m, 2H), 8,14-8,15 (m, 1H), 8,41-8,46 (m, 1H), 8,53 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 8,61 (s, 1H), 9,62-9,65 (m, 1H)
pf: no medible debido a la propiedad higroscopica del compuesto 45.
(Ejemplo 46)
Smtesis de diclorhidrato de (S)-6-(4-glicil-2-metil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina (Compuesto 46)
Etapa 1
Smtesis de (S)-6-(4-ferc-butoxicarbonilglicil-2-metil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina
imagen158
Se sintetizo el compuesto de interes (39 %) de acuerdo con el metodo de produccion de la Etapa 1 del Ejemplo 45 usando (S)-6-(2-metil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina en lugar de 6-(1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina. Espectro de RMN-1H (CDCla, 8 ppm): 1,12 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,60-1,70 (m, 2H), 2,24 (s a, 1H), 2,792,84 (m, 1H), 3,02-3,21 (m, 3H), 3,51-3,53 (m, 1H), 3,80-3,83 (m, 1H), 4,11-4,15 (m, 2H), 4,45-4,53 (m, 1H), 7,78 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,68 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 9,33 (s, 1H).
Etapa 2
Smtesis de diclorhidrato de (S)-6-(4-glicil-2-metil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina (Compuesto 46)
imagen159
Se sintetizo el Compuesto 46 de acuerdo con el metodo de produccion de la Etapa 2 del Ejemplo 12 usando (S)-6- (4-ferc-butoxicarbonilglicil-2-metil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina en lugar de (S)-6-(4-terc-butoxicarbonil-2- metil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina.
Espectro de RMN-1H (D2O, 8 ppm): 0,96 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,75-1,90 (m, 2H), 3,23-3,31 (m, 5H), 3,50-3,57 (m, 2H), 4,05-4,40 (m, 2H), 7,98-8,28 (m, 2H), 8,41 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 9,68 (s, 1H). pf: 190-191 °C.
5
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(Ejemplo 47)
Smtesis de diclorhidrato de (R)-6-(4-glicil-2-metil-1,4-diazocan-1-ilsulfonil)isoquinolina (Compuesto 47) Etapa 1
Smtesis de (R)-6(4-ferc-butoxicarbonilglicil-2-metil-1,4-diazocan-1-ilsulfonil)isoquinolina
imagen160
Se sintetizo el compuesto de interes (aceite amarillo claro, 67 %) de acuerdo con el metodo de produccion de la Etapa 1 del Ejemplo 45 usando (R)-6-(2-metil-1,4-diazocan-1-ilsulfonil)isoquinolina en lugar de 6-(1,4-diazepan-1- ilsulfonil)isoquinolina.
Espectro de RMN-1H (CDCla, 8 ppm): 0,85 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,47 (s, 9H), 1,52 (m, 4H), 3,03-3,06 (m, 2H), 3,21
3,28 (m, 2H), 3,49 (ddd, J = 2,4, 7,9, 14,1 Hz, 1H), 3,65 (dd, J = 3,7, 17,1 Hz, 1H), 3,77-3,82 (m, 1H), 3,94-4,00 (m, 1H), 4,37-4,40 (m, 1H), 5,40 (s, 1H), 7,78 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 1,8, 8,5 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,68 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 9,34 (s, 1H).
Etapa 2
Smtesis de diclorhidrato de (R)-6-(4-glicil-2-metil-1,4-diazocan-1-ilsulfonil)isoquinolina (Compuesto 47)
imagen161
Se sintetizo el Compuesto 47 (cristal blanco, 53 %) de acuerdo con el metodo de produccion de la Etapa 2 del Ejemplo 12 usando (R)-6-(4-ferc-butoxicarbonilglicil-2-metil-1,4-diazocan-1-ilsulfonil)isoquinolina en lugar de (S)-6-(4- ferc-butoxicarbonil-2-metil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina.
Espectro de RMN-1H (D2O 8 ppm): 0,62 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,78-1,93 (m, 4H), 3,02 (dd, J = 11,2, 15,5 Hz, 1H), 3,073,13 (m, 1H), 3,20 (dd, J = 7,7, 14,7 Hz, 1H), 3,55-3,69 (m, 2H), 3,76 (dd, J = 5,6, 14,4 Hz, 1H), 3,97 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 4,06 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 4,29-4,36 (m, 1H), 8,20 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 8,68 (s, 1H), 9,66 (s, 1H).
[a]23D-36,3 (c = 0,042, H2O).
(Ejemplo 48)
Smtesis de diclorhidrato de (R)-6-(4-sarcosil-2-metil-1,4-diazocan-1-ilsulfonil)isoquinolina (Compuesto 48)
Etapa 1
Smtesis de (R)-6-(4-ferc-butoxicarbonilsarcosil-2-metil-1,4-diazocan-1-ilsulfonil)isoquinolina
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45
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Se sintetizo el compuesto de interes (aceite amarillo claro, 52 %) de acuerdo con el metodo de produccion de la Etapa 1 del Ejemplo 45 usando (R)-6-(2-metil-1,4-diazocan-1-ilsulfonil)isoquinolina en lugar de 6-(1,4-dizepan-1- ilsulfonil)isoquinolina.
Espectro de RMN-1H (CDCls, 8 ppm): 0,75 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,46 (s, 9H), 1,63 (s, 1H), 1,72-1,86 (m, 2H), 2,09 (s, 1H), 2,42 (s, 3H), 3,01-3,08 (m, 2H), 3,13 (s, 1H), 3,33 (s, 1H), 3,59-3,73 (m, 2H), 3,80 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 4,21 (s, 1H), 4,36 (s, 1H), 7,75 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 9,34 (s, 1H).
Etapa 2
Smtesis de diclorhidrato de (R)-6-(4-sarcosil-2-metil-1,4-diazocan-1-ilsulfonil)isoquinolina (Compuesto 48)
imagen163
Se sintetizo el Compuesto 48 (cristal blanco, 53 %) de acuerdo con el metodo de produccion de la Etapa 2 del Ejemplo 12 usando (R)-6-(4-ferc-butoxicarbonilsarcosil-2-metil-1,4-diazocan-1-ilsulfonil)isoquinolina en lugar de (S)- 6-(4-ferc-butoxicarbonil-2-metil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina.
Espectro de RMN-1H (D2O 8 ppm): 0,57 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,64-1,90 (m, 4H), 2,72 (s, 3H), 2,97 (t, J = 13,7 Hz, 1H), 3,03-3,18 (m, 2H), 3,51-3,62 (m, 2H), 3,73 (dd, J = 4,3, 14,0 Hz, 1H), 4,02 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 4,11 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 4,27-4,32 (m, 1H), 8,18 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 8,66 (s, 1H), 9,60 (s1H).
[a]25D-12,4 (c = 0,055, H2O).
(Ejemplo 49)
Smtesis de diclorhidrato de (S)-5-metil-6-(2-metil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina (Compuesto 49)
Etapa 1
Smtesis de (S)-6-(4-ferc-butoxicarbonil-2-metil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)-5-metilisoquinolina
imagen164
Se suspendieron 100 mg de (S)-5-bromo-6-(4-ferc-butoxicarbonil-2-metil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina, 15 mg de acido metilboronico, 12 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio y 131 mg de fosfato de potasio en 10 ml de 1,4-dioxano y se agito a 100 °C durante 10 horas en atmosfera de gas de argon. Tras completar la reaccion, se anadio agua a la solucion de reaccion, seguido de extraccion con acetato de etilo (30 ml x 2). Posteriormente, se seco el extracto sobre sulfato de sodio anhidro. Tras la filtracion, se concentro el filtrado, y se purifico el producto bruto obtenido por medio de cromatograffa en columna de gel de sflice (acetato de etilo:hexano = 1:1) para obtener 70 mg del compuesto de interes en forma de aceite incoloro (81 %).
Espectro de RMN-1H (CDCla, 8 ppm) : 0,95 (d, J = 6,4 Hz, 1,5H), 0,99 (d, J = 6,4 Hz, 1,5H), 1,48 (s, 4,5H), 1,50 (s, 4,5H), 1,62 (s, 1H), 1,75-1,86 (m, 1H), 2,94 (s, 3H), 3,03-3,20 (m, 2H), 3,70-3,92 (m, 4H), 4,27 (d, J = 6,5 Hz, 0,5H),
4,28 (d, J = 6,5 Hz, 0,5H), 7,94 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,18 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 9,31 (s, 1H).
Etapa 2
Smtesis de (S)-5-metil-6-(2-metil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina (Compuesto 49)
imagen165
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Se sintetizo el Compuesto 49 (cristal blanco, 34 %) de acuerdo con el metodo de produccion de la Etapa 2 del Ejemplo 12 usando (S)-6-(4-ferc-butoxicarbonil-2-metil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)-5-metilisoquinolina en lugar de (S)- 6-(4-ferc-butoxicarbonil-2-metil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina.
Espectro de RMN-1H (D2O, 8 ppm): 0,85 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 2,03 (s, 2H), 2,94 (s, 3H), 3,07-3,13 (m, 2H), 3,43 (td, J = 4,7, 9,0 Hz, 1H), 3,48-3,55 (m, 2H), 3,88 (d, J = 4,4 Hz, 0,5H), 3,89 (d, J = 4,4 Hz, 0,5H), 4,31 (d, J = 5,4 Hz, 0,5H), 4,32 (d, J = 5,4 Hz, 0,5H), 8,20 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 9,59 (s, 1H). pf: 225 °C.
(Ejemplo 50)
Smtesis de triclorhidrato de (S)-1-(2-aminoetiltio)-6-(2-metil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina (Compuesto 50)
Etapa 1
Smtesis de 2-oxido de (S)-6-(4-ferc-butoxicarbonil-2-metil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina
imagen166
Se disolvieron 300 mg de (S)-6-(4-ferc-butoxicarbonil-2-metil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina en 20 ml de diclorometano y se anadieron 244 mg de acido m-cloroperbenzoico a 0 °C. Se agito la solucion de reaccion a temperature ambiente durante 16 horas y despues se concentro a presion reducida, y se purifico el producto bruto obtenido por medio de cromatograffa en columna de gel de sflice (acetato de etilo:metanol = 8:1) para obtener 320 mg del compuesto de interes en forma de aceite incoloro (91 %).
Espectro de RMN-1H (CDCla, 8 ppm): 1,02 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,43 (s, 9H), 1,50-1,60 (m, 2H), 3,04-3,11 (m, 3H), 3,68-3,92 (m, 3H), 4,35-4,45 (m, 1H), 7,75-7,81 (m, 2H), 7,89 (dd, J = 1,5, 7,0 Hz, 1H), 8,22 (dd, J = 1,5, 7,0 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,78 (s, 1H).
Etapa 2
Smtesis de (S)-1-{2-(ferc-butoxicarbonilamino)etiltio}-6-(4-ferc-butoxicarbonil-2-metil-1,4-diazepan-1-
ilsulfonil)isoquinolina
imagen167
Se disolvieron 320 mg de 2-oxido de (S)-6-(4-ferc-butoxicarbonil-2-metil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina en diclorometano y se anadieron 0,1 ml de clorocarbonato de etilo, 0,42 ml de 2-(N-ferc-butoxicarbonilamino)etanotiol y 0,21 ml de trietilamina a 0 °C. Se agito la solucion de reaccion a temperatura ambiente durante 16 horas y despues se concentro a presion reducida, y se purifico el producto bruto obtenido por medio de cromatograffa en columna de gel de sflice (hexano:acetona = 4:1) para obtener 223 mg del compuesto de interes en forma de aceite incoloro (51 %).
Espectro de RMN-1H (CDCla, 8 ppm): 0,88-0,98 (m, 3H), 1,39 (s, 9H), 1,45 (s, 9H), 1,67-1,72 (m, 2H), 3,08-3,15 (m, 3H), 3,50-3,54 (m, 4H), 3,60-3,68 (m, 2H), 3,81-3,92 (m, 2H), 4,38-4,42 (m, 1H), 7,43 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,27-8,29 (m, 2H), 8,38 (d, J = 5,5 Hz, 1H).
5
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35
40
45
imagen168
Se sintetizo el Compuesto 50 de acuerdo con el metodo de produccion de la Etapa 2 del Ejemplo 12 usando (S)-1- (2-tercbutoxicarbonilamino)etiltio}-6-(4-ferc-butoxicarbonil-2-metil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina en lugar de (S)-6-(4-ferc-butoxicarbonil-2-metil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina.
Espectro de RMN-1H (D2O, 8 ppm): 0,96 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,80-1,90 (m, 2H), 2,93-3,05 (m, 2H), 3,15-3,19 (m, 3H), 3,31-3,43 (m, 2H), 3,59 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,68-3,71 (m, 1H), 4,40-4,45 (m, 1H), 7,87 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H). pf: 174-175 °C.
[a]25D+46,4 (c = 0,034, H2O).
(Ejemplo 51)
Smtesis de triclorhidrato de (R)-1-(2-aminoetiltio)-6-(7-metil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina (Compuesto 51)
Etapa 1
Smtesis de 2-oxido de (R)-6-(4-ferc-butoxicarbonil-7-metil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina
imagen169
Se sintetizo el compuesto de interes (aceite incoloro, 68 %) de acuerdo con el metodo de produccion de la Etapa 1 del Ejemplo 50 usando (R)-6-(4-ferc-butoxicarbonil-7-metil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina en lugar de (S)-6-(4- ferc-butoxicarbonil-2-metil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina.
Espectro de RMN-1H (CDCla, 8 ppm): 1,02 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,62 (s, 1H), 2,12 (s, 1H), 3,18-3,33 (m, 3H), 3,62-3,93 (m, 3H), 4,21 (dd, J = 6,7, 13,4 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,80 (s, 1H).
Etapa 2
Smtesis de (R)-1-(2-(ferc-butoxicarbonilamino)etiltio}-6-(4-ferc-butoxicarbonil-7-metil-1,4-diazepan-1-
ilsulfonil)isoquinolina
imagen170
Se sintetizo el compuesto de interes (aceite incoloro, 49 %) de acuerdo con el metodo de produccion de la Etapa 2 del Ejemplo 50 usando 2-oxido de (R)-6-(4-ferc-butoxicarbonil-7-metil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina en lugar de (S)-6-(4-ferc-butoxicarbonil-2-metil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina.
Espectro de RMN-1H (CDCla, 8 ppm): 0,99 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,28-1,29 (m, 1H), 1,43 (s, 18H), 2,11 (s, 1H), 3,18
3,28 (m, 2H), 3,53 (s, 4H), 3,71-3,78 (m, 2H), 3,85 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 3,94 (s, 1H), 4,22 (s, 1H), 5,18 (s, 1H), 7,44
5
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45
Etapa 3
Smtesis de triclorhidrato de (R)-1-(2-aminoetiltio)-6-(7-metil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina (Compuesto 51)
imagen171
Se sintetizo el Compuesto 51 (cristal blanco, 64 %) de acuerdo con el metodo de produccion de la Etapa 2 del Ejemplo 12 usando (R)-1-{2-(ferc-butoxicarbonilamino)etiltio}-6-(4-ferc-butoxicarbonil-7-metil-1,4-diazepan-1-
ilsulfonil)isoquinolina en lugar de (S)-6-(4-ferc-butoxicarbonil-2-metil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina.
Espectro de RMN-1H (D2O, 8 ppm): 0,76 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,63 (dt, J = 8,4, 18,7 Hz, 1H), 2,29 (dt, J = 7,6, 12,3 Hz, 1H), 2,99-3,04 (m, 2H), 3,32 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,35-3,40 (m, 3H), 3,55 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,93 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 4,14-4,16 (m, 1H), 7,61 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 1,2, 5,5 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H). pf: 187 °C.
[a]25D-70,2 (c = 0,032, H2O).
(Ejemplo 52)
Smtesis de triclorhidrato de (R)-1-(2-aminoetiltio)-6-(2-metil-1,4-diazocan-1-ilsulfonil)isoquinolina (Compuesto 52)
Etapa 1
Smtesis de 2-oxido de (R)-6-(4-ferc-butoxicarbonil-2-metil-1,4-diazocan-1-ilsulfonil)isoquinolina
imagen172
Se sintetizo el compuesto de interes (aceite incoloro, 56 %) de acuerdo con el metodo de produccion de la Etapa 1 del Ejemplo 50 usando (R)-6(4-ferc-butoxicarbonil-2-metil-1,4-diazocan-1-ilsulfonil)isoquinolina en lugar de (S)-6-(4- ferc-butoxicarbonil-2-metil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina.
Espectro de RMN-1H (CDCla, 8 ppm): 0,84 (d, J = 6,7 Hz, 1,5H), 0,94 (d, J = 6,7 Hz, 1,5H), 1,47 (s, 9H), 1,65-1,74 (m, 4H), 3,03-3,08 (m, 1H), 3,28-3,60 (m, 5H), 4,21-4,27 (m, 1H), 7,80 (dd, J = 7,9, 16,5 Hz, 2H), 7,91 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,80 (s, 1H).
Etapa 2
Smtesis de (R)-1-{2-(ferc-butoxicarbonilamino)etiltio}-6-(4-ferc-butoxicarbonil-2-metil-1,4-diazocan-1-
ilsulfonil)isoquinolina
imagen173
Se sintetizo el compuesto de interes (aceite incoloro, 44 %) de acuerdo con el metodo de produccion de la Etapa 2 del Ejemplo 50 usando 2-oxido de (R)-6-(4-ferc-butoxicarbonil-2-metil-1,4-diazocan-1-ilsulfonil)isoquinolina en lugar de (S)-6-(4-ferc-butoxicarbonil-2-metil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina.
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Espectro de RMN-1H (CDCI3, 8 ppm): 0,84 (d, J = 6,7 Hz, 1,5H), 0,87 (d, J = 6,7 Hz, 1,5H), 1,42 (s, 9H), 1,46 (s, 9H), 1,66-1,75 (m, 2H), 1,87-2,01 (m, 2H), 2,97-3,07 (m, 1H), 3,35-3,58 (m, 8H), 4,21-4,35 (m, 2H), 5,19 (s, 1H), 7,45 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,30 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 5,5 Hz, 1H).
Etapa 3
Smtesis de triclorhidrato de (R)-1-(2-aminoetiltio)-6-(2-metil-1,4-diazocan-1-ilsulfonil)isoquinolina (Compuesto 52)
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Se sintetizo el Compuesto 52 (cristal blanco, 47 %) de acuerdo con el metodo de produccion de la Etapa 2 del Ejemplo 12 usando (R)-1-{2-(ferc-butoxicarbonilamino)etiltio}-6-(4-ferc-butoxicarbonil-2-metil-1,4-diazocan-1-
ilsulfonil)isoquinolina en lugar de (S)-6-(4-ferc-butoxicarbonil-2-metil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina.
Espectro de RMN-1H (D2O, 8 ppm): 0,60 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,71-1,73 (m, 1H), 1,79-1,89 (m, 2H), 1,96-2,00 (m, 1H), 3,13-3,21 (m, 4H), 3,32 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,41 (dd, J = 7,3, 13,4 Hz, 1H), 3,56 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,61-3,64 (m, 1H), 4,31-4,36 (m, 1H), 7,62 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,33-8,35 (m, 2H), 8,42 (s, 1H). pf: 209-213 °C. [a]23D-35,9 (c = 0,040, H2O).
(Ejemplo 53)
Smtesis de diclorhidrato de 6-(1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolin-1-(2H)-ona (Compuesto 53)
Etapa 1
Smtesis de 2-oxido de 6-(4-ferc-butoxicarbonil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina
imagen175
Se sintetizo el compuesto de interes (aceite incoloro, 99 %) de acuerdo con la Etapa 1 del Ejemplo 50 usando 6-(4- ferc-butoxicarbonil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina en lugar de (S)-6-(4-ferc-butoxicarbonil-2-metil-1,4-
diazapen-1-ilsulfonil)isoquinolina.
Espectro de RMN-1H (CDCla, 8 ppm): 1,41 (s, 9H), 1,93-2,04 (m, 2H), 3,29-3,40 (m, 4H), 3,48-3,59 (m, 4H), 7,78 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,78 (s, 1H).
Etapa 2
Smtesis de 6-(4-ferc-butoxicarbonil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)-1-metoxiisoquinolina
imagen176
Se anadieron gota a gota 0,2 ml de trietilamina y 0,1 ml de clorocarbonato de etilo con agitacion a 0 °C a una solucion de 300 mg de 2-oxido de 6-(4-ferc-butoxicarbonil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina en metanol (5 ml), y a continuacion la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. Tras completar la reaccion, se destilo el disolvente de reaccion a presion reducida. Al residuo obtenido, se anadieron 20 ml de acetato de etilo, y se retiro la materia insoluble depositada por medio de filtracion. Se concentro el filtrado y se purifico el producto bruto obtenido por medio de cromatograffa en columna de gel de sflice (acetato de etilo:hexano = 1:1) para obtener 110 mg del compuesto de interes en forma de un cristal blanco (36 %).
Espectro de RMN-1H (CDCla, 8 ppm): 1,41 (s, 9H), 1,94-1,96 (m, 2H), 3,29-3,37 (m, 4H), 3,47-3,57 (m, 4H), 4,15 (s, 3H), 7,30 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,37 (d, J = 8,5 Hz, 1H).
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Se disolvieron 110 mg de 6-(4-terc-butoxicarbonil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)-1-metoxiisoquinolina en 2 ml de 1,4- dioxano y 1,5 ml de agua. Se anadieron gota a gota 4 ml de solucion de dioxano-acido clorhndrico 4 M y despues la mezcla se agito a 90 °C durante 16 horas. Tras completar la reaccion, se destilo el disolvente de la reaccion. Se disolvio el residuo obtenido en 5 ml de metanol y despues se anadieron 5 ml de acetato de etilo con agitacion intensa. Se recogio el cristal blanco depositado por medio de filtracion y se seco a presion reducida para obtener 64 mg del compuesto de interes en forma de un cristal blanco (72 %).
Espectro de RMN-1H (DMSO-da, 8 ppm): 1,95-1,99 (m, 2H), 2,01 (s a, 1H), 3,13-3,17 (m, 4H), 3,34-3,36 (m, 2H), 3,54-3,60 (m, 2H), 6,74 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 7,0 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,35 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,65 (s a, 1H), 11,5 (s, 1H). pf: 266-267 °C.
(Ejemplo 54)
Smtesis de diclorhidrato de 1-amino-6-(1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina (Compuesto 54)
Etapa 1
Smtesis de 1-amino-6-(4-terc-butoxicarbonil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina
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Se anadieron 310 mg de cloruro de p-toluenosulfonilo a una solucion de 510 mg de 2-oxido de 6-(4-terc- butoxicarbonil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina en piridina (20 ml) obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 53, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 16 horas. Posteriormente, se destilo el disolvente de reaccion a presion reducida. Al residuo obtenido, se anadieron 9 ml de 2-etanolamina, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 6 horas. Tras completar la reaccion, se vertio la solucion de reaccion en agua con hielo, y se recogio el cristal blanco depositado por medio de filtracion. Se purifico el cristal obtenido por medio de cromatograffa en columna de gel de sflice (diclorometano:metanol = 30:1) para obtener 380 mg del compuesto de interes en forma de un cristal blanco (75 %).
Espectro de RMN-1H (CDCla, 8 ppm): 1,41 (s, 9H), 2,15-2,20 (m, 2H), 3,30-3,38 (m, 4H), 3,47-3,57 (m, 4H), 5,25 (s, 2H), 7,13 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H).
Etapa 2
Smtesis de diclorhidrato de 1-amino-6-(1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina (Compuesto 54)
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Se sintetizo el compuesto 54 (92 %) de acuerdo con el metodo de produccion de la Etapa 2 del Ejemplo 12 usando 1-amino-6-(4-terc-butoxicarbonil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina en lugar de (S)-6-(4-terc-butoxicarbonil-2-metil- 1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina.
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6, 8 ppm): 1,95-2,00 (m, 2H), 2,11 (s a, 1H), 3,15-3,18 (m, 4H), 3,36-3,41 (m, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,60-3,64 (m, 2H), 7,40 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,26 (s a, 2H), 8,47 (s, 1H), 8,86 (d, J = 8,0 Hz, 1H).
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(Ejemplo 55)
Smtesis de diclorhidrato de 1-nitrilo-6-(1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina (Compuesto 55) Etapa 1
Smtesis de 1-nitrilo 6-(4-ferc-butoxicarbonil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina
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Se anadieron 4 ml de agua destilada a 450 mg de 2-oxido de 6-(4-ferc-butoxicarbonil-1,4-diazepan-1- ilsulfonil)isoquinolina obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 53, ademas se anadieron 250 mg de cianuro de potasio y 320 mg de cloruro de benzoMo y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 4 horas. Tras completar la reaccion, se sometio la solucion de reaccion a tres extracciones con 10 ml de acetato de etilo. Se seco la fase organica sobre sulfato de sodio anhidro y se concentro, y despues se purifico el producto bruto obtenido por medio de cromatograffa en columna de gel de sflice (hexano:acetato de etilo = 1:1) para obtener 313 mg del compuesto de interes en forma de solido amarillo (68 %).
Espectro de RMN-1H (CDCla, 8 ppm): 1,41 (s, 9H), 1,97 (s a, 2H), 3,38 (s a, 2H), 3,40 (s a, 2H), 3,50 (s a, 2H), 3,58 (s a, 2H), 8,03 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,49 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,80 (d, J = 6,0 Hz, 1H).
Etapa 2
Smtesis de diclorhidrato de 1-nitrilo-6-(1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina (Compuesto 55)
imagen181
Se obtuvo el Compuesto 55 usando 1-nitrilo-6-(4-ferc-butoxicarbonil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina en lugar de 6-(4-ferc-butoxicarbonilpiperazin-1-ilsulfonil)isoquinolina en la Etapa 2 del Ejemplo 1.
Espectro de RMN-1H (D2O 8 ppm): 2,11-2,13 (m, 2H), 3,36-3,42 (m, 4H), 3,48 (t. J = 6,0 Hz, 2H), 3,69 (t. J = 6,0 Hz, 2H), 8,11 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,71 (d, J = 8,5 Hz, 1H).
(Ejemplo 56)
Smtesis de triclorhidrato de (S)-6-{2-(4-aminobutil)-1,4-diazepan-1-ilsulfonil}isoquinolina (Compuesto 56 Etapa 1
Smtesis de (S)-6-{4-ferc-butoxicarbonil-2-(4-ferc-butoxicarbonilaminobutil)-1,4-diazepan-1-ilsulfonil}isoquinolina
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Se sintetizo el compuesto de interes de acuerdo con el metodo de produccion de la Etapa 1 del Ejemplo 12 usando el Compuesto de Referencia 34 en lugar del Compuesto de Referencia 10. Espectro de RMN-1H (CDCl3, 8 ppm): 1,11-1,27 (m, 2H), 1,35-1,37 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,40 (S, 9H), 1,70-2,05 (m, 4H), 2,87-3,03 (m, 3H), 3,30-3,65 (m,
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Etapa 2
Smtesis de triclorhidrato de (S)-6-{2-(4-aminobutil)-1,4-diazepan-1-ilsulfonil}isoquinolina (Compuesto 56)
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Se sintetizo el Compuesto 56 de acuerdo con el metodo de produccion de la Etapa 2 del Ejemplo 12 usando (S)-6- (4-terc-butoxicarbonil-2-(4-terc-butoxicarbonilaminobutil)-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina en lugar de (S)-6-(4- terc-butoxicarbonil-2-metil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina.
Espectro de RMN-1H (D2O, 8 ppm): 1,04-1,14 (m, 2H), 1,31-1,48 (m, 3H), 1,56-1,61 (m, 1H), 1,83-1,93 (m, 2H), 2,482,50 (m, 2H), 3,03-3,07 (m, 2H), 3,25-3,32 (m, 3H), 3,75-3,80 (m, 1H), 4,30-4,32 (m, 1H), 7,90 (m, 2H), 8,17 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,49 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H). pf: 38-40 °C.
[a]25D-22,9 (c = 0,0483, H2O).
(Ejemplo 57)
Smtesis de clorhidrato de 6-(4-metoxicarbonilpiperidin-1-ilsulfonil)isoquinolina (Compuesto 57)
Etapa 1
Smtesis de 6-(4-metoxicarbonilpiperidin-1-ilsulfonil)isoquinolina
imagen184
Se sintetizo el compuesto de interes usando isonipecotato de metilo en lugar de terc-butoxicarbonilpiperazina en la Etapa 1 del Ejemplo 1.
Espectro de RMN-1H (CDCla, 8 ppm): 1,80-1,87 (m, 2H), 1,96-2,00 (m, 2H), 2,27-2,31 (m, 1H), 2,61-2,66 (m, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,69-3,72 (m, 2H),7,78 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,69 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 9,38 (s, 1H).
Etapa 2
Smtesis de clorhidrato de 6-(4-metoxicarbonilpiperidin-1-ilsulfonil)isoquinolina
imagen185
Se obtuvo el Compuesto 57 usando 6-(4-metoxicarbonilpiperidin-1-ilsulfonil)isoquinolina en lugar de 6-(4-terc- butoxicarbonilpiperazin-1 -ilsulfonil)isoquinolina en la Etapa 2 del Ejemplo 1.
Espectro de RMN-1H (D2O, 8 ppm): 1,61-1,69 (m, 2H), 1,94-1,97 (m, 2H), 2,39-2,43 (m, 1H), 2,68-2,73 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,74-3,77 (m, 2H), 8,23 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,65-8,67 (m, 2H), 8,73 (s, 1H), 9,79 (s, 1H).
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Smtesis de clorhidrato de (S)-6-(3-hidroxipirrolidin-1-ilsulfonil)isoquinolina (Compuesto 58) Etapa 1
Smtesis de (S)-6-(3-hidroxipirrolidin-1-ilsulfonil)isoquinolina
imagen186
Se sintetizo el compuesto de interes usando (S)-3-hidroxipirrolidina en lugar de terc-butoxicarbonilpiperazina en la Etapa 1 del Ejemplo 1.
Espectro de RMN-1H (CDCls, 8 ppm): 1,95-2,01 (m, 2H), 3,34-3,43 (m, 1H), 3,44-3,55 (m, 3H), 4,42 (s a, 1H), 7,78 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,65 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 9,32
(s, 1H).
Etapa 2
Smtesis de clorhidrato de (S)-6-(3-hidroxipirrolidin-1-ilsulfonil)isoquinolina
imagen187
Se obtuvo el Compuesto 58 usando (S)-6-(3-hidroxipirrolidin-1-ilsulfonil)isoquinolina en lugar de 6-(4-terc- butoxicarbonilpiperazin-1 -ilsulfonil)isoquinolina en la Etapa 2 del Ejemplo 1.
Espectro de RMN-1H (D2O, 8 ppm): 1,63-1,76 (m, 2H), 3,14 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 3,26-3,40 (m, 3H), 4,13-4,14 (m, 1H), 8,14 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,76 (s a, 1H), 9,80
(s a, 1H).
(Ejemplo 59)
Smtesis de diclorhidrato de 5-fenil-6-(1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina (Compuesto 59)
Etapa 1
Smtesis de 5-fenil-6-(4-ferc-butoxicarbonil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina
imagen188
Se anadieron 10 ml de tolueno a una mezcla de 146 mg de 5-bromo-6-(4-terc-butoxicarbonil-1,4-diazepan-1- ilsulfonil)isoquinolina obtenida durante el transcurso del Ejemplos 5, 50 mg de acido fenilborico, 80 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio y 600 mg de fosfato de potasio, y la mezcla se agito a 120 °C durante 12 horas en una atmosfera de nitrogeno. Tras completar la reaccion, se anadio agua destilada, seguido de tres extracciones con acetato de etilo. La fase organica se lavo con solucion salina saturada, se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se concentro. Se purifico el producto bruto obtenido por medio de cromatograffa en columna de gel de sflice (hexano:acetato de etilo = de 3:1 a 2:1) para obtener 114 mg del compuesto de interes como solido blanco.
Espectro de RMN-1H (CDCla, 8 ppm) : 1,43 (s, 9H), 1,75-1,79 (m, 2H), 2,66-2,77 (m, 4H), 3,35-3,46 (m, 4H), 7,12 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,31-7,32 (m, 2H), 7,53-7,54 (m, 3H), 8,12 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,47 (d, J =
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6,0 Hz, 1H),9,36 (s, 1H).
Etapa 2
Smtesis de diclorhidrato de 5-fenil-6-(1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina (Compuesto 59)
imagen189
Se sintetizo el Compuesto 56 de acuerdo con el metodo de produccion de la Etapa 2 del Ejemplo 12 usando 5-fenil- 6-(4-terc-butoxicarbonil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina en lugar de (S)-6-(4-terc-butoxicarbonil-2-metil-1,4- diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina.
Espectro de RMN-1H (D2O, 8 ppm): 1,85-1,90 (m, 2H), 2,95-2,99 (m, 4H), 3,09-3,11 (m, 2H), 3,20-3,24 (m, 2H), 7,337,35 (m, 2H), 7,50-7,54 (m, 3H), 7,70 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,83 (d, J = 6,0 Hz, 1H),9,35 (s, 1H).
Evaluacion de la actividad biologica
Ejemplo de evaluacion 1
Efecto reductor de la presion arterial del compuesto de la presente invencion en ratas
El compuesto de la presente invencion se administro por via intraperitoneal a las ratas (SD, sexo: machos, 6 ratas por grupo) y se evaluo su efecto reductor de la presion arterial. El ejemplo 18 se uso como un compuesto de ensayo.
(Preparacion de la solucion del compuesto de ensayo)
El compuesto de ensayo se disolvio en una solucion salina y se diluyo para preparar una solucion del compuesto de ensayo con una concentracion predeterminada.
(Metodo de ensayo)
El farmaco de ensayo se administro a las ratas por via intraperitoneal a una dosis de 10 mg/kg (6 ratas por grupo), y se midieron sus presiones arteriales y frecuencias de pulso a lo largo del tiempo usando un medidor indirecto de la presion arterial Softron BP-98A.
(Resultados)
Las presiones arteriales sistolicas de los animales que recibieron el compuesto de la presente invencion se redujeron hasta el 30 % o mas, en comparacion con el valor antes de la administracion, demostrando que el compuesto de la presente invencion tiene un efecto reductor de la presion arterial excelente. Ademas, aumentaron las frecuencias de pulso medidas de forma simultanea con las mismas. Esto se confirmo como que era la frecuencia de pulso que compensaba la reduccion de la presion arterial provocada por la vasodilatacion. Estos resultados demostraron que los compuestos de la presente invencion son utiles como agentes terapeuticos para las enfermedades cardiovasculares incluyendo la hipertension.
Ejemplo de evaluacion 2
Efecto reductor de la presion arterial del compuesto de la presente invencion en ratas espontaneamente hipertensas
El compuesto de la presente invencion se administro por via intraperitoneal a las ratas espontaneamente hipertensas (SHR/Izm (siglas del ingles: spontaneously hypertensive rats), sexo: machos, 4 a 6 ratas por grupo) y se evaluo su efecto reductor de la presion arterial. Los Ejemplos 32, 34, y 35 se usaron como compuestos de ensayo.
(Preparacion de la solucion del compuesto de ensayo)
Cada compuesto de ensayo se disolvio en una solucion salina y se diluyo para preparar una solucion del compuesto de ensayo con una concentracion predeterminada.
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(Metodo de ensayo)
El farmaco de ensayo se administro a los animales (4 a 6 ratas por grupo) por via intraperitoneal, a una dosis de 10 mg/kg (excepto de 30 mg/kg para el Ejemplo 34), y se midieron sus presiones arteriales y frecuencias de pulso a lo largo del tiempo usando un medidor indirecto de la presion arterial Softron BP-98A.
(Resultados)
Las presiones arteriales sistolicas de los animales que recibieron el compuesto de la presente invencion se redujeron hasta el 30 % o mas (Ejemplos 34 y 35), en comparacion con el valor de antes de la administracion. El Ejemplo 32 las redujo el 16 %. Por lo tanto, se demostro que el compuesto de la presente invencion tiene un efecto reductor de la presion arterial excelente. Ademas, se incrementaron las frecuencias de pulso medidas de forma simultanea con las mismas. Esto se confirmo como que era la frecuencia de pulso que compensaba la reduccion de la presion arterial provocada por la vasodilatacion. Estos resultados demostraron que los compuestos de la presente invencion son utiles como agentes terapeuticos para las enfermedades cardiovasculares incluyendo la hipertension.
Ejemplo de evaluacion 3
Efecto hipotensor ocular del compuesto de la presente invencion en conejos
El compuesto de la presente invencion se administro a conejos (Blanco de Nueva Zelanda, sexo: machos, 3 a 7 por grupo) y se evaluo su efecto hipotensor ocular.
(Preparacion de la solucion del compuesto de ensayo)
Cada compuesto de ensayo se disolvio en un vehuculo (1,04 g de dihidrogeno fosfato de sodio dihidrato y 0,5 g de cloruro de sodio disueltos en agua purificada y despues ajustados a pH 7,0 con hidroxido de sodio, para producir la cantidad total de 100 ml) para preparar una solucion del compuesto de ensayo con una concentracion del 1 % (p/v).
(Metodo de ensayo)
Las presiones intraoculares de los conejos se midieron usando un tonometro de mano Tiolat TonoVet, inmediatamente antes de la administracion del compuesto de ensayo. La solucion del compuesto de ensayo y el vetuculo se vertieron gota a gota a un volumen de 0,04 ml a un ojo y al ojo contralateral, respectivamente, y las presiones intraoculares se midieron a lo largo del tiempo de la misma manera que antes. La proporcion de la presion intraocular del ojo que recibe la solucion del compuesto de ensayo a la del ojo que recibe el vehuculo, se calculo como una proporcion hipotensora ocular.
(Resultados)
La proporcion hipotensora ocular maxima de cada compuesto de ensayo se muestra en la Tabla 1. Como se muestra en la Tabla 1, todos los compuestos de la presente invencion presentaron un efecto hipotensor ocular excelente. Esto demostro que los compuestos de la presente invencion son utiles como farmacos terapeuticos para el glaucoma.
[Tabla 11
Efectos hipotensores oculares de los compuestos de la presente invencion
Ejemplo n.°
Proporcion hipotensora ocular maxima Ejemplo n.° Proporcion hipotensora ocular maxima
1
+ + 27 + +
2
+ + 28 + +
3
+ + 29 + +
4
+ 30 + +
5
+ + 31 + +
6
+ 32 + +
7
+ + 33 + +
8
+ + 34 + +
9
+ 35 + +
5
10
15
20
25
30
Efectos hipotensores oculares de los compuestos de la presente invencion
Ejemplo n.°
Proporcion hipotensora ocular maxima Ejemplo n.° Proporcion hipotensora ocular maxima
10
+ 36 ++
12
++ 37 ++
13
++ 38 ++
14
++ 39 ++
15
++ 40 ++
16
++ 41 ++
17
++ 42 ++
18
++ 43 ++
19
++ 44 ++
20
++ 45 +
21
++ 47 +
22
++ 48 +
23
++ 49 ++
24
++ 51* ++
25
++ * CM LO ++
26
++
+: proporcion hipotensora ocular del 5 -15 % ++: proporcion hipotensora ocular del 15 % o mas *: concentracion del compuesto de ensayo del 2 %
Ejemplo de evaluacion 4
Efecto promotor del crecimiento de neuritas
Para examinar la utilidad del compuesto de la presente invencion como agente terapeutico para enfermedades neurodegenerativas, se cultivaron celulas NG108-15, usadas de forma frecuente como un modelo de neuronas, en presencia del compuesto de la presente invencion, que se evaluo despues para su efecto promotor del crecimiento de neuritas. Los Ejemplos 15 y 49 se usaron como compuestos de ensayo.
(Preparacion de la solucion del compuesto de ensayo)
Cada compuesto de ensayo se disolvio en dimetilsulfoxido y se diluyo para preparar una solucion del compuesto de ensayo con una concentracion predeterminada.
(Metodo de ensayo)
Las celulas NG108-15 (obtenidas de la ATCC) se cultivaron en un medio de Eagle modificado por Dulbecco, que contema suero fetal bovino al 5 % y HAT 1x (hipoxantina, aminopterina, y timidina). Las celulas se inocularon a 12.000 celulas/pocillo en una placa de 24 pocillos y se cultivaron estaticamente a 37 °C durante 12 horas en un ambiente de CO2 al 5 % y de aire al 95 %. Despues, cada compuesto de ensayo se anadio a una concentracion final de 10, 3, 1, o 0,3 |imol/l. 24 horas despues, se observo el grado de crecimiento de neuritas en un microscopio invertido.
(Resultados)
Se confirmo que las celulas NG108-15 cultivadas en la solucion de cultivo suplementada con el compuesto, teman un crecimiento notable de neuritas comparado con las celulas cultivadas en ausencia del compuesto. Esto demostro que el compuesto de la presente invencion tiene un efecto promotor del crecimiento de neuritas.
5
10
15
20
25
30
35
40
Efecto de recuperacion de la funcion motora del compuesto de la presente invencion en un modelo de raton con lesion de la medula espinal
Para examinar la utilidad del compuesto de la presente invencion como un agente terapeutico para la lesion de la medula espinal, se preparo el modelo de raton con lesion de medula espinal y se investigo un efecto de recuperacion de la funcion motora tras la lesion de la medula espinal.
(Preparacion de la solucion del compuesto de ensayo)
Se disolvio el ejemplo 14, como compuesto de ensayo, en solucion salina y se diluyo para preparar una solucion del compuesto de ensayo con una concentracion predeterminada.
(Metodo de ensayo)
Los ratones C57BL/6Cr (hembras, peso corporal: aproximadamente 19 g, 6 a 8 ratas por grupo) se anestesiaron por inhalacion de halotano. La medula espinal se comprimio al nivel de la octava vertebra toracica con 20 g de peso durante 5 minutos, para preparar un modelo con lesion de la medula espinal, de acuerdo con el metodo descrito en el documento (Acta Neuropathol. 100, 13-22 (2000)). El compuesto de ensayo se administro por via intraperitoneal a una dosis de 3 mg/kg una vez al dfa durante 7 dfas consecutivos desde el dfa de la cirugfa. Tras 1, 4, 7, 10, y 14 dfas desde la preparacion del modelo con lesion de la medula espinal, se puntuo la gravedad de la disfuncion neurologica mediante una modificacion parcial de la puntuacion del rendimiento descrita en J. Neurosurg. 93 (Spine 1), 94-101 (2000). Los detalles de la puntuacion del comportamiento son los siguientes:
Locomocion en campo abierto (valorado de 0 a 42)
Extension del dedo del pie (valorado de 0 a 5)
Respuesta en el lugar de contacto (valorado de 0 a 5)
Reflejos de retirada (valorado de 0 a 5 para cada reflejo a la extension, dolor, y estfmulos de presion)
Reflejo de enderezamiento (puntuado de 0 a 5)
De acuerdo con esta puntuacion, a los animales normales se les da 0, mientras que a los animales con los trastornos mas graves se les da 72.
(Resultados)
La puntuacion de la disfuncion neurologica de cada grupo en el dfa 14 tras la operacion fue de 41 en el grupo que recibio solucion salina, mientras que fue de 33 en el grupo que recibio el compuesto de ensayo. El compuesto de la presente invencion presento efecto de recuperacion en la funcion motora tras la lesion de la medula espinal. Esto demostro que los compuestos de la presente invencion son utiles como medicamentos para la lesion de la medula espinal.

Claims (9)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    1. Un derivado de isoquinolin-6-sulfonamida representado por medio de la Formula (1), una de sus sales o un solvato del derivado o la sal:
    imagen1
    donde
    X e Y representan cada uno independientemente un enlace directo, NH, CH=CH, O o S;
    R1 y R2 representan cada uno independientemente un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo, un grupo halogenoalquilo, un grupo alquenilo, un grupo alcoxi, un grupo alquiltio, un grupo hidroxilo, un grupo mercapto, un grupo nitro, un grupo arilo, un grupo amino o un grupo aminoalquiltio;
    R3 y R4 representan cada uno independientemente un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo amino, un grupo alquilamino, un grupo dialquilamino, un grupo aminoalquilo, un grupo halogenoalquilo, un grupo alcanoflo, un grupo aminoalcanoflo, un grupo alquilaminoalcanoflo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo hidroxilo o un grupo mercapto, o R3 y R4 forman juntos un grupo alquileno o un grupo alquenileno, que puede estar unido por puentes entre dos atomos de carbono en una posicion arbitraria; y
    1. m y n representan un numero de 1 a 4.
  2. 2. El derivado de isoquinolin-6-sulfonamida de acuerdo con la reivindicacion 1, una de sus sales, o un solvato del derivado o la sal, donde en la Formula (1)
    X e Y son cada uno independientemente un enlace directo, NH, CH=CH, O o S; R y R son cada uno independientemente un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-8, un grupo halogeno alquilo C1-8, un grupo alquenilo C2-8, un grupo alcoxi C1-8, un grupo alquiltio C1-8, un grupo hidroxilo, un grupo mercapto, un grupo nitro, un grupo fenilo, un grupo amino o un grupo amino alquiltio C1-8; R3 y R4 son cada uno independientemente un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-8, un grupo alquenilo C2-8, un grupo amino, un grupo amino alquilo C1-8, un grupo halogeno alquilo C1-8, un grupo alquil C1-8 amino, un grupo dialquil C1-8 amino, un grupo alcanoflo C2-8, un grupo amino alcanoflo C2-8, un grupo alcoxi C1-8 carbonilo, un grupo hidroxilo, o un grupo mercapto, o R3 y R4 juntos forman un grupo alquileno C1-3 unido o un grupo alquenileno;
    1 y m son cada uno independientemente 1 a 3; y n es 2 o 3.
  3. 3. El derivado de isoquinolin-6-sulfonamida de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, una de sus sales, o un solvato del derivado o la sal, donde en la Formula (1)
    X es un enlace directo o NH; Y es un enlace directo, NH, CH=CH o O; R y R son cada uno independientemente un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo alquilo C1-8, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo hidroxilo, un grupo halogeno alquilo C1-8, un grupo fenilo o un grupo alquil C1-8 tio; R3 y R4 son un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-8, un grupo amino, un grupo alquil C1-8 amino, un grupo amino alquilo C1-8, un grupo halogeno alquilo C1-8, un grupo amino alcanoflo C1-8, un grupo alquil C1-8 amino o un grupo alcanoflo C1-8, o R3 y R4 juntos forman un grupo alquileno C1-3; 1 y m son cada uno independientemente 1 a 3; y n es 2 o 3.
  4. 4. El derivado de isoquinolin-6-sulfonamida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, una de sus sales, o un solvato del derivado o la sal, donde en la Formula (1),
    X es un enlace directo o NH; Y es un enlace directo, NH, CH=CH o O; R y R son cada uno independientemente un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo nitro, un grupo aminoalquiltio, un grupo alquilo C1-6 o un grupo halogeno alquilo C1-6; R3 y R4 son un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo halogeno alquilo C1-6, un grupo amino, un grupo alquil C1-8 amino o un grupo alcanoflo C1-8, o R3 y R4 forman juntos un grupo alquileno C1-3 unido; 1 y m son cada uno independientemente 1 a 3; y n es 2 o 3.
  5. 5. El derivado de isoquinolin-6-sulfonamida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, una de sus sales, o un solvato del derivado o la sal, donde en la Formula (1),
    X es un enlace directo o NH; Y es un enlace directo, CH=CH o O; R y R son cada uno independientemente un
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    R3 y R4 son un atomo y R4 juntos forman un
    uno de sus solvatos:
    6-(piperazin-1-ilsulfonil)isoquinolina,
    (R) -6-(3-aminopirrolidin-1-ilsulfonil)isoquinolina,
    6-(1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina,
    6-(4-aminopiperidin-1-ilsulfonil)isoquinolina,
    5- bromo-6-(1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina,
    6- (1,4-diazepan-1-ilsulfonil)-8-fluoroisoquinolina, a-{(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-ilsulfonil}isoquinolina, (R,Z)-a-(2-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-diazocin-1(8H)-ilsulfonil)isoquinolina,
    6-(morfolin-1-ilsulfonil)isoquinolina,
    (S) -6-{3-(N-metilamino)pirrolidin-1-ilsulfonil}isoquinolina,
    (S)-6-{3-(N-butilamino)pirrolidin-1-ilsulfonil}isoquinolina,
    (S)-6-(2-metil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina,
    (S)-6-(2-metilpiperazin-1-ilsulfonil)isoquinolina,
    (R) -6-(2-metil-1,4-diazocan-1-ilsulfonil)isoquinolina,
    (S) -5-bromo-6-(2-metil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina,
    6-(3-metil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina,
    6-(7-metil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina,
    (R)-6-(2-metil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina,
    (R)-6-(2-etil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina,
    (R)-6-(2-etil-1,4-diazocan-1-ilsulfonil)isoquinolina,
    6-(1,4-diazocan-1-ilsulfonil)isoquinolina,
    6-(2,2-dimetil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina,
    (R) -5-bromo-6-(2-metil-1,4-diazocan-1-ilsulfonil)isoquinolina,
    (S) -6-(2-metil-1,4-diazocan-1-ilsulfonil)isoquinolina,
    (R) -6-(2-metil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)-7-fluoroisoquinolina,
    (S) -6-(2-fluorometil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina, (S)-6-(2-fluorometil-1,4-diazocan-1-ilsulfonil)isoquinolina,
    (S)-6-(2-metil-1,4-diazonan-1-ilsulfonil)isoquinolina,
    (R)-5-bromo-6-(2-metil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina,
    (R)-6-(6-metil-1,4-diazocan-1-ilsulfonil)isoquinolina,
    (R) -6-(7-metil-1,4-diazocan-1-ilsulfonil)isoquinolina,
    (S) -6-(7-metil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina,
    (R)-6-(2-metil-1,4-diazonan-1-ilsulfonil)isoquinolina,
    (R)-6-(7-metil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina,
    (2R,7R)-6-(2,7-dimetil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina,
    (2S,7R)-6-(2,7-dimetil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina,
    (R)-6-(8-metil-1,4-diazocan-1-ilsulfonil)isoquinolina,
    (R)-6-(2-metil-1,5-diazocan-1-ilsulfonil)isoquinolina,
    (R) -6-(2-metil-1,4-diazocan-1-ilsulfonil)-5-nitroisoquinolina, (2R,6R)-6-(2,6-dimetilpiperazin-1-ilsulfonil)isoquinolina, (2S,7S)-6-(2,7-dimetil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina,
    (S) -6-(2-metil-1,5-diazocan-1-ilsulfonil)isoquinolina,
    (R)-6-(5-metil-1,4,7-oxadiazonan-4-ilsulfonil)isoquinolina,
    (R) -6-(2-metil-1,4,7-triazonan-1-ilsulfonil)isoquinolina,
    6-(4-glicil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina,
    (S) -6-(4-glicil-2-metil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina, (R)-6-(4-glicil-2-metil-1,4-diazocan-1-ilsulfonil)isoquinolina,
    (R) -6-(4-sarcosil-2-metil-1,4-diazocan-1-ilsulfonil)isoquinolina,
    (S) -5-metil-6-(2-metil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina, (S)-1-(2-aminoetiltio)-6-(2-metil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina, (R)-1-(2-aminoetiltio)-6-(7-metil-1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina,
    (R) -1-(2-aminoetiltio)-6-(2-metil-1,4-diazocan-1-ilsulfonil)isoquinolina, 6-(1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolin-1(2H)-ona,
    1-amino-6-(1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina,
    1-nitrilo-6-(1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina,
    (S) -6-(2-(4-aminobutil)-1,4-diazepin-1-ilsulfonil)isoquinolina,
    6-(4-metoxicarbonilpiperidin-1-ilsulfonil)isoquinolina,
    (S)-6-(3-hidroxipirrolidin-1-ilsulfonil)isoquinolina y 5-fenil-6-(1,4-diazepan-1-ilsulfonil)isoquinolina.
    atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo aminoalquiltio o un grupo alquilo Ci-a; de hidrogeno, un grupo alquilo Ci-a, un grupo halogeno alquilo Ci-a o un grupo amino, o R3 grupo alquileno C1.3 unido; 1 y m son cada uno independientemente 1 a 3; y n es 2 o 3.
  6. 6. Un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en lo siguiente, una de sus sales o
  7. 7. Una composicion farmaceutica que contiene un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
  8. 8. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 7, donde la composicion farmaceutica es un 5 farmaco preventivo o terapeutico para el glaucoma, enfermedad cardiovascular, o enfermedad o trastorno provocado
    por neurodegeneracion o lesion nerviosa.
  9. 9. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para la prevencion o el tratamiento del glaucoma, enfermedad cardiovascular, o enfermedad o trastorno provocado por neurodegeneracion o lesion
    10 nerviosa.
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