KR101732907B1 - 치환된 이소퀴놀린 유도체 - Google Patents

치환된 이소퀴놀린 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR101732907B1
KR101732907B1 KR1020117028931A KR20117028931A KR101732907B1 KR 101732907 B1 KR101732907 B1 KR 101732907B1 KR 1020117028931 A KR1020117028931 A KR 1020117028931A KR 20117028931 A KR20117028931 A KR 20117028931A KR 101732907 B1 KR101732907 B1 KR 101732907B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
ylsulfonyl
isoquinoline
methyl
group
diazepan
Prior art date
Application number
KR1020117028931A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20120069609A (ko
Inventor
히로요시 히다카
코이치 타카하시
요시히로 이노우에
켄고 스미
료헤이 나카무라
Original Assignee
가부시키가이샤 디. 웨스턴 세라퓨틱스 겡큐쇼
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 가부시키가이샤 디. 웨스턴 세라퓨틱스 겡큐쇼 filed Critical 가부시키가이샤 디. 웨스턴 세라퓨틱스 겡큐쇼
Publication of KR20120069609A publication Critical patent/KR20120069609A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101732907B1 publication Critical patent/KR101732907B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

새로운 의약으로서 유용한 이소퀴놀린-6-술폰아미드 유도체를 제공한다.
일반식 (1)
Figure 112011095953513-pct00189

(상기 식에서, X, Y는 각각 독립적으로 직접결합, NH, CH=CH, O 또는 S를 나타내며;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 알킬기 등을 나타내고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬기 등을 나타내거나, 혹은 R3 와 R4가 하나가 되어 알킬렌기 또는 알케닐렌기를 형성하며, 임의의 위치로 2개의 탄소 사이에서 가교하고 있어도 좋고;
l, m 및 n은 1∼4의 수를 나타낸다.)
로 표시되는 이소퀴놀린-6-술폰아미드 유도체, 그 염 또는 그들 용매화물.

Description

치환된 이소퀴놀린 유도체{SUBSTITUTED ISOQUINOLINE DERIVATIVE}
본 발명은 녹내장, 순환기계 질환, 신경 변성 또는 신경 손상에 기인하는 질환 또는 장애의 예방 치료에 유용한 이소퀴놀린-6-술폰아미드 유도체에 관한 것이다.
이소퀴놀린 골격을 갖는 화합물 중에는 의약으로서 유용한 화합물이 많이 존재한다. 그러나, 이소퀴놀린 골격의 6위치가 아미노술포닐기로 치환되어 있는 화합물에 관한 보고는 적으며, 특허문헌 1에 칸나비노이드 수용체 안타고니스트가, 특허문헌 2에 미토콘드리아 F1F0ATPase 저해제가, 비특허문헌 1에 페녹시기를 갖는 화합물의 제조법이 개시되어 있는 것이 그들에 해당한다.
특허문헌 1 : 미국공개공보 US-20060079556 특허문헌 2 : 국제공개공보 WO 2006/073448
비특허문헌 1 : Tetrahedron Letters 44, 4873-4876(2003)
본 발명의 과제는 의약으로서 유용한 신규 이소퀴놀린-6-술폰아미드 유도체를 제공하는 것에 있다.
본 발명자는 이소퀴놀린 골격의 6위치에 다양한 치환기를 도입하기 위해 검토한 바, 6-클로로술포닐이소퀴놀린을 열쇠 중간체로서 이용하여, 하기 일반식 (1)로 표시되는 신규의 이소퀴놀린-6-술폰아미드 유도체를 여러 가지 합성하였다. 이들 화합물의 약리작용을 검토한 결과, 이들이 뛰어난 안압강하작용, 혈압강하작용, 신경세포의 축색신전(軸索伸展)작용 등을 가지며, 녹내장, 순환기계 질환, 신경 변성 또는 신경 손상에 기인하는 질환 또는 장애의 예방 치료를 위한 유효성분으로서 유용한 것을 발견하였다.
즉, 본 발명은 일반식 (1)
Figure 112011095953513-pct00001
(상기 식에서, X, Y는 각각 독립적으로 직접결합, NH, CH=CH, O 또는 S를 나타내며;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 알킬기, 할로게노알킬기, 알케닐기, 알콕시기, 알킬티오기, 히드록시기, 머켑토기, 니트로기, 아릴기, 아미노기 또는 아미노알킬티오기를 나타내고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬기, 알케닐기, 아미노기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기, 아미노알킬기, 할로게노알킬기, 알카노일기, 아미노알카노일기, 알킬아미노알카노일기, 알콕시카르보닐기, 히드록시기 또는 머켑토기를 나타내거나, 혹은 R3 와 R4가 하나가 되어 알킬렌기 또는 알케닐렌기를 형성하며, 임의의 위치로 2개의 탄소 사이에서 가교하고 있어도 좋고;
l, m 및 n은 1~4의 수를 나타낸다.)
로 표시되는 이소퀴놀린-6-술폰아미드 유도체, 그 염 또는 그들 용매화물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 상기 일반식 (1)로 표시되는 이소퀴놀린-6-술폰아미드 유도체, 그 염 또는 그들 용매화물을 함유하는 의약조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 녹내장, 순환기 질환, 또는 신경 변성 또는 신경 손상에 기인하는 질환 또는 장애를 예방 또는 치료하기 위한 상기 일반식 (1)로 표시되는 이소퀴놀린-6-술폰아미드 유도체, 그 염 또는 그들의 용매화물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 상기 일반식 (1)로 표시되는 이소퀴놀린-6-술폰아미드 유도체, 그 염 또는 그들 용매화물의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 녹내장, 순환기 질환, 또는 신경 변성 또는 신경 손상에 기인하는 질환 또는 장애의 예방치료방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 이소퀴놀린-6-술폰아미드 유도체는 뛰어난 안압강하작용, 혈압강하작용, 혈관확장작용, 신경축색신전작용 등을 가지며, 녹내장, 순환기계 질환, 신경 변성 또는 신경 손상에 기인하는 질환 또는 장애의 예방 치료를 위한 유효성분으로서 유용하다.
일반식 (1) 중, X, Y는 각각 독립적으로 직접결합, NH, CH=CH, O 또는 S를 나타내는데, X로서는 직접결합 또는 NH가 보다 바람직하며, NH가 특히 바람직하다. 또한, Y는 직접결합, NH, CH=CH 또는 O이 보다 바람직하며, 직접결합, CH=CH 또는 O이 특히 바람직하다.
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 알킬기, 할로게노알킬기, 알케닐기, 알콕시기, 알킬티오기, 히드록시기, 머켑토기, 니트로기, 아릴기, 아미노기 또는 아미노알킬티오기를 나타낸다.
여기서, 할로겐 원자로서는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자를 들 수 있는데, 이 중 불소 원자, 염소 원자 또는 브롬 원자가 바람직하다.
알킬기로서는 탄소수 1~8의 직쇄상, 분지쇄상, 또는 환상의 알킬기(C1 -8 알킬기)를 들 수 있으며, 탄소수 1~6의 알킬기가 바람직하고, 탄소수 1~3의 알킬기가 더욱 바람직하다.
구체예로서는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, 이소펜틸기, n-헥실기, 이소헥실기, 시클로프로필기를 들 수 있다. 그 중에서도 탄소수 1~3의 것이 바람직하며, 특히 메틸기, 에틸기가 바람직하다.
할로게노알킬기로서는 할로게노 C1 -8 알킬기가 바람직하며, 할로게노 C1 -6 알킬기가 보다 바람직하다. 구체예로서는 클로로메틸기, 플루오로메틸기, 클로로에틸기, 플루오로에틸기, 트리플루오로메틸기 등을 들 수 있다.
알케닐기로서는 탄소수 2~8의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알케닐기(C2 -8 알케닐기)를 들 수 있으며, 탄소수 2~6의 알케닐기가 바람직하다. 구체예로서는 비닐기, 알릴기, 이소프로페닐기, 2-메타릴기, 2-부테닐기, 3-부테닐기를 들 수 있다. 그 중에서도 탄소수 2∼4의 것이 바람직하다.
알콕시기로서는 탄소수 1~8의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알콕시기(C1 -8 알콕시기)를 들 수 있으며, 탄소수 1~6의 알콕시기가 바람직하다. 구체예로서는 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, 이소부톡시기, sec-부톡시기, tert-부톡시기를 들 수 있다.
알킬티오기로서는 탄소수 1~8의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬티오기( C1 -8 알킬티오기)를 들 수 있으며, 탄소수 1~6의 알킬티오기가 바람직하다. 구체예로서는 메틸티오기, 에틸티오기, 이소프로필티오기, n-프로필티오기 등을 들 수 있다.
아릴기로서는 C6 -14 아릴기를 들 수 있으며, 페닐기, 나프틸기가 바람직하고, 페닐기가 보다 바람직하다.
아미노알킬티오기로서는 아미노-C1 -8 알킬티오기가 바람직하며, 아미노-C1 -6 알킬티오기가 더욱 바람직하다. 구체예로서는 아미노메틸티오기, 아미노에틸티오기, 아미노프로필티오기 등을 들 수 있다.
R1 및 R2로서는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, C1 -8 알킬기, 니트로기, 시아노기, 할로게노 C1 -8 알킬기, 페닐기, C2 -8 알케닐기, 히드록시기, 아미노기 또는 아미노 C1 -8 알킬티오기인 것이 바람직하다. 또한, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, C1 -6 알킬기 또는 할로게노 C1 -6 알킬기인 것이 보다 바람직하다. 더욱 바람직하게는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1 -3 알킬기이다.
R1은 이소퀴놀린 골격의 1위치, 3위치 및 4위치 중 어느 것에 치환되어 있어도 좋다. 또한, R2은 이소퀴놀린 골격의 5위치, 7위치 및 8위치 중 어느 것에 치환되어 있어도 좋다.
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬기, 알케닐기, 아미노기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기, 아미노알킬기, 할로게노알킬기, 알카노일기, 아미노알카노일기, 알킬아미노알카노일기, 알콕시카르보닐기, 히드록시기 또는 머켑토기를 나타내거나, 혹은 R3 와 R4가 하나가 되어 알킬렌기 또는 알케닐렌기를 형성하며, 임의의 위치로 2개의 탄소 사이에서 가교하고 있어도 좋다.
알킬기, 알케닐기 및 할로게노알킬기로서는 상기 R1 및 R2의 예로서 나타낸 것을 들 수 있다.
알킬아미노기로서는 C1 -8 알킬아미노기가 바람직하며, 구체예로서는 메틸아미노기, 에틸아미노기, n-프로필아미노기, 이소프로필아미노기, n-부틸아미노기, 이소부틸아미노기, sec-부틸아미노기, n-펜틸아미노기, n-헥실아미노기 등을 들 수 있다. 디알킬아미노기로서는 디-C1 -8 알킬아미노기가 바람직하며, 구체예로서는 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 디프로필아미노기, 디부틸아미노기 등을 들 수 있다. 아미노알킬기로서는 아미노 C1 -8 알킬기가 바람직하며, 구체예로서는 아미노메틸기, 아미노에틸기, 아미노프로필기, 아미노부틸기 등을 들 수 있다.
알카노일기로서는 탄소수 2~8의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알카노일기(C2 -8 알카노일기)를 들 수 있으며, 탄소수 2~6의 알카노일기가 바람직하다. 구체예로서는 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기 등을 들 수 있다. 아미노알카노일기로서는 아미노-C2 -8 알카노일기를 들 수 있으며, 아미노-C2 -6 알카노일기가 바람직하다. 구체예로서는 아미노아세틸기, 아미노프로피오닐기, 아미노부티릴기 등을 들 수 있다.
알킬아미노알카노일기로서는 C1 -8 알킬아미노 C2 -8 알카노일기를 들 수 있으며, C1-4 알킬아미노 C2 -4 알카노일기가 바람직하고, 구체예로서는 메틸아미노아세틸기, 메틸아미노프로피오닐기 등을 들 수 있다. 알콕시카르보닐기로서는 C1 -8 알콕시카르보닐기를 들 수 있으며, 예를 들면 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기를 들 수 있다.
이들 R3 및 R4는 일반식 (1) 중의 환상 아미노기의 어느 위치에 치환되어 있어도 좋지만, 탄소 원자 위, 및 X, Y가 NH 또는 CH=CH인 경우의 질소 원자 또는 탄소 원자 위에 치환되어 있는 것이 바람직하며, 탄소 원자 위에 치환되어 있는 것이 보다 바람직하다.
R3 및 R4가 하나가 되어 형성되는 알킬렌기로서는 C1 -3 알킬렌기, 예를 들면 메틸렌기, 에틸렌기, 트리메틸렌기(-CH2CH2CH2-)를 들 수 있으며, 특히 메틸렌기, 에틸렌기가 바람직하다. R3 및 R4가 하나가 되어 형성되는 알케닐렌기로서는 C2 -4 알케닐렌기, 예를 들면 -CH=CH-, -CH2CH=CH- 등을 들 수 있다. 이들 알킬렌기 또는 알케닐렌기는 식 (1) 중의 질소함유 포화 복소환 상의 임의 위치로 2개의 탄소 사이에서 가교하고 있어도 좋다. 그와 같은 가교로서는 가교 C1 -3 알킬렌기, 즉 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-에 의한 가교가 바람직하다.
R3 및 R4로서는 각각 독립적으로 수소 원자, C1 -8 알킬기, C2 -8 알케닐기, 아미노기, 아미노 C1 -8 알킬기, 할로게노 C1 -8 알킬기, C1 -8 알킬아미노기, 디-C1 -8 알킬아미노기, C2 -8 알카노일기, 아미노 C2 -8 알카노일기, C1 -8 알콕시카르보닐기, 히드록시기 또는 머켑토기를 나타내거나, 혹은 R3 및 R4가 하나가 되어 가교 C1 -3 알킬렌기를 형성하는 것이 바람직하다.
또한, R3 및 R4로서는 각각 독립적으로 수소 원자, C1 -8 알킬기, 아미노기, C1 -8 알킬아미노기, 아미노 C1 -8 알킬기 또는 할로게노 C1 -8 알킬기이거나, 혹은 R3 및 R4가 하나가 되어 가교 C1 -3의 알킬렌기를 형성하는 것이 보다 바람직하다.
더욱 바람직하게는 R3 및 R4는 수소 원자, C1 -6 알킬기 또는 할로게노 C1 -6 알킬기인 것이 바람직하다.
또한, R3 및 R4가 일반식 (1) 중의 X 및/또는 Y의 NH의 질소 원자 위에 치환될 경우, 그 치환기는 수소 원자, C1 -8 알킬기, C2 -8 알케닐기, 할로게노 C1 -8 알킬기, C2 -8 알카노일기, 아미노 C2 -8 알카노일기, 아미노 C1 -8 알킬기, C2 -8 알카노일기 또는 C1-8 알콕시카르보닐기인 것이 바람직하다.
l, m 및 n은 1~4의 수를 나타내는데, l 및 m은 각각 독립적으로 1~3의 수가 바람직하다. 또한, n은 2~3의 수가 바람직하며, 2가 특히 바람직하다.
일반식 (1) 중의 질소함유 복소환의 구체예로서는 예를 들면, 피롤리디노, 이미다졸리딜, 피페리디노, 피페라디노, 모폴리노, 티오모폴리노, 1,4-디아제파닐, 1,4-디아조카닐, 1,4-디아조노닐, 1,4-디아제카닐, 1,5-디아제카닐, 테트라히드로-1,4-디아제피닐, 헥사히드로-1,4-디아조시닐, 1,4,7-옥사디오조나닐, 1,4,7-티아디아조나닐, 1,4,7-트리아조나닐, 3,6-디아자비시클로[3.2.2]노난-3-일, 3,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일, 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일, 또는 2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄-2-일을 들 수 있다.
일반식 (1)의 화합물 중, 바람직한 예로서는 다음과 같은 화합물을 들 수 있다.
6-(피페라진-1-일술포닐)이소퀴놀린,
(R)-6-(3-아미노피롤리딘-1-일술포닐)이소퀴놀린,
6-(1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린,
6-(4-아미노피페리딘-1-일술포닐)이소퀴놀린,
5-브로모-6-(1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린,
6-(1,4-디아제판-1-일술포닐)-8-플루오로이소퀴놀린,
6-{(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일술포닐}이소퀴놀린,
(R,Z)-6-(2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-디아조신-1(8H)-일술포닐)이소퀴놀린,
6-(모르폴린-1-일술포닐)이소퀴놀린,
(S)-6-{3-(N-메틸아미노)피롤리딘-1-일술포닐}이소퀴놀린,
(S)-6-{3-(N-부틸아미노)피롤리딘-1-일술포닐}이소퀴놀린,
(S)-6-(2-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린,
(S)-6-(2-메틸피페라진-1-일술포닐)이소퀴놀린,
(R)-6-(2-메틸-1,4-디아조칸-1-일술포닐)이소퀴놀린,
(S)-5-브로모-6-(2-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린,
6-(3-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린,
6-(7-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린,
(R)-6-(2-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린,
(R)-6-(2-에틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린,
(R)-6-(2-에틸-1,4-디아조칸-1-일술포닐)이소퀴놀린,
6-(1,4-디아조칸-1-일술포닐)이소퀴놀린,
6-(2,2-디메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린,
(R)-5-브로모-6-(2-메틸-1,4-디아조칸-1-일술포닐)이소퀴놀린,
(S)-6-(2-메틸-1,4-디아조칸-1-일술포닐)이소퀴놀린,
(R)-6-(2-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)-7-플루오로이소퀴놀린,
(S)-6-(2-플루오로메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린,
(S)-6-(2-플루오로메틸-1,4-디아조칸-1-일술포닐)이소퀴놀린,
(S)-6-(2-메틸-1,4-디아조난-1-일술포닐)이소퀴놀린,
(R)-5-브로모-6-(2-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린,
(R)-6-(6-메틸-1,4-디아조칸-1-일술포닐)이소퀴놀린,
(R)-6-(7-메틸-1,4-디아조칸-1-일술포닐)이소퀴놀린,
(S)-6-(7-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린,
(R)-6-(2-메틸-1,4-디아조난-1-일술포닐)이소퀴놀린,
(R)-6-(7-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린,
(2R,7R)-6-(2,7-디메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린,
(2S,7R)-6-(2,7-디메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린,
(R)-6-(8-메틸-1,4-디아조칸-1-일술포닐)이소퀴놀린,
(R)-6-(2-메틸-1,5-디아조칸-1-일술포닐)이소퀴놀린,
(R)-6-(2-메틸-1,4-디아조칸-1-일술포닐)-5-니트로이소퀴놀린,
(2R,6R)-6-(2,6-디메틸피페라진-1-일술포닐)이소퀴놀린,
(2S,7S)-6-(2,7-디메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린,
(S)-6-(2-메틸-1,5-디아조칸-1-일술포닐)이소퀴놀린,
(R)-6-(5-메틸-1,4,7-옥사디아조난-4-일술포닐)이소퀴놀린,
(R)-6-(2-메틸-1,4,7-트리아조난-1-일술포닐)이소퀴놀린,
6-(4-글리실-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린,
(S)-6-(4-글리실-2-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린,
(R)-6-(4-글리실-2-메틸-1,4-디아조칸-1-일술포닐)이소퀴놀린,
(R)-6-(4-사르코실-2-메틸-1,4-디아조칸-1-일술포닐)이소퀴놀린,
(S)-5-메틸-6-(2-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린,
(S)-1-(2-아미노에틸티오)-6-(2-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린,
(R)-1-(2-아미노에틸티오)-6-(7-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린,
(R)-1-(2-아미노에틸티오)-6-(2-메틸-1,4-디아조칸-1-일술포닐)이소퀴놀린,
6-(1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린-1(2H)-온,
1-아미노-6-(1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린,
1-니트릴-6-(1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린,
(S)-6-(2-(4-아미노부틸)-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린,
6-(4-메톡시카르보닐피페리딘-1-일술포닐)이소퀴놀린,
(S)-6-(3-히드록시피롤리딘-1-일술포닐)이소퀴놀린,
5-페닐-6-(1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린으로 이루어진 군에서 선택되는 화합물, 그 염 또는 그 용매화물.
본 발명의 화합물 (1)의 염으로서는 약학적으로 허용되는 염이면 되며, 산부가염을 들 수 있다. 구체적으로는 예를 들면 염산, 황산, 질산, 인산, 불화수소산, 브롬화수소산 등의 무기산의 염, 또는 초산, 주석산, 락트산, 구연산, 푸마르산, 말레인산, 숙신산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 나프탈렌술폰산, 캄파술폰산과 같은 유기산의 염을 들 수 있다.
본 발명 화합물 (1)은 예를 들면 다음과 같은 방법에 의해 제조할 수 있다.
제조법 1
Figure 112011095953513-pct00002
(상기 식에서, L1은 히드록시 또는 탈리기를 나타내며, R1∼R4, X와 Y, l, m 및 n은 상기와 같다.)
탈리기인 L1로서는 후술하는 술폰산의 반응성 유도체의 잔기를 들 수 있다. X 및 Y가 N일 때에 사용되는 보호기로서는 예를 들면 포르밀, 아세틸, 벤조일 등의 아실기, 벤질옥시카르보닐 등의 아랄킬옥시카르보닐기, tert-부틸옥시카르보닐 등의 알콕시카르보닐기, 벤질 등의 아랄킬기를 들 수 있다. X, Y가 직접결합, CH=CH, O, S일 때 보호기는 필요없다.
일반식 (3)으로 표시되는 아민을 적당한 용매 중, 일반식 (2)로 표시되는 술폰산 또는 그 반응성 유도체와 반응시켜, 필요에 따라 보호기를 제거하여 화합물 (1)을 제조한다. 반응용매로서는 반응에 지장이 없는 것이면 되며, 예를 들면 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸에테르 등의 에테르류, 벤젠, 톨루엔 등의 탄화수소류, 염화메틸렌, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등의 비프로톤성 용매, 피리딘, 아세토니트릴, 또는 이들 혼합물을 사용할 수 있다.
술폰산의 반응성 유도체로서는 술폰산 할라이드(예를 들면, 술폰산 클로라이드, 술폰산 브로마이드), 술폰산 무수물, N-술포닐이미다졸리드 등을 사용할 수 있다. 특히 술폰산할라이드가 바람직하다.
본 반응에서는 적당한 염기의 존재 하에 수행하는 것이 바람직하다. 이러한 염기로서는 알칼리금속 탄산수소염(예를 들면, 탄산수소나트륨), 알칼리금속 탄산염(예를 들면, 탄산칼륨), 알칼리금속 수소산화물(예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨)과 같은 알칼리, 트리에틸아민, 트리에틸디아민 등의 유기 제3급 아민을 사용할 수 있다. 용매로서 피리딘과 같은 염기성 용매를 사용하면, 이러한 염기는 불필요하여 바람직하다.
통상, 본 반응은 실온에서 진행하는 경우가 대부분인데, 필요에 따라 냉각 또는 가열하여 -78∼150℃, 바람직하게는 0∼120℃에서 수행할 수 있다. 염기를 사용할 경우, 반응성 유도체(2)의 사용량은 아민(3)에 대해 1∼10배 몰(mol)의 범위가 바람직하며, 보다 바람직하게는 1∼3배 몰이다. 염기의 사용량은 아민(3)에 대해 1∼10배 몰의 범위가 바람직하며, 보다 바람직하게는 1∼3배 몰이다. 염기를 사용하지 않을 경우에는 술폰산 또는 반응성 유도체(2)의 사용량은 아민(3)에 대해 등몰 이하, 바람직하게는 0.5∼0.1배 몰의 범위이다. 반응시간은 사용하는 원료, 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 5분∼70시간이다. 그 후, 필요에 따라, 그 자체 공지의 방법으로 보호기를 제거한다.
제조법 2
Figure 112011095953513-pct00003
(상기 식에서, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시기를 나타내며, 어느 한쪽이 수소 원자인 경우, 다른 쪽은 할로겐 원자 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시기를 나타낸다. R10은 R2의 상기 정의 중 할로겐 원자를 제외한 것, R11은 R1의 상기 정의 중 할로겐 원자를 제외한 것을 나타내며, R3, R4, X, Y, l, m 및 n은 상기와 같다.)
R8 및 R9로 표시되는 할로겐으로서는 염소 또는 브롬이 바람직하다.
일반식 (1a)로 표시되는 할로겐체를 R10 및 R11에 대응하는 그리냐르 시약(Grignard reagent) 또는 알킬리튬 등의 유기금속 시약, 알칼리금속 수산화물(예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨), 나트륨알콜레이트(예를 들면, 나트륨메틸레이트, 나트륨에틸레이트) 등의 알칼리, 또는 시안화칼륨으로 처리함으로써 화합물 (1b)를 제조한다. 본 반응은 공지의 방법에 준해 수행할 수 있다.
또한, 팔라듐 촉매 존재하에 수행되는 스즈키-미야우라 커플링을 사용하여도 합성할 수 있다.
일반식 (1) 중의 질소함유 복소환이 환상디아민인 화합물 (1d)는 이하와 같이 하여 제조할 수도 있다.
제조법 3
Figure 112011095953513-pct00004
(상기 식에서, L2는 탈리기를 나타내며, R1∼R4, Y, l, m 및 n은 상기와 같다.)
탈리기인 L2는 염소 또는 브롬 등의 할로겐 또는 아세틸옥시, 메실옥시 또는 토실옥시 등의 아실옥시기를 들 수 있다.
화합물 (1c)을 X에 대응하는 아민, 구아니딘 또는 암모니아와 반응시킴으로써 화합물 (1d)을 제조한다. 본 반응은 공지의 방법(Acta Chemica Scand., 45, 621(1991))에 준해 수행할 수 있다.
제조법 4
Figure 112011095953513-pct00005
(상기 식에서, R12는 수소 원자 또는 아미노기의 보호기를 나타내며, L2, R1∼R4, Y, l, m 및 n은 상기와 같다.)
화합물 (1e)와 화합물 (1f)를 반응시켜, 필요에 따라, 산 또는 알칼리 처리하여 보호기를 제거함으로써 화합물 (1d)를 제조한다. 본 반응은 공지의 방법(Acta Chemica Scand., 45, 621(1991))에 준해 수행할 수 있다.
제조법 5
Figure 112011095953513-pct00006
(상기 식에서, R12는 수소 원자 또는 아미노기의 보호기를 나타내며, R1∼R4, Y, l, m 및 n은 상기와 같다.)
화합물 (1d)는 화합물 (1g)를 트리페닐포스핀 등의 유기인(organic phosphorus) 시약과 아조디카르본산디에틸 또는 아조디카르본산디이소프로필 등의 아조시약을 이용하여 분자내 탈수반응(소위, 광연반응)을 수행하며, 계속해서 보호기 R12를 제거함으로써 얻을 수 있다.
제조법 6
Figure 112011095953513-pct00007
(상기 식에서, R12는 수소 원자 또는 아미노기의 보호기를 나타내며, R1∼R4, Y, l, m, n, L1, L2은 상기와 같다.)
(제1공정) 아미노알킬알콜과 화합물 (2)를 제조법 1과 마찬가지로 반응시킴으로써, 화합물 (1h)를 제조한다.
(제2공정) 화합물 (1h)의 히드록시기를 그 자체 공지의 방법으로, 할로겐(예를 들면, 염소, 브롬), 아실옥시(예를 들면, 토실옥시, 메탄술포닐옥시, 아세틸옥시)로 변환하여, 그 후 화합물 (1i)을 제조한다.
(제3공정) 화합물 (li)와 아미노알킬알콜을 적당한 용매 중, 염기의 존재 또는 부존재 하에서 제조법 1과 마찬가지로 반응시킴으로써, 화합물 (1g)를 제조한다. 또한, 화합물 (1g)는 화합물 (2)와 대응하는 아미노알콜을 반응시킴으로써 1공정으로 합성하는 것도 가능하다.
(제4공정) 화합물 (1g)의 2급 아미노의 질소 원자를 필요에 따라, 공지의 방법으로 보호한 후, 통상적인 방법에 따라 화합물 (1g)를 화합물 (1j)로 변환할 수 있다.
(제5공정) 화합물 (1j)를 적당한 용매 중, 염기로 처리하고, 필요에 따라 산 또는 알칼리 처리하여 보호기를 제거함으로써 화합물 (1d)를 제조한다. 염기로서는 수소화나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨과 같은 알칼리, 트리에틸아민, 트리에틸렌디아민 등의 유기 제3급 아민을 사용할 수 있다. 반응용매로서 제조법 1에서 예시한 것을 사용하여, 동일한 반응조건에서 반응시킨다. 또한, 화합물 (1d)는 제조법 5에 따라, 분자내 탈수반응(소위, 광연반응)과 계속되는 R12의 탈보호에 의해 합성할 수도 있다.
상기의 제조법에 있어서, 수산기나 아미노기는 필요에 따라 통상 사용되는 보호기로 보호하여 상기 반응에 제공한 후, 산처리, 알칼리처리, 접촉환원 등의 그 자체 공지의 방법으로 보호기를 제거할 수 있다. 아미노기의 보호기로서는 예를 들면 벤질, 벤질옥시카르보닐, 트리플루오로아세틸을 사용할 수 있다. 수산기의 보호기로서는 메톡시메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 메틸티오메틸, 테트라히드로피라닐, tert-부틸, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴 등을 사용할 수 있다. 벤질기로 수산기를 보호한 경우, 접촉환원시, 동시에 탈벤질화를 받아 유리의 수산기가 된다.
출발원료 (2)는 시판품인 6-아미노이소퀴놀린(2d)이나 6-브로모이소퀴놀린(2c)을 사용하여 제조할 수 있다. 또한 그 밖에, 이하에 나타낸 방법에 의해서도 합성할 수 있다.
Figure 112011095953513-pct00008
(상기 식에서, R14는 알킬기를 나타내며, L3은 메탄술포닐기나 톨루엔술포닐기 등의 탈리기를 나타낸다. R1, R2 및 L1은 상기와 같다.)
식 중, R13은 포르밀기, 할로메틸기, 할로겐 또는 아세틸옥시메틸, 메실옥시메틸 또는 토실옥시메틸 등의 아실옥시메틸을 들 수 있다. R13이 포르밀기인 경우, 환원적 아미노화에 의해 2급 아민을 합성하고, 그 후 토실기나 메실기로 대표되는 술포닐할라이드와 반응시킴으로써 화합물 (2b)를 합성할 수 있다. R13이 할로메틸기, 할로겐 또는 아세틸옥시메틸, 메실옥시메틸 또는 토실옥시메틸 등의 아실옥시메틸인 경우, 아민으로 인한 치환반응에 의해 화합물 (2b)를 합성할 수 있다. 화합물 (2b)를 강산, 및 루이스산 존재하에 반응시킴으로써 화합물 (2c)를 합성할 수 있다. 화합물 (2c)로부터 화합물 (2)의 합성은 공지의 방법을 사용하여 합성할 수 있다.
본 발명 화합물에는 비대칭 탄소를 가지며, 광학이성질체가 존재하는 것도 있다. 이들 각 이성질체 및 이들 혼합물 중 어느 것도 본 발명에 포함된다. 통상은 라세미체로 얻어진다. 이들 라세미체는 그대로도 약리 활성을 갖는데, 소망에 따라 각각의 이성질체로 분할할 수 있다. 예를 들면, 이성질체 혼합물을 공지의 광학분할법, 예를 들면, 광학활성인 카르본산(예를 들면, (+)- 또는 (-)-주석산, (+)- 또는 (-)-사과산) 또는 광학활성인 술폰산(예를 들면, (+)-캄파술폰산)과의 염을 생성시켜 분별 결정하는 방법, 광학활성 컬럼을 사용하는 방법에 의해 분리할 수 있다. 또한, 광학이성질체는 광학활성인 원료화합물(S배치 또는 R배치)을 사용함으로써 얻을 수 있다.
본 발명 화합물은 공지의 방법에 의해 상기한 염을 형성시킬 수 있다. 예를 들면, 본 발명 화합물의 염산염은 본 발명 화합물을 염화수소의 알콜용액 또는 에틸에테르 용액에 용해함으로써 얻을 수 있다.
본 발명 화합물 또는 그 염을 적당한 용매(물도 포함)로부터 재결정함으로써 용매화물(수화물도 포함)이 얻어지는 경우가 있다. 이들 용매화물도 본 발명에 포함된다. 예를 들면, 본 발명 화합물의 수화물은 본 발명 화합물을 함수알콜로부터 재결정함으로써 얻어지는 경우가 있다.
본 발명 화합물은 결정 다형을 취하는 경우가 있다. 그 결정 다형도 본 발명에 포함된다.
이와 같이 하여 제조되는 본 발명 화합물은 그 자체 공지의 수단에 의해, 유기염기의 형태 또는 산부가염의 형태로, 예를 들면 농축, 액성 변환, 전용(轉溶), 용매추출, 결정화, 분별증류, 크로마토그래피에 의해 단리정제할 수 있다.
본 발명 화합물은 후술하는 실시예에 나타낸 바와 같이, 뛰어난 안압강하작용, 혈압강하작용, 혈관확장작용, 신경세포의 축색신전작용 및 척수 손상후의 운동기능회복작용을 갖는다. 따라서, 본 발명 화합물은 녹내장, 순환기계 질환, 신경 변성 또는 신경 손상에 기인하는 질환 또는 장애의 치료약으로서 유용하다.
또한, 본 발명에서의 녹내장에는 원발성 개방우각 녹내장, 정상안압 녹내장, 눈물생산과다 녹내장, 고안압증, 급성 폐색우각 녹내장, 만성 폐색우각 녹내장, 혼합형 녹내장, 스테로이드 녹내장, 색소 녹내장, 비늘 녹내장, 아밀로이드 녹내장, 혈관신생 녹내장, 악성 녹내장, 수정체 낭성 녹내장, 고원 홍채 신드롬(plateau iris syndrome) 등이 포함된다.
또한, 본 발명에서의 순환기계 질환에는 고혈압증, 동맥경화증, 뇌순환장애, 심장병, 및 말초순환장애를 포함하는데, 이들에 한정되지 않는다.
보다 상세하게는 고혈압증으로서는 본태성 고혈압증, 신성(腎性) 고혈압증, 신혈관성 고혈압, 임신유발성 고혈압, 내분비성 고혈압, 심장혈관성 고혈압, 신경성 고혈압, 의원성 고혈압, 폐고혈압증 등이 예시되며, 동맥경화증으로서는 관동맥/복부대동맥/신동맥/경동맥/안저동맥/뇌동맥 등 전신주요동맥에 병변이 발생한 것을 예시할 수 있다. 뇌순환장애로서는 뇌혈전, 뇌경색, 뇌출혈, 일과성 뇌허혈발작, 고혈압성 뇌증, 뇌동맥경화증, 경막하혈종, 경막외혈종, 거미막하출혈, 뇌저산소증, 뇌부종, 뇌염, 뇌농양, 두부 외상, 정신병, 대사중독, 약물중독, 일과성 호흡정지, 수술시의 심(深)마취 등이 예시된다. 심장병은 울혈성 심부전, 급성 심근경색, 진구성 심근경색, 심내막하경색, 우실 경색, 비정형적 심근경색, 허혈성 심근증, 이형 협심증, 안정 협심증, 노작성 협심증, 관연축성 협심증, 경색후 협심증, 불안정 협심증, 부정맥, 급성 심장사 등을 포함한다.
말초순환장애에는 버거병(Buerger's disease), 폐색성 동맥경화증, 레이노 증후군 등의 동맥질환 및 정맥 혈전증, 혈전성 정맥염 등의 정맥질환, 혈액의 과점성 증후군, 동상/동창, 냉한 체질로 인한 냉감 및 입면 장애, 욕창, 살갗 틈, 탈모가 포함된다.
신경 변성 또는 신경 손상에 기인하는 질환 또는 장애로서는 중추신경계에 관한 질환으로서 예를 들면 치매, 알츠하이머병, 파킨슨병, 진행성 핵상성 마비, 아급성 경화성 전범뇌염 파킨슨 증후군, 뇌염후 파킨슨 증후군, 권투성 뇌염, 구암파킨슨 증후군-치매증 복합병, 픽병(Pick' s disease), 대뇌피질기저핵변성증, 척수소뇌변성증, 전두측두골치매증, 헌틴톤병, AIDS 관련 치매증을 포함하는 만성신경변성증상, 근위축성측색경화증, 다발성경화증 및 신경외상, 예를 들면 급성 뇌경색, 뇌경색후의 기능장애, 뇌출혈, 외상성 뇌손상, 척수 손상을 포함하는데 이들에 한정되지 않다.
또한, 말초신경계에 관한 질환으로서, 예를 들면 삼차신경장애, 안면 신경장애, 단신경병변(mononeuropathy), 다발성 신경병변, 당뇨병성 신경병변, 외상성 신경마비를 포함하는데, 이들에 한정되지 않는다.
또한, 망막신경 및 시신경에 관한 질환으로서 예를 들면 녹내장, 가령황반변성증, 망막색소변성증, 당뇨병성망막증, 망막신경염, 시신경염, 시신경단열, 외상성시신경증을 포함하는데, 이들에 한정되지 않는다.
본 발명 화합물은 경구로도, 비경구로도 투여할 수 있다. 투여제형으로서 정제, 캡슐제, 과립제, 산제(散劑), 주사제, 점안제 등을 들 수 있으며, 그들은 범용되는 기술을 조합하여 사용할 수 있다.
예를 들어, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제 등의 경구제는 유당, 만니톨, 전분, 결정셀룰로오스, 경질무수규산, 탄산칼슘, 인산수소칼슘 등의 부형제, 스테아린산, 스테라인산마그네슘, 탈크 등의 활택제, 전분, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 등의 결합제, 카르복시메틸셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 구연산칼슘 등의 붕괴제, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 마크로골, 실리콘수지 등의 코팅제, 파라옥시안식향산에틸, 벤질알콜 등의 안정화제, 감미료, 산미료, 향료 등의 교미교취제 등을 필요에 따라 본 발명 화합물에 조합하여 조제할 수 있다.
또한, 주사제, 점안제 등의 비경구제는 예를 들면 글리세린, 프로필렌글리콜, 염화나트륨, 염화칼륨, 소르비톨, 만니톨 등의 등장화제, 인산, 인산염, 구연산, 빙초산, ε-아미노카프론산, 트로메타몰 등의 완충제, 염산, 구연산, 인산, 빙초산, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 등의 pH조절제, 폴리솔베이트 80, 폴리옥시에틸렌경화피마자유 60, 마크로골 4000, 정제대두 레시틴, 폴리옥시에틸렌(160) 폴리옥시프로필렌(30) 글리콜 등의 가용화 또는 분산제, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등의 셀룰로오스계 고분자, 폴리비닐알콜, 폴리비닐피롤리돈 등의 증점제, 에데트산, 에데트산나트륨 등의 안정화제, 범용의 소르빈산, 소르빈산칼륨, 염화벤잘코늄, 염화벤제토늄, 파라옥시안식향산메틸, 파라옥시안식향산프로필, 클로로부탄올 등의 보존 또는 방부제, 클로로부탄올, 벤질알콜, 리도카인 등의 무통화제를 필요에 따라 본 발명 화합물에 조합하여 조제할 수 있다.
또한, 주사제 또는 점안제의 경우, pH는 4.0∼8.0으로 설정하는 것이 바람직하며, 또한 침투압비는 1.0 부근으로 설정하는 것이 바람직하다.
본 발명 화합물의 투여량은 증상, 연령, 제형 등에 따라 적절히 선택하여 사용할 수 있다. 예를 들면, 경구제이면 통상 1일당 0.01∼1000mg, 바람직하게는 1∼100mg를 1회 또는 수회로 나누어 투여할 수 있다.
또한, 점안제이면 통상 0.0001∼10%(w/v), 바람직하게는 0.01%∼5%(w/v) 농도의 것을 1회 또는 수회로 나누어 투여할 수 있다. 정맥내 투여인 경우, 1일당 0.1∼100mg/인간의 범위, 바람직하게는 1∼30mg/인간의 범위이다. 경구투여인 경우, 1일당 1∼1000mg/인간의 범위, 바람직하게는 10∼30mg/인간의 범위이다. 경우에 따라서는 그 이하에서도 충족되며, 또한 역으로 그 이상의 용량을 필요로 하는 일도 있다. 또한, 1일 2∼3회로 분할하여 투여할 수도 있다.
[실시예]
이하, 합성 중간체 및 본 발명 화합물의 제조예, 그리고 생물 활성의 평가예를 나타낸다. 또한, 이들 예시는 본 발명을 보다 잘 이해하기 위한 것으로, 본 발명의 범위를 한정하는 것이 아니다. 또한, 특별히 언급하지 않는 한, 화학구조식 중의 Boc는 tert-부톡시카르보닐기를 나타낸다.
제조예
(참고예 1)
6-아미노이소퀴놀린(참고화합물 1)의 합성
Figure 112011095953513-pct00009
오토클레이브에 6-브로모이소퀴놀린(WO 2008/077553을 참조) 17.2g을 칭량하고, 28% 암모니아수 200mL 및 황산동(Ⅱ)오수화물 10.8g을 첨가하여 밀봉한 후, 190℃에서 6시간 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 반응액을 10% 수산화나트륨 수용액 250mL 중에 부어 초산에틸(100mL×5)로 추출하였다. 추출액을 무수황산나트륨으로 건조, 여과한 후 농축하였다. 얻어진 조생성물을 디클로로메탄으로 현탁한 후, 걸러서 목적물 10.2g을 담갈색 결정 형태로 얻었다(85%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δppm):5.54 (br s, 2H), 6.58 (s, 1H), 7.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H ), 7.35 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.98 (s, 1H)
(참고예 2)
6-클로로술포닐이소퀴놀린(참고화합물 2)의 합성
Figure 112011095953513-pct00010
6-아미노이소퀴놀린(참조화합물 1) 4.0g을 0℃에서 농염산(35%) 40mL에 현탁시키고, 아질산나트륨 4.0g을 소량씩 첨가하여 30분간 교반하였다. 이 반응액을 0℃에서, 아황산수소나트륨과 황산으로부터 발생시킨 아황산가스로 포화시킨 초산 20mL와 염화동 298mg으로 이루어진 혼합액에 적하하여, 1시간 교반하였다. 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 중화하고, 디클로로메탄(100mL×2)으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하여 얻어진 디클로로메탄용액은 목적물이 불안정하기 때문에, 추가 정제를 하지 않고 다음과 같은 반응에 사용하였다.
(참고예 3)
6-클로로술포닐-8-플루오로이소퀴놀린(참고화합물 3)의 합성
Figure 112011095953513-pct00011
참고화합물 3은 참고화합물 1 및 2의 제조방법에 준해, 6-브로모-8-플루오로이소퀴놀린(WO 2008/077553을 참고로 합성)을 이용하여 합성하였다. 얻어진 디클로로메탄 용액은 추가 정제를 하지 않고 다음의 반응에 사용하였다.
(참고예 4)
5-브로모-6-클로로술포닐이소퀴놀린(참고화합물 4)의 합성
Figure 112011095953513-pct00012
참고화합물 4는 참고화합물 2의 제조방법에 준해, 6-아미노-5-브로모이소퀴놀린(Bioorg. Med. Chem. Lett. 13,1345(2003)를 참조)을 사용하여 합성하였다. 얻어진 디클로로메탄용액은 추가 정제를 하지 않고 다음의 반응에 사용하였다.
(참고예 5)
6-클로로술포닐-7-플루오로이소퀴놀린(참고화합물 5)의 합성
Figure 112011095953513-pct00013
참고화합물 5는 참고화합물 1 및 2의 제조방법에 준해, 6-브로모-7-플루오로이소퀴놀린(WO 2008/077553을 참고로 합성)을 사용하여 합성하였다. 얻어진 디클로로메탄용액은 추가 정제를 하지 않고 다음의 반응에 사용하였다.
(참고예 6)
6-클로로술포닐-5-니트로이소퀴놀린(참고화합물 6)의 합성
Figure 112011095953513-pct00014
참고화합물 6은 참고화합물 1 및 2의 제조방법에 준해, 6-브로모-5-니트로이소퀴놀린(Bioorg. Med. Chem. Lett. 16,3150(2006))을 참조)을 사용하여 합성하였다. 얻어진 디클로로메탄용액은 추가 정제를 하지 않고 다음의 반응에 사용하였다.
(참고예 7)
이하, 참고화합물 7∼34는 WO 2006/115244 및 US 2008/064681에 준해 합성하였다.
(S)-2-아미노-1-{tert-부톡시카르보닐(2-tert-부틸디메틸실록시메틸)아미노}프로판(참고화합물 7)
Figure 112011095953513-pct00015
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δppm): 0.04 (s, 6H), 0.89 (s, 9H), 1.17 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H), 3.08-3.14 (m, 3H), 3.29 (s, 2H), 3.63-3.68 (m, 2H), 4.23 (br s, 2H)
(2R,2'S)-2-아미노-N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(2-히드록시프로필)프로필아민(참고화합물 8)
Figure 112011095953513-pct00016
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δppm): 1.10 (s, 6H), 1.43 (s, 9H), 2.67-2.69 (m, 2H), 3.29 (br s, 3H), 3.41 (br s, 1H), 3.62 (br s, 1H), 4.03 (br s, 2H)
(S)-2-아미노-1-(tert-부톡시카르보닐(3-tert-부틸디메틸실록시프로필)아미노}프로판(참고화합물 9)
Figure 112011095953513-pct00017
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δppm):0.04 (s, 6H), 0.89 (s, 9H), 1.06 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.74 (br s, 2H), 3.10 (br s, 2H), 3.29 (br s, 2H), 3.61 (m, 3H), 4.56 (br s, 2H)
(S)-2-아미노-1-(tert-부톡시카르보닐-3-히드록시프로필아미노)프로판(참고화합물 10)
Figure 112011095953513-pct00018
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δppm):1.07 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.70 (br s, 2H), 3.00 (br s, 1H), 3.09-3.11 (m, 1H), 3.14-3.19 (m, 1H), 3.44 (br s, 3H), 3.55 (br s, 2H), 3.97 (br s, 2H)
(R)-2-아미노-1-{tert-부톡시카로보닐(3-tert-부틸디메틸실록시프로필)아미노}프로판(참고화합물 11)
Figure 112011095953513-pct00019
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δppm):0.04 (s, 6H), 0.89 (s, 9H), 1.05 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.75 (s, 2H), 3.08-3.14 (m, 3H), 3.29 (s, 2H), 3.65 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 5.13 (br s, 2H)
1-{(2-아미노-1-메틸에틸)-tert-부톡시카르보닐아미노}-3-tert-부틸디메틸실록시프로판(참고화합물 12)
Figure 112011095953513-pct00020
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δppm):0.05 (s, 6H), 0.89 (s, 9H), 1.12 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.66-1.77 (m, 2H), 2.71 (br s, 2H), 3.10-3.15 (br m, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.98 (br s, 2H)
2-아미노-4-{tert-부톡시카르보닐(2-tert-부틸디메틸실록시에틸)아미노}부탄(참고화합물 13)
Figure 112011095953513-pct00021
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δppm):0.07 (s, 6H), 0.84 (s, 9H), 1.17 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.56-1.66 (m, 2H), 2.71-2.91 (br m, 3H), 3.14-3.27 (m, 2H), 3.53-3.67 (m, 2H), 4.89 (br s, 2H)
(R)-4-(2-아미노에틸-tert-부톡시카르보닐아미노)-2-tert-부틸디메틸실록시부탄(참고화합물 14)
Figure 112011095953513-pct00022
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δppm):0.05 (s, 6H), 0.89 (s, 9H), 1.15 (d, J = 7.7 Hz, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.62-1.67 (m, 3H), 2.81 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.23 (br s, 4H), 3.79-3.86 (m, 1H)
(S)-4-(2-아미노에틸-tert-부톡시카르보닐아미노)-2-tert-부틸디메틸실록시부탄(참고화합물 15)
Figure 112011095953513-pct00023
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δppm):0.02 (s, 6H), 0.89 (s, 9H), 1.13 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.54-1.65 (m, 4H), 2.81 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.28 (s, 4H), 3.78-3.82 (m, 1H)
(3S,2'R)-3-아미노-N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(2-히드록시프로필)부틸아민(참고화합물 16)
Figure 112011095953513-pct00024
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δppm):1.10 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.46 (s, 10H), 1.51-1.57 (br s, 2H), 1.65 (br s, 2H), 3.00-3.48(m, 4H), 3.64 (br s, 1H), 4.03 (br s, 1H)
(3R,2'S)-3-아미노-N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(2-히드록시프로필)부틸아민(참고화합물 17)
Figure 112011095953513-pct00025
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δppm):1.09 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 1.46 (s, 10H), 1.54-1.59 (br s, 2H), 1.72 (br s, 2H), 2.97-3.35 (m, 4H), 3.61 (br s, 1H), 4.33 (br s, 1H)
(2'S,3S)-2-아미노-N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(3-tert-부틸디메틸실록시부틸)프로필아민(참고화합물 18)
Figure 112011095953513-pct00026
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δppm):0.01 (s, 6H), 0.84 (s, 9H), 1.02 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.09-1.13 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.55-1.60 (m, 2H), 3.02-3.21 (m, 2H), 3.56-3.76 (m, 3H), 3.74-3.78 (m, 1H)
(R)-2-아미노-1-(tert-부톡시카르보닐-3-히드록시프로필아미노)부탄(참고화합물 19)
Figure 112011095953513-pct00027
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δppm):0.96 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 1.20-1.28 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.63-1.67 (m, 2H), 2.90-2.94 (m, 1H), 3.18-3.28 (m, 2H), 3.44-3.66 (m, 5H), 4.66 (br s, 2H)
(S)-2-아미노-3-플루오로-N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(3-히드록시프로필)프로필아민(참고화합물 20)
Figure 112011095953513-pct00028
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δppm):1.44 (s, 9H), 1.64-1.75 (m, 5H), 3.12-3.16 (m, 1H), 3.25-3.27 (m, 2H), 3.40-3.44 (m, 2H), 3.56-3.60 (m, 2H), 4.25-4.47 (m, 2H)
1-(2-아미노에틸-tert-부톡시카르보닐아미노)-4-tert-부틸디메틸실록시부탄(참고화합물 21)
Figure 112011095953513-pct00029
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δppm):0.04 (s, 6H), 0.88 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 1.49-1.52 (m, 2H), 1.54-1.60 (m, 2H), 3.08-3.21 (m, 4H), 3.23 (br s, 2H), 3.59-3.72 (m, 4H)
(S)-1-{tert-부톡시카르보닐(2-아미노프로필)아미노}-4-tert-부틸디메틸실록시부탄(참고화합물 22)
Figure 112011095953513-pct00030
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δppm):0.04 (s, 6H), 0.90 (s, 9H), 1.11 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.52 (s, 2H), 1.47-1.74 (m, 2H), 3.07-3.23 (m, 3H), 3.23 (br s, 2H), 3.61 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.02 (br s, 2H)
(R)-1-{tert-부톡시카르보닐(2-아미노프로필)아미노}-4-tert-부틸디메틸실록시부탄(참고화합물 23)
Figure 112011095953513-pct00031
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δppm):0.04 (s, 6H), 0.89 (s, 9H), 1.06 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.49 (s, 2H), 1.54-1.61 (m, 2H), 3.08-3.14 (m, 3H), 3.23 (br s, 2H), 3.61 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.13 (br s, 2H)
(R)-4-아미노-1-{tert-부톡시카르보닐(2-히드록시에틸)아미노}-2-메틸부탄(참고화합물 24)
Figure 112011095953513-pct00032
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δppm):0.89 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.24-1.26 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.47-1.52 (m, 2H), 1.87 (br s, 3H), 2.68 (dt, J = 7.6, 14.2 Hz, 1H), 2.79-2.85 (m, 1H), 2.96-3.01 (m, 1H), 3.30 (br s,2H), 3.47 (dt, J = 5.0, 14.7 Hz, 1H), 3.70-3.79 (m, 2H)
(R)-1-{tert-부톡시카르보닐(2-아미노에틸)아미노}-4-히드록시-3-메틸부탄(참고화합물 25)
Figure 112011095953513-pct00033
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δppm):0.95 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.55 (br s, 3H), 1.61-1.71 (m, 3H), 2.84 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.21-3.29 (m, 4H), 3.46-3.52 (m, 2H)
(R)-2-아미노-1-(tert-부톡시카르보닐-4-히드록시부틸아미노)부탄(참고화합물 26)
Figure 112011095953513-pct00034
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δppm):0.95 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.52-1.63 (m, 6H), 2.86-2.89 (m, 1H), 3.16-3.26 (m, 3H), 3.65-3.67 (m, 4H), 4.56 (br s, 2H)
(S)-2-아미노-3-플루오로-N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(4-히드록시부틸)프로필아민(참고화합물 27)
Figure 112011095953513-pct00035
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δppm):1.44 (s, 9H), 1.54-1.63 (m, 5H), 2.86-2.89 (br s, 2H), 3.20-3.28 (m, 4H), 3.48-3.49 (m, 1H), 3.66-3.68 (m, 2H), 4.27-4.54 (m, 2H)
(S)-3-아미노-N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(3-히드록시프로필)부틸아민(참고화합물 28)
Figure 112011095953513-pct00036
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δppm):1.09 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.62-1.70 (m, 4H), 2.87-2.90 (m, 1H), 3.13-3.19 (m, 1H), 3.25-3.37 (m, 3H), 3.54 (br s, 2H)
(R)-3-아미노-N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(3-히드록시프로필)부틸아민의 합성(참고화합물 29)
Figure 112011095953513-pct00037
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δppm):1.09 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.59-1.67 (m, 4H), 2.88-2.91 (m, 1H), 3.13-3.19 (m, 1H), 3.24-3.37 (m, 3H), 3.54 (br s, 2H)
(S)-1-{tert-부톡시카르보닐(2-아미노프로필)아미노}-4-히드록시펜탄(참고화합물 30)
Figure 112011095953513-pct00038
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δppm):0.94 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.51-1.58 (m, 2H), 1.60-1.64 (m, 2H), 1.73 (br s, 5H), 3.08-3.16 (m, 3H), 3.23-3.28 (m, 2H), 3.66 (t, J = 6.3 Hz, 2H)
(R)-1-{tert-부톡시카르보닐(2-아미노프로필)아미노}-4-히드록시펜탄(참고화합물 31)
Figure 112011095953513-pct00039
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δppm):0.96 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.52-1.58 (m, 2H), 1.61-1.64 (m, 2H), 1.68 (br s, 5H), 3.11-3.20 (m, 3H), 3.29-3.32 (m, 2H), 3.72 (t, J = 6.3 Hz, 2H)
(R)-2-아미노-N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(2-히드록시에톡시에틸)프로필아민(참고화합물 32)
Figure 112011095953513-pct00040
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δppm):1.04 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.52-1.56 (br s, 3H), 3.24-3.34 (m, 3H), 3.54-3.75 (m, 8H)
(R)-1-아미노-N-[2-{(2-tert-부틸디메틸실록시에틸)-tert-부톡시카르보닐아미노}에틸]-N-tert-부톡시카르보닐아미노프로판(참고화합물 33)
Figure 112011095953513-pct00041
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δppm):0.04 (s, 6H), 0.88 (s, 9H), 1.13 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.47 (s, 9H), 3.12-3.52 (m, 11H), 3.64-3.73 (m, 2H)
(S)-1-(tert-부톡시카르보닐-3-히드록시프로필아미노)-6-tert-부톡시카르보닐아미노-2-아미노헥산(참고화합물 34)
Figure 112011095953513-pct00042
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δppm):1.24-1.33 (m, 2H), 1.38-1.49 (m, 22H), 1.49-1.69 (m, 3H), 2.88-3.13 (m, 6H), 3.44-3.54 (m, 4H), 4.68 (br s, 2H)
(참고예 8)
(R)-4-아미노-N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(2-히드록시에틸)펜틸아민(참고화합물 35)의 합성
스텝 1
N-[(R)-4-(벤질옥시)-1-메틸-부토-2-에닐]-트리플루오로아세트아미드의 합성
Figure 112011095953513-pct00043
J. Med. Chem. 2007, 50, 5627-5643에 따라 합성된 (2R)-(2-트리플루오로아세트아미드프로필)트리페닐포스포늄요오드화물(8.3g)을 무수테트라히드로푸란에 용해하고 -78℃로 냉각하였다. n-부틸리튬(1.6M n-헥산용액 18.7mL)을 천천히 적하하고, 적하 후 실온에서 20분간 교반하였다. 계속해서 -78℃로 냉각하고, 2-벤질록시아세트알데히드(2.35g)의 무수테트라히드로푸란(10mL) 용액을 첨가하였다. 서서히 실온으로 되돌리면서 실온에서 12시간 교반하였다. 반응 종료 후, 포화염화암모늄 수용액을 첨가하고 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산/초산에틸=5/1)로 정제하여, 목적물을 담황색 오일형태의 형질로 얻었다(2.30g, 52.6%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δppm):1.31 (d, J = 6.0 Hz, 1.5H), 1.33 (d, J = 6.0 Hz, 1.5H), 4.14 -4.16 (m, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.58-4.63 (m, 0.5H), 4.77-4.79 (m, 0.5H), 5.46-5.50 (m, 0.5H), 5.75 -5.80 (m, 1.5H), 6.17 (br s, 0.5H), 6.43 (br s, 0.5H), 7.30-7.41 (m, 5H)
스텝 2
(R)-4-(트리플루오로아세틸아미노)-1-펜탄올의 합성
Figure 112011095953513-pct00044
스텝 1에서 얻어진 생성물(1.0g)을 초산에틸(10mL)에 용해하고, 10% 팔라듐-탄소(300mg)를 첨가하여, 수소분위기 하에 70℃에서 3시간 교반하였다. 반응 종료 후, 실온으로 되돌리고, 디클로로메탄(5mL)을 첨가하여 셀라이트 여과를 실시하였다. 여과액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 메탄올에 용해하였다. 여기로 재차 10% 팔라듐-탄소(200mg)를 첨가하고 수소 분위기하에 70℃에서 16시간 교반하였다. 실온으로 되돌려 디클로로메탄(5mL)을 첨가하고 셀라이트 여과를 실시하였다. 여과액을 감압농축하여, 목적물을 무색 오일형태의 물질로 얻었다(676mg, 98.3%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δppm):1.24 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.52 (dd, J = 5.0 Hz, 1H), 1.59 -1.69 (m, 4H), 3.69-3.72 (m, 2H), 4.05-4.08 (m, 1H), 6.59 (br s, 1H)
스텝 3
(R)-4-(벤질옥시카르보닐아미노)-1-펜탄올의 합성
Figure 112011095953513-pct00045
스텝 2에서 얻어진 생성물(3.00g)을 메탄올(200mL)-물(40mL)에 용해하고, 탄산칼륨(10g)을 첨가하여 80℃에서 30시간 교반하였다. 반응 종료 후, 실온으로 되돌려 감압농축하였다. 메탄올을 첨가하고, 석출한 잉여의 탄산칼륨을 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 감압농축하고, 얻어진 잔사를 디클로로메탄(20mL)에 용해하였다. 0℃로 냉각하고, 트리에틸아민(2.10mL) 및 클로로포름산벤질(2.55g)을 첨가하여 실온에서 16시간 교반하였다. 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 감압농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산/초산에틸=1/2)로 정제하여, 목적물을 백색 고체형태로 얻었다(900mg, 25.2%, 2공정).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δppm):1.15 (d, J = 6.5 Hz, 3 H), 1.25-1.31 (m, 1H), 1.53-1.60 (m, 4H), 3.66-3.77 (m, 3H), 4.59-4.70 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 7.31-7.36 (m, 5H)
스텝 4
(R)-4-아미노-N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(2-히드록시에틸)펜틸아민(참고화합물 35)의 합성
Figure 112011095953513-pct00046
스텝 3에서 얻어진 화합물(1.0g)을 이용하여, WO 2006/115244 및 US 2008/064681에 준해 합성하였다(631mg, 97.7%)
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δppm):1.07 (d, J = 6.0 Hz, 3 H), 1.27-1.31 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.58 (m, 1H), 1.78-1.85 (m, 4H), 2.88-2.91 (m, 1H), 3.20-3.25 (m, 2H), 3.35-3.40 (m, 2H), 3.70-3.75 (m, 2H)
(참고예 9)
(R,Z)-4-tert-부톡시카르보닐-2-메틸-1,2,3,4,5,8-헥사히드로-1,4-디아조신(참고화합물 36)의 합성
스텝 1
(R)-N-{1-(알릴아미노)프로판-2-일}-2-니트로벤젠술폰아미드의 합성
Figure 112011095953513-pct00047
(R)-2-(2-니트로페닐술폰아미드)프로필 메탄술포네이트 8.2g의 테트라히드로푸란 100mL 용액에 알릴아민 5.4mL을 첨가하고, 80℃에서 16시간 교반한다. 반응 종료 후, 반응액을 실온으로 되돌리고, 이에 포화식염수 100mL를 첨가한다. 이 혼합액으로부터 초산에틸 100mL로 2회 추출한다. 추출액을 무수황산나트륨으로 건조하여 여과를 실시하고, 여과액을 농축하여 얻어진 조생성물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(초산에틸:헥산=1:1)로 정제하여, 목적물 7g을 황색 오일형태의 물질로 얻었다(96%)
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δppm):1.16 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.60 (ddd, J = 26.7, 12.7, 6.0 Hz, 2H), 3.08 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.50-3.52 (m, 1H), 5.03-5.07 (m, 3H), 5.72-5.75 (m, 1H), 6.21 (br s,1H), 7.73-7.74 (m, 3H), 8.16-8.18 (m, 1H)
스텝 2
(R)-N-[1-{알릴(tert-부톡시카르보닐)아미노}프로판-2-일]-2-니트로벤젠술폰아미드의 합성
Figure 112011095953513-pct00048
스텝 1에서 얻은 화합물 7g의 테트라히드로푸란 100mL 용액에, 실온에서 교반하면서 2N NaOH 수용액 50mL와 이탄산-tert-부틸 6.1g을 첨가하여, 실온에서 6시간 반응시켰다. 반응 종료 후, 물 100mL을 첨가하며, 초산에틸 100mL로 2회 추출하고, 합친 유기층을 포화식염수 100mL로 세정하여 무수황산나트륨으로 건조하였다. 여과를 실시하고, 여과액을 농축하여 얻어진 조생성물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(초산에틸:헥산=1:2)로 정제하여, 목적물 8g을 황색 오일형태의 물질로 얻었다(86%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δppm):1.10 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 1.43 (s, 9H), 3.13 (dd, J = 5.0, 14.0 Hz, 1H), 3.24-3.36 (m, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.77-3.84 (m, 1H), 5.05-5.11 (m, 2H), 5.68 (br s, 1H), 5.86 (br s, 1H), 7.73 (s, 2H), 7.84 (s, 1H), 8.13 (d, J = 6.2 Hz, 1H)
스텝 3
(R)-N-알릴-N-[1-{알릴(tert-부톡시카르보닐)아미노}프로판-2-일]-2-니트로벤젠술폰아미드의 합성
Figure 112011095953513-pct00049
스텝 2에서 얻은 화합물 1g과 트리페닐포스핀 2g을 테트라히드라푸란 100mL에 용해시킨 용액에, 실온에서 아르곤 분위기 하에 알릴알콜 0.4mL와 디이소프로필아조디카르복실레이트 1.5mL를 적하한 후, 16시간 반응시켰다. 반응액을 물로 희석하고, 초산에틸(100mL×2)로 추출한 후, 추출액을 무수황산나트륨으로 건조하였다. 여과를 실시하고, 여과액을 농축하여 얻어진 조생성물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(아세톤:헥산=1:2)로 정제하여, 목적물 550mg을 무색 오일형태의 물질로 얻었다(50%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δppm):1.18 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H), 3.20-3.43 (m, 2H), 3.69-3.83 (m, 2H), 3.99 (s, 2H), 4.25 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 5.02-5.20 (m, 4H), 5.69-5.78 (m, 2H), 7.62-7.69 (m, 3H), 8.04 (s, 1H)
스텝 4
(R,Z)-4-tert-부톡시카르보닐-2-메틸-1-(2-니트로페닐술포닐)-1,2,3,4,5,8-헥사히드로-1,4-디아조신의 합성
Figure 112011095953513-pct00050
스텝 3에서 얻은 화합물 550mg과 Ru촉매 21mg을 디클로로메탄 30mL에 용해시키고, 아르곤 분위기하에 교반하면서 가열환류하였다. 16시간 후, 반응액을 실온까지 냉각하고, 농축하여 얻어진 조생성물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(초산에틸:헥산=1:2)로 정제하여, 목적물 500mg을 무색 결정물질 형태로 얻었다(97%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δppm): 1.07 (d, J = 4.6 Hz, 1.5H), 1.09 (d, J = 4.6 Hz, 1.5H), 1.47 (s, 9H), 3.47-3.65 (m, 1H), 3.80 (d, J = 18.9 Hz, 1H), 4.06-4.28 (m, 5H), 5.71 (s, 2H), 7.66-7.69 (m, 3H), 8.03 (s, 1H)
스텝 5
(R,Z)-4-tert-부톡시카르보닐-2-메틸-1,2,3,4,5,8-헥사히드로-1,4-디아조신(참고화합물 36)의 합성
Figure 112011095953513-pct00051
스텝 4에서 얻은 화합물 60mg을 아세토니트릴 5mL에 용해시키고, 여기에 실온에서 교반하면서 탄산칼륨 100mg과 티오페놀 0.03mL을 첨가하였다. 실온에서 6시간 교반한 후, 반응액을 물로 희석하여 디클로로메탄(50mL×2)으로 추출하고, 그 후, 추출액을 무수황산나트륨으로 건조하였다. 여과를 실시하고, 여과액을 농축하여 얻어진 조생성물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(메탄올:디클로로메탄=1:10)으로 정제하여, 목적물 25mg을 무색 오일형태의 물질로 얻었다(76%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δppm):1.04 (d, J = 3.1 Hz, 1.5H), 1.06 (d, J = 3.1 Hz, 1.5H), 1.46 (s, 9H), 1.78 (br s,1H), 2.82 (dd, J = 9.8, 13.4 Hz, 0.5H), 2.92 (dd, J = 9.8, 14.0 Hz, 0.5H), 3.10-3.16 (m, 1H), 3.30 (dd, J = 4.9, 15.9 Hz, 1H), 3.53-3.67 (m, 2H), 3.87 (d, J = 17.4 Hz, 0.5 H), 3.89 (d, J = 17.4 Hz, 0.5H), 4.16 (dd, J = 4.6, 17.4 Hz, 0.5H), 4.35 (dd, J = 3.4, 17.4 Hz, 0.5H), 5.60-5.76 (m, 2H)
(참고예 10)
2-아미노-1-(tert-부톡시카르보닐-3-히드록시프로필아미노)-2-메틸프로판(참고화합물 37)의 합성
스텝 1
벤질 1-히드록시 2-메틸프로판-2-일카르바메이트의 합성
Figure 112011095953513-pct00052
2-아미노-2-메틸프로판-1-올 3.0g을 디클로로메탄 100mL에 용해시킨 후, 물 100mL, 탄산수소나트륨 8.4g을 첨가하였다. 이 용액에 클로로포름산벤질 5.7g을 적하하고 실온에서 16시간 교반하였다. 디클로로메탄(100mL×3)으로 추출한 후, 추출액을 무수황산나트륨으로 건조하였다. 여과를 실시하고, 여과액을 농축하여 얻어진 조생성물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(초산에틸:헥산=1:1)로 정제하여, 목적물 7.6g을 무색 오일형태의 물질로 얻었다(86%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δppm):1.28 (s, 6H), 1.51 (br s,1H), 3.60 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 5.29 (s, 2H), 6.12 (s, 1H), 7.26-7.38 (m, 5H)
스텝 2
벤질 2-메틸-1-옥소프로판-2-일카르바메이트의 합성
Figure 112011095953513-pct00053
염화옥살릴 5mL를 디클로로메탄 30mL에 용해시킨 후, -78℃로 냉각하고, 디메틸술폭시드 1.4mL을 첨가하여 10분간 교반하였다. 이 반응액에 벤질-1-히드록시 2-메틸프로판-2-일카르바메이트 1.5g의 디클로메탄 5mL 용액을 적하하여 10분간 교반하였다.
이 반응액에 트리에틸아민 3.6mL를 적하하고 10분간 교반한 후, -10℃까지 서서히 승온하면서 1시간 반 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가하고, 디클로로메탄(30mL×2)으로 추출한 후, 추출액을 무수황산나트륨으로 건조하였다. 여과를 실시하고, 여과액을 농축하여 얻어진 조생성물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(초산에틸:헥산=1:2)로 정제하여, 목적물 960mg을 백색 고체형태로 얻었다(65%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δppm):1.39 (s, 6H), 5.09 (s, 2H), 6.23 (br s, 1H), 7.28-7.40 (m, 5H), 9.43 (s, 1H)
스텝 3
2-(벤질옥시카르보닐아미노)-1-(tert-부톡시카르보닐-3-히드록시프로필아미노)-2 메틸프로판의 합성
Figure 112011095953513-pct00054
벤질 2-메틸-1-옥소프로판-2-일카르바메이트 960mg의 메탄올 30mL 용액에 3-아미노프로판올 486mg, 초산 311μL를 첨가한 후, 0℃로 냉각하고, 시아노수소화붕소나트륨 537mg을 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가하고, 초산에틸 40mL×3으로 추출한 후, 추출액을 무수황산나트륨으로 건조하였다. 여과를 실시하고, 여과액을 농축하여 얻어진 조생성물 1.4g의 테트라히드로푸란 30mL용액에 10% 수산화나트륨수용액 7.9mL, 물 20mL을 첨가한 후, 디-tert-부틸디카르보네이트 1.41g을 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 종료 후, 초산에틸 30mL×3으로 추출하고, 추출액을 무수황산나트륨으로 건조하였다. 여과를 실시하고, 여과액을 농축하여 얻어진 조생성물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(초산에틸:헥산=1:1)로 정제하여, 목적물 1.1g을 무색 오일형태의 물질로 얻었다(67%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δppm):1.33 (s, 6H), 1.46 (s, 9H), 1.60-1.79 (m, 3H), 3.29-3.63 (br m, 6H), 5.04 (s, 2H), 6.31 (br s, 1H), 7.27-7.37 (m, 5H)
스텝 4
2-아미노-1-(tert-부톡시카르보닐-3-히드록시프로필아미노)-2-메틸프로판(참고화합물 37)의 합성
Figure 112011095953513-pct00055
2-(벤질옥시카르보닐아미노)-1-(tert-부톡시카르보닐-3-히드록시프로필아미노)-2 메틸프로판 1.1g의 에탄올 30mL용액에 팔라듐-탄소 0.11g을 첨가하여, 수소 분위기 하에 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응용액을 농축하여 목적물을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δppm):1.15 (s, 6H), 1.47 (s, 9H), 1.75 (br s, 2H), 1.95 (br s, 3H), 3.12 (br s, 2H), 3.53 (br s, 4H)
(실시예 1)
6-(피페라진-1-일술포닐)이소퀴놀린 이염산염(화합물 1)의 합성
스텝 1
6-(4-tert-부톡시카르보닐피페라진-1-일술포닐)이소퀴놀린의 합성
Figure 112011095953513-pct00056
6-아미노이소퀴놀린(참고화합물 1) 500mg로부터 참고예 2에 따라 합성한 6-클로로술포닐이소퀴놀린(참고화합물 2)의 디클로로메탄용액 100mL에 트리에틸아민 0.5mL 및 tert-부톡시카르보닐피페라진 0.5g을 실온에서 교반하면서 첨가하여, 6시간 반응시켰다. 반응 종료 후, 반응액을 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조, 농축하여 얻어진 조생성물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(초산에틸:헥산=1:1)으로 정제하여, 목적물 150mg을 백색 결정형태로 얻었다(23%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δppm):2.42 (s,9H), 3.11 (d, J = 4.9 Hz, 4H), 3.40 (s, 4H), 7.56 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.24 (s, 1H)
스텝 2
6-(피페라진-1-일술포닐)이소퀴놀린 이염산염의 합성
Figure 112011095953513-pct00057
6-(4-tert-부톡시카르보닐피페라진-1-일술포닐)이소퀴놀린 150mg을 디클로로메탄 10mL에 용해하고, 여기에 교반하면서 4M 염산-디옥산용액 1mL를 적하한 후, 실온에서 3시간 반응시켰다. 반응액을 증류제거하고, 얻어진 잔사를 메탄올 0.5mL에 용해시킨 후, 초산에틸 5mL를 격하게 교반하면서 첨가하여, 석출한 백색 결정을 거르고 건조시켜서 목적물 35mg을 백색 결정물질 형태로 얻었다(25%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δppm):2.98 (d, J = 4.3 Hz, 4H), 3.39 (s, 4H), 4.33 (br s, 1H), 7.99 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.50 (br s, 2H), 8.59 (s, 1H), 8.72 (dd, J = 5.5, 11.0 Hz, 1H), 9.58 (s, 1H)
융점 : 242도
(실시예 2)
(R)-6-(3-아미노피롤리딘-1-일술포닐)이소퀴놀린 이염산염(화합물 2)의 합성
스텝 1
(R)-6-(3-tert-부톡시카르보닐아미노피롤리딘-1-일술포닐)이소퀴놀린의 합성
Figure 112011095953513-pct00058
실시예 1의 스텝 1에서, tert-부톡시카르보닐피페라진 대신에 (3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피롤리딘을 사용하여 제조하였다(82%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δppm):1.37 (s, 9H), 1.77-1.80 (m, 1H), 2.05-2.09 (m, 1H), 3.29 (s, 2H), 3.45-3.52 (m, 2H), 4.09-4.14 (m, 1H), 4.48 (s, 1H), 7.81 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 1.8, 8.5 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.71 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.39 (s, 1H)
스텝 2
(R)-6-(3-아미노피롤리딘-1-일술포닐)이소퀴놀린 이염산염(화합물 2)의 합성
Figure 112011095953513-pct00059
실시예 1의 스텝 2에서, 6-(4-tert-부톡시카르보닐피페라진-1-일술포닐)이소퀴놀린 대신에 (R)-6-(3-tert-부톡시카르보닐아미노피롤리딘-1-일술포닐)이소퀴놀린을 사용함으로써, 화합물 2을 얻었다(67%).
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6, δppm):1.83-1.85 (m, 1H), 2.03-2.06 (m, 1H), 3.25-3.28 (m, 1H), 3.31 (dd, J = 10.7, 4.0 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 7.0, 10.7 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 7.9, 16.5 Hz, 1H), 3.70 (s, 1H), 4.36 (br s, 2H), 8.11 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.59 (br s, 1H), 8.63 (br s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.75 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 9.73 (s, 1H)
융점 : 281도
(실시예 3)
6-(1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린 이염산염(화합물 3)의 합성
스텝 1
6-(4-tert-부톡시카르보닐-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린의 합성
Figure 112011095953513-pct00060
실시예 1의 스텝 1에서, tert-부톡시카르보닐피페라진 대신에 1-tert-부톡시카르보닐헥사히드로-1,4-디아제판을 사용하여 제조하였다(54%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δppm):1.41 (s, 9H), 1.96-1.97 (m, 2H), 3.31-3.32 (m, 2H), 3.35-3.42 (m, 2H), 3.47-3.58 (m, 4H), 7.78 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.5 HZ, 1H), 8.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.68 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.36 (s, 1H)
스텝 2
6-(1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린 이염산염(화합물 3)의 합성
Figure 112011095953513-pct00061
실시예 1의 스텝 2에서, 6-(4-tert-부톡시카르보닐피페라진-1-일술포닐)이소퀴놀린 대신에 6-(4-tert-부톡시카르보닐-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린을 사용함으로써, 화합물 3을 얻었다(42%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δppm):1.99-2.03 (m, 2H), 3.27 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.30 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 8.14-8.15 (m, 1H), 8.41-8.46 (m, 1H), 8.53 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 8.66 (s, 1H), 9.65 (dd, J = 5.2, 8.2 Hz, 1H)
융점 : 204도
(실시예 4)
6-(4-아미노피페리딘-1-일술포닐)이소퀴놀린 이염산염(화합물 4)의 합성
스텝 1
6-{4-(tert-부톡시카르보닐아미노)피페리딘-1-일술포닐}이소퀴놀린의 합성
Figure 112011095953513-pct00062
실시예 1의 스텝 1에서, tert-부톡시카르보닐피페라진 대신에 4-(tert-부톡시카르보닐아미노)피페리딘을 사용하여 제조하였다(48%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δppm):1.40 (s, 9H), 1.48-1.53 (m, 2H), 2.00 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 3.40 (s, 1H), 3.80 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 4.39 (s, 1H), 7.80 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.71 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.40 (s, 1H)
스텝 2
6-(4-아미노피페리딘-1-일술포닐)이소퀴놀린 이염산염(화합물 4)의 합성
Figure 112011095953513-pct00063
실시예 1의 스텝 2에서, 6-(4-tert-부톡시카르보닐피페라진-1-일술포닐)이소퀴놀린 대신에 6-{4-(tert-부톡시카르보닐아미노)피페리딘-1-일술포닐}이소퀴놀린을 사용함으로써, 화합물 4를 얻었다(31%).
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6, δppm):1.54 (dd, J = 3.8, 11.7 Hz, 2H), 1.94 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 2.49-2.52 (m, 2H), 3.01-3.03 (m, 1H), 3.74 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 5.13 (bs s, 2H), 8.01 (dd, J = 1.2, 8.5 Hz, 1H), 8.02 (br s, 2H), 8.28 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.73 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 9.66 (s, 1H)
융점 : 290도
(실시예 5)
5-브로모-6-(1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린 이염산염(화합물 5)의 합성
Figure 112011095953513-pct00064
참고화합물 4 및 1-tert-부톡시카르보닐헥사히드로-1,4-디아제판을 사용하여, 실시예 1에 준해 화합물 5를 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6, δppm):2.05 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.19-3.25 (m, 4H), 3.50 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 4.96 (br s, 1H), 8.12 (br s, 2H), 8.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 9.61 (s, 1H)
융점 : 215도
(실시예 6)
6-(1,4-디아제판-1-일술포닐)-8-플루오로이소퀴놀린 이염산염(화합물 6)의 합성
Figure 112011095953513-pct00065
참고화합물 3 및 1-tert-부톡시카르보닐헥사히드로-1,4-디아제판을 사용하여, 실시예 1에 준해 화합물 6을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6, δppm):1.96-2.00 (m, 2H), 3.15 (s, 2H), 3.20 (s, 2H), 3.41 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 4.52 (br s, 1H), 7.88 (dd, J = 1.2, 9.8 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.27 (br s, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.82 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.62 (s, 1H)
융점 : 208도
(실시예 7)
6-{(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일술포닐}이소퀴놀린 이염산염(화합물 7)의 합성
스텝 1
6-{(1S,4S)-4-tert-부톡시카르보닐-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일술포닐}이소퀴놀린의 합성
Figure 112011095953513-pct00066
실시예 1의 스텝 1에서, tert-부톡시카르보닐피페라진 대신에 (1S,4S)-4-tert-부톡시카르보닐-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄을 사용하여 제조하였다(85%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δppm):1.39-1.43 (m, 1H), 1.58 (s, 9H), 1.74 (m, 1H), 3.26-3.33 (m, 2H), 3.43-3.52 (m, 2H), 4.36 (s, 0.5 H), 4.47 (s, 0.5 H), 4.56 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.98 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.71 (br s, 1H), 9.40 (br s, 1H)
스텝 2
6-{(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일술포닐}이소퀴놀린 이염산염(화합물 7)의 합성
Figure 112011095953513-pct00067
실시예 1의 스텝 2에서, 6-(4-tert-부톡시카르보닐피페라진-1-일술포닐)이소퀴놀린 대신에 6-{(1S,4S)-4-tert-부톡시카르보닐-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일술포닐}이소퀴놀린을 사용함으로써, 화합물 7을 얻었다(95%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δppm):1.38 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.75 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.28 (dd, J = 2.4, 11.6 Hz, 2H), 3.43 (td, J = 2.2, 10.8 Hz, 2H), 3.61 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.34 (s, 1H), 8.21-8.23 (m, 1H), 8.44 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 8.72 (s, 1H), 9.67 (s, 1H)
융점 : 192도
(실시예 8)
(R,Z)-6-(2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-디아조신-1(8H)-일술포닐)이소퀴놀린 이염산염(화합물 8)의 합성
스텝 1
(R,Z)-6-(4-tert-부톡시카르보닐-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-디아조신-1(8H)-일술포닐)이소퀴놀린의 합성
Figure 112011095953513-pct00068
실시예 1의 스텝 1에서, tert-부톡시카르보닐피페라진 대신에 참고화합물 36을 사용하여 제조하였다(무색 오일형태의 물질, 68%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δppm):0.98 (d, J = 5.2 Hz, 1.5H), 1.00 (d, J = 5.2 Hz, 1.5Hz), 1.47 (s, 9H), 3.59 (m, 3H), 3.71 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.07-4.14 (m, 1H), 4.22-4.29 (m, 2H), 5.61-5.70 (m, 1H), 5.76-5.81 (m, 1H), 7.78 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 1.8, 8.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.68 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 9.36 (s, 1H)
스텝 2
(R,Z)-6-(2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-디아조신-1(8H)-일술포닐)이소퀴놀린의 합성
Figure 112011095953513-pct00069
스텝 1에서 얻은 화합물 100mg을 디클로로메탄 10mL에 용해하고, 여기에 트리플루오로초산 1mL을 실온에서 적하한 후, 6시간 반응시켰다. 반응액을 포화탄산수소나트륨 수용액으로 중화하여 디클로로메탄(50mL×2)으로 추출하였다. 추출액을 무수황산나트륨으로 건조하여 여과를 실시한 후, 여과액을 농축하여 얻어진 조생성물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=10:1)로 정제하여, 목적물 40mg을 담황색 오일형태의 물질로 얻었다(53%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δppm):0.96 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 2.59 (br s, 1H), 2.73 (dd, J = 2.4, 14.6 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 6.1, 14.6 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 4.3, 16.5 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 5.2, 16.2 Hz, 1H), 4.08-4.14 (m, 2H), 4.27 (dd, J = 5.5, 16.5 Hz, 1H), 5.53-5.57 (m, 1H), 5.83-5.88 (m, 1H), 7.78 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 1.2, 8.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.67 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 9.35 (s, 1H)
스텝 3
(R,Z)-6-(2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-디아조신-1(8H)-일술포닐)이소퀴놀린 이염산염(화합물 8)의 합성
실시예 1의 스텝 2에서, 6-(4-tert-부톡시카르보닐피페라진-1-일술포닐)이소퀴놀린 대신에 (R,Z)-6-(2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-디아조신-1(8H)-일술포 닐)이소퀴놀린을 사용함으로써, 목적물을 백색 결정물질 형태로 얻었다(81%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δppm):0.71 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 3.11 (dd, J = 3.1, 14.6 Hz, 1H), 3.21 (t, J = 13.4 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 8.9, 13.7 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 20.1 Hz, 1H), 4.53 (m, 3H), 5.61 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 8.20 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 8.38-8.44 (m, 1H), 8.54 (dd, J = 6.7, 14.6 Hz, 2H), 8.71 (s, 1H), 9.63 (d, J = 7.3 Hz, 1H)
[α]25 D-59.0(c=0.031, H2O)
(실시예 9)
6-(모르폴린-1-일술포닐)이소퀴놀린염산염(화합물 9)의 합성
스텝 1
6-(모르폴린-1-일술포닐)이소퀴놀린의 합성
Figure 112011095953513-pct00071
실시예 1의 스텝 1에서, tert-부톡시카르보닐피페라진 대신에 모르폴린을 사용하여 제조하였다(57%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δppm):3.10 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.76 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 7.81 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 1.2, 8.5 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.71 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.41 (s, 1H)
스텝 2
6-(모르폴린-1-일술포닐)이소퀴놀린염산염(화합물 9)의 합성
Figure 112011095953513-pct00072
실시예 1의 스텝 2에서, 6-(4-tert-부톡시카르보닐피페라진-1-일술포닐)이소퀴놀린 대신에 6-(모르폴린-1-일술포닐)이소퀴노린을 사용함으로써, 화합물 9를 얻었다(79%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δppm):3.08 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.66 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 8.14 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.57 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 8.64 (s, 1H), 9.69 (s, 1H)
융점 : 202도
(실시예 10)
(S)-6-{3-(N-메틸아미노)피롤리딘-1-일술포닐}이소퀴놀린 이염산염(화합물 10)의 합성
스텝 1
(S)-6-{3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피롤리딘-1-일술포닐}이소퀴놀린의 합성
Figure 112011095953513-pct00073
(S)-(-)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피롤리딘 423mg을 디클로로메탄 20mL에 용해하여 트리에틸아민 0.5mL를 첨가한 용액에, 6-클로로술포닐이소퀴놀린(참고화합물2)의 디클로로메탄용액 100mL을 실온에서 교반하면서 첨가하여, 6시간 반응시켰다. 반응액을 포화식염수로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조하였다. 여과를 실시하고, 여과액을 농축하여 얻어진 조생성물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(아세톤:헥산=1:2)로 정제하여, 목적물 560mg을 무색 오일형태의 물질로 얻었다(65%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δppm):1.37 (s, 9H), 1.79 (br s, 1H), 2.06-2.09 (m, 1H), 3.26-3.33 (m, 2H), 3.44-3.52 (m, 2H), 4.10 (s, 1H), 4.49 (s, 1H), 7.82 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 1.2, 8.5 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 9.41 (s, 1H)
스텝 2
(S)-6-{3-(N-tert-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)피롤리딘-1-일술포닐}이소퀴놀린의 합성
Figure 112011095953513-pct00074
스텝 1에서 얻은 (S)-6-{3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피롤리딘-1-일술포닐}이소퀴놀린 500mg의 N,N-디메틸포름아미드 10mL 용액에, 빙냉 하에 교반하면서 수소화나트륨 265mg을 첨가하였다. 그대로 30분간 교반한 후, 반응액에 요오드화메틸 0.8mL을 적하하고, 다시 30분간 교반하여 반응시켰다. 반응액에 빙냉하면서 물을 소량씩 적하하고 반응을 종료시킨 후, 여기에 물 50mL를 첨가하여 에테르 50mL로 3회 추출하였다. 합친 유기층을 포화식염수 100mL로 세정하여 무수황산나트륨으로 건조하였다. 여과를 실시하고, 여과액을 농축하여 얻어진 조생성물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(아세톤:헥산=1:1)로 정제하여, 목적물 100mg을 무색 오일형태의 물질로 얻었다(19%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δppm):1.13 (s, 9H), 1.89-1.97 (m, 1H), 1.98-2.04 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 3.15 (s, 1H), 3.23 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.40 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.60 (s, 1H), 4.62 (br s, 1H), 7.81 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 1.2, 8.5 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.70 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.39 (s, 1H)
스텝 3
(S)-6-{3-(N-메틸아미노)피롤리딘-1-일술포닐}이소퀴놀린의 합성
Figure 112011095953513-pct00075
실시예 8의 스텝 2의 방법에 준해, (S)-6-{3-(N-tert-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)피롤리딘-1-일술포닐}이소퀴놀린을 사용함으로써, 목적물을 얻었다(담황색 오일형태의 물질, 54%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δppm):1.57 (br s, 1H), 1.62-1.69 (m, 1H), 1.98-2.05 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 3.13 (dd, J = 4.6, 10.1 Hz, 1H), 3.16-3.20 (m, 1H), 3.35-3.40 (m, 1H), 3.42-3.46 (m, 1H), 3.48-3.52 (m, 1H), 7.80 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 1.2, 8.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.68 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 9.37 (s, 1H)
스텝 4
(S)-6-{3-(N-메틸아미노)피롤리딘-1-일술포닐}이소퀴놀린 이염산염(화합물 10)의 합성
Figure 112011095953513-pct00076
실시예 1의 스텝 2에서, 6-(4-tert-부톡시카르보닐피페라진-1-일술포닐)이소퀴놀린 대신에 (S)-6-{3-(N-메틸아미노)피롤리딘-1-일술포닐}이소퀴놀린을 사용함으로써, 화합물 10을 얻었다(백색 결정물질, 90%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δppm):1.97-2.03 (m, 1H), 2.13-2.21 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 3.18-3.24 (m, 1H), 3.44 (dd, J = 6.4, 11.3 Hz, 1H), 3.54-3.59 (m, 2H), 3.68-3.72 (m, 1H), 8.19 (dd, J = 2.1, 8.9 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 3.4, 6.4 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 8.69 (s, 1H), 9.67 (s, 1H)
융점 : 189도
[α]25 D+30.3(c=0.038, H2O)
(실시예 11)
(S)-6-{3-(N-부틸아미노)피롤리딘-1-일술포닐}이소퀴놀린이염산염(화합물 11)의 합성
스텝 1
(S)-6-{3-(N-tert-부톡시카르보닐-N-부틸아미노)피롤리딘-1-일술포닐}이소퀴놀린의 합성
Figure 112011095953513-pct00077
실시예 10의 스텝 1에서 얻은 (S)-6-{3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피롤리딘-1-일술포닐}이소퀴놀린 500mg의 N,N-디메틸포름아미드 10mL용액에, 빙냉하에 교반하면서 수소화나트륨 265mg을 첨가하였다. 그대로 30분간 교반한 후, 반응액에 요오드화부틸 0.8mL을 적하하고, 다시 30분간 교반하여 반응시켰다. 반응액에 빙냉하면서 물을 소량씩 적하하고 반응을 종료시킨 후, 여기에 물 50mL을 첨가하여 에테르 50mL로 3회 추출하였다. 합친 유기층을 포화식염수 100mLh 세정하여 무수황산나트륨으로 건조하였다. 여과를 실시하고, 여과액을 농축하여 얻어진 조생성물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(아세톤:헥산=1:1)로 정제하여, 목적물 350mg을 무색 오일형태의 물질로 얻었다(61%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δppm):0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.18-1.23 (m, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.39-1.44 (m, 2H), 1.94-2.05 (m, 2H), 2.96-3.07 (m, 2H), 3.18-3.22 (m, 2H), 3.50 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.55 (s, 1H), 4.27 (br s, 1H), 7.80 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 1.8, 8.5 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.70 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 9.39 (s, 1H)
스텝 2
(S)-6-{3-(N-부틸아미노)피롤리딘-1-일술포닐}이소퀴놀린의 합성
Figure 112011095953513-pct00078
실시예 8의 스텝 2의 방법에 준해, (S)-6-{3-(N-tert-부톡시카르보닐-N-부틸아미노)피롤리딘-1-일술포닐}이소퀴놀린을 사용함으로써, 목적물을 얻었다(담황색 오일형태의 물질, 85%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δppm):0.81 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.14-1.29 (m, 5H), 1.60-1.66 (m, 1H), 1.99-2.06 (m, 1H), 2.38-2.47 (m, 2H), 3.08 (dd, J = 4.9, 10.4 Hz, 1H), 3.23-3.27 (m, 1H), 3.36-3.45 (m, 2H), 3.52 (dd, J = 6.1, 10.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 1.8, 8.5 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.69 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.38 (s, 1H)
스텝 3
(S)-6-{3-(N-부틸아미노)피롤리딘-1-일술포닐}이소퀴놀린 이염산염(화합물 11)의 합성
Figure 112011095953513-pct00079
실시예 1의 스텝 2에서, 6-(4-tert-부톡시카르보닐피페라진-1-일술포닐)이소퀴놀린 대신에 (S)-6-{3-(N-부틸아미노)피롤리딘-1-일술포닐}이소퀴놀린을 사용함으로써, 화합물 11을 얻었다(백색 결정물질, 78%)
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δppm):0.76 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.20-1.25 (m, 2H), 1.46-1.52 (m, 2H), 1.94-1.99 (m, 1H), 2.15-2.21 (m, 1H), 2.89-2.92 (m, 2H), 3.18-3.23 (m, 1H), 3.46-3.58 (m, 3H), 3.71-3.74 (m, 1H), 8.20 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.54-8.59 (m, 3H), 8.70 (s, 1H), 9.70 (s, 1H)
융점 : 207도
[α]25 D+30.0(c=0.053, H2O)
(실시예 12)
(S)-6-(2-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린 이염산염(화합물 12)의 합성
스텝 1
(S)-6-(4-tert-부톡시카르보닐-2-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린의 합성
(1) (S)-6-{2-(tert-부톡시카르보닐-3-tert-부틸디메틸실록시프로필아미노)-1-메틸에틸아미노술포닐}이소퀴놀린의 합성
Figure 112011095953513-pct00080
6-아미노이소퀴놀린(참고화합물 1) 2g으로부터 참고예 2에 따라 합성한 6-클로로술포닐이소퀴놀린(참고화합물 2)의 디클로로메탄용액 200mL에 참고화합물 9(5.5g)의 디클로로메탄 200mL 용액을 실온에서 교반하면서 첨가하여, 16시간 반응시켰다. 반응 종료 후, 반응액을 포화식염수로 세정하여 무수황산나트륨으로 건조하였다. 여과를 실시하고, 여과액을 농축하여 얻어진 조생성물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(초산에틸:헥산=1:1)로 정제하여, 목적물 2.7g을 무색 오일형태의 물질로 얻었다(31%).
(2) (S)-6-{2-(tert-부톡시카르보닐-3-히드록시프로필아미노)-1-메틸에틸아미노술포닐}이소퀴놀린의 합성
Figure 112011095953513-pct00081
(1)에서 얻은 화합물 2.7g을 테트라히드로푸란 100mL에 용해하여 실온에서 교반하면서 1M 불화테트라부틸암모늄의 테트라히드로푸란용액 15mL을 첨가한 후, 12시간 교반하였다. 반응액을 물에서 희석하여 초산에틸(100mL×2)로 추출한 후, 추출액을 무수황산나트륨으로 건조하였다. 여과 후, 여과액을 농축하여 얻어진 조생성물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(아세톤:헥산=1:1)로 정제하여, 목적물 1.5g을 무색 오일형태의 물질로 얻었다(71%).
다른 합성방법으로서, (S)-2-아미노-1-(tert-부톡시카르보닐-3-히드록시프로필아미노)프로판(참고화합물 10) 792mg을 디클로로메탄 30mL에 용해하여 트로에틸아민 0.8mL을 첨가한 용액에, 6-클로로술포닐이소퀴놀린(참고화합물 2)의 디클로로메탄용액 200mL을 실온에서 교반하면서 첨가하여, 6시간 반응시켰다. 반응액을 포화식염수로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조하였다. 여과를 실시하고, 여과액을 농축하여 얻어진 조생성물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(아세톤:헥산=1:1)로 정제하여, 목적물 1.05g을 무색 오일형태의 물질로 얻었다(87%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δppm):1.12 (s, 1.5H), 1.13(s, 1.5H), 1.48 (m, 9H), 1.62 (s, 2H), 2.90 (m, 1H), 3.03-3.08 (m, 4H), 3.30-3.32 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.62 (s, 1H), 7.78 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.94-7.96 (m, 1H), 8.11-8.12 (m, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.69 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 9.37 (s, 1H)
(3) (S)-6-(4-tert-부톡시카르보닐-2-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린의 합성
Figure 112011095953513-pct00082
(2)에서 얻은 화합물 1.5g 및 트리페닐포스핀 1.2g을 테트라히드로푸란 100mL에 용해하여 아르곤 분위기 하에 교반하면서 디이소프로필아조디카르복실레이트 0.9mL을 실온에서 적하한 후, 16시간 반응시켰다. 반응액을 물로 희석하고 초산에틸(100mL×2)로 추출한 후, 추출액을 무수황산나트륨으로 건조하였다. 여과를 실시하고, 여과액을 농축하여 얻어진 조생성물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(초산에틸:헥산=1:2)로 정제하여, 목적물 1.1g을 무색 오일형태의 물질로 얻었다(76%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δppm):0.95 (d, J = 6.7 Hz, 1.5H), 0.99 (d, J =6.7 Hz, 1.5H), 1.46 (s, 9H), 1.73-1.78 (m, 2H), 3.09-3.14 (m, 2H), 3.52-3.76 (m, 2H), 3.87 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 4.43 (dd, J = 6.7, 12.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.92 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 9.37 (s, 1H)
스텝 2
(S)-6-(2-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린 이염산염의 합성
(1) (S)-6-(2-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린의 합성
Figure 112011095953513-pct00083
(S)-6-(4-tert-부톡시카르보닐-2-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린 1.1g을 디클로로메탄 50mL에 용해하고, 여기에 트리플루오로초산 1.8mL을 실온에서 적하한 후, 6시간 반응시켰다. 반응액을 포화탄산수소나트륨 수용액으로 중화하고, 디클로로메탄(50mL×2)으로 추출하였다. 추출액을 무수황산나트륨으로 건조하여, 여과를 실시한 후, 여과액을 농축하여 얻어진 조생성물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올:28%암모니아수=10:1:0.05)로 정제하여, 목적물 0.4g을 백색 결정물질 형태로 얻었다(48%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δppm):0.99 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.66-1.79 (m, 3H), 2.49 (dd, J = 8.5, 14.6 Hz, 1H), 2.65-2.69 (m, 1H), 3.01 (td, J = 4.1, 9.0 Hz, 1H), 3.16-3.20 (m, 2H), 3.85 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 6.4, 13.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.67 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.35 (s, 1H)
(2) (S)-6-(2-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린 이염산염(화합물 12)의 합성
Figure 112011095953513-pct00084
(1)에서 얻은 화합물 0.4g의 디클로로메탄 20mL 용액에, 교반하면서 4M 염산-디옥산 용액 3.3mL를 적하한 후, 실온에서 3시간 반응시켰다. 반응액을 감압 증류제거하여, 얻어진 잔사를 메탄올 1mL에 용해시킨 후, 여기에 초산에틸 10mL를 격하게 교반하면서 첨가하여, 백색 결정을 석출시켰다. 석출한 백색 결정을 거르고 감압건조시켜, 목적물 0.35g을 백색 결정물질 형태로 얻었다(71%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δppm):0.81 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.99 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 3.30 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 3.55 (dd, J = 5.8, 14.3 Hz, 1H), 3.84 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 8.23 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.54 (m, 2H), 8.72 (s, 1H), 9.67 (s, 1H)
융점 : 232도
[α]25 D+88.3(c=0.043, H2O)
(실시예 13)
(S)-6-(2-메틸피페라진-1-일술포닐)이소퀴놀린 이염산염(화합물 13)의 합성
스텝 1
(S)-6-(4-tert-부톡시카르보닐-2-메틸피페라진-1-일설포닐)이소퀴놀린의 합성
Figure 112011095953513-pct00085
실시예 12의 스텝 1의 제조방법에 준해, 참고화합물 9 대신에 참고화합물 7을 사용하여 합성하였다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δppm):0.95 (m, 3H), 1.40 (s, 9H), 2.00 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 3.80 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 4.39 (s, 1H), 7.80 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.71 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.40 (s, 1H)
스텝 2
(S)-6-(2-메틸피페라진-1-일술포닐)이소퀴놀린 이염산염(화합물 13)의 합성
Figure 112011095953513-pct00086
화합물 13은 실시예 12의 스텝 2의 제조방법에 준해, (S)-6-(4-tert-부톡시카르보닐-2-메틸-1,4-디아제판-1-일설포닐)이소퀴놀린 대신에 (S)-6-(4-tert-부톡시카르보닐-2-메틸피페라진-1-일술포닐)이소퀴놀린을 사용하여 합성하였다.
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δppm):1.07 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 2.97 (td, J = 4.3, 12.8 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 4.3, 13.4 Hz, 1H), 3.20 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.32 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.42-3.48 (m, 1H), 3.96 (d, 15.3 Hz, 1H), 4.44 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.17-8.20 (m, 1H), 8.41-8.46 (m, 1H), 8.56 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 8.72 (s, 1H), 9.65-9.66 (m, 1H)
융점 : 229도
[α]25 D+39.7(c=0.045, H2O)
(실시예 14)
(R)-6-(2-메틸-1,4-디아조칸-1-일술포닐)이소퀴놀린 이염산염(화합물 14)의 합성
스텝 1
(R)-6-(4-tert-부톡시카르보닐-2-메틸-1,4-디아조칸-1-일술포닐)이소퀴놀린의 합성
Figure 112011095953513-pct00087
실시예 12의 스텝 1의 제조방법에 준해, 참고화합물 9 대신에 참고화합물 23을 사용하여 합성하였다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δppm):0.84 (d, J = 6.7 Hz, 1.5H), 0.88 (d, J = 6.7 Hz, 1.5H), 1.47 (s, 9H), 1.70-1.81 (m, 2H), 1.91 (s, 2H), 2.99-3.09 (m, 1H), 3.32-3.39 (m, 1H), 3.43-3.53 (m, 3H), 3.62 (td, J = 4.9, 9.8 Hz, 1H), 4.23-4.28 (m, 1H), 7.79 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 1.2, 8.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.68 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.36 (s, 1H)
스텝 2
(R)-6-(2-메틸-1,4-디아조칸-1-일술포닐)이소퀴놀린 이염산염(화합물 14)의 합성
Figure 112011095953513-pct00088
화합물 14는 실시예 12의 스텝 2의 제조방법에 준해, (S)-6-(4-tert-부톡시카르보닐-2-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린 대신에 (R)-6-(4-tert-부톡시카르보닐-2-메틸-1,4-디아조칸-1-일술포닐)이소퀴놀린을 사용하여 합성하였다.
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δppm):0.63 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.76-2.01 (m, 4H), 3.19 (m, 4H), 3.41 (dd, J = 7.6, 13.7 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.36-4.41 (m, 1H), 8.26 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.56 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 8.75 (s, 1H), 9.35 (s, 1H)
융점 : 197도
[α]24 D-60.8(c=0.046, H2O)
(실시예 15)
(S)-5-브로모-6-(2-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린 이염산염(화합물 15)의 합성
스텝 1
(S)-5-브로모-6-(4-tert-부톡시카르보닐-2-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린의 합성
Figure 112011095953513-pct00089
실시예 12의 스텝 1의 제조방법에 준해, 참고화합물 2 대신에 참고화합물 4를 사용하여 합성하였다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δppm):0.86 (d, J = 6.4 Hz, 1.5H), 0.90 (d, J = 6.4 Hz, 1.5H), 1.49 (d, J = 2.4 Hz, 9H), 1.83-1.94 (m, 2H), 3.17-3.29 (m, 4H), 3.64-3.71 (m, 2H), 4.29 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.21 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.5, 18.9 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 9.36 (s, 1H)
스텝 2
(S)-5-브로모-6-(2-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린 이염산염(화합물 15)의 합성
Figure 112011095953513-pct00090
화합물 15는 실시예 12의 스텝 2의 제조방법에 준해, (S)-6-(4-tert-부톡시카르보닐-2-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린 대신에 (S)-5-브로모-6-(4-tert-부톡시카르보닐-2-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린을 사용하여 합성하였다.
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δppm):0.79 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.03 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 3.41 (td, J = 4.3, 9.2 Hz, 1H), 3.50 (m, 2H), 4.04 (dt, J = 5.3, 10.4 Hz, 1H), 4.35 (m, 1H), 8.30 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 9.57 (s, 1H)
융점 : 251도
(실시예 16)
6-(3-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린 이염산염(화합물 16)의 합성
스텝 1
6-(4-tert-부톡시카르보닐-3-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린의 합성
Figure 112011095953513-pct00091
실시예 12의 스텝 1의 제조방법에 준해, 참고화합물 9 대신에 참고화합물 12를 사용하여 합성하였다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δppm):1.07 (d, J = 6.4 Hz, 1.5H), 1.12 (d, J = 6.4 Hz, 1.5H), 1.43 (s, 4.5H), 1.47 (s, 4.5H), 1.95 (br s, 2H), 2.78-2.88 (m, 2H), 3.77-3.94 (m, 3H), 4.32-4.47 (m, 1H), 4.94-4.95 (m, 1H), 7.79 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 9.36 (d, J = 4.9 Hz, 1H)
스텝 2
6-(3-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린 이염산염(화합물 16)의 합성
Figure 112011095953513-pct00092
화합물 16은 실시예 12의 스텝 2의 제조방법에 준해, (S)-6-(4-tert-부톡시카르보닐-2-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린 대신에 6-(4-tert-부톡시카르보닐-3-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린을 사용하여 합성하였다.
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δppm):1.24 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.94-1.99 (m, 1H), 2.04-2.10 (m, 1H), 3.16-3.20 (m, 1H), 3.22-3.36 (m, 3H), 3.46-3.51 (m, 1H), 3.56-3.62 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 8.12 (dd, J = 1.5, 8.6 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 7.9, 10.4 Hz, 2H), 8.64 (s, 1H), 9.62 (s, 1H)
융점 : 흡습성으로 인해 측정불가
(실시예 17)
6-(7-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린 이염산염(화합물 17)의 합성
스텝 1
6-(4-tert-부톡시카르보닐-7-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린의 합성
Figure 112011095953513-pct00093
실시예 12의 스텝 1의 제조방법에 준해, 참고화합물 9 대신에 참고화합물 13을 사용하여 합성하였다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δppm):0.97-1.11 (m, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.54-1.73 (m, 2H), 2.56 (t, J = 9.4 Hz, 2H), 3.30 (br s, 2H), 3.78-3.85 (m, 2H), 4.39 (s, 1H), 7.80 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.14-8.16 (m, 2H), 8.71 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.38 (s, 1H)
스텝 2
6-(7-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린 이염산염(화합물 17)의 합성
Figure 112011095953513-pct00094
화합물 17은 실시예 12의 스텝 2의 제조방법에 준해, (S)-6-(4-tert-부톡시카르보닐-2-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린 대신에 6--(4-tert-부톡시카르보닐-7-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린을 사용하여 합성하였다.
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δppm):0.75 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.63 (m, 2H), 2.26-2.33 (m, 1H), 3.02-3.08 (m, 2H), 3.35-3.42 (m, 2H), 3.95-3.97 (m, 1H), 4.17-4.21 (m, 1H), 8.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 11.3, 7.6 Hz, 2H), 8.69 (s, 1H), 9.61 (s, 1H)
융점 : 84도(흡습성 때문에, 측정도중에 조해(deliquescence))
(실시예 18)
(R)-6-(2-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린 이염산염(화합물 18)의 합성
스텝 1
(R)-6-(4-tert-부톡시카르보닐-2-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린의 합성
Figure 112011095953513-pct00095
실시예 12의 스텝 1의 제조방법에 준해, 참고화합물 9 대신에 참고화합물 11을 사용하여 합성하였다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δppm):0.95 (d, J = 6.7 Hz, 1.5H), 0.99 (d, J = 6.7 Hz, 1.5H), 1.41 (s, 4.5H), 1.43 (s, 4.5H), 1.67-1.91 (m, 2H), 3.06-3.20 (m, 3H), 3.60-3.76 (m, 2H), 3.88 (d, J = 15.6 Hz, 0.5H), 3.89 (d, J = 15.6 Hz, 0.5H), 4.43 (td, J = 6.3, 12.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.91 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.67 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.35 (s, 1H)
스텝 2
(R)-6-(2-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린 이염산염(화합물 18)의 합성
Figure 112011095953513-pct00096
화합물 18은 실시예 12의 스텝 2의 제조방법에 준해, (S)-6-(4-tert-부톡시카르보닐-2-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린 대신에 (R)-6-(4-tert-부톡시카르보닐-2-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린을 사용하여 합성하였다.
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δppm):0.83 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.97-2.09 (m, 2H), 3.00-3.03 (m, 2H), 3.31 (m, 1H), 3.43 (dt, J = 4.5, 9.2 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 6.1, 14.6 Hz, 1H), 3.86 (dt, J = 5.3, 9.9 Hz, 1H), 4.48 (dt, J = 5.0, 12.2 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.56 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 8.74 (s, 1H), 9.69 (s, 1H)
융점 :224도
[α]24 D-84.3(c=0.043, H2O)
(실시예 19)
(R)-6-(2-에틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린 이염산염(화합물 19)의 합성
스텝 1
(R)-6-(4-tert-부톡시카르보닐-2-에틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린의 합성
Figure 112011095953513-pct00097
실시예 12의 스텝 1의 제조방법에 준해, 참고화합물 2를 사용하고, 참고화합물 10 대신에 참고화합물 19를 사용하여 합성하였다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δppm):0.62-0.75 (m, 3H), 1.39-1.46 (m, 11H), 1.70-1.76 (m, 2H), 3.00-3.04 (m, 1H), 3.39-3.61 (m, 4H), 3.81-4.12 (m, 2H), 7.77 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.67 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.35 (s, 1H)
스텝 2
(R)-6-(2-에틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린 이염산염(화합물 19)의 합성
Figure 112011095953513-pct00098
화합물 19는 실시예 12의 스텝 2의 제조방법에 준해, (S)-6-(4-tert-부톡시카르보닐-2-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린 대신에 (R)-6-(4-tert-부톡시카르보닐-2-에틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린을 사용하여 합성하였다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6, δppm):0.57 (t, J = 7.2 H, 3H), 1.48-1.58 (m, 2H), 1.88-1.90 (m, 3H), 3.05-3.08 (m, 2H), 3.24-3.37 (m, 3H), 3.79-3.84 (m, 1H), 4.22-4.26 (m, 1H), 8.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.31 (br s, 1H), 8.46(d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.70 (s, 3H), 9.13 (br s, 1H), 9.49 (br s, 1H)
융점 : 199∼200도
[α]26 D-35.0(c=0.049, H2O)
(실시예 20)
(R)-6-(2-에틸-1,4-디아조칸-1-일술포닐)이소퀴놀린 이염산염(화합물 20)의 합성
스텝 1
(R)-6-(4-tert-부톡시카르보닐-2-에틸-1,4-디아조칸-1-일술포닐)이소퀴놀린의 합성
Figure 112011095953513-pct00099
실시예 12의 스텝 1의 제조방법에 준해, 참고화합물 2를 사용하고, 참고화합물 10 대신에 참고화합물 26을 사용하여 합성하였다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δppm):0.47-0.50 (m, 3H), 1.18-1.27 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.71-1.85 (m, 4H), 2.96-3.24 (m, 2H), 3.46-3.94 (m, 5H), 7.78 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.67 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 9.35 (s, 1H)
스텝 2
(R)-6-(2-에틸-1,4-디아조칸-1-일술포닐)이소퀴놀린 이염산염(화합물 20)의 합성
Figure 112011095953513-pct00100
화합물 20은 실시예 12의 스텝 2의 제조방법에 준해, (S)-6-(4-tert-부톡시카르보닐-2-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린 대신에 (R)-6-(4-tert-부톡시카르보닐-2-에틸-1,4-디아조칸-1-일술포닐)이소퀴놀린을 사용하여 합성하였다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6, δppm):0.55 (t, J = 7.2 H, 3H), 1.13-1.21 (m, 1H), 1.36-1.42 (m, 1H), 1.60-1.84 (m, 4H), 3.06-3.17 (m, 4H),3.26-3.48 (m, 2H), 3.63-3.69 (m, 1H), 4.12-4.16 (m, 1H), 8.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.57-8.59 (m, 4H), 8.81 (s, 1H), 9.18 (bs, 1H), 9.47 (br s, 1H)
융점 : 99∼100도
[α]25 D-21.3(c=0.043, H2O)
(실시예 21)
6-(1,4-디아조칸-1-일술포닐)이소퀴놀린 이염산염(화합물 21)의 합성
스텝 1
6-(4-tert-부톡시카르보닐-1,4-디아조칸-1-일술포닐)이소퀴놀린의 합성
Figure 112011095953513-pct00101
실시예 12의 스텝 1의 제조방법에 준해, 참고화합물 9 대신에 참고화합물 21을 사용하여 합성하였다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δppm):1.46 (s, 9H), 1.57 (s, 4H), 1.61-1.67 (m, 2H), 3.24 (s, 2H), 3.28 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.69 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 1.8, 8.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.69 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.38 (s, 1H)
스텝 2
6-(1,4-디아조칸-1-일술포닐)이소퀴놀린 이염산염(화합물 21)의 합성
Figure 112011095953513-pct00102
화합물 21은 실시예 12의 스텝 2의 제조방법에 준해, (S)-6-(4-tert-부톡시카르보닐-2-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린 대신에 6-(4-tert-부톡시카르보닐-1,4-디아조칸-1-일술포닐)이소퀴놀린을 사용하여 합성하였다.
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δppm):1.92-1.95 (m, 2H), 2.04-2.08 (m, 2H), 3.05-3.10 (m, 2H), 3.38-3.40 (m, 4H), 3.70-3.74 (m, 2H), 8.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.33-8.36 (m, 1H), 8.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 9.60 (s, 1H)
융점 : 흡수성으로 인해 측정불가
(실시예 22)
6-(2,2-디메틸-1,4-디아제판-1-이소술포닐)이소퀴놀린 이염산염(화합물 22)의 합성
스텝 1
6-{2-(tert-부톡시카르보닐-3-히드록시프로필아미노)-1,1-디메틸에틸아미노술포닐}이소퀴놀린의 합성
Figure 112011095953513-pct00103
2-(벤질옥시카르보닐아미노)-1-(tert-부톡시카르보닐-3-히드록시프로필아미노)-2메틸프로판(참고화합물 37) 550mg의 디클로로메탄 20mL 용액에, 트리에틸아민 0.7mL을 첨가하였다. 이 반응액에 참고예 2에 따라 합성한 6-클로로술포닐이소퀴놀린(참고화합물 2)의 디클로로메탄 용액 100mL을 첨가하고, 실온에서 16시간 교반하였다. 반응 종료 후, 물을 첨가하고 디클로로메탄 20mL×3으로 추출한 후, 추출액을 무수황산나트륨으로 건조하였다. 여과를 실시하고, 여과액을 농축하여 얻어진 조생성물을 실리카겔 크로마토그래피(아세톤:헥산=1:1)로 정제하여, 목적물 140mg을 갈색 오일형태의 물질로 얻었다(14%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δppm):1.24 (s, 6H), 1.54 (s, 9H), 1.69-1.77 (m, 3H), 3.16-3.67 (br m, 6H), 5.92 (br s, 1H), 7.75 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.05 (br s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.65 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 9.34 (s, 1H)
스텝 2
6-(2,2-디메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린의 합성
Figure 112011095953513-pct00104
6-{2-(tert-부톡시카르보닐-3-히드록시프로필아미노)-1,1-디메틸에틸아미노술포닐}이소퀴놀린 140mg의 테트라히드로푸란 50mL용액에 트리페닐포스핀 168mg을 첨가한 후, 아소디카르본산디이소프로필 130μL를 첨가하고, 실온에서 16시간 교반하였다. 반응 종료 후, 물을 첨가하고 초산에틸 50mL×3으로 추출한 후, 추출액을 무수황산나트륨을 건조하였다. 여과를 실시하고, 여과액을 농축하여 얻어진 조생성물의 디클로로메탄 6mL용액에 트리플루오로초산 1mL를 첨가하고 실온에서 16시간 교반하였다. 반응 종료 후, 물을 첨가하고, 탄산수소나트륨으로 중화한 후, 디클로로메탄 10mL×3으로 추출하였다. 추출액을 무수황산나트륨으로 건조하여, 여과를 실시하고, 여과액을 농축하여 얻어진 조생성물을 제조용(preparative) 박층 크로마토그래피(초산에틸)로 정제하여, 목적물 64mg을 갈색 오일형태의 물질로 얻었다(63%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δppm):1.51 (s, 6H), 1.54-1.65 (m, 2H),1.94 (br s, 1H), 2.80-2.85 (m, 4H), 3.60-3.66 (m, 2H), 7.77 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 1.8, 8.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.65 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 9.34 (s, 1H)
스텝 3
6-(2,2-디메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린 이염산염(화합물 22)의 합성
Figure 112011095953513-pct00105
6-(2,2-디메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린 64mg을 디클로로메탄 5mL에 용해하고, 여기에 교반하면서 1M 염산-디에틸에테르 용액 1mL를 적하한 후, 실온에서 3시간 반응시켰다. 반응액을 증류제거하고, 얻어진 잔사를 메탄올 0.5mL에 용해시킨 후, 초산에틸 5mL를 격하게 교반하면서 첨가하고, 석출한 황색 고체를 건조시켜, 목적물 68mg을 황색 고체형태로 얻었다(87%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δppm):1.40 (s, 6H), 1.87-1.94 (m, 2H), 3.16 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.30 (s, 2H), 3.75-3.80 (m, 2H), 8.21 (dd, J = 1.8, 8.6 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 6.56 Hz, 1H), 8.5-8.59 (m, 2H), 8.73 (s, 1H), 9.64 (s, 1H)
(실시예 23)
(R)-5-브로모-6-(2-메틸-1,4-디아조칸-1-일술포닐)이소퀴놀린 이염산염(화합물 23)의 합성
스텝 1
(R)-5-브로모-6-(4-tert-부톡시카르보닐-2-메틸-1,4-디아조칸-1-일술포닐)이소퀴놀린의 합성
Figure 112011095953513-pct00106
실시예 12의 스텝 1의 제조방법에 준해, 참고화합물 2 대신에 참고화합물 4를 사용하며, 참고화합물 9 대신에 참고화합물 23을 사용하여 합성하였다(무색 오일형태의 물질, 41%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δppm):0.89 (d, J = 6.4 Hz, 1.5H), 0.91 (d, J = 6.4 Hz, 1.5H), 1.48 (d, J = 8.5 Hz, 9H), 1.83-2.00 (m, 4H), 3.17-3.19 (m, 1H), 3.39-3.52 (m, 4H), 3.93-3.96 (m, 1H), 4.06-4.08 (m, 1H), 8.03 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.36 (s, 1H)
스텝 2
(R)-5-브로모-6-(2-메틸-1,4-디아조칸-1-일술포닐)이소퀴놀린 이염산염(화합물 23)의 합성
Figure 112011095953513-pct00107
화합물 23은 실시예 12의 스텝 2의 제조방법에 준해, (S)-6-(4-tert-부톡시카르보닐-2-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린 대신에 (R)-5-브로모-6-(4-tert-부톡시카르보닐-2-메틸-1,4-디아조칸-1-일술포닐)이소퀴놀린을 사용하여 합성하였다(백색 결정물질, 64%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δppm):0.70 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.79-1.93 (m, 1H), 1.97-2.06 (m, 1H), 3.25 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.27-3.30 (m, 1H), 3.36-3.42 (m, 1H), 3.49-3.54 (m,1H), 3.36-3.42 (m, 1H), 3.49-3.54 (m, 1H), 4.04 (dt, J = 4.5, 15.6 Hz, 1H), 4.17-4.25 (m, 1H), 8.40 (dd, J = 8.8, 13.7 Hz, 2H), 8.66 (dd, J = 6.9, 12.5 Hz, 2H), 9.63 (s, 1H)
융점 : 192도
(실시예 24)
(S)-6-(2-메틸-1,4-디아조칸-1-일술포닐)이소퀴놀린 이염산염(화합물 24)의 합성
스텝 1
(S)-6-(4-tert-부톡시카르보닐-2-메틸-1,4-디아조칸-1-일술포닐)이소퀴놀린의 합성
Figure 112011095953513-pct00108
실시예 12의 스텝 1의 제조방법에 준해, 참고화합물 9 대신에 참고화합물 22를 사용하여 합성하였다(무색 오일형태의 물질, 32%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δppm):0.84 (d, J = 6.7 Hz, 1.5H), 0.88 (d, J = 6.7 Hz, 1.5H), 1.47 (s, 9H), 1.70-1.81 (m, 2H), 1.91 (s, 2H), 2.99-3.09 (m, 1H), 3.32-3.39 (m, 1H), 3.43-3.56 (m, 3H), 3.62 (td, J = 4.9, 9.8 Hz, 1H), 4.14-4.28 (m, 1H), 7.79 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 1.2, 8.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.68 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.37 (s, 1H)
스텝 2
(S)-6-(2-메틸-1,4-디아조칸-1-일술포닐)이소퀴놀린 이염산염(화합물 24)의 합성
Figure 112011095953513-pct00109
화합물 24는 실시예 12의 스텝 2의 제조방법에 준해, (S)-6-(4-tert-부톡시카르보닐-2-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린 대신에 (S)-6-(4-tert-부톡시카르보닐-2-메틸-1,4-디아조칸-1-일술포닐)이소퀴놀린을 사용하여 합성하였다(백색 결정물질, 21%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δppm):0.68 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.77-2.07 (m, 4H), 3.16-3.47 (m, 4H), 3.45 (ddd, J = 1.8, 7.9, 13.4 Hz, 1H), 3.69 (dt, J = 4.7, 15.2 Hz, 1H), 4.39-4.44 (m, 1H), 8.22 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.36 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 9.61 (s, 1H)
융점 : 182도
(실시예 25)
(R)-6-(2-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)-7-플루오로이소퀴놀린 이염산염(화합물 25)의 합성
스텝 1
(R)-6-{2-(tert-부톡시카르보닐-3-히드록시프로필아미노)-1-메틸에틸아미노술포닐}-7-플루오로이소퀴놀린의 합성
Figure 112011095953513-pct00110
실시예 12의 스텝 1의 제조방법에 준해, 참고화합물 2 대신에 참고화합물 5를 사용하며, 참고화합물 9 대신에 참고화합물 11을 사용하여 합성하였다(갈색 오일형태의 물질, 35%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δppm):1.13 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.58 (s, 1H), 1.69 (s, 1H), 1.93 (br s, 1H), 3.03 (dd, J = 4.8, 14.5 Hz, 1H), 3.17-3.34 (m, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.59-3.75 (m, 2H), 5.54 (br s, 1H), 7.74-7.77 (m, 2H), 8.47 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 9.31 (s, 1H)
스텝 2
(R)-6-(2-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)-7-플루오로이소퀴놀린의 합성
Figure 112011095953513-pct00111
실시예 22의 스텝 2의 제조방법에 준해, (R)-6-{2-(tert-부톡시카르보닐-3-히드록시프로필아미노)-1-메틸에틸아미노술포닐}-7-플루오로이소퀴놀린을 사용하여 합성하였다(갈색 오일형태의 물질, 67%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δppm):0.96 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.54-1.66 (m, 3H), 2.52-2.59 (m, 1H), 2.72-2.79 (m, 1H), 3.05-3.12 (m, 1H), 3.17-3.29 (m, 2H), 3.93-4.00 (m, 1H), 4.19-4.28 (m, 1H), 7.71 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.29 (s, 1H)
스텝 3
(R)-6-(2-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)-7-플루오로이소퀴놀린 이염산염(화합물 25)의 합성
Figure 112011095953513-pct00112
화합물 25는 실시예 22의 스텝 3의 제조방법에 준해, (R)-6-(2-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)-7-플루오로이소퀴놀린을 사용하여 합성하였다(담황색 결정물질, 82%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δppm):0.88 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.05-2.09 (m, 2H), 3.09-3.17 (m, 2H), 3.45-3.50 (m, 2H), 3.56-3.60 (dd, J = 5.9, 14.7 Hz, 1H), 3.97-4.00 (dt, J = 4.3, 15.7 Hz, 1H), 4.42-4.50 (m, 1H), 8.26 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.80 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 9.63 (s, 1H)
[α]24 D-91.3(c=0.048, H2O)
(실시예 26)
(S)-6-(2-플루오로메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린 이염산염(화합물 26)의 합성
스텝 1
(S-6-(4-tert-부톡시카르보닐-2-플루오로메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린의 합성
Figure 112011095953513-pct00113
실시예 12의 스텝 1의 제조방법에 준해, 참고화합물 10 대신에 참고화합물 20을 사용하여 합성하였다(무색 오일형태의 물질, 46%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δppm):1.47 (s, 9H), 1.65-1.78 (m, 2H), 3.03-3.26 (m, 2H), 3.42-3.47 (m, 1H), 3.68-3.81 (m, 3H), 3.91-4.00 (m, 1H), 4.35-4.53 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.67 (br s, 1H), 9.35 (br s, 1H)
스텝 2
(S)-6-(2-플루오로메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린 이염산염(화합물 26)의 합성
Figure 112011095953513-pct00114
화합물 26은 실시예 12의 스텝 2의 제조방법에 준해, (S)-6-(4-tert-부톡시카르보닐-2-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린 대신에 (S)-6-(4-tert-부톡시카르보닐-2-플루오로메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린을 사용하여 합성하였다.(백색 결정물질, 20%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δppm):2.05-2.12 (m, 2H), 3.06-3.11 (m, 1H), 3.28-3.33 (m, 1H), 3.44-3.52 (m, 2H), 3.75-3.79 (m, 1H), 3.99-4.01 (m, 1H), 4.30-4.34 (m, 1H), 4.40-4.44 (m, 1H), 4.73-4.76 (m, 1H), 8.25 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.44 (br s, 1H), 8.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.64 (br s, 1H), 8.74 (s, 1H), 9.71 (br s, 1H)
(실시예 27)
(R)-6-(2-플루오로메틸-1,4-디아조칸-1-일술포닐)이소퀴놀린 이염산염(화합물 27)의 합성
스텝 1
(S)-6-(4-tert-부톡시카르보닐-2-플루오로메틸-1,4-디아조제판-1-일술포닐)이소퀴놀린의 합성
Figure 112011095953513-pct00115
실시예 12의 스텝 1의 제조방법에 준해, 참고화합물 10 대신에 참고화합물 27을 사용하여 합성하였다(무색 오일형태의 물질, 66%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δppm):1.44 (s, 9H), 1.71-1.89 (m, 4H), 3.12-3.16 (m, 1H), 3.28-3.32 (m, 1H), 3.44-3.48 (m, 2H), 3.57-3.61 (m, 2H), 3.71-3.75 (m, 1H), 4.31-4.47 (m, 2H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.37 (s, 1H), 8.67 (br s, 1H), 9.35 (br s, 1H)
스텝 2
(R)-6-(2-플루오로메틸-1,4-디아조칸-1-일술포닐)이소퀴놀린 이염산염(화합물 27)의 합성
Figure 112011095953513-pct00116
화합물 27은 실시예 12의 스텝 2의 제조방법에 준해, (S)-6-(4-tert-부톡시카르보닐-2-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린 대신에 (S)-6-(4-tert-부톡시카르보닐-2-플루오로메틸-1,4-디아조칸-1-일술포닐)이소퀴놀린을 사용하여 합성하였다.(백색 결정물질, 50%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δppm):1.59-1.60 (m, 1H), 1.78-1.80 (m, 2H), 1.87-1.97 (m, 1H), 3.10-3.17 (m, 2H), 3.30-3.33 (m, 2H), 3.69-3.72 (m, 2H), 4.26-4.30 (m, 1H), 4.35-4.39 (m, 1H), 4.55-4.65 (m, 1H), 8.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.33(br s, 1H), 8.46 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.56 (br s, 1H), 8.73 (s, 1H), 9.09 (br s, 1H)
[α]24 D-52.9(c=0.034, H2O
(실시예 28)
(S)-6-(2-메틸-1,4-디아조난-1-일술포닐)이소퀴놀린 이염산염(화합물 28)의 합성
스텝 1
(S)-6-(4-tert-부톡시카르보닐-2-메틸-1,4-디아조난-1-일술포닐)이소퀴놀린의 합성
Figure 112011095953513-pct00117
실시예 12의 스텝 1의 제조방법에 준해, 참고화합물 10 대신에 참고화합물 30을 사용하여 합성하였다(무색 오일형태의 물질, 45%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δppm):0.92 (d, J = 7.1 Hz, 1.5H), 1.14 (d, J = 7.1 Hz, 1.5H), 1.59 (s, 9H), 1.68-1.77 (m, 2H), 1.80-1.88 (m, 3H), 1.89-1.98 (m, 1H), 3.14-3.21 (m, 1H), 3.33 (dd, J = 8.0, 15.3 Hz, 1H), 3.39-3.46 (m, 3H), 3.70 (s, 1H), 4.07-4.13 (m, 1H), 7.77 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 1.8, 8.2 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.67 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 9.35 (s, 1H)
스텝 2
(S)-6-(2-메틸-1,4-디아조칸-1-일술포닐)이소퀴놀린 이염산염(화합물 28)의 합성
Figure 112011095953513-pct00118
화합물 28은 실시예 12의 스텝 2의 제조방법에 준해, (S)-6-(4-tert-부톡시카르보닐-2-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린 대신에 (S)-6-(4-tert-부톡시카르보닐-2-메틸-1,4-디아조난-1-일술포닐)이소퀴놀린을 사용하여 합성하였다(백색 결정물질, 42%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δppm):0.66 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.73-1.84 (m, 4H), 1.87-2.02 (m, 2H), 3.16-3.24 (m, 4H), 3.43-3.49 (m, 2H), 4.44 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 6.1, 11.1 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.86 (s, 1H)
융점 : 흡습성으로 인해 측정불가
[α]24 D+36.9(c=0.021, H2O)
(실시예 29)
(R)-5-브로모-6-(2-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린 이염산염(화합물 29)의 합성
스텝 1
(R)-5-브로모-6-(4-tert-부톡시카르보닐-2-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린의 합성
Figure 112011095953513-pct00119
실시예 12의 스텝 1의 제조방법에 준해, 참고화합물 2 대신에 참고화합물 4를 사용하며, 참고화합물 9 대신에 참고화합물 11을 사용하여 합성하였다(갈색 오일형태의 물질, 36%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δppm):0.84 (d, J = 7.2 Hz, 1.5H), 0.94 (d, J = 6.5 Hz, 1.5H), 1.48 (s, 9H), 1.78-1.96 (m, 2H), 3.16-3.32 (m, 3H), 3.62-3.74 (m, 2H), 3.98-4.13 (m, 2H), 8.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.21 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.74 (dd, J = 2.1, 6.3 Hz, 1H), 9.36 (s, 1H)
스텝 2
(R)-5-브로모-6-(2-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린 이염산염(화합물 29)의 합성
Figure 112011095953513-pct00120
화합물 29는 실시예 12의 스텝 2의 제조방법에 준해, (S)-6-(4-tert-부톡시카르보닐-2-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린 대신에 (R)-5-브로모-6-(4-tert-부톡시카르보닐-2-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린을 사용하여 합성하였다(백색 결정물질, 14%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δppm):0.84 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.04-2.09 (m, 2H), 3.11-3.18 (m, 2H), 3.45 (dt, J = 4.5, 13.7 Hz, 1H), 3.52-3.58 (m, 2H), 4.08 (dt, J = 4.7, 15.4 Hz, 1H), 4.34-4.39 (m, 1H), 8.34 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.64 (s, 2H), 9.60 (s, 1H)
융점 : 흡습성으로 인해 측정불가
(실시예 30)
(R)-6-(6-메틸-1,4-디아조칸-1-일술포닐)이소퀴놀린 이염산염(화합물 30)의 합성
스텝 1
(R)-6-[3-{(tert-부톡시카르보닐-2-히드록시에틸아미노)메틸}부틸아미노술포닐]이소퀴놀린의 합성
Figure 112011095953513-pct00121
실시예 22의 스텝 1의 제조방법에 준해, 참고화합물 36 대신에 참고화합물 24를 사용하여 합성하였다(갈색 오일형태의 물질, 87%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δppm):0.83 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.52-1.62 (m, 2H), 1.80-1.90 (br m, 2H), 2.80-3.53 (br m, 6H), 3.68-3.82 (br m, 2H), 6.14 (s, 1H), 7.79 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.69 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 9.34 (s, 1H)
스텝 2
(R)-6-(6-메틸-1,4-디아조칸-1-일술포닐)이소퀴놀린의 합성
Figure 112011095953513-pct00122
실시예 22의 스텝 2의 제조방법에 준해, (R)-6-[3-{(tert-부톡시카르보닐-2-히드록시에틸아미노)메틸}부틸아미노술포닐]이소퀴놀린을 사용하여 합성하였다.(갈색 오일형태의 물질, 49%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δppm):0.98 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.61-1.70 (m, 2H), 1.95-2.09 (m, 2H), 2.77 (dd, J = 9.2, 13.5 Hz, 1H), 3.06-3.30 (m, 5H), 3.33-3.41 (m, 1H), 3.55-3.60 (m, 1H), 7.78 (d, J = 5.49 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 1,83, 8.55 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.68 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 9.37 (s, 1H)
스텝 3
(R)-6-(6-메틸-1,4-디아조칸-1-일술포닐)이소퀴놀린 이염산염(화합물 30)의 합성
Figure 112011095953513-pct00123
화합물 30은 실시예 22의 스텝 3의 제조방법에 준해, (R)-6-(6-메틸-1,4-디아조칸-1-일술포닐)이소퀴놀린을 사용하여 합성하였다(백색 결정물질, 89%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δppm):0.99 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.64-1.71 (m, 1H), 1.87-1.90 (m, 1H), 2.15 (br s, 1H), 3.10-3.15 (m, 2H), 3.30-3.44 (m, 4H), 3.50-3.57 (m, 1H), 3.61-3.66 (m, 1H), 8.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.56-8.59 (m, 2H), 8.68 (s, 1H), 9.67 (s, 1H)
[α]25 D+9.7(c=0.059, H2O)
(실시예 31)
(R)-6-(7-메틸-1,4-디아조칸-1-일술포닐)이소퀴놀린 이염산염(화합물 31)의 합성
(R)-6-{2-(tert-부톡시카르보닐-4-히드록시-3-메틸부틸아미노)에틸아미노술포닐}이소퀴놀린의 합성
Figure 112011095953513-pct00124
실시예 22의 스텝 1의 제조방법에 준해, 참고화합물 36 대신에 참고화합물 25를 사용하여 합성하였다(갈색 오일형태의 물질, 82%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δppm):0.85 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.49-1.66 (br m, 4H), 3.04-3.50 (m, 8H), 5.76 (br s, 1H), 7.78 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.12(d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.68 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 9.37 (s, 1H)
스텝 2
(R)-6-(7-메틸-1,4-디아조칸-1-일술포닐)이소퀴놀린의 합성
Figure 112011095953513-pct00125
실시예 22의 스텝 2의 제조방법에 준해, (R)-6-{2-(tert-부톡시카르보닐-4-히드록시-3-메틸부틸아미노)에틸아미노술포닐}이소퀴놀린을 사용하여 합성하였다(갈색 오일형태의 물질, 52%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δppm):0.95 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.37-1.52 (br m,2H), 1.89-1.99 (br m, 2H), 2.91-3.20 (m, 6H), 3.24-3.32 (m, 1H), 3.39-3.46 (m, 1H), 7.79 (d, J = 5.5 Hz, 1H) 7.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.69 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 9.37 (s, 1H)
스텝 3
(R)-6-(7-메틸-1,4-디아조칸-1-일술포닐)이소퀴놀린 이염산염(화합물 31)의 합성
Figure 112011095953513-pct00126
화합물 31은 실시예 22의 스텝 3의 제조방법에 준해, (R)-6-(7-메틸-1,4-디아조칸-1-일술포닐)이소퀴놀린을 사용하여 합성하였다(백색 결정물질, 83%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δppm):0.85 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.61-1.70 (m, 1H), 1.92-2.06 (m, 2H), 2.92-2.99 (m, 1H), 3.19-3.26 (m, 1H), 3.26-3.34 (m, 2H), 3.35-3.43 (m, 2H), 3.44-3.51 (m, 1H), 3.60-3.68 (m, 1H), 8.17 (dd, J = 1.8, 9.2 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.53-8.58 (m, 2H), 8.67 (s, 1H), 9.66 (s, 1H)
[α]24 D+9.6(c=0.050, H2O)
(실시예 32)
(S)-6-(7-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린 이염산염(화합물 32)의 합성
스텝 1
(R)-6-{2-(3-히드록시부틸-tert-부톡시카르보닐아미노)에틸아미노술포닐}이소퀴놀린의 합성
Figure 112011095953513-pct00127
실시예 12의 스텝 1의 제조방법에 준해, 참고화합물 9 대신에 참고화합물 14를 사용하여 합성하였다(담황색 오일형태의 물질, 74%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δppm):1.15 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.46-1.50 (m, 2H), 1.91 (br s, 1H), 3.02 (br s, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.44 (br s, 1H), 3.69 (br s, 1H), 3.80 (s, 1H), 6.22 (br s, 1H), 7.79 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.69 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 9.36 (s, 1H)
스텝 2
(S)-6-(7-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린 이염산염(화합물 32)의 합성
Figure 112011095953513-pct00128
화합물 32는 실시예 22의 스텝 2의 제조방법에 준해, (R)-6-{2-(3-히드록시부틸-tert-부톡시카르보닐아미노)에틸아미노술포닐}이소퀴놀린을 사용하여 합성하였다(백색 결정물질, 50%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δppm):0.80 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.63-1.72 (m, 1H), 2.34 (dt, J = 7.1, 17.6 Hz, 1H), 3.04-3.15 (m, 2H), 3.39-3.47 (m, 3H), 4.00 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 4.23 (dt, J = 6.3, 9.7 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 1.8, 8.5 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 9.64 (s, 1H)
융점 : 흡습성 때문에 측정불가
(실시예 33)
(R)-6-(2-메틸-1,4-디아조난-1-일술포닐)이소퀴놀린 이염산염(화합물 33)의 합성
스텝 1
(R)-6-(4-tert-부톡시카르보닐-2-메틸-1,4-디아조난-1-일술포닐)이소퀴놀린의 합성
Figure 112011095953513-pct00129
실시예 12의 스텝 1의 제조방법에 준해, 참고화합물 10 대신에 참고화합물 31을 사용하여 합성하였다(무색 오일형태의 물질, 72%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δppm):0.91 (d, J = 7.1 Hz, 1.5H), 1.13 (d, J = 7.1 Hz, 1.5H), 1.47 (s, 9H), 1.70-1.80 (m, 2H), 1.85 (br s, 3H), 1.93-1.98 (m, 1H), 3.20-3.27 (m, 1H), 3.37 (dd, J = 6.8, 15.3 Hz, 1H), 3.40-3.49 (m, 3H), 3.67 (s, 1H), 4.11 (br s, 1H), 7.78 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 1.8, 8.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.69 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 9.36 (s, 1H)
스텝 2
(R)-6-(2-메틸-1,4-디아조난-1-일술포닐)이소퀴놀린 이염산염(화합물 33)의 합성
Figure 112011095953513-pct00130
화합물 33은 실시예 12의 스텝 2의 제조방법에 준해, (S)-6-(4-tert-부톡시카르보닐-2-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린 대신에 (R)-6-(4-tert-부톡시카르보닐-2-메틸-1,4-디아조난-1-일술포닐)이소퀴놀린을 사용하여 합성하였다(백색 결정물질, 44%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δppm):0.63 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 1.69-1.89 (m, 6H), 2.95-3.20 (m, 4H), 3.42-3.48 (m, 2H), 4.42 (br s, 1H), 8.24 (dd, J = 2.1, 8.9 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 3.0, 6.2 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 9.63 (s, 1H)
융점 : 흡습성으로 인해 측정불가
(실시예 34)
(R)-6-(7-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린 이염산염(화합물 34)의 합성
스텝 1
(S)-6-{2-(3-히드록시부틸-tert-부톡시카르보닐아미노)에틸아미노술포닐}이소퀴놀린의 합성
Figure 112011095953513-pct00131
실시예 12의 스텝 1의 제조방법에 준해, 참고화합물 9 대신에 참고화합물 15를 사용하여 합성하였다(담황색 오일형태의 물질, 46%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δppm):1.27 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.43 (s, 11H), 1.91 (br s, 1H), 3.02 (s, 1H), 3.17 (s, 1H), 3.50-3.63 (m, 4H), 3.80 (s, 1H), 6.20 (br s, 1H), 7.78 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.68 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.36 (s, 1H)
스텝 2
(R)-6-(7-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린의 합성
Figure 112011095953513-pct00132
실시예 22의 스텝 2의 제조방법에 준해, (S)-6-{2-(3-히드록시부틸-tert-부톡시카르보닐아미노)에틸아미노술포닐}이소퀴놀린을 사용하여 합성하였다.(갈색 오일형태의 물질, 28%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δppm):1.02 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.70 (br s, 2H), 2.15-2.21 (m, 1H), 2.61 (dd, J = 9.2, 13.4 Hz, 1H), 2.91-2.95 (m, 3H), 3.12-3.17 (m, 1H), 3.87 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.16-4.20 (m, 1H), 7.78 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.68 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.35 (s, 1H)
스텝 3
(R)-6-(7-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린 이염산염(화합물 34)의 합성
Figure 112011095953513-pct00133
화합물 34는 실시예 12의 스텝 2의 제조방법에 준해, (S)-6-(4-tert-부톡시카르보닐-2-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린 대신에 (R)-6-(7-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린을 사용하여 합성하였다(백색 결정물질, 50%)
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δppm):0.78 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.67 (dt, J =8.4, 19.1 Hz, 1H), 2.33 (dt, J = 7.5, 16.5 Hz, 1H), 3.03-3.13 (m, 2H), 3.41-3.44 (m, 3H), 3.98 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.21-4.24 (m, 1H), 8.23 (dd, J = 1.8, 9.2 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 9.68 (s, 1H)
융점 : 흡습성 때문에 측정불가
(실시예 35)
(2R,7R)-6-(2,7-디메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린 이염산염(화합물 35)의 합성
스텝 1
(2R,7R)-6-(4-tert-부톡시카르보닐-2,7-디메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린의 합성
Figure 112011095953513-pct00134
실시예 12의 스텝 1의 제조방법에 준해, 참고화합물 10 대신에 참고화합물 17을 사용하여 합성하였다(무색 오일형태의 물질, 55%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δppm):1.09-1.21 (m, 3H), 1.31-1.43 (m, 3H), 1.49 (s, 9H), 1.88-2.16 (br m, 2H), 3.36-3.79 (br m, 6H), 7.77 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.67 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.34 (s, 1H)
스텝 2
6-{(2R,7R)-2,7-디메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐}이소퀴놀린 이염산염(화합물 35)의 합성
Figure 112011095953513-pct00135
화합물 35는 실시예 12의 스텝 2의 제조방법에 준해, (S)-6-(4-tert-부톡시카르보닐-2-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린 대신에, (2R,7R)-6-(4-tert-부톡시카르보닐-2,7-디메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐}이소퀴놀린을 사용하여 합성하였다(백색 결정물질, 38%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δppm):0.93 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.36 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.71-1.82 (m, 1H), 2.28-2.37 (m, 1H), 3.18-3.32 (m, 2H), 3.39-3.49 (m, 2H), 3.83-3.92 (m, 1H), 4.21-4.32 (m, 1H), 8.15 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 9.53 (s, 1H)
[α]25 D-64.3(c=0.033, H2O)
(실시예 36)
(2S,7R)-6-(2,7-디메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린 이염산염(화합물 36)의 합성
스텝 1
(2S,7R)-6-(4-tert-부톡시카르보닐-2,7-디메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린의 합성
Figure 112011095953513-pct00136
실시예 12의 스텝 1의 제조방법에 준해, 참고화합물 9 대신에 참고화합물 18을 사용하여 합성하였다(담황색 오일형태의 물질, 58%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δppm):1.20-1.35 (m, 6H), 1.44 (s, 9H), 1.80-1.83 (m, 1H), 2.04-2.05 (m, 1H), 3.15-3.20 (m, 1H), 3.42-3.46 (m, 3H), 4.35-4.39 (m, 1H), 4.47-4.50 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 9.36 (s, 1H)
스텝 2
(2S,7R)-6-(2,7-디메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린 이염산염(화합물 36)의 합성
Figure 112011095953513-pct00137
화합물 36은 실시예 12의 스텝 2의 제조방법에 준해, (S)-6-(4-tert-부톡시카르보닐-2-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린 대신에, (2S,7R)-6-(4-tert-부톡시카르보닐-2,7-디메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린을 사용하여 합성하였다(백색 결정물질, 57%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δppm):1.10 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.26 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.89-1.96 (m, 1H), 2.25-2.28 (m, 1H), 2.99-3.04 (m, 1H), 3.11-3.14 (m, 1H), 3.27-3.31 (m, 1H), 3.34-3.38 (m, 1H), 4.40-4.42 (m, 1H), 4.50-4.52 (m, 1H), 8.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.52 (br s, 1H), 8.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.73-8.76 (m, 2H), 9.63 (s, 1H)
[α]25 D-22.5(c=0.030, H2O)
(실시예 37)
(R)-6-(8-메틸-1,4-디아조칸-1-일술포닐)이소퀴놀린 이염산염(화합물 37)의 합성
스텝 1
(R)-6-(4-tert-부톡시카르보닐-8-메틸-1,4-디아조칸-1-일술포닐)이소퀴놀린의 합성
Figure 112011095953513-pct00138
실시예 12의 스텝 1의 제조방법에 준해, 참고화합물 10 대신에 참고화합물 35를 사용하여 합성하였다(무색 오일형태의 물질, 66%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δppm):0.65 (d, J = 6.0 Hz, 3 H), 1.45 (s, 9H), 1.48-1.66 (m, 4H), 3.07-3.13 (m, 1H), 3.18-3.23 (m, 1H), 3.30-3.37 (m, 1H), 3.50-3.52 (m, 1H), 3.72-3.76 (m, 1H), 4.08-4.14 (m, 2H), 7.78 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.68 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.36 (br s, 1H)
스텝 2
(R)-6-(8-메틸-1,4-디아조칸-1-일술포닐)이소퀴놀린 이염산염의 합성
Figure 112011095953513-pct00139
화합물 37은 실시예 12의 스텝 2의 제조방법에 준해, (S)-6-(4-tert-부톡시카르보닐-2-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린 대신에 (R)-6-(4-tert-부톡시카르보닐-8-메틸-1,4-디아조칸-1-일술포닐)이소퀴놀린을 사용하여 합성하였다(백색 결정물질, 58%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δppm):0.56 (d, J = 6.0 Hz, 3 H), 1.52-1.59 (m, 1H), 1.82-1.93 (m, 3H), 3.16-3.20 (m, 1H), 3.24-3.28 (m, 1H), 3.37-3.50 (m, 3H), 3.71-3.75 (m, 1H), 4.09-4.13 (m, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 9.36 (s, 1H)
[α]25 D-95.3(c=0.035, H2O)
(실시예 38)
(R)-6-(2-메틸-1,5-디아조칸-1-일술포닐)이소퀴놀린 이염산염(화합물 38)의 합성
스텝 1
(R)-6-(4-tert-부톡시카르보닐-2-메틸-1,5-디아조칸-1-일술포닐)이소퀴놀린의 합성
Figure 112011095953513-pct00140
실시예 12의 스텝 1의 제조방법에 준해, 참고화합물 10 대신에 참고화합물 29를 사용하여 합성하였다(무색 오일형태의 물질, 45%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δppm):0.72 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.80-1.86 (m, 1H), 1.93-1.98 (m, 2H), 2.15-2.17 (m, 1H), 2.82-2.95 (m, 3H), 3.17 -3.22 (m, 1H), 3.36-3.46 (m, 1H), 3.70-3.73 (m, 1H), 4.05-4.13 (m, 1H), 7.78 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.68 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.37 (s, 1H)
스텝 2
(R)-6-(2-메틸-1,5-디아조칸-1-일술포닐)이소퀴놀린 이염산염(화합물 38)의 합성
Figure 112011095953513-pct00141
화합물 38은 실시예 12의 스텝 2의 제조방법에 준해, (S)-6-(4-tert-부톡시카르보닐-2-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린 대신에 (R)-6-(4-tert-부톡시카르보닐-2-메틸-1,5-디아조칸-1-일술포닐)이소퀴놀린을 사용하여 합성하였다(백색 결정물질, 54%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δppm):0.58 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.87-1.99 (m, 3H), 2.10-2.20 (m, 1H), 3.13-3.17 (m, 2H), 3.29-3.30 (m, 3H), 3.64-3.69 (m, 1H), 4.11-4.15 (m, 1H), 8.18 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.54 (br s, 1H), 8.68 (s, 1H), 9.61 (s, 1H)
[α]25 D-65.9(c=0.033, H2O)
(실시예 39)
(R)-6-(2-메틸-1,4-디아조칸-1-일술포닐)-5-니트로이소퀴놀린 이염산염(화합물 39)의 합성
스텝 1
(R)-6-(4-tert-부톡시카르보닐-2-메틸-1,4-디아조칸-1-일술포닐)-5-니트로이소퀴놀린의 합성
Figure 112011095953513-pct00142
실시예 12의 스텝 1의 제조방법에 준해, 참고화합물 2 대신에 참고화합물 6을 사용하며, 참고화합물 9 대신에 참고화합물 23을 사용하여 합성하였다(무색 오일형태의 물질, 33%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δppm):0.86 (d, J = 6.7 Hz, 1.5H), 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 1.5H), 1.48 (s, 9H), 1.74-1.80 (m, 2H), 1.90-2.00 (m, 2H), 3.14-3.23 (m, 1H), 3.39-3.51 (m, 4H), 3.90-3.95 (m, 1H), 4.06 (s, 1H), 8.03 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.36 (s, 1H)
스텝 2
(R)-6-(2-메틸-1,4-디아조칸-1-일술포닐)-5-니트로이소퀴놀린 이염산염(화합물 39)의 합성
Figure 112011095953513-pct00143
화합물 39는 실시예 12의 스텝 2의 제조방법에 준해, (S)-6-(4-tert-부톡시카르보닐-2-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린 대신에 (R)-6-(4-tert-부톡시카르보닐-2-메틸-1,4-디아조칸-1-일술포닐)-5-니트로이소퀴놀린을 사용하여 합성하였다(백색 결정물질, 74%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δppm):0.68 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.77-1.82 (m, 1H), 1.84-1.91 (m, 2H), 1.94-2.02 (m, 1H), 3.20-3.26 (m, 3H), 3.35-3.40 (m, 1H), 3.49 (dd, J = 5.8, 13.1 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 9.2, 15.9 Hz, 1H), 4.14-4.22 (m, 1H), 8.37-8.41 (m, 2H), 8.61-8.64 (m, 2H), 9.56-9.63 (m, 1H)
[α]25 D+65.9(c=0.064, H2O)
(실시예 40)
(2R,6R)-6-(2,6-디메틸피페라진-1-일술포닐)이소퀴놀린 이염산염(화합물 40)의 합성
스텝 1
(2R,6R)-6-(4-tert-부톡시카르보닐-2,6-디메틸피페라진-1-일술포닐)이소퀴놀린의 합성
Figure 112011095953513-pct00144
실시예 12의 스텝 1의 제조방법에 준해, 참고화합물 9 대신에 참고화합물 8을 사용하여 합성하였다(담황색 오일형태의 물질, 64%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δppm):1.25 (s, 6H), 1.45 (s, 9H), 3.23 (br s, 1H), 3.45 (br s, 2H), 3.62 (br s, 1H), 4.07-4.17 (m, 2H), 7.77 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.68 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.35 (s, 1H)
스텝 2
(2R,6R)-6-(2,6-디메틸피페라진-1-일술포닐)이소퀴놀린 이염산염(화합물 40)의 합성
Figure 112011095953513-pct00145
화합물 40은 실시예 12의 스텝 2의 제조방법에 준해, (S)-6-(4-tert-부톡시카르보닐-2-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린 대신에 (2R,6R)-6-(4-tert-부톡시카르보닐-2,6-디메틸피페라진-1-일술포닐)이소퀴놀린을 사용하여 합성하였다(백색 결정물질, 45%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δppm):1.23 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 3.08-3.12 (m, 2H), 3.26-3.29 (m, 2H), 4.34 (br s, 2H), 8.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.55 (br s, 1H), 8.70 (s, 1H), 9.36 (s, 1H)
[α]25 D-38.2(c=0.038, H2O)
(실시예 41)
(2S,7S)-6-(2,7-디메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린 이염산염(화합물 41)의 합성
스텝 1
(2S,7S)-6-(4-tert-부톡시카르보닐-2,7-디메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린의 합성
Figure 112011095953513-pct00146
실시예 12의 스텝 1의 제조방법에 준해, 참고화합물 10 대신에 참고화합물 16를 사용하여 합성하였다(담황색 오일형태의 물질, 29%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δppm):1.12 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.26 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.62 (br s, 2H), 3.46-3.69 (m, 4H), 4.11-4.18 (m, 2H), 7.77 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.67 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 9.34 (s, 1H)
스텝 2
(2S,7S)-6-(2,7-디메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린 이염산염(화합물 41)의 합성
Figure 112011095953513-pct00147
화합물 41은 실시예 12의 스텝 2의 제조방법에 준해, (S)-6-(4-tert-부톡시카르보닐-2-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린 대신에 (2S,7S)-6-(4-tert-부톡시카르보닐-2,7-디메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린을 사용하여 합성하였다(백색 결정물질, 36%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δppm):0.90 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.33 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.70-1.78 (m, 1H), 2.26-2.32 (m, 1H), 3.18-3.27 (m, 2H), 3.38-3.44 (m, 2H), 3.82-3.84 (m, 1H), 4.19-4.23 (m, 1H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.13 (br s, 1H), 8.31 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.51 (m, 2H), 9.66 (s, 1H)
(실시예 42)
(S)-6-(2-메틸-1,5-디아조칸-1-일술포닐)이소퀴놀린 이염산염(화합물 42)의 합성
스텝 1
(S)-6-(4-tert-부톡시카르보닐-2-메틸-1,5-디아조칸-1-일술포닐)이소퀴놀린의 합성
Figure 112011095953513-pct00148
실시예 12의 스텝 1의 제조방법에 준해, 참고화합물 10 대신에 참고화합물 28을 사용하여 합성하였다(무색 오일형태의 물질, 58%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δppm):0.72 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.80-1.98 (m, 2H), 2.15-2.20 (m, 2H), 2.82-3.00 (m, 2H), 3.17-3.25 (m, 1H), 3.38-3.45 (m, 1H), 3.63-3.73 (m, 2H), 4.06-4.13 (m, 1H), 7.78 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.68 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.37 (s, 1H)
스텝 2
(S)-6-(2-메틸-1,5-디아조칸-1-일술포닐)이소퀴놀린 이염산염(화합물 42)의 합성
Figure 112011095953513-pct00149
화합물 42는 실시예 12의 스텝 2의 제조방법에 준해, (S)-6-(4-tert-부톡시카르보닐-2-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린 대신에 (S)-6-(4-tert-부톡시카르보닐-2-메틸-1,5-디아조칸-1-일술포닐)이소퀴놀린을 사용하여 합성하였다(백색 결정물질, 35%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δppm):0.59 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.85-2.00 (m, 3H), 2.15-2.19 (m, 1H), 3.14-3.22 (m, 2H), 3.30-3.34 (m, 3H), 3.65-3.70 (m, 1H), 4.11-4.15 (m, 1H), 8.17 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 9.62 (s, 1H)
[α]25 D+47.9(c=0.035, H2O)
(실시예 43)
(R)-6-(5-메틸-1,4,7-옥사디아조난-4-일술포닐)이소퀴놀린 이염산염(화합물 43)의 합성
스텝 1
(R)-6-(7-tert-부톡시카르보닐-5-메틸-1,4,7-옥사디아조난-4-일술포닐)이소퀴놀린의 합성
Figure 112011095953513-pct00150
실시예 12의 스텝 1의 제조방법에 준해, 참고화합물 10 대신에 참고화합물 32를 사용하여 합성하였다(무색 오일형태의 물질, 68%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δppm):0.59 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.51 (s, 9H), 3.03-3.18 (m, 3H), 3.33-3.39 (m, 2H), 3.50-3.53 (m, 1H), 3.81-3.98 (m, 3H), 4.07-4.14 (m, 1H), 4.69 (br s, 1H), 7.78 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 9.36 (s, 1H)
스텝 2
(R)-6-(5-메틸-1,4,7-옥사디아조난-4-일술포닐)이소퀴놀린 이염산염(화합물 43)의 합성
Figure 112011095953513-pct00151
화합물 43은 실시예 12의 스텝 2의 제조방법에 준해, (S)-6-(4-tert-부톡시카르보닐-2-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린 대신에 (R)-6-(7-tert-부톡시카르보닐-5-메틸-1,4,7-옥사디아조난-4-일술포닐)이소퀴놀린을 사용하여 합성하였다(백색 결정물질, 77%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δppm):0.58 (d, J = 7.0 Hz, 3H) , 3.17 (dd, J = 3.2, 14 Hz, 3H), 3.48-3.55 (m, 2H), 3.72-3.77 (m, 2H), 3.81-3.84 (m, 1H), 3.97 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.12-4.17 (m, 1H), 4.45-4.55 (m, 1H), 8.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 9.36 (s, 1H)
[α]25 D-38.1(c=0.035, H2O)
(실시예 44)
(R)-6-(2-메틸-1,4,7-트리아조난-1-일술포닐)이소퀴놀린 삼염산염(화합물 44)의 합성
스텝 1
(R)-6-(4,7-디-tert-부톡시카르보닐-2-메틸-1,4,7-트리아조난-1-일술포닐)이소퀴놀린의 합성
Figure 112011095953513-pct00152
실시예 12의 스텝 1의 제조방법에 준해, 참고화합물 9 대신에 참고화합물 33을 사용하여 합성하였다(무색 오일형태의 물질, 43%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δppm):0.52-0.67 (br m, 3H), 1.46 (dd, J = 8.2, 13.1 Hz, 9H), 1.56 (s, 9H), 3.06 (br s, 2H), 3.28-3.50 (m, 5H), 3.56 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.73 (s, 1H), 7.80 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 8.9, 13.1 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 8.69 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 9.37 (d, J = 6.7 Hz, 1H)
스텝 2
(R)-6-(2-메틸-1,4,7-트리아조난-1-일술포닐)이소퀴놀린 삼염산염(화합물 44)의 합성
Figure 112011095953513-pct00153
화합물 44는 실시예 12의 스텝 2의 제조방법에 준해, (S)-6-(4-tert-부톡시카르보닐-2-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린 대신에 (R)-6-(4,7-디-tert-부톡시카르보닐-2-메틸-1,4,7-트리아조난-1-일술포닐)이소퀴놀린을 사용하여 합성하였다(백색 결정물질, 34%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δppm):0.60 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 3.14 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 3.40-3.51 (m, 4H), 3.63-3.68 (m, 2H), 3.71-3.77 (m, 2H), 3.84 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 4.54-4.59 (m, 1H), 8.28 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 9.71 (s, 1H)
[α]25 D-59.0(c=0.040, H2O)
(실시예 45)
6-(4-글리실-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린 이염산염(화합물 45)의 합성
스텝 1
6-(4-tert-부톡시카르보닐글리실-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린의 합성
Figure 112011095953513-pct00154
6-(1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린 200mg의 디클로로메탄 50mL용액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 150mg 및 트리에틸아민 0.2mL를 첨가한 용액에 N-tert-부톡시카르보닐글리신 300mg을 첨가하여, 실온에서 16시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 식염수로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조하였다. 여과 후, 여과액을 농축하여 얻어진 조정제물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(초산에틸:헥산=1:1)로 정제하여, 목적물 146mg을 무색 오일형태의 물질로 얻었다(52%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δppm):1.42 (s, 9H), 2.02-2.04 (m, 2H), 2.56 (br s, 1H), 3.25-3.46 (m, 4H), 3.46-3.59 (m, 2H), 3.59-3.77 (m, 2H), 3.88-3.90 (m, 2H), 7.78 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.69 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 9.37 (s, 1H)
스텝 2
6-(4-글리실-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린 이염산염(화합물 45)의 합성
Figure 112011095953513-pct00155
화합물 45는 실시예 12의 스텝 2의 제조방법에 준해, (S)-6-(4-tert-부톡시카르보닐-2-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린 대신에 6-(4-tert-부톡시카르보닐글리실-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린을 사용하여 합성하였다.
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δppm):1.99-2.03 (m, 2H), 3.27 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.30-3.31 (m, 2H), 3.46 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 4.01-4.05 (m, 2H), 8.14-8.15 (m, 1H), 8.41-8.46 (m, 1H), 8.53 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 8.61 (s, 1H), 9.62-9.65 (m, 1H)
융점 : 흡습성으로 인해 측정불가
(실시예 46)
(S)-6-(4-글리실-2-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린 이염산염(화합물 46)의 합성
스텝 1
(S)-6-(4-tert-부톡시카르보닐글리실-2-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린의 합성
Figure 112011095953513-pct00156
실시예 45의 스텝 1의 제조방법에 준해, 6-(1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린 대신에 (S)-6-(2-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린을 사용하여 합성하였다(39%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δppm):1.12 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H) 1.60-1.70 (m, 2H), 2.24 (br s, 1H), 2.79-2.84 (m, 1H), 3.02-3.21 (m, 3H), 3.51-3.53 (m, 1H), 3.80-3.83 (m, 1H), 4.11-4.15 (m, 2H), 4.45-4.53 (m, 1H), 7.78 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.68 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.33 (s, 1H)
스텝 2
(S)-6-(4-글리신-2-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린 이염산염(화합물 46)의 합성
Figure 112011095953513-pct00157
화합물 46은 실시예 12의 스텝 2의 제조방법에 준해, (S)-6-(4-tert-부톡시카르보닐-2-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린 대신에 (S)-6-(4-tert-부톡시카르보닐글리실-2-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린을 사용하여 합성하였다.
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δppm):0.96 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.75-1.90 (m, 2H), 3.23-3.31 (m, 5H), 3.50-3.57 (m, 2H), 4.05-4.40 (m, 2H), 7.98-8.28 (m, 2H), 8.41 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 9.68 (s, 1H)
융점 : 190∼191도
(실시예 47)
(R)-6-(4-글리실-2-메틸-1,4-디아조칸-1-일술포닐)이소퀴놀린 이염산염(화합물 47)의 합성
스텝 1
(R)-6-(4-tert-부톡시카르보닐글리실-2-메틸-1,4-디아조칸-1-일술포닐)이소퀴놀린의 합성
Figure 112011095953513-pct00158
실시예 45의 스텝 1의 제조방법에 준해, 6-(1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린 대신에 (R)-6-(2-메틸-1,4-디아조칸-1-일술포닐)이소퀴놀린을 사용하여 합성하였다(담황색 오일형태의 물질, 67%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δppm):0.85 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.52 (m, 4H), 3.03-3.06 (m, 2H), 3.21-3.28 (m, 2H), 3.49 (ddd, J = 2.4, 7.9, 14.1 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 3.7, 17.1 Hz, 1H), 3.77-3.82 (m, 1H), 3.94-4.00 (m, 1H), 4.37-4.40 (m, 1H), 5.40 (s, 1H), 7.78 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 1.8, 8.5 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.68 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.34 (s, 1H)
스텝 2
(R)-6-(4-글리실-2-메틸-1,4-디아조칸-1-일술포닐)이소퀴놀린 이염산염(화합물 47)의 합성
Figure 112011095953513-pct00159
화합물 47은 실시예 12의 스텝 2의 제조방법에 준해, (S)-6-(4-tert-부톡시카르보닐-2-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린 대신에 (R)-6-(4-tert-부톡시카르보닐글리실-2-메틸-1,4-디아조칸-1-일술포닐)이소퀴놀린을 사용하여 합성하였다(백색 결정물질, 53%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δppm):0.62 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.78-1.93 (m, 4H), 3.02 (dd, J = 11.2, 15.5 Hz, 1H), 3.07-3.13 (m, 1H), 3.20 (dd, J = 7.7, 14.7 Hz, 1H), 3.55-3.69 (m, 2H), 3.76 (dd, J = 5.6, 14.4 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 4.29-4.36 (m, 1H), 8.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 9.66 (s, 1H)
[α]23 D-36.3(c=0.042, H2O)
(실시예 48)
(R)-6-(4-사르코실-2-메틸-1,4-디아조칸-1-일술포닐)이소퀴놀린 이염산염(화합물 48)의 합성
스텝 1
(R)-6-(4-tert-부톡시카르보닐사르코실-2-메틸-1,4-디아조칸-1-일술포닐)이소퀴놀린의 합성
Figure 112011095953513-pct00160
실시예 45의 스텝 1의 제조방법에 준해, 6-(1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린 대신에 (R)-6-(2-메틸-1,4-디아조칸-1-일술포닐)이소퀴놀린을 사용하여 합성하였다(담황색 오일형태의 물질, 52%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δppm):0.75 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.63 (s, 1H), 1.72-1.86 (m, 2H), 2.09 (s, 1H), 2.42 (s, 3H), 3.01-3.08 (m, 2H), 3.13 (s, 1H), 3.33 (s, 1H), 3.59-3.73 (m, 2H), 3.80 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.21 (s, 1H), 4.36 (s, 1H), 7.75 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 9.34 (s, 1H)
스텝 2
(R)-6-(4-사르코실-2-메틸-1,4-디아조칸-1-일술포닐)이소퀴놀린 이염산염(화합물 48)의 합성
Figure 112011095953513-pct00161
화합물 48은 실시예 12의 스텝 2의 제조방법에 준해, (S)-6-(4-tert-부톡시카르보닐-2-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린 대신에 (R)-6-(4-tert-부톡시카르보닐사르코실-2-메틸-1,4-디아조칸-1-일술포닐)이소퀴놀린을 사용하여 합성하였다(백색 결정물질, 53%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δppm):0.57 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.64-1.90 (m, 4H), 2.72 (s, 3H), 2.97 (t, J = 13.7 Hz, 1H), 3.03-3.18 (m, 2H), 3.51-3.62 (m, 2H), 3.73 (dd, J = 4.3, 14.0 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 4.27-4.32 (m, 1H), 8.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 8.66 (s, 1H), 9.60 (s, 1H)
[α]25 D-12.4(c=0.055, H2O)
(실시예 49)
(S)-5-메틸-6-(2-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린(화합물 49)의 합성
스텝 1
(S)-6-(4-tert-부톡시카르보닐-2-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)-5-메틸이소퀴놀린의 합성
Figure 112011095953513-pct00162
(S)-5-브로모-6-(4-tert-부톡시카르보닐-2-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린 100mg, 메틸보론산 15mg, 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 12mg 및 인산칼륨 131mg을 1,4-디옥산 10mL에 현탁시키고, 아르곤 가스 분위기하에 100℃에서 10시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가하고 초산에틸(30mL×2)로 추출한 후, 추출액을 무수황산나트륨으로 건조하였다. 여과 후, 여과액을 농축하여 얻어진 조생성물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(초산에틸:헥산=1:1)로 정제하여, 목적물 70mg을 무색 오일형태의 물질로 얻었다(81%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δppm):0.95 (d, J = 6.4 Hz, 1.5H), 0.99 (d, J = 6.4 Hz, 1.5H), 1.48 (s, 4.5H), 1.50 (s, 4.5H), 1.62 (s, 1H), 1.75-1.86 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 3.03-3.20 (m, 2H), 3.70-3.92 (m, 4H), 4.27 (d, J = 6.5 Hz, 0.5H), 4.28 (d, J = 6.5 Hz, 0.5H), 7.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.18 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 9.31 (s, 1H)
스텝 2
(S)-5-메틸-6-(2-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린(화합물 49)의 합성
Figure 112011095953513-pct00163
화합물 49는 실시예 12의 스텝 2의 제조방법에 준해, (S)-6-(4-tert-부톡시카르보닐-2-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린 대신에 (S)-6-(4-tert-부톡시카르보닐-2-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)-5-메틸이소퀴놀린을 사용하여 합성하였다(백색 결정물질, 34%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δppm):0.85 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.03 (s, 2H), 2.94 (s, 3H), 3.07-3.13 (m, 2H), 3.43 (td, J = 4.7, 9.0 Hz, 1H), 3.48-3.55 (m, 2H), 3.88 (d, J = 4.4 Hz, 0.5H), 3.89 (d, J = 4.4 Hz, 0.5H), 4.31 (d, J = 5.4 Hz, 0.5H), 4.32 (d, J = 5.4 Hz, 0.5H), 8.20 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 9.59 (s, 1H)
융점 : 225도
(실시예 50)
(S)-1-(2-아미노에틸티오)-6-(2-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린 삼염산염(화합물 50)의 합성
스텝 1
(S)-6-(4-tert-부톡시카르보닐-2-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린2-옥시드의 합성
Figure 112011095953513-pct00164
(S)-6-(4-tert-부톡시카르보닐-2-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린 340mg을 디클로로메탄 20mL에 용해하고, 0℃에서 m-클로로과안식향산 244mg을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 16시간 교반한 후, 감압농축하여 얻어진 조정제물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(초산에틸:메탄올=8:1)로 정제하여, 목적물 320mg을 무색 오일형태의 물질로 얻었다(91%)
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δppm):1.02 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.50-1.60 (m, 2H), 3.04-3.11 (m, 3H), 3.68-3.92 (m, 3H), 4.35-4.45 (m, 1H), 7.75-7.81 (m, 2H), 7.89 (dd, J = 1.5, 7.0 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 1.5, 7.0 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.78 (s, 1H)
스텝 2
(S)-1-{2-(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸티오}-6-(4-tert-부톡시카르보닐-2-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린의 합성
Figure 112011095953513-pct00165
(S)-6-(4-tert-부톡시카르보닐-2-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린 2-옥시드 320mg을 디클로로메탄에 용해하고, 0℃에서 클로로탄산에틸 0.1mL, 2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에탄티올 0.42mL, 및 트리에틸아민 0.21mL를 첨가하였다. 반응액을 실온에서 16시간 교반한 후, 감압농축하여 얻어진 조정제물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산:아세톤=4:1)로 정제하여, 목적물 223mg을 무색 오일형태의 물질로 얻었다(51%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δppm):0.88-0.98 (m, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 1.67-1.72 (m, 2H), 3.08-3.15 (m, 3H), 3.50-3.54 (m, 4H), 3.60-3.68 (m, 2H), 3.81-3.92 (m, 2H), 4.38-4.42 (m, 1H), 7.43 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.27-8.29 (m, 2H), 8.38 (d, J = 5.5 Hz, 1H)
스텝 3
(S)-1-(2-아미노에틸티오)-6-(2-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린 삼염산염(화합물 50)의 합성
Figure 112011095953513-pct00166
화합물 50은 실시예 12의 스텝 2의 제조방법에 준해, (S)-6-(4-tert-부톡시카르보닐-2-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린 대신에 (S)-1-{2-(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸티오}-6-(4-tert-부톡시카르보닐-2-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린을 사용하여 합성하였다.
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δppm):0.96 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.80-1.90 (m, 2H), 2.93-3.05 (m, 2H), 3.15-3.19 (m, 3H), 3.31-3.43 (m, 2H), 3.59 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.68-3.71 (m, 1H), 4.40-4.45 (m, 1H), 7.87 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H)
융점 : 174∼175도
[α]25 D+46.4(c=0.034, H2O)
(실시예 51)
(R)-1-(2-아미노에틸티오)-6-(7-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린 삼염산염(화합물 51)의 합성
스텝 1
(R)-6-(4-tert-부톡시카르보닐-7-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린 2-옥시드의 합성
Figure 112011095953513-pct00167
실시예 50의 스텝 1의 제조방법에 준해, (S)-6-(4-tert-부톡시카르보닐-2-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린 대신에 (R)-6-(4-tert-부톡시카르보닐-7-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린을 사용하여 합성하였다(무색 오일형태의 물질, 68%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δppm):1.02 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.62 (s, 1H), 2.12 (s, 1H), 3.18-3.33 (m, 3H), 3.62-3.93 (m, 3H), 4.21 (dd, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.80 (s, 1H)
스텝 2
(R)-1-{2-(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸티오}-6-(4-tert-부톡시카르보닐-7-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린의 합성
Figure 112011095953513-pct00168
실시예 50의 스텝 2의 제조방법에 준해, (S)-6-(4-tert-부톡시카르보닐-2-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린 대신에 (R)-6-(4-tert-부톡시카르보닐-7-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린 2-옥시드를 사용하여 합성하였다(무색 오일형태의 물질, 49%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δppm):0.99 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.28-1.29 (m, 1H), 1.43 (s, 18H), 2.11 (s, 1H), 3.18-3.28 (m, 2H), 3.53 (s, 4H), 3.71-3.78 (m, 2H), 3.85 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.94 (s, 1H), 4.22 (s, 1H), 5.18 (s, 1H), 7.44 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 5.5 Hz, 1H)
스텝 3
(R)-1-(2-아미노에틸티오)-6-(7-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린 삼염산염(화합물 51)의 합성
Figure 112011095953513-pct00169
화합물 51은 실시예 12의 스텝 2의 제조방법에 준해, (S)-6-(4-tert-부톡시카르보닐-2-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린 대신에 (R)-1-{2-(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸티오}-6-(4-tert-부톡시카르보닐-7-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린을 사용하여 합성하였다(백색 결정물질, 64%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δppm):0.76 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.63 (dt, J = 8.4, 18.7 Hz, 1H), 2.29 (dt, J = 7.6, 12.3 Hz, 1H), 2.99-3.04 (m, 2H), 3.32 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.35-3.40 (m, 3H), 3.55 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.93 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 4.14-4.16 (m, 1H), 7.61 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 1.2, 5.5 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H)
융점 : 187도
[α]25 D-70.2(c=0.032, H2O)
(실시예 52)
(R)-1-(2-아미노에틸티오)-6-(2-메틸-1,4-디아조칸-1-일술포닐)이소퀴놀린 삼염산염(화합물 52)의 합성
스텝 1
(R)-6-(4-tert-부톡시카르보닐-2-메틸-1,4-디아조칸-1-일술포닐)이소퀴놀린 2-옥시드의 합성
Figure 112011095953513-pct00170
실시예 50의 스텝 1의 제조방법에 준해, (S)-6-(4-tert-부톡시카르보닐-2-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린 대신에 (R)-6-(4-tert-부톡시카르보닐-2-메틸-1,4-디아조칸-1-일술포닐)이소퀴놀린을 사용하여 합성하였다(무색 오일형태의 물질, 56%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δppm):0.84 (d, J = 6.7 Hz, 1.5H), 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 1.5H), 1.47 (s, 9H), 1.65-1.74 (m, 4H), 3.03-3.08 (m, 1H), 3.28-3.60 (m, 5H), 4.21-4.27 (m, 1H), 7.80 (dd, J = 7.9, 16.5 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.80 (s, 1H)
스텝 2
(R)-1-{2-(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸티오}-6-(4-tert-부톡시카르보닐-2-메틸-1,4-디아조칸-1-일술포닐)이소퀴놀린의 합성
Figure 112011095953513-pct00171
실시예 50의 스텝 2의 제조방법에 준해, (S)-6-(4-tert-부톡시카르보닐-2-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린 대신에 (R)-6-(4-tert-부톡시카르보닐-2-메틸-1,4-디아조칸-1-일술포닐)이소퀴놀린 2-옥시드를 사용하여 합성하였다(무색 오일형태의 물질, 44%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δppm):0.84 (d, J = 6.7 Hz, 1.5H), 0.87 (d, J = 6.7 Hz, 1.5H), 1.42 (s, 9H), 1.46 (s, 9H), 1.66-1.75 (m, 2H), 1.87-2.01 (m, 2H), 2.97-3.07 (m, 1H), 3.35-3.58 (m, 8H), 4.21-4.35 (m, 2H), 5.19 (s, 1H), 7.45 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 5.5 Hz, 1H)
스텝 3
(R)-1-(2-아미노에틸티오)-6-(2-메틸-1,4-디아조칸-1-일술포닐)이소퀴놀린 삼염산염(화합물 52)의 합성
Figure 112011095953513-pct00172
화합물 52는 실시예 12의 스텝 2의 제조방법에 준해, (S)-6-(4-tert-부톡시카르보닐-2-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린 대신에 (R)-1-{2-(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸티오}-6-(4-tert-부톡시카르보닐-2-메틸-1,4-디아조칸-1-일술포닐)이소퀴놀린을 사용하여 합성하였다(백색 결정물질, 47%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δppm):0.60 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.71-1.73 (m, 1H), 1.79-1.89 (m, 2H), 1.96-2.00 (m, 1H), 3.13-3.21 (m, 4H), 3.32 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.41 (dd, J = 7.3, 13.4 Hz, 1H), 3.56 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.61-3.64 (m, 1H), 4.31-4.36 (m, 1H), 7.62 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.33-8.35 (m, 2H), 8.42 (s, 1H)
융점 : 209∼213도
[α]23 D-35.9(c=0.040, H2O)
(실시예 53)
6-(1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린-1(2H)-온 이염산염(화합물 53)의 합성
스텝 1
6-(4-tert-부톡시카르보닐-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린 2-옥시드의 합성
Figure 112011095953513-pct00173
실시예 50의 스텝 1에 준해, (S)-6-(4-tert-부톡시카르보닐-2-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린 대신에 6-(4-tert-부톡시카르보닐-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린을 사용하여 합성하였다(무색 오일형태의 물질, 99%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δppm):1.41 (s, 9H), 1.93-2.04 (m, 2H), 3.29-3.40 (m, 4H), 3.48-3.59 (m, 4H), 7.78 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.78 (s, 1H)
스텝 2
6-(4-tert-부톡시카르보닐-1,4-디아제판-1-일술포닐)-1-메톡시이소퀴놀린의 합성
Figure 112011095953513-pct00174
6-(4-tert-부톡시카르보닐-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린 2-옥시드 300mg의 메탄올 5mL용액에 0℃에서 교반하면서 트리에틸아민 0.2mL 및 클로로탄산에틸 0.1mL를 적하한 후, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔사에 초산에틸 20mL를 첨가하고, 석출한 불순물을 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 농축하여 얻어진 조생성물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(초산에틸:헥산=1:1)로 정제하여, 목적물 110mg을 백색 결정형태로 얻었다(36%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δppm):1.41 (s, 9H), 1.94-1.96 (m, 2H), 3.29-3.37 (m, 4H), 3.47-3.57 (m, 4H), 4.15 (s, 3H), 7.30 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.5 Hz, 1H)
스텝 3
6-(1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린-1(2H)-온(화합물 53)의 합성
Figure 112011095953513-pct00175
6-(4-tert-부톡시카르보닐-1,4-디아제판-1-일술포닐)-1-메톡시이소퀴놀린 110mg을 1,4-디옥산 2mL와 물 1.5mL에 용해시켜, 여기에 4M 염산-디옥산용액 4mL를 적하한 후, 90도에서 16시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 메탄올 5mL에 용해시킨 후, 초산에틸 5mL를 격하게 교반하면서 첨가하였다. 석출한 백색 결정을 걸러서 감압 건조시킴으로써, 목적물 64mg을 백색 결정물질 형태로 얻었다(72%).
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6, δppm):1.95-1.99 (m, 2H), 2.01 (br s, 1H), 3.13-3.17 (m, 4H), 3.34-3.36 (m, 2H), 3.54-3.60 (m, 2H), 6.74 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 7.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.35 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.65 (br s, 1H), 11.5 (s, 1H)
융점 : 266∼267도
(실시예 54)
1-아미노-6-(1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린 이염산염(화합물 54)의 합성
스텝 1
1-아미노-6-(4-tert-부톡시카르보닐-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린의 합성
Figure 112011095953513-pct00176
실시예 53의 스텝 1에서 얻은 6-(4-tert-부톡시카르보닐-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린 2-옥시드 510mg의 피리딘 20mL용액에 염화 p-톨루엔술포닐 310mg을 첨가하여 실온에서 16시간 교반한 후, 반응 용매를 감압증류제거하여 얻어진 잔사에 2-에탄올아민 9mL를 첨가하고, 실온에서 6시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 얼음물 속에 부어 석출한 백색 결정을 걸렀다. 얻어진 결정을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=30:1)로 정제하여, 목적물 380mg을 백색 결정형태로 얻었다(75%)
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δppm):1.41 (s, 9H), 2.15-2.20 (m, 2H), 3.30-3.38 (m, 4H), 3.47-3.57 (m, 4H), 5.25 (s, 2H), 7.13 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H)
스텝 2
1-아미노-6-(1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린 이염산염(화합물 54)의 합성
Figure 112011095953513-pct00177
화합물 54는 실시예 12의 스텝 2의 제조방법에 준해, (S)-6-(4-tert-부톡시카르보닐-2-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린 대신에 1-아미노-6-(4-tert-부톡시카르보닐-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린을 사용하여 합성하였다(92%)
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6, δppm):1.95-2.00 (m, 2H), 2.11 (br s, 1H), 3.15-3.18 (m, 4H), 3.36-3.41 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.60-3.64 (m, 2H), 7.40 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.26 (br s, 2H), 8.47 (s, 1H), 8.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H)
융점 : 214∼215도
(실시예 55)
1-니트릴-6-(1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린 이염산염(화합물 55)의 합성
스텝 1
1-니트릴-6-(4-tert-부톡시카르보닐-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린의 합성
Figure 112011095953513-pct00178
실시예 53의 스텝 1에서 얻은 6-(4-tert-부톡시카르보닐-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린 2-옥시드 450mg에 증류수 4mL를 첨가하고, 추가로 시안화칼륨 250mg, 염화벤조일 320mg을 첨가하여 실온에서 4시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응용액을 초산에틸 10mL로 3회 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하여 농축한 후, 얻어진 조생성물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산:초산에틸=1:1)로 정제함으로써, 목적물 313mg을 담황색 고체형태로 얻었다(68%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δppm):1.41 (s, 9H), 1.97 (br s, 2H), 3.38 (br s, 2H), 3.40 (br s, 2H), 3.50 (br s, 2H), 3.58 (br s, 2H), 8.03 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.49 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 6.0 Hz, 1H)
스텝 2
1-니트릴-6-(1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린 이염산염(화합물 55)의 합성
Figure 112011095953513-pct00179
실시예 1의 스텝 2에서, 6-(4-tert-부톡시카르보닐피페라진-1-일술포닐)이소퀴놀린 대신에 1-니트릴-6-(4-tert-부톡시카르보닐-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린을 사용함으로써 화합물 55를 합성하였다.
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δppm):2.11-2.13 (m, 2H), 3.36-3.42 (m, 4H), 3.48 (t. J = 6.0 Hz, 2H), 3.69 (t. J = 6.0 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 8.5Hz, 1H), 8.27 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 8.5Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H)
(실시예 56)
(S)-6-{2-(4-아미노부틸)-1,4-디아제판-1-일술포닐}이소퀴놀린 삼염산염(화합물 56)의 합성
스텝 1
(S)-6-{4-tert-부톡시카르보닐-2-(4-tert-부톡시카르보닐아미노부틸)-1,4-디아제판-1-일술포닐}이소퀴놀린의 합성
Figure 112011095953513-pct00180
실시예 12의 스텝 1의 제조방법에 준해, 참고화합물 10 대신에 참고화합물 34를 이용하여 합성하였다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δppm):1.11-1.27 (m, 2H), 1.35-1.37 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.40 (S, 9H), 1.70-2.05 (m, 4H), 2.87-3.03 (m, 3H), 3.30-3.65 (m, 4H), 3.81-3.88 (m, 1H), 4.09-4.21 (m, 1H), 4.60 (br s, 1H), 7.78 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.67 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 9.35 (s, 1H)
스텝 2
(S)-6-{2-(4-아미노부틸)-1,4-디아제판-1-일술포닐}이소퀴놀린 삼염산염(화합물 56)의 합성
Figure 112011095953513-pct00181
화합물 56은 실시예 12의 스텝 2의 제조방법에 준해, (S)-6-(4-tert-부톡시카르보닐-2-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린 대신에 (S)-6-(4-tert-부톡시카르보닐-2-(4-tert-부톡시카르보닐아미노부틸)-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린을 사용하여 합성하였다
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δppm):1.04-1.14 (m, 2H), 1.31-1.48 (m, 3H), 1.56-1.61 (m, 1H), 1.83-1.93 (m, 2H), 2.48-2.50 (m, 2H), 3.03-3.07 (m, 2H), 3.25-3.32 (m, 3H), 3.75-3.80 (m, 1H), 4.30-4.32 (m, 1H), 7.90 (m, 2H), 8.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.49 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H)
융점 : 38~40도
[α]25 D-22.9(c=0.0483, H2O)
(실시예 57)
6-(4-메톡시카르보닐피페리딘-1-일술포닐)이소퀴놀린염산염(화합물 57)의 합성
스텝 1
6-(4-메톡시카르보닐피페리딘-1-일술포닐)이소퀴놀린의 합성
Figure 112011095953513-pct00182
실시예 1의 스텝 1에서, tert-부톡시카르보닐피페라진 대신에 이소니페코틴산메틸을 이용하여 합성하였다.
H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δppm):1.80-1.87 (m, 2H), 1.96-2.00 (m, 2H), 2.27-2.31 (m, 1H), 2.61-2.66 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.69-3.72 (m, 2H),7.78 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.69 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 9.38 (s, 1H)
스텝 2
6-(4-메톡시카르보닐피페리딘-1-일술포닐)이소퀴놀린염산염의 합성
Figure 112011095953513-pct00183
실시예 1의 스텝 2에서, 6-(4-tert-부톡시카르보닐피페라진-1-일술포닐)이소퀴놀린 대신에 6-(4-메톡시카르보닐피페리딘-1-일술포닐)이소퀴놀린을 사용함으로써, 화합물 57을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δppm):1.61-1.69 (m, 2H), 1.94-1.97 (m, 2H), 2.39-2.43 (m, 1H), 2.68-2.73 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.74-3.77 (m, 2H),8.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.65-8.67 (m, 2H), 8.73 (s, 1H), 9.79 (s, 1H)
(실시예 58)
(S)-6-(3-히드록시피롤리딘-1-일술포닐)이소퀴놀린염산염(화합물 58)의 합성
스텝 1
(S)-6-(3-히드록시피롤리딘-1-일술포닐)이소퀴놀린의 합성
Figure 112011095953513-pct00184
실시예 1의 스텝 1에서, tert-부톡시카르보닐피페라진 대신에 (S)-3-히드록시피롤리딘을 사용하여 합성하였다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δppm):1.95-2.01 (m, 2H), 3.34-3.43 (m, 1H), 3.44-3.55 (m, 3H), 4.42 (br s 1H), 7.78 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.65 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.32 (s, 1H)
스텝 2
(S)-6-(3-히드록시피롤리딘-1-일술포닐)이소퀴놀린염산염의 합성
Figure 112011095953513-pct00185
실시예 1의 스텝 2에서, 6-(4-tert-부톡시카르보닐피페라진-1-일술포닐)이소퀴놀린 대신에 (S)-6-(3-히드록시피롤리딘-1-일술포닐)이소퀴놀린을 사용함으로써, 화합물 58을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δppm):1.63-1.76 (m, 2H), 3.14 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.26-3.40 (m, 3H), 4.13-4.14 (m, 1H), 8.14 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.76 (br s, 1H), 9.80 (br s, 1H)
(실시예 59)
5-페닐-6-(1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린 이염산염(화합물 59)의 합성
스텝 1
5-페닐-6-(4-tert-부톡시카르보닐-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린의 합성
Figure 112011095953513-pct00186
실시예 5의 과정에서 얻어지는 5-브로모-6-(4-tert-부톡시카르보닐-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린 146mg, 페닐보론산 50mg, 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 80mg, 인산칼륨 600mg의 혼합물에 톨루엔 10mL를 첨가하고, 질소분위기 하에 120℃에서 12시간 교반하였다. 반응 종료 후, 증류수를 첨가하여 초산에틸로 3회 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조하여 농축하였다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산:초산에틸=3:1∼2:1)로 정제하여, 목적물 114mg을 백색 고체형태로 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δppm):1.43 (s, 9H), 1.75-1.79 (m, 2H), 2.66-2.77 (m, 4H), 3.35-3.46 (m, 4H), 7.12 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.31-7.32 (m, 2H), 7.53-7.54 (m, 3H), 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 6.0 Hz, 1H),9.36 (s, 1H)
스텝 2
5-페닐-6-(1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린 이염산염(화합물 59)의 합성
Figure 112011095953513-pct00187
화합물 56은 실시예 12의 스텝 2의 제조방법에 준해, (S)-6-(4-tert-부톡시카르보닐-2-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린 대신에 5-페닐-6-(4-tert-부톡시카르보닐-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린을 사용하여 합성하였다.
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δppm):1.85-1.90 (m, 2H), 2.95-2.99 (m, 4H), 3.09-3.11 (m, 2H), 3.20-3.24 (m, 2H), 7.33-7.35 (m, 2H), 7.50-7.54 (m, 3H), 7.70 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 8.5Hz, 1H), 8.83 (d, J = 6.0 Hz, 1H),9.35 (s, 1H)
생물활성의 평가
평가예 1
본 발명 화합물의 래트(rats)에서의 혈압강하작용
래트(SD, 성별:수컷, 1군 6마리)에 본 발명 화합물을 복강내 투여했을 때의 혈압강하작용을 평가하였다. 피험화합물로서는 실시예 18을 사용하였다.
(피험화합물 용액의 조제)
피험화합물을 생리식염수에 용해, 희석하여 소정 농도의 피험화합물 용액을 조제하였다.
(시험방법)
래트(1군 6마리)에 피험약물을 10mg/kg의 용량으로 복강 내에 투여하고, 소프트론사제 비관혈 혈압측정장치 BP-98A를 이용하여 혈압과 맥박수를 시간 경과에 따라 측정하였다.
(결과)
본 발명 화합물을 투여한 동물의 수축기 혈압은 투여전값에 비해 최대 30%이상 강하하여, 본 발명 화합물은 뛰어난 혈압강하작용을 갖는 것이 밝혀졌다. 또한, 동시에 측정한 맥박수는 증가하며, 이는 혈관확장으로 인한 혈압강하가 발생하고 그 대가로서의 맥박수 증가로 인정되었다. 이들 결과로부터, 본 발명 화합물은 고혈압증을 비롯한 순환기 질환의 치료제로서 유용함을 알 수 있었다.
평가예 2
본 발명 화합물의 고혈압 자연 발증 래트에서의 혈압강하작용
고혈압 자연 발증 래트(SHR/Izm, 성별:수컷, 1군 4∼6마리)에 본 발명 화합물을 복강내 투여하여 혈압강하작용을 평가하였다. 피험화합물로서는 실시예 32, 34, 35를 사용하였다.
(피험화합물 용액의 조제)
피험화합물을 생리식염수에 용해, 희석하여 소정 농도의 피험화합물 용액을 조제하였다.
(시험방법)
동물(1군 4∼6마리)에 피험약물을 10mg/kg(실시예 34만 30mg/kg)의 용량으로 복강 내에 투여하고, 소프트론사제 비관혈 혈압측정장치 BP-98A를 이용하여 혈압과 맥박수를 시간 경과에 따라 측정하였다.
(결과)
본 발명 화합물을 투여한 동물의 수축기 혈압은 투여전값에 비해 최대로 실시예 34 및 35는 30%이상 강하시켰다. 실시예 32는 16% 강하시켰다. 이와 같이 본 발명 화합물은 뛰어난 혈압강하작용을 갖는 것이 밝혀졌다. 또한, 동시에 측정한 맥박수는 증가하고 있었다. 이는 혈관 확장으로 인한 혈압 강하가 발생하고 그 대가로서의 맥박수 증가로 인정되었다. 이들 결과로부터, 본 발명 화합물은 고혈압증을 비롯한 순환기 질환의 치료제로서 유용함을 알 수 있었다.
평가예 3
본 발명 화합물의 토끼에서의 안압강하작용
토끼(뉴질랜드 백색, 성별:수컷, 1군 3∼7마리)에 본 발명 화합물을 투여했을 때의 안압강하작용을 평가하였다.
(피험화합물 용액의 조제)
피험화합물을 기제(인산이수소나트륨 이수화물 1.04g, 염화나트륨 0.5g을 정제수에 용해하여 수산화나트륨으로 pH를 7.0으로 하고 전체양을 100mL로 하였다)에 용해하여, 1%(W/V) 농도의 피험화합물 용액을 조제하였다.
(시험방법)
토끼에 피험화합물 투여직전에 티오라트사제의 손에 쥘 수 있는 Tonovet 안압계를 이용하여 안압을 측정하였다. 한쪽 눈에 피험화합물 용액을, 반대측 눈에 기제만을 각각 0.04mL 점안하고, 마찬가지로 안압을 시간경과에 따라 측정하였다. 기제를 투여한 눈의 안압에 대한 피험화합물 용액을 투여한 눈의 안압 비율을 강하도(降下度)의 형태로 산출하였다.
(결과)
각 피험화합물의 최대 강하도를 표 1에 나타내었다. 표 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명 화합물은 모두 뛰어난 안압강하작용을 나타내었다. 이로부터, 본 발명 화합물은 녹내장 치료약으로서 유용함을 알 수 있었다.
본 발명 화합물의 안압강하작용
실시예 번호 최대강하도 실시예 번호 최대강하도
1 ++ 27 ++
2 ++ 28 ++
3 ++ 29 ++
4 + 30 ++
5 ++ 31 ++
6 + 32 ++
7 ++ 33 ++
8 ++ 34 ++
9 + 35 ++
10 + 36 ++
12 ++ 37 ++
13 ++ 38 ++
14 ++ 39 ++
15 ++ 40 ++
16 ++ 41 ++
17 ++ 42 ++
18 ++ 43 ++
19 ++ 44 ++
20 ++ 45 +
21 ++ 47 +
22 ++ 48 +
23 ++ 49 ++
24 ++ 51* ++
25 ++ 52* ++
26 ++
+ : 5∼15%의 강하도
++ : 15%≤의 강하도
* : 피험화합물 농도 2%
평가예 4
신경세포 축색신전작용
본 발명 화합물의 신경변성질환 치료제로서의 유용성을 조사하기 위해, 신경모델세포로서 많이 사용되는 NG108-15 세포를 본 발명 화합물의 존재하에 배양하여, 신경축색신전작용을 평가하였다. 피험화합물로서는 실시예 15 및 49를 사용하였다.
(피험화합물 용액의 조제)
피험화합물을 디메틸술폭시드에 용해, 희석하여 소정 농도의 피험화합물 용액을 조제하였다.
(시험방법)
NG108-15 세포(ATCC로부터 입수)는 5% 소태아혈청 및 1×HAT(히포크산틴, 아미노프테린, 티미딘)을 함유하는 둘베코(Dulbecco) 변법 이글배지에서 배양하였다. 24웰 플레이트에 12000세포/웰이 되도록 세포를 뿌리고, 37℃에서 5% CO2, 95% 공기의 환경하에 12시간 정치배양한 후, 최종농도 10, 3, 1, 0.3μmol/L가 되도록 피험화합물을 첨가하였다. 그 후, 24시간 후에 도립현미경 하에서 신경축색신전의 정도를 관찰하였다.
(결과)
화합물 첨가 배양액에서 배양한 NG108-15 세포에서는 화합물 무첨가상태에서 배양한 세포에 비해 현저한 축색신전이 인정되었다. 본 발명 화합물은 신경세포의 축색신전작용을 가짐을 알 수 있었다.
평가예 5
본 발명 화합물의 마우스 척수손상 모델에서의 운동기능회복작용
본 발명 화합물의 척수손상치료제로서의 유용성을 조사하기 위해, 마우스의 척수손상모델을 작성하여, 척수손상 후의 운동기능의 회복작용을 검토하였다.
(피험화합물 용액의 조제)
피험화합물로서 실시예 14를 생리식염수에 용해, 희석하여 소정농도의 피험화합물 용액을 조제하였다.
(시험방법)
논문(Acta Neuropathol. 100, 13∼22(2000))에 기재된 방법에 따라, C57BL/6Cr 마우스(암컷, 체중 19g 전후, 1군 6∼8마리)를 할로탄 흡입마취하여, 제8흉추 레벨의 척수를 20g의 추로 5분간 압박함으로써 척수손상모델을 제작하였다. 피험화합물은 수술일로부터 연속적으로 1일 1회 7일간 3mg/kg의 용량을 복강 내에 투여하였다. 척수손상모델 제작 후 1, 4, 7, 10, 14일 후에, J. Neurosurg. 93(Spine 1), 94-101(2000)에 기재된 행동 스코어를 일부 수정하여 신경장애의 정도에 대해 평점을 내었다. 행동 스코어의 상세는 다음과 같다.
오픈필드 이동행동(0∼42점)
발부리의 신장(0∼5점)
접지반응(0∼5점)
움츠림 반응(신전자극, 통증자극, 가압자극에 대한 반응 각각에서 0∼5점)
정자세반응(0∼5점)
이 스코어에 따르면 정상동물은 0점, 가장 중증인 장애를 가진 동물은 72점이 된다.
(결과)
시술 후 14일째의 각 군의 신경장애 스코어는 생리식염수 투여군이 41점이었던 것에 비해, 피험화합물 투여군은 33점이었다. 본 발명 화합물은 척수손상 후의 운동기능의 회복작용을 나타내었다. 이로부터 본 발명 화합물은 척수손상의 치료약으로서 유용함을 알 수 있었다.

Claims (10)

  1. 일반식 (1)
    [화학식 1]
    Figure 112017011103176-pct00188

    (식 중, X, Y는 각각 독립하여 직접결합, NH, CH=CH 또는 O를 나타내고;
    R1 및 R2는 각각 독립하여 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, C1-6 알킬기, 할로게노 C1-6 알킬기, 니트로기, C6 아릴기, 아미노기 또는 아미노 C1-6 알킬티오기를 나타내며;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 원자, C1-6 알킬기, 아미노기, C1-6 알킬아미노기, 디-C1-5 알킬아미노기, 아미노 C1-6 알킬기, 할로게노 C1-6 알킬기, 또는 히드록시기를 나타내거나, 혹은 R3와 R4가 하나가 되어 가교 C1-6의 알킬렌기를 형성하고, 임의의 위치에 2개의 탄소 사이에서 가교하고 있어도 좋으며; l, m 및 n은 1∼4의 수를 나타낸다.)
    로 표시되는 이소퀴놀린-6-술폰아미드 유도체, 상기 유도체의 염, 상기 유도체의 용매화물 또는 상기 유도체의 염의 용매화물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    일반식 (1)에서,
    X, Y가 각각 독립하여 직접결합, NH, CH=CH 또는 O를 나타내고; R1 및 R2가 각각 독립하여 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, C1-6 알킬기, 할로게노 C1-6 알킬기, 니트로기, 페닐기, 아미노기 또는 아미노 C1-6 알킬티오기이며; R3 및 R4가 각각 독립하여 수소 원자, C1-6 알킬기, 아미노기, 아미노 C1-6 알킬기, 할로게노 C1-6 알킬기, C1-6 알킬아미노기, 디-C1-5 알킬아미노기, 또는 히드록시기이거나, 혹은 R3와 R4가 하나가 되어 가교 C1-3의 알킬렌기를 형성하고; l및 m이 각각 독립하여 1∼3이며; n이 2∼3인, 이소퀴놀린-6-술폰아미드 유도체, 상기 유도체의 염, 상기 유도체의 용매화물 또는 상기 유도체의 염의 용매화물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    일반식 (1)에서,
    X가 직접결합 또는 NH이고; Y가 직접결합, NH, CH=CH, 또는 0이며; R1 및 R2가 각각 독립하여 수소 원자, 할로겐 원자, C1-6 알킬기, 니트로기, 시아노기, 할로게노 C1-6 알킬기, 페닐기, 또는 아미노 C1-6 알킬티오기이고; R3 및 R4가 수소 원자, C1-6 알킬기, 아미노기, C1-6 알킬아미노기, 아미노 C1-6 알킬기, 할로게노 C1-6 알킬기 또는 C1-6 알킬아미노기이거나, 혹은 R3와 R4가 하나가 되어 가교 C1-3의 알킬렌기를 형성하며; l 및 m이 각각 독립적으로 1∼3이고; n이 2∼3인, 이소퀴놀린-6-술폰아미드 유도체, 상기 유도체의 염, 상기 유도체의 용매화물 또는 상기 유도체의 염의 용매화물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    일반식 (1)에서,
    X가 직접결합 또는 NH이고; Y가 직접결합, NH, CH=CH, 또는 0이며; R1 및 R2가 각각 독립하여 수소 원자, 할로겐 원자, 니트로기, 아미노 C1-6 알킬티오기, C1-6 알킬기 또는 할로게노 C1-6 알킬기이고; R3 및 R4가 수소 원자, C1-6 알킬기 또는 할로게노 C1-6 알킬기, 아미노기 또는 C1-6 알킬아미노기이거나, 혹은 R3와 R4가 하나가 되어 가교 C1-3의 알킬렌기를 형성하며; l 및 m이 각각 독립적으로 1∼3이고; n이 2∼3인, 이소퀴놀린-6-술폰아미드 유도체, 상기 유도체의 염, 상기 유도체의 용매화물 또는 상기 유도체의 염의 용매화물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    일반식 (1)에서,
    X가 직접결합 또는 NH이고; Y가 직접결합, CH=CH, 또는 0이며; R1 및 R2가 각각 독립하여 수소 원자, 할로겐 원자, 아미노 C1-6 알킬티오기 또는 C1-6 알킬기이고; R3 및 R4가 수소 원자, C1-6 알킬기, 할로게노 C1-6 알킬기, 또는 아미노기이거나, 혹은 R3 와 R4가 하나가 되어 가교 C1-3의 알킬렌기를 형성하며; l 및 m이 각각 독립적으로 1∼3이고; n이 2∼3인, 이소퀴놀린-6-술폰아미드 유도체, 상기 유도체의 염, 상기 유도체의 용매화물 또는 상기 유도체의 염의 용매화물.
  6. 6-(피페라진-1-일술포닐)이소퀴놀린,
    (R)-6-(3-아미노피롤리딘-1-일술포닐)이소퀴놀린,
    6-(1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린,
    6-(4-아미노피페리딘-1-일술포닐)이소퀴놀린,
    5-브로모-6-(1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린,
    6-(1,4-디아제판-1-일술포닐)-8-플루오로이소퀴놀린,
    6-{(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일술포닐}이소퀴놀린,
    (R,Z)-6-(2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-디아조신-1(8H)-일술포닐)이소퀴놀린,
    6-(모르폴린-1-일술포닐)이소퀴놀린,
    (S)-6-{3-(N-메틸아미노)피롤리딘-1-일술포닐}이소퀴놀린,
    (S)-6-{3-(N-부틸아미노)피롤리딘-1-일술포닐}이소퀴놀린,
    (S)-6-(2-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린,
    (S)-6-(2-메틸피페라진-1-일술포닐)이소퀴놀린,
    (R)-6-(2-메틸-1,4-디아조칸-1-일술포닐)이소퀴놀린,
    (S)-5-브로모-6-(2-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린,
    6-(3-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린,
    6-(7-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린,
    (R)-6-(2-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린,
    (R)-6-(2-에틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린,
    (R)-6-(2-에틸-1,4-디아조칸-1-일술포닐)이소퀴놀린,
    6-(1,4-디아조칸-1-일술포닐)이소퀴놀린,
    6-(2,2-디메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린,
    (R)-5-브로모-6-(2-메틸-1,4-디아조칸-1-일술포닐)이소퀴놀린,
    (S)-6-(2-메틸-1,4-디아조칸-1-일술포닐)이소퀴놀린,
    (R)-6-(2-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)-7-플루오로이소퀴놀린,
    (S)-6-(2-플루오로메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린,
    (S)-6-(2-플루오로메틸-1,4-디아조칸-1-일술포닐)이소퀴놀린,
    (S)-6-(2-메틸-1,4-디아조난-1-일술포닐)이소퀴놀린,
    (R)-5-브로모-6-(2-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린,
    (R)-6-(6-메틸-1,4-디아조칸-1-일술포닐)이소퀴놀린,
    (R)-6-(7-메틸-1,4-디아조칸-1-일술포닐)이소퀴놀린,
    (S)-6-(7-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린,
    (R)-6-(2-메틸-1,4-디아조난-1-일술포닐)이소퀴놀린,
    (R)-6-(7-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린,
    (2R,7R)-6-(2,7-디메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린,
    (2S,7R)-6-(2,7-디메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린,
    (R)-6-(8-메틸-1,4-디아조칸-1-일술포닐)이소퀴놀린,
    (R)-6-(2-메틸-1,5-디아조칸-1-일술포닐)이소퀴놀린,
    (R)-6-(2-메틸-1,4-디아조칸-1-일술포닐)-5-니트로이소퀴놀린,
    (2R,6R)-6-(2,6-디메틸피페라진-1-일술포닐)이소퀴놀린,
    (2S,7S)-6-(2,7-디메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린,
    (S)-6-(2-메틸-1,5-디아조칸-1-일술포닐)이소퀴놀린,
    (R)-6-(5-메틸-1,4,7-옥사디아조난-4-일술포닐)이소퀴놀린,
    (R)-6-(2-메틸-1,4,7-트리아조난-1-일술포닐)이소퀴놀린,
    6-(4-글리실-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린,
    (S)-6-(4-글리실-2-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린,
    (R)-6-(4-글리실-2-메틸-1,4-디아조칸-1-일술포닐)이소퀴놀린,
    (R)-6-(4-사르코실-2-메틸-1,4-디아조칸-1-일술포닐)이소퀴놀린,
    (S)-5-메틸-6-(2-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린,
    (S)-1-(2-아미노에틸티오)-6-(2-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린,
    (R)-1-(2-아미노에틸티오)-6-(7-메틸-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린,
    (R)-1-(2-아미노에틸티오)-6-(2-메틸-1,4-디아조칸-1-일술포닐)이소퀴놀린,
    6-(1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린-1(2H)-온,
    1-아미노-6-(1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린,
    1-니트릴-6-(1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린,
    (S)-6-(2-(4-아미노부틸)-1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린,
    6-(4-메톡시카르보닐피페리딘-1-일술포닐)이소퀴놀린,
    (S)-6-(3-히드록시피롤리딘-1-일술포닐)이소퀴놀린,
    5-페닐-6-(1,4-디아제판-1-일술포닐)이소퀴놀린으로 이루어진 군에서 선택되는 화합물, 상기 화합물의 염 또는 상기 화합물의 용매화물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항의 화합물을 함유하는 의약조성물로서,
    상기 의약 조성물은 녹내장; 고혈압증, 동맥경화증, 뇌순환장애, 심장병, 및 말초순환장애로 이루어진 군에서 선택되는 순환기 질환; 또는 중추신경계 질환, 말초신경계 질환, 망막신경 및 시신경계 질환으로 이루어진 군에서 선택되는 신경 변성 혹은 신경 손상에 기인하는 질환의 치료 또는 예방용인 의약 조성물.
  8. 삭제
  9. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    녹내장; 고혈압증, 동맥경화증, 뇌순환장애, 심장병, 및 말초순환장애로 이루어진 군에서 선택되는 순환기 질환; 또는 중추신경계 질환, 말초신경계 질환, 망막신경 및 시신경계 질환으로 이루어진 군에서 선택되는 신경 변성 혹은 신경 손상에 기인하는 질환을 치료 또는 예방하기 위한 화합물.
  10. 삭제
KR1020117028931A 2009-06-19 2010-06-18 치환된 이소퀴놀린 유도체 KR101732907B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2009146040 2009-06-19
JPJP-P-2009-146040 2009-06-19
PCT/JP2010/004101 WO2010146881A1 (ja) 2009-06-19 2010-06-18 置換されたイソキノリン誘導体

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20120069609A KR20120069609A (ko) 2012-06-28
KR101732907B1 true KR101732907B1 (ko) 2017-05-08

Family

ID=43356211

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020117028931A KR101732907B1 (ko) 2009-06-19 2010-06-18 치환된 이소퀴놀린 유도체

Country Status (19)

Country Link
US (1) US8951997B2 (ko)
EP (1) EP2444395B1 (ko)
JP (1) JP4915010B2 (ko)
KR (1) KR101732907B1 (ko)
CN (1) CN102448941B (ko)
AU (1) AU2010261206B2 (ko)
BR (1) BRPI1011683B8 (ko)
CA (1) CA2764124C (ko)
CY (1) CY1117157T1 (ko)
DK (1) DK2444395T3 (ko)
EA (1) EA019523B1 (ko)
ES (1) ES2560603T3 (ko)
HR (1) HRP20160096T1 (ko)
HU (1) HUE028684T2 (ko)
MX (1) MX2011013857A (ko)
NZ (1) NZ596615A (ko)
PL (1) PL2444395T3 (ko)
TW (1) TWI527798B (ko)
WO (1) WO2010146881A1 (ko)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8455513B2 (en) 2007-01-10 2013-06-04 Aerie Pharmaceuticals, Inc. 6-aminoisoquinoline compounds
US8450344B2 (en) 2008-07-25 2013-05-28 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Beta- and gamma-amino-isoquinoline amide compounds and substituted benzamide compounds
CA2929545C (en) 2009-05-01 2019-04-09 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Dual mechanism inhibitors for the treatment of disease
ES2571529T3 (es) 2010-12-22 2016-05-25 D Western Therapeutics Inst Inc Nuevos derivados de isoquinolina sustituida
JP2013035802A (ja) * 2011-08-10 2013-02-21 D Western Therapeutics Institute Inc 緑内障又は高眼圧症の予防又は治療剤
CN109528721B (zh) 2013-03-15 2021-10-01 爱瑞制药公司 联合治疗
KR102177199B1 (ko) * 2013-04-24 2020-11-10 고쿠리쓰다이가쿠호진 규슈다이가쿠 안저질환 치료제
CN105085478B (zh) * 2014-04-28 2019-04-12 南京明德新药研发股份有限公司 异喹啉磺胺衍生物及其药物组合物和制药用途
CN105906609A (zh) * 2016-05-19 2016-08-31 武昌理工学院 一种1，4-二氮杂环庚烷衍生物的制备方法
JP6907319B2 (ja) 2016-08-31 2021-07-21 アエリエ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 眼科用組成物
US10633375B2 (en) 2016-08-31 2020-04-28 Jinagsu Hengrui Medicine Co., Ltd Oxopicolinamide derivative, preparation method therefor and pharmaceutical use thereof
US9840468B1 (en) 2016-12-30 2017-12-12 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Methods for the preparation of 6-aminoisoquinoline
AU2018243687C1 (en) 2017-03-31 2020-12-24 Alcon Inc. Aryl cyclopropyl-amino-isoquinolinyl amide compounds
CN109134433B (zh) * 2017-06-16 2021-05-25 成都先导药物开发股份有限公司 一种抑制rock的化合物及其应用
CN108929270B (zh) * 2018-08-15 2021-06-08 上海罕道医药科技有限公司 一种药物中间体双取代含氮杂环的胺类化合物的合成
WO2020056345A1 (en) 2018-09-14 2020-03-19 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Aryl cyclopropyl-amino-isoquinolinyl amide compounds
KR20210087031A (ko) * 2018-11-01 2021-07-09 가부시키가이샤 디. 웨스턴 세라퓨틱스 겡큐쇼 1,4-디아조칸 화합물 또는 이의 염
US11535595B2 (en) 2018-12-18 2022-12-27 D. Western Therapeutics Institute, Inc. Isoquinoline sulfonyl chloride acid addition salts and method of manufacture thereof
WO2022047315A1 (en) * 2020-08-31 2022-03-03 Viewpoint Therapeutics, Inc. Compounds and formulations for treating ophthalmic diseases

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005080394A1 (en) 2004-02-24 2005-09-01 Bioaxone Therapeutique Inc. 4-substituted piperidine derivatives
WO2006044362A2 (en) * 2004-10-12 2006-04-27 Bristol-Myers Squibb Company N-sulfonylpiperidine cannabinoid receptor 1 antagonists
WO2006073448A3 (en) 2004-04-27 2007-02-22 Univ Michigan Methods and compositions for treating diseases and conditions associated with mitochondrial function

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4456757A (en) 1981-03-20 1984-06-26 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Isoquinolinesulfonyl derivatives and process for the preparation thereof
JPS5993054A (ja) 1982-11-18 1984-05-29 Asahi Chem Ind Co Ltd イソキノリンスルホン酸アミド誘導体
US4678783B1 (en) 1983-11-04 1995-04-04 Asahi Chemical Ind Substituted isoquinolinesulfonyl compounds
JPH0667926B2 (ja) 1985-11-12 1994-08-31 旭化成工業株式会社 環状のイソキノリンスルホンアミド誘導体
JPH0215067A (ja) 1988-07-04 1990-01-18 Hokuriku Seiyaku Co Ltd イソキノリンスルホンアミド誘導体
US5245034A (en) 1988-12-26 1993-09-14 Kiroyoshi Hidaka Compound having vessel smooth muscle relaxation activity
US5216150A (en) 1988-12-26 1993-06-01 Hiroyoshi Hidaka Derivatives of isoquinoline (and naphthalene) sulfonamides
JPH069402A (ja) 1991-05-15 1994-01-18 Hiroyoshi Hidaka 抗潰瘍剤
KR19990082174A (ko) 1996-02-02 1999-11-25 니뽄 신야쿠 가부시키가이샤 이소퀴놀린 유도체 및 의약
BR0210391A (pt) * 2001-06-12 2004-06-15 Elan Pharm Inc Composto, métodos de tratar um paciente que tenha ou de prevenir um paciente de contrair uma doença ou condição e de preparar um composto, e, uso de um composto
ATE423779T1 (de) 2005-04-25 2009-03-15 Western Therapeutics Inst Inc Hochselektiver rho-kinase-inhibitor
WO2006115244A1 (ja) 2005-04-25 2006-11-02 D. Western Therapeutics Institute, Inc. ４－ブロモイソキノリン誘導体及びこれを含有する医薬
AU2006285915B2 (en) 2005-08-30 2011-02-24 Asahi Kasei Pharma Corporation Sulfonamide compound
US20080064681A1 (en) 2006-09-11 2008-03-13 Hiroyoshi Hidaka Therapeutic agent for treating glaucoma
ATE505458T1 (de) 2006-12-27 2011-04-15 Sanofi Aventis Cycloalkylaminsubstituierte isochinolon- und isochinolinonderivate
CA2673920C (en) 2006-12-27 2015-03-24 Sanofi-Aventis Cycloalkylamine substituted isoquinoline derivatives
WO2008105442A1 (ja) * 2007-02-28 2008-09-04 Asahi Kasei Pharma Corporation スルホンアミド誘導体

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005080394A1 (en) 2004-02-24 2005-09-01 Bioaxone Therapeutique Inc. 4-substituted piperidine derivatives
WO2006073448A3 (en) 2004-04-27 2007-02-22 Univ Michigan Methods and compositions for treating diseases and conditions associated with mitochondrial function
WO2006044362A2 (en) * 2004-10-12 2006-04-27 Bristol-Myers Squibb Company N-sulfonylpiperidine cannabinoid receptor 1 antagonists

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Arch. Ophthalmol. 122(8), 1171-1177, 2004.

Also Published As

Publication number Publication date
AU2010261206A1 (en) 2011-12-15
US20120035159A1 (en) 2012-02-09
HUE028684T2 (en) 2016-12-28
EP2444395A4 (en) 2012-11-28
ES2560603T3 (es) 2016-02-22
NZ596615A (en) 2013-07-26
JP4915010B2 (ja) 2012-04-11
EA019523B1 (ru) 2014-04-30
CY1117157T1 (el) 2017-04-05
MX2011013857A (es) 2012-01-30
EP2444395B1 (en) 2016-01-06
CN102448941A (zh) 2012-05-09
WO2010146881A1 (ja) 2010-12-23
TW201100385A (en) 2011-01-01
EA201171328A1 (ru) 2012-05-30
CA2764124A1 (en) 2010-12-23
AU2010261206B2 (en) 2015-10-08
DK2444395T3 (en) 2016-03-14
BRPI1011683A2 (pt) 2016-03-22
TWI527798B (zh) 2016-04-01
BRPI1011683B1 (pt) 2020-10-20
JPWO2010146881A1 (ja) 2012-12-06
EP2444395A1 (en) 2012-04-25
BRPI1011683B8 (pt) 2021-05-25
CA2764124C (en) 2016-12-13
CN102448941B (zh) 2016-04-06
PL2444395T3 (pl) 2016-06-30
KR20120069609A (ko) 2012-06-28
US8951997B2 (en) 2015-02-10
HRP20160096T1 (hr) 2016-02-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101732907B1 (ko) 치환된 이소퀴놀린 유도체
JP4124805B1 (ja) オキシトシンアンタゴニストとしての置換トリアゾール誘導体
US9718840B2 (en) Condensed 5-oxazolidinone derivative
TW202115062A (zh) Kras突變蛋白抑制劑
EP3310773B1 (en) Substituted 4-benzyl and 4-benzoyl piperidine derivatives
JPH08502481A (ja) 認識機能を向上させる複素環式エーテル化合物
BRPI0614974A2 (pt) composto, medicamento, inibidor da fosforilaÇço da cadeia leve regulatària da miosina, inibidor da via rho/rho quinase, e, mÉtodo para tratamento terapÊutico e/ou profilÁtico de glaucoma
WO2002004402A1 (fr) Derives d'ester
WO1999032489A1 (en) Muscarinic agents and use thereof to treat glaucoma, myopia and various other conditions
WO2008007780A1 (fr) Dérivé du pentadiènamide
AU2013209586A1 (en) Substituted pyrimidine compounds and their use as SYK inhibitors
JP5781093B2 (ja) 新たな置換イソキノリン誘導体
WO2020085234A1 (ja) モルヒナン誘導体
WO2014146486A1 (zh) 用于治疗癌症的三级环状胺alk激酶抑制剂
TW202346289A (zh) 作為ｇｌｐ—１ｒ促效劑的化合物
WO2018224419A1 (en) Nitric oxide donating isomannide derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
AMND Amendment
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
AMND Amendment
X701 Decision to grant (after re-examination)
GRNT Written decision to grant