SK16332002A3

SK16332002A3 - Spôsob prípravy bifenylových zlúčenín

Info

Publication number: SK16332002A3
Application number: SK1633-2002A
Authority: SK
Inventors: John Paul Gardner; William David Miller
Original assignee: Eli Lilly And Company
Priority date: 2000-05-19
Filing date: 2001-05-04
Publication date: 2003-05-02
Also published as: CN1769266A; EP1294683B1; DE60115444D1; NO20025465L; HRP20020919A2; CN1429204A; ES2249433T3; NZ521475A; MXPA02011306A; WO2001090055A3; CZ20023636A3; WO2001090055A2; CA2409824A1; KR20030007635A; PL362893A1; SV2002000457A; ECSP014080A; ATE311362T1; BR0110782A; PE20020113A1

Description

SPÔSOB PRÍPRAVY BIFENYLOVÝCH ZLÚČENÍN

Oblasť techniky

Predložený vynález sa týka spôsobu prípravy bifenylových zlúčenín.

Doterajší stav techniky

Prehľad, ktorý spracoval Akira Suzuki, Journal of Organometallic Chemistry, 576, 147 - 168 (1998), opisuje súčasné pokroky v krížových kopulačných reakciách derivátov organických zlúčenín boru s organickými elektrofilmi. Okrem toho prehľad, ktorý vypracovali Miyaura a Suzuki, Chemical Reviews, 95, 2457 - 2483 (1995), ďalej opisuje paládiom katalyzované krížové kopulačné reakcie organických zlúčenín boru.

Podstata vynálezu

Predložený vynález sa týka spôsobu prípravy bifenylovej zlúčeniny zahrňujúceho skombinovanie derivátu kyseliny fenylboritej s vhodným benzénovým derivátom v prítomnosti vhodného aditíva vo vhodnom organickom rozpúšťadle s vhodným katalyzátorom a vhodnou bázou.

Predložený vynález sa ďalej týka spôsobu prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I:

007/B zahrňujúceho skombinovanie zlúčeniny všeobecného vzorca (13):

h₃c-s-n δ^H

B-OH (13) so zlúčeninou všeobecného vzorca (6):

kde X predstavuje atóm halogénu alebo triflát, v prítomnosti vhodného aditíva vo vhodnom organickom rozpúšťadle s vhodným katalyzátorom a vhodnou bázou.

Predložený vynález sa ďalej achirálneho diméru všeobecného vzorca:	týka	spôsobu znižovania hladiny
		u ° H n u 3
		0
⁰ íl ľ H₃C-S-N^x'‘^x'-^xJx^^jíJ δ^H

007/B ktorý vytrvalo pretrváva ako vedľajší produkt pri vytváraní zlúčeniny všeobecného vzorca I:

ktorý zahrňuje rekryštalizáciu zmesi achirálneho diméru a zlúčeniny všeobecného vzorca I z vhodného systému rozpúšťadiel.

Predložený vynález sa ďalej týka spôsobu významného zníženia úrovne achirálneho diméru a chirálneho diméru všeobecného vzorca:

ktoré vznikajú ako vedľajšie produkty pri vytváraní zlúčeniny všeobecného vzorca I:

007/B zahrňujúceho rekryštalizáciu zmesi achirálneho diméru, chirálneho diméru a zlúčeniny všeobecného vzorca I z vhodného systému rozpúšťadiel.

Detailný opis predloženého vynálezu

Ako sa tu používa, označenie ,,{(2R)-2-[4-(4-{2-[(metylsulfonyl)amino]etyl}fenyl)fenyl]propyl}[(metyletyl)sulfonyl]amín„ znamená zlúčeninu všeobecného vzorca I:

Ako sa tu používa, označenie „achirálny dimér,, znamená „(metylsulfonyl){2-[4-(4-{2-[(metylsulfonyl)amino]etyl}fenyl)fenyl]etyl}amín„ a má nasledujúcu štruktúru:

007/B

Ako sa tu používa, označenie „chirálny dimér,, znamená ,,((2R)-2-{4-[4((1R)-1-metyl-2-{[(metyletyl)sulfonyl]amino}etyl)fenyl]fenyl}propyl)[(metyletyl)sulfonyl]amín„ a má nasledujúcu štruktúru:

Predložený vynález zahrňuje farmaceutický prijateľné soli zlúčenín definovaných všeobecným vzorcom I. Výraz „farmaceutický prijateľná soľ,,, ako sa tu používa, sa týka solí zlúčenín vyššie uvedeného všeobecného vzorca, ktoré sú v zásade netoxické pre živý organizmus. Typické farmaceutický prijateľné soli zahrňujú soli, pripravené reakciou zlúčenín podľa predloženého vynálezu s farmaceutický prijateľnými organickými alebo anorganickými bázami. Takéto soli sú známe ako adičné soli báz. Takéto soli zahrňujú farmaceutický prijateľné soli uvedené v Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2- 19 (1977), ktoré sú známe odborníkovi v odbore.

Adičné soli báz zahrňujú soli odvodené od anorganických báz, ako sú hydroxid, uhličitan a hydrogénuhličitan amónny a hydroxidy, uhličitany a hydrogénuhličitany alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín a podobne. Takéto bázy, použiteľné pri príprave solí podľa predloženého vynálezu teda zahrňujú hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid amónny, uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydrogénuhličitan sodný, hydrogénuhličitan draselný, hydroxid vápenatý, uhličitan vápenatý, metoxid vápenatý, hydroxid horečnatý, uhličitan horečnatý, metoxid horečnatý a podobne. Draselné a sodné soli sú obzvlášť výhodné.

007/B

Je nutné uviesť, že voľba konkrétneho protiiónu, vytvárajúceho časť ľubovoľnej soli podľa predloženého vynálezu zvyčajne nie je kritická, kým je soľ ako celok farmakologicky prijateľná a kým protiión neprepožičiava soli ako celku nežiaduce vlastnosti. Ďalej je zrejmé, že vyššie uvedené soli sa môžu vyskytovať vo forme hydrátov alebo existovať vo v zásadne bezvodej forme.

Ako sa tu používa, výraz „stereoizomér,, označuje zlúčeniny, vytvorené z rovnakých atómov, viazaných rovnakými väzbami, ktoré však majú odlišné trojdimenzionálne štruktúry, ktoré sú nezameniteľné. Trojdimenzionálne štruktúry sa nazývajú konfigurácie. Ako sa tu používa, výraz „enantiomér,, označuje dva stereoizoméry, ktorých molekuly sú navzájom nezameniteľnými zrkadlovými obrazmi. Výraz „chirálne centrum,, označuje atóm uhlíka, ku ktorému sú viazané štyri rôzne skupiny. Ako sa tu používa, výraz „diastereoméry,, sa týka stereoizomérov, ktoré nie sú enantiomérmi. Okrem toho dva diastereoméry, ktoré majú rôzne konfigurácie v iba jednom chirálnom centre, sa tu označujú za „epiméry,,. Výrazy „racemát,,, „racemická zmes,, alebo „racemická modifikácia,, označujú zmesi rovnakých dielov enantiomérov.

Výraz „enantiomérne obohatenie,,, ako sa tu používa, označuje nárast množstva jedného enantioméru v porovnaní s druhým. Výhodný spôsob vyjadrovania dosiahnutého enantiomérneho obohatenia je koncept enantiomérneho nadbytku alebo „ee,„ ktorý sa určí nasledujúcou rovnicou:

E¹ - E² ee = -x 100

E¹ + E² kde E¹ je množstvo prvého enantioméru a E² je množstvo druhého enantioméru. Ak teda počiatočný pomer dvoch enantiomérov je 50 : 50, ako je prítomný v racemickej zmesi a získa sa enantiomérne obohatenie dostatočné na dosiahnutie konečného pomeru 70 : 30, potom ee vzhľadom k prvému enantioméru je 40 %. Ak však je konečný pomer 90 : 10, ee vzhľadom k

007/B

Ί prvému enantioméru je 80 %. Hodnota ee väčšia ako 90 % je výhodná, ee väčšie ako 95 % je najvýhodnejšie a konečne ee väčšie ako 99 % je mimoriadne výhodné. Enantiomérne obohatenie môže ľahko určiť bežný odborník v odbore použitím štandardných techník a procedúr, ako je plynová .alebo vysokovýkonná kvapalinová chromatografia s chirálnou kolónou. Voľba vhodnej chirálnej kolóny, vymývacie rozpúšťadlo a podmienky nutné na dosiahnutie separácie enantiomérneho páru patria medzi bežné znalosti odborníkovi v odbore.

Výrazy „R„ a „S„ sa používajú spôsobom bežným v organickej chémii na označovanie špecifickej konfigurácie chirálneho centra. Výraz „R„ (rectus) označuje konfiguráciu chirálneho centra so vzťahom priorít skupín v smere hodinových ručičiek (od najvyššej k druhej najnižšej) pri pohľade pozdĺž väzby, vedúcej k skupine s najnižšou prioritou. Výraz „S„ (sinister) označuje konfiguráciu chirálneho centra so vzťahom priorít skupín proti smeru hodinových ručičiek (od najvyššej k druhej najnižšej) pri pohľade pozdĺž väzby, vedúcej ku skupine s najnižšou prioritou. Priorita skupín je založená na ich molekulových hmotnostiach (v poradí klesajúcich molekulových hmotností). Čiastočný zoznam priorít a diskusia stereochémie je obsiahnutá v „Nomenclature of Organic Compounds: Principles and Practice,, (J. H. Fletcher a kol., eds., 1974), str. 103 - 120.

Ako sa tu používa, výraz „bifenylová zlúčenina,, označuje ľubovoľnú substituovanú bifenylovú alebo nesubstltuovanú bifenylovú skupinu. Nesubstituovaný bifenyl predstavuje napríklad nasledujúca štruktúra:

a substituovaný bifenyl predstavujú neobmedzeným spôsobom nasledujúce štruktúry:

007/B

Ako sa tu používa, výraz „derivát kyseliny fenylboritej,, označuje ľubovoľnú substituovanú kyselinu fenylboritú alebo nesubstituovanú kyselinu fenylboritú. Napríklad nesubstituovaný derivát kyseliny fenylboritej predstavuje nasledujúca štruktúra:

B-OH a substituovaný derivát kyseliny boritej môžu predstavovať neobmedzujúcim spôsobom nasledujúce štruktúry:

?H

Ako sa tu používa, výraz „vhodný benzénový derivát,, označuje ľubovoľný substituovaný benzén alebo nesubstituovaný benzén. Napríklad nesubstituovaný benzén môže predstavovať nasledujúca štruktúra:

007/B a substituovaný benzénový derivát môže predstavovať neobmedzujúcim spôsobom nasledujúca štruktúra:

H.

kde X predstavuje atóm halogénu alebo triflát.

Ako sa tu používa, výrazy „atóm halogénu,,, „halo,,, „halogén,, alebo „halogenid,, označuje atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu, pričom jód je výhodný. Ako sa tu používa, výraz „triflát,, označuje trifluórmetánsulfonát všeobecného vzorca -OSO₂CF₃.

Ako sa tu používa, výraz „substituovaný,, označuje, že jeden alebo viacero substituentov môže byť prítomných na fenylovom alebo benzénovom kruhu, kde uvedené substituenty nebránia dosiahnutiu kombinácie derivátu kyseliny fenylboritej a jódbenzénového derivátu v prítomnosti vodného mravčanu draselného vo vhodnom organickom rozpúšťadle s vhodným katalyzátorom.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu pripraviť napríklad postupom podľa procedúr uvedených v publikovanej medzinárodnej patentovej prihláške WO 98/33496 publikovanej 6. októbra 1998 (pozri príklad 51 tam uvedený) na prípravu racemátu všeobecného vzorca I nasledovanú separáciou kvôli získaniu požadovaného (R) enantioméru (všeobecného vzorca I) alebo (S) enantioméru. Konkrétnejšie sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca I pripraviť napríklad spôsobom, ktorý je opísaný v schémach I, II, III a IIIA. Reagenty a východiskové materiály sú ľahko dostupné bežnému odborníkovi v odbore. Všetky substituenty, ak nie je uvedené inak, sú ako bolo definované vyššie.

007/B

Schéma I

007/B

V schéme I, krok A sa nitril (1) hydrogenuje kvôli získaniu primárneho amínu (2) vo forme HCI soli. Napríklad sa nitril (1) rozpustí vo vhodnom organickom rozpúšťadle ako je etanol, spracováva sa vhodným hydrogenačným katalyzátorom ako je paládium na uhlí, spracováva sa koncentrovaným HCI a umiestni sa pod vodíkovú atmosféru za tlaku a teploty dostatočných na dosiahnutie redukcie nitrilu (1) na primárny amín (2). Reakčná zmes sa potom filtruje a filtrát sa koncentruje kvôli získaniu surového primárneho amínu (2) vo forme HCI soli. Tento surový materiál sa potom čistí spôsobmi dobre známymi odborníkom, ako je rekryštalizácia z vhodného rozpúšťadla.

V schéme I, krok B, sa môže primárny amín (2) vo forme HCI soli spracovávať vhodným separačným činidlom kvôli získaniu soli (3). Napríklad sa primárny amín (2) vo forme HCI soli rozpustí vo vhodnom organickom rozpúšťadle ako je etanol a spracováva sa približne ekvivalentom vhodnej bázy ako je hydroxid sodný. Reakčná zmes sa filtruje a filtrát sa spracováva vhodným separačným činidlom ako je kyselina L-jablčná. Napríklad sa približne 0,25 ekvivalentov kyseliny L-jablčnej vo vhodnom organickom rozpúšťadle, ako je etanol, pridá k filtrátu. Roztok sa potom zahrieva na teplotu približne 75 °C a mieša sa po približne 30 minút. Roztok sa potom nechá pomaly ochladnúť za miešania. Precipitát sa potom izoluje filtráciou, preplachuje sa etanolom a suší vo vákuu kvôli získaniu soli (3). Soľ (3) sa potom suspenduje vo vhodnom organickom rozpúšťadle ako je etanol a pridá sa voda. Kaša sa zahrieva na teplotu spätného toku, kým pevné látky nevstúpia do roztoku. Roztok sa potom nechá pomaly ochladnúť za miešania počas približne 8 až 16 hodín. Suspenzia sa ďalej chladí približne na teplotu 0 - 5 °C a soľ (3) sa izoluje filtráciou. Soľ (3) sa potom preplachuje etanolom a suší sa pri teplote približne 35 °C.

V schéme I, krok C, sa soľ (3) premení na voľnú bázu (4) a v kroku D sa voľná báza (4) sulfonyluje kvôli získaniu sulfónamidu (5). Napríklad sa soľ (3) suspenduje vo vhodnom organickom rozpúšťadle ako je metylénchlorid a spracováva sa približne 2 ekvivalentmi vhodnej bázy ako je vodný hydroxid sodný. Zmes sa mieša počas približne 1 hodiny a organická fáza sa separuje.

007/B

Organická fáza sa potom suší, napríklad azeotropnou destiláciou s heptánom kvôli získaniu voľnej bázy (4). Usušená voľná báza (4) v heptáne sa potom spracováva, napríklad s katalytickým množstvom 4-dimetylaminopyridínu, pridá sa nadbytok trietylamínu a metylénchloridu kvôli dosiahnutiu úplného rozpustenia. Roztok sa ochladí na teplotu približne 5 °C a spracováva sa približne jedným ekvivalentom zlúčeniny všeobecného vzorca Lg-SO₂CH(CH₃)2, ako je izopropylsulfonylchlorid. Reakčná zmes sa potom nechá zahriať na teplotu okolia v priebehu približne 16 hodín. Reakčná zmes sa potom ochladí na teplotu približne 8 °C a spracováva sa 2N vodným HCI. Organická fáza sa potom separuje a premýva vodou, hydrogénuhličitanom sodným, suší sa nad bezvodým síranom sodným, filtruje sa a koncentruje vo vákuu kvôli získaniu sulfónamidu (5).

V schéme I, krok E, sa sulfónamid (5) jóduje kvôli získaniu zlúčeniny (6). Napríklad sa sulfónamid (5) rozpustí v ľadovej kyseline octovej a spracováva sa približne 1,1 ekvivalentmi koncentrovanej kyseliny sírovej. Do tohto roztoku sa pridajú približne 0,2 ekvivalenty H₅IO6 nasledované pridaním približne 0,5 ekvivalentov jódu. Reakčná zmes sa potom zahrieva na teplotu približne 60 °C a nechá sa miešať počas približne 3 hodín. Reakčná zmes sa potom ochladí a spracováva 10 % vodným NaHSO₃. Zmes sa potom ochladí na teplotu približne 0 °C až približne 5 °C a vzniknuté pevné látky sa izolujú filtráciou a preplachujú vodou. Pevné látky sa potom rozpustia vo vhodnom organickom rozpúšťadle, ako je MTBE a roztok sa preplachuje vodou, nasýteným hydrogénuhličitanom sodným, suší nad bezvodým síranom horečnatým, filtruje a čiastočne koncentruje vo vákuu. Potom sa pridá vhodné organické rozpúšťadlo ako je heptán za pomalého miešania, kým nezačne kryštalizácia. Pridá sa ďalšie množstvo heptánu a suspenzia sa nechá miešať počas približne 8 hodín až približne 16 hodín. Zmes sa potom ochladí na teplotu približne 0 °C a pevné látky sa izolujú filtráciou a preplachujú heptánom kvôli získaniu zlúčeniny (6).

007/B

Schéma II

CH, (11)

CH, (10)

(12)

V schéme II, krok A, sa primárny amín (7) sulfonyluje kvôli získaniu sulfónamidu (8). Napríklad sa primárny amín (7) rozpustí vo vhodnom organickom rozpúšťadle ako je metylénchlorid a spracováva sa približne 1,1 ekvivalentmi trietylamínu. Roztok sa ochladí na teplotu približne 10 °C a spracováva sa približne 1,1 ekvivalentom metánsulfonychloridu. Roztok sa potom mieša pri teplote okolia počas približne 1 až 2 hodiny, premýva sa 1 N HCI a potom sa koncentruje vo vákuu kvôli získaniu sulfónamidu (8).

V schéme II, krok B, sa sulfónamid (8) jóduje kvôli získaniu zlúčeniny (9). Napríklad sa sulfónamid (8) skombinuje s kyselinou octovou, 95 % kyselinou sírovou a vodou a potom sa spracováva približne 0,5 ekvivalentmi jódu a približne 0,2 ekvivalentmi kyseliny jodistej. Reakčná zmes sa zahrieva na teplotu približne 70 °C až približne 75 °C počas približne 3 hodín. Reakčná

007/B zmes sa potom nechá miešať pri teplote okolia počas približne 8 hodín až približne 16 hodín. Potom sa pridajú približne 2 ekvivalenty bázy ako je hydroxid sodný nasledované pridaním dostatočného množstva nasýteného siričitanu sodného kvôli odfarbeniu zmesi, čím sa získa biela suspenzia. Suspenzia sa ochladí na teplotu približne 15 ’C a pevné látky sa izolujú filtráciou. Pevné látky sa potom rozpustia vo vhodnom organickom rozpúšťadle ako je metylénchlorid, preplachujú sa vodou a organická fáza sa koncentruje vo vákuu kvôli získaniu zlúčeniny (9).

V schéme II, krok C, sa zlúčenina (9) premení na Boe sulfónamid (10). Napríklad sa zlúčenina (9) rozpustí vo vhodnom organickom rozpúšťadle ako je metylénchlorid a spracováva sa katalytickým množstvom 4dimetylaminopyridínu a približne 1,2 ekvivalentmi di-terc-butylhydrogénuhličitanu.

Reakčná zmes sa potom nechá miešať pri teplote okolia počas približne 8 hodín až približne 16 hodín. Reakčná zmes sa potom preplachuje vodou a organická fáza sa čiastočne koncentruje vo vákuu. Pridá sa vhodné organické rozpúšťadlo ako je hexán a tento roztok sa znova preplachuje vodou. Organická fáza sa potom koncentruje vo vákuu a pridá sa hexán, čo vytvorí precipitát. Pevné látky sa izolujú filtráciou a sušia vo vákuu kvôli získaniu Boe sulfónamidu (10).

V schéme II, krok D, sa Boe sulfónamid (10) vystaví boračným podmienkam kvôli získaniu zlúčeniny (11). Napríklad sa Boe sulfónamid (10) rozpustí vo vhodnom organickom rozpúšťadle ako je acetonitril a spracováva sa nadbytkom trietylamínu, katalytického množstva komplexu 1,1'bis(difenylfosfino)ferocéndichlórpaládia (II) - CH₂CI₂ (0,012 ekvivalentov) a približne 1,3 ekvivalentmi pinakolboritanu. Reakčná zmes sa nechá miešať pri teplote približne 70 °C až približne 74 °C počas približne 8 hodín. Reakčná zmes sa potom ochladí na teplotu okolia a koncentruje sa na tekutý olej. Tento olej sa rozdelí medzi vhodné organické rozpúšťadlo ako je MTBE a vodu. Organická fáza sa separuje, premýva vodou a koncentruje vo vákuu. Rezíduum sa čiastočne rozpustí vo vhodnom organickom rozpúšťadle ako je heptán.

007/B

Heptánový roztok sa filtruje cez Celit® 521 a filtrát sa koncentruje vo vákuu kvôli získaniu oleja. Rezíduum sa rozpustí v zmesi rozpúšťadiel acetónu a heptánu a filtruje sa cez Celit® 521. Filtráty sa koncentrujú vo vákuu kvôli získaniu zlúčeniny (11).

V schéme II, krok E, sa zlúčenina (11) zbaví ochrany kvôli získaniu zlúčeniny (12). Napríklad sa zlúčenina (11) rozpustí vo vhodnom organickom rozpúšťadle ako je metylénchlorid a spracováva sa nadbytkom kyseliny trifluóroctovej. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu približne 5 °C a neutralizuje sa vodnou bázou ako je vodný hydroxid sodný kvôli dosiahnutiu pH vodnej fázy približne 10,5. Fázy sa separujú a vodná fáza sa extrahuje vodným organickým rozpúšťadlom ako je metylénchlorid. Organická fáza a organické extrakty sa skombinujú, premývajú soľným roztokom, vodou, zriedia heptánom a koncentrujú vo vákuu kvôli získaniu suspenzie. Pevné látky sa izolujú filtráciou, preplachujú sa pentánom a sušia vo vákuu kvôli získaniu zlúčeniny (12).

V schéme II, krok F, sa zlúčenina (12) vystaví štiepeniu pinakolátom kvôli získaniu zlúčeniny (13). Napríklad sa zlúčenina (12) skombinuje s 1 N octanu amónneho a nadbytkom periodátu sodného vo vhodnom organickom rozpúšťadle ako je acetón. Zmes sa mieša počas približne 8 hodín až približne 16 hodín a potom sa filtruje. Pevné látky sa preplachujú acetónom. Filtráty sa skombinujú a koncentrujú vo vákuu kvôli získaniu suspenzie, ktorá sa izoluje filtráciou. Izolovaná pevná látka sa potom suspenduje vo vode a spracováva vodným hydroxidom sodným kvôli dosiahnutiu pH približne 12,5. Suspenzia sa potom filtruje a filtrát sa odfarbuje uhlíkom. Zmes sa potom filtruje a filtrát sa zriedi kyselinou sírovou do dosiahnutia pH približne 5,0. Vzniknutý precipitát sa izoluje filtráciou a suší sa vo vákuu kvôli získaniu zlúčeniny (13).

007/B

Schéma III

V schéme III sa derivát kyseliny fenylboritej, ako je zlúčenina (13), kopuluje na vhodný benzénový derivát, ako je zlúčenina (6), v prítomnosti vhodného aditíva vo vhodnom organickom rozpúšťadle s vhodným katalyzátorom a vhodnou bázou kvôli získaniu bifenylovej zlúčeniny, ako je zlúčenina všeobecného vzorca I. Ako sa tu používa, výraz „vhodné aditívum,, označuje aditíva ako sú mravčany alkalických kovov a tetraalkylamónia, ktoré potláčajú vytváranie achirálneho diméru, alebo, všeobecnejšie, potláčajú vytváranie symetrických binárnych zlúčenín, odvodených výhradne samokopuláciou derivátu kyseliny fenylboritej. Príklady vhodných aditiv zahrňujú neobmedzujúcim spôsobom vodík, hydrochinón, izopropanol a mravčanové soli ako je mravčan sodný, mravčan draselný, mravčan tetraalkylamónia a podobne. Napríklad sa pripraví vodný roztok mravčanu draselného kombináciou vody, hydroxidu draselného a jedného ekvivalentu 98 % kyseliny mravčej. Do tohto roztoku sa potom pridá približne 1,0 ekvivalent až približne 10 ekvivalentov vhodnej bázy, pričom približne 2,0 ekvivalenty sú výhodné. Príkladmi vhodných báz sú uhličitan draselný, uhličitan sodný a podobne. Pridá sa približne 0,95 ekvivalentu až približne 1,0 ekvivalentu zlúčeniny (13), pričom približne 0,95 ekvivalentu zlúčeniny (13) je výhodné.

007/B

Pridá sa približne 0,95 ekvivalentu až približne 1,0 ekvivalent zlúčeniny (6), pričom približne 1,0 ekvivalent zlúčeniny (6) je výhodný. Do uvedenej zmesi sa tiež pridá vhodné organické rozpúšťadlo. Príkladmi vhodných organických rozpúšťadiel sú tetrahydrofurán, Ci až C₁₀ alkoholy s priamym alebo rozvetveným reťazcom ako je metanol, etanol, izopropanol, n-propanol, butanol, terc-butanol, pentanol, hexanol, heptanol, oktanol a podobne, a ketóny ako je acetón, butanón a podobne. Je zrejmé, že vyššie uvedené zložky vrátane vhodných organických rozpúšťadiel sa môžu skombinovať v ľubovoľnom poradí. Do tejto zmesi, ktorá sa deoxygenovala a vložila pod dusíkovú atmosféru, sa pridá katalytické množstvo vhodného katalyzátora ako je katalyzátor na báze paládia (0), ako je paládiová čierna alebo paládium na uhlí a zmes sa znova deoxygenuje a vloží pod dusíkovú atmosféru. Zmes sa potom zahrieva na teplotu približne 88 °C počas približne 8 hodín až približne 16 hodín. Reakčná zmes sa potom ochladí a zriedi vhodným organickým rozpúšťadlom ako je etylacetát. Potom sa filtruje cez Celit®, filtrát sa koncentruje vo vákuu a rezíduum sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa separuje, koncentruje vo vákuu a rezíduum sa rekryštalizuje zmesou vhodných rozpúšťadiel ako je acetón/voda kvôli získaniu zlúčeniny všeobecného vzorca I.

Vo vyššie uvedenej schéme III zlúčenina všeobecného vzorca I sa môže kontaminovať achirálnym dimérom, (metylsulfonyl){2-[4-(4-{2-[(metylsulfonyl)amino]etyl}fenyl)fenyl]etyl}amínom a chirálnym dimérom, ((2R)-2-{4-[4-((1R)-1metyl-2-{[(metyletyl)sulfonyl]amino}etyl)fenyl]fenyl}propyl)[(metyletyl)sulfonyljamínom. Zistilo sa, že vyššie uvedený chirálny dimér je rozpustnejší ako zlúčenina všeobecného vzorca I v organických rozpúšťadlách, a preto sa môže ľahko odstrániť rekryštalizáciou z takýchto rozpúšťadiel. Vyššie uvedený achirálny dimér je však menej rozpustný v organických rozpúšťadlách ako zlúčenina všeobecného vzorca I, a preto všeobecne odoláva pokusom o odstránenie zo zlúčeniny všeobecného vzorca I rekryštalizáciou.

Ako je ukázané v nasledujúcej tabuľke 1, položka 2, pridanie mravčanu draselného (5 ekvivalentov) do deoxygenovanej reakčnej zmesi, obsahujúcej

007/B paládiovú čiernu, zlúčeninu (13) a zlúčeninu (6) prináša nečakaný pokles množstva achirálneho vedľajšieho produktu (0,14 % znížené na 0,07 %) v porovnaní s deoxygenačnou reakciou, vykonávanou v neprítomnosti mravčanu draselného, ktorá je opísaná v položke 1.

Tabuľka 1 Účinok mravčanu na vytváranie achirálneho diméru

Pol.	Podmienky	Katalyzátor	Aditívum	% achirálneho diméru v zlúčenine 1
1	Deoxygenovaný, pod dusíkovou atmosférou	Pd (0) čierna (1,0 mol. %)	Bez aditív	0,14
2	Deoxygenovaný, pod dusíkovou atmosférou	Pd (0) čierna (1,0 mol. %)	Mravca n draselný (5,1 ekviv.)	0,07

Tabuľka II opisuje účinok rekryštalizačných rozpúšťadiel na množstvo achirálneho diméru prítomného v zlúčenine všeobecného vzorca 1.

Tabuľka II

Pol.	Rozpúšťadlo 1	Rozpúšťadlo 2	% získanej látky	% prít. achirálneho diméru²
1	etylacetát	-	66	1,05
2	n-propanol	-	92	1,02
3	DMF	voda	85	0,84
4	3A etanol	voda	87	1,23
5	acetonitril	voda	59	0,76
6	voda	-	87	1,41
7	acetón	voda	82	0,66
8	DMSO	voda	75	1,04
9	izopropanol	voda	89	1,28

007/B

Pol.	Rozpúšťadlo 1	Rozpúšťadlo 2	% získanej látky	% prít. achirálneho diméru²
10	metanol	voda	92	1,65
11	n-propanol	voda	81	0,92
12	toluén		89	1,02
13	MTBE		95	1,08
14	MIBK		67	1,14
15	THF	izopropanol	47	1,49
16	acetón	heptán	58	0,87
17	etylacetát	heptán	91	1,07
18	metylénchlorid	heptán	83	1,77

¹ Označuje % získaného {(2R)-2-[4-(4-{2-[(metylsulfonyl)amino]etyl}fenyl)fenyl]propyl}[(metyletyl)sulfonyl]amínu.

² Označuje % achirálneho diméru, prítomného v {(2R)-2-[4-(4-{2-[(metylsulfonyl)amino]etyl}fenyl)fenyl]propyl}[(metyletyl)sulfonyl]amínu po rekryštalizácii z uvedeného rozpúšťadla.

Pred rekryštalizáciou opísanou v tabuľke II bolo 0,2 g {(2R)-2-[4-(4-{2[(metylsulfonyl)amino]etyl}fenyl)fenyl]propyl}[(metyletyl)sulfonyl]amínu kontaminovaných 1,0 % vyššie uvedeného achirálneho diméru. Ako je opísané v tabuľke II, väčšina kombinácií rozpúšťadiel nemá účinok alebo dokonca zvyšuje množstvo achirálneho diméru, prítomného po rekryštalizácii zo zodpovedajúceho systému rozpúšťadiel. Nečakane sa zistilo, že položky 3, 5, 7 a 16 znižujú množstvo achirálneho diméru, prítomného v {(2R)-2-[4-(4-{2[(metylsulfonyl) amino]etyl}fenyl)fenyl]propyl}[(metyletyl)sulfonyl]amínu.

Uvedené podrobnejšie, {(2R)-2-[4-(4-{2-[(metylsulfonyl)amino]etyl}fenyl)fenyl]propyl}[(metyletyl)sulfonyl]amín, kontaminovaný achirálnym dimérom, sa rozpusti v rozpúšťadle 1 a precipituje sa pomaly za pridávania rozpúšťadla 2. Ako sa tu používa, výraz „vhodný systém rozpúšťadiel,, označuje zmes rozpúšťadiel, ktorá odstraňuje achirálny dimér z {(2R)-2-[4-(4-{232 007/B [(metylsulfonyl)amino]etyl}fenyl)fenyl]propyl}[(metyletyl)sulfonyl]amínu po rekryštalizácii s použitím konkrétnej zmesi rozpúšťadiel. Príklady vhodných systémov rozpúšťadiel zahrňujú DMF/voda, acetonitril/voda, acetón/voda; acetón/heptán, metyl-etylketón/voda a podobne.

Rekryštalizácia nerekryštalizovanej zlúčeniny všeobecného vzorca I zo zmesi acetón/voda prináša zlepšené vyčistenie a odstraňuje približne 33 % achirálneho diméru a približne 28 % chirálneho diméru zo zlúčeniny všeobecného vzorca I. Okrem toho táto rekryštalizačné procedúra prináša jemne rozdelenú zlúčeninu všeobecného vzorca I s veľkosťou častíc medzi približne 30 až približne 35 mikrónmi (D50), čo uľahčuje prípravu a orálnu absorpciu bez nutnosti mletia.

007/B

Schéma ΙΙΙΑ

O Pg (11a)

?^H

B-OH

V schéme MA, krok A, sa zlúčenina (11a) vystaví štiepeniu pinakolátom kvôli získaniu zlúčeniny (14a). Pg označuje vhodné ochranné skupiny na amínovej skupine, ktoré sa zvyčajne používajú na blokovanie alebo ochranu amínú pri reakcii ďalších funkčných skupín zlúčeniny. Príklady vhodných ochranných skupín, používaných na ochranu amínovej skupiny a ich prípravu sú opísané v T W. Greene, „Protective Groups in Organic Synthesis,,, John

007/B

Wiley and Sons, 1981, str. 218 - 287. Voľba vhodnej ochrannej skupiny závisí od podmienok, ktoré sa použijú v nasledujúcich reakčných krokoch, kde sa požaduje ochrana a spadá do rámca zvyčajných znalostí bežného odborníka v odbore. Výhodné ochranné skupiny sú terc-butoxykarbonyl, tiež známa ako ochranná skupina Boe a benzyloxykarbonyl, tiež známy ako CBz. Napríklad sa zlúčenina (11a) rozpustí vo vhodnom organickom rozpúšťadle, ako je acetón a pridá sa za miešania do roztoku octanu amónneho, do ktorého sa pridal nadbytok periodátu sodného. Reakčná zmes sa nechá miešať počas približne 8 hodín až približne 16 hodín a potom sa koncentruje vo vákuu kvôli odstráneniu acetónu. Vodná fáza sa dekantuje z olejovitého produktu a vodná fáza sa extrahuje vhodnými organickými rozpúšťadlami, ako je metylénchlorid a MTBE. Olejovitý produkt a organické extrakty sa skombinujú a spracovávajú sa vodnou bázou ako je hydroxid sodný kvôli dosiahnutiu pH približne 12,5. Fázy sa separujú a organická fáza sa extrahuje 1 N hydroxidom sodným a vodou. Vodná fáza a vodné extrakty sa potom skombinujú a premývajú vhodnými organickými rozpúšťadlami ako je metylénchlorid a MTBE. Vodná fáza sa potom pridá do vhodného organického rozpúšťadla ako je metylénchlorid a spracováva sa vhodnou kyselinou, ako je 1 N kyselina sírová, kvôli dosiahnutiu pH približne 3. Fázy sa separujú a vodná fáza sa extrahuje metylénchloridom. Organická fáza a organické extrakty sa skombinujú a koncentrujú vo vákuu. Rezíduum sa rozotrie s vhodnou zmesou rozpúšťadiel ako je MTBE/heptán kvôli získaniu zlúčeniny (14a).

V schéme IIIA, krok B, sa zlúčenina (14a) kopuluje na zlúčeninu (6) kvôli získaniu zlúčeniny všeobecného vzorca I. Napríklad zlúčenina (6) sa skombinuje s približne 1,4 ekvivalentmi zlúčeniny (14a) a približne 1,2 ekvivalentmi uhličitanu draselného vo vhodnom organickom rozpúšťadle, ako je n-propanol. Do tejto zmesi sa pridá voda a katalytické množstvo octanu paládnatého. Reakčná zmes sa potom zahrieva na teplotu spätného toku počas približne 20 hodín. Potom sa ochladí na teplotu okolia a zriedi vhodným organickým rozpúšťadlom ako je etylacetát. Zriedená zmes sa filtruje cez Celit®, ktorý sa preplachuje etylacetátom. Filtráty sa skombinujú, koncentrujú vo vákuu a rezíduum sa zriedi vhodným organickým rozpúšťadlom ako je etylacetát a 10

007/B % vodným uhličitanom draselným. Fázy sa separujú a vodná fáza sa extrahuje etylacetátom. Organická fáza a organické extrakty sa skombinujú, sušia sa nad bezvodým síranom horečnatým, filtrujú sa a čiastočne koncentrujú. Roztok sa zahrieva na teplotu približne 60 °C za miešania a pridá sa vhodné organické rozpúšťadlo, ako je heptán, kvôli získaniu objemového pomeru etylacetát/heptán približne 17 : 11. Roztok sa nechá ochladiť pomaly na teplotu okolia za miešania počas približne 8 hodín až približne 16 hodín a potom sa ochladí na teplotu približne 0 °C. Vzniknuté pevné látky sa izolujú filtráciou a preplachujú sa zmesou etylacetát/heptán kvôli získaniu zlúčeniny všeobecného vzorca I.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Nasledujúce príklady sú iba ilustratívne a nemyslia sa ako obmedzenie predloženého vynálezu akýmkoľvek spôsobom. Reagenty a východiskové materiály sú ľahko dostupné bežnému odborníkovi v odbore. Pokiaľ nie je uvedené inak, substituenty sú ako bolo definované vyššie. Ako sa tu používajú, nasledujúce výrazy majú tieto významy; „ekv. označuje ekvivalenty; „g„ označuje gramy; ,,mg„ označuje miligramy; „ng„ označuje nanogramy; „l„ označuje litre; „ml„ označuje mililitre; ,,μΙ„ označuje mikrolitre; „mol,, označuje móly; „mmol,, označuje milimóly; „psi,, označuje libru na štvorcový palec; „kPa,, označuje kilopascaly; „min,, označuje minúty; „hod,, označuje hodiny; „°C„ označuje stupne Celzia; „TLC,, označuje chromatografiu na tenkej vrstve; „HPLC,, označuje vysokovýkonnú kvapalinovú chromatografiu; „GC„ označuje plynovú chromatografiu; „Rf„ označuje retenčný faktor; „delta,, označuje časti na milión pod hodnotou tetrametylsilánu; „THF,, označuje tetrahydrofurán; „DMF,, označuje N,N-dimetylformamid; „DMSO,, označuje metylsulfoxid; „LDA„ označuje lítiumdiizopropylamid; „aq„ označuje vodný; „iPrOAc,, označuje izopropylacetát; „EtOAc,, označuje etylacetát; „MIBK„ označuje metyl-izobutylketón,,; „EtOH,, označuje etylalkohol; „MeOH,, označuje metanol; „MTBE,, označuje terc-butyl-metyléter, „DEAD„ označuje dietylazodikarboxylát; „TMEDA,, označuje Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametyletyléndiamín a „RT„ označuje teplotu okolia.

007/B

Príklad 1

Príprava {(2R)-2-[4-(4-{2-[(metylsulfonyl)amino]etyl}fenyl)fenyl]propyl}[(metyletyl)sulfonyl]amínu

Príprava hydrochloridu 2-fenyl-1-propylamínu

HCI

Schéma I, krok A: Do autoklávového hydrogenačného zariadenia pod dusíkovou atmosférou sa vložilo vodou navlhčené 5 % paládium na uhlí (453 g), etanol (6,36 I), 2-fenyIpropionitril (636 g, 4,85 mol) a nakoniec koncentrovaná (12M) kyselina chlorovodíková (613 g, 5,6 mol). Zmes sa rýchlo miešala a natlakovala na 89,7 - 92,7 psi (618,46 - 639,15 kPa) vodíka. Zmes sa potom zahrievala na teplotu 50 - 64 °C počas 3 hodín. ¹H NMR analýza alikvótu ukázala menej ako 5 % východiskového materiálu. Reakčná zmes sa zbavila tlaku a prefiltrovala kvôli získaniu dvoch dávok filtrátu, ktoré sa koncentrovali za zníženého tlaku každá na ~ 400 ml. Do každej dávky sa pridal metyl-tercbutyléter (MTBE) (2,2 I) a precipitované pevné látky sa nechali miešať cez noc. Každá dávka sa prefiltrovala a izolovaná pevná látka sa každá premývala

007/B čerstvým MTBE (100 ml) a sušila cez noc. Dávky sa skombinovali kvôli získaniu hydrochloridu 2-fenyl-1-propylamínu (634,4 g, 76,2 %) vo forme bieleho prášku.

¹H NMR analýza voľnej bázy: ¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz) δ 7,32 (m, 2H), 7,21 (m, 3H), 2,86 (m, 2H), 2,75 (m, 1H), 1,25 (d, 3H, J = 6,9), 1,02 (brs, 2).

Príprava jablčnanu (2R)-2-fenylpropylamínu

Ηθ₂ο'^γ

OH co₂h

Schéma I, krok B: Do 3-litrovej banky pod dusíkovou atmosférou sa vložil hydrochlorid 2-fenyl-1-propylamínu (317,2 g, 1,85 mol), bezvodý etanol (2,0 I) a guľôčky NaOH (75,4 g, 1,89 mol), ktoré sa premývali ďalším etanolom (500 ml). Zmes sa miešala počas 1,6 hodiny a vzniknuté mliečnobiele NaCl soli sa prefiltrovali. Alikvót filtrátu sa analyzoval plynovou chromatografiou kvôli získaniu množstva voľného amínu, 2-fenyl-1-propylamínu (1,85 mol). Roztok kyseliny L-jablčnej (62,0 g, 0,462 mol, 0,26 ekvivalentov) v etanole (320 ml) sa pridal po kvapkách do žltého filtrátu a roztok sa zahrieval na teplotu 75 °C. Roztok sa miešal pri teplote 75 °C počas 30 minút. Zdroj tepla sa odstránil a roztok sa nechal pomaly chladnúť. Vzniknutý hustý precipitát sa nechal miešať cez noc. Precipitát sa prefiltroval a sušil vo vákuu po premývaní etanolom (325 ml) kvôli získaniu jablčnanu (2R)-2-fenylpropylamínu (147,6 g, 39,5 %) vo forme bielej kryštalickej pevnej látky. Chirálna GC analýza voľnej bázy, 2-fenyl-1propylamínu, ukázala 83,2 % e.e. obohatenie R-izomérom (konfigurácia sa určila spektrometrickým porovnaním s komerčným 2-fenyl-1-propylamínom).

¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz) δ 7,32 (m, 2H), 7,21 (m, 3H), 2,86 (m, 2H), 2,75 (m,

007/B

Η), 1,25 (d, 3Η, J = 6,9), 1,02 (brs, 2H).

Kaša jablčnanu (2R)-2-fenylpropylamínu (147,1 g, 83,2 % e.e.) v 1 325 ml etanolu a 150 ml deionizovanej vody sa zahrievala na teplotu spätného toku (~ 79,2 °C), kým pevné látky nevstúpili do roztoku. Homogénny roztok sa nechal pomaly chladnúť za miešania cez noc. Precipitované biele pevné látky sa ochladili (0 - 5 °C) a prefiltrovali. Izolované pevné látky sa premývali etanolom (150 ml) a sušili pri teplote 35 °C kvôli získaniu jablčnanu (2R)-2fenylpropylamínu (125,3 g, 85,2 % výťažok) vo forme bieleho prášku. Chirálna GC analýza voľnej bázy, (2R)-2-fenylpropylamínu, ukázala 96,7 % e.e. obohatenie R-izomérom.

¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 7,32 (m, 10H), 4,26 (dd, 1H, J = 3,6, 9,9), 3,08 (m, 6H), 2,72 (dd, 1H, J = 9,3, 15,3), 2,38 (dd, 1H, J = 9,3, 15,6), 1,33 (d, 6H, J = 6,6).

Príprava ((2R)-2-fenylpropyl) [(metyletyl)sulfonyljamínu ^H-CH, _H O _CHso CH,

Schéma I, kroky C a D: Do miešanej kaše jablčnanu (2R)-2fenylpropylamínu (200 g, 0,494 mol) v CH2CI2 (1 000 ml) sa pridal 1,0 N NaOH (1 050 ml, 1,05 mol). Zmes sa miešala pri teplote okolia počas 1 hodiny a organická fáza sa separovala a gravitačné prefiltrovala do 3,0 I banky s premývaním CH2CI2 (200 ml). Vzniknutá voľná báza, (2R)-2-fenylpropylamín, sa sušila azeotropnou destiláciou. Číry filtrát sa koncentroval na 600 ml za atmosférického tlaku destiláciou cez jednoduchú destilačnú hlavu. Pridal sa heptán (1 000 ml) a roztok sa koncentroval znova za atmosférického tlaku na 600 ml použitím prúdu dusíka kvôli zvýšeniu rýchlosti destilácie. Záverečná

007/B teplota nádoby bola 109 °C.

Roztok sa ochladil na teplotu okolia pod dusíkovou atmosférou za miešania kvôli získaniu číreho bezfarebného heptánového roztoku (600 ml) (2R)-2-fenylpropylamínu. Do tohto roztoku sa pridal 4-dimetylaminopyridín (6,04 g, 0,0494 mol), trietylamín (200 g, 1,98 mol) a CH₂CI₂ (500 ml). Zmes sa miešala pri teplote okolia, kým sa nezískal číry roztok. Tento roztok sa ochladil na teplotu 5 °C a po kvapkách a za miešania sa pridal roztok izopropylsulfonylchloridu (148 g, 1,04 mol) v CH₂CI₂ (250 ml) v priebehu 2 hodín. Zmes sa postupne zahrievala na teplotu okolia v priebehu 16 hodín. GC analýza preukázala úplné spotrebovanie (2R)-2-fenylpropylamínového východiskového materiálu.

Miešaná zmes sa ochladila na teplotu 8 °C a po kvapkách sa pridal 2 N HCI (500 ml). Organická fáza sa separovala a extrahovala vodou (1 x 500 ml) a nasýteným NaHCO3 (1 x 500 ml). Organická fáza sa izolovala, sušila (Na₂SO₄) a gravitačné prefiltrovala. Filtrát sa koncentroval za zníženého tlaku kvôli získaniu ((2R)-2-fenylpropyl)[(metyletyl)sulfonyl]amínu (230 g, 96 %) vo forme svetložltého oleja.

¹H NMR (CDCb, 300 MHz) δ 7,34 (m, 2H), 7,23 (m, 3H), 3,89 (široký t, 1H, J = 5,4), 3,36 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 1,30 (d, 3H, J = 7,2), 1,29 (d, 3H, J = 6,9), 1,25 (d, 3H, J = 6,9).

Príprava [(2R)-2-(4-jódfenyl)propyl][(metyletyl)sulfonyl]amínu

o ch_s

007/B

Schéma I, krok E: Pri teplote okolia miešaný roztok ((2R)-2-fenylpropyl)[(metyletyl)sulfonyljamínu (37,1 g, 0,154 mol) v ľadovej kyseline octovej (185 ml) sa spracovával koncentrovanou H₂SO₄ (16,0 g, 0,163 mol), pridanou po kvapkách pomalým sposobom, nasledovaným premývaním H₂O (37 ml). Do tohto roztoku (-30 °C) sa pridal H₅IO₆ (8,29 g, 0,0369 mol), nasledovaný jódom (17,9 g, 0,0707 mol). Vzniknutá reakčná zmes sa zahrievala a nechala miešať 3 hodiny pri teplote 60 °C. Potom, ako HPLC analýza overila spotrebovanie východiskového materiálu, sa reakčná zmes ochladila na teplotu 30 °C a po kvapkách sa pridal 10 % vodný roztok NaHSO₃ (220 ml), udržiavajúc teplotu medzi 25 °C a 30 °C. Zmes kryštalizovala na pevnú hmotu po ochladení na teplotu 0 - 5 °C. Pevné látky sa podtlakovo prefiltrovali a premývali H₂O kvôli získaniu 61,7 g surových pevných látok, ktoré sa znova rozpustili v horúcom MTBE (500 ml). Tento roztok sa extrahoval pomocou H₂O (2 x 200 ml) a nasýteného NaHCO₃ (1 x 200 ml) a organická fáza sa sušila (MgSO₄), preflltrovala a koncentrovala za zníženého tlaku na ~ 200 ml. Heptán (100 ml) sa pridal po kvapkách do roztoku produktu s pomalým miešaním, kým nezačala kryštalizácia. Pridalo sa ďalších 100 ml heptánu a vzniknutá suspenzia sa nechala miešať pomaly cez noc pri teplote okolia. Zmes sa potom ochladila (0 °C), preflltrovala a izolované pevné látky sa premývali heptánom. Pevné látky sa potom sušili na vzduchu kvôli získaniu medziproduktu z názvu, [(2R)-2-(4jódfenyl)propyl][(metyletyl)sulfonyl]amínu (33,7 g, 59,8 %) vo forme bieleho prášku. Chirálna chromatografia tejto dávky indikovala 100 % e.e.

¹H NMR (CDCI_3i 300 MHz) δ 7,66 (d, 2H, J = 8,1), 6,98 (d, 2H, J = 8,4), 3,86 (široký t, 1H, J = 5,1), 3,33 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 1,30 (d, 3H, J = 6,6), 1,27 (d, 6H, J = 6,6).

007/B

Príprava (metylsulfonyl)(2-fenyletyl)amínu

Schéma II, krok A: Do 10 °C roztoku fenetylamínu (12,1 g, 0,100 mol) a trietylamínu (11,1 g, 0,110 mol) v CH2CI2 (50 ml) sa pridal metánsulfonylchlorid (12,6 g, 0,110 mol) po kvapkách v priebehu 10 minút. Roztok sa miešal pri teplote okolia 1,5 hodiny a potom sa premýval 1 N HCI (5 x 20 ml). Organická fáza sa priamo koncentrovala kvôli získaniu medziproduktu z názvu (metylsulfonyl)(2-fenyletyl)amínu (21,2 g, 93,3 %) vo forme oleja.

¹H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,32 (m, 2H), 7,23 (m, 3H), 4,30 (br s, 1H), 3,40 (t, 2H, J = 3,9), 2,88 (t, 2H, J = 4,2), 2,81 (s, 3H).

Príprava [2-(4-jódfenyl)etyl](metylsulfonyl)amínu

Schéma II, krok B: Do roztoku miešaného pri teplote okolia (metylsulfonyl)(2-fenyletyl)amínu (205 g, 1,03 mol), vody (200 ml), 95 % kyseliny sírovej (111 g, 1,08 mol) v kyseline octovej (1 I) sa pridal jód (111 g, 0,438 mol) a kyselina jodistá (H5IO6, 45,6 g, 0,206 mol). Reakčná zmes sa zahrievala 3 hodiny na teplotu 70 - 75 °C. Zdroj tepla sa odobral a tmavofialová

007/B reakčná zmes sa nechala cez noc pri teplote okolia. Pridali sa tabletky hydroxidu draselného (85 %, 143 g, 2,16 mol) kvôli neutralizácii kyseliny sírovej a potom dostatok nasýteného vodného siričitanu sodného kvôli odfarbeniu zmesi za získania bielej suspenzie. Suspenzia sa ochladila na teplotu 15 °C a prefiltrovala. Filtračný koláč sa rozotrel dôkladne s vodou a potom rozpustil v CH2CI2 (1 I) a extrahoval ďalšou vodou (2 x 200 ml). Organická fáza sa koncentrovala za zníženého tlaku kvôli získaniu medziproduktu z názvu, [2-(4jódfenyl)etyl](metylsulfonyl)amínu (201 g, 60,2 %) vo forme bieleho prášku.

¹H NMR (CDCb, 300 MHz) δ 7,64 (d, 2H, J = 4,8), 6,97 (d, 2H, J = 5,1), 4,37 (široký t, 1H, J = 4), 3,36 (zjavný q, 2H, J = 3,9), 2,85 (s, 3H), 2,82 (t, 2H, J = 3,0).

Príprava (terc-butoxy)-N-[2-(4-jódfenyl)etyl]-N-(metylsulfonyl)karboxamidu

Schéma II, krok C: Roztok [2-(4-jódfenyl)etyl](metylsulfonyl)amínu (201 g, 0,618 mol), 4-dimetylaminopyridínu (3,8 g, 0,031 mol) a di-tercbutyldikarbonátu (162 g, 0,744 mol) s teplotou okolia v CH₂CI₂ (1 I) sa nechal miešať cez noc. Reakčná zmes sa premývala vodou (2 x 400 ml) a organická fáza sa koncentrovala na približne 600 ml a pridal sa hexán (400 ml). Tento skombinovaný roztok sa premýval znova vodou (400 ml) a koncentroval na pevnú látku, ktorá sa suspendovala v hexáne (600 ml) a prefiltrovala. Izolované pevné látky sa sušili za zníženého tlaku kvôli získaniu medziproduktu z názvu, (terc-butoxy)-N-[2-(4-jódfenyl)etyl]-N-(metylsulfonyl)karboxamidu (241,5 g, 91,5

007/B

%) vo forme bielej pevnej látky.

’H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,63 (d, 2H, J = 7,8), 6,98 (d, 2H, J = 7,8), 3,88 (t, 2H, J = 6,9), 3,10 (s, 3H), 2,88 (t, 2H, J = 6,9), 1,51 (s, 9H).

Príprava (terc-butoxy)-N-(metylsulfonyl)-N-{2-[4-(4,4,5,5-tetrametyl-(1,3,2dioxaborolan-2-yl))fenyl]etyl}karboxamidu

o

Schéma II, krok D: Do odplyneného roztoku (terc-butoxy)-N-[2-(4jódfenyl)etyl]-N-(metylsulfonyl)karboxamidu (128 g, 0,300 mol), trietylamínu (91,1 g, 0,900 mol) a komplexu 1,ľ-bis(difenylfosfino)ferocéndichlórpaládia (II) - CH2CI2 (2,9 g, 0,0035 mol) v acetonitrile (600 ml) sa po kvapkách pridal pinakolboritan (50 g, 0,391 mol). Zmes sa miešala pri teplote 70 - 74 °C 8 hodín a potom sa ochladila na teplotu okolia. Reakčná zmes sa koncentrovala, na tekutý olej, ktorý sa rozdelil medzi MTBE (500 ml) a vodu (500 ml). Organická fáza sa separovala a premývala vodou (2 x 200 ml) a koncentrovala na rezíduum, ktoré sa čiastočne rozpustilo v heptáne (1 I). Heptánom rozpustná frakcia sa prefiltrovala cez Celit 521 a koncentrovala na olej (95 g). Rezíduum sa rozpustilo v acetóne (600 ml) a heptáne (600 ml) a prefiltrovalo cez Celit® 521. Spojené filtráty sa koncentrovali na 95 g zmesi v 3 : 1 molárnom pomere (¹H NMR, 81,0 % hmotn.) medziproduktu z názvu (terc-butoxy)-N(metylsulfonyl)-N-{2-[4-(4,4,5,5-tetrametyl-(1,3,2-dioxaborolan-2-yl)fenyl]etyl}karboxamidu (60,3 % korigovaný výťažok) a protio derivátu.

¹H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,75 (d, 2H, J = 7,8), 7,23 (d, 2H, J = 8,1), 3,87 (t,

007/B

2Η, J = 8,1), 2,99 (s, 3H), 2,90 (t, 2H, J = 7,5), 1,53 (s, 9H), 1,33 (s, 6H), 1,27 (s, 6H).

Príprava (metylsulfonyl){2-[4-(4,4,5,5-tetrametyl-(1,3,2-dioxaborolan-2-yl)fenyl]etyl}amínu

Schéma II, krok E: Do 2 I banky naplnenej miešaným roztokom (tercbutoxy)-N-(metylsulfonyl)-N-{2-[4-(4,4,5,5-tetrametyl-(1,3,2-dioxaborolan-2yl)fenyl]etyl}karboxamidu (98,7 g, 0,232 mol) v CH₂CI₂ (500 ml) sa pridala kyselina trifluóroctová (82 ml, 121,4 g, 1,06 mol) po kvapkách dávkovacím lievikom. Nepozorovala sa žiadna exotermia a reakčný roztok sa nechal miešať pri teplote okolia 18 hodín.

HPLC analýza ukázala 98 % ukončenie reakcie, a tak sa ochladená (5 °C) reakčná zmes neutralizovala pomalým pridaním 5 N NaOH (175 ml). pH vodnej fázy bolo 10,5. Fázy sa separovali a vodná fáza sa extrahovala ΟΗ₂ΟΙ₂(50 ml). Spojené CH₂CI₂ fázy sa premývali soľným roztokom (2 x 100 ml) a vodou (1 x 100 ml). CH₂CI₂ fáza sa zriedila heptánom (300 ml) a koncentrovala za zníženého tlaku kvôli získaniu suspenzie, ktorá sa izolovala filtráciou. Izolované pevné látky sa premývali pentánom (2 x 100 ml) a sušili vo vákuu kvôli získaniu medziproduktu z názvu, (metylsulfonyl){2-[4-(4,4,5,5-tetrametyl(1,3,2-dioxaborolan-2-yl)fenyl]etyl}amínu (69,0 g, 91,4 %) vo forme bieleho prášku.

¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz) δ 7,77 (d, 2H, J = 8,1), 7,22 (d, 2H, J = 7,8), 4,26

007/B (široký t, 1H, J = 6,0), 3,40 (q, 2H, J = 6,9), 2,89 (t, 2H, J = 6,6), 2,82 (s, 3H), 1,34 (s, 12H).

Príprava kyseliny 4-{2-[(metylsulfonyl)amino]etyl}benzénboritej o

II

H,C-S“N Ä H

OH

I ^B'OH

Schéma II, krok F: (Metylsulfonyl){2-[4-(4,4,5,5-tetrametyl-(1,3,2dioxaborolan-2-yl))fenyl]etyl}amín (68,0 g, 0,209 mol) sa vložil do 2-litrovej banky a skombinoval s acetónom (600 ml), 1 N octanom amónnym (600 ml) a NalO₄ (168,1 g, 0,786 mol). Táto zmes sa miešala pri teplote okolia cez noc. Reakčná zmes sa prefiltrovala kvôli odstráneniu nerozpustných látok kvôli získaniu filtrátu A. Izolované pevné látky sa premývali s acetónom (2 x 100 ml) a tento filtrát sa skombinoval s filtrátom A. Spojené filtráty sa koncentrovali za zníženého tlaku na 600 ml kvôli získaniu precipitátu, ktorý sa izoloval filtráciou. Izolované pevné látky sa sušili na vzduchu kvôli získaniu 110 g surového materiálu. Tento surový materiál sa suspendoval vo vode (100 ml) a pridával sa 5 N NaOH až do dosiahnutia pH 12,5. Vzniknutá suspenzia sa prefiltrovala a filtrát sa spracovával dekolorizačným uhlíkom (Darco 6-60). Zmes sa prefiltrovala a filtrát sa zriedil pomocou 10 N H2SO₄ až do dosiahnutia pH 5,0 kvôli precipitácii medziproduktu z názvu. Tento precipitát sa izoloval filtráciou a sušil za zníženého tlaku kvôli získaniu medziproduktu z názvu, kyseliny 4-{2[(metylsulfonyl)amino]etyl}benzénboritej (41,9 g, 82,5 %) vo forme bieleho prášku.

¹H NMR (acetón-d₆, 300 MHz) δ 7,82 (d, 2H, J = 8,4), 7,27 (d, 2H, J = 7,8), 7,11

007/B (s, 2H), 6,03 (m, 1H), 3,36 (m, 2H), 2,91 (m, 2H), 2,84 (s, 3H).

Príprava výslednej zlúčeniny z názvu

Schéma lll: Vodný roztok mravčanu draselného sa pripravil nasledujúcim spôsobom. Do 15 ml vody sa pridal KOH (85 % vločky, 6,73 g, 0,102 mol), potom 98 % kyselina mravčia (4,70 g, 0,102 mol). Alternatívne sa môže použiť komerčne dostupný mravčan draselný. Do tohto roztoku sa potom pridal K2CO3 (2,76 g, 0,0210 mol), kyselina 4-{2-[(metylsulfonyl)amino]etyl}benzénboritá (4,62 g, 0,190 mol), 1-propanol (100 ml) a [(2R)-2-(4-jódfenyl)propylj[(metyletyl)sulfonyljamín (7,35 g, 0,200 mol). Táto zmes sa deoxygenovala troma cyklami vákuum/naplnenie N₂. Pridala sa paládiová čierna (0,0215 g, 0,0002 mol) a zmes sa znova deoxygenovala troma cyklami vákuum/naplnenie N₂. Reakčná banka sa zahrievala predhriatym olejovým kúpeľom pri teplote 88 °C a zmes sa miešala cez noc.

HPLC analýza preukázala úplné spotrebovanie kyseliny 4-{2[(metylsulfonyl)amino]etyl}benzénboritej a zmes sa zriedila etylacetátom a prefiltrovala cez Celit® kvôli odstráneniu paládia. Zmes sa koncentrovala za zníženého tlaku a vzniknuté rezíduum sa rozdelilo medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa koncentrovala a pevné rezíduum sa izolovalo a rekryštalizovalo zo zmesi 1 : 1 acetón/voda kvôli získaniu výslednej zlúčeniny z názvu, {(2R)-2-[4-(4-{2-[(metylsulfonyl)amino]etyl}fenyl)fenyl]propyl}[(metyletyl)sulfonyl]amínu (6,2 g, 75 %) vo forme bieleho kryštalického prášku.

¹H NMR (CDCb, 300 MHz) δ 7,54 (dd, 4H, J = 1,8, 8,1), 7,29 (dd, 4H, J = 1,8, 8,1), 4,27 (t, 1H, J = 6,6), 3,91 (m, 1H), 3,43 (q, 2H, J = 6,6), 3,37 (dd, 1H, J = 5,7, 7,5), 3,26 (m, 1H), 3,07 (m, 2H), 2,93 (t, 2H, J = 6,6), 2,87 (s, 3H), 1,34 (d, 3H, J = 7,2), 1,31 (d, 3H, J = 6,9), 1,27 (d, 3H, J = 6,6).

007/B

Ďalší spôsob prípravy výslednej zlúčeniny z názvu

Schéma III: Do jednohrdlovej 3-litrovej banky vybavenej magnetickým miešadlom sa vložil mravčan draselný (112,8 g, 1,34 mol, 5,1 ekv.) a voda (200 ml) kvôli dosiahnutiu pH roztoku rovnajúceho sa 8. Pridal sa uhličitan draselný (72,7 g, 0,526 mol, 20 ekv.) a kyselina 4-{2-[(metylsulfonyl)amino]etyljbenzénboritá (60,8 g, 0,250 mol, 0,95 ekv.) kvôli vytvoreniu miešanej suspenzie po pridaní 1-propanolu (720 ml). Pridal sa [(2R)-2-(4jódfenyl)propyl][(metyletyl)sulfonyl]amín (96,6 g, 0,263 mol, 1,0 ekv.) nasledovaný ďalším 1-propanolom (600 ml). Vzniknutá zmes sa miešala 3 minúty, zatiaľ čo reakčná banka sa opatrila zahrievacím plášťom a glykolom chladeným refluxným kondenzátorom. Vákuum (10 - 20 torrov) sa pomaly aplikovalo v systéme v priebehu 10 minút. Miešanie sa zastavilo v dôsledku ďalšej precipitácie chladeného systému; avšak po 30 minútach sa systém vrátil k atmosférickému tlaku s dusíkom. Za mierneho miešania sa banka evakuovala a zahrievala na teplotu spätného toku s dusíkom ešte dvakrát. Miešanie sa zastavilo a rýchlo sa pridala paládiová čierna (0,28 g, 0,0026 mol, 0,01 ekv.). Miešanie sa opäť spustilo a systém sa znova evakuoval a priviedol späť k atmosférickému tlaku dusíka v 2 minútovom cykle. Toto cyklovanie evakuácia/dusík sa opakovalo ešte dvakrát v 15 sekundovom cykle a zmes sa zahrievala na teplotu spätného toku.

Po uplynutí 16 hodín sa odobral alikvót na analýzu pomocou HPLC (275 nm detekcia). Analýza preukázala 0,07 % achirálneho diméru, (metylsulfonyl){2-[4-(4-{2-[(metylsulfonyl)amino]etyl}fenyl)fenyl]amínu v pomere k požadovanému produktu, {(2R)-2-[4-(4-{2-[(metylsulfonyl)amino]etyl}fenyl)fenyl]propyl}[(metyletyl)sulfonyl]amínu. Reakčná zmes sa ochladila na teplotu 50 °C a pridal sa etylacetát (500 ml). Reakčná zmes sa potom ochladila na teplotu okolia a produkt, {(2R)-2-[4-(4-{2-[(metylsulfonyl)amino]etyl}fenyl)fenyl]propyl}[(metyletyl)sulfonyl]amín, začal precipitovať. Priviedol sa ďalší etylacetát (1 I) kvôli opätovnému rozpusteniu produktu a vrchná organická fáza

007/B sa dekantovala a prefiltrovala cez Celit® kvôli odstráneniu kovového paládia; Filtračný koláč sa premýval 1-propanolom. Homogénny filtrát sa koncentroval za zníženého tlaku kvôli odstráneniu n-propanolu a po odstránení 1,5 I destilátu sa suspenzia produktu prefiltrovala. Spojené filtračné koláče sa sušili kvôli získaniu 109,8 g surovej výslednej zlúčeniny z názvu.

Rekryštalizácia

Surová výsledná zlúčenina z názvu (109,8 g) sa rozpustila v acetóne (490 ml). Tento roztok sa prefiltroval cez sklenený filter kvôli zadržaniu malého množstva tmavého nerozpustného materiálu. Do pomaly miešaného filtrátu sa pridala voda (300 ml) v priebehu 15 minút. Vzniknutá suspenzia sa miešala 15 minút a v priebehu 10 minút sa priviedla ďalšia voda (20 ml). Suspenzia sa následne miešala 30 minút pri teplote okolia a prefiltrovala sa. Koláč sa premýval 1 : 1 zmesou acetón/voda (600 ml) a sušil pri teplote 35 °C cez noc. Tento proces poskytol 80,3 g (81,1 %) {(2R)-2-[4-(4-{2-[(metylsulfonyl)amino]etyl}fenyl)fenyl]propyl}[(metyletyl)sulfonyl]amínu vo forme bieleho kryštalického prášku. HPLC analýza ukázala 0,01 % achirálneho diméru, (metylsulfonyl){2[4-(4-{2-[(metylsulfonyl)amino]etyl}fenyl)fenyl]amínu a 0,02 % chirálneho diméru, ((2R)-2-{4-[4-((1 R)-1-metyl-2-[(metyletyl)sulfonyl]amino}etyl)fenyl]fenyl}propyl)[(metyletyl)sulfonyl] amínu.

Vyššie uvedená rekryštalizačná procedúra reprodukovateľné poskytuje {(2R)-2-[4-(4-{2-[(metylsulfonyl)amino]etyl}fenyl)fenyl]propyl}[(metyletyl)sulfonyljamín s nečakane nízkou veľkosťou častíc v rozmedzí rozloženia od približne 29 mikrónov do približne 34 mikrónov v nerozomletom stave.

Vzhľadom k zlej rozpustností vo vode {(2R)-2-[4-(4-{2-[(metylsulfonyl)amino]etyl}fenyl)fenyl]propyl}[(metyletyi)sulfonyl]amínu táto nízka veľkosť častíc veľmi uľahčuje prípravu a orálnu absorpciu u živočíchov bez nutnosti mletia.

007/B

Príklad 2

Príprava kyseliny 4-{2-[(terc-butoxy)-N-(metylsulfonyl)karbonylamino]etyl}benzénboritej

Schéma IIIA, krok A: Do roztoku s teplotou okolia, obsahujúceho (tercbutoxy)-N-(metylsulfonyl)-N-{2-[4-(4,4,5,5-tetrametyl-(1,3,2-dioxaborolan-2yl)fenyl]etyl}karboxamid (81,0 %, 95 g, 0,18 mol, pripravený v príklade 1) v acetóne (2 I) sa za miešania pridal 1 N octan amónny (1 I) a periodát sodný (145 g, 0,678 mol). Reakcia sa nechala prebiehať cez noc. Reakčná zmes sa koncentrovala kvôli odstráneniu acetónu a vodná fáza sa odstránila dekantovaním z olejovitého produktu. Vodná fáza sa extrahovala CH₂CI₂ (100 ml) a MTBE (2 x 100 ml). Spojený olejovitý produkt a organické fázy sa upravili na pH 12,5 pridaním 1N NaOH.

Fázy sa separovali a organická fáza sa extrahovala 1N NaOH (100 ml) a vodou (2 x 100 ml). HPLC analýza (60 % CH₃CN/40 % H₂O, 2 ml/min, Zorbax C-18, 205 nm) organickej fázy ukázala, že produkt sa odstránil z tejto fázy. Vodné fázy (obsahujúce produkt) sa nakoniec spojili a premývali CH₂CI₂ (100 ml) a MTBE (2 x 100 ml). Vodná fáza sa pridala do CH₂CI₂ (450 ml) a 1 N H₂SO₄ sa pridávala, kým pH vodnej fázy nebolo 3,05. Fázy sa separovali a vodná fáza sa extrahovala CH₂CI₂ (100 ml). Spojené organické extrakty (obsahujúce produkt) sa koncentrovali na olej (58,5 g), ktorý kryštalizoval cez noc. Vzniknutá pevná látka sa rozotrela s 10 % MTBE v heptáne (100 ml) kvôli získaniu, po filtrácii a sušení za zníženého tlaku, medziproduktu z názvu,

007/B kyseliny 4-{2-[(terc-butoxy)-N-(metylsulfonyl)karbonylamino]etyl}benzénboritej (47,7 g, 77,2 %) vo forme bieleho prášku.

¹H NMR (de-DMSO, 300 MHz) δ 7,83 (d, 2H, J = 4,8), 7,24 (d, 2H, J = 5,1), 7,12 (s, 2H), 3,90 (t, 2H, J = 3,9), 3,12 (s, 3H), 2,95 (t, 2H, J = 4,5), 1,52 (s, 9H).

007/B

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Spôsob prípravy bifenylovej zlúčeniny, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje skombinovanie derivátu kyseliny fenylboritej s vhodným benzénovým derivátom v prítomnosti vhodného aditíva vo vhodnom organickom rozpúšťadle s vhodným katalyzátorom a vhodnou bázou.
2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že ďalej zahrňuje zahrievanie zmesi na teplotu od približne 30 °C do približne 95 °C počas približne 3 hodín až približne 20 hodín.
3. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 2, vyznačujúci sa tým, že vhodný katalyzátor je katalyzátor obsahujúci paládium (0).
4. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že vhodné aditívum je mravčan sodný alebo mravčan draselný.
5. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, vyznačujúci sa tým, že vhodné rozpúšťadlo je metanol, etanol, izopropanol alebo n-propanol.
6. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, vyznačujúci sa tým, že vhodná báza je uhličitan draselný alebo uhličitan sodný.
7. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, vyznačujúci sa tým, že vhodná báza je uhličitan draselný.

32 007/B
8. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7, vyznačujúci sa tým, že vhodný benzénový derivát je jódbenzénový derivát.
9. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca:

vyznačujúci sa tým, že zahrňuje skombinovanie zlúčeniny všeobecného vzorca (13):

so zlúčeninou všeobecného vzorca (6):

(6)

32 007/B kde X predstavuje Cl, Br, I alebo triflát, v prítomnosti vhodného aditíva vo vhodnom organickom rozpúšťadle s vhodným katalyzátorom a vhodnou bázou.
10. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že vhodné organické rozpúšťadlo je zvolené zo súboru zahrňujúceho metanol, etanol, izopropanol, npropanol, butanol, tetrahydrofurán, acetón alebo butanón.
11. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 9 až 10, vyznačujúci sa tým, že vhodný katalyzátor je paládiová čierna.
12. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 9 až 11, vyznačujúci sa tým, že vhodná báza je uhličitan draselný.
13. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 9 až 12, vyznačujúci sa tým, že zmes sa zahrieva na teplotu od približne 30 °C do približne 90 °C počas približne 3 hodín až približne 20 hodín.
14. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 9 až 13, vyznáčujúci sa tým, že X je I.
15. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 9 až 13, vyznačujúci sa tým, že X je Br.
16. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca:

32 007/B vyznačujúci sa tým, že zahrňuje skombinovanie zlúčeniny všeobecného vzorca (13):

(13) so zlúčeninou všeobecného vzorca (6):

(5) v prítomnosti vodného mravčanu draselného, n-propanolu, paládiovej čiernej, uhličitanu draselného a zahrievanie reakčnej zmesi na teplotu približne 88 °C počas približne 8 hodín.
17. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca:

32 007/B vyznačujúci sa tým, že zahrňuje skombinovanie zlúčeniny všeobecného vzorca (14a):

o h,c-s-n ³ II I

O Pg

OH

B-OH (14a) v ktorom Pg predstavuje vhodnú ochrannú skupinu, so zlúčeninou všeobecného vzorca (6):

(6) v ktorom X predstavuje Cl, Br, I alebo triflát, v prítomnosti vhodného aditíva vo vhodnom organickom rozpúšťadle s vhodným katalyzátorom a vhodnou bázou.
18. Spôsob zníženia množstva achirálneho diméru v zlúčenine všeobecného vzorca I:

32 007/B vyznačujúci sa tým, že zahrňuje rekryštalizáciu zmesi achirálneho diméru a zlúčeniny všeobecného vzorca I z vhodného systému rozpúšťadiel.
19. Spôsob podľa nároku 18, vyznačujúci sa tým, že vhodný systém rozpúšťadiel je DMF/voda, acetonitril/voda, acetón /voda alebo acetón/heptán.
20. Spôsob podľa nároku 18, vyznačujúci sa tým, že vhodný systém rozpúšťadiel je acetón/voda.
21. Spôsob podľa nároku 20, vyznačujúci sa tým, že acetón/voda sú prítomné v pomere približne 1:1.
22. Spôsob zníženia množstva chirálneho diméru a achirálneho diméru v zlúčenine všeobecného vzorca I:

32 007/B vyznačujúci sa tým, že zahrňuje rekryštalizáciu zmesi chirálneho diméru, achirálneho diméru a zlúčeniny všeobecného vzorca I z vhodného systému rozpúšťadiel.
23. Spôsob podľa nároku 22, vyznačujúci sa tým, že vhodný systém rozpúšťadiel je DMF/voda, acetonitril/voda, acetón/voda alebo acetón/heptán.