DE60104697T2

DE60104697T2 - Sulfonamid-derivate

Info

Publication number: DE60104697T2
Application number: DE60104697T
Authority: DE
Inventors: Allen James KNOBELSDORF; Alan Timothy SHEPHERD; George Eric TROMICZAK; Hamideh Zarrinmayeh; Michael Dennis ZIMMERMAN
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 2000-06-13
Filing date: 2001-05-30
Publication date: 2005-08-04
Anticipated expiration: 2021-05-31
Also published as: US20030229102A1; ES2225558T3; CA2411811A1; ATE272617T1; DE60104697D1; JP2004503527A; US6703425B2; EP1296945B1; EP1296945A1; AU2001274806A1; WO2001096289A1

Description

Im zentralen Nervensystem des Säugers (ZNS) wird die Weiterleitung der Nervenimpulse durch die Wechselwirkung zwischen einem Neurotransmitter, der vom sendenden Neuron freigesetzt wird, und einem Oberflächenrezeptor auf einem empfangenden Neuron kontrolliert, das die Erregung dieses empfangenden Neurons verursacht. L-Glutamat, das der am meisten verbreitete Neurotransmitter im ZNS ist, vermittelt die Haupterregungswege bei Säugern und wird als erregende Aminosäure (EAA) bezeichnet. Die Rezeptoren, die auf Glutamat ansprechen, werden erregende Aminosäurerezeptoren (EAA Rezeptoren) genannt. Siehe Watkins und Evans, Annual Reviews in Pharmacology and Toxicology, 21: 165 (1981), Monaghan, Bridges und Cotman, Annual Reviews in Pharmacology and Toxicology, 29 365 (1989), Watkins, Krogsgaard-Larsen und Honore, Transactions in Pharmaceutical Science, 11: 25 (1990). Die erregenden Aminosäuren sind von großer physiologischer Bedeutung und spielen eine Rolle in einer Vielzahl an physiologischen Prozessen, wie Langzeitwirkung (Lernen und Gedächtnis), der Entwicklung einer synaptischen Plastizität, motorische Kontrolle, Atmung, kardiovaskuläre Regulation und sensorische Wahrnehmung.
Erregende Aminosäurerezeptoren werden in zwei allgemeine Typen klassifiziert. Rezeptoren, die direkt mit der Öffnung der Kationenkanäle in der Zellmembran der Neuronen gekoppelt sind, werden als "ionotrop" bezeichnet. Dieser Rezeptortyp wird in mindestens drei Subtypen unterteilt, die durch die depolarisierenden Wirkungen der selektiven Agonisten N-Methyl-D-aspartat (NMDA), α-Amino-3-hydroxy-5-methylisoxazol-4-propionsäure (AMPA) und Kainsäure (KA) definiert sind. Der zweite allgemeine Rezeptortyp ist der G-Protein- oder Botenstoff-verknüpfte "metabotrope erregende Aminosäurerezeptor". Dieser zweite Typ ist an mehrfache Botenstoffsysteme gekoppelt, die zu einer erhöhten Phsophoinositidhydrolyse, Aktivierung der Phospholipase D, Erhöhung oder Verringerung der cAMP Bildung und Veränderungen in der Ionenkanalfunktion führen. Schoepp und Conn., Trends in Pharmacological Science, 14:13 (1993). Beide Rezeptortypen scheinen nicht nur die normale synaptische Übertragung entlang von erregenden Wegen zu vermitteln, sondern auch bei der Modifizierung von synaptischen Verbindungen während der Entwicklung und des Lebens mitzuwirken. Schoepp, Bockaert und Sladeczek, Trends in Pharmacological Science, 11: 508 (1990), MacDonald und Johnson, Brain Research Reviews, 15:41 (1990).
AMPA Rezeptoren werden aus vier Proteinuntereinheiten zusammengesetzt, die als GIuR1 bis GIuR4 bekannt sind, während Kainsäurerezeptoren sich aus den Untereinheiten GIuR5 bis GIuR7 und KA-1 und KA-2 zusammensetzen. Wong und Mayer, Molecular Pharmacology 44: 505–510, 1993. Es ist bis jetzt nicht bekannt, wie diese Untereinheiten im natürlichen Zustand kombiniert werden. Jedoch wurden die Strukturen von bestimmten humanen Varianten jeder Untereinheit ermittelt, und es wurden Zellinien kloniert, die die einzelnen Untereinheitsvarianten exprimieren, und in Testsystemen eingesetzt, die zur Identifizierung von Verbindungen entwickelt wurden, die an sie binden oder mit ihnen interagieren und somit ihre Funktion modulieren können. Die EP 0 574 257 A beschreibt die humanen Untereinheitsvarianten GIuR1 B, GIuR2B, GIuR3A und GIuR3B. Die EP 0 583 917 A beschreibt die humane Untereinheitsvariante GIuR4B.
Eine bestimmte Eigenschaft von AMPA und Kainsäurerezeptoren ist die schnelle Desaktivierung und Desensitivierung gegenüber Glutamat. Yamada und Tang, The Journal of Neuroscience, September 1993, 13(9): 3904–3915 und Kathryn M. Partin, J. Neuroscience, 1. November 1996, 16(21): 6634–6647.
Es ist bekannt, dass die schnelle Desensitivierung und Desaktivierung von AMPA und/oder Kainsäurerezeptoren gegenüber Glutamat mittels bestimmter Verbindungen gehemmt werden können. Diese Wirkung der Verbindungen wird oft als Alternative zur "Potenzierung" dieser Rezeptoren genannt. Eine solche Verbindung, die selektiv die AMPA Rezeptorfunktion potenziert, ist Cyclothiazid. Partin et al., Neuron, Band 11, 1069–1082, 1993.
Die WO 98/33496 A vom 6. August 1998 beschreibt bestimmte Sulfonamidderivate, die beispielsweise zur Behandlung von psychiatrischen und neurologischen Störungen brauchbar sind, wie beispielsweise Wahrnehmungsstörungen, neurodegenerative Störungen, wie Alzheimersche Erkrankung, altersbedingte Demenzen, altersbedingte Gedächstnisstörung, Bewegungsstörungen, wie tardive Dyskinesie, Chorea Huntington, Myoklonus und Parkisonsche Erkrankung, Aufhebung von Drogen-bedingten Zuständen (wie Kokain, Amphetamine, Alkohol-bedingte Zustände), Depression, Aufmerksamkeitsdefizitstörung, Aufmerksamkeitsstörung durch Hyperaktivität, Psychose, Wahrnehmungsdefizite, die mit Psychose assoziiert sind und Arzneimittel-bedingte Psychose.
Die vorliegende Erfindung liefert Verbindungen der Formel I
Formel I worin A steht für
R für Wasserstoff oder C₁-C₄ Alkyl steht,
R¹ für C₁-C₆ Alkyl, C₂-C₆ Alkenyl oder NR⁹R¹⁰ steht,
R² und R³ jeweils unabhängig für Wasserstoff, C₁-C₄ Alkyl, F oder -OR¹¹stehen,
R^4a und R^4b jeweils unabhängig für Wasserstoff, C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₄ Alkoxy, I, Br, Cl oder F stehen,
R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig für Wasserstoff, C₁-C₄ Alkyl, F oder -OR¹¹ stehen,
R⁷ für Wasserstoff oder C₁-C₄ Alkyl steht,
R⁸ für C₁-C₆ Alkyl, eine unsubstituierte oder substituierte aromatische Gruppe, eine unsubstituierte oder substituierte heteroaramatische Gruppe, Cycloalkyl oder Alkylcycloalkyl steht,
n für null oder eine ganze Zahl aus 1, 2, 3, 4 oder 5 steht,
m für null oder eine ganze Zahl aus 1, 2, 3, 4 oder 5 steht,
p für eine ganze Zahl aus 1 oder 2 steht,
R⁹ und R¹⁰ jeweils unabhängig für Wasserstoff oder C₁-C₄ Alkyl stehen, und
R¹¹ für Wasserstoff oder C₁-C₄ Alkyl steht,
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
Die vorliegende Erfindung liefert ferner Verbindungen der Forme Ia
Formel Ia worin
R¹ für C₁-C₆ Alkyl, C₂-C₆ Alkenyl oder NR⁹R¹⁰ steht,
R² und R³ jeweils unabhängig für Wasserstoff, C₁-C₄ Alkyl, F oder -OR₁₁stehen,
R^4a und R^4b jeweils unabhängig für Wasserstoff, C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₄ Alkoxy, I, Br, Cl oder F stehen,
R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig für Wasserstoff, C₁-C₄ Alkyl, F oder -OR¹¹ stehen,
R⁶ für Wasserstoff oder C₁-C₄ Alkyl steht,
R⁸ für C₁-C₆ Alkyl, eine unsubstituierte oder substituierte aromatische Gruppe, eine unsubstituierte oder substituierte heteroaromatische Gruppe, Cycloalkyl oder Alkylcycloalkyl steht,
n für null Oder eine ganze Zahl aus 1, 2, 3, 4 oder 5 steht,
m für null oder eine ganze Zahl aus 1, 2, 3, 4 oder 5 steht,
p für eine ganze Zahl aus 1 oder 2 steht,
R⁹ und R¹⁰ jeweils unabhängig für Wasserstoff oder C₁-C₄ Alkyl stehen, und
R¹¹ für Wasserstoff oder C₁-C₄ Alkyl steht,
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
Die vorliegende Erfindung liefert ferner ein Verfahren zur Potenzierung der Glutamatrezeptorfunktion bei einem Patienten, das die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I an diesen Patienten umfasst.
Die vorliegende Erfindung liefert ein Verfahren zur Behandlung von Wahrnehmungsstörungen bei einem Patienten, das die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I an einen Patienten umfasst.
Zusätzlich liefert die vorliegende Erfindung ferner ein Verfahren zur Behandlung von Wahrnehmungsdefiziten, die mit einer Psychose assoziiert sind, bei einem Patienten, das die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I an diesen Patienten umfasst.
Gemäß einem weiteren Aspekt liefert die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Potenzierung der Glutamatrezeptorfunktion.
Zusätzlich liefert die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines phamazeutisch annehmbaren Salzes hiervon zur Potenzierung der Glutamatrezeptortunktion.
Die Erfindung liefert ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Verbindung der Formel I und ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel oder einen Träger enthalten. Die Erfindung umfasst auch neue Zwischenprodukte und Verfahren zur Synthese der Verbindungen der Formel I.
In der Beschreibung bezieht sich der Ausdruck "Potenzierung der Glutamatrezeptorfunktion" auf jede erhöhte Reaktivität der Glutamatrezeptoren, beispielsweise AMPA Rezeptoren gegenüber Glutamat oder einem Agonisten und umfasst unter anderem die Hemmung der schnellen Desensitivierung oder Desaktivierung der AMPA Rezeptoren durch Glutamat.
Es kann eine große Vielzahl an Zuständen durch die Verbindungen der Formel I und ihren pharmazeutisch annehmbaren Salzen durch ihre Wirkung als Potenzierer der Glutamatrezeptorfunktion behandelt oder verhindert werden. Solche Zustände umfassen die, welche mit einer Glutamathypofunktion assoziiert sind, wie psychiatrische und neurologische Störungen, beispielsweise Wahrnehmungsstörungen, neurodegenerative Störungen, wie Alzheimersche Erkrankung, altersabhängige Demenzen, altersinduzierte Gedächtnisstörung, schwache Wahrnehmungsstörung, Wahrnehmungsstörungen durch Autismus, Down Syndrom und andere Störungen des zentralen Nervensystems, die mit dem Einsetzen der Kindheit assoziiert sind, Wahrnehmungsdefizite nach einer elektrokonvulsiven Therapie, Bewegungsstörungen, wie tardive Dyskinesie, Chorea Huntington, Myoklonus, Dystonie, Spastizität und Parkinsonsche Erkrankung, Aufhebung von Drogen-bedingten Zuständen (wie Kokain, Amphetamine, Alkohol-induzierte Zustände), Depression, Aufmerksamkeitsdefizitstörung, Aufmerksamkeitsdefizitstörung durch Hyperaktivität, Psychose, Wahrnehmungsdefizite, die mit Psychose zusammenhängen, durch Arzneimittel induzierte Psychose, Schlaganfall und Sexualstörung. Die Verbindungen der Formel I können auch zur Verbesserung des Gedächtnisses (sowohl Kurzeit als auch Langzeit) und Lernfähigkeit brauchbar sein. Die vorliegende Erfindung liefert die Verwendung der Verbindungen der Formel I zur Behandlung jeder dieser Zustände.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch die pharmazeutisch annehmbaren Salze der durch die Formel I definierten Verbindungen. Eine erfindungsgemäße Verbindung kann eine ausreichend saure, eine ausreichend basische oder beide funktionelle Gruppen aufweisen und demnach mit jeder einer Vielzahl von organischen und anorganischen Basen und anorganischen und organischen Säuren unter Bil dung eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes reagieren. Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbares Salz" wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf Salze der Verbindungen der obigen Formel, die im wesentlichen nicht toxisch gegenüber lebenden Organismen sind. Typische pharmazeutisch annehmbare Salze beinhalten die Salze, die durch die Umsetzung der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer pharmazeutisch annehmbaren Mineralsäure oder organischen Säure oder einer organischen oder anorganischen Base hergestellt werden. Solche Salze sind als Säureadditions- und Basenadditionssalze bekannt. Solche Salze umfassen die pharmazeutisch annehmbaren Salze, die in Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2–19 (1977) aufgeführt sind, welche dem Fachmann bekannt sind.
Säuren, die im allgemeinen zur Bildung solcher Säureadditionssalze verwendet werden, sind anorganische Säuren wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und dergleichen, und organische Säuren wie p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Oxalsäure, p-Bromphenylsulfonsäure, Kohlensäure, Bernsteinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Essigsäure und dergleichen. Beispiele für solche pharmazeutisch annehmbaren Salze sind Sulfat, Pyrosulfat, Bisulfat, Sulfit, Bisulfit, Phosphat, Monohydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Metaphosphat, Pyrophosphat, Bromid, Iodid, Acetat, Propionat, Decanoat, Caprat, Caprylat, Acrylat, Ascorbat, Formiat, Hydrochlorid, Dihydrochlorid, Isobutyrat, Caproat, Heptanoat, Propiolat, Propionat, Phenylpropionat, Salicylat, Oxalat, Malonat, Succinat, Suberat, Sebacat, Fumarat, Malat, Maleat, Hydroxymaleat, Mandelat, Nicotinat, Isonicotinat, Cinnamat, Hippurat, Nitrat, Phtalat, Terephthalat, Butin-1,4-dioat, Butin-1,4-dicarboxylat, Hexin-1,4-dicarboxylat, Hexin-1,6-dioat, Benzoat, Chlorbenzoat, Methylbenzaat, Hydroxybenzoat, Methoxybenzoat, Dinitrobenzoat, o-Acetoxybenzoat, Naphthalin-2-benzoat, Phthalat, p-Toluolsulfonat, p-Brombenzolsulfonat, p-Chlorbenzolsulfonat, Xylolsulfonat, Phenylacetat, Trifluoracetat, Phenylpropionat, Phenylbutyrat, Citrat, Laktat, α-Hydroxybutyrat, Glycolat, Tartrat, Benzolsulfonat, Methansulfonat, Ethansulfonat, Propansulfonat, Hydroxyethansulfonat, 1-Naphthalinsulfonat, 2-Naphthalinsulfonat, 1,5-Naphthalindisulfonat, Mandelat, Tartrat und dergleichen. Bevorzugte pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze sind solche, die mit Mineralsäuren gebildet werden wie Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure, und solche die mit organischen Säuren wie Maleinsäure, Oxalsäure und Methansulfonsäure gebildet werden.
Basenadditionssalze beinhalten solche, die von anorganischen Basen, wie Ammonium- oder Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxiden, -carbonaten, -bicarbonaten und dergleichen stammen. Solche Basen, die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Salze brauchbar sind, umfassen Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, Calciumhydroxid, Calciumcarbonat und dergleichen. Die Kalium- und Natriumsalzformen sind besonders bevorzugt.
Es sollte erkannt werden, dass das bestimmte Gegenion, das einen Teil des erfindungsgemäßen Salzes bildet, gewöhnlich nicht entscheidend ist, solange das Salz als ganzes pharmakologisch annehmbar ist und solange das Gegenion dem Salz als ganzes keine unerwünschten Qualitäten verleiht. Es ist ferner verständlich, dass die obigen Salze Hydrate bilden können oder in einer im wesentlichen wasserfreien Form vorkommen können.
Wie hierin verwendet, bezieht sich der Ausdruck "Stereoisomer" auf eine Verbindung, die sich aus denselben Atomen zusammensetzt, die durch dieselben Bindungen gebunden sind, aber unterschiedliche dreidimensionale Strukturen aufweisen, die nicht austauschbar sind. Die dreidimensionalen Strukturen werden Konfigurationen genannt. Wie hierin verwendet bezieht sich der Ausdruck "Enantio mer" auf zwei Stereoisomere, deren Moleküle nicht zur Deckung zu bringende Spiegelbilder voneinander sind. Der Ausdruck "chirales Zentrum" bezieht sich auf ein Kohlenstoffatom, an das vier verschiedene Gruppen gebunden sind. Wie hierin verwendet, bezieht sich der Ausdruck "Diastereomere" auf Stereoisomere, die keine Enantiomere sind. Zusätzlich werden zwei Diastereomere, die eine unterschiedliche Konfiguration an nur einem chiralen Zentrum aufweisen, hierin als "Epimere" bezeichnet. Die Ausdrücke "Razemat", "razemisches Gemisch" oder "razemische Modifikation" beziehen sich auf ein Gemisch aus gleichen Teilen an Enantiomeren.
Der Ausdruck "enantiomere Anreicherung", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf die Erhöhung der Menge eines Enantiomers im Vergleich zum anderen. Ein bequemes Verfahren zur Darstellung der erreichten enantiomeren Anreicherung ist das Konzept des enantiomeren Überschusses oder "ee", das mittels der folgenden Gleichung gefunden wird:
worin E¹ die Menge des ersten Enantiomers ist und E² die Menge des zweiten Enantiomers ist. Falls das anfängliche Verhältnis der zwei Enantiomere 50:50 ist, wie dies in einem razemischen Gemisch vorkommt und eine enantiomere Anreicherung erreicht wird, die ausreicht, um ein schließliches Verhältnis von 70:30 zu bilden, beträgt der ee bezüglich des ersten Enantiomers 40 %. Falls jedoch das schließliche Verhältnis 90:10 ist, beträgt der ee in Bezug auf das erste Enantiomer 80 %. Ein ee von mehr als 90 % ist bevorzugt, ein ee von mehr als 95 % ist bevorzugter und ein ee von mehr als 99 % ist vor allem bevorzugt. Die enantiomere Anreicherung wird leicht durch den Fachmann mittels Standardtechniken und Verfahren bestimmt, wie Gas- oder Hochleistungsflüssigchromatographie mit einer chiralen Säule. Die Wahl der geeigneten chiralen Säule, des Eluenten und der Bedingungen, die zur Bewirkung der Trennung des enantiomeren Paares erforderlich sind, liegt innerhalb der Kenntnis des Fachmanns. Zusätzlich können die spezifischen Stereoisomere und Enantiomere der Verbindungen der Formel I durch den Fachmann mittels gut bekannten Techniken und Verfahren aufgetrennt werden, die in der Technik bekannt sind, wie die, die von J. Jacques et al., "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981 und E.L. Eliel und S.H. Wilen, "Stereochemistry of Organic Compounds" (Wiley-Interscience 1994) und EP 0 838 448 A vom 29. April 1998 beschrieben sind. Beispiele für Auftrennungen umfassen Umkristallisationstechniken oder chirale Chromatographie.
Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen haben ein oder mehrere chirale Zentren und können in einer Vielzahl an stereoisomeren Konfigurationen vorkommen. Als Folge dieser chiralen Zentren kommen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung als Razemate, Enantiomerengemische und als einzelne Enantiomere, wie auch Diastereomere und Diastereomerengemische vor. Alle diese Razemate, Enantiomere und Diastereomere liegen innerhalb des Schutzumfangs der vorliegenden Erfindung.
Die Ausdrücke "R" und "S" werden hierin verwendet, wie sie gewöhnlich in der organischen Chemie verwendet werden, um die spezifische Konfiguration eines chiralen Zentrums zu bezeichnen. Der Ausdruck "R" (rectus) bezieht sich auf die Konfiguration eines chiralen Zentrums mit einer Anordnung der Gruppenprioritäten (höchste zur zweithöchsten) im Uhrzeigersinn, wenn man entlang der Bindung zur Gruppe mit der geringsten Priorität schaut. Der Ausdruck "S" (sinister) bezieht sich auf die Konfiguration eines chiralen Zentrums mit einer Anordnung der Gruppenprioritäten höchste zur zweithöchsten entgegen dem Uhrzeigersinn, wenn man entlang der Bindung zur Gruppe mit der geringsten Priorität schaut. Die Priorität von Gruppen basiert auf ihrer Atomzahl (in der Reihenfolge der abnehmenden Atomzahl). Eine partielle Liste der Prioritäten und eine Diskussion der Stereochemie ist enthalten in Nomenclature of Organic Compounds: Principles and Practice, (J.H. Fletcher, et al., Herausgeber, 1974) auf den Seiten 103–120.
Wie hierin verwendet meint der Ausdruck "aromatische Gruppe" dasselbe wie Aryl und umfasst Phenyl und einen polycyclischen, aromatischen, carbocyclischen Ring, wie 1- oder 2-Naphthyl, 1,2-Dihydronaphthyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl und dergleichen.
Der Ausdruck "heteroaromatische Gruppe" umfasst einen aromatischen fünf- bis sechsgliedrigen Ring, der ein bis vier Heteroatome enthält, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, und eine bicyclische Gruppe, die aus einem fünf- bis sechsgliedrigen Ring besteht, der ein bis vier Heteroatome enthält, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff fusioniert mit einem Benzolring oder einem weiteren fünf- bis sechsgliedrigen Ring, der ein bis vier Heteroatome enthält, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff. Beispiele für heteroaromatische Gruppen sind Thienyl, Furyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Indolyl und Chinolyl.
Der Ausdruck "substituiert", wie er im Ausdruck "substituierte aromatische oder heteroaromatische Gruppe" hierin verwendet wird, bedeutet, dass einer oder mehrere (beispielsweise ein oder zwei) Substituenten vorkommen können, wobei die Substituenten aus Atomen und Gruppen ausgewählt sind, die bei einem Vorkommen in einer Verbindung der Formel I die Verbindung der Formel I nicht an der Funktion als Potenzierer der Glutamatrezeptorfunktion hindern.
Beispiele für Substituenten, die in einer substituierten aromatischen oder heteroaromatischen Gruppe vorkommen können, umfassen I, Br, Cl, F, NH₂, NO₂, Cyano, C₁-C₆ Alkyl, C₁-C₆ Alkoxy, C₂-C₆ Alkenyl, C₂-C₆ Alkinyl, C₃-C₈ Cycloalkyl und Halogen-C₁-C₆-alkyl.
Der Ausdruck C₁-C₁₀ Alkyl umfasst C₁-C₈ Alkyl, C₁-C₆ Alkyl und C₁-C₄ Alkyl. Bestimmte Bedeutungen sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl and Decyl.
Der Ausdruck C₂-C₆ Alkenyl umfasst C₂-C₄ Alkenyl. Bestimmte Bedeutungen sind Vinyl und Prop-2-enyl.
Der Ausdruck C₂-C₆ Alkinyl umfasst C₃-C₄ Alkinyl. Eine bestimmte Bedeutung ist Prop-2-inyl.
Der Ausdruck Cycloalkyl umfasst monocyclische und polycyclische Gruppen. Besondere Bedeutungen sind C₃-C₈ Cycloalkyl, C₅-C₈ Cycloalkyl und C₄-C₆ Cycloalkyl, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Bicyclo[2.2.2]octan.
Wie hierin verwendet bezieht sich der Ausdruck "Hal", "Halogen" oder "Halogenid" auf die Halogenatome I, Bi, Cl oder F falls nichts anders angegeben ist.
Der Ausdruck Halogen-C₁-C₆-alkyl umfasst Fluor-C₁-C₆-alkyl, wie Trifluormethyl und 2,2,2-Trifluorethyl und Chlor-C₁-C₆-alkyl, wie Chlormethyl.
Der Ausdruck C₂-C₄ Alkylen umfasst Ethylen, Propylen und Butylen. Eine besondere Bedeutung ist Ethylen,
Der Ausdruck C₁-C₆ Alkoxy bezieht sich auf eine gerade oder verzweigte Alkylkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die an ein Sauerstoffatom gebunden sind und umfasst C₁-C₄ Alkoxy, wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Isobutoxy, tert-Butoxy, Pentoxy und dergleichen.
Der Ausdruck Thienyl umfasst Thien-2-yl und Thien-3-yl. Der Ausdruck Furyl umfasst Fur-2-yl und Fur-3-yl.
Der Ausdruck Oxazolyl umfasst Oxazol-2-yl, Oxazol-4-yl und Oxazol-5-yl.
Der Ausdruck Isoxazolyl umfasst Isoxazol-3-yl, Isoxazol-4-yl und Isoxazol-5-yl.
Der Ausdruck Oxadiazolyl umfasst [1,2,4]-Oxadiazol-3-yl und [1,2,4]-Oxadiazol-5-yl.
Der Ausdruck Pyrazolyl umfasst Pyrazol-3-yl, Pyrazol-4-yl und Pyrazol-5-yl.
Der Ausdruck Thiazolyl umfasst Thiazol-2-yl, Thiazol-4-yl und Thiazol-5-yl.
Der Ausdruck Thiadiazolyl umfasst [1,2,4]-Thiadiazol-3-yl und [1,2,4]-Thiadiazol-5-yl.
Der Ausdruck Isothiazolyl umfasst Isothiazol-3-yl, Isothiazol-4-yl und Isothiazol-5-yl.
Der Ausdruck Imidazolyl umfasst Imidazol-2-yl, Imidazol-4-yl und Imidazol-5-yl.
Der Ausdruck Triazoiyl umfasst [1,2,4]-Triazol-3-yl und [1,2,4]-Triazol-5-yl.
Der Ausdruck Tetrazolyl umfasst Tetrazol-5-yl.
Der Ausdruck Pyridyl umfasst Pyrid-2-yl, Pyrid-3-yl und Pyrid-4-yl.
Der Ausdruck Pyridazinyl umfasst Pyridazin-3-yl, Pyridazin-4-yl, Pyridazin-5-yl und Pyridazin-6-yl.
Der Ausdruck Pyrimidyl umfasst Pyrimidin-2-yl, Pyrimidin-4-yl, Pyrimidin-5-yl und Pyrimidin-6-yl.
Der Ausdruck Benzofuryl umfasst Benzofur-2-yl und Benzofur-3-yl.
Der Ausdruck Benzothienyl umfasst Benzothien-2-yl und Benzothien-3-yl.
Der Ausdruck Benzimidazolyl umfasst Benzimidazol-2-yl.
Der Ausdruck Benzoxazalyl umfasst Benzoxazol-2-yl.
Der Ausdruck Benzothiazolyl umfasst 8enzothiazol-2-yl.
Der Ausdruck Indolyl umfasst Indol-2-yl und Indol-3-yl.
Der Ausdruck Chinolyl umfasst Chinol-2-yl.
Der Ausdruck Dihydrothiazolyl umfasst 4,5-Dihydrothiazol-2-yl und der Ausdruck C₁-C₄ Alkoxycarbonyldihydrothiazolylumfasst 4-Methoxycarbonyl-4,5-dihydrothiazol-2-yl.
Der Ausdruck Alkylcycioalkyl umfasst C₁-C₄ Alkyi-C₄-C₆-cycloalkyl und C₁-C₄ Alkyl-C₃-C₈-cycloalkyl, wie die folgenden
Der Ausdruck C₁-C₄ Alkylaromat umfasst die folgenden
Die Verbindungen der Formel I können durch den Fachmann gemäß der in den folgenden Schemata beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Die Reagenzien und Ausgangsmaterialien sind für den Fachmann leicht erhältlich. Alle Substituenten sind wie vorher definiert, falls nichts anderes angegeben ist.
Schema I
In Schema I Schritt A wird die Dinitrilstruktur (1) unter in der Technik bekannten Standardbedingungen unter Bildung der alkylierten Verbindung der Struktur (2) alkyliert, worin q für die Zahl 1 steht. Beispielsweise wird Dinitril (1) in einem geeigneten organischen Lösemittel, wie Tetrahydrofuran (THF) gelöst und zu einer geeigneten Base gegeben, wie eine gerührte Lösung aus etwa 2,05 Äquivalenten Methyllithium in THF bei etwa –75°C. Nachdem die Zugabe vollständig ist, kann sich das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen und wird für etwa 2 bis 4 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann erneut auf –75°C gekühlt und mit etwa 2,05 Äquivalenten eines geeigneten Alkylierungsmittels behandelt, wie Methyliodid. Das Reaktionsgemisch wird für 1 Stunde auf etwa 45°C erwärmt und dann wird die Reaktion mit kaltem Wasser gestoppt und mit einem geeigneten organischen Lösemittel verdünnt, wie Diethylether. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase wird mit verdünnter Säure und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum unter Bildung der rohen, alkylierten Verbindung (2) konzentriert. Das rohe Material kann durch in der Technik bekannte Standardtechniken gereinigt werden, wie Chromatographie auf Silicagel mit einem geeigneten Eluenten, wie Ethylacetat / Hexan. Der Fachmann erkennt, dass unter den obigen Bedingungen in der alkylierten Verbindung (2) eines von R² und R³ für Wasserstoff steht und eines von R⁵ und R⁶ für Wasserstoff steht.
Alternativ dazu kann das Dinitril der Struktur (1) unter Bildung der alkylierten Verbindung (2) alkyliert werden, worin keiner der Substituenten R², R³, R⁵ und R⁶ für Wasserstoff steht. Beispielsweise wird das Dinitril (1) zu etwa 4,2 Äquivalenten einer geeigneten Base, wie Natriumhydrid gegeben, die in einem geeigneten organischen Lösemittel bei etwa –15°C suspendiert ist, wie Dimethylformamid (DMF). Das Reaktionsgemisch wird für etwa 30 Minuten bis 2 Stunden gerührt und dann mit etwa 4,2 Äquivalenten eines geeigneten Alkylierungsmittels behandelt, wie Methyliodid. Das Reaktionsgemisch kann sich dann auf Raumtemperatur erwärmen und wird für 12 Stunden gerührt. Die alkylierte Verbindung (2) wird dann unter Standardbedingungen isoliert. Beispielsweise wird das Gemisch in kaltes Wasser gegossen und der entstehende Niederschlag wird durch Filtration gewonnen, mit kaltem Wasser gewaschen und unter Bildung der alkylierten Verbindung (2) getrocknet.
In Schema I Schritt B wird die alkylierte Verbindung (2) dann zur Diaminoverbindung der Struktur (3a) unter Bedingungen reduziert, die in der Technik bekannt sind, siehe beispielsweise Reaktion Nr. 6-27 in Jerry March "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", Vierte Ausgabe, John Wiley & Sons, Seiten 918–919, 1992. Genauer gesagt wird beispielsweise die alkylierte Verbindung (2) in einem geeigneten Lösemittel, wie THF, gelöst und etwa 2,2 Äquivalente eines geeigneten Reduktionsmittels werden zugegeben, wie Boran-Methylsulfidkomplex. Das Reaktionsgemisch wird für etwa 30 Minuten bis etwa 12 Stunden erhitzt und kann dann auf Raumtemperatur abkühlen. Das Reaktionsgemisch wird dann mit einer Lösung aus Methanol, die mit HCl gesättigt ist, gestoppt, bis der pH etwa 2 erreicht. Die gestoppte Reaktion wird dann unter Vakuum konzentriert, der Rückstand wird in Methanol gelöst und unter Bildung des Diaminos (3a) erneut unter Vakuum konzentriert. Dieses rohe Material kann in der nächsten Stufe eingesetzt werden oder es kann durch in der Technik bekannte Standardtechniken gereinigt werden, wie Kristallisation mit einem geeigneten Lösemittel, wie Methanol.
Alternativ dazu wird beispielsweise die Verbindung (2), worin R², R³, R⁵ und R⁶ für Wasserstoff stehen, mit flüssigem Ammoniak, Methanol und einem geeigneten Hydrierungskatalysator vereinigt, wie Raney^® Nickel. Das Reaktionsgemisch wird bei etwa 300 psi (2068 kPa) für etwa 10 Stunden unter Wasserstoffgas gesetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann durch Celite^® filtriert und das Filtrat wird unter Vakuum unter Bildung der Diaminoverbindung (3a) konzentriert.
In Schema I Schritt C wird die Diaminoverbindung (3a) unter Standardbedingungen unter Bildung des Bissulfonamids der Struktur (4a) sulfonyliert. Beispielsweise wird die Verbindung (3a) in einem geeigneten organischen Lösemittel gelöst. Beispiele für solche organischen Lösemittel umfassen Methylenchlorid, Tetrahydrofuran und dergleichen. Die Lösung wird mit einem leichten Überschuss einer geeigneten Base behandelt. Beispiele für geeignete Basen umfassen Triethylamin, Pyridin, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) und dergleichen. Zur gerührten Lösung werden etwa 2 Äquivalente entweder einer Verbindung der Formel LgSO₂R^1' oder LgSO₂R^8' gegeben. Es ist verständlich, dass unter diesen Reaktionsbedingungen R^1' und R^8' im Sulfonamid (4a) äquivalent sind. Zusätzlich stehen unter diesen Bedingungen R^1' und R^8' jeweils für C₁-C₆ Alkyl. Der Ausdruck "Lg", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf eine geeignete Abgangsgruppe. Beispiele für geeignete Abgangsgruppen umfassen Cl, Br und dergleichen. Cl ist die bevorzugte Abgangsgruppe. Das Reaktionsgemisch wird für etwa 0,5 Stunden bis etwa 16 Stunden gerührt. Das Bissulfonamid (4a) wird dann durch in der Technik gut bekannte Verfahren isoliert und gereinigt, wie Extraktionstechniken und Chromatographie. Beispielsweise wird das Gemisch mit 10 % Natriumbisulfat gewaschen, die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mehrmals mit einem geeigneten organischen Lösemittel extrahiert, wie Methylenchlorid. Die organischen Extrakte werden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird dann durch Chromatographie auf Silicagel mit einem geeigneten Eluenten, wie Ethylacetat / Hexan oder Methanol / Methylenchlorid unter Bildung des Sulfonamids (4a) gereinigt.
In Schema I Schritt B' wird das Dinitril (1) auf eine zum in Schema I Schritt B beschriebenen Verfahren analoge Weise direkt zur Diaminoverbindung der Struktur (3b) reduziert, worin q für 0, 1 oder 2 steht.
In Schema I Schritt C' wird das Diamino (3b) dann mit einer Verbindung entweder der Formel LgSO₂R^1' oder LgSO₂R^8' auf eine analog zum in Schema I Schritt C beschriebenen Verfahren analoge Weise sulfonyliert.
Schema Ia
Die in Schema Ia hergestellten Verbindungen werden durch den Fachmann auf eine zu den im obigen Schema I beschriebenen Verfahren analoge Weise hergestellt.
Schema II
In Schema II Schritt A wird das Diketon (5) in das Dinitril der Struktur (6) unter in der Technik bekannten Bedingungen umgewandelt. Beispielsweise wird das Diketon (5) mit etwa 3 Äquivalenten an Trimethylsilylcyanid und einer katalytischen Menge Zinkiodid vereinigt. Das Reaktionsgemisch wird für etwa 2 bis 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann in eine wässrige Natriumbicarbonatlösung gegossen. Das Gemisch wird dann mit einem geeigneten organischen Lösemittel extrahiert, wie Ethylacetat, die organischen Extrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum unter Bildung des rohen Dinitrils (6) konzentriert. Dieses rohe Material kann dann durch Standardtechniken gereinigt werden, wie Chromatographie auf Silicagel mit einem geeigneten Eluenten, wie Ethylacetat / Hexan.
In Schema II Schritt B wird das Dinitril (6) auf analoge Weise zum in Schema I Schritt B beschriebenen Verfahren unter Bildung der Diaminoverbindung der Struktur (7) reduziert.
In Schema II Schritt C wird die Diaminoverbindung (7) auf eine analoge Weise zu dem in Schema I Schritt C beschriebenen Verfahren sulfonyliert, worin R^1' und R^8' äquivalent sind und für C₁-C₆ Alkyl stehen, um das Bissulfonamid (8) zu erhalten.
In Schema II Schritt D wird das Bissulfonamid (8) unter in der Technik gut bekannten Bedingungen unter Bildung der fluorierten Verbindung der Struktur (9) fluoriert. Beispielsweise wird das Bissulfonamid (8) in einem geeigneten organischen Lösemittel, wie THF oder Methylenchlorid gelöst und die Lösung wird unter einer inerten Atmosphäre, wie Stickstoff, auf etwa –78°C gekühlt. Zu dieser Lösung werden langsam etwa 2 bis 3 Äquivalente Diethylaminoschwefeltrifluorid (DAST), das in einem geeigneten organischen Lösemittel gelöst ist, wie THF oder Methylenchlorid, unter Rühren gegeben. Die Reaktion kann sich dann auf Raumtemperatur erwärmen und für etwa 12 Stunden rühren. Die Reaktion wird dann mit Wasser und Methylenchlorid verdünnt. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum unter Bildung der rohen, fluorierten Verbindung (9) konzentriert. Dieses rohe Material kann dann durch Standardtechniken gereinigt werden, wie Chromatographie auf Silicagel mit einem geeigneten Eluenten, wie Ethylacetat / Hexan.
Schema IIa
Die in Schema IIa hergestellten Verbindungen werden durch den Fachmann auf eine analoge Weise zu den oben in Schema II beschriebenen Verfahren hergestellt.
Schema III
In Schema III Schritt A wird das Carboxamid (10) mit dem Arylhalogenid (11) unter in der Technik gut bekannten Bedingungen unter Bildung des Carboxamids der Struktur (12) gekuppelt. Beispielsweise wird das Carboxamid (10) in einem geeigneten Lösemittel, wie THF gelöst und auf etwa –10°C gekühlt. Die gekühlte Lösung wird dann mit etwa 0,5 Äquivalenten an (9-BBN)₂ behandelt. Die gekühlte Lösung wird dann unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmt und mit wässrigem Natriumhydroxid gestoppt. Das gestoppte Reaktionsgemisch wird dann zu einer Lösung von etwa 0,8 Äquivalenten Arylhalogenid (11), einer katalytischen Menge an PdCl₂(dppf) in einem geeigneten organischen Lösemittel, wie THF gegeben und die Reaktion wird bei Raumtemperatur für etwa 12 Stunden gerührt. Sie wird dann mit einem Puffer mit pH 7 und Wasserstoffperoxid gestoppt und mit einem geeigneten organischen Lösemittel, wie Ethylacetat, extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum unter Bildung des rohen Carboxamids (12) konzentriert. Dieses Rohmaterial kann dann durch Standardtechniken, wie Chromatographie auf Silicagel, mit einem geeigneten Eluenten, wie Ethylacetat / Hexan gereinigt werden.
In Schema III Schritt B wird das Carboxamid (12) zum Amin der Struktur (13) unter Bedingungen umgewandelt, die in der Technik gut bekannt sind, wie die Bedingungen, die von Theodora W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Inc., Seiten 238–241 (1981) beschrieben sind. Genauer gesagt wird beispielsweise das Carboxamid (12) in einem geeigneten Lösemittelgemisch gelöst, wie THF / Methanol, und mit einer katalytischen Menge eines geeigneten Hydrierungskatalysators behandelt, wie Palladium auf Kohle. Das Reaktionsgemisch wird dann unter eine Wasserstoffatmosphäre für etwa 12 Stunden gesetzt und dann durch Gelite^® filtriert. Das Filtrat wird unter Vakuum unter Bildung des rohen Amins (13) konzentriert. Das rohe Material wird filtriert und unter Vakuum unter Bildung des Amins (13) konzentriert.
In Schema III Schritt C wird die Nitrilfunktionalität des Amins (13) auf eine Weise reduziert, die zu dem in Schema I Schritt B beschriebenen Verfahren analog ist, wobei man die Diaminoverbindung der Struktur (14) erhält. Der Fachmann erkennt, dass weniger Reduktionsmittel für die Reduktion in Schema III Schritt C erforderlich ist, da nur eine Nitrilfunktionalität reduziert wird, im Vergleich zu den zwei Nitrilfunktionalitäten, die in Schema I Schritt B reduziert werden.
In Schema III Schritt D wird die Diaminoverbindung (14) auf eine Weise sulfonyliert, die zu dem in Schema I Schritt C beschriebenen Verfahren analog ist, worin R^1' und R^8' äquivalent sind und für C₁-C₆ Alkyl stehen, um das Bissulfonamid (15) herzustellen.
Schema IIIa
Die in Schema IIIa hergestellten Verbindungen werden durch den Fachmann auf eine analoge Weise zu den oben in Schema III beschriebenen Verfahren hergestellt.
Schema IIIb
In Schema IIIb Schritt A wird das Carboxamid (10a) mit dem Arylhalogenid (11) auf eine Weise gekuppelt, die zu dem in Schema III Schritt A beschriebenen Verfahren analog ist, um das Carboxamid (12a) bereitzustellen.
In Schema IIIb Schritt B wird das Carboxamid (12a) in das Amin (13a) auf eine Weise umgewandelt, die zu dem in Schema III Schritt B beschriebenen Verfahren analog ist.
In Schema IIIb Schritt C wird das Amin (13a) auf eine Weise reduziert, die zu dem in Schema III Schritt C beschriebenen Verfahren analog ist, um die Diaminoverbindung (14a) bereitzustellen.
In Schema IIIb Schritt D wird die Diaminoverbindung (14a) auf eine Weise sulfonyliert, die zu dem in Schema III Schritt D beschriebenen Verfahren analog ist, um das Bissulfonamid (15a) bereitzustellen.
Schema IIIc
Die in Schema IIIc hergestellten Verbindungen werden durch den Fachmann auf eine Weise hergestellt, die zu den oben in Schema IIIb beschriebenen Verfahren analog ist.
Schema IV
In Schema IV Schritt A wird das Carboxamid an etwa 0,5 Äquivalente des Aryldihalogenids (16) auf eine Weise gekuppelt, die zum in Schema III Schritt A beschriebenen Verfahren analog ist, um das Dicarboxamid (17) bereitzustellen.
In Schema IV Schritt B wird das Dicarboxamid (17) in das Diamin (18) auf eine Weise umgewandelt, die zu dem in Schema III Schritt B beschriebenen Verfahren analog ist.
In Schema IV Schritt C wird das Diamin (18) auf eine Weise sulfonyliert, die zum Verfahren analog ist, das in Schema III Schritt C beschrieben ist, worin R^1' und R^8' äquivalent sind und für C₁-C₆ Alkyl stehen, um das Bissulfonamid (19) bereitzustellen.
Schema IVa
Die in Schema IVa hergestellten Verbindungen werden durch den Fachmann auf eine Weise hergestellt, die zu den im obigen Schema IV beschriebenen Verfahren analog ist.
Schema IVb
In Schema IVb Schritt A wird das Carboxamid (10a) mit etwa 0,5 Äquivalenten des Aryldihalogenids (16) auf eine Weise gekuppelt, die zu dem in Schema III Schritt A beschriebenen Verfahren analog ist, um das Dicarboxamid (17a) bereitzustellen.
In Schema IVb Schritt B wird das Dicarboxamid (17a) in das Diamin (18a) auf eine Weise umgewandelt, die zum Verfahren analog ist, das in Schema III Schritt B beschrieben ist.
In Schema IVb Schritt C wird das Diamin (18a) auf eine Weise sulfonyliert, die zu dem in Schema III Schritt C beschriebenen Verfahren analog ist, worin R^1' und R^8' äquivalent sind und für C₁-C₆ Alkyl stehen, um das Bissulfonamid (19a) bereitzustellen.
Schema IVc
Die in Schema IVc hergestellten Verbindungen werden durch den Fachmann auf eine Weise hergestellt, die zu den oben in Schema IVb beschriebenen Verfahren analog ist.
Schema V
In Schema V Schritt A wird das Carboxamid (10) an das Arylhalogenid der Struktur (20) auf ein Weise gekuppelt, die zu dem in Schema III Schritt A beschriebenen Verfahren analog ist, um das Carboxamid der Struktur (21) bereitzustellen.
In Schema V Schritt B wird das Carboxamid (21) zum Amin der Struktur (22) auf eine Weise umgewandelt, die zu dem in Schema III Schritt B beschriebenen Verfahren analog ist.
In Schema V Schritt C wird das Amin (22) auf eine Weise sulfonyliert, die zu dem in Schema III Schritt C beschriebenen Verfahren analog ist, um das Bissulfonamid (23) bereitzustellen, worin R¹ für C₁-C₆ Alkyl, C₂-C₆ Alkenyl oder NR⁹R¹⁰ steht und R⁸ für C₁-C₆ Alkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Aryl, eine unsubstituierte oder substituierte heteroaromatische Gruppe, Cycloalkyl oder Alkylcycloalkyl steht.
Schema Va
Die in Schema Va hergestellten Verbindungen werden durch einen Fachmann auf eine zu den oben in Schema V beschriebenen Verfahren analoge Weise hergestellt.
Schema Vb
In Schema Va Schritt A wird das Carboxamid (10a) and das Arylhalogenid der Struktur (20) auf eine Weise gekuppelt, die zu dem in Schema III Schritt A beschriebenen Verfahren analog ist, um das Carboxamid der Struktur (21a) bereitzustellen.
In Schema Va Schritt B wird das Carboxamid (21a) in das Amin der Struktur (22a) auf eine Weise umgewandelt, die zu dem in Schema III Schritt B beschriebenen Verfahren analog ist.
In Schema Va Schritt C wird das Amin (22a) auf eine Weise sulfonyliert, die zum in Schema III Schritt C beschriebenen Verfahren analog ist, um das Bissulfonamid (23a) bereitzustellen, worin R¹ für C₁-C₆ Alkyl, C₂-C₆ Alkenyl oder NR⁹R¹⁰ steht und R⁸ für C₁-C₆ Alkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl, eine unsubstituierte oder substituierte heteroaromatische Gruppe, Cycloalkyl oder Alkylcycloalkyl steht.
Schema Vc
Die in Schema IVc hergestellten Verbindungen werden durch den Fachmann auf eine Weise hergestellt, für zu den oben in Schema IVb beschriebenen Verfahren analog ist.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung weiter und stellen typische Synthesen für die Verbindungen der Formel I dar, wie sie oben allgemein beschrieben sind. Die Reagenzien und Ausgangsmaterialien sind für den Fachmann leicht erhältlich. Wie hierin verwendet, haben die folgenden Ausdrücke die angegebenen Bedeutungen: "Äqu." steht für Äquivalente, "g" steht für Gramm, "mg" steht für Milligramm, "kPa" steht für Kilopascal, "I" steht für Liter, "ml" steht für Milliliter, "μl" steht für Mikroliter, "mol" steht für Mol, "mmol" steht für Millimol, "psi" steht für Pfund pro Quadratinch, "min" steht für Minuten, "h" steht für Stunden, "°C" bezieht sich auf Grad Celsius, "TLC" bezieht sich auf Dünnschichtchromatographie, "HPLC" bezieht sich auf Hochleistungsflüssigchromatographie, "R_f" bezieht sich auf den Retentionsfaktor, "R_t" bezieht sich auf Retentionszeit, "δ" bezieht sich auf Teile pro Million feldabwärts des Tetramethylsilans, "THF" bezieht sich auf Tetrahydrofuran, "DMF" bezieht sich auf N,N-Dimethylformamid, "DMSO" bezieht sich auf Dimethylsulfoxid, "LDA" bezieht sich auf Lithiumdiisopropylamid, "EtOAc" bezieht sich auf Ethylacetat, "aq" bezieht sich auf wässrig, "iPrOAc" bezieht sich auf Isopropylacetat, "PdCl₂(dppf) bezieht sich auf [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium-(II), "Methyl DAST" bezieht sich auf Dimethylaminoschwefeltrifluorid, "DAST" bezieht sich auf Diethylaminoschwefeltrifluorid, "DBU" bezieht sich auf 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, "TFA" bezieht sich auf Trifluoressigsäure, "DME" bezieht sich auf Dimethoxyethan, "9-BBN Dimer bezieht sich auf 9-Borabicyclo[3.3.1]nonandimer und "RT" bezieht sich auf Raumtemperatur.
Beispiel 1 Herstellung von [(Methylethyl)sulfonyl]{2-[4-(1-methyl-2-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenyl]propyl}amin
Herstellung von 2-[4-(Cyanomethylmethyl)phenyl]propionitril
Schema I Schritt A: Die Zwischenprodukttitelverbindung wird auf eine Weise hergestellt, die zu der von Brenner, Tetrahedron, 52, 487–491 (1976) beschriebenen Verfahren analog ist. Beispielsweise wird ein 100 ml Rundbodenkolben, der mit einem Magnetrührer ausgestattet ist, mit einer 1 M THF Lösung an Methyllithium (52 ml, 52 mmol) unter Stickstoff beladen. Der Kolben wird auf –75°C gekühlt und wasserfreier Ether (50 ml) wird zugegeben. 1,4-Phenylendiacetonitril (4,0 g, 25,6 mmol) wird in wasserfreiem THF (20 ml) gelöst und tropfenweise zugegeben. Nachdem die Zugabe vollständig ist, kann sich die Umsetzung langsam auf Raumtemperatur erwärmen und sie wird für 2 Stunden gerührt. Die Reaktion wird erneut auf –75°C gekühlt und Methyliodid (3,2 ml, 51,2 mmol) wird tropfenweise zugegeben. Die Lösung wird dann für 5 Minuten auf –45°C gebracht. Die Reaktion wird mit kaltem Wasser gestoppt und mit Ether verdünnt. Die organischen Anteile werden mit 0,1 N HCl und H₂O gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird unter Bildung von 11,2 g eines dicken, orangen Öls konzentriert. Dieses Öl wird durch Radialchromatographie (Chromatotron, Harrison Research Inc., Palo Alto, CA 94306) gereinigt, wobei mit 30:70 Ethylacetat : Hexan eluiert wird. Die Fraktionen werden unter Bildung der Zwischenprodukttitelverbindung (3,25 g, 69 %) als Gemisch der gewünschten Produkte mit geringen Mengen an vorkommender Übermethylierung konzentriert. Dieses Material wird im folgenden Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
Massenspektrum (ES MS): M*-H = 183.
Herstellung von 2-[4-(2-Amino-1-methylethyl)phenyl]propylamindihydrochlorid
Schema I Schritt B: 2-[4-Cyanomethylmethyl)phenyl]propionitril (3,25 g, 17,7 mmol) wird in wasserfreiem THF (30 ml) gelöst. Die Lösung wird auf Rückfluss erhitzt und eine 2 M THF Lösung aus Boranmethylsulfidkomplex (19,5 ml, 38,9 mmol) wird tropfenweise zugegeben. Das Erhitzen am Rückfluss wird für 30 Minuten fortgesetzt und dann wird auf Raumtemperatur abgekühlt. Eine mit HCl gesättigte Lösung aus Methanol (30 ml) wird langsam bis pH = 2 zugegeben. Das Gemisch wird im Vakuum konzentriert, in Methanol rückgelöst und erneut unter Bildung der Zwischenprodukttitelverbindung (4,5 g, 96 %) konzentriert. Die TLC und HPLC zeigen an, dass das Ausgangsmaterial verbraucht wurde und ein Gemisch aus polareren Produkten gebildet wurde. Dieses Material wird roh im nächsten Schritt ohne weitere Charakterisierung verwendet.
Herstellung der schließlichen Titelverbindung
Schema I Schritt C: 2-[4-(2-Amino-1-methylethyl)phenyl]propylamindihydrochlorid (1,4 g, 5,28 mmol) wird in Methylenchlorid (40 ml) gelöst und mit Triethylamin (4,5 ml, 31,7 mmol) bei Raumtemperatur behandelt. Isopropylsulfonylchlorid (1 ,3 ml, 11,6 mmol) wird dann zugegeben und das Rühren wird über Nacht unter Stickstoff fortgesetzt. Die TLC zeigt eine schlechte Konversion an und somit wird DBU (1,0 ml) gefolgt von einer zusätzlichen Menge Isopropylsulfonylchlorid (1,0 ml) zugegeben und das Rühren wird über Nacht bei Raumtemperatur fortgesetzt. Die Reaktion wird dann mit Methylenchlorid verdünnt und mit 1 N HCl gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum unter Bildung eines rohen orangen Öls konzentriert. Dieses Öl passiert eine 2 g Silicagelkartusche, wobei unter Bildung von 1,5 g eines orangen Öls mit 90:10 EtOAc : Methylenchlorid eluiert wird. Dieses Material wird weiter durch Radialchromatographie (Chromatotron) gereinigt, wobei mit Methylenchlorid mit einem Gradienten bis 10 % Methanol eluiert wird. Die geeigneten Fraktionen werden unter Bildung von 240 mg eines gelben Öls gereinigt. Die analytische HPLC (VYDAC C18, Detektion 214 nm, Flussrate 1,0 ml/min, Gradient aus Acetonitril 5–70 % über 45 Minuten mit wässrigem 0,1 % TFA Puffer) zeigt einen Hauptpeak A bei 29,4 Minuten (57 %) und einen Nebenpeak B bei 30,2 Minuten (15 %) und einen Peak C bei 31,1 Minuten (14 %). Eine präparative Reinigung durch Umkehrphasen HPLC wird auf einer Vydac C18 Säule (5,0 × 25 cm) ausgeführt, wobei mit einem Gradienten aus 5–40 % ACN und 0,01 HCl Puffer über 3 Stunden unter Verfolgung bei 214 nm mit einer Flussrate von 20 ml/min unter Bildung der schließlichen Titelverbindung [(Methylethyl)sulfonyl]{2-[4-(1-methyl-2-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenyl]propyl}amin (75 mg, Peak A) eluiert wird.
Massenspektrum (ES MS): M*-H = 403.
Analyse berechnet für C₁ ₈H₃₂N₂O₄S₂:
Theorie: %C 53,44, %H 7,97, %N 6,92.
Gefunden: %C 53,02, %H 7,77, %N 6,81.
Zusätzlich wird ein Diastereomer (19 mg, Peak B) der Titelverbindung isoliert:
Massenspektrum (ES MS): M-1 =403.
Exakte Masse berechnet für (M+H) C₁₈H₃₂N₂O₄S₂ = 405,1882, gefunden 405,1898.
Propan-2-sulfonsäure(2-methyl-2-{4-[1-methyl-2-(propan-2-sulfonylamino)ethyl]phenyl}propyl)amid (18 mg, Peak C).
wobei auch ein übermethylyliertes Nebenprodukt erhalten wird.
Massenspektrum (ES MS): M*-H = 417.
Exakte Masse berechnet für (M+H) C₁ ₉H₃₄N₂O₄S₂ = 419,2038, gefunden 419,2029.
Beispiel 2 Herstellung von [(Methylethyl)sulfonyl]}2-[4-(2-([(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenyl]ethyl}amin
Herstellung von 2-[4-(2-Aminoethyl)phenyl]ethylamin
Schema I Schritt B': In ein 250 ml Reduktionsgefäß werden 1,4-Phenylendiacetonitril (10 g, 64,02 mmol), flüssiger Ammoniak (25 ml) und Raney Nickel im W4–W6 Bereich (mittlerer Aktivitätsbereich) (1,25 g) in Methanol (125 ml) gegeben und das Gemisch wird bei 100°C unter 300 psi (2068 kPa) an Wasserstoffgas für 10 Stunden erhitzt. Die Reaktion wird auf Raumtemperatur abgekühlt und durch ein Celite^® Kissen filtriert und das Filtrat wird unter verringertem Vakuum unter Bildung der Zwischenprodukttitelverbindung 2-[4-(2-Aminoethyl)phenyl]ethylamin (10,3 g, 98 %) als Öl konzentriert. Elektronenspray MS 165 (M*+H).
Herstellung der schließichen Titelverbindung
Schema f Schritt C': In einen 50 ml Einhalskolben werden 2-[4-(2-Aminoethyl)phenyl]ethylamin (2 g, 12,2 mmol), 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, DBU (9 ml, 60,5 mmol) und Isopropylsulfonylchlorid (2,9 ml, 25,6 mmol) in THF : Methylenchlorid (15:15 ml) bei 0°C gegeben. Das Gemisch wird unter Rühren für 0,5 Stunden auf Raumtemperatur erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird mit 0,2 M HCl gestoppt bis der pH unter 4–5 ist. Das Produkt wird mit EtOAc extrahiert und die organische Phase wird abgetrennt und zweimal mit H₂O gewaschen, über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter verringertem Vakuum konzentriert. Das entstehende halbfeste Material wird über Blitzchromatographie (Silicagel, isokratisch) gereinigt und mit einem Lösemittel aus Hexan / EtOAc 50 % unter Bildung der Titelverbindung [(Methylethyl)sulfonyl]}2-[4-(2-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenyl}ethyl}amin (0,5 g, 11 %) als weißer, kristalliner Feststoff eluiert. Elektronenspray MS 375 (M*-H).
Analyse für C₁₆H₂₈N₂O₄S₂:
Theorie: C 51,04, H 7,50, N 7,44.
Gefunden: C 51,15, H 7,59, N 7,38.
Beispiel 2-1 Herstellung von [(Methylethyl)sulfonyl]{[4-({[methylethyl)sulfonyl]amino}methyl)phenyl]methyl}amin
Schema I Schritt C': 1,4-Xyloldiamin (1,4 g, 10,28 mmol), DBU (3,4 ml, 22,6 mmol) und Isopropylsulfonylchlorid (2,4 ml, 21,6 mmol) in THF : Methylenchlorid (15:15 ml) bei 0°C werden auf eine Weise hergestellt, die zu dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren analog ist, wobei die schließliche Titelverbindung [(Methylethyl)sulfonyl]{[4-({[methylethyl)sulfonyl]amino}methyl)phenyl]methyl}amin (1,22 g, 34 %) als weißer, kristalliner Feststoff bereitgestellt wird. Elektronenspray MS 349 (M*+H).
Analyse für C₁₄H₂₄N₂O₄S₂:
Theorie: C 48,25, H 6,94, N 8,04.
Gefunden: C 47,85, H 6,79, N 8,13.
Beispiel 3 Herstellung von {2-[4-(1,1-Dimethyl-2-{[methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenyl)-2-methylpropyl}[(methylethyl)suffonyl]amin
Herstellung von 2-[4-(1-Cyanoisogropyl)phenyl]-2-methylpropannitril
Schema I Schritt A: In einen 250 ml Einhalskolben wird 60 % Natriumhydrid (5,4 g, 134,5 mmol) in DMF (100 ml) bei –15°C gegeben. 1,4-Phenyldiacetonitril (5 g, 32 mmol) wird langsam zur Lösung gegeben und das Gemisch wird für 0,5 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Methyliodid (8,4 ml, 134,5 mmol) behandelt. Das Gemisch wird unter Rühren für 12 Stunden auf RT erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser (600 ml) gegossen bis das Produkt ausgefällt ist. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit kaltem Wasser unter Bildung der Zwischenprodukttitelverbindung 2-[4-(1-Cyanoisopropyl)phenyl]-2-methylpropannitril (6,8 g, 100 %) als weißer Feststoff abfiltriert. Elektronenspray MS 230 (M*+H₂O).
Herstellung von 2-[4-(2-Amino-tert-butyl)phenyl]-2-methylpropylamindihydrochlorid
Schema I Schritt B: In einen 100 ml fassenden Einhalskolben wird 2-[4-(1-Cyanoisopropyl)phenyl)-2-methylpropannitril (5,5 g, 25,91 mmol) in THF (25 ml) gegeben. 10 M Bordimethylsulfid in THF (6,5 ml, 64,7 mmol) wird zur Lösung gegeben und das Gemisch wird für 45 Minuten am Rückfluss erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit einer gesättigten HCl Lösung in Methanol (15 ml) gestoppt. Diethylether (50 ml) wird zum Gemisch gegeben und es wird auf 0°C abgekühlt. Das Produkt wird als Dihydrochloridsalz aus der Lösung ausgefällt. Das Salz wird filtriert und im Vakuum unter Bildung der Zwischenprodukttitelverbindung 2-[4-(2-Amino-tert-butyl)phenyl)-2-methylpropylamindihydrochlorid (7,6 g, 100 %) als weißer, fester Kristall getrocknet. Elektronenspray MS 220 (M*-2 HCl).
Herstellung der schließlichen Titelverbindung
Schema I Schritt C: In einen 100 ml fassenden Einhalskolben wird 2-[4-(2-Amino-tert-butyl)phenyl]-2-methylpropylamin (2 g, 6,82 mmol) in THF : Methylenchlorid (25:25 ml) gegeben und die Lösung wird auf 0°C abgekühlt. 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, DBU (5,1 ml, 34,1 mmol) wird zum Gemisch gegeben und nach 15 Minuten wird Isopropylsulfonylchlorid (1,7 ml, 15 mmol) zum Reaktionsgemisch gegeben. Das Gemisch wird auf RT unter Rühren für 12 Stunden erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird mit 0,1 M HCl gestoppt, bis der pH unter 4–5 liegt. Das Produkt wird mit EtOAc extrahiert und die organische Phase wird abgetrennt und zweimal mit Wasser gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter verringertem Vakuum konzentriert. Das entstehende halbfeste Material wird durch Blitzchromatographie (Silicagel, isokratisch) gereinigt und mit einem Lösemittel aus Hexan / EtOAc 40 % unter Bildung der schließlichen Titelverbindung {2-[4-(1,1-Dimethyl-2-{[methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenyl]-2-methylpropyl}[(methylethyl)sulfonyl]amin (870 mg, 30 %) als weißer, kristalliner Feststoff eluiert. Elektronenspray MS 431 (M*-H).
Analyse für C₂₀H₃₆N₂O₄S₂:
Theorie: C 55,52, H 8,39, N 6,47.
Gefunden: C 55,57, H 8,35, N 6,44.
Beispiel 4 Herstellung von {2-Hydroxy-2-(4-(1-hydroxy-1-methyl-2-{[(methylethyl)sulfonyl)amino}ethyl)phenyl)propyl}((methylethyl)sulfonyl]amin
Herstellung von 2-(1,1-Dimethyl-1-silaethoxy)-2-(4-(1-(1,1-dimethyl-1-silaethoxy)-1-cyanoethyl)phenyl}propannitril
Schema II Schritt A: In einen 100 ml fassenden Einhalskolben werden 1,4-Diacetylbenzol (4 g, 24,66 mmol), Trimethylsilylcyanid (9,9 ml, 74,25 mmol) und eine katalytische Menge Zinkiodid (0,4 g, 1,25 mmol) gegeben. Das Gemisch wird für 2 Stunden bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 10 Natriumbicarbonatlösung (100 ml) gegossen. Das Produkt wird mit EtOAc extrahiert und die organi sche Phase wird abgetrennt und zweimal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter veringertem Vakuum konzentriert. Das entstehende Öl wird weiter durch Blitzchromatographie (Silicagel, isokratisch) gereinigt und mit einem Lösemittel aus Hexan / EtOAc 10 % unter Bildung der Zwischenprodukttitelverbindung 2-(1,1-Dimethyl-1-silaethoxy)-2-{4-[1-(1,1-dmethyl-1-silaethoxy)-1-cyanoethyl]phenyl}propannitril (7,8 g, 88 %) als farbloses Öl eluiert.
Ionenspray MS 334 (M*-CN).
Herstellung von 1-Amino-2-[4-(2-amino-1-hydroxyisopropyl)phenyl]propan-2-oldihydrochlorid
Schema II Schritt B: 2-(1,1-Dimethyl-1-silaethoxy)-2-[4-[1-(1,1-dimethyl-1-silaethoxy)-1-cyanoethyl]phenyl}propannitril (7,8 g, 21,63 mmol) in THF (50 ml) wird mit 10 M Bordimethylsulfid in THF (5,4 ml, 54,1 mmol) auf eine Weise hergestellt, die zu dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren analog ist, wobei die Zwischenprodukttitelverbindung 1-Amino-2-[4-(2-amino-1-hydroxyisopropyl)phenyl]propan-2-oldihydrochlorid (6,42 g, 100 %) als weißer, kristalliner Feststoff bereitgestellt wird. Elektronenspray MS 225 (M*+H).
Herstellung der schließlichen Titelverbindung
Schema II Schritt C: In einen 100 ml fassenden Einhalskolben wird 1-Amino-2-[4-(2-amino-1-hydroxyisopropyl)phenyl]propan-2-ol (3 g, 10,1 mmol) in THF : Methylenchlorid (20:20 ml) gegeben und die Lösung wird auf O°C abgekühlt. 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, DBU (7,6 ml, 50,5 mmol) wird zum Gemisch gegeben und nach 15 Minuten wird anschließend Isopropylsulfonylchlorid (2,54 ml, 22,2 mmol) zum Reaktionsgemisch gegeben. Das Gemisch wird unter Rühren für 12 Stunden auf RT erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird mit 0,1 M HCl gestoppt, bis der pH unter 4–5 liegt. Das Produkt wird mit EtO-Ac extrahiert und die organische Phase wird abgetrennt und zweimal mit H₂O gewaschen, über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter verringertem Vakuum konzentriert. Das entstehende halbfeste Material wird in Chloroform (20 ml) gelöst und in einem Gefrierschrank unter Bildung der schließlichen Titelverbindung {2-Hydroxy-2-[4-(1-hydroxy-1-methyl-2-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenyl]propyl}[(methylethyl)sulfonyl]amin (566 mg, 30 %) als weißer Feststoff gekühlt. Elektronenspray MS 435 (M*-H).
Analyse für C₁ ₈H₃₂N₂O₆S₂:
Theorie: C 49, 52, H 7,39, N 6,42.
Gefunden: C 47,60, H 6,99, N 5,90.
Beispiel 5 Herstellung von (2-Fluor-2-[4-(1-fluor-1-methyl-2-{[(methylethyl)sulfonyl)amino}ethyl)phenvllpropyl}[(methylethyl)sulfonyl)amin
Schema II Schritt D: In einen 10 ml fassenden Einhalskolben wird {2-Hydroxy-2-[4-(1-hydroxy-1-methyl-2-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenyl]propyl}[(methylethyl)sulfonyl]amin (300 mg, 0,69 mmol) in THF (5 ml) gegeben und das Gemisch wird auf –78°C gekühlt. DAST (0,2 ml, 2,2 mmol) wird tropfenweise zum Reaktionsgemisch gegeben und das Reaktionsgemisch wird stufenweise auf RT erwärmt, wobei es für 12 Stunden rührt. Das Reaktionsgemisch wird mit H₂O (10 ml) gestoppt. Das Produkt wird mit Methylenchlorid extrahiert und die organische Phase wird abgetrennt und zweimal mit H₂O gewaschen, über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter verringertem Vakuum konzentriert. Das entstehende halbfeste Material wird weiter durch Blitzchromatographie (Silicagel, isokratisch) gereinigt und mit einem Lösemittel aus Nexan / EtOAc 50 % unter Bildung der Titelverbindung (185 mg, 61 %) als weißer Feststoff eluiert.
Elektronenspray MS 439 (M*-1).
Analyse für C₁ ₈N₃₀F₂N₂O₄S₂:
Theorie: C 49,07, H 6,86, N 6,36.
Gefunden: C 48,86, H 6,86, N 6,31.
Beispiel 6 Herstellung von [(2-Fluor-4-{2-[(methylsulfonyl)aminolethyl}phenyl)methyl](methylsulfonyl)amin
Herstellung von 1-Aza-1-diazobuta-1,3-dien-2-on
Die Zwischenprodukttitelverbindung 1-Aza-1-diazabuta-1,3-dien-2-on und (Phenylmethoxy)-N-vinylcarboxamid (hergestellt im nächsten Schritt) kann auf eine Weise hergestellt werden, die zu dem in von D.J. am Ende et al. "A Calorimetric Investigation to Safely Scale-up a Curtius Rearrangement of Acryloyl Azid", Organic Process Research & Development, 2, 382–392 (1998) beschriebenen Verfahren analog ist. Beispielsweise wird in einen 500 ml fassenden Einhalskolben Natriumazid (48,12 g, 740 mmol) in H₂O (150 ml) gegeben und das Gemisch wird auf 0°C gekühlt. Ein Gemisch aus Acryloylchlorid (50 ml, 615 mmol) in Toluol (200 ml) wird tropfenweise zum wässrigen Gemisch gegeben und das Reaktionsgemisch wird auf RT erwärmt, während es für 18 Stunden gerührt wird. Die organische Phase wird abgetrennt und mit 10 % wässrigem Natriumbicarbonat (100 ml) und Wasser (10 × 100 ml) gewaschen bis die letzte wässrige Phase keinen Niederschlag nach der Zugabe einer verdünnten Lösung des Silbernitrats mehr ergibt. Die vereinigte organische Phase wird über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und filtriert, bevor sie im anschließenden Schritt verwendet wird.
Herstellung von (Phenylmethoxy)-N-vinylcarboxamid
In einen 500 ml fassenden Einhalskolben wird Benzylalkohol (76,5 ml, 792 mmol), Hydrochinon (3,05 g, 27,7 mmol) und Pyridin (3 ml, 27,7 mmol) gegeben und das Gemisch wird bei 100°C gerührt, während es mit der toluolischen Lösung von 1-Aza-1-diazobuta-1,3-dien-2-on (200 ml) tropfenweise behandelt wird. Das Gemisch wird bei 10°C für 30 Minuten und bei RT für 12 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird konzentriert und das entstehende rohe Öl wird unter verringertem Druck (0,4 mm Hg) unter Bildung der Zwischenprodukttitelverbindung (Phenylmethoxy)-N-vinylcarboxamid (43,1 g, 45 %) als reines Öl destilliert (kommt bei 110–115°C heraus), das sich beim Stehen bei RT verfestigt. Elektronenspray MS 178 (M*+H).
Analyse für C₁₀H₁₁NO₂:
Theorie: C 67,78, H 6,26, N 7,90.
Gefunden: C 67,85, H 6,30, N 7,71.
Herstellung von N-[2-(4-Cyano-3-fluorphenyl)ethyl(phenylmethoxy)carboxamid
Schema III Schritt A: In einen 100 ml fassenden Einhalskolben wird (Phenylmethoxy)-N-vinylcarboxamid (5,54 g, 31,25 mmol) in THF (15 ml) gegeben. Das Gemisch wird auf –10°C abgekühlt, während es tropfenweise mit einer Lösung an 9-BBN Dimer (3,81 g, 15,62 mmol) in THF (20 ml) behandelt wird. Das Reaktionsgemisch wird auf RT erwärmt, während es für weitere 2 Stunden gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 3 N NaOH (2 ml) gestoppt und das Gemisch wird für 10 Minuten gerührt, bevor es zu einer Lösung aus 4-Brom-2-fluorbenzonitril (5 g, 25 mmol) und [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium-(II), PdCl₂(dppf) (0,4 g, 0,5 mmol) in THF (10 ml) gegeben wird. Das Gemisch wird für 12 Stunden bei RT gerührt und dann wird es mit einem 2:1 Gemisch aus pH 7 Puffer Wasserstoffperoxid (10 ml) gestoppt. Das Produkt wird mit EtOAc extrahiert und die organische Phase wird abgetrennt und zweimal mit H₂O gewaschen, über wasserireiem Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter verringertem Vakuum konzentriert. Das entstehende halbfeste Material wird weiter durch Blitzchromatographie (Silicagel, isokratisch) gereinigt und mit einem Lösemittel aus Hexan / EtOAc 50 % unter Bildung der Zwischenprodukttitelverbindung N-[2-(4-Cyano-3-fluorphenyl)ethyl](phenylmethoxy)carboxamid (6,4 g, 86 %) als weißer Feststoff eluiert. Elektronenspray MS 299 (M*+H).
Herstellung von 4-(2-Aminoethyl)-2-fluorbenzolcarbonitril
Schema III Schritt B: In einen 100 ml Einhalskolben werden N-[2-(4-Cyano-3-fluorphenyl)ethyl](phenylmethoxy)carboxamid (2 g, 6,7 mmol) in THF MeOH (25:25 ml) gegeben. Das Gemisch wird mit 10 Palladium auf Kohle (0,5 g, 25 Molprozent} behandelt und unter dem Wasserstoffballon für 12 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird durch ein Celite^®-Kissen filtriert. Das Filtrat wird unter verringertem Vakuum unter Bildung der Zwischenprodukttitelverbindung 4-(2-Aminoethyl)-2-fluorbenzolcarbonitril (1,1 g, 100 %) als weißer Feststoff konzentriert. Elektronenspray MS 165 (M*+1).
Herstellung von 2-[4-(Aminomethyl)-3-fluorghenyl]ethylamindihydrochlorid
Schema III Schritt C: In einen 100 ml fassenden Einhalskolben wird 4-(2-Aminoethyl)-2-fluorbenzolcarbonitril (1,05 g, 6,39 mmol) in THF (25 ml) gegeben. 2 M Bordimethylsulfid in THF (6,4 ml, 12,8 mmol) wird zur Lösung gegeben und das Gemisch wird für 18 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf RT abgekühlt und mit einer gesättigten Lösung aus NCl in Methanol (20 ml) gestoppt. Diethylether (75 ml) wird zum Gemisch gegeben und es wird auf 0°C abgekühlt. Das Produkt wird aus der Lösung als Dihydrochloridsalz ausgefällt. Das Salz wird filtriert und im Vakuum unter Bildung der Titelverbindung 2-[4-(Aminomethyl)-3-fluorphenyl]ethylamin (1,36 g, 88 %) als weißer, kristalliner Feststoff getrocknet. Elektronenspray MS 169 (M*-2 NCl).
Herstellung der schließlichen Titelverbindung
Schema III Schritt D:2-[4-(Aminomethyl)-3-fluorphenyl]ethylamin (0,3 g, 1,25 mmol) wird mit Methansulfonylchlorid (0,2 ml, 2,75 mmol) und DBU (1 ml, 3,12 mmol) auf eine Weise kombiniert, die analog zu dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren ist, wobei die schließliche Titelverbindung [(2-Fluor-4-{2-[(methylsulfonyl)amino]ethyf}phenyl)methyl](methylsulfonyl)amin (0,15 g, 37 %) als weißer, kristalliner Feststoff bereitgestellt wird. Elektronenspray MS 323 (M*-H).
Analyse für C₁₁H₁₇FN₂O₄S₂:
Theorie: C 40,73, H 5,28, N 8,64.
Gefunden: C 40,90, H 5,15, N 8,44.
Beispiel 7 Herstellung von {2-[3-Fluor-4-({(methylethyl)sulfonyllamino}methyl)phenyl)ethyl}[(methylethyl)sulfonyl)amin
Schema III Schritt D: 2-[4-Aminomethyl)-3-fluorphenyl]ethylamin (0,3 g, 1,25 mmol) wird mit Isopropylsulfonylchlorid (0,31 ml, 2,75 mmol) und DBU (1 ml, 3,12 mmol) auf eine Weise behandelt, die analog zum in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren ist, wobei die Titelverbindung (0,15 g, 31 %) als weißer, kristalliner Feststoff erhalten wird. Elektronenspray MS 379 (M*-H).
Analyse für C₁ ₅H₂₅FN₂O₄S₂:
Theorie: C 47,35, H 6,62, N 7,36.
Gefunden: C 47,44, H 6,41, N 7,30.
Beispiel 8 Herstellung von {[2-Fluor-4-(3-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}propyl)phenyl]methyl}[(methylethyl)sulfonyl]amin
Herstellung von (Phenylmethoxy)-N-prop-2-enylcarboxamid
In einen 250 ml fassenden Einhalskolben werden Allylamin (5 ml, 66,6 mmol) und Triethylamin (11,1, ml, 80 mmol) in Methylenchlorid (80 ml) gegeben. Das Gemisch wird auf –5°C gekühlt, bevor es mit Benzylchlorformiat (10 ml, 70 mmol) stufenweise behandelt wird. Das Reaktionsgemisch wird auf RT erwärmt während es über Nacht rührt. Das Produkt wird mit EtOAc extrahiert und die organische Phase wird abgetrennt und zweimal mit H₂O gewaschen, über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter verringertem Vakuum konzentriert. Das entstehende Öl wird weiter durch Blitzchromatographie (Silicagel, isokratisch) gereinigt und mit einem Lösemittel aus Hexan / EtOAc 20 % unter Bildung der Zwischenprodukttitelverbindung (Phenylmethoxy)-N-prop-2-enylcarboxamid (8,7 g, 68 %) als Öl eluiert. Elektronenspray MS 192 (M*+1).
Herstellung von N-[3-(4-Cyano-3-fluorphenyl)propyl](phenylmethoxy)carboxamid
Schema IIIb Schritt A: 4-Brom-2-fluorbenzonitril (3 g, 15 mmol), (Phenylmethoxy)-N-prop-2-enylcarboxamid (3,44 g, 18 mmol), 9-BBN Dimer (2,93 g, 12 mmol), [1,1'-Bis(diphenylphosphino]ferrocen]dichlorpalladium-(II), PdCl₂(dppf) (0,61 g, 0,75 mmol), 3 N Natriumhydroxid (10 ml) und pH 7 Puffer: Wasserstoffperoxid (2:1, 20 ml) werden auf eine Weise vereinigt, die analog zum in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren ist, wobei man die Zwischenprodukttitelverbindung N-[3-(4-Cyano-3-fluorphenyl)propyl](phenylmethoxy)carboxamid (4,18 g, 89 %) erhält. Elektronenspray MS 313 (M*+H).
Herstellung von 4-(3-Aminopropyl)-2-fluorbenzolcarbonitril
Schema IIIb Schritt B: N-[3-(4-Cyano-3-fluorphenyl)propyl](phenylmethoxy)carboxamid (2 g, 6,4 mmol) und 10 % Palladium auf Kohle (0,5 g, 25 Molprozent) werden vereinigt und die Hydrierung wird auf eine Weise ausgeführt, die zu dem in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren analog ist, wobei man die Zwischenprodukttitelverbindung 4-(3-Aminopropyl)-2-fluorbenzolcarbonitril (1,1 g, 96 %) als farbloses Öl erhält. Elektronenspray MS 179 (M*+H).
Herstellung von 3-[4-(Aminomethyl)-3-fluorphenyl]propylamindihydrochlorid
Schema IIIb Schritt C: 4-(3-Aminopropyl)-2-fluorbenzolcarbonitril (1,1 g, 6,17 mmol) und 2 M Bordimethylsulfid in THF (6,2 ml, 12,34 mmol) werden vereinigt und die Reduktion wird auf eine Weise ausgeführt, die zu dem in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren analog ist, wobei man die Zwischenprodukttitelverbindung 3-[4-(Aminomethyl)-3-fluorphenyl]propylamindihydrochlorid (1,15 g, 73 %) als Dihydrochloridsalz erhält. Elektronenspray MS 183 (M*+H).
Herstellung der schließlichen Titelverbindung
Schema III Schritt D: 3-[4-(Aminomethyl)-3-fluorphenyl]propylamin (0,3 g, 1,18 mmol), Isopropylsulfonylchlorid (0,3 ml, 2,59 mmol) und DBU (0,9 ml, 2,94 mmol) werden vereinigt und die Sulfonylierung wird auf eine Weise ausgeführt, die zu dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren analog ist, wobei man die schließliche Titelverbindung {[2-Fluor-4-(3-{[methylethyl)sulfonyl]amino}propyl)phenyl]methyl}[(methylethyl)sulfonyl]amin (0,195 g, 42 %) als weißen, kristallinen Feststoff erhält.
Elektronenspray MS 393 (M*-H).
Analyse für C₁₆H₂₇FN₂O₄S₂:
Theorie: C 48,71, H 6,90, N 7,10.
Gefunden: C 48,84, H 6,85, N 7,06.
Beispiel 9 Herstellung von [(Methylethyl]sulfonyl]{3-[4-(3-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}propy]phenyl]propyl}amin
Herstellung von (Phenylmethoxy)-N-[3-(4-{3-[(phenylmethoxy)carbonylamino]propyl}phenyl]propyl]carboxamid
Schema IVc Schritt A: 1,4-Dibrombenzol (2 g, 8,5 mmol), (Phenylmethoxy)-N-prop-2-enylcarboxamid (4,1 g, 21,2 mmol, hergestellt in Beispiel 8), 9-BBN Dimer (3,2 g, 13 mmol}, [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium-(II), PdCl₂(dppf) (0,3 g, 0,37 mmol), 3 N Natriumhydroxid (3 ml) und pH 7 Puffer : Wasserstoffperoxid (2:1, 15 ml) werden auf eine Weise kombiniert, die zu dem in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren analog ist, wobei man die Zwischenprodukttitelverbindung (Phenylmethaxy)-N-[3-(4-{3-[(phenylmethoxy)carbonylamino]propyl}phenyl]propyl]carboxamid (3,1 g, 79 %) erhält. Elektronenspray MS 461 (M*+H).
Herstellung von 3-[4-(3-Aminopropyl)phenyl)propylamindihydrochlorid
Schema IVc Schritt B: (Phenylmethoxy)-N-[3-(4-{3-[(phenylmethoxy)carbonylamino]propyl}phenyl)propyl]carboxamid (2 g, 4,34 mmol) und 10 % Palladium auf Kohle (0,5 g, 25 Molprozent) werden vereinigt und die Hydrierung wird auf eine Weise ausgeführt, die zu dem in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren analog ist, wobei man die Zwischenprodukttitelverbindung 3-[4-(3-Aminopropyl)phenyl]propylamindihydrochlorid (0,3 g, 36 %) als farbloses Öl erhält. Elektronenspray MS 191 (M*-H).
Herstellung der schließlichen Titelverbindung
Schema IVc Schritt C: 3-[4-(3-Aminopropyl)phenyl]propylamin (0,3 g, 1,56 mmol), Isopropylsulfonylchlorid (0,4 ml, 3,43 mmol) und DBU (0,54 ml, 3,6 mmol) werden vereinigt und die Sulfonylierung wird auf eine Weise ausgeführt, die zu dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren analog ist, wobei man die schließliche Titelverbindung [(Methylethyl)sulfonyl]{3-[4-(3-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}propyl)phenyl]propyl}amin (0,18 g, 29 %) als weißen, kristallinen Feststoff erhält. Elektronenspray MS 405 (M*+H).
Analyse für C₁₈H₃₂N₂O₄S₂:
Theorie; C 53,44, H 7,97, N 6,93.
Gefunden: C 53,41, H 7,60, N 7,32.
Beispiel 9-1 Herstellung von [(Methylethyl)sulfonyl]{2-[4-(3-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}proyl)phenyl]ethyl}amin
Herstellung von N-[3-(4-Bromphenyl)propyl]phenylmethoxy)carboxamid
Schema IVc Schritt A: 1,4-Dibrombenzol (2 g, 8,5 mmol), (Phenylmethoxy)-N-prop-2-enylcarboxamid (1,95 g, 10,1 mmol, hergestellt in Beispiel 8), 9-BBN Dimer (2,7 g, 11 mmol), [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium-(II), PdCl₂(dppf) (0,35 g, 0,42 mmol), 3 N Natriumhydroxid (3 ml) und pH 7 Puffer: Wasserstoffperoxid (2:1, 10 ml) werden auf eine Weise kombiniert, die analog zum in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren ist, wobei man die Zwischenprodukttitelverbindung N-[3-(4-Bromphenyl)propylj(phenylmethoxy)carboxamid (1,6 g, 54 %) erhält. Elektronenspray MS 348 (M*+2).
Herstellung von (Phenylmethoxy)-N-[3-(4-(2-[(phenylmethoxy)carbonylamino]ethyl}phenyl)propyl]carboxamid
Schema IV, Schritt A: N-[3-(4-Bromphenyl)propyl](phenylmethoxy)carboxamid (1,5 g, 4,3 mmol), (Phenylmethoxy)-N-eth-2-enylcarboxamid (0,92 g, 5,17 mmol, hergestellt in Beispiel 8), 9-BBN Dimer (0,84 g, 3,45 mmol), [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium-(II), PdCl₂(dppf) (0,175 g, 0,22 mmol, 3 N Natriumhydroxid (3 ml) und pH 7 Puffer : Wasserstoffperoxid (2:1, 10 ml) werden auf eine Weise kombiniert, die zu dem in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren analog ist, wobei man die Zwischenprodukttitelverbindung (Phenylmethoxy)-N-[3-(4-{2-[(phenylmethoxy)carbonylamino]ethyl}phenyl)propyl]carboxamid (0,68 g, 35 %) erhält. Elektronenspray MS 447 (M*+H).
Herstellung von 3-[4-(2-Aminoethyl]phenyl)propylamindihydrochlorid
Schema IV Schritt B: (Phenylmethoxy)-N-[3-(4-{2-[(phenylmethoxy)carbonylamino]ethyl}phenyl)propyl]carboxamid (0,56 g, 1,25 mmol) und 10 % Palladium auf Kohle (0,5 g, 50 Molprozent) werden vereinigt und die Hydrierung wird auf eine Weise ausgeführt, die zu dem in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren analog ist, wobei man die Zwischenprodukttitelverbindung 3-[4-(2-Aminoethyl)phenyl]propylamindihydrochlorid (0,18 g, 81 %) als farbloses Öl erhält. Elektronenspray MS 179 (M*+H).
Herstellung der schließlichen Titelverbindung
Schema IV Schritt C: 3-[4-(2-Aminoethyl)phenyl]propylamin (0,18 g, 1,0 mmol), Isopropylsulfonylchlorid (0,24 ml, 2,12 mmol) und DBU (0,33 ml, 2,2 mmol) werden vereinigt und die Sulfonylierung wird auf eine Weise ausgeführt, die zum in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren analog ist, wobei man die schließliche Titelverbindung [(Methylethyl)sulfonyl]{2-[4-(3-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}propyl)phenyl]ethyl}amin (0,119 g, 30 %) als weißen, kristallinen Feststoff erhält. Elektronenspray MS 391 (M*+H).
Theorie: C 52,28, H 7,74, N 7,17.
Gefunden: C 52,74, H 7,65, N 6,89.
Beispiel 10 Herstellung von [(Methylethyl)sulfonyl]-(4-(3-[(methvlsulfonyl)amino]propyl}phenyl)propyl]amin
Herstellung von N-(3-[4-(1-Methyl-2-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenyl]propyl)(phenylmethoxy)carboxamid
Schema Vc Schritt A: 2-(4-Iodphenyl)propylisopropylsulfonamid (1 ,5 g, 4,1 mmol), (Phenylmethoxy)-N-prop-2-enylcarboxamid (0,94 g, 4,9 mmol, hergestellt in Beispiel 8), 9-BBN Dimer (0,8 g, 3,28 mmol), [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium-(II), PdCl₂(dppf) (0,17 g, 0,2 mmol), 3 N Natriumhydroxid (3 ml) und pH 7 Puffer: Wasserstoffperoxid (2:1, 15 ml) werden auf eine Weise kombiniert, die zu dem in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren analog ist, wobei man die Zwischenprodukttitelverbindung N-{3-[4-(1-Methyl-2-{[(methylethyl)sulfonyl)amino}ethyl)phenyl]propyl}(phenylmethoxy)carboxamid (1,74 g, 99 %) erhält. Elektronenspray MS 431 (M*-H).
Herstellung von (2-[4-(3-Aminopropyl)phenyl]propyl}[(methylethyl)sulfonyl]amin.
Schema Vc Schritt B: N-{3-[4-(1-Methyl-2-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenyl]propyl}(phenylmethoxy)carboxamid (1 g, 2,31 mmol) und 10 % Palladium auf Kohle (0,5 g, 25 Molprozent) werden vereinigt und es wird eine Hydrierung auf eine Weise ausgeführt, die zu dem in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren analog ist, wobei man die Zwischenprodukttitelverbindung {2-[4-(3-Aminopropyl)phenyl]propyl}[(methylethyl)sulfonyl]amin (0,8 g, 87 %) als farbloses Öl erhält. Elektrospray MS 299 (M*+H).
Herstellung der schließlichen Titelverbindung
Schema Vc Schritt C: {2-[4-(3-Aminopropyl)phenyl]propyl}[(methylethyl)sulfonyl]amin (0,5 g, 1,67 mmol), Methansulfonylchlorid (0,15 ml, 1,84 mmol) und DBU (0,29 ml, 1,93 mmol) werden vereinigt und die Sulfonylierung wird auf eine Weise ausgeführt, die zu dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren analog ist, wobei man die schließliche Titelverbindung [(Methylethyl)sulfonyl][2-(4-{3-[(methylsulfonyl)amino]propyl}phenyl)propyl]amin (0,15 g, 24 %) als weißen, kristallinen Feststoff erhält. Elektronenspray MS 377 (M*+H).
Analyse für C₁₆H₂₈N₂O₄S₂:
Theorie: C 51,04, H 7,49, N 7,44.
Gefunden: C 51,63, H 6,94, N 8,34.
Beispiel 11 Herstellung von [(Methylethyl)sulfonyl]{2-[4-(3-{[(methylethyl)sulfonylamino}propyl)phenyl]propyl}amin
Schema Vc Schritt C: [2-[4-(3-Aminopropyl)phenyl]propyl}[(methylethyl)sulfonyl]amin (0,3 g, 1 mmol, hergestellt in Beispiel 10), Isopropylsulfonylchlorid (0,12 ml, 1,06 mmol) und DBU (0,2 ml, 1,17 mmol) werden vereinigt und die Sulfonylierung wird auf eine Weise ausgeführt, die zu dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren analog ist, wobei man die Titelverbindung [(Methylethyl sulfonyl]{2-[4-(3-{[(methylethyl)sulfonylamino}propyl)phenyl]propyl}amin (0,17 g, 42 %) als weißen, kristallinen Feststoff erhält. Elektronenspray MS 405 (M*+H).
Analyse für C₁₈H₃₂N₂O₄S₂:
Theorie: C 53,44, H 7,97, N 6,93.
Gefunden: C 52,90, H 7,01, N 8,87.
Beispiel 12 Herstellung von [(Methylethyl)sulfonyl][-(4-{2-[(methylsulfonyl)aminolethyl}phenyl)propyl]amin
Herstellung von N-{2-[4-(1-Methyl-2-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethylphenyl)ethyl}(phenylmethoxy)carboxamid
Schema Va Schritt A: 2-(4-Iodphenyl)propylisopropylsulfonamid (1 ,5 g, 4,1 mmol), (Phenylmethoxy)-N-vinylcarboxamid (0,87 g, 4,9 mmol, hergestellt in Beispiel 6), 9-BBN Dimer (1,3 g, 5,3 mmol), [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium-(II) PdCl₂(dppf) (0,17 g, 0,2 mmol), 3 N Natriumhydroxid (3 ml) und pH 7 Puffer : Wasserstoffperoxid (2:1, 15 ml) werden auf eine Weise kombiniert, die zu dem in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren analog ist, wobei man die Zwischenprodukttitelverbindung N-{2-[4-(1-Methyl-2-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenyl]ethyl}(phenylmethoxy)carboxamid (0,6 g, 35 %) erhält. Elektronenspray MS 417 (M*-H).
Herstellung von {2-[4-(2-Aminoethyl)phenyl]propyl}[(methylethyl)sulfonyl]amin
Schema Va Schritt B: N-{2-[4-(1-Methyl-2-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenyl]ethyl}(phenylmethoxy)carboxamid (0,6 g, 1,44 mmol) und 10 % Palladium auf Kohle (0,5 g, 35 Molprozent) werden vereinigt und es wird eine Hydrierung auf eine Weise ausgeführt, die zum in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren analog ist, wobei man die Zwischenprodukttitelverbindung {2-[4-(2-Aminoethyl)phenyl]propyl}[(methylethyl)sulfonyl]amin (0,15 g, 37 %) als farbloses Öl erhält. Elektronenspray MS 285 (M*+H).
Herstellung der schließlichen Titelverbindung
Schema Va Schritt C: {2-[4-(2-Aminoethyl)phenyl]propyl}[(methylethyl)sulfonyl]amin (0,15 g, 0,53 mmol), Methansulfonylchlorid (0,1 ml, 0,58 mmol) und DBU (0,1 ml, 0,61 mmol) werden kombiniert und die Sulfonylierung wird auf eine Weise ausgeführt, die zu dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren analog ist, wobei man die schließliche Titelverbindung [(Methylethyl)sulfonyl](2-(4-{2-[(methylsulfonyl)amino]ethyl}phenyl)propyl]amin (0,15 g, 78 %) als weißen, kristallinen Feststoff erhält. Elektronenspray MS 363 (M*+H).
Analyse für C₁ ₅H₂₆N₂O₄S₂:
Theorie: C 49,70, H 7,23, N 7,73.
Gefunden: C 49,68, H 7,19, N 7,45.
Beispiel 13 Herstellung von [(Methylethyl)sulfonyl](2-[4-(2-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl]phenyl}propyl}amin
Schema Va Schritt C: {2-[4-(2-Aminoethyl)phenyl]propyl}[(methylethyl)sulfonyl]amin (0,15 g, 0,53 mmol, hergestellt in Beispiel 12), Isopropylsulfonylchlorid (0,1 ml, 0,58 mmol) und DBU (0,1 ml, 0,61 mmol) werden kombiniert und die Sulfonylierung wird auf eine Weise ausgeführt, die zu dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren analog ist, wobei man die Titelverbindung [(Methylethyl)sulfonyl]{2-[4-(2-{[methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenyl]propyl}amin (0,149 g, 72 %) als weißen, kristallinen Feststoff erhält. Elektronenspray MS 391 (M*+H).
Analyse für C₁₇H₃₀N₂O₄S₂:
Theorie: C 52,28, H 7,74, N 7,17.
Gefunden: C 52,46, H 7,67, N 6,90.
Beispiel 14 Herstellung von (2-[3-Fluor-4-(1-methyl-2-([(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenyl]propyl}(methylethyl)sulfonylamin
Herstellung von 1-(4-Acetyl-2-fluorphenyl)ethan-1-on
In einen 100 ml fassenden Einhalskolben werden 1,4-Dibrom-2-fluorbenzol (2,35 g, 9,2 mmol), Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium-(II) (0,645 g, 0,92 mmol), Tributyl-(1-ethoxyvinyl)zinn (10 g, 27,7 mmol) in THF (50 ml) gegeben und das Gemisch wird unter Rühren für 18 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Die Reaktion wird auf Raumtemperatur abgekühlt und in 5 N HCl (20 ml) gegossen. Das Produkt wird mit EtOAc extrahiert und die organische Phase wird abgetrennt und zweimal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter verringertem Vakuum konzentriert. Das entstehende halbfeste Material wird durch Blitzchromatographie (Silicagel, isokratisch) gereinigt und mit einem Lösemittel aus Hexan / EtOAc 90:10 unter Bildung der Zwischenprodukttitelverbindung 1-(4-Acetyl-2-fluorphenyl)ethan-1-on (1,65 g, 100 %) als Feststoff eluiert. Elektronenspray MS 180,9 (M*)
Herstellung von 2-[4-(Cyanoethyl)-3-fluorphenyl]progannitril
In einen 250 ml fassenden Einhalskolben wird 1-(4-Acetyl-2-fluorphenyl)ethan-1-on (1 ,6 g, 9,2 mmol) in DME (100 ml) gegeben und die Lösung wird auf –10°C abgekühlt. Tosylmethylisocyanid (8,2 g, 42 mmol) wird zugegeben und das Gemisch wird bei –10°C für 15 Minuten gerührt. Eine Lösung aus Kalium-t-butoxid (5,2 g, 46,2 mmol) in t-Butanol wird zum Gemisch gegeben und das Reaktionsgemisch kann sich unter Rühren über Nacht auf RT erwärmen. Die Reaktion wird in Wasser (20 ml) gegossen, das Produkt wird mit EtOAc extrahiert, die organische Phase wird abgetrennt und zweimal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert. Das entstehende halbfeste Material wird durch Blitzchromatographie (Silicagel, isokratisch) gereinigt und mit einem Lösemittel aus Hexan / EtOAc 80:20 unter Bildung der Zwischenprodukttitelverbindung 2-[4-(Cyanoethyl)-3-fluorphenyl]propannitril (0,545 g, 29 %) als Feststoff eluiert.
Herstellung von 1-[4-(Aminoethyl)-2-fluorphenyl]ethylamindihydrochlorid
Schema Ia Schritt B: In einen 25 ml fassenden Einhalskolben wird 2-[4-(Cyanoethyl)-3-fluorphenyl]propannitril (545 mg, 2,7 mmol) in THF (10 ml) gegeben. 2 M Bordimethylsulfid in THF (3 ml, 595 mmol) wird zur Lösung gegeben und das Gemisch wird für 12 Stunden auf Rückfluss ehitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf RT abgekühlt und mit einer gesättigten Lösung aus HCl in Methanol (10 ml) gestoppt. Diethylether (10 ml) wird zum Reaktionsgemisch gegeben und das Gemisch wird auf 0°C abgekühlt. Das Produkt wird aus der Lösung als Dihydrochloridsalz ausgefällt. Das Salz wird filtriert und unter Vakuum unter Bildung der Zwischenprodukttitelverbindung 1-[4-(Aminoethyl)-2-fluorphenyl]ethylamindihydrochlorid (595 mg, 78 %) als weißer, fester Kristall getrocknet. Elektronenspray MS 211 (M*-2 HCl).
Herstellung der schließlichen Titelverbindung
Schema Ia Schritt C: In einen 25 ml fassenden Einhalskolben wird 1-[4-(Aminoethyl)-2-fluorphenyl]ethylamindihydrochlorid (350 mg, 1,24 mmol) in Methylenchlorid (5 ml) gegeben und auf 0°C abgekühlt. 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7en, DBU (1,1 ml, 7,45 mmol) wird zugegeben und nach 30 Minuten wird Isopropylsulfonylchlorid (0,310 ml, 2,73 mmol) anschließend zum Reaktionsgemisch gegeben. Das Gemisch wird auf RT erwärmt, während es für 5 Stunden gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird mit 0,1 M HCl gestoppt bis der pH unter 4–5 ist. Das Produkt wird mit Methylenchlorid extrahiert und die organische Phase wird abgetrennt und zweimal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert. Das entstehende halbfeste Material wird über Blitzchromatographie (Silicagel, Gradient) gereinigt und mit einem Lösemittel aus Hexan / EtOAc 40–50 unter Bildung der schließlichen Titelverbindung {2-[3-Fluor-4-(1-methyl-2-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenyl)propyl}(methylethyl)sulfonylamin (95 mg, 18 %) als weißer Feststoff eluiert. Elektronenspray MS 423,1 (M*+H).
Analyse für C₁ ₈H₃₁FN₂O₄S₂:
Theorie: C 51,16, H 7,39, N 6,63.
Gefunden: C 50,83, H 7,22, N 6,48.
Beispiel 15 Herstellung von {2-[2,5-Difluor-4-(1-methyl-2-{[(methvlethyl)sulfonyl)amino}ethyl)phenyl]propyl}[(methylethyl)sulfonyl]amin
Herstellung von 1-(4-Acetyl-2,5-difluorphenyl)ethan-1-on
1,4-Dibrom-2,5-difluorbenzol (2,5 g, 9,2 mmol), Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium-(II) (0,645 g, 0,92 mmol), Tributyl-(1-ethoxyvinyl)zinn (10 g, 27,7 mmol) und THF (50 ml) werden auf eine Weise kombiniert, die zu dem in Beispiel 14 beschriebenen Verfahren analog ist, wobei man die Zwischenprodukttitelverbindung 1-(4-Acetyl-2,5-difluorphenyl)ethan-1-on (1,8 g, 100 %) als weißen Kristall erhält. Elektronenspray MS 197,9 (M*-H).
Herstellung von 2-[4-(Cyanoethyl)-2,5-difluorphenyl]propannitril
1-(4-Acetyl-2,5-difluorphenyl)ethan-1-on (1,8 g, 9,2 mmol), Tosylmethylisocyanid (9 g, 43,4 mmol) und Kalium-t-butoxid (5,7 g, 51 mmol) in t-Butanol (10 ml) werden auf eine Weise kombiniert, die analog zum in Beispiel 14 beschriebenen Verfahren ist, wobei man die Zwischenprodukttitelverbindung 2-[4-(Cyanoethyl)-2,5-difluorphenyl]propannitril (0,5 g, 25 %) als Feststoff erhält. Ionenspray MS 237,9 (M*+H₂O).
Herstellung von 2-[4-(2-Aminoisopropyl)-2,5-difluorphenyl]propylamindihydrochlorid
Schema Ia Schritt B: 2-[4-Cyanoethyl)-2,5-difluorphenyl]propannitril (500 mg, 2,27 mmol) und 2 M Bordimethylsulfid in THF (2,5 ml, 5 mmol) werden auf eine Weise kombiniert, die zu dem in Beispiel 14 beschriebenen Verfahren analog ist, wobei man die Zwischenprodukttitelverbindung 2-[4-(2-Aminoisopropyl)-2,5-difluorphenyl]propylamindihydrochlorid (645 mg, 94 %) als weißen Kristall erhält. Elektronenspray MS 229 (M*-2 HCl).
Herstellung der schließlichen Titelverbindung
Schema Ia Schritt C: In einen 25 ml fassenden Einhalskolben wird 2-[4-(2-Aminoisopropyl)-2,5-difluorphenyl)propylamindihydrochlorid (400 mg, 1,33 mmol) in Methylenchlorid (7 ml) gegeben und das Gemisch wird auf 0°C abgekühlt. DBU (1,2 ml, 8 mmol) wird zum Gemisch gegeben und nach 30 Minuten wird anschließend Isopropylsulfonylchlorid (0,330 ml, 2,92 mmol) zum Reaktionsgemisch gegeben. Das Gemisch wird auf RT erwärmt, während es für 5 Stunden gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird mit 0,1 M HCl gestoppt, bis der pH unter 4–5 liegt. Das Produkt wird mit Methylenchlorid extrahiert und die organische Phase wird abgetrennt und zweimal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Vakuum konzentriert. Das entstehende halbfeste Material wird aus Diethylether unter Bildung der schließlichen Titelverbindung {2-[2,5-Difluor-4-(1-methyl-2-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenyl]propyl}[(methylethyl)sulfonyl]amin (225 mg, 38 %) als weißer Feststoff gewonnen. Elektronenspray MS 441,2 (M*+H).
Analyse für C₁₈H₃₀F₂N₂O₄S₂:
Theorie: C 49,07, H 6,86, N 6,36.
Gefunden: C 48,31, H 6,61, N 6,22.
Beispiel 16 Herstellung von (2-(2 5-Dimethyl-4-(1-methyl-2-[(methylsulfonyl)aminolethyl)phenyl]propyl](methylsulfonyl)amin
Schema Ia Schritt C: 2-[4-(2-Aminoisopropyl)-2,5-difluorphenyl]propylamindihydrochlorid (165 mg, 0,55 mmol, hergestellt in Beispiel 15), Methylenchlarid (7 ml), DBU (0,5 ml, 3,3 mmol) und Methansulfonylchlorid (0,095 ml, 1,2 mmol) werden auf eine Weise kombiniert, die zu dem in Beispiel 15 beschriebenen Verfahren analog ist, wobei die Titelverbindung [2-(2,5-Dimethyl-4-{1-methyl-2-[{methylsulfonyl)amino]ethyl}phenyl)propyl](methylsulfonyl)amin (85 mg, 40 %) als weißer Feststoff erhalten wird. Elektronenspray MS 385,1 (M*+H).
Analyse für C₁₄H₂₂F₂N₂O₄S₂:
Theorie: C 43,73, H 5,77, N 7,29.
Gefunden: C 43,34, H 5,70, N 7,07.
Herstellung von {2-[3-Fluor-4-(1-hydroxy-1-methyl-2-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenyl]-2-hydroxypropyl}[(methylethyl)sulfonyl]amin
Herstellung von 2-{4-[2-Amino-1-(1,1-dimethyl-1-silaethoxy)isopropyl]-3-fluorphenyl}-2-(1,1-dimethyl-1-silaethoxy)propylamindihydrochlorid
Schema II Schritte A und B: In einen 25 ml fassenden Einhalskolben werden 1-(4-Acetyl-2-fluorphenyl)ethan-1-on (4,3 g, 23,87 mmol, hergestellt in Beispiel 14), Trimethylsilylcyanid (10 g, 80 mmol) und eine katalytische Menge an Zinkiodid (0,76 g, 2,3 mmol) gegeben. Das Gemisch wird für 12 Stunden bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in eine 10 % Lösung aus Natriumbicarbonat (100 ml) gegossen. Das Produkt wird mit Methylenchlorid extrahiert und die organische Phase wird abgetrennt und zweimal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert. Das entstehende Öl wird in THF (100 ml) gelöst und das Gemisch wird mit 10 M Bordimethylsulfidlösung (7,16 ml, 71,6 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wird für 6 Stunden am Rückfluss erhitzt und dann auf RT abgekühlt und mit gesättigter HCl Lösung in Methanol (100 ml) gestoppt. Diethylether (100 ml) wird zum Reaktionsgemisch gegeben und das Gemisch wird auf 0°C abgekühlt. Das Produkt wird aus der Lösung als Dihydrochloridsalz ausgefällt. Das Salz wird filtriert und unter Vakuum unter Bildung der Zwischenprodukttitelverbindung 2-{4-[2-Amino-1-(1,1-dimethyl-1-silaethoxy)isopropyl]-3-fluorphenyl}-2-(1,1-dimethyl-1-silaethoxy)propylamindihydrochlorid (6,5 g, 86 %) als weißer Kristall getrocknet.
Herstellung der schließlichen Titelverbindung
Schema II Schritt C: 2-{4-[2-Amino-1-(1,1-dimethyl-1-silaethoxy)isopropyl]-3-fluorphenyl}-2-(1,1-dimethyl-1-silaethoxy)propylamindihydrochlorid (6,5 g, 20,7 mmol), DBU (18,5 ml, 124,2 mmol) und Isopropylsulfonylchlorid (5,1 ml, 45,5 mmol) werden vereinigt und die Sulfonylierung wird auf eine Weise ausgeführt, die zu dem in Beispiel 15 beschriebenen Verfahren analog ist, wobei man die schließliche Titelverbindung {2-[3-Fluor-4-(1-hydroxy-1-methyl-2-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenyl]-2-hydroxypropyl}[(methylethyl)sulfonyl]amin (354 mg, 4 %) als weißen, festen Kristall erhält. Elektronenspray MS 472,3 (M*+H₂O).
Analyse für C₁ ₈H₃₁FN₂O₆S₂:
Theorie: C 47,56, H 6,87, N 6,16.
Gefunden: C 46,95, H 6,78, N 6,33.
Beispiel 18 Herstellung von {2-Fluor-2-[3-fuor-4-(1-fluor-1-methyl-2-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenyl]propyl}[(methylethyl)sulfonyl]amin
Schema II Schritt D: In einen 10 ml fassenden Einhalskolben wird {2-[3-Fluor-4-(1-hydroxy-1-methyl-2-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenyl]-2-hydroxypropyl}[(methylethyl)sulfonyl]amin (250 mg, 0,55 mmol) in Methylenchlorid (3 ml) gegeben und das Gemisch wird auf –78°C abgekühlt. DAST (0,16 ml, 1,2 mmol) wird tropfenweise zum Gemisch gegeben und das Reaktionsgemisch wird stufenweise unter Rühren für 12 Stunden auf RT erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser (10 ml) gestoppt. Das Produkt wird mit Methylenchlorid extrahiert und die organische Phase wird abgetrennt und zweimal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert. Das entstehende halbfeste Material wird weiter durch Blitzchromatographie (Silicagel, Gradient) gereinigt und mit einem Lösemittel aus Hexan / EtOAc 25–40 % unter Bildung der Titelverbindung {2-Fluor-2-[3-fluor-4-(1-Fluor-1-methyl-2-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenyl]propyl}[(methylethyl)sulfonyl]amin (189 mg, 75 %) als weißer Feststoff eluiert. Elektronenspray MS 476,3 (M*+H₂O).
Analyse für C₁₈H₂₉F₃N₂O₄S₂:
Theorie: C 47,15, H 6,37, N 6,11.
Gefunden: C 46,08, H 6,25, N 5,95.
Beispiel 19 Herstellung von [(Methylethyl)sulfonyl]{2-[3-(2-{[(methylethyl)sulfonyl)amino}ethyl)phenyl]propyl}amin
Herstellung von 2-(3-Bromphenyl)propannitril
3-Bromacetophenon (20 g, 100 mmol), Tosylmethylisocyanid (29,3 g, 150 mmol) und Kalium-t-butoxid (22,4 g, 200 mmol) in t-Butanol (20 ml) werden auf eine Weise kombiniert, die zu dem in Beispiel 14 beschriebenen Verfahren analog ist, wobei man die Zwischenprodukttitelverbindung 2-(3-Bromphenyl)propannitril (13,1 g, 62 %) als oranges Öl erhält.
Herstellung von 2-(3-Bromphenyl)propylamin
Schema Ia Schritt B: 2-(3-Bromphenyl)propannitril (9,5 g, 45,2 mmol) und 10 M Bordimethylsulfid in THF (6,8 ml, 68 mmol) werden auf eine Weise kombiniert, die zu dem in Beispiel 14 beschriebenen Verfahren analog ist, wobei man das Hydrochlorid der Zwischenprodukttitelverbindung 2-(3-Bromphenyl)propylamin erhält. Das Salz wird in das freie Amin durch die Zugabe von H₂O (100 ml) und der Einstellung des pH auf 13 mit 1 M NaOH umgewandelt. Das Produkt wird mit EtOAc extrahiert und die organische Phase wird abgetrennt und zweimal mit H₂O gewaschen, über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter verringertem Vakuum unter Bildung der Zwischenprodukttitelverbindung 2-(3-Bromphenyl)propylamin (9,7 g, 100 %) als Öl konzentriert. Elektronenspray MS 214 (M*).
Herstellung von [2-(3-Bromphenyl)propyl][(methylethyl)sulfonyl]amin
2-(3-Bromphenyl)propylamin (9,7 g, 45,3 mmol) wird mit Isopropylchlorid (6,1 ml, 54,4 mmol) und DBU (10,2 ml, 68 mmol) auf eine Weise kombiniert, die zu dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren analog ist, wobei man die schließliche Titelverbindung [2-(3-Bromphenyl)propyl][(methylethyl)sulfonyl]amin (4,5 g, 31 %) als weißen, kristallinen Feststoff erhält. Elektronenspray MS 320 (M*-H).
Herstellung von N-{2-[3-(1-methyl-2-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenyl]ethyl}(phenylmethoxy)car-boxamid
Schema Va Schritt A: [2-(3-Bromphenyl)propyl][(methylethyl)sulfonyl]amin (0,75 g, 2,34 mmol), (Phenylmethoxy)-N-vinylcarboxamid (0,62 g, 3,51 mmol, hergestellt in Beispiel 6), 9-BBN Dimer (0,51 g, 2,11 mmol), [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium-(II) PdCl₂(dppf) (0,100 g, 0,12 mmol), 3 N Natriumhydroxid (3 ml) und pH 7 Puffer : Wasserstoffperoxid (2:1, 70 ml) werden auf eine weise kombiniert, die zu dem in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren analog ist, wobei man die Zwischenprodukttitelverbindung N-{2-[3-(1-methyl-2-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenyl]ethyl}(phenylmethoxy)carboxamid (0,84 g, 86 %) als hellbraunes Öl erhält. Elektronenspray MS 419 (M*-H).
Herstellung von {2-[3-(2-Aminoethyl)phenyl]propyl)}[(methylethyl)sulfonyl]amin
Schema Va Schritt B: N-{2-[3-(1-Methyl-2-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenyl]ethyl}(phenylmethoxy)carboxamid (0,84 g, 2 mmol) und 10 % Palladium auf Kohle (0,5 g, 60 Molprozent) werden vereinigt und die Hydrierung wird auf eine Weise ausgeführt, die zu dem in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren analog ist, wobei man die Zwischenprodukttitelverbindung {2-[3-(2-Aminoethyl)phenyl]propyl}[(methylethyl)sulfonyl]amin (0,57 g, 100 %) als farbloses Öl erhält. Elektronenspray MS 285 (M'+H).
Herstellung der schließlichen Titelverbindung
Schema Va Schritt C:{2-[3-(2-Aminoethyl)phenyl]propyl}[(methylethyl)sulfonyl]amin (0,57 g, 2 mmol), Isopropylsulfonylchlorid (0,24 ml, 2,1 mmol) und DBU (0,33 ml, 2,2 mmol) werden kombiniert und die Sulfonylierung wird auf eine Weise ausgeführt, die zu dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren analog ist, wobei man die schließliche Titelverbindung [(Methylethyl)sulfonyl]{2-[3-(2-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenyl]propyl}amin (0,422 g, 54 %) als weißen, kristallinen Feststoff erhält. Elektronenspray MS 391 (M*+H).
Analyse für C₁₇H₃₀N₂O₄S₂:
Theorie: C 52,28, H 7,74, N 7,17.
Gefunden: C 52,83, H 7,65, N 6,89.
Beispiel 20 Herstellung von [(Methylethylsulfonyl](2-[4-(2-{[(methylethyl)sulfonyl]amino)ethyl)cyclohexyl]ethyl}amin
Herstellung von 2-[4-(2-Aminoethyyl)phenyl]ethylamin
In ein 250 ml fassendes Reduktionsgefäß werden 1,4-Phenylendiacetonitril (2 g, 12,8 mmol), Essigsäure (95 ml) und Platinoxid (0,25 g) gegeben und das Gemisch wird bei 60°C unter 60 psi (413,7 kPa) Wasserstoffgas für 6 Stunden erhitzt. Die Reduktion wird auf Raumtemperatur abgekühlt und durch ein Celite^®-Kissen filtriert und das Filtrat wird unter verringertem Vakuum unter Bildung der Zwischenprodukttitelverbindung 2-[4-(2-Aminoethyl)phenyl]ethylamin (3,7 g, 100 %) als Öl konzentriert. Elektronenspray MS 171 (M*+1).
Herstellung der schließlichen Titelverbindung
Schema I Schritt C': In einen 50 ml fassenden Einhalskolben werden 2-[4-(2-Aminoethyl)cyclohexyl]ethylamin (1 g, 3,45 mmol), 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, DBU (2,6 ml, 17,25 mmol) und Isopropylsulfonylchlorid (0,85 ml, 7,6 mmol) in THF : Methylenchlorid (15:15 ml) bei 0°C gegeben. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt, während es für 3 Stunden gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird mit 0,1 M HCl (100 ml) gestoppt, bis der pH unter 4–5 liegt. Das Produkt wird mit CH₂Cl₂ extrahiert und die organische Phase wird abgetrennt und zweimal mit H₂O gewaschen, über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter verringertem Vakuum konzentriert. Das entstehende halbfeste Material wird durch Blitzchromatographie (Silicagel, isokratisch) gereinigt und mit einem Lösemittel aus Hexan / EtOAc 50 % unter Bildung der schließlichen Titelverbindung [(Methylethylsulfonyl]{2-[4-(2-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)cyclohexyl]ethyl}amin (0,3 g, 23 %) als weißer, kristalliner Feststoff eluiert. Elektronenspray MS 383 (M+1).
Analyse für C₁₆H₃₄N₂O₄S₂:
Theorie: C 50,23, H 8,96, N 7,32.
Gefunden: C 50,20, H 9,00, N 7,24
Beispiel 21 Herstellung von [(Methylethyl)sulfonyl]{3-[4-(3-{[(methylethyl)sulfonyl]amino)propyl)cyclohexyl]propyl}amin
Herstellung von 3-[4-(3-Aminopropyol)cyclohexyl]propylamin
In ein 250 ml fassendes Reduktionsgefäß werden (Phenylmethoxy)-N-[3-(4-{3-[(phenylmethoxy)carbonylamino]propyl}phenylpropyl]carboxamid (0,93 g, 2,02 mmol), Essigsäure (75 ml) und Platinoxid (0,5 g) gegeben und das Gemisch wird bei 60°C unter 60 psi (413,7 kPa) Wasserstoffgas für 12 Stunden gegeben. Die Reaktion wird auf Raumtemperatur abgekühlt und durch ein Celite^®-Kissen filtriert und das Filtrat wird unter verringertem Vakuum unter Bildung der Zwischenprodukttitelverbindung 3-[4-(3-Aminoethyl)cyclohexyl]propylamin (0,64 g, 100 %) als Diessigsäuresalz konzentriert. Elektronenspray MS 199 (M⁺+1).
Herstellung der schließlichen Titelverbindung
3-[4-(3-Aminopropyl)cyclohexyl]propylamin (0,64 g, 2 mmol), Isopropylsulfonylchlorid (0,56 ml, 5 mmol) und DBU (1,5 ml, 10 mmol) werden vereinigt und die Sulfonylierung wird auf eine Weise ausgeführt, die zu dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren analog ist, wobei man die schließliche Titelver bindung [(Methylethyl)sulfonyl]{3-[4-(3-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}propyl)cyclohexyl]propyl}amin (0,281 g, 34 %) als weißer kristallinen Feststoff erhält. Elektronenspray MS 411 (M*+1).
Analyse für C₁₈H₃₈N₂O₄S₂:
Theorie: C 52,65, H 09,33, N 6,82.
Gefunden: C 52,68, H 9,94, N 6,79.
Beispiel 22 Herstellung von [(Methylethyl)sulfonyl](2-[6-(2-{[(methylethyl)sulfonyl]amino)ethyl)(2-naphthyl)]ethyl}amin
Herstellung von 2-[6-(2-Aminoethyl)-2-naphthyl]ethylamindihydrochlorid
Schema I Schritt B: In einen 100 ml fassenden Einhalskolben wird 2,6-Naphthalindiacetonitril (1 g, 4,85 mmol) in THF (20 ml) gegeben. 2 M Bordimethylsulfid in THF (5,3 ml, 10,67 mmol) wird zur Lösung gegeben und das Gemisch wird über Nacht auf Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit einer gesättigten HCl Lösung in Methanol (10 ml) gestoppt. Diethylether (20 ml) wird zum Gemisch gegeben und es wird auf 0°C abgekühlt. Das Produkt wird als Dihydrochloridsalz aus der Lösung ausgefällt. Das Salz wird filtriert und im Vakuum unter Bildung der Zwischenprodukttitelverbindung 2-[6-(2-Aminoethyl)-2-naphthyl]ethylamindihydrochlorid (1,4 g, 100 %) als weißer, fester Kristall getrocknet. Elektronenspray MS 215,1 (M*-2 HCl).
Herstellung der schließlichen Titelverbindung
Schema I Schritt C: In einen 100 ml fassenden Einhalskolben wird 2-[6-(2-Aminoethyl)-2-naphthyl]ethylamindihydrochlorid (1 g, 3,48 mmol) in Methylenchlorid (15 ml) gegeben und die Lösung wird auf 0°C abgekühlt. 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, DBU (3,1 ml, 21 mmol) wird zum Gemisch gegeben und nach 30 Minuten wird Isopropylsulfonylchlorid (7,6 ml, 21 mmol) zum Reaktionsgemisch gegeben. Das Gemisch wird unter Rühren für 4 Stunden auf RT erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird mit 0,1 M HCl gestoppt, bis der pH unter 4–5 liegt. Das Produkt wird mit EtOAc extrahiert und die organische Phase wird abgetrennt und zweimal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter verringertem Vakuum konzentriert. Das entstehende halbfeste Material wird über eine Blitzchromatographie (Silicagel, isokratisch) gereinigt und mit einem Lösemittel aus Hexan / EtOAc 40 % unter Bildung der schließlichen Titelverbindung (250 mg, 18 %) als weißer, kristalliner Feststoff eluiert. Elektronenspray MS 425,3 (M*-H).
Analyse für C₂₀H₃₀N₂O₄S₂ × H₂O:
Theorie: C 55,84, H 7,12, N 6,51.
Gefunden: C 55,67, H 6,91, N 6,64.
Beispiel 23 Herstellung von [(Methylethyl)sulfonyl]{2-[5-(2-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)napthyl]ethyl}amin
Herstellung von (Phenylmethoxy)-N-[2-(5-{2-[(phenylmethoxy)carbonylaminolethyl}naphthyl)ethyl]carboxamid
Schema IV Schritt A: 1,5-Dibromnaphthalin (0,5 g, 1,75 mmol), (Phenylmethoxy)-N-vinylcarboxamid (0,77 g, 4,37 mmol, hergestellt in Beispiel 6), 9-BBN Dimer (0,53 g, 2,19 mmol), [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium-(II), PdCl₂(dppf) (0,143 g, 0,175 mmol), 3 N Natriumhydroxid (3 ml) und pH 7 Puffer : Wasserstoffperoxid (2:1, 10 ml) werden auf analoge Weise zu dem in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren unter Bildung der Zwischenprodukttitelverbindung (Phenylmethoxy)-N-[2-(5-{2-[(phenylmethoxy)carbonylamino]ethyl}naphthyl)ethyl]carboxamid (0,6 g, 71 %) kombiniert. Elektronenspray MS 483 (M*+H).
Herstellung von 2-[5-(2-Aminoethyl)naphthyl]ethylamin
Schema IVa Schritt B: (Phenylmethoxy)-N-[2-(5-{2-[(phenylmethoxy)carbonylamino]ethyl}naphthyl)ethyl]carboxamid (0,6 g, 1,24 mmol) und 10 % Palladium auf Kohle (0,5 g, 83 Molprozent) werden kombiniert und die Hydrierung wird auf eine Weise ausgeführt, die zu dem in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren analog ist, wobei man die Zwischenprodukttitelverbindung 2-[5-(2-Aminoethyl)naphthyl]ethylamin (0,12 g, 44 %) als farbloses Öl erhält. Elektronenspray MS 215 (M⁺+H).
Herstellung der schließlichen Titelverbindung
Schema IV Schritt C: 2-[5-(2-Aminoethyl)napthyl]ethylamin (0,12 g, 0,56 mmol), Isopropylsulfonylchlorid (0,13 ml, 1,18 mmol) und DBU (0,18 ml, 1,18 mmol) werden kombiniert und die Sulfonylierung wird auf eine Weise ausgeführt, die zu dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren analog ist, wobei man die schließliche Titelverbindung (0,12 g, 50 %) als weißen, kristallinen Feststoff erhält. Elektronenspray MS 427 (M*+H).
Analyse für C₂₀H₃₀N₂O₄S₂:
Theorie: C 56,31, H 7,09, N 6,57.
Gefunden: C 56,43, H 7,02, N 6,42.
Beispiel 24 Herstellung von [(Methylethyl)sulfonyl](2-[4-(2-([(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)napthyl]ethyl}amin
Herstellung von 2-[4-(Cyanomethyl)naphthyl)ethannitril
Eine Lösung aus 1,4-Bis(brommethyl)naphthalin (1 g, 3,18 mmol) in DMSO (10 ml) wird mit Kaliumcyanid (435 mg, 6,7 mmol) behandelt und die Reaktion wird bei 40°C für 12 Stunden (über Nacht) gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und zu H₂O (30 ml) gegeben. Das Produkt wird mit EtOAc extrahiert und die organische Phase wird abgetrennt und zweimal mit Wasser gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter verringertem Vakuum konzentriert. Das entstehende halbfeste Material wird über Blitzchromatographie (Silicagel, Gradient) gereinigt und mit einem Lösemittel aus Hexan / EtOAc 30–40 % unter Bildung der Zwischenprodukttitelverbindung 2-[4-(Cyanomethyl)naphthyl]ethannitril (200 mg, 30 %) als weißer, kristalliner Feststoff eluiert. Elektronenspray MS 224,1 (M*+H₂O).
Herstellung von 2-[4-(2-Aminoethyl)naphthyl)ethylamindihydrochlorid
Schema I Schritt 8': In einen 100 ml fassenden Einhalskolben wird 2-[4-(Cyanomethyl)naphthyl)ethannitril (200 mg, 0,97 mmol) in THF (5 ml) gegeben. 2 M Bordimethylsulfid in THF (1,1 ml, 2,1 mmol) wird zur Lösung gegeben und das Gemisch wird über Nacht am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit einer gesättigten HCl Lösung in Methanol (5 ml) gestoppt. Diethylether (20 ml) wird zum Gemisch gegeben und es wird auf 0°C abgekühlt. Das Produkt wird aus der Lösung als Dihydrochloridsalz ausgefällt. Das Salz wird filtriert und im Vakuum unter Bildung der Zwischenprodukttitelverbindung 2-[4-(2-Aminoethyl)naphthyl]ethylamindihydrochlorid (275 mg, 99 %) als weißer, fester Kristall getrocknet. Elektronenspray MS 215,2 (M*-2 HCl).
Herstellung der schließlichen Titelverbindung
Schema I Schritt C': In einen 25 ml fassenden Einhalskolben wird 2-[4-(2-Aminoethyl)naphthyl]ethylamindihydrochlorid (275 mg, 1 mmol) in Methylenchlorid (5 ml) gegeben und die Lösung wird auf 0°C abgekühlt. 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, DBU (900 μl, 6 mmol) wird zum Gemisch gegeben und nach 30 Minuten wird Isopropylsulfonylchlorid (250 μl, 2,2 mmol) zum Reaktionsgemisch gegeben.
Das Gemisch wird unter Rühren für 2 Stunden auf RT erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird mit 0,1 M HCl gestoppt, bis der pH unter 4–5 liegt. Das Produkt wird mit EtOAc extrahiert und die organische Phase wird abgetrennt und zweimal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter verringertem Vakuum konzentriert. Das entstehende halbfeste Material wird über eine Blitzchromatographie (Silicagel, Gradient) gereinigt und mit einem Lösemittel aus Hexan / EtOAc 35–45 % unter Bildung der schließlichen Titelverbindung (125 mg, 29 %) als weißer, kristalliner Feststoff eluiert. Elektronenspray MS 425,3 (M*–H).
Analyse für C₂₀N₃₀N₂O₄S₂:
Theorie: C 56,31, H 7,09, N 6,57.
Gefunden: C 56,43, N 6,99, N 6,53.
Beispiel 25 Herstellung von [(Methylethygsulfonyl]{2-[5-(2-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)(2-thienyl)]ethyl}amin
Herstellung von (Phenylmethoxy)-N-[2-(5-{2-[(phenylmethoxy)carbonylaminolethyl}(2-thienyl))ethyl]car-boxamid
Schema IV Schritt A: 2,5-Dibromthiophen (2,4 g, 10 mmol), (Phenylmethoxy)-N-vinylcarboxamid (4,42 g, 25 mmol, hergestellt in Beispiel 6), 9-BBN Dimer (3,05, 12,5 mmol), [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium-(II), PdCl₂(dppf) (1,23 g, 1,5 mmol), 3 N Natriumhydroxid (30 ml) und pH 7 Puffer: Wasserstoffperoxid (2:1, 100 ml) werden auf analoge Weise zu dem in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren vereinigt, wobei man die Zwischenprodukttitelverbindung (Phenylmethoxy)-N-[2-(5-{2-[(phenylmethoxy)carbonylamino]ethyl}(2-thienyl))ethyl]carboxamid (3,1 g, 71 %) erhält.
Herstellung von 2-[5-(2-Aminoethyl)-2-thienyl]ethylamin
Schema IV Schritt B: (Phenylmethoxy)-N-[2-(5-{2-[(phenylmethoxy)carbonylamino]ethyl}(2-thienyl))ethyl]carboxamid (1 ,6 g, 3,6 mmol) und 10 % Palladium auf Kohle (1,0 g, 62 Molprozent) werden vereinigt und die Hydrierung wird auf eine Weise ausgeführt, die zu dem in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren analog ist, wobei man die Zwischenprodukttitelverbindung 2-[5-(2-Aminoethyl)-2-thienyl]ethylamin (0,935 g, 55 %) als farbloses Öl erhält.
Herstellung der schließlichen Titelverbindung
Schema IV Schritt C: 2-[5-(2-Aminoethyl)-2-thienyl]ethylamin (0,5 g, 2,9 mmol), Isopropylsulfonylchlorid (0,670 ml, 6,1 mmol) und DBU (0,932 ml, 6,1 mmol) werden vereinigt und die Sulfonylierung wird auf eine Weise ausgeführt, die zum in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren analog ist, wobei man die schließliche Titelverbindung (0,554 g, 50 %) als weißen, kristallinen Feststoff erhält.
Beispiel 26 Herstellung von [(Methylethyl)sulfonyl](2-[1-methyl-5-(2-([(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)benzimidazol-2-yl]ethyl}amin
Herstellung von 2,5-Dibrom-1-methylbenzimidazol
Eine Lösung aus N-Methylbenzimidazol (2 g, 16,93 mmol), N-Bromsuccinimid (6 g, 34,03 mmol) und Silicagel (0,5 g) in Dichlormethan (125 ml) wird unter Stickstoff für 2 Tage gerührt. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat wird mit Wasser (3 × 50 ml) gewaschen. Die vereinigte organische Phase wird getrocknet (MgSO₄), filtriert und unter Bildung des rohen Produkts konzentriert. Reines 2,5-Dibrom-1-methylbenzimidazol wird als weißer Feststoff durch Umkristallisation des Rohprodukts mit einem 1:1 Gemisch aus CH₂Cl₂ : Hexan (2,3 g, 50 %) erhalten.
Herstellung von N-[2-(1-Methyl-5-[2-[(phenylmethoxy)carbonylamino]ethyl}benzimidazol-2-yl)ethyl(phenylmethoxy)carboxamid
Schema IV Schritt A: 2,5-Dibrom-1-methylbenzimidazol (2,76 g, 10 mmol), (Phenylmethoxy)-Nvinylcarboxamid (4,42 g, 25 mmol, hergestellt in Beispiel 6), 9-BBN Dimer (3,05 g, 12,5 mmol), [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium-(II), PdCl₂(dppf) (1,23 g, 1,5 mmol), 3 N Natriumhydroxid (30 ml) und pH 7 Puffer : Wasserstoffperoxid (2:1, 100 ml) werden auf eine Weise kombiniert, die zu dem in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren analog ist, wobei man die Zwischenprodukttitelverbindung N-[2-(1-Methyl-5-[2-[(phenylmethoxy)carbonylamino]ethyl}benzimidazol-2-yl)ethyl(phenylmethoxy)carboxamid (41 %) erhält.
Herstellung von 2-[5-(2-Aminoethyl)-1-methylbenzimidazol-2-yl]ethylamin
Schema IV Schritt B: N-[2-(1-Methyl-5-{2-[(phenylmethoxy)carbonylamino]ethyl}benzimidazol-2-yl)ethyl](phenylmethoxy)carboxamid (3,6 mmol) und 10 % Palladium auf Kohle (1,0 g, 62 Molprozent) werden kombiniert und die Hydrierung wird auf eine Weise ausgeführt, die zu dem in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren analog ist, wobei man die Zwischenprodukttitelverbindung 2-[5-(2-Aminoethyl)-1-methylbenzimidazol-2-yl]ethylamin (55 %) als farbloses Öl erhält.
Herstellung der schließlichen Titelverbindung
Schema IV Schritt C: 2-[5-(2-Aminoethyl)-1-methylbenzimidazol-2-yl]ethylamin (2,9 mmol), Isopropylsulfonylchlorid (0,670 ml, 6,1 mmol) und DBU (0,932 ml, 6,1 mmol) werden vereinigt und die Sulfonylierung wird auf eine Weise ausgeführt, die analog zu dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren ist, wobei man die schließliche Titelverbindung (50 %) als weißen, kristallinen Feststoff erhält.
Beispiel 27 Herstellung von [(Methylethyl)sulfonyl]{2-[6-(2-{[(methylethyl)sulfonyl]amino)ethyl)(3-pyridyl)]ethyl)amin
Herstellung von (Phenylmethoxy)-N-[2-(6-{2-[(phenylmethoxy)carbony]aminolethyl)(3-pyridyl))ethyl]carboxamid
Schema IV Schritt A: 2,5-Dibrompyridin (2,4 g, 10 mmol), (Phenylmethoxy)-N-vinylcarboxamid (4,42 g, 25 mmol, hergestellt in Beispiel 6), 9-BBN Dimer (3,05 g, 12,5 mmol), [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium (II), PdCl₂(dppf) (1,23 g, 1,5 mmol), 3 N Natriumhydroxid (30 ml) und pH 7 Puffer : Wasserstoffperoxid (2:1, 100 ml) werden auf eine Weise kombiniert, die zu dem in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren analog ist, wobei man die Zwischenprodukttitelverbindung (Phenylmethoxy)-N-[2-(6-{2-[(phenylmethoxy)carbonylamino]ethyl}(3-pyridyl))ethyl]carboxamid (38 %) erhält.
Herstellung von 2-[6-(2-Aminoethyl)-3-pyridyl]ethylamin
Schema IV Schritt B: (Phenylmethoxy)-N-[2-(6-{2-[(phenylmethoxy)carbonylamino]ethyl}(3-pyridyl))ethyl]carboxamid (3,6 mmol) und 10 % Palladium auf Kohle (1 ,0 g, 62 Molprozent) werden vereinigt und die Hydrierung wird auf eine Weise ausgeführt, die zu dem in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren analog ist, wobei man die Zwischenprodukttitelverbindung 2-[6-(2-Aminoethyl)-3-pyridyl]ethylamin (55 %) als farbloses Öl erhält.
Herstellung der schließlichen Titelverbindung
Schema IV Schritt C: 2-[6-(2-Aminoethyl)-3-pyridyl]ethylamin (2,9 mmol), Isopropylsulfonylchlorid (0,670 ml, 6,1 mmol) und DBU (0,932 ml, 6,1 mmol) werden vereinigt und die Sulfonylierung wird auf eine Weise ausgeführt, die zu dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren analog ist, wobei man die schließliche Titelverbindung (50 %) als weißen, kristallinen Feststoff erhält.
Die Fähigkeit der Verbindungen der Formel I zur Potenzierung der durch den Glutamatrezeptor vermittelten Reaktion kann mittels fluoreszierenden Calciumindikatorfarbstoffen (Molecular Probes, Eugene, Oregon, Fluo-3) und durch Messen des durch Glutamat hervorgerufenen Calciumeffluxes in GIuR4 transfizierten HEK 293 Zellen bestimmt werden, wie dies im folgenden detaillierter beschrieben ist.
In einem Test werden Mikrotiterplatten mit 96 Vertiefungen präpariert, die konfluente Monoschichten an HEK 293 Zellen enthalten, die humanes GIuR4B stabil exprimieren (wie in EP 0 583 917 A beschrieben erhalten). Das Gewebekulturmedium in den Vertiefungen wird dann verworfen und die Vertiefungen werden jeweils einmal mit 200 μl Puffer gewaschen (Glucose 10 mM, Natriumchlorid 138 mM, Magnesiumchlorid 1 mM, Kaliumchlorid 5 mM, Calciumchlorid 5 mM, N-[2-Hydroxyethyl]-piperazin-N-[2-ethansulfonsäure] 10 mM, pH 7,1 bis 7,3). Die Platten werden dann für 60 Minuten im Dunkeln mit 20 μM Fluo3-AM Farbstoff (erhalten von Molecular Probes, Inc., Eugene, Oregon) in Puffer in jeder Vertiefung inkubiert. Nach. der Inkubation wird jede Vertiefung einmal mit 100 μl Puffer gewaschen, 200 μl Puffer werden zugegeben und die Platten werden für 30 Minuten inkubiert.
Die im Test verwendeten Lösungen werden wie folgt hergestellt. Verdünnungen mit 30 μM, 10 μM, 3 μM und 1 μM der Testverbindung werden mittels Puffer aus einer 10 mM Lösung der Testverbindung in DMSO hergestellt. 100 μM Cyclothiazidlösung wird durch die Zugabe von 3 μl an 100 mM Cyclothiazid zu 3 ml Puffer hergestellt. Die Kontrollpufferlösung wird durch die Zugabe von 1,5 μl DMSO zu 498,5 μl Puffer hergestellt.
Jeder Test wird dann wie folgt ausgeführt. 200 μl Kontrollpuffer werden aus jeder Vertiefung verworfen und mit 45 μl Kontrollpufferlösung ersetzt. Es wird eine Grundlinienfluoreszenzmessung mittels eines Fluoroskan II Fluorimeters ausgeführt (erhalten von Labsystems, Needham Heights, MA, USA, eine Division der Life Sciences International Plc). Der Puffer wird dann entfernt und mit 45 μl Puffer und 45 μl Testverbindung in Puffer in geeigneten Vertiefungen ersetzt. Es wird nach einer Inkubation von 5 Minuten eine zweite Fluoreszenzmessung ausgeführt. 15 μl einer 400 μM Glutamatlösung werden dann zu jeder Vertiefung gegeben (Glutamatendkonzentration 100 μM) und es wird eine dritte Messung durchgeführt. Die Aktivitäten der Testverbindungen und der Cyclothiazidlösungen werden durch die Subtraktion der zweiten von der dritten Messung (Fluoreszenz aufgrund der Zugabe von Glutamat in Gegenwart oder Abwesenheit der Testverbindung oder von Cyclothiazid) bestimmt und werden relativ zur Erhöhung der Fluoreszenz durch 100 μM Cyclothiazid ausgedrückt.
In einem anderen Test werden HEK 293 Zellen, die stabil humanes GIuR4 exprimieren (erhalten wie in EP 0 583 917 A beschrieben) in der elektrophysiologischen Charakterisierung der Potenzierer des AMPA Rezeptors verwendet. Die extrazelluläre Messlösung enthält: 140 mM NaCl, 5 mM KCl, 10 mM HEPES, 1 mM MgCl₂, 2 mM CaCl₂, 10 mM Glucose, pH = 7,4 mit NaOH, 295 mOsm kg^–1. Die intrazelluläre Messlösung enthält: 140 mM CsCl, 1 mM MgCl₂, 10 mM HEPES (N-[2-Hydroxyethyl]piperazin-N-1-[2-ethansulfonsäure]), 10 mM EGTA (Ethylenbisoxyethylennitrilotetraessigsäure), pH = 7,2 mit CsOH, 295 mOsm kg^–1. Mit diesen Lösungen haben die Messpipetten einen Widerstand von 2–3 MΩ. Mittels der Ganzzellklemmtechnik (Hamill et al., (1981) Pflügers Arch., 391: 85–100) werden die Zellen mit –60 mV angeklemmt und es werden Kontrollstromreaktionen auf 1 mM Glutamat hervorgerufen. Die Reaktionen gegenüber 1 mM Glutamat werden dann in Gegenwart der Testverbindung bestimmt. Die Verbindungen werden in diesem Test als aktiv betrachtet, wenn sie bei einer Testkonzentration von 10 μM mehr als 10 Zunahme des Stroms auslösen, der durch 1 mM Glutamat hervorgerufen wird.
Um die Stärke der Testverbindungen zu bestimmen wird die Konzentration der Testverbindung sowohl in der Badlösung als auch zusammen mit Glutamat in halblogarithmischen Einheiten erhöht bis die maximale Wirkung beobachtet wird. Daten, die auf diese Weise gewonnen werden, werden mit der Hill-Gleichung verarbeitet, was zu einem EK₅₀ Wert führt, der die Stärke der Testverbindung angibt. Die Reversibilität der Aktivität der Testverbindung wird durch Untersuchung der Reaktion auf 1 mM Kontrollglutamat bestimmt. Wenn die Kontrollreaktionen auf die Glutamatprovokationen wiederhergestellt sind, wird die Potenzierung der Reaktionen durch 100 μM Cyclothiazid durch die Einarbeitung sowohl in die Badlösung als auch in die Glutamat-enthaltende Lösung bestimmt. Auf diese Weise kann die Wirksamkeit der Testverbindung relativ zu der von Cyclothiazid bestimmt werden.
Gemäß einem weiteren Aspekt liefert die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon, wie dies oben definiert ist, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger enthält.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen werden durch gut bekannte Verfahren und mit gut bekannten und leicht verfügbaren Inhaltsstoffen hergestellt. Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen wird der Wirkstoff gewöhnlich mit einem Träger gemischt oder mit einem Träger verdünnt oder in einem Träger eingeschlossen, der in Form einer Kapsel, eines Sachets, eines Papiers oder eines anderen Behälters vorliegen kann. Wenn der Träger als Verdünnungsmittel dient, kann dies ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, das als Vehikel, Hilfsstoff oder Medium für den Wirkstoff dient. Daher können die Zusammensetzungen vorliegen in Form von Tabletten, Pillen, Pulvern, Lonzetten, Sachets, Cachets, Elixieren, Suspensionen, Emulsionen, Lösungen, Sirupen, Aerosolen, Salben, die beispielsweise bis zu 10 Gewichtsprozent Wirkstoff enthalten, Weich- und Hartgelatinekapseln, Zäpfchen, sterilen injizierbaren Lösungen und sterilen verpackten Pulvern.
Einige Beispiele für geeignete Träger, Hilfsstoffe und Verdünnungsmittel sind unter anderem Lactose, Glucose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärkearten, Akaziengummi, Calciumphosphat, Alginate, Tragacanth, Gelatine, Calciumsilicat, mikrokristalline Cellulose, Polyvinylpyrrolidon, Cellulose, Wasser, Sirup, Methylcellulose, Methyl- und Propylhydroxybenzoate, Talkum, Magnesiumstearat und Mineralöl. Die Formulierungen können zusätzlich Gleitmittel, Netzmittel, Emulgier- und Suspendiermittel, Konservierungsstoffe, Süßstoffe oder Geschmacksstoffe enthalten. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können so formuliert werden, dass sie eine schnelle, anhaltende oder verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs nach der Verabreichung an den Patienten durch die Verwendung von in der Technik bekannten Verfahren bereitstellen.
Die Zusammensetzungen werden vorzugsweise in einer Einheitsdosierungsform formuliert, wobei jede Dosierung etwa 1 bis etwa 500 mg, bevorzugter etwa 5 mg bis etwa 300 mg (beispielsweise 25 mg) des Wirkstoffs enthält. Der Ausdruck "Einheitsdosierungsform" bezieht sich auf physikalisch getrennte Einheiten, die als einmalige Dosierungen für den Menschen oder andere Säuger geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff, die zur Herstellung des gewünschten therapeutischen Effekts berechnet wurde, zusammen mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger, Verdünnungsmittel oder Hilfsstoff enthält.
Wie hierin verwendet bezieht sich der Ausdruck "Patient" auf einen Säuger, wie eine Maus, ein Meerschweinchen, eine Ratte, einen Hund oder einen Menschen. Es ist verständlich, daß der bevorzugte Patient ein Mensch ist.
Wie hierin verwendet meinen die Ausdrücke "Behandlung" oder "behandeln" die Linderung der Symptome, die Eliminierung der Ursache entweder auf einer temporären oder permanenten Basis oder die Verhinderung oder Verlangsamung des Auftretens der Symptome der genannten Erkrankung. Daher umfassen die erfindungsgemäßen Verfahren sowohl die therapeutische als auch die prophylaktische Verabreichung.
Wie hierin verwendet, bezieht sich der Ausdruck "wirksame Menge" auf eine Menge einer Verbindung der Formel I, die bei einer einfachen oder mehrfachen Dosisverabreichung an einen Patienten bei der Behandlung eines Patienten, der an einer genannten Erkrankung leidet, wirksam ist.
Eine wirksame Dosis kann leicht durch den diagnostizierenden Arzt, wie dem Fachmann, durch die Verwendung herkömmlicher Techniken und durch Durchsicht von Ergebnissen bestimmt werden, die unter analogen Umständen erhalten wurden. Bei der Bestimmung der wirksamen Menge oder Dosis werden mehrere Faktoren durch den diagnostierenden Arzt in Betracht gezogen, die unter anderem sind: Die Säugerspezies, seine Größe, sein Alter und sein allgemeiner Gesundheitszustand, die bestimmte beteiligte Erkrankung oder Störung, der Grad der Beteiligung oder die Schwere der Erkrankung oder Störung, die Reaktion des einzelnen Patienten, die im einzelnen verabreichte Verbindung, die Art der Verabreichung, die Bioverfügbarkeitseigenschaften der verabreichten Präparation, der ausgewählte Dosierungsplan und die Verwendung begleitender Medikation und andere relavante Umstände.
Die Verbindungen können auf eine Vielzahl an Wegen verabreicht werden, einschließlich oral, rektal, transdermal, subkutan, intravenös, intramuskulär, bukkal oder intranasal. Alternativ kann die Verbindung durch kontinuierliche Infusion verabreicht werden. Eine typische Tagesdosis enthält etwa 0,01 mg/kg bis etwa 100 mg/kg des erfindungsgemäßen Wirkstoffs. Bevorzugte Tagesdosen betragen etwa 0,05 mg/kg bis etwa 50 mg/kg, bevorzugter etwa 0,1 mg/kg bis etwa 25 mg/kg.
Die Verbindungen der Formel I als Klasse sind bei den erfindungsgemäßen Behandlungsverfahren brauchbar, aber bestimmte Gruppen, Substituenten und Konfigurationen sind für Verbindungen der Formel I bevorzugt. Die folgenden Absätze beschreiben solche bevorzugten Gruppen, Substituenten und Konfigurationen. Es ist verständlich, dass diese Bevorzugungen sowohl auf die Behandlungsverfahren als auch auf die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung anwendbar sind.

a) R¹ steht vorzugsweise für C₁-C₄ Alkyl, N(CH₃)₂ oder NH(CH₃), am bevorzugtesten für Methyl, Ethyl, Propyl oder 2-Propyl und es ist vor allem bevorzugt, dass R¹ für 2-Propyl steht,
b) R² steht vorzugsweise für Wasserstoff, F, Methyl, Ethyl, Propyl, Hydroxy oder Methoxy und am bevorzugtesten für Wasserstoff, F oder Methyl,
c) R³ steht vorzugsweise für Wasserstoff, F, Methyl, Ethyl, Propyl, Hydroxy oder Methoxy und am bevorzugtesten für Wasserstoff, F oder Methyl,
d) R^4a steht vorzugsweise für Wasserstoff, F, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy und am bevorzugtesten für Wasserstoff, F, Methyl oder Methoxy und vor allem für Wasserstoff,
e) R^4b steht vorzugsweise für Wasserstoff, F, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy und am bevorzugtesten für Wasserstoff, F, Methyl oder Methoxy und vor allem für Wasserstoff,
f) R⁵ steht vorzugsweise für Wasserstoff, F, Methyl, Ethyl, Hydroxy, Methoxy oder Ethoxy, am bevorzugtesten für Wasserstoff, F, Methyl oder Methoxy und es ist vor allem bevorzugt, dass R⁵ für F oder Methyl steht,
g) R⁶ steht vorzugsweise für Wasserstoff, F, Methyl, Ethyl, Hydroxy, Methoxy oder Ethoxy, am bevorzugtesten für Wasserstoff, F, Methyl oder Methoxy und es ist vor allem bevorzugt, dass R⁶ für F oder Methyl steht,
h) R⁷ steht vorzugsweise für Wasserstoff oder Methyl und am bevorzugtesten für Wasserstoff,
i) R⁸ steht vorzugsweise für Methyl, Ethyl, Propyl oder 2-Propyl und am bevorzugtesten für 2-Propyl,
j) R⁹ steht vorzugsweise für Wasserstoff oder Methyl,
k) R¹⁰ steht vorzugsweise für Wasserstoff oder Methyl,
l) R¹¹ steht vorzugsweise für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl und am bevorzugtesten für Wasserstoff,
m) n steht vorzugsweise für 0, 1, 2 oder 3 und am bevorzugtesten für 0 oder 1,
n) m steht vorzugsweise für 1, 2 oder 3 und am bevorzugtesten für 1 oder 2,
o) Wenn R^4a für Wasserstoff steht, dann steht R^4b vorzugsweise für Wasserstoff, F, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy und am bevorzugtesten steht R^4b dann für Wasserstoff, F, Methyl oder Methoxy und wenn R^4b für Wasserstoff steht, dann steht R^4a vorzugsweise für Wasserstoff, F, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy und am bevorzugtesten steht R^4a dann für Wasserstoff, F, Methyl oder Methoxy,
p) Wenn R² für Wasserstoff steht, steht R³ vorzugsweise für F oder Methyl,
q) Wenn R³ für Wasserstoff steht, steht R² vorzugsweise für F oder Methyl,
r) p steht vorzugsweise für 1,
s) A steht vorzugsweise für

Claims

Verbindung der Formel
worin A steht für
R für Wasserstoff oder C₁-C₄ Alkyl steht, R¹ für C₁-C₆ Alkyl, C₂-C₆ Alkenyl oder NR⁹R¹⁰ steht, R² und R³ jeweils unabhängig für Wasserstoff, C₁-C₄ Alkyl, F oder -OR¹¹ stehen, R^4a und R^4b jeweils unabhängig für Wasserstoff C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₄ Alkoxy, I, Br, Cl oder F stehen, R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig für Wasserstoff C₁-C₄ Alkyl, F oder -OR¹¹ stehen, R⁷ für Wasserstoff oder C₁-C₄ Alkyl steht, R⁸ für C₁-C₆ Alkyl, eine unsubstituierte oder substituierte aromatische Gruppe, eine unsubstituierte oder substituierte heteroaromatische Gruppe, Cycloalkyl oder Alkylcycloalkyl steht, n für null oder eine ganze Zahl aus 1, 2, 3, 4 oder 5 steht, m für null oder eine ganze Zahl aus 1, 2, 3, 4 oder 5 steht, p für eine ganze Zahl aus 1 oder 2 steht, R⁹ und R¹⁰ jeweils unabhägig für Wasserstoff oder C₁-C₄ Alkyl stehen, und R¹¹ für Wasserstoffoder C₁-C₄ Alkyl steht, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ für C₁-C₄ Alkyl steht.
Verbindung nach Anspruch 2, worin R⁸ für C₁-C₄ Alkyl steht.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R¹ für 2-Propyl steht.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R⁸ für 2-Propyl steht.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R¹ für Wasserstoff steht.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin p für 1 steht.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin in für 1 oder 2 steht.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin n für null steht.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, worin R⁵ und R⁶ jeweils für Wasserstoff stehen.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, worin R^4a und R^4b jeweils unabhängig für Wasserstoff F, Methyl oder Methoxy stehen.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, worin R² für F oder Methyl steht und R³ für Wasserstoff steht.
Verbindung nach Anspruch 12, worin R² für Methyl steht.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, worin A steht für
Verbindung nach Aruspruch 14, worin A steht für
Verbindung nach einem der Ansprüche 14 oder 15, worin R^4a und R^4b für Wasserstoff stehen.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 16 und ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel oder einen Träger enthält.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 16 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Potenzierung der Glutamatrezeptorfunktion.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 16 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Wahrnehmungsstörung, neurodegenerativen Störung, altersbedingten Demenz, altersbedingten Gedächtnisstörung, Bewegungsstörung, Umkehr eines Arzneimittel-bedingten Zustands, Depression, Aufmerksamkeitsdefizitstörung, Hyperaktivitäts-bedingten Aufmerksamkeitsdefizitstörung, Psychose, von Wahrnehmungsdefiziten, die mit Psychose assoziiert sind oder einer Arzneimittel-bedingten Psychose bei einem Patienten.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 16 zur Verwendung als Pharmazeutikum.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 16 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Potenzierung der Glutamatrezeptorfunktion.