PT807101E - 2-aminoindanos comoligandos selectivos de dopamina d3 - Google Patents

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Description

86 972 ΕΡ Ο 807 101 /ΡΤ
DESCRICÂO “2-ammoindanos como ligandos selectivos de dopamina D3” O presente invento refere-se a análogos de 2-aminoindano que se ligam selectivamente ao receptor de dopamina D3 in vitro.
Antecedentes do invento O receptor de dopamina D3 foi recentemente clonado por SokolofF et al. (Nature, 347, 146 (1990)). Pôs-se a hipótese de este subtipo de receptor ter importância para a acção dos anti-psicóticos. Verificou-se, de modo interessante, que este receptor apresenta uma abundância elevada em regiões do cérebro associadas com funções emocionais e cognitivas.
Os compostos com este perfil podem ser úteis no tratamento de desordens do CNS, e.g. esquizofrenia, mania, depressão, doenças geriátricas, abuso e viciação em drogas, doença de Parkinson, desordens de ansiedade, desordens do sono, desordens do ritmo circadiano e demência.
Americ, S.P. et al., Neuropharmacol., 21, 885 (1982) descrevem análogos de indano em comparação com outros agonistas de dopamina. Verificou-se que os compostos com uma substituição 5,6 eram inactivos neste modelo de absorção alimentar.
Americ S.P. et al., Arch. Inl. Phurrnacodyn. Ther., 257. 263 (1982) descrevem análogos de 2-aminotetralina e 2-aminoindano, em que o composto substituído com 5,6-dimetoxi é mais uma vez descrito como inactivo num teste para avaliar contracções no músculo liso vascular.
Bhatnagar, R.K. et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 17 (Suppl. 1), li (1982) discutem estudos de SAR de várias entidades estruturais, incluindo aminoindanos, que interagem com receptores de dopamina. Os 5,6-dimetoxi-indanos são descritos como compostos inactivos.
Cannon, J. G. et al., J. Med. Chem., 25, 858 (1982) descrevem 4,7-dimetoxi-2-aminoindanos e suas acções dopaminérgicas e cardiovasculares.
86 972 ΕΡ0 807 101 /ΡΤ 2
Cannon, J. G. et al, J Med. Chem., 25, 1442 (1982) descrevem a síntese do 5,6-dimetoxi e di-hidroxi-indanos e também alguma biologia que mostra que eles são destituídos de actividade de receptor de dopamina.
Cannon J. G. et al, J. Med. Chem., 27, 186 (1982) descrevem a síntese de derivados de 2-amino-4,6-di-hidroxi-indanos N-alquilados.
Cannon, J.G et al, J. Med. Chem., 28, 515 (1985) descrevem a resolução do 4-hidroxi-aminoindano.
Cannon, J.G. et al., J. Med. Chem., 29, 2016 (1986) descrevem os derivados orto OH/metilo, hidroximetilo, formilo ou carboxi de 2-aminoindanos (substituição 4,5), aminotetralinas e benz[f]quinolinas.
Hacksell et al., J. Med. Chem., 24, 249 (1981), descrevem a síntese de 2-aminoindanos monofenólicos como estimulantes de receptor de dopamina central.
Ma et al, J. Pharmacol. Exp. Ther., 256. 751 (1991), descrevem as relações actividade - estrutura dopaminérgica de 2-aminoindanos, essencialmente com di-substituição nas posições 4,5.
Nichols et al., J. Med. Chem., 33, 703 (1990), descrevem uma tetralina não tóxica e análogos de indano de 3,4-(metilenodioxi)anfetamina.
Em WO-A-90/07490 descrevem-se 2-aminotetralinas e 2-aminoindanos com substituição aromática com um grupo OCH3 ou OH, em conjunção com Br.
Em US-A-4132737 descrevem-se 1-aminoindanos substituídos com trifluorometilo.
Em US-A-5225596 descrevem-se tetralinas substituídas.
Em EP-A-0286277 descrevem-se N-metil-aminoindanos antiarrítmicos com estrutura bicíclica.
Em WO-A-95/04713 (que faz parte do estado da arte de acordo com o artigo 54(3) EPC) descrevem-se alguns 2-aminoindanos como ligandos selectivos de dopamina D3. 3 86 972 ΕΡ0 807 101 /ΡΤ
Sumário do invento
Os novos compostos de acordo com o presente invento são da fórmula I x. Y- em que
Ri e R2 são independentemente H, alquilo C]-8 ou alquilarilo C|.g; X é CH2R3 ou NHSO2R4; Y é hidrogénio, CH2R3, NHSO2R4, CONR1R2, SO2NR1R2, SO2CH3, halogéneo, OSO2CF3, SCH3 ou OCH3 R3 é NHSC^R^ SO2R4, CONR1R2 ou arilo; e R4 é NRiRí, alquilo C|-Cg, arilo ou alquilarilo Cj-Cs; em que arilo é fenilo ou um grupo heteroarilo aromático de anel de 5 ou 6 membros, contendo um ou dois heteroátomos seleccionados de entre N, O e S e o grupo arilo é opcionalmente substituído por um ou mais halogéneos, CN, CF3, NO2, CONR1R2, SO2NR1R2, NHCO-alquilo-C 1.3 ou S02CH3; • com a condição de que quando Y é H, NHSO2R4, CONRiR2, S02NRiR2, SO2CH3, halogéneo, OSO2CF3, ou OCH3, R| e R2 são, cada um, H ou alquilo, R» é alquilo Ci-6 ou fenilo opcionalmente substituído por um ou mais átomos de F, Cl ou Br, então X é CH2R3. A referência aos compostos de fórmula I refere-se aqui também aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Refere-se também a misturas racémicas e enantiómeros.
Os compostos de acordo com a invenção podem ser utilizados para o tratamento de uma desordem do sistema nervoso central, associada com a actividade do receptor de dopamina D3. Para este fim, 0 composto pode ser administrado na forma de uma composição farmacêutica compreendendo um transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável. 4 86 972 ΕΡ Ο 807 101 / ΡΤ
Descrição do invento
Alquilo C|-8 significa metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilu, octilo c formas isoméricas suas derivadas.
Halogéneo é um átomo de flúor cloro, bromo ou iodo.
Os compostos de fórmula I preferidos são aqueles em que Ri e R2 são independentemente H ou alquilo C1-8. Y é de preferência CONR1R2, SO2NR1R2 ou SO2CH3. R4 é de preferência alquilo Ci-8· X é de preferência CH2R3; neste contexto, é particularmente preferido que R3 seja CONR1R2 e Ri e R2 sejam independentemente H, ou Φ alquilo C|.s.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de ácidos inorgânicos e orgânicos. Os sais farmaceuticamente aceitáveis preferidos incluem sais dos seguintes ácidos: metanossulfónico, clorídrico, bromídrico, sulfurico, fosfórico, nítrico, benzóico, cítrico, tartárico, fumárico ou maleico.
Os compostos de fórmula I são activos oral ou parentericamente. Oralmente, os compostos de fórmula I podem ser fornecidos em formas de dosagem sólida, como comprimidos ou cápsulas, ou podem ser dados em formas de dosagem líquida, como elixires, xaropes ou suspensões, como é conhecido dos peritos na arte. A forma de dosagem preferida é um comprimido.
Tipicamente, os compostos de fórmula I podem ser administrados numa quantidade de cerca de 0,25 mg a cerca de 100 mg/pessoa, uma a três vezes por dia. De preferência, cerca de 10 a cerca de 50 mg/dia, em doses divididas. A dose e frequência exactas de administração dependem do composto particular de fórmula I utilizado, da condição particular a ser tratada, da gravidade da condição a ser tratada, da idade, peso, condição física geral do paciente particular, de outra medicação que 0 paciente esteja a tomar, como é bem conhecido dos peritos na arte, e pode ser determinada de um modo mais preciso, medindo o nível sanguíneo, ou concentração, do composto activo no sangue do paciente e/ou a resposta do paciente à condição particular a ser tratada.
Assim, os compostos objecto, juntamente com um transportador, diluente ou tampão farmaceuticamente aceitáveis, podem ser administrados numa quantidade terapêutica ou 5 86 972 ΕΡ Ο 807 101 /ΡΤ farmacológica, eficaz em aliviar a desordem do sistema nervoso central, em relação à condição fisiológica diagnosticada. Os compostos podem ser administrados intravenosa, intramuscular, tópica, transdérmica, como por pachos na pele, bucal ou oralmente, au homem e outros vertebrados.
As composições do presente invento podem apresentar-se para administração a humanos e outros vertebrados na forma de dosagens unitárias, como comprimidos, cápsulas, pílulas, pós, grânulos, soluções parentéricas ou suspensões estéreis, soluções ou suspensões orais, emulsões de óleo em água e água em óleo, contendo quantidades adequadas do composto, supositórios, e em suspensões ou soluções fluidas.
Para administração oral, podem-se preparar quer formas de dosagem unitária sólidas, quer fluidas. Para preparar composições sólidas, como comprimidos, o composto pode ser misturado com ingredientes convencionais, como o talco, estearato de magnésio, fosfato dicálcio, silicato de magnésio e alumínio, sulfato de cálcio, amido, lactose, goma arábica, metilcelulose e materiais diluentes ou transportadores farmacêuticos, funcionalmente semelhantes. As cápsulas são preparadas misturando o composto com um diluente farmacêutico inerte e inserindo a mistura numa cápsula de gelatina dura, de tamanho adequado. As cápsulas de gelatina mole são preparadas por encapsulação maquinal de uma lama do composto com um óleo vegetal aceitável, vaselina líquida leve, ou outro óleo inerte.
Podem-se preparar formas de dosagem unitária fluidas para administração oral, como os xaropes, elixires e suspensões. As formas podem ser dissolvidas num veículo aquoso, juntamente com açúcar, agenies aromatizantes aromáticos e conservantes, para formar um xarope. As suspensões podem ser preparadas com um veículo aquoso, com o auxílio de um agente de suspensão, como goma arábica, goma adragante, metilcelulose e semelhantes.
Para administração parentérica, podem-se preparar formas de dosagem unitária fluidas, utilizando o composto e um veículo estéril. Ao preparar as soluções, o composto pode ser dissolvido em água para injecção e filtrado de forma estéril antes de inserido num frasco ou ampola adequado e selado. Podem-sc dissolver no veículo adjuvantes como um anestésico local, agentes conservantes e tamponantes. A composição pode ser congelada após inserida num frasco e a água pode ser removida sob vácuo. O pó liofilizado pode ser selado num frasco e reconstituído antes de utilização. 6 86 972 ΕΡ Ο 807 101 /ΡΤ Síntese química
Alquilou-se brometo de 4-bromobenzilo 1, disponível no mercado, com o enolalo de lítio de acetato de í-butilo (Esquema 1) e desesterificou-se em seguida com ácido trifluoroacético, obtendo-se o ácido carboxílico 2. A conversão do cloreto de acilo utilizando cloreto de tionilo e ciclização de Friedel-Crafts subsequente, com cloreto de alumínio originou indanona 3. A 6-bromo-l-indanona 3 foi obtida em quatro passos com um rendimento global de 89%. A 6-bromo-l-indanona 3 foi carboxilada utilizando hidreto de sódio e carbonato de dimetilo obtendo-se β-ceto-metiléster 4. Obteve-se um rendimento elevado (97%) em grande escala (0,67 mol), utilizando este método. O β-ceto-éster foi reduzido com boro-hidreto de sódio e metanol, obtendo-se o hidroxi-éster 5. A desidratação do β-hidroxi-éster com ácido fosfórico originou o éster insaturado 6 com um rendimento elevado, em 60 minutos (Vebrel J., Carrie R., “Synthese de methoxycarbonylindenes, dihydro-l,2-naphthalenes et benzocycloheptene”, Buli. Soc. Chim. Fr. 1982, ptll, 116-24). A desmetilação do éster foi realizada com ácido metanossulfónico aquoso e ácido fórmico (Loev, B., “Acid Catalysed Hydrolysis of Esters”, Chem. and Ind. 1964, 193-94) obtendo-se 7 com um rendimento elevado. Obtiveram-se resultados semelhantes utilizando tribromcto de boro. A hidrogenação assimétrica com diacetato de (S)-BINAP-ruténio (Π) (Ohta, T, et al., “Asymmetric hydrogenation of unsaturated carboxylic acids...”, J. Org. Chem., 1987, 52, 3174-76 e Kitamura, M. et al., “Practical synthesis of BINAP-ruthenium dicarboxylate complexes”, J. Org. Chem. 1992, 57, 4053-54) originou 8 com uma pureza enantiomérica elevada (razão 95:5). A recristalização do sal de (R)-(+)-a-metilbenzilamina/ácido indanóico a partir de éter dietílico/metanol originou o ácido opticamente puro. As razões enantioméricas foram avaliadas por separação quiral por HPLC, do ácido reduzido (álcool).
Neste ponto, o ácido carboxílico 8 foi submetido a um rearranjo de Curtis com o auxílio de difenilfosforilazida (Ninomiya, K. et al., “A new convenient reagent for a modified Curtis reaction”, Tetrahed., 1974, 30, 2154-57), obtendo-se carbamato de í-butilo 9, o qual foi convertido na amina primária 10, por refluxo com ácido trifluoroacético. Por dialquilação com bromopropano obteve-se a amina terciária 11. A síntese total de (S)-(+)-5-bromo-2,N,N-dipropilaminoindano inclui dez passos com um rendimento global de 9%. O (S)-(+)-5-bromo-2,N,N-dipropilaminoindano (11) foi utilizado como intermediário para produzir vários análogos enantiomericamente puros. Uma permuta de halogéneo de metal com tert-butil-lítio originou o anião lítio, que foi tratado com trimetilsililisocianato, 7 86 972 ΕΡ Ο 807101 /ΡΤ obtendo-se ο análogo 5-carboxamida, 12. Este foi reduzido na amina primária 14, com metilsulfureto de borano. Numa série de reacções separadas, o anião lítio 11 foi tratado com paraformaldeído (Rec. Trav. Pays-Bays, 1965, 1200) obtendo-se o análogo 5-liidioximetilo 13, que foi convertido em mesilato 15, utilizando cloreto de metanossulfonilo. Este mesilato foi então convertido em fenilsulfona 16, utilizando sal de sódio de ácido benzenossulfmico. Foi também convertido em acetamida 17, através do acetonitrilo, obtido tratando o mesilato 15 com cianeto de sódio. O intermediário acetonitrilo foi hidratado utilizando hidróxido de sódio e peróxido de hidrogénio 17 (Cachi, S. et al., “Amides ffom nitriles using basic hydrogen peroxide under phase-transfer catalyzed conditions”, Synthesis 1980, 243-44). O Esquema 3 mostra a preparação dos compostos 18-22, começando com o análogo de 5-hidroximetilo, 13. Este análogo foi preparado a partir de ácido 6-bromo-2-ind-(l-en)óico (7), foi hidrogenado assimetricamente utilizando acetato de (R)-BINAP-ruténio (II), obtendo-se ácido (R)-(-)-5-bromoindanóico (8). O ácido carboxílico 8 sofreu um rearranjo de Curtis com o auxílio de difenilfosforilazida, obtendo-se carbamato de í-butilo 9, que foi convertido na amina primária 10, por refluxo com ácido trifluoroacético. A dialquilação com bromopropano originou a amina terciária 11. Uma permuta de metal e halogéneo com tert-butil-lítio originou o anião lítio, que foi tratado com paraformaldeído, obtendo-se o análogo de 5-hidroximetilo 13. O (R)-(-)-5-hidroximetil-2,N,N-dipropilaminoindano (13) foi convertido com um rendimento de 96% no análogo clorometilo 18 utilizando cloreto de tionilo em tetra-hidrofurano (Chem Rev. 1963, 63, 557). O desalojamento de cloreto com 4-bromotiofenol em solução básica, originou (R)-(-)-5-(4-bromobcnzcno)tiomctil-2,N,N-dipropilaminoindano (19), com um rendimento de 93%. Este sulfureto foi oxidado com um rendimento de 79%, utilizando ácido peracético obtendo-se sulfona 20. O acoplamento de paládio de formamida com o brometo de arilo originou (R)-(-)-5-(4-carboximidobenzeno)sulfometil-2,N,N-dipropilaminoindano (21). A desidratação da carboximida utilizando tetracloreto de titânio e trietilamina (Tetrahed. Lett. 1971, 1501) originou o análogo ciano 22, com um rendimento de 78%. O Esquema 4 mostra a preparação dos compostos 24-39 começando com (R)-(-)-5-bromo-2,N,N-dipropilaminoindano (11) que é litiado através de permuta metal/halogéneo na posição 5 e tratado com difenilfosforilazida. A azida resultante foi reduzida no mesmo recipiente com hidreto de lítio e alumínio {Chem. Pharm. Buli. 1986, 1524) para se obter (R)-(-)-5-amino-2-N,N-dipropilaminoindano (23), com um rendimento de 41%. Esta amina primária foi sulfonilada com cloreto de benzenossulfonilo ou cloreto de 4-clorobenzenossulfonilo, obtendo-se 24 e 25, respectivamente.
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ΕΡ 0 807 101 /PT 8 Ο (R)-(-)-5-bromo-2-N,N-dipropilaminoindano (11) foi litiado através de permuta metal/halogéneo com len-butil-lítio e tratado em seguida com trimetilsililisocianato, obtendo-se o análogo 5-carboxamida, 12. Este foi reduzido na amina primária 14, com borano-metilsulfureto. Esta amina primária 14 foi sulfonilada com vários cloretos de sulfonilo, obtendo-se os análogos 26 a 39. O Esquema 5 mostra a preparação dos compostos 53-56, começando com dimetilmalonato, que é dialquilado com brometo de propargilo sob condições de transferência de fase, obtendo-se o diéster 40, que foi descarboxilado (A.P. Krapcho e A.J. Lovey, Tetrahed. Lett. 1973, 957; A.P. Krapcho, J.F. Wcimaster, J.M. Eldrigde, E.G.E. Jahngen, Jr. A.J. Lovey e W.P. Stephens, J. Org. Chem. 1978, 43, 138), obtendo-se o monoéster (41). A hidrólise do éster com hidróxido de sódio aquoso originou o ácido (42) que foi convertido no t-butilcarbamato (43), através de um rearranjo de Curtis modificado, com difenilfosforil azida (K. Ninomiya, T. Shioiri e S. Yamada, Tetrahed., 1974, 30, 2151). O t-butilcarbamato foi hidrolizado em 4-amino-l,6-heptadiino (44) com ácido trifluoroacético e a amina foi protegida como trifluoroacetamida (45) utilizando anidrido trifluoroacético e trietilamina em tetra-hidrofurano. O diino (45) foi ciclizado com 2-butino-l,4-diacetato 46, utilizando catalisador de Wilkinson (P. Magnus e D. Witty, Tetrahed. Lett. 1993 34, 23) em etanol, obtendo-se o indano (47). As porções de trifluoroacetamida e acetato foram hidrolizadas com hidróxido de potássio em metanol aquoso, obtendo-se a amina bruta (48), que foi dialquilada com 1-bromopropano em acetonitrilo, obtendo-se a dipropilamina (49) com um rendimento global dc 81%, a partir dc 46. O diol (49) foi convertido no 5,6-bis(clorometil)indano (50) com cloreto de tionilo. O 5,6-bis(clorometil)indano (50) foi convertido na diazida (51) com azida de sódio em dimetilformamida. A diazida não foi isolada, mas foi extractada em éter metil-t-butílico e reduzida com hidreto de lítio e alumínio. A reacção apresentava uma redução incompleta e foi portanto submetida a redução de magnésio em metanol (S.N. Maiti, P. Spevak e A.V. Narcndcr Reddy, Syn. Comm. 1988, 18, 1201) obtendo-se a diamina bruta (52). A diamina reagiu com vários cloretos de sulfonilo em piridina obtendo-se bis(sulfonamidas) 53, 54 e 55. O 5,6-bis(clorometil)indano (56) foi convertido na bis(metilfenilsulfona) com benzenossulfinato de sódio em dimetilíòrmamida.
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Exemplos
Os processos são apresentados como fórmulas químicas nos Esquemas 1-5, a seguir a esta secção de Exemplos. Os compostos estão numerados e representados nos Esquemas.
Acido 3-(4-bromofenil)propiónico. 2
Adicionou-se acetato de t-butilo (159 ml, 1180 mmol) a lítio diisopropilamida (941 mmol) em tetra-hidrofurano a -78°C, seguido de 4-bromobenzilbrometo (200 g, 784 mmol). A temperatura do banho foi mantida a -15°C durante 4 horas, após o que a reacção foi neutralizada com cloreto de amónio. A mistura foi extractada com éter dietílico e a camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico diluído, água e salmoura secando com sulfato de sódio, obtendo-se um óleo pálido. Este foi levado ao refluxo com ácido trifluoroacético (150 ml, 1960 mmol) durante 1 hora. O ácido trifluoroacético foi removido sob vácuo e o resíduo foi repartido entre éter dietílico e hidróxido de sódio aquoso. A camada aquosa foi acidificada com ácido clorídrico concentrado a 0°C e extractada com éter dietílico. Esta camada orgânica foi lavada com água e salmoura e foi seca sobre sulfato de sódio, obtendo-se um sólido branco, após remoção do solvente sob vácuo (167 g, 93%), p.f. 132-134°C. 6-bromo-l-indanona. 3
Levou-se ao refluxo ácido 3-(4-bromofenil)propiónico (162 g, 706 mmol) e cloreto de tionilo (155 ml, 2120 mmol) durante 90 minutos. O cloreto de tionilo foi então removido sob vácuo, obtendo-se um óleo âmbar. Este óleo, cloreto dc alumínio (109 g, 816 mmol) e diclorometano (1000 ml) foram levados ao refluxo durante 90 minutos e em seguida vazados em gelo. Adicionou-se ácido clorídrico diluído e a mistura foi extractada com éter dietílico. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico 2N, água, bicarbonato de sódio aquoso, água e salmoura. O produto foi analisado por cromatografia instantânea (“flash”) numa coluna de sílica gel de 25 x 7 cm e eluído com acetato de etilo/diclorometano (5:95), obtendo-se um sólido castanho pálido após remoção do solvente sob vácuo (142 g, 95%), p.f. 107-109°C. 6-bromo-2-carboximetil-l-indanona. 4
Adicionou-se 6-bromo-l-indanona (142 g, 672 mmol) em tetra-hidrofurano (1200 ml), lentamente, a dimetilcarbonato (143 ml, 1680 mmol), hidreto de sódio (80,6 g, 2020 mmol, 60% em óleo, lavado com pentano após pesagem) e tetra-hidrofurano (1200 ml) em refluxo. Após levar a mistura ao refluxo durante 2,5 horas, adicionou-se, gota a gota, ácido 86 972 ΕΡ Ο 807 101 / ΡΤ 10
acético (240 ml), a 0°C e em seguida deixou-se aquecer até à temperatura ambiente. A mistura foi repartida entre éter dietílico/diclorometano e ácido clorídrico aquoso diluído. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico 2N, água, bicarbonato de sódio aquoso e salmoura e foi então seca sobre sulfato de sódio, obtendo-se um sólido castanho, após remoção do solvente sob vácuo (176 g, 97%, bruto), p.f. 124,5-127,5°C. 'H RMN (300 MHz, CDCI3) (uma razão de aproximadamente 3:1 entre os tautómeros enol e cetona) 7,91
(m, 0,27H), 3,47 (s, 1,46H), 3,32 (m, 0,27H). 6-bromo-2-carboximetil-J-hidroxi-indano. 5
Agitou-se 6-bromo-2-carboximetil-l-indanona (139 g, 650 mmol), metanol (1100 ml) e tetra-hidrofurano (200 ml) a 0°C. Adicionou-se boro-hidreto de sódio (9,30 g, 245 mmol) em porções, durante 45 minutos e agitou-se por mais 45 minutos. Adicionou-se mais boro-hidreto de sódio (12,4 g, 326 mmol), em porções, durante 45 minutos e agitou-se por mais 60 minutos. Adicionou-se água e o solvente foi removido sob vácuo, a 35°C. O resíduo foi repartido entre éter dietílico e água. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura e em seguida seca sobre sulfato de sódio. Por cromatografia instantânea do produto bruto numa coluna de sílica gel de 30 x 7 cm, eluindo com diclorometano/acetato de etilo/hexano (1:2:5), obteve-se uma cera alaranjada (99,6 g, 57%). 'H RMN (300 MHz, CDCI3) (uma razão de aproximadamente 1:1 entre os diastereómeros cis e trans) 7,55 (s, 0,43H), 7,51 (s,
6-bromo-2-carboximetil-l-indeno. 6
Aqueceu-se 6-bromo-2-carboximetil-l-hidroxi-indano (99,4 g, 367 mmol) com ácido polifosfórico (475g) durante 60 minutos (temp. banho de óleo de 70°C, exotermia elevando a temperatura reaccional para 80°C). A mistura foi então adicionada a água e extractada com éter dietílico e hexano. A camada orgânica foi lavada com água e bicarbonato de sódio aquoso, diluído e salmoura e foi seca sobre sulfato de sódio, obtendo-se um sólido castanho após remoção do solvente sob vácuo, (81,0 g, 87%), p.f. 93,5-95,0°C. 'H RMN (300 MHz, CDCI3) 7,64 (m, 2H), 7,45 (dd, 1H, J=8,0, 1,8), 7,37 (d, 1H, J=8,0), 3,85 (s, 3H), 3,64 (d, 2H, J=l,7). 86 972 ΕΡ Ο 807 101 / ΡΤ Π Ácido 6-bromo-2-ind-l -enóico. 7 6-bromo-2-carboximetil-l-indeno (74,3 g, 293 mmol), ácido metaoossulfónico (19,3 ml, 293 mmol) ácido fórmico (286 ml, 95%) e água (15 ml), foram mecanicamente agitados, sob refluxo, durante 6 horas. Adicionou-se éter dietílico, tetra-hidrofurano e água e a solução foi extractada como uma solução muito diluída. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura. Foi misturada com carvão activado durante 5 minutos e em seguida filtrada através de terra de diatomáceas. Foi seca sobre sulfato de sódio e o solvente foi removido sob vácuo, obtendo-se um sólido amarelo pálido (62,7 g, 89%), p.f. 227,5-228,5°C. 'H RMN (300 MHz, d6 acetona) 7,81 (s, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,52 (s, 2H), 3,67 (d, 2H, J-2,0). Ácido (S)-(+)-5-bromo-2-indanóico. 8
Agitou-se ácido 6-bromo-2-ind-(l-en)óico (29,4 g, 123,0 mmol), diacetato de [(S)-2,2’-bis(difenilfosfmo)-l,r-binaftil]ruténio (II) em bruto (0,67 mmol), metanol desgaseificado (350 ml) e tetra-hidrofurano (35 ml) sob azoto (48 psi), durante 63 horas. A lama foi filtrada através de terra de diatomáceas e o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi repartido entre éter dietílico e água. A camada orgânica foi basificada com hidróxido de sódio aquoso a 15%. Esta camada aquosa foi acidificada com ácido clorídrico concentrado (0°C) e extractada com éter dietílico/diclorometano. Esta camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio. O solvente foi removido sob vácuo, obtendo-se um sólido verde que foi triturado com tetra-hidrofurano e éter de petróleo. O líquido foi removido por decantação de um sólido verde e o solvente foi removido sob vácuo, para se obter um sólido castanho que foi reciistalizado a partir dc tolucno e éter dc petróleo, obtendo-se um sólido castanho (23,2 g, 78%) p.f. 110,0-111,5°C. [a]z5589= +23° (c=0,97 MeOH). 'H RMN (300 MHz, CDC13) 7,35 (s, 1H), 7,29 (d, 1H, J=8,l), 7,08 (d, 1H, J=8,0), 3,37 (m, 1H), 3,24 (m, 2H), 3,19 (m, 2H). A pureza óptica foi determinada reduzindo o ácido carboxílico a álcool (complexo de borano dimetilsulfureto), analisando este com uma coluna Chiracel® OD-H, eluída com isopropanol/hexano (1:20) a 1 ml/min. O produto bruto não cristalizado indica uma razão de 95:5 de enantiómeros. Foi possível cristalizar o ácido até uma pureza óptica como sal de (R)-(+)-a-metilbenzilamina a partir de metanol e éter dietílico, obtendo-se cristais brancos, p.f. 155°C. (S)-(+)-5-bromO‘2-[(2-metil-(2-propoxi)carbonilamino]indano. 9
Levou-se ao refluxo ácido (S)-(+)-5-bromo-2-indanóico (18,9 g, 78,4 mmol), difenilfosforilazida (21,6 g, 78,4 mmol), /-butanol (80 ml), 1,4-dioxano (80 ml) e trietilamina (10,9 ml, 78,4 mmol), durante 12 horas. O solvente foi removido sob vácuo e o 12 86 972 ΕΡ Ο 807 101 /ΡΤ resíduo foi repartido entre éter dietílico e água. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico 2N, bicarbonato de sódio aquoso e salmoura. A solução foi seca sobre sulfato de sódio e o solvente foi removido sob vácuo, obtendo-se um sólido claro. Este foi analisado por cromatografia instantânea numa coluna de sílica gel de 29 x 5, eluindo com tetra-hidrofurano/hexano (1:10). O solvente foi removido sob vácuo obtendo-se um sólido branco (8,3 g, 34%), p.f. 125-126°C [a]25589= +10° (c=0,95 MeOH). (S)-(+)-5-bromo-2-aminoíndano. 10
Levou-se ao refluxo (S)-(+)-5-bromo-2-[(2-melil-(2-propoxi)carbonilamino]indano (7,3g, 23,4 mmol) e ácido trifluoroacético (9 ml, 117 mmol) durante 60 minutos. O ácido trifluoroacético foi removido sob vácuo e o resíduo foi repartido entre éter dietílico/tetra-hidrofurano e hidróxido de sódio diluído. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio. O solvente foi removido sob vácuo obtendo-se um óleo claro (4,9 g, 98%). [a]25589= +17° (c=l,15 MeOH). ‘H RMN (300 MHz, CDCI3) 7,37 (s, 1H), 7,27 (d, 1H, J=8,2), 7,07 (d, 1H, J=7,9), 3,84 (m, 1H), 3,13 (m, 2H), 2,64 (m, 2H), 1,40 (s, 2H). (S)-(+)-5-bromo-2-N,N-di-l-prnpilami.noindano. 11
Levou-se ao refluxo (S)-(+)-5-bromo-2-aminoindano (4,8 g, 22,6 mmol), 1-bromopropano (10,4 ml, 113 mmol), carbonato de potássio (6,3 g, 45,3 mmol) e acetonitrilo (50 ml), durante 22 horas. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi repartido entre éter dietílico e água. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura e foi seca sobre sulfato de sódio. O óleo escuro foi analisado por cromatografia instantânea numa coluna de sílica gel de 24 x 2 cm, eluindo com acetato de etilo/hexano (3:20). O solvente foi removido sob vácuo, obtendo-se um óleo claro (5,9g, 88%). [a]2S589= +7° (c=l ,06 MeOH). O sal cloridrato foi cristalizado a partir de metanol e éter dietílico. p.f. 220,5-221,5°C. (S)-(+)-5-carboxamido-2,N,N-dipropilaminoindano. 12
Adicionou-se terí-butil lítio (12,4 ml de uma solução 1,7 M em pentano, 21,06 mmol) a (S)-(+)-5-bromo-2-N,N-dipropilaminoindano (3,1 g, 10,53 mmol) em tetra-hidrofurano (20 ml), a -78°C. Após 7 minutos, adicionou-se trimetilsililisocianato e removeu-se o banho frio. Após 55 minutos, adicionou-se água e a mistura foi extractada com éter dietílico e hidróxido de sódio aquoso. A camada de éter foi lavada com água e salmoura e foi seca sobre sulfato de sódio. O solvente foi removido sob vácuo, obtendo-se um sólido amarelo pálido, p.f. 13 86 y/2
EP 0 807 101 / PT 97-99°C. [a]25589= +8° (c=l,00 MeOH). O sal cloridrato foi cristalizado a partir de metanol e éter dietílico, obtendo-se um sólido amarelo pálido (2,19 g, 80%), p.f. 283-285°C. (S)-(+)-5-hidroximetil-2-N,N-dipropilaminoindano. 13
Adicionou-se íert-butil-lítio (8,9 ml de uma solução 1,7 M em pentano, 15,18 mmol) a (S)-(+)-5-bromo-2-N,N-dipropilaminoindano (2,25 g, 7,59 mmol) em tetra-hidrofurano (12 ml), a -78°C. Após 5 minutos, a reacção foi adicionada a paraformaldeído (0,27 g, 8,36 mmol) e tetra-hidrofurano (12 ml) a -78°C. Após 60 minutos, adicionou-se água e a mistura foi extractada com éter dietílico e água. A camada de éter foi lavada com água e salmoura e foi seca sobre sulfato de sódio. O solvente foi removido sob vácuo, obtendo-se um sólido castanho escuro, que foi analisado por cromatografía instantânea numa coluna de sílica gel de 27 x 2 cm, eluindo com diclorometano/acetato de etilo/hexano (1:4:5) e (1:6:3) obtendo-se 13, um sólido âmbar (1,12 g, 60%) p.f. 52-54°C. (S)-(+)-5-aminometil-2-N,N-di-l-propilaminoindano. 14
Dissolveu-se a amida 13 (1,8 g, 6,9 mmol) em THF (20 ml) e adicionou-se borano-mctilsulfureto (2,7 ml de uma solução 10 M). Esta solução foi aquecida até ao refluxo durante 1 h e em seguida arrefecida. Adicionou-se cuidadosamente ácido clorídrico 2N (20 ml) e a solução foi agitada durante 2 horas. Após neutralização com hidróxido de sódio 2N, a solução foi extractada com éter. A camada de éter foi lavada com água e salmoura, secando-se sobre sulfato de sódio. A remoção do solvente originou a amina na forma de um óleo.
Procedimento 14 (S)-(+)-5-metilsulfoximetil-2-N,N-dipropilaminoindano. 15
Agitou-se cloreto de metanossulfonilo (0,37 ml, 4,67 mmol) 13 (1,05 g, 4,24 mmol), trietilamina (0,71 ml, 5,09 mmol) e dicloromelauu (10 ml), a 0°C. Após 2 horas, a mistura foi extractada com éter dietílico e bicarbonato de sódio aquoso. A camada de éter foi lavada com salmoura e seca sobre sulfato de sódio. O solvente foi removido sob vácuo, obtendo-se um óleo âmbar (1,2 g, 87% bruto). 14 86 972 ΕΡ Ο 807 101 /ΡΤ (S)-(+)-5-fenilsulfonilmetil-2-N,N-dipropilaminoindano. 16
Agitou-se ácido benzenossulfinico, sal de sódio (0,54 g, 3,23 minol), 15 (0,35g, 1,08 mmol) e dimetilforrnamida (5 ml) a 50°C. Após 24 horas, a mistura foi extractada com éter dietílico e bicarbonato de sódio aquoso. A camada de éter foi lavada com água e salmoura e foi seca sobre sulfato de sódio. O solvente foi removido sob vácuo, obtendo-se um óleo escuro, que foi analisado por cromatografia instantânea numa coluna de sílica gel de 22 x 1 cm, eluindo com diclorometano/acetato de etilo/hexano (1:6:13). Obteve-se a sulfona 16, como um óleo pálido (0,12 g, 30%). (S)-(+)-5-carboxamidometil-2-N,N-dipropilaminoindano. 17
Agitou-se cianeto de sódio (0,51 g, 9,83 mmol), 15 (0,80 g, 2,46 mmol) e dimetilformamida (5 ml) a 50°C. Após 24 horas, a mistura foi extractada com éter dietílico, diclorometano e bicarbonato de sódio aquoso. A camada de éter foi lavada com água e salmoura e foi seca sobre sulfato de sódio. O solvente foi removido sob vácuo, obtendo-se um óleo escuro que foi analisado por cromatografia instantânea numa coluna de sílica gel de 21 x 2 cm, eluindo com diclorometano/acetato de etilo/hexano (1:3:16), (1:6:15) e em seguida (1:10:9). O solvente foi removido sob vácuo, obtendo-se o aducto cianometilo como um óleo escuro (0,35 g, 55%). Este óleo foi combinado com hidróxido de sódio aquoso a 15% (2,1 ml), tetra-hidrofurano (12 ml) e peróxido de hidrogénio a 30% (13,7 ml). Após 54 horas, adicionou-se éter dietílico e água e extractou-se o produto. A camada de éter foi lavada com água e salmoura e foi então seca sobre sulfato de sódio. O solvente foi removido sob vácuo, obtendo-se uma cera branca (0,19 g, 59%). (R)-(-)-5-clorometil-2-N,N-dipropilaminoindano. 18
Adicionou-se lentamente cloreto de tionilo (2,3 ml) a (R)-(-)5-hidroximetil-2-N,N-dipropilaminoindano (7,5 g em 60 ml de THF seco) num banho de gelo. Após 60 minutos à temperatura ambiente, adicionou-se etanol (5 ml) e aqueceu-se até ao refluxo. O solvente foi removido sob vácuo e adicionou-se hidróxido dc sódio ao resíduo. Este foi extractado com éter. A camada de éter foi lavada com água e salmoura e seca sobre sulfato de sódio. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi analisado por cromatografia instantânea; a eluição foi realizada com acetato de etilo/diclorometano/hexano, obtendo-se um óleo. 15
15 86 972 ΕΡ Ο 807 101/PT aÂ00** (R)-(-)-5-(4-(bromobenzeno)tiometil-2-N,N-dipropilaminoindano. 19 (R)-(-)5-clorometil-2-N,N-dipropilaminoindano (3,0 g), 4-bromotiofenol (2,4 g), hidróxido de sódio (28 ml de uma solução aquosa 2N), tetra-hidrofurano (28 ml) e uma quantidade catalítica de cloreto de tetrabutilamónio foram aquecidos a 50°C, durante 60 minutos. Adicionou-se água e a mistura foi extractada com éter. A camada de éter foi lavada com água e ácido clorídrico 2N. A camada de ácido foi basificada com hidróxido de sódio aquoso e extractada com éter/diclorometano. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura e seca sobre sulfato de sódio. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi analisado por cromatografia instantânea; eluição com acetato de etilo/diclorometano/hexano, obtendo-se um sólido, p.f. 80-82°C. O sal cloridrato, recristalizado a partir de metanol/éter, originou um sólido, p.f. 142-144°C. (R)-(-)-5-(4-(bromobenzeno)sulfonilmetil-2-N,N-dipropilaminoindano. 20
Adicionou-se ácido peracético (1,7 ml, 32% em ácido acético/água) a (R)-(-)5-(4-bromobenzeno)tiometil-2-N,N-dipropilaminoindano (1,5 g) em ácido acético glacial (7,5 ml), num banho de água fria. Após 4 horas, adicionou-se sulfureto de metilo (1 ml); após mais 30 minutos, adicionou-se hidróxido de amónio (3 M) e a mistura foi extractada com éter. A camada de éter foi lavada com água e salmoura e foi então seca sobre sulfato de sódio. O solvente foi removido sob vácuo obtendo-se um sólido, p.f. 132-134°C. O sal maleato, recristalizado a partir de metanol/éter, originou um sólido, p.f. 130-131°C. (R)-(-)-5-(4-carboXamidobenzeno)sulfonilmelil-2-N,N-dipropilaininoindano. 21 (R)-(-)-5-(4-bromobenzeno)sulfonilmetil-2-N,N-dipropilaminoindano (0,94 g), acetato de paládio (0,05 g), l,3-bis(difenilfosfino)propano (0,21g), diisopropiletilamina (0,75 ml), dimetilformamida (5 ml) e formamida (0,42 ml) foram aquecidos a 120°C, sob monóxido de carbono. Após sete horas, arrefeceu-se até à temperatura ambiente e adicionou-se hidróxido de sódio (5 ml, 2N). Adicionou-se água e a mistura foi extractada com éter/tetra-hidrofurano. A camada de éter foi lavada com água c salmoura e foi então seca sobre sulfato de sódio. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi analisado por cromatografia instantânea; a eluição foi realizada com metanol/diclorometano, obtendo-se um sólido, p.f. 164-165°C. O sal fumarato, recristalizado a partir de metanol/éter, originou um sólido, p.f. 159-163°C. 16 16
86 972 ΕΡ Ο 807 101 /ΡΤ (R)-(-)-5-(4-cianobenzeno)sulfonilmetil-2-N,N-dipropilaminoindano. 22
Adicíonou-se tetracloreto de titãnio (0,15 ml em tetracloreto de carbono, 3 ml) a (R)-(-)-5-(4-carboxamidobenzeno)sulfonilmetil-2-N,N-dipropilaminoindano (0,23 g), trietilamina (0,46 ml) e tetra-hidrofurano (5 ml) num banho de gelo. Após 16,5 horas, adicionou-se carbonato de sódio aquoso e a mistura foi extractada com éter. Esta foi lavada com salmoura e seca sobre sulfato de sódio. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi analisado por cromatografia instantânea; a eluição foi realizada com acetato de etilo/diclorometano/hexano, obtendo-se um sólido. Uma amostra analítica, recristalizada a partir de acetato de etilo/hexano, originou um sólido, p.f. 90-91"C. O sal cloridrato, recristalizado a partir de metanol/éter, originou um sólido, p.f. 175°C (decomposição). (R)-(-)-5-etanossulfonamidometil-2-N,N-dipropilaminoindano. 26
Adicionou-se cloreto de etanossulfonilo (0,2 ml) a (R)-(-)-5-aminometil-2-N,N-dipropilaminoindano (14) (0,5 g), piridina (0,3 ml) e tetra-hidrofurano (5 ml). Após 2,5 horas, adicionou-se hidróxido de amónio e a mistura foi extractada com éter. A camada de éter foi lavada com água e salmoura e seca sobre sulfato de sódio. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi analisado por cromatografia instantânea; a eluição foi realizada com acetato de etilo/diclorometano/hexano, obtendo-se um óleo. O sal fumarato, recristalizado a partir de metanol/éter, originou um sólido, p.f. 129-130°C. (R)-(-)-5-benzenossulfonamidometil-2-N,N-dipropilaminoindano. 27
Substituindo por cloreto de benzenossulfonilo o cloreto de etanossulfonilo, tratou-se o (R)-(-)-5-aminometil-2-N,N-dipropilaminoindano de acordo com o procedimento 24, obtendo-se o composto em título na forma de um óleo. O sal maleato, recristalizado a partir de metanol/éter, originou um sólido, p.f. 144-145°C. (R)-(-)-5-(4-clorobenzeno)sulfonamidometil-2-N,N-dipropilaminoindano. 28
Substituindo por cloreto de 4-clorobenzenossulfonilo o cloreto de etanossulfonilo, o (R)-(-)-5-aminometil-2-N,N-dipropilaminoindano foi tratado de acordo com o procedimento 24, obtendo-se o composto em título na forma de um sólido, p.f. 84-87°C.
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ΕΡΟ 807101/PT (R)-(-)-5-(3,4-diclorobenzeno)sulfonamidometil-2-N,N-dipropilaminoindano. 29
Substituindo por cloreto de 3,4-diclorobenzenossulfonilo o cloreto de etanossulfonilo, o (R)-(-)-5-aminometil-2-N,N-dipropilaminoindano foi tratado de acordo com o procedimento 24, obtendo-se o composto em título na forma de um sólido. A recristalização a partir de tolueno/hexano originou um sólido, p.f. 87-90°C. (R)-(-)-5-(4-iodobenzeno)sulfonamidometil-2-N,N-dipropilaminoindano. 30
Substituindo por cloreto de 4-iodobenzenossulfonilo o cloreto de etanossulfonilo, o (R)-(-)-5-aminometil-2-N,N-dipropilaminoindano foi tratado de acordo com o procedimento 24, obtendo-se o composto em título na forma de um sólido. A recristalização a partir de éter/hexano originou um sólido, p.f. 77-78°C. (R)-(-)-5-(4-acetamidobenzeno)sulfonamidometil-2-N,N-dipropilaminoindano. 31
Substituindo por cloreto de 4-acetamidobenzenossulfonilo o cloreto de etanossulfonilo, o (R)-(-)-5-aminometil-2-N,N-dipropilaminoindano foi tratado de acordo com o procedimento 24, obtendo-se o composto em título na forma de um sólido. O sal cloridrato, recristalizado a partir de isopropanol, originou um sólido, p.f. 217-218°C. (R)-(-)-5-(4-acetamido-3-clorobenzeno)sulfonamidometil-2-N,N-dipropilamino- indano. 32
Substituindo por cloreto de 4-acetamido-3-clorobenzenossulfonilo o cloreto de etanossulfonilo, o (R)-(-)-5-aminometil-2-N,N-dipropilaminoindano foi tratado de acordo com o procedimento 24, obtendo-se o composto em título na forma de um sólido, p.f. 58-60°C. (R)-(-)-5-(4-trifluorometilbenzeno)sulfonamidometil-2-N,N-dipropilaminoindano. 33
Substituindo por cloreto de 4-trifluorobenzenossulfonilo o cloreto de etanossulfonilo, o (R)-(-)-5-aminometil-2-N,N-dipropilaminoindano foi tratado de acordo com o procedimento 24, obtendo-se o composto em título na forma de um sólido, p.f. 66-70°C. (R)-(-)-5-(4-nitrobenzeno)sulfonamidometil-2-N,N-dipropilaminoindano. 34
86 972 ΕΡ Ο 807 101 /ΡΤ 18
Substituindo por cloreto de 4-nitrobenzenossulfonilo o cloreto de etanossulfonilo, o (R)-(-)-5-aminometil-2-N,N-dipropilaminoindano foi tratado de acordo com o procedimento 24, obtendo-se o composto em título na forma de um sólido, p.f. 94-97°C. O sal cloridralo, triturado com éter, originou um sólido. (R)-(-)-5-(4-cianobenzeno)sulfonamidometil-2-N,N-dipropilaminoindano. 35
Substituindo por cloreto de 4-cianobenzenossulfonilo o cloreto de etanossulfonilo, o (R)-(-)-5-aminometil-2-N,N-dipropilaminoindano foi tratado de acordo com o procedimento 24, obtendo-se o composto em titulo na forma de um sólido, p.f. 104-106°C. O sal fumarato, recristalizado a partir de metanol/éter, originou um sólido, p.f. 174-177°C. (R)-(-)-5-(3-cianobenzeno)sulfonamidometil-2-N,N-dipropilaminoinda.no. 36
Substituindo por cloreto de 3-cianobenzenossulfonilo o cloreto de etanossulfonilo, o (R)-(-)-5-aminometil-2-N,N-dipropilaminoindano foi tratado de acordo com o procedimento 24, obtendo-se o composto em título na forma de um óleo. O sal cloridrato, triturado com éter, originou um sólido, p.f. 110°C (decomposição). (R)-(-)-5-(2-cianobenzeno)sulfonamidometil-2-N,N-dipropilaminoindano. 37
Substituindo por cloreto de 2-cianobenzenossuifonilo o cloreto de etanossulfonilo, o (R)-(-)-5-aminometil-2-N,N-dipropilaminoindano foi tratado de acordo com o procedimento 24, obtendo-se o composto em título ua forma de um sólido. O sal cloridrato recristalizado a partir de metanol/éter, originou um sólido, p.f. 185°C (decomposição). (R)-(-)-5-[2-(5-trífluorometil)piridina]sulfonamidometil-2-N,N-dipropilamino- indano. 38
Substituindo por cloreto de 2-(5-trifluorometil)piridinossulfonilo o cloreto de etanossulfonilo, o (R)-(-)-5-aminomctil-2-N,N-dipropilaminoindano foi tratado de acordo com o procedimento 24, obtendo-se o composto em título na forma de um sólido, p.f. 125-127°C. O sal cloridrato, recristalizado a partir de metanol/éter, originou um sólido, p.f. 207-209°C. 19 86 972 ΕΡ Ο 807 101/ΡΤ (R)-(-)-5-[3-(2,5-dicloro)tiofenil]sulfonamidometil-2-N,N-dipropilaminoindano. 39
Substituindo por cloreto de 2,5-diclorotiofeno-3-sulfonilo o cloreto de etanossulfonilo, o (R)-(-)-5-aminometil-2-N,N-dipropilaminoindano foi tratado de acordo com o procedimento 24, obtendo-se o composto em título na forma de um óleo claro. A cristalização a partir de éter/hexano originou um sólido, p.f. 79-80°C. O sal cloridrato, recristalizado a partir de metanol/éter originou um sólido, p.f. 106°C (decomposição). 2,2-di(2~propinil)malonato de dimetilo. 40
Colocou-se hidróxido de sódio aquoso (1500 ml de uma solução 12N) num frasco munido de um agitador no topo. Adicionou-se cloreto de benziltrietilamónio (54 g) e a solução foi arrefecida a 0°C. Adicionou-se uma solução de dimetilmalonato (79,3 g) e brometo de propargilo (3 eq., 214 g), com agitação vigorosa, com um funil de adição em 25 minutos, mantendo a temperatura abaixo dos 25°C (R.K. Singh, Synthesis 1985, 54). Deixou-se então a lama agitar durante 3 h a 25°C. A lama foi então arrefecida num banho de gelo e em seguida adicionada cuidadosamente a uma mistura de gelo/água. Esta foi extractada com éter í-butilmetílico, lavando a camada orgânica com água (2x) e em seguida com salmoura. A secagem sobre sulfato de sódio e a remoção de solvente originaram o composto em título na forma de um sólido cristalino (rendimento de 92%). 2-(2-propinil)-4-pentinoato de metilo. 41
Tratou-se 2,2-ili(2-propiiiil)malonato dc dimetilo (71 g) com uma dcscarboxilação de Krapcho, aquecendo a 170°C com cloreto de sódio (25 g) e água (23 ml) em dimetilsulfóxido (341 ml). Após 15 h, a solução foi arrefecida e diluída com água e éter t-butil metílico e extractada. A camada orgânica foi lavada com água (4x), salmoura e em seguida seca sobre sulfato de sódio. A remoção do solvente originou um líquido que foi destilado, recolhendo o composto a 109°C (28 mm Hg). ácido 2-(2-propinil)-4-pentinóico. 42
Saponificou-se metil 2-(2-propinil)-4-pentinoato (27,5 g) com hidróxido de sódio (22 g) em água em refluxo (250 ml). A solução foi arrefecida e acidificada com HC1 12 N, para pH 3, e em seguida extractada com éter /-butil metílico. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre sulfato de sódio. A remoção do solvente originou o composto em título.
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ΕΡ Ο 807 101 /PT 20 4-(t-butiloxicarbonilamino)hepta-l, 6-diino. 43 A uma solução de ácido 2-(2-propinil)-4-pentinóico 42 (25,0 g, 0,184 mol) em tolueno (200 ml) adicionou-se trietilamina (19,5 g, 0,193 mol) com arrefecimento. Adicionou-se difenilfosforilazida (50,5 g, 0,184 mol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos. A mistura foi aquecida no banho de vapor até a reacção se tomar exotérmica. Quando a reacção parou, o aquecimento foi continuado durante mais 10 minutos, altura em que a evolução de gás cessou. Adicionou-se t-butanol seco (150 ml) e a mistura foi aquecida ao refluxo no banho de vapor durante 24 horas. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi diluído com água e extraclado duas vezes com éter dietílico. Os extractos aquosos combinados foram lavados com água (2x), solução de carbonato de sódio a 10% e salmoura. A solução foi seca (MgS04) e o solvente foi removido sob vácuo obtendo-se 43 em bruto, na forma de um sólido vermelho-castanho (35,35 g). Purificou-se uma amostra (3,2 g) por cromatografia instantânea (sílica gel de 230-400 mesh, acetato de etilo a 10% em hexano), obtendo-se um sólido incolor (2,69 g). A cristalização a partir de hexano originou o composto em título (43) na forma de cristais incolores (p.f. 64-67°C). 4-aminn-hepta-l, 6-diino. 44 O 4-(t-butiloxicarbonilamino)hepta-l,6-diino 43 (30,28 g, 0,146 mol) foi arrefecido em gelo e adicionou-se ácido trifluoroacético (90 ml), com agitação. A mistura foi agitada durante 20 minutos e o excesso de ácido trifluoroacético foi removido sob vácuo. A mistura foi repartida entre água e éter dietílico c a solução de éter foi cxtractada duos vezes com solução de ácido clorídrico a 5%. Os extractos aquosos combinados foram lavados com éter dietílico, arrefecidos em gelo e basificados com hidróxido de sódio sólido. A mistura foi saturada com cloreto de sódio e extractada 3 vezes com éter dietílico. Os extractos combinados foram lavados com salmoura e secos (MgS04). O solvente foi removido sob vácuo, obtendo-se o composto em título (44) na forma de um óleo âmbar (13,2 g, 84%). Combinou-se uma amostra (0,526 g) com ácido fumárico (0,570 g) e a mistura foi cristalizada a partir dc metanol/étcr dietílico, obtendo-se o sal de ácido fumárico de 44, na forma de cristais amarelo claro (0,649g, p.f. 178-179°C). 4-(trifluoroacetilamino)hepta-l, 6-diino. 45
Arrefeceu-se uma solução de 4-amino-hepta-l,6-diino 44 (14,63g, 0,137 mol) e trietilamina (20,8 g, 0,206 mol) em tetra-hidrofurano seco (100 ml), em gelo, e adicionou-se anidrido trifluoroacético (37,5g, 0,178 mol) através de uma bomba de seringa, durante um 21 86 972 ΕΡ Ο 807 101 / ΡΤ período de 30 minutos. A mistura foi agitada a 0°C durante 1 hora e deixada em repouso a -15°C, durante a noite, a mistura foi arrefecida em gelo e adicionou-se água (100 ml) gota a gota. A mistura foi extractada duas vezes com éter dietílico. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com ácido clorídrico a 10%, solução saturada de bicarbonato de sódio (2x) e salmoura. A solução foi seca (MgS04) e o solvente foi removido sob vácuo, obtendo-se um sólido (29,6g). A cristalização a partir de hexano contendo uma pequena porção de acetato de etilo originou 45, na forma de cristais ligeiramente amarelos (21,5g, p.f. 55-57°C). 2-(trifluoroacetilamino)-5,6-bis(acetoximetil)indano. 4 7
Aqueceu-se uma solução de 2-butino-l,4-diacetato 46 (34,03g, 0,200 mol) e cloreto (0 de tris(trifenilfosfina)ródio (2,78g, 3,00 mmol, 3 mol%) em etanol desgaseificado com árgon (100 ml), a 80°C e adicionou-se uma solução de 4-(trifluoroacetilamino)-hepta-l,6-diino (20,32g, 0,100 mol) em etanol desgaseificado com árgon (70 ml), através de uma bomba de seringa, durante um período de 2,5 horas. A mistura foi agitada a 75-80°C durante 8 horas e a uma temperatura ambiente durante 10 horas. O solvente foi removido sob vácuo obtendo-se um óleo escuro. A purificação por cromatografia instantânea (sílica gel de 230-400 mesh, 25-30% de acetato de etilo/hexano) originou um sólido âmbar (24,5 g). A cristalização a partir de acetato de etilo/hexano originou o composto em título (47) na forma de cristais cor de canela (22,0 g, 59%, p.f. 98-100°C). 2-(N,N-dipropilamino)-5,6-bis(hidroximetil)indano. 49 ^ Adicionou-se uma solução de hidróxido de potássio (10,10g, 0,180 mol) em água ^ (35 ml) a uma solução de 2-(trifluoroacetilamino)-5,6-bis(acetoximetil)indano 47 (20,lg, 53,8 mmol) em metanol (200 ml) à temperatura ambiente e a mistura foi aquecida ao refluxo durante 2,5 horas. O solvente foi removido sob vácuo obtendo-se 2-amino-5,6-bis(hidroximetil)indano (48) como um semi-sólido. O produto bruto foi misturado com 1-bromopropano (27,1 g, 0,220 mol) e carbonato de potássio (22,32g, 0,162 mol) em acetonitrilo (100 ml) e a mistura foi agitada mecanicamente ao refluxo, no banho de vapor, durante 17 horas. Adicionou-se 1-bromopropano (6,8g, 0,055 mol) e o refluxo foi continuado durante 4 horas. A mistura foi diluída com água e extractada duas vezes com acetato de etilo. Os extractos foram lavados com salmoura e secos (MgSCh). O solvente foi removido sob vácuo, obtendo-se um óleo castanho (15,75 g). A purificação por cromatografia instantânea (sílica gel de 230-400 mesh, acetato de etilo para tetra-hidrofurano a 30% em acetato de etilo) originou o composto em título (49) na forma de um sólido
86 972 ΕΡ Ο 807 101 /ΡΤ 22 (12,1 g, 81%). Cristalizou-se uma amostra (0,50 g) a partir de acetato de etilo/hexano, obtendo-se cristais brancos (0,48 g). 2-(N,N-dipropilamino)-5,6(clorometil)indano. 50
Arrefeceu-se 2-(N,N-dipropilamino-5,6-bis(hidroximetil)indano 49 (2,78g, 10,0 mmol) em gelo e adicionou-se lentamente cloreto de tionilo (8,0 ml). A mistura foi aquecida ao refluxo no banho de gelo durante 1,25 horas. O excesso de cloreto de tionilo foi removido sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em clorofórmio e o solvente foi removido sob vácuo. Isto foi repetido originando um sólido âmbar. O composto foi agitado com uma mistura de solução de carbonato de sódio a 10% e tetra-hidrofurano, até todo o sólido estar dissolvido. A mistura foi extractada duas vezes com éter dietílico e os extractos combinados foram lavados com salmoura e secos (MgSCU). O solvente foi removido sob vácuo, obtendo-se o composto em título (50) na forma de um óleo (3,46 g). 2-(N,N-dipropilamino)-5,6-bis(aminometil)indano. 52
Adicionou-se azida de sódio (3,30 g, 50,8 mmol) a uma solução de 2 (N,N-dipropilamino)-5,6-bis(c.loroTTietil)indano 50 (2,85g, 9,07 mmol) em dimetilformamida (35 ml) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada a 80°C durante a noite. A mistura foi diluída com água e extractada três vezes com éter metil-t-butílico. Os extractos combinados foram lavados duas vezes com água e uma vez com salmoura. A solução foi seca (MgSO,)) e filtrada. A solução que contém 2-(N,N-dipropilamino)-5,6-bis(azidometil)indano 51 foi arrefecida em gelo e adicionou-se lenlamente hidrcto de lítio e alumínio (1,0 M em tetra-hidrofurano, 13 ml, 13 mmol) e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Adicionou-se sucessivamente, água (0,5 ml), hidróxido de sódio a 15% (0,5 ml) e água (1,5 ml). A mistura foi agitada durante 30 minutos e filtrada. O sal de alumínio foi lavado com tetra-hidrofurano e o filtrado combinado foi evaporado, obtendo-se um óleo âmbar (2,27 g). O composto foi dissolvido em metanol (100 ml) e adicionou-se magnésio metálico (2,5 g). A mistura foi aquecida no banho de vapor até a reacção se tomar exotérmica. O magnésio foi eliminado, o solvente foi removido sob vácuo, obtendo-se um sólido. A mistura foi suspensa em água e extractada várias vezes com tetra-hidrofurano/éter dietílico 1:1 (emulsão). Os extractos combinados foram lavados com salmoura e secos (MgSOí). O solvente foi removido sob vácuo, obtendo-se o composto em título (52), como um óleo castanho (0,92 g). 23 86 972
ΕΡ Ο 807 101/PT 2-(N,N-dipropilamino)-5,6-bis(4-clorofenilsulfonilaminometil)indano. 53
Arrefeceu-se em gelo uma solução de 2-(N,N-dipropilaiuino)-5,6-bis(aminometil)indano 52 (0,276 g, 1,00 mmol) em piridina (4,0 ml) e adicionou-se cloreto de 4-clorobenzenossulfonilo (0,53g, 2,51 mmol). A mistura foi agitada a 0°C durante 40 minutos e à temperatura ambiente durante 18 horas. Adicionou-se água e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi diluída com solução de carbonato de sódio a 10% e extractada duas vezes com éter dietílico e uma vez com acetato de etilo. Os extractos combinados foram lavados com salmoura e secos (MgSO,»). O solvente foi removido sob vácuo, obtendo-se um óleo vermelho-castanho (0,34 g). A purificação por cromatografía instantânea (sílica gel de 230-400 mesh, 60% de acetato de etilo/hexano) originou um sólido laranja. A cristalização a partir de éter dietílico/hexano originou o composto em título (53), na forma de cristais ligeiramente laranja (0,090 g, p.f. 140-141°C). 2-(N,N-dipropUamino)-5,6-bis(4-cianofenilsulfonilaminometil)indano. 54
Arrefeceu-se em gelo uma solução de 2-(N,N-dipropilamino)-5,6-bis(aminometil)indano 52 (0,276 g, 1,00 mmol) em piridina (4,0 ml) e adicionou-se cloreto de 4-cianobenzenossulfonilo (0.61 g, 3,0 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura foi diluída com solução de carbonato de sódio a 10% e extractada três vezes com acetato de etilo. Os extractos combinados foram lavados com salmoura e secos (MgS04). O solvente foi removido sob vácuo, obtendo-se um óleo escuro. A purificação por cromatografía instantânea (sílica gel de 230-400 mesh, 60-80% de acetato de etilo/hexano) originou o composto cm título (54) na forma dc um óleo. O composto foi dissolvido em acetato de etilo e adicionou-se ácido clorídrico etéreo em excesso. A mistura foi diluída com éter dietílico e filtrada. O precipitado foi lavado com éter dietílico e seco sob vácuo, obtendo-se o sal cloridrato de 54, na forma de um sólido cor de canela (0,143 g). 2-(N,N-dipropilamino)-5,6-bis(S-propilsulfonÍlaminometil)indano. 55
Anefeceu-sc cm gelo uma solução de 2-(N,N-dipropilamino)-5,6-bis(aminometil)indano 52 (0,36 g, 1,3 mmol) em piridina (5,0 ml) e adicionou-se cloreto de 1-propanossulfonilo (0,64 g, 4,5 mmol). A mistura foi agitada a 0°C durante 30 minutos e à temperatura ambiente durante 3 horas. Adicionou-se água (15 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos. A mistura foi diluída com solução de carbonato de sódio a 10% e extractada três vezes com éter dietílico. Os extractos combinados foram lavados com salmoura e secos (MgSO,»). O solvente foi removido sob vácuo, obtendo-se um óleo castanho (0,51 g). A purificação por cromatografía instantânea (sílica gel de 230-400 86 972 ΕΡ Ο 807 101 /ΡΤ 24
mesh, 80% de acetato de etilo/hexano) originou um óleo amarelo 0,131 g. A cristalização a partir de éter dietílico/hexano originou o composto em título (55) na forma de cristais esbranquiçados (0,002 g, p.f. 120-12ioC). 2-(N,N-dipropilamino)-5,6-bis(fenilsulfonilmetil)indano. 56 O composto em título (56) foi preparado a partir de 2-(N,N-dipropilamino)-5,6-bis(clorometil)indano e benzenossulfinato de sódio em dimetilformamida, a 100°C. A base livre é convertida no sal de ácido fumárico com ácido fumárico (p.f. 160-168°C).
(Seguem Esquemas)
25 86 972 ΕΡ Ο 807 101 /ΡΤ
Esquema 1
86 972 ΕΡ Ο 807 101 /ΡΤ 26
Esquema 2
17 27 86 977. ΕΡ Ο 807 101 /ΡΤ
Esquema 3
28 86 972 ΕΡ Ο 807 101 /ΡΤ
Esauema 4
R Composto # ch,ch2 26 Ph 27 4-0 Ph 28 3-0,4-CI Ph 29 4-IPh 30 4-AcNHPh 31 3-CI, 4-AcNHPh 32 4-CFjPh 33 4-N02Ph 34 4-NCPh 35 3-NCPh 36 2-NCPh 37 2-í5-CF3) Piridil 38 3-(2-CI, 5-01) 39 86 977 ΕΡ Ο 807 101 /ΡΤ 29
Esquema 5
55,R.Propil 60 Γ1 S02Ph SOjPh 66
Lisboa, t·· Sti 2íl1
Eng.° ANTÓNIO JOÃO DA CUNHA FERREIRA Ag, Of. Pr. Ind. Rua das Flores, 74--4-.° 1200-195 LISBOA
Por PHARMACIA & UPJOHN COMPANY - O AGENTE OFICIAL -
^ &UJ

Claims (9)

  1. 86 972 ΕΡ Ο 807 101 /ΡΤ 1/2
    REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula I ou um sal seu derivado farmaceuticamente aceitável V
    x em que Ri e R2São independentemente H, alquilo Ci-s ou alquilarilo Cus; X é CH2R3 ou NHSO2R4; Y é hidrogénio, CH2R3, NHSO2R4, CONR1R2, SC^NR^, SO2CH3, halogéneo, OSO2CF3, SCH3 ou OCH3; R3 é NHSO2R4, SO2R4, CONR1R2 ou arilo; e R4 é NR1R2, alquilo CrC«, arilo ou alquilarilo Ci-Cg; em que arilo é fenilo 011 um grnpo heteroarilo aromático de anel de 5 ou 6 membros contendo um ou dois heteroátomos seleccionados de entre N, O e S e o grupo arilo é opcionalmente substituído por um ou mais halogéneos, CN, CF3, NO2, CONR1R2, SO2NR1R2, NHCO-alquilo Q.3 ou SO2CH3; com a condição de que quando Y é H, NHSO2R4, CONR1R2, SO2NR1R2, SO2CH3, halogéneo, OSO2CF3, ou OCH3, R| e R2 são, cada um, H ou alquilo, R4 é alquilo Ci_6 ou fenilo opcionalmente substituído por um ou mais átomos de F, Cl ou Br, então X é CH2R3.
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Y é CONR|R2, SO2NR1R2 ou SO2CH3.
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, em que Ri e R2 são índependentemente H ou alquilo Ci-8.
  4. 4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que R4 é alquilo C|.g.
  5. 5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações, em que X é CH2R3· 86 972 ΕΡ Ο 807 101 /ΡΤ 2/2
  6. 6. Composto de acordo com a reivindicação 5, em que R3 é CONR1R2 e Ri e R2 são independentemente H ou alquilo C|.g.
  7. 7. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, para a produção de um medicamento para uso no tratamento de uma desordem do sistema nervoso central associado com a actividade de receptor de dopamina D3.
  8. 8. Utilização de acordo com a reivindicação 7, em que a desordem é a esquizofrenia, mania, depressão, uma desordem geriátrica, abuso e viciação em drogas, doença de Parkinson, desordem do sono, desordem do ritmo circadiano, desordem de ansiedade, ou demência.
  9. 9. Utilização de acordo com a reivindicação 7 ou reivindicação 8, em que o referido composto é administrado numa quantidade de 2,5 mg a 100 mg/pessoa. Lisboa, ·41 Sik. Por PHARMACIA & UPJOHN COMPANY - O AGENTE OFICIAL - OADJUblTO
    Eng/’ ANTÓNIO JOÃO DA CUNHA FERREIRA Ag. 0|. Pt. Ind. Rua das Flores, 74--4,° 1200-195 LISBOA
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