NO317732B1 - Nye 2-aminoindanforbindelser og anvendelse av disse for fremstilling av medikamenter for behandling av sykdommer i sentralnervesystemet assosiert med dopamin D3-reseptoraktivitet. - Google Patents

Nye 2-aminoindanforbindelser og anvendelse av disse for fremstilling av medikamenter for behandling av sykdommer i sentralnervesystemet assosiert med dopamin D3-reseptoraktivitet. Download PDF

Info

Publication number
NO317732B1
NO317732B1 NO19973532A NO973532A NO317732B1 NO 317732 B1 NO317732 B1 NO 317732B1 NO 19973532 A NO19973532 A NO 19973532A NO 973532 A NO973532 A NO 973532A NO 317732 B1 NO317732 B1 NO 317732B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
give
solid
added
acid
Prior art date
Application number
NO19973532A
Other languages
English (en)
Other versions
NO973532D0 (no
NO973532L (no
Inventor
Arthur G Romero
Jeffrey A Leiby
Original Assignee
Pharmacia & Upjohn Co Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia & Upjohn Co Llc filed Critical Pharmacia & Upjohn Co Llc
Publication of NO973532D0 publication Critical patent/NO973532D0/no
Publication of NO973532L publication Critical patent/NO973532L/no
Publication of NO317732B1 publication Critical patent/NO317732B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/05—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/39—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C211/41—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems
    • C07C211/42—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems with six-membered aromatic rings being part of the condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/11—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/18—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/28—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/67—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfonamide groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C07D213/71—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye 2-aminoindanforbindelser som selektivt binder til dopamin D3-reseptoren in vi tro, og anvendelse av disse for fremstilling av medikamenter for behandling av sykdommer i sentralnervesystemet assosiert med dopamin D3-reseptoraktivitet. Dopamin D3-reseptoren ble nylig klonet av Sokoloff et al. (Nature, 347,
146 (1990)). Det ble antatt at denne reseptorsubtype er av betydning for virkningen av antipsykotiske midler. Meget inte-ressant er det at denne reseptor forekommer i store mengder i hjerneregioner forbundet med emosjonelle og kognitive funksjo-ner.
Forbindelser med denne profil kan være anvendbare ved behandling av sykdommer i sentralnervesystemet (CNS-syk-
dommer), f.eks. schizofreni, mani, depresjon, geriatriske sykdommer, legemiddelmisbruk og -avhengighet, Parkinsons sykdom, angstforstyrrelser, søvnforstyrrelser, døgnrytmeforstyrrelser og demens.
Arneric, S.P. et al., Neuropharmacol., 22, 885 (1982) beskriver indananaloger sammenlignet med andre dopaminagon-ister. Forbindelser med 5,6-substitusjon ble funnet å være inaktive i denne modell av næringsinntak.
Arneric, S.P. et al., Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 257, 263 (1982) beskriver 2-aminotetralin og 2-aminoindanana-loger hvor den 5,6-dimetoksysubstituerte forbindelse igjen er angitt som inaktivt middel i en utprøvning for å evaluere kon-traksjoner i vaskulære glattmuskler.
Bhatnagar, R.K. et al., Pharmacol., Biochem. Behav.,
17 (Suppl. 1), 11 (1982) diskuterer SAR-studier av forskjellige strukturelle enheter innbefattende aminoindaner som interagerer med dopaminreseptorer. 5,6-dimetoksyindanene er angitt som inaktive forbindelser.
Cannon, J.G. et al., J. Med. Chem., 25, 858 (1982) beskriver 4,7-dimetoksy-2-aminoindaner og deres dopaminerge og kardiovaskulære virkninger.
Cannon, J.G. et al., J. Med. Chem., 25, 1442 (1982) beskriver syntesen av 5,6-di-metoksy- og di-hydroksy-indaner og også noe biologi som viser at de er frie for dopaminresep-toraktivitet.
Cannon, J.G. et al., J. Med. Chem., 27, 186 (1984) beskriver syntesen av N-alkylerte derivater av 2-amino-4,6-dihydroksyindaner.
Cannon, J.G. et al., J. Med. Chem., 28, 515 (1985) beskriver oppløsning av 4-hydroksyaminoindan.
Cannon, J.G. et al., J. Med. Chem., 29, 2016 (1986) beskriver orto OH/metyl-, hydroksymetyl-, formyl- eller kar-boksyderivater av 2-aminoindaner (4,5-substitusjon), amino-tetraliner og benz[f]kinoliner.
Hacksell, U. et al., J. Med. Chem., 24, 429 (1981) beskriver syntesen av monofenoliske 2-aminoindaner som sen-trale dopaminreseptorstimulerende midler.
Ma, S. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 256, 751
(1991) beskriver dopaminerge strukturaktivitetsforhold av 2-aminoindaner med hovedsakelig disubstitusjon i 4,5-still-ingene.
Nichols, D.E. et al., J. Med. Chem., 33, 703 (1990) beskriver ikke-neurotoksiske tetralin- og indananaloger av 3,4-(metylendioksy)amfetamin.
PCT patentpublikasjon nr. WO90/07490 beskriver 2-aminotetraliner og 2-aminoindaner med aromatisk substitusjon med en OCH3 eller OH i forbindelse med en Br-gruppe.
Europa-patent 88302 599.1 innlevert 24. mars 1988, beskriver antiarytmiske aminoindaner med en bisyklisk struktur og en metylgruppe på aminet som ikke er beskrevet i foreliggende oppfinnelse.
US patentskrift 4 132 737 beskriver trifluormetylsub-stituerte 1-aminoindaner, mens foreliggende oppfinnelse gjelder 2-aminoindaner, og US patentskrift 5 225 596 beskriver substituerte tetraliner selv om disse ikke er substituert som her.
I ett aspekt er foreliggende oppfinnelse rettet mot 2-aminoindanforbindelser, kjennetegnet ved at de er forbindelser med den generelle formel I:
hvor:
Ri og R2 uavhengig av hverandre er Ci-B-alkyl,
X er CH2R3 eller NHS02R4,
Y er hydrogen eller CH2R3,
R3 er NHSO2R4 eller S02R4, og
R4 er aryl valgt blant benzen og 5- og 6-leddede aromatiske heteroringer inneholdende ett av heteroatomene-N og S, hvilket aryl kan være substituert med én eller flere grupper valgt blant halogenatomer, CN,
CF3, N02 og NHC{0)-Ci-3-alkyl,
og farmasøytisk akseptable salter derav.
I et annet aspekt er foreliggende oppfinnelse rettet mot anvendelse av de ovenfor beskrevne forbindelser for fremstilling av medikamenter for anvendelse ved behandling av sentralnervesystemsykdommer assosiert med dopamin D3-reseptor-aktivitet, slik som schizofreni, mani, depresjon, geriatriske sykdommer, legemiddelmisbruk og -avhengighet, Parkinsons sykdom, søvnforstyrrelser, døgnrytmeforstyrrelser, angstforstyrrelser eller demens.
Typisk administreres en forbindelse av formel I i form av et farmasøytisk preparat omfattende en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmidde1.
Forbindelsene eller farmasøytisk akseptable salter av formel I som vist ovenfor kan foreligge i enten racemisk eller ren enantiomer form.
"Alkyl" har 1 til 8 karbonatomer, slik som metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, heksyl, heptyl, oktyl og isomere former derav.
Halogen er et fluor-, klor-, brom- eller jodatom.
Farmasøytisk akseptable salter innbefatter salter av både uorganiske og organiske syrer. De foretrukne farmasøytisk akseptable salter innbefatter salter av følgende syrer: metansulfonsyre, saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, fosforsyre, salpetersyre, benzosyre, sitronsyre, vinsyre, fumarsyre eller
maleinsyre.
Forbindelsene av formel I er aktive oralt eller par-enteralt. Oralt kan forbindelsene av formel I gis i faste doseringsformer, slik som tabletter eller kapsler, eller kan gis i væskeformige doseringsformer, slik som eliksirer, siruper eller suspensjoner som kjent innen faget. Det fore-trekkes at forbindelsene av formel I gis i fast doseringsform og at den er en tablett.
Typisk kan forbindelsene av formel I gis i en mengde på fra 0,25 mg til 100 mg/person, én til tre ganger pr. dag. Fortrinnsvis gis fra 10 til 50 mg/dag i oppdelte doser.
Den eksakte dose og administreringshyppighet avhenger av den bestemte forbindelse av formel I som anvendes, den bestemte tilstand som skal behandles, strengheten av den tilstand som behandles, alder, vekt, generell fysikalsk tilstand av den bestemte pasient, annen medikamentering som pasienten må ta, og som er velkjent innen faget, og kan bestemmes mer nøyaktig ved måling av blodnivået eller konsentrasjonen av den aktive forbindelse i pasientens blod og/eller pasientens respons på den bestemte tilstand som behandles.
Foreliggende forbindelser, sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer, fortynningsmidde1 eller buffer, kan således administreres i en terapeutisk eller farmakologisk mengde som er effektiv til å lindre sentralnervesystemsykdommen med hen-syn til den diagnostiserte, fysikalske tilstand. Forbindelsene kan administreres intravenøst, intramuskulært, topisk, trans-dermalt, slik som med hudplaster, bukkalt eller oralt til men-nesket eller andre virveldyr.
Preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse kan pres-enteres for administrering til mennesker og andre virveldyr i enhetsdoseringsformer, slik som tabletter, kapsler, piller, pulvere, granuler, sterile, parenterale løsninger eller suspensjoner, orale løsninger eller suspensjoner, olje-i-vann- og vann-i-olje-emulsjoner inneholdende egnede mengder av forbindelsen, stikkpiller og i flytende suspensjoner eller løs-ninger .
For oral administrering kan enten faste eller flytende enhetsdoseringsformer fremstilles. For fremstilling av faste preparater, slik som tabletter, kan forbindelsen blandes med konvensjonelle bestanddeler, slik som talkum, magnesium-stearat, dikalsiumfosfat, magnesiumaluminiumsilikat, kalsium-sulfat, stivelse, laktose, akasie, metylcellulose og funksjon-elt lignende farmasøytiske fortynnings- eller bærermaterialer. Kapsler fremstilles ved blanding av forbindelsen med et inert, farmasøytisk fortynningsmiddel og fylling av blandingen i en hard gelatinkapsel med egnet størrelse. Myke gelatinkapsler fremstilles ved maskininnkapsling av en oppslemming av forbindelsen med en akseptabel, vegetabilsk olje, lyst, væskeformig petrolatum eller annen inert olje.
Flytende erihetsdoseringsformer for oral administrering, slik som siruper, eliksirer og suspensjoner, kan fremstilles. Formene kan oppløses i en vandig bærer sammen med sukker, aromatiske, smaksgivende midler og konserveringsmidler under dannelse av en sirup: Suspensjoner kan fremstilles med vandig bærer ved hjelp av et suspenderingsmiddel, slik som akasie, tragant, metylcellulose og lignende.
For parenteral administrering kan flytende enhetsdoseringsformer fremstilles under anvendelse av forbindelsen og en steril bærer. Ved fremstilling av løsninger kan forbindelsen oppløses i vann for injeksjon og filtersteriliseres før fylling i en egnet ampulle og forsegling. Adjuvanser, slik som lokalbedøvende midler, konserveringsmidler og buffermidler, kan oppløses i bæreren. Preparatet kan fryses etter fylling i en ampulle, og vannet kan fjernes under vakuum. Det lyofilis-erte pulver kan deretter forsegles i ampullen og rekonstitu-eres før bruk.
Kjemisk syntese
Kommersielt tilgjengelig 4-brombenzylbromid 1 ble alkylert med litiumenolatet av t-butylacetat (reaksjonsskjerna 1) og deretter avestret med trifluoreddiksyre under dannelse av karboksylsyre 2. Omdannelse til acylkloridet under anvendelse av tionylklorid og etterfølgende Friedel-Crafts-syklis-ering med aluminiumklorid ga indanon 3. 6-brom-l-indanon 3 ble erholdt i fire trinn i 89% totalt utbytte. 6-brom-l-indanon 3 ble karboksylért under anvendelse av natriumhydrid og dimetyl-karbonat for å gi p-keto-metylester 4. Et høyt utbytte (97%) ble erholdt i stor målestokk (0,67 mol) under anvendelse av denne metode, p-ketoesteren ble redusert med natriumborhydrid og metanol under dannelse av hydroksyesteren 5.
Dehydratisering av hydroksyesteren med polyfosforsyre ga den umettede ester 6 i høyt utbytte i løpet av 60 minutter (Vebrel, J., Carrie, R., Synthese de methoxycarbonyl-indenes, dihydro-1,2 naphthalenes et benzocycloheptene, Bull. Soc. Chim. Fr., 1982, ptll, 116-24.). Demetylering av esteren ble utført med vandig metansulfonsyre og maursyre (Lovey, B., Acid Catalysed Hydrolysis of Esters, Chem. and Ind. 1964, 193-94) under dannelse av 7 i høyt utbytte. Lignende resultater ble oppnådd under anvendelse av bortribromid.
Asymmetrisk hydrogenering med (S)-BINAP-ruthenium-(Il)diacetat (Ohta, T. et al., Asymmetric hydrogenation of un-saturated carboxylic acids J. Org. Chem., 1987, 52, 3174-76, og Kitamura, M. et al., Practical synthesis of BINAP-ruthenium dicarboxylate complexes, J. Org. Chem. 1992, 57, 4053-54) ga 8 i høy enantiomer renhet (95:5-forhold). Omkrys-tallisering av (R)-(+)-a-metylbenzylamin/indansyresalt fra dietyleter/metanol ga den optisk rene syre. Enantiomere forhold ble evaluert ved kiral HPLC-separering av den reduserte syre (alkohol).
Ved dette punkt gjennomgikk karboksylsyre 8 en Curtius-omleiring ved hjelp av difenylfosforylazid (Ninomiya, K. et al., A new convenient reagent for a modified Curtius reaction, Tetrahed., 1974, 30, 2154-57) under dannelse av t-butylkarbamat 9 som ble omdannet til primært amin 10 ved tilbake-løpskokning med trifluoreddiksyre. Dialkylering med brompropan ga tertiært amin 11. Den totale syntese av (S)-(+)-5-brom-2-N,N-dipropylaminoindan omfatter ti trinn med 9% totalt utbytte .
(S)-(+)-5-brom-2-N,N-dipropylaminoindan (11) ble an-vendt som mellomproduktet for fremstilling av flere enantio-mert rene analoger. En metallhalogenutbytting med tert.-butyllitium ga litiumanionet som ble behandlet med trimetylsilylisocyanat under dannelse av 5-karboksamidanalog 12. Denne ble redusert til primært amin 14 med boran-metylsulfid. I en
separat serie av reaksjoner ble litiumanionet av 11 behandlet med paraformaldehyd (Ree. Trav. Pays-Bays, 1965, 1200) under dannelse av 5-hydroksymetylanalogen 13 som ble omdannet til mesylat 15 under anvendelse av metansulfonylklorid. Dette raes-ylat ble deretter omdannet til fenylsulfon 16 under anvendelse av benzensulfinsyre-natriumsalt. Det ble også omdannet til acetamid 17 via acetonitrilet, erholdt ved behandling av mesylat 15 med natriumcyanid. Acetonitrilmellomproduktet ble hydratisert under anvendelse av natriumhydroksid og hydrogenperoksid under dannelse av 17. (Cacchi, S. et al., Amides from nitriles using basic hydrogen peroxide under phase-transfer catalyzed conditions, Synthesis 1980, 243-44) .
Reaksjonsskjerna 3 viser fremstilling av forbindelsene 18-22 ved å starte fra 5-hydroksymetylanalogen 13. Denne ana-log ble fremstilt fra 6-brom-2-ind-(l-en)-syre (7) og ble asymmetrisk hydrogenert under anvendelse av (R)-BINAP-ruthen-ium (II) diacetat under dannelse av (R)-(-)-5-bromindansyre (8). Karboksylsyre 8 gjennomgikk en Curtius-omleiring ved hjelp av difenylfosforylazid for å gi t-butylkarbamat 9 som ble omdannet til primært amin 10 ved tilbakeløpskokning med trifluoreddiksyre. Dialkylering med brompropan ga tertiært amin 11. En metallhalogenutbytting med tert.-butyllitium ga litiumanionet som ble behandlet med paraformaldehyd under dannelse av 5-hydroksymetylanalogen 13.
(R)-(-)-5-hydroksymetyl-2-N,N-dipropylaminoindan (13) ble omdannet i 96% utbytte til klormetylanalogen 18 under anvendelse av tionylklorid i tetrahydrofuran (Chem. Rev. 1963, 63, 557). Fortrengning av klorid med 4-bromtiofenol i basisk
oppløsning ga (R)-{-)-5-(4-brombenzen)tiometyl-2-N,N-dipropylaminoindan (19) i 93% utbytte. Dette sulfid ble oksidert i 79% utbytte under anvendelse av pereddiksyre for å gi sulfon (20). Palladiumkobling av formamid med arylbromid ga (R)-(-)-5-(4-karboksyimidobenzen)sulfonylmetyl-2-N,N-dipropylaminoindan-(21). Dehydratisering av karboksimidet under anvendelse av titantetraklorid og trietylamin (Tetrahed. Lett. 1971, 1501) ga cyananalogen 22 i 78% utbytte.
Reaksjonsskjerna 4 viser fremstilling av forbindelser 24-39 ved å starte med (R)-(-)-5-brom-2-N,N-dipropylaminoindan
(11) som litieres via metall/halogenutbytting ved 5-stillingen og behandles med difenylfosforylazid. Det resulterende azid ble redusert i det samme reaksjonskar med litiumaluminiumhydrid (Chem. Pharm. Bull. 1986, 1524) under dannelse av (R) - (-)-5-amino-2-N,N-dipropylaminoindan (23) i 41% utbytte. Dette primære amin ble sulfonylert med benzensulfonylklorid eller 4-klorbenzensulfonylklorid for å gi hhv. 24 og 25.
(R)-(-)-5-brom-2-N,N-dipropylaminoindan (11) ble litiert via metall/halogenutbytting med tert.-butyllitium og ble deretter behandlet med trimetylsilylisocyanat under dannelse av 5-karboksamidanalogen 12. Denne ble redusert til primært amin 14 med boran-metylsulfid. Dette primære amin 14 ble sulfonylert med forskjellige sulfonylklorider for å gi ana-logene 26 til 39.
Reaksjonsskjema 5 viser fremstilling av forbindelser 53-56 ved å starte med dimetylmalonat som dialkyleres med propargylbromid under faseoverføringsbetingelser for å gi diesteren 40 som ble dekarboksylert (A.P. Krapcho og A.J. Lovey, Tetrahed. Lett. 1973, 957; A.P. Krapcho, J.F. Wei-master, J.M. Eldridge, E.G.E. Jahngen, jr., A.J. Lovey og W.P. Stephens, J. Org. Chem. 1978, 43, 138) under dannelse av mono-esteren (41). Hydrolyse av esteren med vandig natriumhydroksid ga syren (42) som ble omdannet til t-butylkarbamatet (43) via en modifisert Curtius-omleiring med difenylfosforylazid (K. Ninomiya, T. Shioiri og S. Yamada, Tetrahed. 1974, 30, 2151). t-butylkarbamatet ble hydrolysert til 4-amino-l,6-heptadiyn (44) med trifluoreddiksyre, og aminet ble beskyttet som tri-fluoracetamidet (45) under anvendelse av trifluoreddiksyrean-hydrid og trietylamin i tetrahydrofuran.
Diynet (45) ble syklisert med 2-butyn-l,4-diacetat 46 under anvendelse av Wilkinsons katalysator (P. Magnus og D. Witty, Tetrahed. Lett. 1993, 34, 23) i etanol for å gi indanet (47). Trifluoracetamid og acetatgruppene ble hydrolysert med kaliumhydroksid i vandig metanol for å gi det urene amin (48) som ble dialkylert med 1-brompropan i acetonitril for å gi dipropylamin (49) i 81% totalt utbytte fra 46. Diolen (49) ble omdannet til 5,6-bis(klormetyl)indanet (50) med tionylklorid.
5,6-bis(klormetyl)indanet (50) ble omdannet til di-
azidet (51) med natriumazid i dimetylformamid. Diazidet ble ikke isolert, men ble ekstrahert i metyl-t-butyleter og redusert med litiumaluminiumhydrid. Reaksjonen utviste ufullstendig reduksjon og ble derfor underkastet magnesium i metanolreduk-sjon (S.N. Maiti, P. Spevak og A.V. Narender Reddy, Syn. Comm. 1988, 18, 1201) for å gi det urene diamin (52). Diaminet ble omsatt med forskjellige sulfonylklorider i pyridin for å gi bis(sulfonamider) 53, 54 og 55.
5,6-bis(klormetyl)indan (56) ble omdannet til bis-(metylfenylsulfon) med natriumbenzensulfinat i dimetylformamid.
Fremstillingseksempler
Forbindelsene som fremstilles, er angitt ved nummer i hver av prosedyrene som er beskrevet nedenfor. Prosedyrene er illustrert ved kjemiske formler i de etterfølgende Reaksjons-skjemaer 1-5, hvor de samme nummer er benyttet for forbindelsene .
Prosedyre 1
3-( 4- bromfenyl) propionsyre. ( Forbindelse 2)
t-butylacetat (159 ml, l 180 mmol) ble tilsatt til litiumdiisopropylamid (941 mmol) i tetrahydrofuran ved -78 °C etterfulgt av 4-brombenzylbromid (200 g, 784 mmol). Badtemp-eraturen ble holdt ved -15 °C i 4 timer, hvorpå reaksjonen ble stanset med ammoniumklorid. Blandingen ble ekstrahert med dietyleter, og det organiske lag ble vasket med fortynnet saltsyre, vann og saltvann, og ble tørket med natriumsulfat for å gi en blek olje. Denne ble kokt under tilbakeløpskjøling med trifluoreddiksyre (150 ml, 1 960 mmol) i 1 time. Trifluoreddiksyren ble fjernet under vakuum, og residuet ble fordelt mellom dietyleter og vandig natriumhydroksid. Det vandige lag ble surgjort med konsentrert saltsyre ved 0 °C og ble ekstrahert med dietyleter. Dette organiske lag ble vasket med vann og saltvann og ble tørket over natriumsulfat under dannelse av et hvitt, fast materiale etter fjerning av løsningsmidlet under vakuum, (167 g, 93%), smp. 132-134 °C.
Prosedyre 2
6- brom- l- indanon. ( Forbindelse 3)
3-(4-bromfenyl)propionsyre (162 g, 706 mmol) og tionylklorid (155 ml, 2 120 mmol) ble kokt under tilbakeløpskjøl-ing i 90 minutter. Tionylkloridet ble deretter fjernet under vakuum under dannelse av en ravfarget olje. Denne olje, aluminiumklorid (109 g, 816 mmol) og 1 000 ml diklormetan ble kokt under tilbakeløpskjøling i 90 minutter og ble deretter helt over på is. Fortynnet saltsyre ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med dietyleter. Det organiske lag ble vasket med 2 N saltsyre, vann, vandig natriumbikarbonat, vann og saltvann. Produktet ble flashkromatografert på en 25 x 7 cm silikagelkolonne og ble eluert med etylacetat/diklormetan (5:95) under dannelse av et blekbrunt, fast materiale etter fjerning av løsningsmidlet under vakuum, (142 g, 95%), smp. 107-109 °C.
Prosedyre 3
6- brom- 2- karboksymetyl- l- indanon. ( Forbindelse 4)
6-brom-l-indanon (142 g, 672 mmol) i 1 200 ml tetrahydrofuran ble tilsatt langsomt til tilbakeløpskokende di-metylkarbonat (143 ml, 1 680 mmol), natriumhydrid (80,6 g,
2 020 mmol, 60% i olje, vasket med pentan etter veiing) og
1 200 ml tetrahydrofuran. Etter tilbakeløpskokning av blandingen i 2,5 timer ble 240 ml eddiksyre dråpevis tilsatt ved 0 °C og fikk deretter oppvarmes til romtemperatur. Blandingen ble fordelt mellom dietyleter/diklormetan og fortynnet, vandig saltsyre. Det organiske lag ble vasket med 2 N saltsyre, vann, vandig natriumbikarbonat og saltvann og ble deretter tørket over natriumsulfat under dannelse av et brunt, fast materiale etter fjerning av løsningsmidlet under vakuum, (176 g, 97%, urent), smp. 124,5-127,5 °C. """H-NMR (300 MHz, CDC13) (et forhold på ca. 3:1 enol til ketontautomerer) 7,91 (d, 0,27H), 7,77 (d, 0,73H, J=l,8), 7,73 (dd, 0,27H), 7,54 (dd, 0,73H, J=8,l, 1,8), 7,39 (d, 0,27H), 7,34 (d, 0,73H, J=7,9), 3,86 (s, 2,19H), 3,83 (m, 0,27H), 3,80 (s, 0,81H), 3,50 (m, 0,27H), 3,47 (S, 1,46H), 3,32 (m, 0,27H).
Prosedyre 4
6- brom- 2- karboksymetyl- l- hydroksyindan. ( Forbindelse 5)
6-brom-2-karboksymetyl-l-indanon (139 g, 650 mmol) og 1 100 ml metanol og 200 ml tetrahydrofuran ble omrørt ved 0 °C. Natriumborhydrid (9,30 g, 245 mmol) ble tilsatt i porsjoner i løpet av 45 minutter og ble omrørt i ytterligere 45 minutter. Ytterligere natriumborhydrid (12,4 g, 326 mmol) ble tilsatt i porsjoner i løpet av 45 minutter og ble omrørt i ytterligere 60 minutter. Vann ble tilsatt, og løsningsmidlet ble fjernet under vakuum ved 35 °C. Residuet ble fordelt mellom dietyleter og vann. Det organiske lag ble vasket med vann og saltvann og ble deretter tørket over natriumsulfat. Flashkromatografi av det urene produkt på en 30 x 7 cm silikagelkolonne og eluering med diklormetan/etylacetat/heksan (1:2:5) ga et orangefarget voks (99,6 g, . 57%) . """H-NMR (300 MHz, CDC13)
(et forhold på ca. 1:1 cis- til trans-diastereomerer) 7,55 (s, 0,43H), 7,51 (s, 0,57H), 7,39 (t, 0,57H, J=8,l), 7,39 (t, 0,43H, J=8,l), 7,13 (d, 0,43H, J=8,l), 7,08 (d, 0,57H, J=8,l), 5,44 (d, 0,57H, J=6,9) 5,30 (d, 0,43H, J=6,0), 3,79 (s, 1,71H), 3,77 (s, 1,29H), 3,45-2,95 (m, 3H) , 2,87 (s, 1H) .
Prosedyre 5
6- brom- 2- karboksymetyl- l- inden. ( Forbindelse 6)
6-brom-2-karboksymetyl-l-hydroksyindan, (99,4 g,
367 mmol) ble oppvarmet med 475 g polyfosforsyre i 60 minutter (oljebadtemperatur 70 °C, eksoterm som hevet reaksjonstempera-turen til 80 °C) . Reaksjonsblåndingen ble deretter tilsatt til vann og ekstrahert med dietyleter og heksan. Det organiske lag ble vasket med vann og fortynnet, vandig natriumbikarbonat og saltvann og ble tørket over natriumsulfat under dannelse av et brunt, fast materiale etter fjerning av løsningsmidlet under vakuum, (81,0 g, 87%), smp. 93,5-95,0 °C. Hl-NMR (300 MHz, CDC13) 7,64 (m, 2H), 7,45 (dd, 1H, J=8,0, 1,8), 7,37 (d, 1H, J=8,0), 3,85 (s, 3H), 3,64 (d, 2H, J=l,7).
Prosedyre 6
6- brom- 2- ind-( l- en)- syre. ( Forbindelse 7)
6-brom-2-karboksymetyl-l-inden (74,3 g, 293 mmol),
metansulfonsyre {19,3 ml, 293 mmol), maursyre (286 ml, 95%) og 15 ml vann ble omrørt mekanisk under tilbakeløpskjøling i 6 timer. Dietyleter, tetrahydrofuran og vann ble tilsatt, og løsningen ble ekstrahert som en meget fortynnet løsning. Det organiske lag ble vasket med vann og saltvann. Det ble blandet med aktivt karbon i 5 minutter og ble deretter filtrert gjennom diatoméjord. Det ble tørket over natriumsulfat, og løs-ningsmidlet ble fjernet under vakuum under dannelse av et blekgult, fast materiale, (62,7 g, 89%), smp. 227,5-228,5 °C.
■""H-NMR (300 MHz, d6 aceton) 7,81 (s, 1H) , 7,71 (m, 1H) , 7,52 (s, 2H), 3,67 (d, 2H, J=2,0).
Prosedyre 7
( S)-( + )- 5- brom- 2- indansyre. ( Forbindelse 8)
6-brom-2-ind-(l-en)-syre (29,4 g, 123,0 mmol), urent [(S)-2,2<1->bis(difenylfosfino)-1,1'-binaftyl]ruthenium(II)-diacetat (0,67 mmol), 350 ml avgasset metanol og 35 ml tetrahydrofuran ble ristet under nitrogen (3,4 kg/cm2) i 63 timer. Oppslemmingen ble filtrert gjennom diatoméjord, og løsnings-midlet ble fjernet under vakuum. Residuet ble fordelt mellom dietyleter og vann. Det organiske lag ble gjort basisk med 15% vandig natriumhydroksid. Dette vandige lag ble surgjort med konsentrert saltsyre (0 °C) og ekstrahert med dietyleter/diklormetan. Dette organiske lag ble vasket med vann og saltvann og ble tørket over natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet under vakuum under dannelse av et grønt, fast materiale som ble triturert med tetrahydrofuran og petroleumseter. Væsken ble dekantert fra det grønne, faste materiale, og løsningsmid-let ble fjernet under vakuum under dannelse av et brunt, fast materiale som ble omkrystallisert fra toluen og petroleumseter under dannelse av et brunt, fast materiale, (23,2 g, 78%), smp. 110,0-111,5 °C. [a] 25589 = +23 ° (c = 0,97 MeOH) . <1>H-NMR (300 MHz, CDC13) 7,35 (s, 1H), 7,29 (d, 1H, J=8,l), 7,08 (d, 1H, J=8,0), 3,37 (m, 1H), 3,24 (m, 2H), 3,19 (rn, 2H). Den op-tiske renhet ble bestemt ved redusering av karboksylsyren til alkoholen (borandimetylsulfidkompleks), analysering av denne med en "Chiracel" OD-H-kolonne eluert med isopropanol/heksan (1:20) til 1 ml/min. Ikke omkrystallisert, urent produkt indi-
kerer et 95:5-forhold mellom enantiomerer. Syren kan krystal-liseres til optisk renhet som (R)-(+)-a-metylbenzylaminsaltet fra metanol og dietyleter under dannelse av hvite krystaller med smp. 155 °C.
Prosedyre 8
( S)- {+)- 5- brom- 2- [ ( 2- metyl-( 2- propoksy) karbonylamino] indan.
( Forbindelse 9)
(S)-(+)-5-brom-2-indansyre (18,9 g, 78,4 mmol), difenylfosforylazid (21,6 g, 78,4 mmol), 80 ml t-butanol, 80 ml 1,4-dioksan og trietylamin (10,9 ml, 78,4 rnrnol) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 12 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under vakuum, og residuet ble fordelt mellom dietyleter og vann. Det organiske lag ble vasket med 2 N saltsyre, vandig natriumbikarbonat og saltvann. Løsningen ble tørket over natriumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet under vakuum under dannelse av et klart, fast materiale. Dette ble flashkromatografert på en 29 x 5 silikagelkolonne og ble eluert med tetrahydrofuran/heksan (1:10). Løsningsmidlet ble fjernet under vakuum under dannelse av et hvitt, fast materiale
(8,3 g, 34%), smp. 125-126 °C. [a] 35589 - +10 0 (c = 0,95 MeOH) .
Prosedyre 9
( S)-(+)- 5- brom- 2- aminoindan. ( Forbindelse 10)
(S)-(+)-5-brom-2-[(2-metyl-(2-propoksy)karbonylamino] indan (7,3 g, 23,4 mmol) og trifluoreddiksyre (9 ml, 117 mmol) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 60 minutter. Trifluoreddiksyren ble fjernet under vakuum, og residuet ble fordelt mellom dietyleter/tetrahydrofuran og fortynnet natriumhydroksid. Det organiske lag ble vasket med vann og saltvann og tørket over natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet under vakuum under dannelse av en klar olje (4,9 g, 98%) . [a.] 25539 = + 17 ° (c = 1,15 MeOH). <X>H-NMR (300 MHz, CDC13) 7,37 (s, 1H) , 7,27 (d, 1H, J=8,2), 7,07 (d, 1H, J=7,9), 3,84 (m, 1H), 3,13 (m, 2H), 2,64 (m, 2H), 1,40 (s, 2H).
Prosedyre 10
( S)-(+)- 5- brom- 2- N, N- di- l- propylaminoindan. ( Forbindelse 11)
(S)-(+)-5-brom-2-aminoindan (4,8 g, 22,6 mmol), 1-brompropan (10,4 ml, 113 mmol), kaliumkarbonat (6,3 g,
45,3 mmol) og 50 ml acetonitril ble kokt under tilbakeløps-kjøling i 22 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under vakuum, og residuet ble fordelt mellom dietyleter og vann. Det organiske lag ble vasket med vann og saltvann og tørket over natri-umsulf at. Den mørke olje ble flashkromatografert på en 24 x 2 cm silikagelkolonne og eluert med etylacetat/heksan (3:20). Løsningsmidlet ble fjernet under vakuum under dannelse av en klar olje (5,9 g, 88%). [a] 25589 =+70(c = 1,06 MeOH).
Hydrokloridsaltet ble krystallisert fra metanol og dietyleter, smp, 220,5-221,5 °C.
Prosedyre 11
( S) -( + )- 5- karboksamido- 2- N, N- dipropylaminoindan. ( Forbindelse 12)
Tert.-butyllitium (12,4 ml 1,7 M løsning i pentan, 21,06 mmol) ble tilsatt til (S)-(+)-5-brom-2-N,N-dipropylaminoindan (3,1 g, 10,53 mmol) i 20 ml tetrahydrofuran ved -78 °C. Etter 7 minutter ble trimetylsilylisocyanat tilsatt, og kjølebadet ble fjernet. Etter 55 minutter ble vann tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med dietyleter og vandig natriumhydroksid. Eterlaget ble vasket med vann og saltvann og tørket over natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet under vakuum
under dannelse av et blekgult, fast materiale, smp. 97-99 °C.
[a] 25589 = +8 <0> (c = 1,00 MeOH). Hydrokloridsaltet ble krystallisert fra metanol og dietyleter under dannelse av et blekgult, fast materiale (2,19 g, 80%), smp. 283-285 °C.
Prosedyre 12
( S)-(+)- 5- hydroksymetyl- 2- N, N- dipropylaminoindan. ( Forbindelse 13)
Tert.-butyllitium (8,9 ml 1,7 M løsning i pentan, 15,18 mmol) ble tilsatt til (S)-(+)-5-brom-2-N,N-dipropylaminoindan (2,25 g, 7,59 mmol) i 12 ml tetrahydrofuran ved
-78 °C. Etter 5 minutter ble reaksjonsblandingen tilsatt til
paraformaldehyd (0,27 g, 8,36 mmol) og 12 ml tetrahydrofuran ved -78 °C. Etter 60 minutter ble vann tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med dietyleter og vann. Eterlaget ble vasket med vann og saltvann og ble tørket over natriumsulfat. Løs-ningsmidlet ble fjernet under vakuum under dannelse av et mørkebrunt, fast materiale som ble flashkromatografert på en 27 x 2 cm silikagelkolonne og ble eluert med diklormetan/etylacetat/heksan (1:4:5) og (1:6:3) under dannelse av 13, ravfarget, fast materiale (1,12 g, 60%), smp. 52-54 °C.
Prosedyre 13
( S)-(+)- 5- aminometyl- 2- N, N- di- l- propylaminoindan. ( Forbindelse 14)
Amid 13 (1,8 g, 6,9 mmol) ble oppløst i 20 ml THF, og boran-metylsulfid (2,7 ml av en 10 M løsning) ble tilsatt.
Denne løsning ble oppvarmet' til tilbakeløpskokning i 1 time og ble deretter avkjølt. 2 0 ml vandig 2 N saltsyre ble forsiktig tilsatt, og løsningen ble omrørt i 2 timer. Etter nøytraliser-ing med 2 N natriumhydroksid ble løsningen ekstrahert med eter. Eterlaget ble vasket med vann og saltvann og ble tørket over natriumsulfat. Løsningsmiddelfjerning ga aminet som en ol je.
Prosedyre 14
( S)- (+)- 5- metylsulfoksymetyl- 2- N, N- dipropylaminoindan.
( Forbindelse 15)
Metansulfonylklorid (0,37 ml, 4,67 mmol), 13 (1,05 g 4,24 mmol), trietylamin (0,71 ml, 5,09 mmol) og 10 ml diklormetan ble omrørt ved 0 °C. Etter 2 timer ble blandingen ekstrahert med dietyleter og vandig natriumbikarbonat. Eterlaget ble vasket med saltvann og tørket over natriumsulfat. Løs-ningsmidlet ble fjernet under vakuum under dannelse av en ravfarget olje (1,2 g, 87% uren).
Prosedyre 15
( S)-(+)- 5- fenylsulfonylmetyl- 2- N, N- dipropylaminoindan.
( Forbindelse 16)
Benzensulfinsyre-natriumsalt (0,54 g, 3,23 mmol), 15
(0,35 g, 1,08 mmol) og 5 ml dimetylformamid ble omrørt ved 50 °C. Etter 24 timer ble blandingen ekstrahert med dietyleter og vandig natriumbikarbonat. Eterlaget ble vasket med vann og saltvann og tørket over natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet under vakuum under dannelse av en mørk olje som ble flashkromatografert på en 22 x 1 cm silikagelkolonne og eluert med diklormetan/etylacetat/heksan (1:6:13). Sulfon 16 ble erholdt som en blek olje (0,12 g, 30%).
Prosedyre 16
( S)-(+)- 5- karboksamidometyl- 2- N, N- dipropylaminoindan.
( Forbindelse 17)
Natriumcyanid (0,51 g, 9,83 mmol), 15 (0,80 g,
2,46 mmol) og 5 ml dimetylformamid ble omrørt ved 50 °C. Etter 24 timer ble blandingen ekstrahert med dietyleter, diklormetan og vandig natriumbikarbonat. Eterlaget ble vasket med vann og saltvann og ble tørket over natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet under vakuum under dannelse av en mørk olje som ble
flashkromatografert på en 21 x 2 cm silikagelkolonne og eluert med diklormetan/etylacetat/heksan (1:3:16), (1:6:15) og deretter (1:10:9). Løsningsmidlet ble fjernet under vakuum under dannelse av cyanmetyladduktet som en mørk olje (0,35 g, 55%). Denne olje ble kombinert med 2,1 ml 15% vandig natriumhydroksid, 12 ml tetrahydrofuran og 13,7 ml 30% hydrogenperoksid. Etter 54 timer ble dietyleter og vann tilsatt, og produktet ble ekstrahert. Eterlaget ble vasket med vann og saltvann og ble tørket over natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet under vakuum under dannelse av et hvitt voks (0,19 g, 59%).
Prosedyre 17
( R)-(-)- 5- klormetyl- 2- N, N- dipropylaminoindan. ( Forbindelse 18)
2,3 ml tionylklorid ble langsomt tilsatt til (R)-(-)-5-hydroksymetyl-2-N,N-dipropylaminoindan (7,5 g i 60 ml tørt THF) i et isbad. Etter 60 minutter ved romtemperatur ble 5 ml etanol tilsatt, og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløps-kokning. Løsningsmidlet ble fjernet under vakuum, og vandig natriumhydroksid ble tilsatt til residuet. Dette ble ekstrahert med eter. Eterlaget ble vasket med vann og saltvann og
ble deretter tørket over natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet under vakuum, og residuet ble flashkromatografert og eluert med etylacetat/diklormetan/heksan under dannelse av en olj e.
Prosedyre 18
( R)-(-)- 5-( 4- brombenzen) tiometyl- 2- N, N- dipropylaminoindan.
( Forbindelse 19)
3,0 g (R)-(-)-5-klormetyl-2-N,N-dipropylaminoindan, 2,4 g 4-bromtiofenol, natriumhydroksid (28 ml 2 N vandig løs-ning) , 28 ml tetrahydrofuran og en katalytisk mengde av tetra-butylammoniumklorid ble oppvarmet til 50 °C i 60 minutter. Vann ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med eter. Eterlaget ble vasket med vann og 2 N saltsyre. Syrelaget ble gjort basisk med vandig natriumhydroksid og ekstrahert med eter/diklormetan. Det organiske lag ble vasket med vann og saltvann og tørket over natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet under vakuum, og residuet ble flashkromatografert og eluert med etylacetat/diklormetan/heksari under dannelse av et fast materiale, smp. 80-82 °C. Hydrokloridsaltet, omkrystallisert fra metanol/eter, ga et fast materiale med smp. 142-144 °C.
Prosedyre 19
( R)-(-)- 5-( 4- brombenzen) sulfonylmetyl- 2- N, N- dipropylaminoindan. ( Forbindelse 20)
Pereddiksyre (1,7 ml, 32% i eddiksyre/vann) ble tilsatt til (R)-(-)-5-(4-brombenzen)tiometyl-2-N,N-dipropylaminoindan (1,5 g) i 7,5 ml iseddik i et avkjølt vannbad. Etter 4 timer ble 1 ml metylsulfid tilsatt, og etter ytterligere
30 minutter ble 3 M ammoniumhydroksid tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med eter. Eterlaget ble vasket med vann og saltvann og ble deretter tørket over natriumsulfat. Løsnings-midlet ble fjernet under vakuum under dannelse av et fast materiale med smp. 132-134 °C. Maleatsaltet, omkrystallisert fra metanol/eter, ga et fast materiale med smp. 130-131 °C. 18 Prosedyre 20 ( R) - (-) -5- ( 4- karboksainidobenzen) sul f onylme tyl- 2- M, N- dipropylaminoindan. ( Forbindelse 21) (R) - {-)-5-(4-brombenzen)sulfonylmetyl-2-N,N-dipropyl-5 aminoindan (0,94 g), 0,05 g palladiumacetat, 0,21 g 1,3-bis-{difenylfoøfino)propan, 0,75 ml diisopropyletylamin, S ml dimetylf ormamid og 0,42 ml formamid ble oppvarmet til 120 °C under karbonmonoksid. Etter 7 timer ble blandingen avkjølt til romtemperatur, og natriumhydroksid ble tilsatt (5 ml, 2 N). 10 Vann ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med eter/tetrahydrofuran. Eterlaget ble vasket med varm og saltvann og ble deretter tørket over natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet under vakuum, og residuet ble flashkromatografert og eluert med metanol/diklormetan under dannelse av et fast materiale 15 med smp. 164-165 °C. Fumaratsaltet, omkrystallisert fra metanol/eter, ga et fast materiale med smp. 159-163 °C.
Prosedyre 21
(R) - (-) -5- ( 4- cyanbenzen) sulfonylntetyl- 2- tf, N- dipropylamino-
20 indan. ( Forbindelse 22)
Titantetraklorid (0,15 ml i karbontetraklorid, 3 ml) ble tilsatt til (R)-(-)-5-(4-karboksamidobenzen)sulfonylmetyl-2-N,N-dipropylaminoindan (0,23 g), 0,46 ml triétylamin og 5 ml tetrahydrofuran i et isbad. Etter 16,5 timer ble vandig natri-25 umkarbonåt tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med eter. Den ble vasket med saltvann og tørket.over natriumsulfat. Løs-ningsmidlet ble fjernet -under vakuum,, <p>g residuet ble f lash-kromatograf ert og eluert med etylacetat/diklormetan/heksan under dannelse av et. fast materiale. En analytisk prøye otn-30 krystallisert fra etylacetat/héksan, ga et fast materiale med smp. 90-91 °C; Hydrokloridsaltet, omkrystallisert fra metanol/eter, ga et fast materiale med smp. 175 °C" (dekomponering).
■ - Prosedyre 22
. 35 ( R) - (-)'- 5ramino- 2- N, N- dipropylaminolndan,^ ( Forbindelse 22 ) t-butyllitium (9,9 ml, 1,7 M i pentan) ble tilsatt til (R) - (-)-5-brom-27N/N-dipropylaminqindah". (11)- (2,5 gj i 15 ml tetrahydrofuran ved -78 <*>C.r Etter 5 minutter ble 2,0 ml
difenylfosforylazid tilsatt, og lys ble utelukket fra reak-sjonskaret. Kjølebadet ble fjernet og ble brakt tilbake etter 45 minutter. Litiumaluminiumhydrid (42 ml, 1,0 N i tetrahydrofuran) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur. Vandig saltsyre ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med eter/tetrahydrofuran. Syrelaget ble gjort basisk med 15% natriumhydroksid og ekstrahert med eter/tetrahydrofuran. Det organiske lag ble vasket med saltvann, filtrert gjennom diatoméjord og tørket over natriumsulfat. Løs-ningsmidlet ble fjernet under vakuum, og residuet ble flash-kromatograf ert og eluert med metanol/diklormetan under dannelse av en olje.
Prosedyre 23
( R)-(-)- 5- benzensulfonamido- 2- N, N- dipropylaminoindan.
( Forbindelse 24)
0,45 ml benzensulfonylklorid ble tilsatt til (R)-(-)-5-amino-2-N,N-dipropylaminoindan (0,4 g), 0,48 ml trietylamin og 5 ml diklormetan. Etter 19 timer ble 3 M vandig ammoniumhydroksid tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med eter. Eterlaget ble vasket med saltvann og tørket over natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet under vakuum, og residuet ble flashkromatografert og eluert med etylacetat/diklormetan/- heksan under dannelse av 0,51 g av difenylsulfonamidoadduktet. 0,19 g kaliumhydroksid i 5 ml metanol og 0,5 ml vann ble tilsatt. Etter 17 timer ble løsningsmidlet fjernet under vakuum, og 2 N vandig saltsyre ble tilsatt, hvorpå blandingen ble gjort basisk med vandig natriumbikarbonat. Blandingen ble ekstrahert med eter/diklormetan og ble vasket med saltvann og deretter tørket over natriumsulfat. Løsningsmidlene ble fjernet under vakuum under dannelse av en olje. Hydrokloridsaltet, omkrystallisert fra metanol/eter, var et fast materiale med smp. 214-215 °C.
( R)-(-)- 5-( 4- klorbenzen) sulfonamido- 2- N, N- dipropylaminoindan.
( Forbindelse 25)
Ved anvendelse av 4-klorbenzensulfonylklorid istedenfor benzensulfonylklorid ble (R)-(-)-5-amino-2-N,N-di-propylaminoindari behandlet i henhold til prosedyre 23 under dannelse av tittelforbindelsen som en olje. Maleinsyresaltet, omkrystallisert fra metanol/eter, ga et fast materiale med smp. 167-169 °C.
Prosedyre 24
( R)-{-)- 5- etansulfonamidometyl- 2- N, N- dipropylaminoindan.
( Forbindelse 26)
0,2 ml etansulfonylklorid ble tilsatt til (R)-(-)-5-aminometyl-2-N,N-dipropylaminoindan (14) (0,5 g), 0,3 ml pyridin og 5 ml tetrahydrofuran. Etter 2,5 timer ble ammoniumhydroksid tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med eter. Eterlaget ble vasket med vann og saltvann og ble deretter tørket over natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet under vakuum, og residuet ble flashkromatografert og eluert med etylacetat/diklormetan/heksan under dannelse av en olje. Fumaratsaltet, omkrystallisert fra metanol/eter, ga et fast materiale med smp. 129-130 °C.
( R) -(-)- 5- benzensulfonamidometyl- 2- N, N- dipropylaminoindan.
( Forbindelse 27)
Under anvendelse av benzensulfonylklorid istedenfor etansulfonylklorid ble (R)-(-)-5-aminomety1-2-N,N-dipropylaminoindan behandlet i henhold til prosedyre 24 under dannelse av tittelforbindelsen som en olje. Maleatsaltet, omkrystallisert fra metanol/eter, ga et fast materiale med smp. 144-
145 °C.
( R) -(-)- 5-( 4- klorbenzen) sulfonamidometyl- 2- N, N- dipropylaminoindan. ( Forbindelse 28)
Under anvendelse av 4-klorbenzensulfonylklorid
istedenfor etansulfonylklorid ble (R)-(-)-5-aminometyl-2-N,N-dipropylaminoindan behandlet i henhold til prosedyre 24 under dannelse av tittelforbindelsen som et fast materiale, smp. 84-87 °c.
( R)-{-)- 5-( 3, 4- diklorbenzen) sulfonamidometyl- 2- N, N- dipropylaminoindan. ( Forbindelse 29)
Under anvendelse av 3,4-diklorbenzensulfonylklorid istedenfor etansulfonylklorid ble (R)-(-)-5-aminometyl-2-N,N-dipropylaminoindan behandlet i henhold til prosedyre 24 under dannelse av tittelforbindelsen som et fast materiale. Omkrys-tallisering fra toluen/heksan ga et fast materiale med smp. 87-90 °C.
( R)-(-)- 5-( 4- jodbenzen) sulfonamidometyl- 2- N, N- dipropylaminoindan. ( Forbindelse 30)
Under anvendelse av 4-jodbenzensulfonylklorid istedenfor etansulfonylklorid ble (R)-(-)-5-aminometyl-2-N,N-dipropylaminoindan behandlet i henhold til prosedyre 24 under dannelse av tittelforbindelsen som et fast materiale. Omkrys-tallisering fra eter/heksan ga et fast materiale med smp. 77-78 °C.
( R) -(-)- 5-( 4- acetamidobenzen) sulfonamidometyl- 2- N, N- dipropylaminoindan. ( Forbindelse 31)
Under anvendelse av 4-acetamidobenzensulfonylklorid istedenfor etansulfonylklorid ble (R)-(-)-5-aminometyl-2-N,N-dipropylaminoindan behandlet i henhold til prosedyre 24 under dannelse av tittelforbindelsen som et fast materiale. Hydrokloridsaltet, omkrystallisert fra isopropanol, ga et fast materiale med smp. 217-218 °C.
( R)-(-)- 5-( 4- acetamido- 3- klorbenzen) sulfonamidometyl- 2- N, N-dipropylaminoindan. ( Forbindelse 32)
Under anvendelse av 4-acetamido-3-klorbenzensulfonylklorid istedenfor etansulfonylklorid ble (R)-(-)-5-aminometyl-2-N,N-dipropylaminoindan behandlet i henhold til prosedyre 24 under dannelse av tittelforbindelsen som et fast materiale med smp. 58-60 °C.
( R)-(-)- 5-( 4- trifluormetylbenzen) sulfonamidometyl- 2- N, N- dipropylaminoindan. ( Forbindelse 33)
Under anvendelse av 4-trifluorbenzensulfonylklorid istedenfor etansulfonylklorid ble (R) - (-)-5-aminometyl-2-N,N-dipropylaarinoindan behandlet i henhold til prosedyre 24 under dannelse av tittelforbindelsen som et fast materiale med smp. 66-70 °C.
( R)-(-)- 5-( 4- nitrobenzen)- sulfonamidometyl- 2- N, N- dipropylaminoindan. ( Forbindelse 34)
Under anvendelse av 4-nitrobenzensulfonylklorid istedenfor etansulfonylklorid ble (R)-{-)-5-aminometyl-2-N,N-dipropylaminoindan behandlet i henhold til prosedyre 24 under dannelse av tittelforbindelsen som et fast materiale med smp. 94-97 °C. Hydrokloridsaltet, triturert med eter, ga et fast materiale.
( R) -(-)- 5-( 4- cyanbenzen) sulfonamidometyl- 2- N, N- dipropylaminoindan. ( Forbindelse 35)
Under anvendelse av 4-cyanbenzensulfonylklorid
istedenfor etansulfonylklorid ble (R)-(-)-5-aminometyl-2-N,N-dipropylaminoindan behandlet i henhold til prosedyre 24 under dannelse av tittelforbindelsen som et fast materiale med smp. 104-106 °C. Fumaratsaltet, omkrystallisert fra metanol/eter, ga et fast materiale med smp. 174-177 °C.
( R)-(-)- 5-( 3- cyanbenzen) sulfonamidometyl- 2- N, N- dipropylaminoindan. ( Forbindelse 36)
Under anvendelse av 3-cyanbenzensulfonylklorid
istedenfor etansulfonylklorid ble (R)-(-)-5-aminometyl-2-N,N-dipropylaminoindan behandlet i henhold til prosedyre 24 under dannelse av tittelforbindelsen som en olje. Hydrokloridsaltet, triturert med eter, ga et fast materiale med smp. 110 °C (dekomponering) .
( R)-(-)- 5-( 2- cyanbenzen) sulfonamidometyl- 2- N, N- dipropylaminoindan. ( Forbindelse 37)
Under anvendelse av 2-cyanbenzensulfonylklorid istedenfor etansulfonylklorid ble (R)-(-)-5-aminometyl-2-N,N-dipropylaminoindan behandlet i henhold til prosedyre 24 under dannelse av tittelforbindelsen som et fast materiale. Hydrokloridsaltet, omkrystallisert fra metanol/eter, ga et fast materiale med smp. 185 °C (dekomponering).
( R)-(-)- 5-[ 2-( 5- trifluor) pyridin] sulfonamidometyl- 2- N, N- dipropylaminoindan. ( Forbindelse 38)
Under anvendelse av 2-(5-trifluor)pyridinsulfonyl-klorid istedenfor etansulfonylklorid ble (R)-(-)-5-aminometyl-2-N,N-dipropylaminoindan behandlet i henhold til prosedyre 24 under dannelse av tittelforbindelsen som et fast materiale med smp. 125-127 °C. Hydrokloridsaltet, omkrystallisert fra metanol/eter, ga et fast materiale med smp. 207-209 °C.
( R)-(-)- 5-[ 3-( 2, 5- diklor) tiofenyl] sulfonamidometyl- 2- N, N- dipropylaminoindan. ( Forbindelse 39)
Under anvendelse av 2,5-diklortiofen-3-sulfonylklorid istedenfor etansulfonylklorid ble (R)-(-)-5-aminometyl-2-N,N-dipropylaminoindan behandlet i henhold til prosedyre 24 under dannelse av tittelforbindelsen som en klar olje. Krystallisering fra eter/heksan ga et fast materiale med smp. 79-80 °C. Hydrokloridsaltet, omkrystallisert fra metanol/eter, ga et fast materiale med smp. 106 °C (dekomponering).
Prosedyre 25
Dimetyl- 2, 2- di( 2- propynyl) malonat. ( Forbindelse 40)
Vandig natriumhydroksid (1 500 ml av en 12 N løsning) ble anbrakt i en kolbe utstyrt med en overløpsrører. 54 g ben-zyl trietylammoniumklorid ble tilsatt, og løsningen ble avkjølt til 0 °C. Under kraftig omrøring ble en løsning av 79,3 g dimetylmalonat og propargylbromid (3 ekv., 214 g) tilsatt med en tilsetningstrakt i løpet av 25 minutter idet temperaturen ble holdt under 25 °C (R.K. Singh, Synthesis 1985, 54). Oppslemmingen fikk deretter omrøres i 3 timer ved 25 °C. Oppslemmingen ble deretter avkjølt i et isbad og ble deretter forsiktig tilsatt til en is/vannblanding. Denne ble ekstrahert med t-butylmetyleter, og det organiske lag ble vasket to ganger med vann og deretter med saltvann. Tørking over natriumsulfat og løsningsmiddeltjerning ga tittelforbindelsen som et krystal-linsk, fast materiale (92% utbytte).
Prosedyre 26
Metyl- 2-( 2- propynyl)- 4- pentynoat. ( Forbindelse 41)
71 g dimetyl-2,2-di(2-propynyl)malonat ble behandlet med en Krapcho dekarboksylering ved oppvarming til 170 °C med 25 g natriumklorid og 23 ml vann i 341 ml dimetylsulfoksid. Etter 15 timer ble løsningen avkjølt og fortynnet med vann og t-butylmetyleter og ekstrahert. Det organiske lag ble vasket fire ganger med vann, saltvann, og ble deretter tørket over natriumsulfat. Løsningsmiddelfjerning ga en væske som ble des-tillert, og tittelforbindelsen ble oppsamlet ved 109 °C
(28 mmHg).
Prosedyre 27
2-( 2- propynyl)- 4- pentynsyre. ( Forbindelse 42)
Metyl-2-(2-propynyl)-4-pentynoat (27,5 g) ble for-såpet med 22 g natriumhydroksid i 250 ml tilbakeløpskokende vann. Løsningen ble avkjølt og surgjort med 12 N HCl til pH 3 og ble deretter ekstrahert med t-butylmetyleter. Det organiske lag ble vasket med saltvann og tørket over natriumsulfat. Løs-ningsmiddelf jerning ga tittelforbindelsen.
Prosedyre 28
4-( t- butyloksykarbonylamino) hepta- 1, 6- diyn. ( Forbindelse 43)
Til en løsning av 2-(2-propynyl)-4-pentynsyre 42 (25,0 g, 0,184 mol) i 200 ml toluen ble det tilsatt trietylamin (19,5 g, 0,193 mol) under avkjøling. Difenylfosforylazid (50,5 g, 0,184 mol) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 minutter. Blandingen ble oppvarmet på dampbadet inntil reaksjonen ble eksoterm. Når reaksjonen avtok, ble oppvarmingen fortsatt i ytterligere 10 minutter under hvilket tidsrom utviklingen av gass stanset. 150 ml tørr t-butanol ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet til tilbake-løpskokning på dampbadet i 24 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under vakuum, og residuet ble fortynnet med vann og ekstrahert to ganger med dietyleter. De kombinerte, vandige ekstrakter ble vasket to ganger med vann, 10% natriumkarbonatløs-ning og saltvann. Løsningen ble tørket (MgS04) , og løsningsmidlet ble fjernet under vakuum under dannelse av urent 43 som et rødbrunt, fast materiale (35,35 g). En prøve (3,2 g) ble renset via flashkromatografi (230-400 mesh silikagel, 10% etylacetat i heksan) under dannelse av 2,69 g av et fargeløst, fast materiale. Krystallisering fra heksan ga tittelforbindelsen 43 som fargeløse krystaller (smp. 64-67 °C).
Prosedyre 29
4- aminohepta- l, 6- diyn. ( Forbindelse 44)
4-(t-butyloksykarbonylamino)hepta-1,6-diyn 43
(30,28 g, 0,146 mol) ble avkjølt på is, og 90 ml trifluoreddiksyre ble tilsatt under omrøring. Blandingen ble omrørt i 20 minutter, og overskudd av trifluoreddiksyre ble fjernet under vakuum. Blandingen ble fordelt mellom vann og dietyleter, og eterløsningen ble ekstrahert to ganger med 5% salt-syreløsning. De kombinerte, vandige ekstrakter ble vasket med dietyleter, ble avkjølt på is og gjort basisk med fast natriumhydroksid. Blandingen ble mettet med natriumklorid og ekstrahert tre ganger med dietyleter. De kombinerte ekstrakter ble vasket med saltvann og tørket (MgS04) . Løsningsmidlet ble fjernet under vakuum under dannelse av tittelforbindelsen (44) som en ravfarget olje (13,2 g, 84%). En prøve (0,526 g) ble kombinert med fumarsyre (0,570 g), og blandingen ble krystallisert fra metanol/dietyleter under dannelse av fumarsyresaltet av 44 som lysegule krystaller (0,694 g, smp. 178-179 °C) .
Prosedyre 3 0
4-( trifluoracetylamino) hepta- 1, 6- diyn. ( Forbindelse 45)
En løsning av 4-aminohepta-1,6-diyn 44 (14,63 g, 0,137 mol) og trietylamin (20,8 g, 0,206 mol) i 100 tørt tetrahydrofuran ble avkjølt på is, og trifluoreddiksyrean-hydrid (37,5 g, 0,178 mol) ble tilsatt via en sprøytepumpe over en periode på 30 minutter. Blandingen ble omrørt ved 0 °C i 1 time og fikk stå ved -15 °C over natten. Blandingen ble avkjølt på is, og 100 ml vann ble dråpevis tilsatt. Blandingen ble ekstrahert to ganger med dietyleter. De kombinerte, organiske ekstrakter ble vasket med 10% saltsyre, to ganger med mettet natriumbikarbonatløsning og saltvann. Løsningen ble tørket (MgS04) , og løsningsmidlet ble fjernet under vakuum under dannelse av 29,6 g av et fast materiale. Krystallisering fra heksan inneholdende litt etylacetat, ga 45 som svakt gule krystaller (21,5 g, smp. 55-57 °C) .
Prosedyre 31
2-( trifluoracetylamino)- 5, 6- bis( acetoksymetyl) indan.
( Forbindelse 47)
En løsning av 2-butyn-1,4-diacetat 46 (34,03 g, 0,200 mol) og tris(trifenylfosfin)rhodiumklorid (2,78 g,
3,00 mmol, 3 mol%) i 100 ml argonavgasset etanol ble oppvarmet til 80 °C, og en løsning av 4-(trifluoracetylamino)hepta-1,6-diyn (20,32 g, 0,100 mol) i 70 ml argonavgasset etanol ble tilsatt via en sprøytepumpe over en 2,5-timers periode. Blandingen ble omrørt ved 75-80 °C i 8 timer og ved romtemperatur 1 10 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under vakuum under dannelse av en mørk olje. Rensing ved flashkromatografi (230-400 mesh silikagel, 25-30% etylacetat/heksan) ga 24,5 g av et ravfarget, fast materiale. Krystallisering fra etylacetat/- heksan ga tittelforbindelsen (47) som brune krystaller
(22,0 g, 59%, smp. 98-100 °C) .
Prosedyre 32 og 33
2-( N, N- dipropylamino)- 5, 6- bis( hydroksymetyl) indan.
( Forbindelse 49)
En løsning av kaliumhydroksid (10,10 g, 0,180 mol) i 35 ml vann ble tilsatt til en løsning av 2-(trifluoracetylamino) -5, 6-bis (acetoksymetyl) indan 47 (20,1 g, 53,8 mmol) i
2 00 ml metanol ved romtemperatur, og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i 2,5 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under vakuum under dannelse av 2-amino-5,6-bis(hydroksymetyl)-indan (48) som et halvfast materiale. Det urene produkt ble blandet med 1-brompropan (27,1 g, 0,220 mol) og kaliumkarbonat (22,32 g, 0,162 mol) i 100 ml acetonitril, og blandingen ble omrørt mekanisk ved tilbakeløpstemperaturen på dampbadet i 17 timer. 1-brompropan (6,8 g, 0,055 mol) ble tilsatt, og til-bakeløpskokningen ble fortsatt i 4 timer. Blandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert to ganger med etylacetat. Eks-traktene ble vasket med saltvann og tørket (MgS04) . Løsnings-midlet ble fjernet under vakuum under dannelse av 15,75 g av en brun olje. Rensing ved flashkromatografi (230-400 mesh silikagel, etylacetat til 3 0% tetrahydrofuran i etylacetat) ga tittelforbindelsen (49) som et fast materiale (12,1 g, 81%). En prøve (0,50 g) ble krystallisert fra etylacetat/heksan under dannelse av 0,48 g hvite krystaller.
Prosedyre 34
2-( N, N- dipropylamino)- 5, 6- biB( klormetyl) indan. ( Forbindelse 50)
2-(N,N-dipropylamino)-5,6-bis(hydroksymetyl)indan 49 (2,78 g, 10,0 mmol) ble avkjølt på is, og 8,0 ml tionylklorid ble langsomt tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til tilbake-løpskokning på dampbad i 1,25 timer. Overskuddet av tionylklorid ble fjernet under vakuum. Residuet ble oppløst i kloro-form, og løsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Dette ble gjentatt under dannelse av et ravfarget, fast materiale. Forbindelsen ble omrørt med en blanding av 10% natriumkarbonat-løsning og tetrahydrofuran inntil alt av det faste materiale var blitt oppløst. Blandingen ble ekstrahert to ganger med dietyleter, og de kombinerte ekstrakter ble vasket med saltvann og tørket (MgS04) . Løsningsmidlet ble fjernet under vakuum under dannelse av tittelforbindelsen (50) som 3,46 g av en olje.
Prosedyre 35 og 36
2-( N, N- dipropylamino)- 5, 6- bis( aminometyl) indan. ( Forbindelse 52)
Natriumazid (3,30 g, 50,8 mmol) ble tilsatt til en løsning av 2-(N,N-dipropylamino)-5,6-bis(klormetyl)indan 50
(2,85 g, 9,07 mmol) i 35 ml dimetylformamid ved romtemperatur, og blandingen ble omrørt ved 80 °C over natten. Blandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert tre ganger med metyl-t-butyleter. De kombinerte ekstrakter ble vasket to ganger med vann
og én gang med saltvann. Løsningen ble tørket (MgS04) og filtrert. Løsningen inneholdende 2-(N,N-dipropylamino)-5,6-bis-(azidometyl)indan 51, ble avkjølt på is, og litiumaluminium-
hydrid (1,0 M i tetrahydrofuran, 13 ml, 13 mmol) ble langsomt tilsatt, og den resulterende reaksjonsblanding ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. 0,5 ml vann, 0,5 ml 15% natriumhydroksid og 1,5 ml vann ble suksessivt tilsatt. Blandingen ble omrørt i 30 minutter og filtrert. Aluminiumsaltet ble vasket med tetrahydrofuran, og det kombinerte filtrat ble fordam-pet under dannelse av 2,27 g av en ravfarget olje. Forbindelsen ble oppløst i 100 ml metanol, og 2,5 g magnesiummetall ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet på et dampbad inntil reaksjonen ble eksoterm. Magnesiumet ble brukt opp, løsningsmidlet ble fjernet under vakuum under dannelse av et fast materiale. Blandingen ble suspendert i vann og ekstrahert flere ganger med 1:1 tetrahydrofuran/dietyleter (emulsjon). De kombinerte ekstrakter ble vasket med saltvann og tørket (MgS04) . Løsningsmidlet ble fjernet under vakuum under dannelse av tittelforbindelsen (52) som 0,92 g av en brun olje.
Prosedyre 37
2-( N, N- dipropylamino)- 5, 6- bis( 4- klorfenylsulfonylaminometyl)-indan. ( Forbindelse 53)
En løsning av 2-(N,N-dipropylamino)-5,6-bis(aminometyl)indan 52 (0,276 g, 1,00 mmol) i 4,0 ml pyridin ble av-kjølt på is, og 4-klorbenzensulfonylklorid (0,53 g, 2,51 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 0 °C i 40 minutter og ved romtemperatur i 18 timer. Vann ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Blandingen ble fortynnet med 10% natriumkarbonatløsning og ekstrahert to ganger med dietyleter og én gang med etylacetat. De kombinerte ekstrakter ble vasket med saltvann og tørket (MgS04) . Løsningsmidlet ble fjernet under vakuum under dannelse av 0,34 g av en rødbrun olje. Rensing ved flashkromatografi (230-400 mesh silikagel, 60% etylacetat/heksan) ga et orange, fast materiale. Krystallisering fra dietyleter/heksan ga tittelforbindelsen (53) som svakt orange krystaller (0, 090 g, smp. 140-141 °C) .
Prosedyre 38
2-( N, N- dipropylamino)- 5, 6- bis( 4- cyanfenylsulfonylaminometyl)-indan. ( Forbindelse 54)
En løsning av 2-(N,N-dipropylamino)-5,6-bis(aminometyl)indan 52 (0,276 g, 1,00 mmol) i 4,0 ml pyridin ble av-kjølt på is, og 4-cyanbenzensulfonylklorid (0,61 g, 3,0 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Blandingen ble fortynnet med 10% natriumkarbonatløs-ning og ekstrahert tre ganger med etylacetat. De kombinerte ekstrakter ble vasket med saltvann og tørket (MgS04) . Løsningsmidlet ble fjernet under vakuum under dannelse av en mørk olje. Rensing ved flashkromatografi (230-400 mesh silikagel, 60-80% etylacetat/heksan) ga tittelforbindelsen (54) som en olje. Forbindelsen ble oppløst i etylacetat, og overskudd av eterisk saltsyre ble tilsatt. Blandingen ble fortynnet med dietyleter og filtrert. Bunnfallet ble vasket med dietyleter og tørket under vakuum under dannelse av hydrokloridsaltet av 54 som et brunt, fast materiale (0,143 9) •
Prosedyre 3 9
2-( N, N- dipropylamino)- 5, 6- bis( S- propylsulfonylaminometyl) - indan. ( Forbindelse 55)
En løsning av 2-(N,N-dipropylamino)-5,6-bis(aminometyl)indan 52 (0,36 g, 1,3 mmol) i 5,0 ml pyridin ble avkjølt på is, og 1-propansulfonylklorid (0,64 g, 4,5 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 0 °C i 30 minutter og ved romtemperatur i 3 timer. 15 ml vann ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 minutter. Blandingen ble fortynnet med 10% natriumkarbonatløsning og ekstrahert tre ganger med dietyleter. De kombinerte ekstrakter ble vasket med saltvann og tørket (MgS04) . Løsningsmidlet ble fjernet under vakuum under dannelse av 0,51 g av en brun olje. Rensing ved flashkromatografi (230-400 mesh silikagel, 80% etylacetat/heksan) ga 0,131 g av en gul olje. Krystallisering fra dietyleter/heksan ga tittelforbindelsen (55) som offhvite krystaller (0, 092 g, smp. 120-121 °C) .
Prosedyre 40
2-( N, N- dipropylamino)- 5, 6- bis( fenylsulfonylmetyl) indan.
( Forbindelse 56)
Tittelforbindelsen (56) ble fremstilt fra 2-(N,N-di-propylamino) -5, 6-bis (klormetyl) indan og natriumbenzensulfinat i dimetylf ormamid ved 100 °C. Den frie base ble omdannet til fumarsyresaltet med fumarsyre (smp. 160-168 °C) .
■De nye 2-aminoindanforbindelser er anvendelige ved behandling av sykdommer i sentralnervesystemet (CNS-sykdommer) assosiert med dopamin D3-reseptoraktivitet, som for eksempel schizofreni, mani, depresjon, geriatriske sykdommer, legemiddelmisbruk og -avhengighet, Parkinsons sykdom, angstforstyrrelser, søvnforstyrrelser, døgnrytmeforstyrrelser og demens. Eksempler på de nye forbindelser ble underkastet de nedenfor beskrevne tester. Resultatene av testene er gitt i den etter-følgende Tabell 1, hvor eksempelnumrene svarer til de samme forbindelsesnumre i fremstillingsprosedyrene og i Reaksjons-skjemaer 1-5.
Metoder for reseptorbinding
Affiniteten av testforbindelser for angitte reseptorer ble bestemt ved måling av fortrengningen av radiomerkede ligander fra reseptorene uttrykt i native vev eller membraner i pattedyrceller som var stabilt transfektert med cDNA som kodet for reseptorene. Sammenliknende bindingsforsøk hvor det ble benyttet 11 konsentrasjoner av testforbindelsen ble utført i duplikat. Her ble IC50-verdier anslått ved tilpasning av dataene til en modell med ett sete etter metoden med ikke-lineær minste kvadrats minimalisering. Bindingskonstanter ble beregnet ved bruk av Cheng-Prushoff-ligningen og er uttrykt i Tabellene som Ki-verdier i nM. Affiniteten av en forbindelse for en reseptor er omvendt proporsjonal med dens numeriske Ki-verdi. Således angir en lav Ki-verdi sterk affinitet for reseptoren. [Vedrørende Cheng-Prushoff-ligningen, se Cheng, Y.C. og W. H. Prushoff (1973). "Relationship between the inhibition constant and the concentration of inhibitor which causes 50 percent inhibition of an enzymatic reaction." Biochem. Pharmacol. 22:3099-3108.
Mitogenesetest
Dette er en cellebasert test benyttet for måling av en forbindelses intrinsiske effektivitet (agonist vs. antagonist ).. Aktivering av reseptoren (heterologt eksprimert i liv-morceller fra kinesiske hamstere) forårsaket av en agonist sUmulprpr "U^lrst- air fallono hvi 1 Von trolret- mi "loe nnnhalf air
[<3>H]-tymidin. Omvendt er en antagonist av reseptoren i stand til å blokkere stimuleringen som forårsakes av en kjent agonist. Forbindelser testes i en doserespons opp til en konsentrasjon av 10 000 nM. (Den høyeste testede dose kan være lavere, dersom det registreres virkninger i kontrollceller). EC50-verdien (nM) for agonistvirkningen registreres. Dette er den konsentrasjon ved hvilken den halve maksimale virkning oppnås. Jo høyere styrken av forbindelsens virkning er, jo lavere vil EC50-verdien være. For forbindelser som ikke opp-viser noen virkning opp til den høyeste testede dose, angis
> 10 000 (nM) (eller annet tall svarende til den høyeste testede dose). Den maksimale virkning av forbindelsen sammen-lignes med den maksimale virkning av en kjent fullstendig agonist (dopamin). Denne virkning uttrykkes som en % av de fullstendige agonisters respons og angis som den intrinsiske aktivitet. Forbindelser som har en intrinsisk aktivitet nær opp til 100 %, anses å være fullstendige agonister. Forbindelser med en intrinsisk aktivitet som er lavere enn 50 %, anses å være partielle agonister. Forbindelsene testes så i nærvær av en fullstendig agonist for å bestemme deres evne til å redusere eller blokkere agonistvirkningen. De testes i to konsentrasjoner, 1 fiM og 10 ptM, og angis som enten aktive ("A") eller inaktive ("IA") for hver konsentrasjon. [Det vises til Lajiness, M.E. Chio, CL. og Huff, R.M. (1993) "D2 dopamine receptor stimulation of mitogenesis in transfected chinese hamster ovary cells: relationship to dopamine stimulation of tyrosine phosphorylations". Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 267 (3) : 1773-81.]
1. Tilvendt bevegelse: HABLOC (% av kontroll).
Dette er virkningen av testmedikamenter på en rottes horisontale bevegelsesaktivitet (målt i en kvadratisk boks med lysstråler) etter en times tilvenning til testkammeret. Den akkumulerte aktivitet over 60 minutter ble målt og uttrykkes i % av aktiviteten for kontrolldyrene som var behandlet kun med vehikkel (vehikkel = 100 %). Enkelte D3-antagonister vil øke den motoriske aktivitet med denne test. Dosene gis subkutant.
2. Nevrokjemj
Dyrene fra pkt. 1 ovenfor ble avlivet straks etter akti-vitetsprøvene, og hjernene ble dissekert. Striata ble fryst, og mengden av nevrotransmitterne NE, DA og 5-HT + metabolitter ble målt ved HPLC med elektrokjemisk påvisning. Mengdene er uttrykt i % av vehikkel-kontroildyrene (vehikkel = 100 %). Forbindelser som øker dopaminomsetningen vil øke nivåene av DOPAC, HVA og 3-MT.

Claims (3)

1. 2-aminoindanforbindelser, karakterisert ved at de er forbindelser med den generelle formel I: hvor: Ri og R2 uavhengig av hverandre er Ci_8-alkyl, X er CH2R3 eller NHS02R4, Y er hydrogen eller CH2R3, R3 er NHS02R4 eller S02R4, og R4 er aryl valgt blant benzen og 5- og 6-leddede aroma tiske heteroringer inneholdende ett av heteroatomene N og S, hvilket aryl kan være substituert med én eller flere grupper valgt blant halogenatomer, CN, CF3, N02 og NHC(O)-Ci-3-alkyl, og farmasøytisk akseptable salter derav.
2. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for anvendelse ved behandling av sentralnervesystemsykdommer assosiert med dopamin D3-reseptor-aktivitet, slik som schizofreni, mani, depresjon, geriatriske sykdommer, legemiddelmisbruk og -avhengighet, Parkinsons sykdom, søvnforstyrrelser, døgnrytmeforstyrrelser, angstforstyrrelser eller demens.
3. Anvendelse ifølge krav 2, hvor forbindelsen administreres i en mengde av fra 0,25 mg til 100 mg/person.
NO19973532A 1995-02-01 1997-07-31 Nye 2-aminoindanforbindelser og anvendelse av disse for fremstilling av medikamenter for behandling av sykdommer i sentralnervesystemet assosiert med dopamin D3-reseptoraktivitet. NO317732B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US38223995A 1995-02-01 1995-02-01
PCT/US1996/000020 WO1996023760A1 (en) 1995-02-01 1996-01-16 2-aminoindans as selective dopamine d3 ligands

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO973532D0 NO973532D0 (no) 1997-07-31
NO973532L NO973532L (no) 1997-10-01
NO317732B1 true NO317732B1 (no) 2004-12-13

Family

ID=23508092

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19973532A NO317732B1 (no) 1995-02-01 1997-07-31 Nye 2-aminoindanforbindelser og anvendelse av disse for fremstilling av medikamenter for behandling av sykdommer i sentralnervesystemet assosiert med dopamin D3-reseptoraktivitet.

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5936000A (no)
EP (1) EP0807101B1 (no)
JP (1) JP3878210B2 (no)
KR (1) KR100427962B1 (no)
CN (1) CN1166622C (no)
AT (1) ATE202072T1 (no)
AU (1) AU707091B2 (no)
CA (1) CA2208600A1 (no)
CZ (1) CZ285850B6 (no)
DE (1) DE69613349T2 (no)
DK (1) DK0807101T3 (no)
ES (1) ES2159017T3 (no)
FI (1) FI973176A0 (no)
GR (1) GR3036517T3 (no)
HK (1) HK1008897A1 (no)
HU (1) HU224354B1 (no)
NO (1) NO317732B1 (no)
NZ (1) NZ301492A (no)
PL (1) PL321634A1 (no)
PT (1) PT807101E (no)
RU (1) RU2161601C2 (no)
WO (1) WO1996023760A1 (no)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ370198A3 (cs) * 1996-05-31 1999-05-12 Pharmacia & Upjohn Company Aryl substituované cyklické aminy jako selektivní dopaminové D3 ligandy
US6162930A (en) * 1998-03-06 2000-12-19 Baylor University Anti-mitotic agents which inhibit tubulin polymerization
US6197798B1 (en) 1998-07-21 2001-03-06 Novartis Ag Amino-benzocycloalkane derivatives
GB9913083D0 (en) 1999-06-04 1999-08-04 Novartis Ag Organic compounds
DE60110896T2 (de) * 2000-01-18 2006-01-12 Novartis Ag Carboxamide und ihre verwendung als inhibitoren des mikrosomalen triglycerid-transfer-proteins und der apolipoprotein b (apo b) sekretion
AU2001274806A1 (en) * 2000-06-13 2001-12-24 Eli Lilly And Company Sulfonamide derivatives
EP1260221A3 (en) * 2001-05-23 2002-12-18 Pfizer Products Inc. Combination treatment for depression and anxiety
EP1809598B1 (en) 2004-10-14 2011-03-16 Abbott GmbH & Co. KG Aminomethyl substituted bicyclic aromatic compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine d3 receptor
MX2007004358A (es) 2004-10-14 2007-07-17 Abbott Gmbh & Co Kg Compuestos de azabicicloheptilo adecuados para tratar trastornos que responden a la modulacion del receptor de dopamina d3.
TWI382013B (zh) 2004-10-14 2013-01-11 Abbott Gmbh & Co Kg 胺基氫茚多巴胺ｄ３受體拮抗劑
BRPI0515998A (pt) 2004-10-14 2008-08-19 Abbott Gmbh & Co Kg compostos heterocìclicos adequados para tratar desordens que respondem à modulação do receptor d3 de dopamina
GB0426164D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Novartis Ag Organic compounds
AU2006245349A1 (en) * 2005-02-22 2006-11-16 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Improved process for the synthesis of enantiomeric indanylamine derivatives
NZ572761A (en) 2006-04-19 2011-09-30 Abbott Gmbh & Co Kg Heterocyclic arylsulphones suitable for treating disorders that respond to modulation of the serotonin 5ht6 receptor
WO2007118900A1 (en) 2006-04-19 2007-10-25 Abbott Gmbh & Co. Kg Heterocyclic compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the serotonin 5ht6 receptor
US7652053B2 (en) * 2006-11-30 2010-01-26 Hoffmann-La Roche Inc. Diaminocycloalkane MCH receptor antagonists
NZ577460A (en) 2006-12-14 2012-01-12 Teva Pharma Crystalline solid rasagiline base
WO2010025235A1 (en) * 2008-08-29 2010-03-04 Regents Of The University Of Michigan Selective ligands for the dopamine 3 (d3) receptor and methods of using the same
EP2479831A4 (en) * 2009-09-15 2013-11-13 Ube Industries NONAQUEOUS ELECTROLYTE SOLUTION AND ELECTROCHEMICAL ELEMENT USING THE SAME

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4132737A (en) * 1978-02-27 1979-01-02 Eli Lilly And Company Trifluoromethyl substituted 1-aminoindanes
GB8707122D0 (en) * 1987-03-25 1987-04-29 Pfizer Ltd Antiarrhythmic agents
CA2026775C (en) * 1989-01-09 1998-04-07 Per Arvid Emil Carlsson Halo substituted aminotetralins
US5225596A (en) * 1989-01-09 1993-07-06 The Upjohn Company Halo substituted aminotetralins
DE69422044T2 (de) * 1993-08-06 2000-05-31 Upjohn Co 2-aminoindane als selektive dopamin-d3-liganden

Also Published As

Publication number Publication date
PT807101E (pt) 2001-12-28
GR3036517T3 (en) 2001-12-31
CZ285850B6 (cs) 1999-11-17
HU224354B1 (hu) 2005-08-29
EP0807101A1 (en) 1997-11-19
CZ231397A3 (cs) 1998-03-18
FI973176A (fi) 1997-07-31
WO1996023760A1 (en) 1996-08-08
ATE202072T1 (de) 2001-06-15
NZ301492A (en) 1999-01-28
JPH10513180A (ja) 1998-12-15
DK0807101T3 (da) 2001-09-10
DE69613349D1 (de) 2001-07-19
ES2159017T3 (es) 2001-09-16
CN1172469A (zh) 1998-02-04
MX9705883A (es) 1997-10-31
KR100427962B1 (ko) 2004-11-16
HUP9702241A3 (en) 1999-05-28
CA2208600A1 (en) 1996-08-08
FI973176A0 (fi) 1997-07-31
AU4693096A (en) 1996-08-21
DE69613349T2 (de) 2001-10-31
HUP9702241A2 (hu) 1998-07-28
RU2161601C2 (ru) 2001-01-10
CN1166622C (zh) 2004-09-15
HK1008897A1 (en) 1999-07-23
NO973532D0 (no) 1997-07-31
AU707091B2 (en) 1999-07-01
EP0807101B1 (en) 2001-06-13
KR19980701836A (ko) 1998-06-25
US5936000A (en) 1999-08-10
PL321634A1 (en) 1997-12-08
JP3878210B2 (ja) 2007-02-07
NO973532L (no) 1997-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO317732B1 (no) Nye 2-aminoindanforbindelser og anvendelse av disse for fremstilling av medikamenter for behandling av sykdommer i sentralnervesystemet assosiert med dopamin D3-reseptoraktivitet.
AU716122B2 (en) Compounds active at a novel site on receptor-operated calcium channels useful for treatment of neurological disorders
EP0712387B1 (en) 2-aminoindans as selective dopamine d3 ligands
PL198816B1 (pl) Pochodne arylowe sulfonamidów, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna
AU723349B2 (en) Coumpounds active at a novel site on receptor-operated calcium channels useful for treatment of neurological disorders and diseases
JP2008530162A (ja) グルタミン酸受容体を増強する化合物および医薬におけるそれらの使用
KR100193981B1 (ko) 신규한 8-치환-2-아미노테트랄린
WO2007052831A1 (en) Preventives/remedies for urinary disturbance
US20080261949A1 (en) Cyclohexyl(alkyl)propanolamines, preparation method and pharmaceutical compositions containing same
EP1246797B1 (en) Cyclopentyl sulfonamide derivatives
JP2003534315A (ja) スルホンアミド誘導体
US6639107B1 (en) Cyclopentyl sulfonamide derivatives
JP2003534316A (ja) スルホンアミド誘導体
MXPA97005883A (en) 2-aminoindanos as selective ligands of dopamine
CA2258536A1 (en) Heterocyclylmethylamino derivatives of cyclobutene-3,4-diones as potassium channel modulators