DE69613349T2 - 2-aminoindane als selektive dopamin d3 liganden - Google Patents

2-aminoindane als selektive dopamin d3 liganden

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Description

    Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft 2-Aminoindan-Analoga, welche in vitro selektiv an den Dopamin-D3-Rezeptor binden.
    • Hintergrund der Erfindung
  • Der Dopamin-D3-Rezeptor wurde kürzlich von Sokoloff et al. (Nature, 347, 146 (1990)) kloniert. Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass dieser Rezeptoruntertyp für die Wirkung von Antipsychotika von Bedeutung ist. Interessanterweise findet sich dieser Rezeptor reichlich in mit emotionalen Funktionen und Erkenntnisfunktionen assoziierten Hirnbereichen.
  • Verbindungen mit diesem Profil können sich zur Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems, beispielsweise Schizophrenie, Manie, Depression, Altersstörungen, Drogenmissbrauch und -sucht, Parkinson'scher Krankheit, Angstzuständen, Schlafstörungen, Störungen des zirkadianen Rhythmusstörungen und Demenz, eignen.
  • S. P. Arneric et al. beschreiben in "Neuropharmacol.", 21, 885 (1982) einen Vergleich von Indananaloga mit anderen Dopaminagonisten. Bei diesem Nahrungsmittelaufnahmemodell haben sich Verbindungen mit 5,6-Substitution als inaktiv erwiesen.
  • S. P. Arneric et al. beschreiben in "Arch. Int. Pharmacodyn. Ther.", 257, 263 (1982) 2-Aminotetralin- und 2-Aminoindan- Analoga, wobei sich die 5,6-dimethoxy-substituierte Verbindung erneut bei einem Test zur Bewertung der Kontraktionen in glatter Gefäßmuskulatur als inaktiv erwiesen hat.
  • R. K. Bhatnagar et al. diskutieren in "Pharmacol., Biochem. Behav.", 17 (Ergänzung 1), 11 (1982) SAR-Studien verschiedener Struktureinheiten einschließlich von Aminoindanen, die mit Dopaminrezeptoren in Wechselwirkung treten. Die 5,6-Dimethoxyindane werden als inaktive Verbindungen bezeichnet.
  • J. G. Cannon et al. beschreiben in "J. Med. Chem.", 25, 858 (1982) 4,7-Dimethoxy-2-aminoindane sowie deren dopaminerge und cardiovaskuläre Wirkungen.
  • J. G. Cannon et al. beschreiben in "J. Med. Chem.", 25, 1442 (1982) die Synthese der 5,6-Dimethoxy- und -Dihydroxyindane sowie etwas Biologie. Letztere zeigt, dass diesen Verbindungen eine Dopaminrezeptoraktivität fehlt.
  • J. G. Cannon et al. beschreiben in "J. Med. Chem.", 27, 186 (1984) die Synthese von N-alkylierten Derivaten von 2- Amino-4,6-dihydroxyindanen.
  • J. G. Cannon et al. beschreiben in "J. Med. Chem.", 28, 515 (1985) die Auflösung bzw. Auftrennung des 4- Hydroxyaminoindans.
  • J. G. Cannon et al. beschreiben in "J. Med. Chem.", 29, 2016 (1986) die ortho-OH/Methyl-, Hydroxymethyl-, Formyl- oder Carboxyderivate von 2-Aminoindanen (4,5-Substitution), Aminotetralinen und Benz[f]chinolinen.
  • Hacksell et al. beschreiben in "J. Med. Chem.", 24, 249 (1981) die Synthese monophenolischer 2-Aminoindane als zentrale Dopaminrezeptorstimulanzien.
  • Ma et al. beschreiben in "J. Pharmacol. Exp. Ther.", 256, 751 (1991) dopaminerge Struktur-Aktivität-Beziehungen von 2-Aminoindanen mit hauptsächlich Disubstitution in den 4,5- Stellungen.
  • Nichols et al. beschreiben in "J. Med. Chem.", 33, 703 (1990) nicht-neurotoxische Tetralin- und Indananaloga von 3,4-(Methylendioxy)amphetamin.
  • Aus der WO-A-90/07490 sind 2-Aminotetraline und 2- Aminoindane mit aromatischer Substitution mit einem OCH&sub3; oder OH in Verbindung mit einer Br-Gruppe bekannt:
  • Die US-A-4 132 737 beschreibt trifluormethylsubstituierte 1-Aminoindane.
  • Die US-A-5 225 596 beschreibt substituierte Tetraline.
  • Aus der EP-A-0 286 277 sind antiarrhythmische N- Methylaminoindane mit einer bicyclischen Struktur bekannt.
  • Die WO-A-95/04713 (die als Stand der Technik gemäß Artikel 54(3) EPÜ anzusehen ist) beschreibt bestimmte 2-Aminoindane als selektive Dopamin-D3-Liganden.
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der Formel I
  • worin bedeuten:
  • R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander H, C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub8;- Alkylaryl;
  • X CH&sub2;R&sub3; oder NHSO&sub2;R&sub4;;
  • Y Wasserstoff, CH&sub2;R&sub3;, NHSO&sub2;R&sub4;, CONR&sub1;R&sub2;, SO&sub2;NR&sub1;R&sub2;, SO&sub2;CH&sub3;, Halogen, OSO&sub2;CF&sub3;, SCH&sub3; oder OCH&sub3;;
  • R&sub3; NHSO&sub2;R&sub4;, SO&sub2;R&sub4;, CONR&sub1;R&sub2; oder Aryl, und
  • R&sub4; NR&sub1;R&sub2;, C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, Aryl oder C&sub1;-C&sub8;-Alkylaryl;
  • wobei Aryl für Phenyl oder eine 5 oder 6 Ringglieder aufweisende aromatische Heteroarylgruppe mit einem oder zwei Heteroatom(en), ausgewählt aus N, O und S, steht und ggf. ein- oder mehrfach durch Halogen, CN, CF&sub3;, NO&sub2;, CONR&sub1;R&sub2;, SO&sub2;NR&sub1;R&sub2;, NHCO-C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl oder SO&sub2;CH&sub3; substituiert ist, und wobei gilt, dass im Falle, dass Y H, NHSO&sub2;R&sub4;, CONR&sub1;R&sub2;, SO&sub2;NR&sub1;R&sub2;, SO&sub2;CH&sub3;, Halogen, OSO&sub2;CF&sub3; oder OCH&sub3; bedeutet, R&sub1; und R&sub2; jeweils H oder Alkyl darstellen, und wenn R&sub4; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Phenyl, ggf. ein- oder mehrfach durch F-, Cl- oder Br- Atome substituiert, bedeutet, dann X CH&sub2;R&sub3; ist.
  • Der Hinweis auf Verbindungen der Formel I bezieht sich auch auf deren pharmazeutisch akzeptable Salze. Ferner bezeichnet er auch racemische Mischungen und Enantiomere.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Behandlung einer Störung des Zenralnervensystems, die mit einer Dopamin-D3-Rezeptoraktivität assoziiert ist, verwendet werden. Zu diesem Zweck kann die Verbindung in Form einer Arzneimittelzubereitung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Verdünnungsmittel verabreicht werden.
    • Beschreibung der Erfindung
  • C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl bedeutet Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl und deren isomere Formen.
  • Halogen bezeichnet ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, worin R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander H oder C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl bedeuten. Y steht vorzugsweise für CONR&sub1;R&sub2; SO&sub2;NR&sub1;R&sub2; oder SO&sub2;CH&sub3;.
  • R&sub4; steht vorzugsweise für C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl. X bedeutet vorzugsweise CH&sub2;R&sub3;. In diesem Kontext bedeuten vorzugsweise R&sub3; CONR&sub1;R&sub2; und R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander H oder C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl.
  • Pharmazeutisch akzeptable Salze sind die Salze sowohl anorganischer als auch organischer Säuren. Die bevorzugten pharmazeutisch akzeptablen Salze sind Salze der folgenden Säuren: Methansulfon-, Chlorwasserstoff- r Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Salpeter-, Benzoe-, Citronen-, Wein-, Fumar- oder Maleinsäure.
  • Die Verbindungen der Formel I sind oral oder parenteral aktiv. Oral können die Verbindungen der Formel I in festen Dosierformen, wie Tabletten oder Kapseln, gegeben werden. Sie können - wie dem Fachmann bekannt - auch in flüssigen Dosierformen, z. B. als Elixier, Sirup oder Suspension, verabreicht werden. Die bevorzugte Dosierform ist eine Tablette.
  • In typischer Weise können die Verbindungen der Formel I in einer Menge von etwa 0,25 mg bis etwa 100 mg/Person einbis dreimal pro Tag, vorzugsweise von etwa 10 bis etwa 50 mg/Tag in unterteilten Dosen verabreicht werden.
  • Die genaue Dosis und Häufigkeit der Verabreichung hängen von der jeweils verwendeten Verbindung der Formel I, dem speziellen zu behandelnden Zustand, der Schwere des zu behandelnden Zustands, dem Alter, dem Gewicht, dem allgemeinen physischen Zustand des speziellen Patienten oder einer sonstigen, von dem Individuum eingenommenen Medikation ab. Diese Tatsachen sind dem Fachmann bekannt und können genauer durch Bestimmen des Blutspiegels oder der Konzentration der aktiven Verbindung im Patientenblut und/oder durch das Ansprechen des Patienten bei dem speziell behandelten Zustand bestimmt werden.
  • Somit können die vorliegenden Verbindungen zusammen mit einem pharamzeutisch akzeptablen Träger, Verdünnungsmittel oder Puffer in einer zur Linderung der Störung des Zentralnervensystems unter Bezug auf den diagnostizierten physiologischen Zustand therapeutisch oder pharmakologisch wirksamen Menge verarbreicht werden. Die Verbindungen können intravenös, intramuskulär, topisch, transdermal, z. B. mithilfe von Hautpflastern, buccal oder oral an Menschen oder sonstige Vertebraten verabreicht werden.
  • Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können zur Verabreichung an Menschen und sonstige Vertebraten in Einheitsdosisformen, z. B. als Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulate, sterile parenterale Lösungen oder Suspensionen, orale Lösungen oder Suspensionen, Öl-in-Wasser- und Wasserin-Öl-Emulsionen mit geeigneten Mengen an der Verbindung, Suppositorien und in fließfähigen Suspensionen oder Lösungen bereitgestellt werden.
  • Zur oralen Verabreichung können entweder feste oder fließfähige Einheitsdosisformen bereitgestellt werden. Zur Herstellung fester Zubereitungen, z. B. von Tabletten, kann die Verbindung mit üblichen Bestandteilen, wie Talkum, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat, Magnesiumaluminiumsilicat, Calciumsulfat, Stärke, Lactose, Akaziengummi, Methylcellulose und funktionell ähnlichen pharmazeutischen Verdünnungsmitteln oder Trägern gemischt werden. Kapseln erhält man durch Vermischen der Verbindung mit einem inerten pharmazeutischen Verdünnungsmittel und Einfüllen des Gemischs in eine Hartgelatinekapsel geeigneter Größe. Weichgelatinekapseln erhält man durch maschinelle Einkapselung einer Aufschlämmung der Verbindung mit einem geeigneten Pflanzenöl, heller flüssiger Vaseline oder einem sonstigen inerten Öl.
  • Fließfähige Einheitsdosisformen zur oralen Verabreichung, wie Sirupe, Elixiere und Suspensionen, können ebenfalls zubereitet werden. Die Formen können zusammen mit Zucker, aromatischen Geschmacksstoffen und Konservierungsmitteln zur Bildung eines Sirups in einem wäßrigen Träger aufgelöst werden. Suspensionen lassen sich mit einen wäßrigen Träger mithilfe eines Suspendiermittels, wie Akaziengummi, Tragant, Methylcellulose und dgl., zubereiten.
  • Zur parenteralen Verabreichung können unter Verwendung der betreffenden Verbindung und eines sterilen Träger fließfähige Einheitsdosisformen bereitgestellt werden. Bei der Zubereitung von Lösungen kann die Verbindung in Wasser zu Injektionszwecken gelöst und die Lösung vor dem Einfüllen in eine geeignete Phiole oder Ampulle und Versiegeln derselben filtrationssterilisert werden. In dem Träger können Hilfsstoffe, z. B. Lokalanästhetika, Konservierungsmittel und Puffer, gelöst werden. Die Zubereitung kann nach dem Einfüllen in eine Phiole eingefroren und das Wasser kann im Vakuum entfernt werden. Das lyophilisierte Pulver kann dann in der Phiole eingesiegelt und vor Gebrauch wieder aufbereitet werden.
    • Chemische Synthese
  • Handelsübliches 4-Brombenzylbromid 1 wurde mit dem Lithiumenolat von tert.-Butylacetat alkyliert (Reaktionsschema 1) und anschließend mit Trifluoressigsäure zu der Carbonsäure 2 entestert. Die Umwandlung des Acylchlorids unter Verwendung von Thionylchlorid und die anschließende Friedel- Crafts-Cyclisierung mit Aluminiumchlorid lieferte das Indanon 3. 6-Brom-1-indanon 3 erhält man in vier Stufen in 89%iger Gesamtausbeute. Das 6-Brom-1-indanon 3 wurde unter Verwendung von Natriumhydrid und Dimethylcarbonat zu dem β-Ketomethylester 4 carboxyliert. Nach dieser Methode wurde in großem Maßstab (0,67 mol) eine hohe Ausbeute (97%) erreicht. Der β-Ketoester wurde mit Natriumborhydrid- und Methanol zu dem Hydroxyester 5 reduziert.
  • Die Dehydratisierung des β-Hydroxyesters mit Polyphosphorsäure lieferte innerhalb von 60 min den ungesättigten Ester 6 in hoher Ausbeute (J. Vebrel, R. Carrie "Synthese de methoxycarbonylindenes, dihydro-1,2-naphthalenes et benzocycloheptene, "Bull. Soc. Chem. Fr.", 1982, ptII, 116-24)- Die Entmethylierung des Esters wurde mit wäßriger Methansulfonsäure und Ameisensäure bewerkstelligt (B. Loev "Acid Catalysed Hydrolysis of Esters", Chem. and Ind., 1964, 193- 94), wobei 7 in hoher Ausbeute erhalten wurde. Ähnliche Ergebnisse wurden unter Verwendung von Bortribromid erreicht.
  • Die asymmetrische Hydrierung mit (S)-BINAP-Ruthenium(II)- diacetat (T. Ohta et al. "Asymmetric hydrogenation of unsaturated carboxylic acids...", J. Org. Chem., 1987, 52, 3174-76 und M. Kitamura et al. "Practical synthesis of BI- NAP-ruthenium dicarboxylate complexes", J. Org. Chem, 1992, 57, 4053-54) lieferte 8 in hoher Enantiomerenreinheit (Verhältnis: 95 : 5). Beim Umkristallisieren des (R)-(+)-α- Methylbenzylamin/Indansäuresalzes aus Diethylether/Methanol erhielt man die optisch reine Säure. Die Enantiomerenverhältnisse wurden durch chirale HPLC-Trennung der reduzierten Säure (Alkohol) ermittelt.
  • An diesem Punkt erfuhr die Carbonsäure 8 eine Curtius- 2 entestert. Die Umwandlung des Acylchlorids unter Verwendung von Thionylchlorid und die anschließende Friedel- Crafts-Cyclisierung mit Aluminiumchlorid lieferte das Indanon 3. 6-Brom-1-indanon 3 erhält man in vier Stufen in 89%iger Gesamtausbeute. Das 6-Brom-1-indanon 3 wurde unter Verwendung von Natriumhydrid und Dimethylcarbonat zu dem β-Ketomethylester 4 carboxyliert. Nach dieser Methode wurde in großem Maßstab (0,67 mol) eine hohe Ausbeute (97%) erreicht. Der β-Ketoester wurde mit Natriumborhydrid und Methanol zu dem Hydroxyester 5 reduziert.
  • Die Dehydratisierung des β-Hydroxyesters mit Polyphosphorsäure lieferte innerhalb von 60 min den ungesättigten Ester 6 in hoher Ausbeute (J. Vebrel, R. Carrie "Synthese de methoxycarbonylindenes, dihydro-1,2-naphthalenes et benzocycloheptene, "Bull. Soc. Chem. Fr.", 1982, ptII, 116-24). Die Entmethylierung des Esters wurde mit wäßriger Methansulfonsäure und Ameisensäure bewerkstelligt (B. Loev "Acid Catalysed Hydrolysis of Esters", Chem. and Ind., 1964, 193- 94), wobei 7 in hoher Ausbeute erhalten wurde. Ähnliche Ergebnisse wurden unter Verwendung von Bortribromid erreicht.
  • Die asymmetrische Hydrierung mit (S)-BINAP-Ruthenium(II)- diacetat (T. Ohta et al. "Asymmetric hydrogenation of unsaturated carboxylic acids...", J. Org. Chem., 1987, 52, 3174-76 und M. Kitamura et al. "Practical synthesis of BI- NAP-ruthenium dicarboxylate complexes", J. Org. Chem, 1992, 57, 4053-54) lieferte 8 in hoher Enantiomerenreinheit (Verhältnis: 95 : 5). Beim Umkristallisieren des (R)-(+)-α- Methylbenzylamin/Indansäuresalzes aus Diethylether/Methanol erhielt man die optisch reine Säure. Die Enantiomerenverhältnisse wurden durch chirale HPLC-Trennung der reduzierten Säure (Alkohol) ermittelt.
  • An diesem Punkt erfuhr die Carbonsäure 8 eine Curtius- Umlagerung mithilfe von Diphenylphosphorylazid (K. Ninomiya et al. "A new convenient reagent for a modified Curtius reaction", Tetrahed, 1974, 30, 2154-57), wobei das tert.- Butylcarbamat 9 erhalten wurde. Dieses wurde durch Erwärmen mit Trifluoressigsäure auf Rückflusstemperatur in das primäre Amin 10 umgewandelt. Die Dialkylierung mit Brompropan lieferte das tertiäre Amin 11. Die Gesamtsynthese von (S)- (+)-5-Brom-2-N,N-dipropylaminoindan umfasst 10 Stufen mit 9%iger Gesamtausbeute.
  • Das (S)-(+)-5-Brom-2-N,N-dipropylaminoindan (11) diente als Zwischenprodukt zur Herstellung verschiedener enantiomerenreiner Analoga. Ein Metall-Halogen-Austausch mit tert.- Butyllithium lieferte das Lithiumanion. Dieses wurde mit Trimethylsilylisocyanat zu dem 5-Carboxamidanalogon 12 umgesetzt. Letzteres wurde mit Boran-Methylsulfid zu dem primären Amin 14 reduziert. In einer getrennten Reaktionsreihe wurde das Lithiumanion von 11 mit Paraformaldehyd (Rec. Trav., Niederlande, 1965, 1200) zu dem 5- Hydroxymethylanalogen 13 umgesetzt. Letzteres wurde unter Verwendung von Methansulfonylchlorid in das Mesylat 15 umgewandelt. Dieses Mesylat wurde anschließend unter Verwendung des Natriumsalzes der Benzolsulfinsäure in das Phenylsulfon 16 umgewandelt. Es wurde auch über das durch Behandeln des Mesylats 15 mit Natriumcyanid erhaltene Acetonitril in das Acetamid 17 umgewandelt. Das Acetonitril- Zwischenprodukt wurde unter Verwendung von Natriumhydroxid und Wasserstoffperoxid zu 17 hydratisiert (S. Cacchi et al. "Amides from nitriles using basic hydrogen peroxide under phase-transfer catalyzed conditions", Synthesis 1980, 243- 44).
  • Das Reaktionsschema 3 erläutert die Herstellung der Verbindungen 18 bis 22 ausgehend von dem 5-Hydroxymethylanalogon 13. Dieses aus 6-Brom-2-ind-(1-en)säure (7) hergestellte Analogon wurde unter Verwendung von (R)-BINAP- Ruthenium(II)-diacetat asymmetrisch zu (R)-(-)-5- Bromindansäure (8) hydriert. Die Carbonsäure 8 erfuhr mithilfe von Diphenylphosphorylazid eine Curtius-Umlagerung, wobei das tert.-Butylcarbamat 9 erhalten wurde. Letzteres wurde durch Erwärmen mit Trifluoressigsäure auf Rückflusstemperatur in das primäre Amin 10 umgewandelt. Die Dialkylierung mit Brompropan lieferte das tertiäre Amin 11. Ein Metall-Halogen-Austausch mit tert.-Butyllithium lieferte das Lithiumanion. Dieses wurde mit Paraformaldehyd zu dem 5-Hydroxymethylanalogon 13 umgesetzt.
  • Das (R)-(-)-5-Hydroxymethyl-2-N,N-dipropylaminoindan (13) wurde unter Verwendung von Thionylchlorid in Tetrahydrofuran (Chem. Rev. 1963, 63, 557) in 96%iger Ausbeute in das Chlormethylanalogon 18 umgewandelt. Die Verdrängung des Chlorids mit 4-Bromthiophenol in basischer Lösung lieferte in 93%iger Ausbeute (R)-(-)-5-(4-Brombenzol)thiomethyl-2- N,N-dipropylaminoindan (19). Dieses Sulfid wurde unter Verwendung von Peressigsäure in 79%iger Ausbeute zu dem Sulfon 20 oxidiert. Die Palladiumkupplung von Formamid mit dem Arylbromid lieferte (R)-(-)-5-(4- Carboximidobenzol)sulfonylmethyl-2-N,N-dipropylaminoindan (21). Die Dehydratisierung des Carboximids unter Verwendung von Titantetrachlorid und Triethylamin (Tetrahed. Lett. 1971, 1501) lieferte in 78%iger Ausbeute das Cyananalogon 22.
  • Das Reaktionsschema 4 erläutert die Herstellung der Verbindungen 24 bis 39 ausgehend von (R)-(-)-5-Brom-2-N,N- dipropylaminoindan (11). Letzteres wurde über einen Metall/Halogenaustausch in 5-Stellung lithiiert und mit Diphenylphosphorylazid behandelt. Das erhaltene Azid wurde in demselben Topf mit Lithiumaluminiumhydrid (Chem. Pharm. Bull. 1986, 1524) in 41%iger Ausbeute zu (R)-(-)-5-Amino-2- N,N-dipropylaminoindan (23) reduziert. Das erhaltene primäre Amin wurde mit Benzolsulfonylchlorid oder 4- Chlorbenzolsulfonylchlorid zu 24 bzw. 25 sulfonyliert.
  • (R)-(-)-5-Brom-2-N,N-dipropylaminoindan (11) wurde über einen Metall/Halogenaustausch mit tert.-Butyllithium lithiiert und danach mit Trimethylsilylisocyanat zu dem 5- Carboxamidanalogon 12 umgesetzt. Letzteres wurde mit Boran- Methylsulfid zu dem primären Amin 14 reduziert. Das erhaltene primäre Amin 14 wurde mit verschiedenen Sulfonylchloriden zu den Analoga 26 bis 39 sulfonyliert.
  • Das Reaktionsschema 5 erläutert die Herstellung der Verbindungen 53 bis 56 ausgehend von Dimethylmalonat. Dieses wurde unter Phasentransferbedingungen mit Propargylbromid zu dem Diester 40 dialkyliert. Letzterer wurde zu dem Monoester (41) decarboxyliert (A. P. Krapcho und A. J. Lovey, Tetrahed. Lett. 1973, 957; A. P. Krapcho, J. F. Weimaster, J. M. Eldridge, E. G. E. Jahngen, Jr., A. J. Lovey und W. P. Stephens, "J. Org. Chem.", 1978, 43, 138). Die Hydrolyse des Esters mit wäßrigem Natriumhydroxid lieferte die Säure (42). Diese wurde über eine modifizierte Curtius-Umlagerung mit Diphenylphosphorylazid (K. Ninomiya, T. Shioiri und S. Yamada, Tetrahed. 1974, 30, 2151) in das tert.- Butylcarbamat (43) umgewandelt. Das tert.-Butylcarbamat wurde mit Trifluoressigsäure zu dem 4-Amino-1,6-heptadiin (44) hydrolysiert. Das Amin wurde unter Verwendung von Trifluoressigsäureanhydrid und Triethylamin in Tetrahydrofuran als Trifluoracetamid (45) geschützt.
  • Das Diin (45) wurde unter Verwendung von Wilkinson- Katalysator (P. Magnus und D. Witty, Tetrahed. Lett. 1993, 34, 23) in Ethanol mit 2-Butin-1,4-diacetat 46 zu dem Indan (47) cyclisiert. Die Trifluoracetamid- und Acetateinheiten wurden mit Kaliumhydroxid in wäßrigem Methanol hydrolysiert, wobei das Rohamin (48) erhalten wurde. Dieses wurde mit 1-Brompropan in Acetonitril in 81%iger Gesamtausbeute, bezogen auf 46, zu dem Dipropylamin (49) dialkyliert. Das Diol (49) wurde mit Thionylchlorid in das 5,6- Bis(chlormethyl)indan (50) umgewandelt.
  • Das 5,6-Bis(chlormethyl)indan (50) wurde mit Natriumazid in Dimethylformamid in das Diazid (51) umgewandelt. Das Diazid wurde nicht isoliert, vielmehr in Methyl-tert.-butylether extrahiert und mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert. Die Reaktion zeigte eine unvollständige Reduktion. Folglich wurde eine Reduktion mit Magnesium in Methanol nachgeschaltet (S. M. Maiti, P. Spevak und A. V. Narender Reddy, Syn. Comm. 1988, 18, 1201). Hierbei wurde das Rohamin (52) erhalten. Das Diamin wurde mit verschiedenen Sulfonylchloriden in Pyridin zu den Bis(sulfonamiden) 53, 54 bzw. 55 umgesetzt.
  • Das 5,6-Bis(chlormethyl)indan (56) wurde mit Natriumbenzolsulfinat in Dimethylformamid in das Bis(methylphenylsulfon) umgewandelt.
    • Beispiele
  • Die Maßnahmen sind in Form chemischer Formeln in den auf diesen Beispielabschnitt folgenden Reaktionsschemata 1 bis 5 dargestellt. Die Verbindungen sind in den Reaktionsschemata numeriert und dargestellt.
    • 3-(4-Bromphenyl)propionsäure. 2
  • tert.-Butylacetat (159 ml, 1180 mmol) wurde bei -78ºC in Lithiumdiisopropylamid (941 mmol) in Tetrahydrofuran eingetragen. Danach wurde 4-Brombenzylbromid (200 g, 784 mmol) zugegeben. Die Badtemperatur wurde 4 h bei -15ºC gehalten.
  • Danach wurde die Reaktion mit Ammoniumchlorid abgebrochen. Das Gemisch wurde mit Diethylether extrahiert. Die organische Schicht wurde mit verdünnter Salzsäure, Wasser und Salzlake gewaschen und mit Natriumsulfat zu einem fahlgelben Öl getrocknet. Letzteres wurde 1 h mit Trifluoressigsäure (150 ml, 1960 mmol) auf Rückflusstemperatur erwärmt. Nach Entfernen der Trifluoressigsäure unter Vakuum wurde der Rest zwischen Diethylether und wäßriger Natriumhydroxidlösung verteilt. Die wäßrige Schicht wurde mit konzentrierter Salzsäure bei 0ºC angesäuert und mit Diethylether extrahiert. Die erhaltene organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlake gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, wobei nach Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum ein weißer Feststoff (167 g, 93%) eines Fp von 132- 134ºC erhalten wurde.
    • 6-Brom-1-indanon. 3
  • 3-(4-Bromphenyl)propionsäure (162 g, 706 mmol) und Thionylchlorid (155 ml, 2120 mmol) wurden 90 min auf Rückflusstemperatur erwärmt. Nach Entfernen des Thionylchlorids unter Vakuum wurde ein bernsteinfarbenes Öl erhalten. Dieses Öl, Aluminiumchlorid (109 g, 816 mmol) und Dichlormethan (1000 ml) wurden 90 min lang auf Rückflusstemperatur erwärmt und danach auf Eis gegossen. Nach Zugabe von verdünnter Salzsäure wurde das Gemisch mit Diethylether extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 2 N Salzsäure, Wasser, wäßriger Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Salzlake gewaschen. Danach wurde das Produkt auf einer 25 · 7 cm- Silicagelsäule flashchromatographiert und mit Ethylacetat/Dichlormethan (5 : 95) eluiert. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum wurde ein fahlbrauner Feststoff (142 g, 95%) eines Fp von 107-109ºC erhalten.
    • 6-Brom-2-carboxymethyl-1-indanon. 4
  • 6-Brom-1-indanon (142 g, 672 mmol) in Tetrahydrofuran (1200 ml) wurde langsam in unter Rückfluss siedendes Dimethylcarbonat (143 ml, 1680 mmol), Natriumhydrid (80,6 g, 2020 mmol, 60%ig in Öl, nach dem Abwiegen mit Pentan gewaschen) und Tetrahydrofuran (1200 ml) eingetragen. Nachdem das Gemisch 2,5 h lang auf Rückflusstemperatur erwärmt worden war, wurde tropfenweise bei 0ºC Essigsäure (240 ml) zugegeben, worauf sich das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen durfte. Das Gemisch wurde zwischen Diethylether/Dichlormethan und verdünnter wäßriger Salzsäure verteilt. Die organische Schicht wurde mit 2 N Salzsäure, Wasser, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Salzlake gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet, wobei nach Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum ein brauner Feststoff (176 g, 97% Rohprodukt) eines Fp von 124,5-127,5ºC erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (330 MHz, CDCl&sub3;) (Verhältnis von etwa 3 : 1 Enol/Keton- Tautomeren) 7,91 (d, 0,27H), 7,77 (d 0,73H, J = 1,8), 7,73 (dd, 0,27H), 7,54 (dd, 073H, J = 8,1, 1,8), 7,39 (d, 0,27H), 7,34 (d, 0,73H, J = 7,9), 3,86 (s, 2,19H), 3,83 (m, 0,27H), 3,80 (s, 0,81H), 3,50 (m, 0,27H), 3,47 (s, 1,46H), 3,32 (m, 0,27).
    • 6-Brom-2-carboxymethyl-1-hydroxyindan. 5
  • 6-Brom-2-carboxymethyl-1-indanon (139 g, 650 mmol), Methanol (1100 ml) und Tetrahydrofuran (200 ml) wurden bei 0ºC miteinander verrührt. Nachdem über 45 min hinweg portionsweise Natriumbrohydrid (9,30 g, 245 mmol) zugegeben worden war, wurde das Ganze weitere 45 min lang gerührt. Nachdem innerhalb von 45 min weiteres Natriumborhydrid (12,4 g, 326 mmol) portionsweise zugegeben worden war, wurde das Gemisch weitere 60 min lang gerührt. Nach Zugabe von Wasser wurde das Lösungsmittel unter Vakuum bei 35ºC entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Diethylether und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlake gewaschen und danach über Natriumsulfat getrocknet. Beim Flashchromatographieren des Rohprodukts auf einer 30 · 7 cm-Silicagelsäule unter Verwendung von Dichlormethan/Ethylacetat/Hexan (1/2/5) als Eluiermittel wurde ein oranges Wachs (99,6 g, 57%) erhalten.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) (Verhältnis von etwa 1 : 1 cis/trans- Diastereomeren) 7,55 (s, 0,43H), 7,51 (s, 0,57H), 7,39 (t, 0,57H, J = 8,1), 7,39 (t, 0,43H, J = 8,1), 7,13 (d, 0,43H, J = 8,1), 7,08 (d, 0,57H, J = 8,1), 5,44 (d, 0,57H, J = 6,9), 5,30 (d, 0,43H, J = 6,0), 3,79 (s, 1,71H), 3,77 (s, 1,29H), 3,45-2,95 (m, 3H), 2,87 (s, 1H).
    • 6-Brom-2-carboxymethyl-1-inden. 6
  • 6-Brom-2-carboxymethyl-1-hydroxyindan (99,4 g, 367 mmol) wurde 60 min lang mit Polyphosphorsäure (475 g) erwärmt (Ölbadtemperatur: 70ºC; die exotherme Reaktion erhöhte die Temperatur auf 80ºC). Danach wurde das Reaktionsgemisch in Wasser eingetragen und mit Diethylether und Hexan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser, verdünnter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Salzlake gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, wobei nach Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum ein brauner Feststoff (81,0 g, 87 %) eines Fp von 93,5-95,0ºC erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) 7,64 (m, 2H), 7,45 (dd, 1H, J = 8,0, 1,8), 7,37 (d, 1H, J = 8,0), 3,85 (s, 3H), 3,64 (d, 2H, J = 1,7).
    • 6-Brom-2-ind-1-ensäure. 7
  • 6-Brom-2-carboxymethyl-1-inden (74,3 g, 293 mmol), Methansulfonsäure (19,3 ml, 293 mmol), Ameisensäure (286 ml, 95 %) und Wasser (15 ml) wurden mechanisch bei Rückflusstemperatur 6 h lang gerührt. Nach Zugabe von Diethylether, Tetrahydrofuran und Wasser wurde die Lösung als stark verdünnte Lösung extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlake gewaschen. Danach wurde sie 5 min lang mit Aktivkohle gemischt und anschließend durch Diatomeenerde filtriert. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum wurde ein fahlgelber Feststoff (62,7 g, 89%) eines Fp von 227,5-228,5ºC erhalten.
  • ¹H-NMR (300 MHz, d&sub6;Aceton) 7,81 (s, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,52 (s, 2H), 3,67 (d. 2H, J = 2,0).
    • (S)-(+)-5-Brom-2-indansäure. 8
  • 8-Brom-2-ind-(1-en)säure (29,4 g, 123,0 mmol), rohes [(S)- 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl]ruthenium(II)- diacetat (0,67 mmol), entgastes Methanol (350 ml) und Tetrahydrofuran (35 ml) wurden unter Stickstoff (48 psi)63 h lang geschüttelt. Die Aufschlämmung wurde durch Diatomeenerde filtriert und unter Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde zwischen Diethylether und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde mit 15%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung basisch gemacht. Diese wäßrige Schicht wurde danach mit konzentrierter Salzsäure (0ºC) angesäuert und mit Diethylether/Dichlormethan extrahiert. Danach wurde die organische Schicht mit Wasser und Salzlake gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum wurde ein grüner Feststoff erhalten. Dieser wurde mit Tetrahydrofuran und Petrolether verrieben. Die Flüssigkeit wurde von einem grünen Feststoff abdekantiert. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, wobei ein brauner Feststoff erhalten wurde. Dieser wurde aus Toluol und Petrolether umkristallisiert, wobei ein brauner Feststoff (23,2 g, 78%) eines Fp von 110,0- 111,5ºC erhalten wurde.
  • [α]²&sup5;&sub5;&sub8;&sub9; = +23º (c = 0,97 MeOH). ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) 7,35 (s, 1H), 7,29 (d, 1H, J = 8,1), 7,08 (d, 1H, J = 8,0), 3,37 (m, 1H), 3,24 (m, 2H), 3,19 (m, 2H). Die optische Reinheit wurde durch Reduzieren der Carbonsäure zu dem Alkohol (Boran- Dimethylsulfid-Komplex) und Analyse desselben mittels einer Chiracel® OD-H-Säule unter Verwendung von Isopropanol/Hexan (1 : 20) als Eluiermittel mit 1 ml/min bestimmt. Nichtumkristallisiertes Rohprodukt zeigt ein 95 : 5- Enantiomerenverhältnis. Die Säure kann als das (R)-(+)-α- Methylbenzylaminsalz aus Methanol und Diethylether zu optischer Reinheit kristallisiert werden, wobei weiße Kristalle eines Fp von 155ºC erhalten werden.
    • (S)-(+)-5-Brom-2-[(2-methyl-(2-propoxy)carbonylamino]indan. 9
  • (S) -(+)-5-Brom-2-indansäure (18,9 g, 78,4 mmol), Diphenylphosphorylazid (21,6 g, 78,4 mmol), tert.-Butanol (80 ml), 1,4-Dioxan (80 ml) und Triethylamin (10,9 ml, 78,4 mmol) wurden 12 h lang auf Rückflusstemperatur erwärmt. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum wurde der Rückstand zwischen Diethylether und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde mit 2 N Salzsäure, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Salzlake gewaschen. Danach wurde die Lösung über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum vom Lösungsmittel befreit, wobei ein klarer Feststoff erhalten wurde. Dieser wurde auf einer 29 · 5-Silicagelsäule unter Verwendung von Tetrahydrofuran/Hexan (1 : 10) als Eluiermittel flashchromatographiert. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum wurde ein weißer Feststoff (8,3 g, 34%) eines Fp von 125-126ºC erhalten.
  • [α]²&sup5;&sub5;&sub8;&sub9; = +10º (c = 0,95 MeOH).
    • (S)-(+)-5-Brom-2-aminoindan. 10
  • (S) -(+)-5-Brom-2-[(2-methyl-(2-propoxy)carbonylamino]indan (7,3 g, 23,4 mmol) und Trifluoressigsäure (9 ml, 117 mmol) wurden 60 min lang auf Rückflusstemperatur erwärmt. Nach Entfernen der Trifluoressigsäure unter Vakuum wurde der Rückstand zwischen Diethylether/Tetrahydrofuran und verdünnter Natriumhydroxidlösung verteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlake gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum wurde ein klares Öl (4,9 g, 98%) erhalten.
  • [α]²&sup5;&sub5;&sub8;&sub9; = +17º (c = 1,15 MeOH). ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) 7,37 (s, 1H), 7,37 (d, 1H, J = 8,2), 7,07 (d, 1H, J = 7,9), 3,84 (m, 1H), 3,13 (m, 2H), 2,64 (m, 2H), 1,40 (s, 2H).
    • (S)-(+)-5-Brom-2-N,N-di-1-propylaminoindan. 11
  • (S)-(+)-5-Brom-2-aminoindan (4,8 g, 22,6 mmol), 1- Brompropan (10,4 ml, 113 mmol), Kaliumcarbonat (6,3 g, 45,3 mmol) und Acetonitril (50 ml) wurden 22 h lang auf Rückflusstemperatur erwärmt. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum wurde der Rückstand zwischen Diethylether und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlake gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das hierbei erhaltene dunkelfarbene Öl wurde auf einer 24 · 2-cm Silicagelsäule unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan (3 : 20) als Eluiermittel flashchromatographiert. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum wurde ein klares Öl (5,9 g, 88%) erhalten.
  • [α]²&sup5;&sub5;&sub8;&sub9; = +7º (c = 1,06 MeOH).
  • Das Hydrochloridsalz wurde aus Methanol und Diethylether auskristallisiert und besaß dann einen Fp von 220,5-221,5 ºC.
    • (S)-(+)-5-Carboxamido-2-N,N-dipropylaminoindan. 12
  • tert.-Butyllithium (12,4 ml einer 1,7 M Lösung in Pentan, 21.06 mmol) wurde bei -78ºC zu (S)-(+)-5-Brom-2-N,N- dipropylaminolndan (3,1 g, 10,53 mmol) in Tetrahydrofuran (20 ml) gegeben. Nach 7 min erfolgte ein Zusatz von Trimethylsilylisocyanat. Danach wurde das Kühlbad entfernt. 55 min später wurde Wasser zugegeben, worauf das Gemisch mit Diethylether und wäßriger Natriumhydroxidlösung extrahiert wurde. Die Etherschicht wurde mit Wasser und Salzlake gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum wurde ein fahlgelber Feststoff eines Fp von 97-99ºC erhalten.
  • [α]²&sup5;&sub5;&sub8;&sub9; = +8º (c = 1,00 MeOH). Das Hydrochloridsalz wurde aus Methanol und Diethylether als fahlgelber Feststoff (2,19 g, 80%) eines Fp von 283-285ºC zur Kristallisation gebracht.
    • (S)-(+)-5-Hydroxymethyl-2-N,N-dipropylaminoindan. 13
  • tert.-Butyllithium (8,9 ml einer 1,7 M Lösung in Pentan, 15,18 mmol) wurde bei -78ºC in (S)-(+)-5-Brom-2-N,N- dipropylaminoindan (2,25 g, 7,59 mmol) in Tetrahydrofuran (12 ml) eingetragen. Nach 5 min wurde das Reaktionsgemisch bei -78ºC in Paraformaldehyd (0,27 g, 8,36 mmol) und Tetrahydrofuran (12 ml) eingetragen. 60 min später wurde Wasser zugegeben. Danach wurde das Gemisch mit Diethylether und Wasser extrahiert. Die Etherschicht wurde mit Wasser und Salzlake gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Beim Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum wurde ein dunkelbrauner Feststoff erhalten. Dieser wurde auf einer 27 x 2 cm-Silicagelsäule unter Verwendung von Dichlormethan/Ethylacetat/Hexan (1 : 5 : 5) und (1 : 6 : 3) als Eluiermittel flashchromatographiert, wobei 13 in Form eines bernsteinfarbenen Feststoffs (1,12 g, 60%) eines Fp von 52-54 ºC erhalten wurde.
    • (S)-(+)-5-Aminomethyl-2-N,N-di-1-propylaminoindan. 14
  • Das Amid 13 (1,8 g, 6,9 mmol) wurde in THF (20 ml) gelöst und mit Boran-Methylsulfid (2,7 ml einer 10 M Lösung) versetzt. Nachdem die Lösung 1 h auf Rückflusstemperatur erwärmt worden war, wurde sie abgekühlt. Nach sorgfältiger Zugabe von 2 N Salzsäure (20 ml) wurde das Reaktionsgemisch 2 h lang gerührt. Anschließend wurde es mit 2 N Natriumhydroxidlösung neutralisiert und mit Ether extrahiert. Die Etherschicht wurde mit Wasser und Salzlake gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Beim Entfernen des Lösungsmittels wurde das Amin in Form eines Öls erhalten.
    • Verfahren 14 (S)-(+)-5-Methylsulfoxymethyl-2-N,N-dipropylaminoindan. 15
  • Methansulfonylchlorid (0,37 ml, 4,67 mmol), 13 (1,05 g, 4,24 mmol), Triethylamin (0,71 ml, 5,09 mmol) und Dichlormethan (10 ml) wurden bei 0ºC verrührt. Nach 2 h wurde das Gemisch mit Diethylether und wäßriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die Etherschicht wurde mit Salzlake gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Beim Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum wurde ein bernsteinfarbenes Öl (1,2 g, 87%, Rohprodukt) erhalten.
    • (S)-(+)-5-Phenylsulfonylmethyl-2-N,N-dipropylaminoindan. 16
  • Das Natriumsalz der Benzolsulfinsäure (0,54 g, 3,23 mmol), 15 (0,35 g, 1,08 mmol) und Dimethylformamid (5 ml) wurden bei 50ºC miteinander verrührt. Nach 24 h wurde das Gemisch mit Diethylether und wäßriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die Etherschicht wurde mit Wasser und Salzlake gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum wurde ein dunkles Öl erhalten. Dieses wurde auf einer 22 · 1-cm Silicagelsäule unter Verwendung von Dichlormethan/Ethylacetat/Hexan (1 : 6 : 13) als Eluiermittel flashchromatographiert. Hierbei wurde das Sulfon 16 als fahles Öl (0,12 g, 30%) erhalten.
    • (S)-(+)-5-Carboxamidomethyl-2-N,N-dipropylaminoindan. 17
  • Natriumcyanid (0,51 g, 9,83 mmol), 15 (0,80 g, 2,46 mmol) und Dimethylformamid (5 ml) wurden bei 50ºC miteinander verrührt. Nach 24 h wurde das Gemisch mit Diethylether, Dichlormethan und wäßriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die Etherschicht wurde mit Wasser und Salzlake gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum wurde ein dunkles Öl erhalten. Dieses wurde auf einer 21 · 2 cm-Silicagelsäule unter Verwendung von Dichlormethan/Ethylacetat/Hexan (1 : 3 : 16) (1 : 6 : 15) und danach (1 : 10 : 9) als Eluiermittel flashchromatographiert. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum wurde das Cyanomethyladdukt als dunkles Öl (0,35 g, 55%) erhalten. Dieses Öl wurde mit 15%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung (2,1 ml), Tetrahydrofuran (12 ml) und 30%igem Wasserstoffperoxid (13,7 ml) vereinigt. Nach 54 h wurden Diethylether und Wasser zugesetzt und das Produkt extrahiert. Die Etherschicht wurde mit Wasser und Salzlake gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Beim Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum wurde ein weißes Wachs (0,19 g, 59%) erhalten.
    • (R)-(-)-5-Chlormethyl-2-N,N-dipropylaminoindan. 18
  • Thionylchlorid (2,3 ml) wurde langsam zu (R)-(-)-5- Hydroxymethyl-2-N,N-dipropylaminoindan (7,5 g in 60 ml trockenen THF) in einem Eisbad zugegeben. Nach 60 min bei Raumtemperatur wurde Ethanol (5 ml) zugegeben und das Ganze auf Rückflusstemperatur erwärmt. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum wurde der Rest mit wäßriger Natriumhydroxidlösung versetzt. Er wurde mit Ether extrahiert. Die Etherschicht wurde mit Wasser und Salzlake gewaschen und danach über Natriumsulfat getrocknet. Beim Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum und Flashchromatograhieren des Rückstands unter Verwendung von Ethylacetat/Dichlormethan/Hexan als Eluiermittel wurde ein Öl erhalten.
    • (R)-(-)-5-(4-Brombenzol)thiomethyl-2-N,N- dipropylaminoindan. 19
  • (R)-(-)-5-Chlormethyl-2-N,N-dipropylaminoindan (3,0 g), 4- Bromthiophenol (2,4 g), Natriumhydroxid (28 ml einer 2 N wäßrigen Lösung), Tetrahydrofuran (28 ml) und eine katalytische Menge Tetrabutylammoniumchlorid wurden 60 min auf 50 ºC erwärmt. Nach Zusatz von Wasser wurde das Gemisch mit Ether extrahiert. Die Etherschicht wurde mit Wasser und 2 N Salzsäure gewaschen. Die saure Schicht wurde mit wäßriger Natriumhydroxidlösung basisch gemacht und mit Ether/Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlake gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum wurde der Rückstand unter Verwendung von Ethylacetat/Dichlormethan/Hexan als Eluiermittel flashchromatographiert, wobei ein Feststoff eines Fp von 80-82ºC erhalten wurde. Das aus Methanol/Ether umkristallisierte Hydrochloridsalz bestand aus einem Feststoff eines Fp von 142-144 oc.
    • (R)-(-)-5-(4-Brombenzol)sulfonylmethyl-2-N,N- dipropylaminoindan. 20
  • Peressigsäure (1,7 ml, 32% in Essigsäure/Wasser) wurde zu (R)-(-)-5-(4-Brombenzol)thiomethyl-2-N,N-dipropylaminoindan (1,5 g) in Eisessig (7,5 ml) in einem Kühlwasserbad gegeben. Nach 4 h wurde Methylsulfid (1 ml) zugesetzt. Nach weiteren 30 min wurde Ammoniumhydroxid (3 M) zugegeben und das Gemisch mit Ether extrahiert. Die Etherschicht wurde mit Wasser und Salzlake gewaschen und danach über Natriumsulfat getrocknet. Beim Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum wurde ein Feststoff eines Fp von 132-134ºC erhalten. Das aus Methanol/Ether umkristallisierte Maleatsalz bestand aus einem Feststoff eines Fp von 130-131ºC.
    • (R)-(-)-5-(4-Carboxamidobenzol)sulfonylmethyl-2-N,N- dipropylaminoindan. 21
  • (R)-(-)-5-(4-Brombenzol)sulfonylmethyl-2-N,N- dipropylaminoindan (0,94 g), Palladiumacetat (0,05 g), 1,3- Bis(diphenylphosphino)propan (0,21 g), Diisopropylethylamin (0,75 ml), Dimethylformamid (5 ml) und Formamid (0,42 ml) wurden unter Kohlenmonoxid auf 120ºC erwärmt. Nach 7 h wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Natriumhydroxid (5 ml, 2 N) versetzt. Nach Zugabe von Wasser wurde das Gemisch mit Ether/Tetrahydrofuran extrahiert. Die Etherschicht wurde mit Wasser und Salzlake gewaschen und danach über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum wurde der Rückstand unter Verwendung von Methanol/Dichlormethan als Eluiermittel flashchromatographiert, wobei ein Feststoff eines Fp von 164-165ºC erhalten wurde. Das Fumaratsalz wurde aus Methanol/Ether umkristallisiert und bestand aus einem Feststoff eines Fp von 159-163ºC.
    • (R)-(-)-5-(4-Cyanobenzol)sulfonylmethyl-2-N,N- dipropylaminoindan. 22
  • Titantetrachlorid (0,15 ml in Tetrachlorkohlenstoff, 3 ml) wurde zu (R)-(-)-5-(4-Carboxamidobenzol)sulfonylmethyl-2- N,N-dipropylaminoindan (0,23 g), Triethylamin (0,46 ml) und Tetrahydrofuran (5 ml) in einem Eisbad zugegeben. Nach 16,5 h wurde eine wäßrige Natriumcarbonatlösung gegeben und das Gemisch mit Ether extrahiert. Der Extrakt wurde mit Salzlake gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum wurde der Rückstand unter Verwendung von Ethylacetat/Dichlormethan/Hexan als Eluiermittel flashchromatographiert, wobei ein Feststoff erhalten wurde. Eine aus Ethylacetat/Hexan zur Kristallisation gebrachte Analysenprobe bestand aus einem Feststoff eines Fp von 90-91ºC. Das aus Methanol/Ether umkristallisierte Hydrochloridsalz bestand aus einem Feststoff eines Fp von 175ºC (Zersetzung).
    • (R)-(-)-5-Ethansulfonamidoethyl-2-N,N-dipropylaminoindan. 26
  • Ethansulfonylchlorid (0,2 ml) wurde zu (R)-(-)-5- Aminomethyl-2-N,N-dipropylaminoindan (14) (0,5 g), Pyridin (0,3 ml) und Tetrahydrofuran (5 ml) zugegeben. Nach 2,5 h wurde Ammoniumhydroxid zugesetzt und das Gemisch mit Ether extrahiert. Die Etherschicht wurde mit Wasser und Salzlake gewaschen und danach über Natriumsulfat getrocknet. Beim Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum und Flashchromatographieren des Rückstands unter Verwendung von Ethylacetat/Dichlormethan/Hexan als Eluiermittel wurde ein Öl erhalten. Das aus Methanol/Ether umkristallisierte Fumaratsalz bestand aus einem Feststoff eines Fp von 129-130 ºC.
    • (R)-(-)-5-Benzolsulfonamidomethyl-2-N,N-dipropylaminoindan. 27
  • Unter Ersatz des Ethansulfonylchlorids durch Benzolsulfonylchlorid wurde (R)-(-)-5-Aminomethyl-2-N,N- dipropylaminoindan entsprechend Verfahren 24 behandelt, wobei die Titelverbindung als Öl erhalten wurde. Das aus Methanol/Ether umkristallisierte Maleatsalz bestand aus einem Feststoff eines Fp von 144-145ºC.
    • (R)-(-)-5-(4-Chlorbenzol)sulfonamidomethyl-2-N,N- dipropylaminoindan. 28
  • Unter Ersatz des Ethansulfonylchlorids durch 4- Chlorbenzolsulfonylchlorid wurde (R)-(-)-5-Aminomethyl-2- N,N-dipropylaminoindan entsprechend Verfahren 24 zur Gewinnung der Titelverbindung in Form eines Feststoffs eines Fp von 84-87ºC behandelt.
    • (R)-(-)-5-(3,4-Dichlorbenzol)sulfonamidomethyl-2-N,N- dipropylaminoindan. 29
  • Unter Ersatz des Ethansulfonylchlorids durch 3,4- Dichlorbenzolsulfonylchlorid wurde (R)-(-)-5-Aminomethyl-2- N,N-dipropylaminoindan entsprechend Verfahren 24 zur Gewinnung der Titelverbindung als Feststoff behandelt. Beim Umkristallisieren aus Toluol/Hexan wurde ein Feststoff eines Fp von 87-90ºC erhalten.
    • (R)-(-)-5-(4-Iodbenzol)sulfonamidomethyl-2-N,N- dipropylaminoindan. 30
  • Unter Ersatz des Ethansulfonylchlorids durch 4- Iodbenzolsulfonylchlorid wurde (R)-(-)-5-Aminomethyl-2-N,N- dipropylaminoindan entsprechend Verfahren 24 zur Gewinnung der Titelverbindung als Feststoff behandelt. Beim Umkristallisieren aus Ether/Hexan wurde ein Feststoff eines Fp von 77-78ºC erhalten.
    • (R)-(-)-5-(4-Acetamidobenzol)sulfonamidomethyl-2-N,N- dipropylaminoindan. 31
  • Unter Ersatz des Ethansulfonylchlorids durch 4- Acetamidobenzolsulfonylchlorid wurde (R)-(-)-5-Aminomethyl- 2-N,N-dipropylaminoindan entsprechend Verfahren 24 zur Gewinnung der Titelverbindung als Feststoff behandelt. Das aus Isopropanol umkristallisierte Hydrochloridsalz bestand aus einem Feststoff eines Fp von 217-218ºC.
    • (R)-(-)-5-(4-Acetamido-3-chlorbenzol)sulfonamidomethyl-2- N,N-dipropylaminoindan. 32
  • Unter Ersatz des Ethansulfonylchlorids durch 4-Acetamido-3- chlorbenzolsulfonylchlorid wurde (R)-(-)-5-Aminomethyl-2- N,N-dipropylaminoindan entsprechend Verfahren 24 zur Gewinnung der Titelverbindung als Feststoff eines Fp von 58-60 ºC behandelt.
    • (R)-(-)-5-(4-Trifluormethylbenzol)sulfonamidomethyl-2-N,N- dipropylaminoindan. 33
  • Unter Ersatz des Ethansulfonylchlorids durch 4- Trifluorbenzolsulfonylchlorid wurde (R)-(-)-5-Aminomethyl- 2-N,N-dipropylaminoindan entsprechend Verfahren 24 zur Gewinnung der Titelverbindung als Feststoff eines Fp von 66- 70ºC behandelt.
    • (R)-(-)-5-(4-Nitrobenzol)sulfonamidomethyl-2-N,N- dipropylaminoindan. 34
  • Unter Ersatz des Ethansulfonylchlorids durch 4- Nitrobenzolsulfonylchlorid wurde (R)-(-)-5-Aminomethyl-2- N,N-dipropylaminoindan entsprechend Verfahren 24 zur Gewinnung der Titelverbindung als Feststoffs eines Fp von 94-97 ºC behandelt. Das mit Ether verriebene Hydrochloridsalz bestand aus einem Feststoff.
    • (R)-(-)-5-(4-Cyanobenzol)sulfonamidomethyl-2-N,N- dipropylaminoindan. 35
  • Unter Ersatz des Ethansulfonylchlorids durch 4- Cyanobenzolsulfonylchlorid wurde (R)-(-)-5-Aminomethyl-2- NjN-dipropylaminoindan entsprechend Verfahren 24 zur Gewinnung der Titelverbindung als Feststoff eines Fp von 104-106 ºC behandelt. Das aus Methanol/Ether umkristallisierte Fumaratsalz bestand aus einem Feststoff eines Fp von 174- 177ºC.
    • (R)-(-)-5-(3-Cyanobenzol)sulfonamidomethyl-2-N,N- dipropylaminoindan. 36
  • Unter Ersatz des Ethansulfonylchlorids durch 3- Cyanobenzolsulfonylchlorid wurde (R)-(-)-5-Aminomethyl-2- N,N-dipropylaminoindan entsprechend Verfahren 24 zur Gewinnung der Titelverbindung in Form eines Öls behandelt- Das mit Ether verriebene Hydrochloridsalz bestand aus einem Feststoff eines Fp von 110ºC (Zersetzung).
    • (R)-(-)-5-(2-Cyanobenzol)sulfonamidomethyl-2-N,N- dipropylaminoindan. 37
  • Unter Ersatz des Ethansulfonylchlorids durch 2- Cyanobenzolsulfonylchlorid wurde (R)-(-)-5-Aminomethyl-2- N,N-dipropylaminoindan entsprechend Verfahren 24 zur Gewinnung der Titelverbindung in Form eines Feststoffs behandelt. Das aus Methanol/Ether umkristallisierte Hydrochloridsalz bestand aus einem Feststoff eines Fp von 185ºC (Zersetzung).
    • (R)-(-)-5-(2-(5-Trifluormethyl)sulfonamidomethyl-2-N,N- dipropylaminoindan. 38
  • Unter Ersatz des Ethansulfonylchlorids durch 2-(5- Trifluormethyl)pyridinsulfonylchlorid wurde (R)-(-)-5- Aminomethyl-2-N,N-dipropylaminoindan entsprechend Verfahren 24 zur Gewinnung der Titelverbindung als Feststoff eines Fp von 125-127ºC behandelt. Das aus Methanol/Ether umkristallisierte Hydrochloridsalz bestand aus einem Feststoff eines Fp von 207-209ºC.
    • (R)-(-)-5-[3-(2,5-Dichlor)thiophenyl]sulfonamidomethyl-2- N,N-dipropylaminoindan. 39
  • Unter Ersatz des Ethansulfonylchlorids durch 2,5- Dichlorthiophen-3-sulfonylchlorid wurde (R)-(-)-5- Aminomethyl-2-N,N-dipropylaminoindan entsprechend Verfahren 24 zur Gewinnung der Titelverbindung in Form eines klaren Öls behandelt. Beim Kristallisieren aus Ether/Hexan wurde ein Feststoff eines Fp von 79-80ºC erhalten. Das aus Methanol/Ether umkristallisierte Hydrochloridsalz bestand aus einem Feststoff eines Fp von 106ºC (Zersetzung).
    • Dimethyl-2,2-di(2-propinyl)malonat. 40
  • Wäßrige Natriumhydroxidlösung (1500 ml einer 12 N Lösung) wurde in einen mit einem Kopfrührer ausgestatteten Kolben gefüllt. Nach Zugabe von Benzyltriethylammoniumchlorid (54 g) wurde die Lösung auf 0ºC gekühlt. Unter kräftigem Rühren wurde mithilfe eines Zugabetrichters innerhalb von 25 min eine Lösung von Dimethylmalonat (79,3 g) und Propargylbromid (3 Äq., 214 g) zugegeben, wobei die Temperatur unterhalb von 25ºC gehalten wurde (R. K. Singh, Synthesis 1985, 54). Nachdem die Aufschlämmung 3 h bei 25ºC gerührt worden war, wurde sie in einem Eisbad abgekühlt und danach sorgfältig in ein Eis/Wasser-Gemisch eingetragen. Dieses wurde mit tert.-Butylmethylether extrahiert. Die organische Schicht wurde zweimal mit Wasser und danach mit Salzlake gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels wurde die Titelverbindung als kristalliner Feststoff (92%ige Ausbeute) erhalten.
    • Methyl-2-(2-propinyl)-4-pentinoat. 41
  • Dimethyl-2,2-di(2-propinyl)malonat (71 g) wurde durch Erwärmen mit Natriumchlorid (25 g) und Wasser (23 ml) in Dimethylsulfoxid (341 ml) auf 170ºC einer Krapcho- Decarboxylierung unterworfen. Nach 15 h wurde die Lösung abgekühlt, mit Wasser und tert.-Butylmethylether verdünnt und extrahiert. Die organische Schicht wurde viermal mit Wasser und Salzlake gewaschen und danach über Natriumsulfat getrocknet. Beim Entfernen des Lösungsmittels wurde eine Flüssigkeit erhalten. Diese wurde destilliert, wobei die Titelverbindung bei 109ºC (28 mmHg-Säule) aufgefangen wurde.
    • 2-(2-Propinyl)-4-pentinsäure. 42
  • Methyl-2-(2-propinyl)-4-pentinoat (27,5 g) wurde mit Natriumhydroxid (22 g) in unter Rückfluss siedendem Wasser (250 ml) verseift. Die Lösung wurde abgekühlt und mit 12 N Hei auf einen pH-Wert von 3 angesäuert. Danach wurde sie mit tert.-Butylmethylether extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlake gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Bei der Entfernung des Lösungsmittels wurde die Titelverbindung erhalten.
    • 4-(tert.-Butyloxycarbonylamino)hepta-1,6-diin. 43
  • Eine Lösung von 2-(2-Propinyl)-4-pentinsäure (42) (25,0 g, 0,184 mol) in Toluol (200 ml) wurde unter Kühlen mit Triethylamin (19,5, 0,193 mol) versetzt. Nach Zugabe von Diphenylphosphorylazid (50,5 g, 0,184 mol) wurde das Gemisch 15 min bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Gemisch auf einem Dampfbad erwärmt, bis die Reaktion exotherm wurde. Nachdem sich die Reaktion gesetzt hatte, wurde 10 min lang weiter erwärmt. Während dieses Zeitraums hörte das Entweichen von Gas auf. Nach Zugabe von trockenem tert.-Butanol (150 ml) wurde das Gemisch auf dem Dampfbad 24 h auf Rückflusstemperatur erwärmt. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum wurde der Rückstand mit Wasser verdünnt und zweimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten wäßrigen Extrakte wurden zweimal mit Wasser, 10%iger Natriumcarbonatlösung und Salzlake gewaschen. Nach dem Trocknen über MgSO&sub4; wurde die Lösung unter Vakuum vom Lösungsmittel befreit, wobei rohes 43 als rotbrauner Feststoff (35,35 g) zurückblieb. Eine Probe (3,2 g) wurde durch Flashchromatographie (230-400 mesh Silicagel, 10% Ethylacetat in Hexan) gereinigt, wobei ein farbloser Feststoff (2,69 g) erhalten wurde. Beim Kristallisieren aus Hexan wurde die Titelverbindung (43) in Form farbloser Kristalle eines Fp von 64-67ºC erhalten.
    • 4-Aminohepta-1,6-diin. 44
  • Das 4-(tert.-Butyloxycarbonylamin)hepta--1,6-diin 43 (30,28 g, 0,146 mol) wurde in Eis gekühlt und unter Rühren mit Trifluoressigsäure (90 ml) versetzt. Nach 20minütigem Rühren des Gemischs wurde die überschüssige Trifluoressigsäure unter Vakuum entfernt. Das Gemisch wurde zwischen Wasser und Diethylether verteilt. Die Etherlösung wurde zweimal mit 5%iger Salzsäurelösung extrahiert. Die vereinigten wäßrigen Extrakte wurden mit Diethylether gewaschen, in Eis gekühlt und mit festem Natriumhydroxid basisch gemacht. Nachdem das Gemisch mit Natriumchlorid gesättigt worden war, wurde es dreimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlake gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Nach Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum wurde die Titelverbindung (44) als bernsteinfarbenes Öl (13,2 g, 84%) erhalten. Eine Probe (0,526 g) wurde mit Fumarsäure (0,570 g) vereinigt, worauf das Gemisch aus Methanol/Diethylether zur Kristallisation gebracht wurde. Hierbei wurde das Fumarsäuresalz von 44 in Form hellgelber Kristalle (0,694 g) eines Fp von 178-179ºC erhalten.
    • 4-(Trifluoracetylamino)hepta-1,6-diin. 45
  • Eine Lösung von 4-Aminohepta-1,6-diin 44 (14,63 g, 0,137 mol) und Triethylamin (20,8 g, 0,206 mol) in trockenem Tetrahydrofuran (100 ml) wurde in Eis gekühlt und mittels einer Spritzenpumpe über 30 min hinweg mit Trifluoressigsäureanhydrid (37,5 g, 0,178 mol) versetzt. Nachdem das Gemisch 1 h bei 0ºC gerührt und über Nacht bei -15ºC stehen gelassen worden war, wurde es unter Kühlen in Eis tropfenweise mit Wasser (100 ml) versetzt. Danach wurde das Gemisch zweimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 10%iger Salzsäure, zweimal mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und mit Salzlake gewaschen. Nach dem Trocknen (MgSO&sub4;) wurde die Lösung unter Vakuum vom Lösungsmittel befreit, wobei ein Feststoff (29,6 g) zurückblieb. Beim Kristallisieren aus etwas Ethylacetat enthaltendem Hexan wurde 45 in Form hellgelber Kristalle (21,5 g) eines Fp von 55-57ºC erhalten.
    • 2-(Trifluoracetylamino)-5,6-bis(acetoxymethyl)indan. 47
  • Eine Lösung von 2-Butin-1,4-diacetat 46 (34,03 g, 0,200 mol) und Tris(triphenylphosphin)rhodiumchlorid (2,78 g, 3,00 mmol, 3 Mol-%) in mit Argon entgastem Ethanol (100 ml) wurde auf 80ºC erwärmt und mittels einer Spritzenpumpe innerhalb von 2,5 h mit einer Lösung von 4- (Trifluoracetylamino)hepta-1,6-diin (20,32 g, 0,100 mol) in mit Argon entgastem Ethanol (70 ml) versetzt. Nachdem das Gemisch 8 h bei 75-80ºC und danach 10 h bei Raumtemperatur verrührt worden war, wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, wobei ein dunkles Öl zurückblieb. Die Reinigung durch Flashchromatographie (230-400 mesh Silicagel, 25-30% Ethylacetat/Hexan) lieferte einen bernsteinfarbenen Feststoff (24,5 g). Beim Kristallisieren aus Ethylacetat/Hexan wurde die Titelverbindung (47) in Form lohfarbener Kristalle (22,0 g, 59%) eines Fp von 98-100ºC erhalten.
    • 2-(N,N-Dipropylamino)-5,6-bis(hydroxymethyl)indan. 49
  • Eine Lösung von Kaliumhydroxid (10,10 g, 0,180 mol) in Wasser (35 ml) wurde bei Raumtemperatur in eine Lösung von 2- (Trifluoracetylamino)-5, 6-bis(acetoxymethyl)indan 47 (20,1 g, 53,8 mmol) in Methanol (200 ml) eingetragen, worauf das Gemisch 2,5 h auf Rückflusstemperatur erwärmt wurde. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum blieb 2-Amino- 5,6-bis(hydroxymethyl)indan (48) in halbfester Form zurück. Das Rohprodukt wurde mit 1-Brompropan (27,1 g, 0,220 mol) und Kaliumcarbonat (22,32 g, 0,162 mol) in Acetonitril (100 ml) gemischt, worauf das Gemisch unter Rückfluss auf dem Dampfbad 17 h lang mechanisch gerührt wurde. Nach Zugabe von 1-Brompropan (6,8 g, 0,055 mol) wurde weitere 4 h auf Rückflusstemperatur erwärmt. Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit Salzlake gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Nach Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum blieb ein braunes Öl (15,75 g) zurück. Beim Reinigen mittels Flashchromatograhie (230-400 mesh Silicagel, Ethylacetat bis 30% Tetrahydrofuran in Ethylacetat) wurde die Titelverbindung (49) als Feststoff (12,1 g, 81%) erhalten. Eine Probe (0,50 g) wurde aus Ethylacetat/Hexan zur Kristallisation gebracht, wobei weiße Kristalle (0,48 g) erhalten wurden.
    • 2-(N,N-Dipropylamino)-5,6-bis(chlormethyl)indan. 50
  • 2-(N,N-Dipropylamino)-5,6-bis(hydroxymethyl)indan 49 (2,78 g, 10,0 mmol) wurde in Eis gekühlt und langsam mit Thionylchlorid (8,0 ml) versetzt. Das Gemisch wurde auf dem Dampfbad 1,25 h lang auf Rückflusstemperatur erwärmt, worauf das überschüssige Thionylchlorid unter Vakuum entfernt wurde. Der hierbei angefallene Rückstand wurde in Chloroform gelöst und unter Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Diese Maßnahme wurde wiederholt, wobei (letztlich) ein bernsteinfarbener Feststoff erhalten wurde. Die erhaltene Verbindung wurde mit einem Gemisch aus 10%iger Natriumcarbonatlösung und Tetrahydrofuran verrührt, bis sich der Feststoff vollständig gelöst hatte. Danach wurde das Gemisch zweimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlake gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Nach Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum wurde die Titelverbindung (50) in Form eines Öls (3,46 g) erhalten.
    • 2-(N,N-Dipropylamino)-5,6-bis(aminomethyl)indan. 52
  • Natriumazid (3,30 g, 50,8 mmol) wurde bei Raumtemperatur in eine Lösung von 2-(N,N-Dipropylamino)-5,6- bis(chlormethyl)indan 50 (2,85 g, 9,07 mmol) in Dimethylformamid (35 ml) eingetragen, worauf das Gemisch über Nacht bei 80ºC verrührt wurde. Danach wurde das Gemisch mit Wasser verdünnt und dreimal mit Methyl-tert.-butylether extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden zweimal mit Wasser und einmal mit Salzlake gewaschen. Danach wurde die Lösung getrocknet (MgSO&sub4;) und filtriert. Die 2- (N,N- Dipropylamino)-5,6-bis(azidomethyl)indan 51 enthaltende Lösung wurde in Eis gekühlt und langsam mit Lithiumaluminiumhydrid (1,0 M in Tetrahydrofuran, 13 ml, 13 mmol) versetzt. Das hierbei erhaltene Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 2 h lang gerührt. Sukzessiv wurden dann Wasser (0,5 ml), 15%ige Natriumhydroxidlösung (0,5 ml) und Wasser (1,5 ml) zugegeben. Danach wurde das Gemisch 30 min lang gerührt und filtriert. Das Aluminiumsalz wurde mit Tetrahydrofuran gewaschen. Das vereinigte Filtrat wurde zu einem bernsteinfarbenen Öl (2,27 g) eingedampft. Die erhaltene Verbindung wurde in Methanol (100 ml) gelöst und mit metallischem Magnesium (2,5 g) versetzt. Danach wurde das Gemisch auf dem Dampfbad erwärmt, bis die Reaktion exotherm wurde. Nachdem das Magnesium erschöpft war, wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, wobei ein Feststoff zurückblieb. Das Gemisch wurde in Wasser suspendiert und mehrere Male mit 1 : 1 Tetrahydrofuran/Diethylether (Emulsion) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlake gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Nach Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum blieb die Titelverbindung (52) als braunes Öl (0,92 g) zurück.
    • 2-(N,N-Dipropylamino)-5,6-bis(4- chlorphenylsulfonylaminomethyl)indan. 53
  • Eine Lösung von 2-(N,N-Dipropylamino)-5,6- bis(aminomethyl)indan 52 (0,276 g, 1,00 mmol) in Pyridin (4,0 ml) wurde in Eis gekühlt und mit 4- Chlorbenzolsulfonylchlorid (0,53 g, 2,51 mmol) versetzt. Nachdem das Gemisch 40 min lang bei 0ºC und danach 18 h bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde Wasser zugegeben. Danach wurde das Gemisch 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Verdünnen mit 10%iger Natriumcarbonatlösung wurde das Gemisch zweimal mit Diethylether und einmal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlake gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Nach Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum blieb ein rotbraunes Öl (0,34 g) zurück. Beim Reinigen durch Flashchromatographie (230-400 mesh Silicagel, 60% Ethylacetat/Hexan) wurde ein orangefarbener Feststoff erhalten. Beim Kristallisieren desselben aus Diethylether/Hexan wurde die Titelverbindung (53) in Form schwach orangefarbener Kristalle (0,090 g) eines Fp von 140-141ºC erhalten.
    • 2-(N,N-Dipropylamino)-5,6-bis(4- cyanophenylsulfonylaminomethyl)indan. 54
  • Eine Lösung von 2-(N,N-Dipropylamino)-5,6- bis(aminomethyl)indan 52 (0,276 g, 1,00 mmol) in Pyridin (4,0 ml) wurde in Eis gekühlt und mit 4- Cyanobenzolsulfonylchlorid (0,61 g, 3,0 mmol) versetzt. Danach wurde das Gemisch 4 h bei Raumtemperatur verrührt. Nach dem Verdünnen mit 10%iger Natriumcarbonatlösung wurde das Gemisch dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden Salzlake gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Nach Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum blieb ein dunkles Öl zurück. Die Reinigung durch Flashchromatographie (230-400 mesh Silicagel, 60-80% Ethylacetat/Hexan) lieferte die Titelverbindung (54) in Form eines Öls. Die erhaltene Verbindung wurde in Ethylacetat gelöst und mit überschüssiger etherischer Salzsäure versetzt. Danach wurde das Gemisch mit Diethylether verdünnt und filtriert. Der Niederschlag wurde mit Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei das Hydrochloridsalz von 54 als lohfarbener Feststoff (0,143 g) erhalten wurde.
    • 2-(N,N-Dipropylamino)-5,6-bis(S- propylsulfonylaminomethyl)indan. 55
  • Eine Lösung von 2-(N,N-Dipropylamino)-5,6- bis(aminomethyl)indan 52 (0,36 g, 1,3 mmol) in Pyridin (5,0 ml) wurde in Eis gekühlt und mit 1-Propansulfonylchlorid (0,64 g, 4,5 mmol) versetzt. Nachdem das Gemisch 30 min bei 0ºC und anschließend 3 h bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde Wasser (15 ml) zugegeben. Danach wurde das Gemisch 15 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Verdünnen mit 10%iger Natriumcarbonatlösung wurde das Gemisch dreimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlake gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Nach Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum blieb ein braunes Öl (0,51 g) zurück. Die Reinigung durch Flashchromatographie (230-400 mesh Silicagel, 80% Ethylacetat/Hexan) lieferte ein gelbes Öl (0,131 g). Die Kristallisation aus Diethylether/Hexan lieferte die Titelverbindung (55) in Form weißlicher Kristalle (0,092 g) eines Fp von 120-121ºC.
    • 2-(N,N-Dipropylamino)-5,6-bis(phenylsulfonylmethyl)indan. 56
  • Die Titelverbindung (56) wurde aus 2-(N,N-Dipropylamino)- 5,6-bis(chlormethyl)indan und Natriumbenzolsulfinat in Dimethylformamid bei 100ºC hergestellt. Die freie Base wird mit Fumarsäure in das Fumarsäuresalz eines Fp von 160-168 ºC umgewandelt. Reaktionsschema 1 Reaktionsschema 2 Reaktionsschema 3 Reaktionsschema 4
  • R Verbindung Nr.
  • CH&sub3;CH&sub2; 26
  • Ph 27
  • 4-ClPh 28
  • 3-Cl, 4-ClPh 29
  • 4-IPh 30
  • 4-AcNHPh 31
  • 3-Cl, 4-AcNHPh 32
  • 4-CF&sub3;Ph 33
  • 4-NO&sub2;Ph 34
  • 4-NCPh 35
  • 3-NCPh 36
  • 2-NCPh 37
  • 2-(5-CF&sub3;)Pyridyl 38
  • 3-(2-Cl, 5-Cl)Thiophenyl 39 Reaktionsschema 5

Claims (9)

1. Verbindung der Formel I
worin bedeuten:
R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander H, C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub8;- Alkylaryl;
X CH&sub2;R&sub3; oder NHSO&sub2;R&sub4;;
Y Wasserstoff, CH&sub2;R&sub3;, NHSO&sub2;R&sub4;, CONR&sub1;R&sub2;, SO&sub2;NR&sub1;R&sub2;, SO&sub2;CH&sub3;, Halogen, OSO&sub2;CF&sub3;, SCH&sub3; oder OCH&sub3;;
R&sub3; NHSO&sub2;R&sub4;, SO&sub2;R&sub4;, CONR&sub1;R&sub2; oder Aryl, und
R&sub4; NR&sub1;R&sub2;, C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, Aryl oder C&sub1;-C&sub8;-Alkylaryl;
wobei Aryl für Phenyl oder eine 5 oder 6 Ringglieder aufweisende aromatische Heteroarylgruppe mit einem oder zwei Heteroatom(en), ausgewählt aus N, O und S, steht und ggf. ein- oder mehrfach durch Halogen, CN, CF&sub3;, NO&sub2;, CONR&sub1;R&sub2;, SO&sub2;NR&sub1;R&sub2;, NHCO-C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl oder SO&sub2;CH&sub3; substituiert ist,
und wobei gilt, dass im Falle, dass Y H, NHSO&sub2;R&sub4;, CONR&sub1;R&sub2;, SO&sub2;NR&sub1;R&sub2; SO&sub2;CH&sub3;, Halogen, OSO&sub2;CF&sub3; oder OCH&sub3; bedeutet, R&sub1; und R&sub2; jeweils H oder Alkyl darstellen und wenn R&sub4; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Phenyl, ggf. ein- oder mehrfach durch F-, Cl- oder Br-Atome substituiert, bedeutet, dann ist X CH&sub2;R&sub3;,
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin Y für CONR&sub1;R&sub2;, SO&sub2;NR&sub1;R&sub2;, oder SO&sub2;CH&sub3; steht.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander für H oder C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl stehen.
4. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R&sub4; für C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl steht.
5. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei X für CH&sub2;R&sub3; steht.
6. Verbindung nach Anspruch 5, wobei R&sub3; für CONR&sub1;R&sub2; mit R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander gleich H oder C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl steht.
7. Verwendung einer Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung einer mit Dopamin-D3- Rezeptoraktivität assoziierten Störung des Zentralnervensystems.
8. Verwendung nach Anspruch 7, wobei es sich bei der Störung um Schizophrenie, Manie, Depression, eine altersbedingte Störung, Drogenmissbrauch und -abhängigkeit, Parkinson'sche Krankheit, eine Schlafstörung, eine circadische Rhythmusstörung, einen Angstzustand oder Demenz handelt.
9. Verwendung nach Anspruch 7 oder 8, wobei die Verbindung in einer Menge von 0,25 mg bis 100 mg/Person verabreicht wird.
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Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1159292C (zh) * 1996-05-31 2004-07-28 法玛西雅厄普约翰美国公司 用作选择性多巴胺d3配体的芳基取代的环胺类化合物
US6162930A (en) * 1998-03-06 2000-12-19 Baylor University Anti-mitotic agents which inhibit tubulin polymerization
US6197798B1 (en) 1998-07-21 2001-03-06 Novartis Ag Amino-benzocycloalkane derivatives
GB9913083D0 (en) 1999-06-04 1999-08-04 Novartis Ag Organic compounds
WO2001053260A1 (en) * 2000-01-18 2001-07-26 Novartis Ag Carboxamides useful as inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and of apolipoprotein b secretion
DE60104697T2 (de) * 2000-06-13 2005-08-04 Eli Lilly And Co., Indianapolis Sulfonamid-derivate
EP1260221A3 (de) * 2001-05-23 2002-12-18 Pfizer Products Inc. Kombinationsbehandlung für Depression und Angstzustände
WO2006040180A1 (en) * 2004-10-14 2006-04-20 Abbott Gmbh & Co. Kg Aminomethyl substituted bicyclic aromatic compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine d3 receptor
WO2006040176A1 (en) 2004-10-14 2006-04-20 Abbott Gmbh & Co. Kg Azabicycloheptyl compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine d3 receptor
ES2364488T3 (es) 2004-10-14 2011-09-05 ABBOTT GMBH & CO. KG Compuestos heterocíclicos adecuados para el tratamiento de trastornos que responden a la modulación del receptor de dopamina.
JP5193601B2 (ja) 2004-10-14 2013-05-08 アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー ドーパミンｄ３受容体の調節に応答する障害の治療に好適な６−アミノ（アザ）インダン化合物
GB0426164D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Novartis Ag Organic compounds
JP2008531546A (ja) * 2005-02-22 2008-08-14 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド エナンチオマー性インダニルアミン誘導体の合成のための改良されたプロセス
AU2007239494A1 (en) 2006-04-19 2007-10-25 Abbott Gmbh & Co. Kg Heterocyclic arylsulphones suitable for treating disorders that respond to modulation of the serotonin 5HT6 receptor
EP2074110A1 (de) 2006-04-19 2009-07-01 Abbott GmbH & Co. KG Für die behandlung von auf eine modulation des serotonin-5ht6-rezeptors ansprechenden erkrankungen geeignete heterocyclische verbindungen
US7652053B2 (en) * 2006-11-30 2010-01-26 Hoffmann-La Roche Inc. Diaminocycloalkane MCH receptor antagonists
ES2375761T3 (es) 2006-12-14 2012-03-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Base de rasagilina cristalina sólida.
WO2010025235A1 (en) * 2008-08-29 2010-03-04 Regents Of The University Of Michigan Selective ligands for the dopamine 3 (d3) receptor and methods of using the same
BR112012005747A2 (pt) * 2009-09-15 2016-02-23 Ube Industries solução eletrolítica não aquosa e elemento eletroquímico usando a mesma

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4132737A (en) * 1978-02-27 1979-01-02 Eli Lilly And Company Trifluoromethyl substituted 1-aminoindanes
GB8707122D0 (en) * 1987-03-25 1987-04-29 Pfizer Ltd Antiarrhythmic agents
ATE113271T1 (de) * 1989-01-09 1994-11-15 Upjohn Co Halogensubstituierte aminotetraline.
US5225596A (en) * 1989-01-09 1993-07-06 The Upjohn Company Halo substituted aminotetralins
ATE187436T1 (de) * 1993-08-06 1999-12-15 Upjohn Co 2-aminoindane als selektive dopamin-d3-liganden

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