DE69012570T2 - Tertiäramin-alkenylphenylalkansulfonamide mit antiarrhythmischer wirkung. - Google Patents
Tertiäramin-alkenylphenylalkansulfonamide mit antiarrhythmischer wirkung.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen mit einer Alkenylbindung zwischen einer tert.-Amingruppe und einem alkansulfonamidsubstituierten Phenyl. Diese neuen Alkansulfonamide verlängern die wirksame refraktäre Periode des Herzmuskels und eignen sich zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen.
- Arzneimittel gegen Rhythmusstörungen wirken auf die elektrophysiologischen Eigenschaften des Herzmuskels und leitender Gewebe. In typischer Weise hängen die rhythmischen Kontraktionen des Herzens von der Fähigkeit des Herzmuskels und von leitendem Gewebe, auf elektrische Impulse zu antworten, ab. Wenn die Leitfähigkeit des Herzmuskels und von leitendem Gewebe durch Verschluß einer Arterie oder Krankheit verändert wird, ist eine lebensbedrohende Kreislaufverschlechterung wahrscheinlich. Es ist folglich zweckmäßig, die elektrophysiologischen Eigenschaften des Herzmuskels und von leitendem Gewebe zur Wiederherstellung rhythmischer Kontraktionen zu behandeln.
- Eine Maßnahme zur Wiederherstellung einer rhythmischen Kontraktion besteht in der Behandlung mit einem Mittel gegen Rhythmusstörungen, welches selektiv die Wirkungspotentialdauer verlängert und gleichzeitig die refraktäre Periode von Merzzellen ohne merklichen Einfluß auf die Herzleitung verlängert. Solche Arzneimittel werden in Antiarrhythmika der Klasse III eingeordnet. Nach Antiarrhythmika bzw. Mitteln gegen Rhythmusstörungen der Klasse III, die eine gute biologische Verfügbarkeit aufweisen und andere Kreislaufparameter, z.B. den Blutdruck und die Pulszahl, nicht beeinträchtigen, wird laufend gesucht. Bei den vorliegenden Verbindungen handelt es sich um Antiarrhythmika der Klasse III, die sich zur Behandlung von an Rhythmusstörungen oder -erkrankungen leidenden Säugetieren eignen.
- Die vorliegenden Verbindungen sind zu den aus dem europäischen Patent Nr. 0164865 bekannten Verbindungen verwandt. Diese Verbindungen können als Zwischenprodukte bei der Herstellung der vorliegenden Verbindungen verwendet werden.
- Aus der europäischen Patentanmeldung EP 0134424 sind quaternäre Ammoniumsalze von Verbindungen, bei denen es sich um Isomere der vorliegenden Alkansulfonamide handelt, bekannt.
- T.K. Morgan, Jr. und Mitarbeiter beschreiben in "J. Med. Chem.", 29,1398 (1986) tertiäre Aminalkansulfonamidverbindungen.
- Aus den US-PS 3 341 584 und 3 478 149 sind Sulfonamidverbindungen bekannt, von denen einige als Zwischenprodukte bei der Herstellung der vorliegenden Verbindungen verwendbar sind.
- Andere US-Patente mit Beispielen für Sulfonamidhaltige Verbindungen und antiarrhythmischer Aktivität sind die US-PS 4 507 320 von DeMarinis et al., 4 569 801 und 4 596 827 von Molloy et al. und 3 574 741 von Gould et al.
- Gemäß einem Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I und pharmakologisch akzeptable Salze derselben. In der Formel I bedeuten n 1 bis 3; R C&sub1;&submin;&sub4; Alkyl; R&sub1; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4; Alkyl; R&sub2; C&sub1;&submin;&sub1;&sub0; Alkyl; R&sub3; C&sub1;&submin;&sub1;&sub0; Alkyl (welches durch 1 bis 8 Fluoratom(e) oder 1 bis 3 Alkoxy-, 1 bis 3 C&sub1;&submin;&sub5; Acyloxy- oder 1 bis 3 C&sub1;&submin;&sub4; Alkoxysubstituenten substituiert sein kann), C&sub3;&submin;&sub1;&sub0; Cycloalkyl, C&sub3;&submin;&sub1;&sub0; Alkenyl, C&sub1;&submin;&sub7; Alkyl, substituiert durch Aryl, Heteroaryl oder C&sub3;&submin;&sub7; Cycloalkyl, wobei die Summe der Kohlenstoffatome von R&sub2; und R&sub3; 5 übersteigt oder R&sub2; und R&sub3; zusammen mit dem Stickstoffatom eine gesättigte heterocyclische Gruppe mit einem Stickstoff und 4 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine 4-substituierte Piperazingruppe, in der der 4-Substituent aus C&sub1;&submin;&sub1;&sub0; Alkyl, Aryl, Benzyl oder Heteroaryl bestehen kann, und X Wasserstoff, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub4; Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub4; Alkyl, Kohlenstofftrifluorid oder ein Halogen. Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, bei denen X und R&sub1; für Wasserstoff stehen. Ferner werden Verbindungen bevorzugt, bei denen lediglich ein vorhandener Rest R&sub1; aus einem Alkyl besteht. Ein Beispiel für eine Verbindung der Formel I ist (E)-N-(4-(4-(Ethylheptylamino)-1- butenyl)-phenyl)-methansulfonamid, (E)-2-Butendioat (2/1- Salz).
- Gemäß einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Behandeln von Herzrhythmusstörungen bei Säugetieren durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I einschließlich ihrer pharmakologisch akzeptablen Salze. Eine wirksame Menge beträgt etwa 0,01 bis etwa 300 mg. Vorzugsweise wird die Verbindung in Einheitsdosisform oral, sublingual, transdermal oder parenteral verabreicht.
- Die Verbindungen der Formel I werden in der Regel zu pharmakologischen Zubereitungen oder Mitteln zur therapeutischen Verabreichung an Patienten, die an Herzrhythmusstörungen leiden, verabreicht. Die Verbindungen werden als Antiarrhythmika der Klasse III, bei denen es sich um selektiv die Wirkungspotentialdauer verlängernde und gleichzeitig ohne signifikante Beeinflussung der Herzleitung die refraktäre Periode von Herzzellen verlängernde Mittel handelt, bezeichnet.
- Es werden Alkansulfonanilide, die die wirksame refraktäre Periode des Herzmuskels verlängern und sich zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen bei Säugetieren eignen, beschrieben. Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich durch die auf der Formelseite dargestellte Strukturformel I wiedergeben. Sie umfassen auch pharmazeutisch akzeptablen Salze. In der Formel I bedeuten n 1 bis 3; R C&sub1;&submin;&sub4; Alkyl; R&sub1; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4; Alkyl, wobei vorzugsweise lediglich ein vorkommender Rest R&sub1; aus einem Alkylrest besteht; R&sub2; C&sub1;&submin;&sub1;&sub0; Alkyl; R&sub3; C&sub1;&submin;&sub1;&sub0; Alkyl (welches durch 1 bis 8 Fluoratom(e) oder 1 bis 3 Hydroxy-, 1 bis 3 C&sub1;&submin;&sub5; Acyloxy- oder 1 bis 3 C&sub1;&submin;&sub4; Alkoxysubstiuenten substituiert sein kann), C&sub1;&submin;&sub7; Alkyl, substituiert durch Aryl, Heteroaryl oder C&sub3;&submin;&sub7; Cycloalkyl; C&sub3;&submin;&sub1;&sub0; Cycloalkyl; C&sub3;&submin;&sub1;&sub0; Alkenyl, wobei die Summe der Kohlenstoffatome von R&sub2; und R&sub3; 5 übersteigt, und X Wasserstoff, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub4; Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub4; Alkyl, ein Halogen (Fluor, Chlor oder Brom) oder Kohlenstofftrifluorid.
- R&sub2; und R&sub3; können zusammen mit dem (gemeinsam) geteilten Stickstoff eine gesättigte heterocyclische Gruppe mit einem Stickstoff und 4 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine 4-substituierte Piperazingruppe, in der der 4-Substituent aus C&sub1;&submin;&sub1;&sub0; Alkyl, Aryl, Benzyl oder Heteroaryl besteht, bilden. Die später noch definierten Aryl- und Heteroarylsubstituenten sind über einen Ringkohlenstoff direkt an das Piperazin gebunden.
- Ein "Alkyl" ist eine gerad- oder verzweigtkettige Kohlenstoffkette mit der Anzahl an angegebenen Kohlenstoffatomen, z.B. C&sub1;&submin;&sub4;, C&sub1;&submin;&sub5;, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0; und dergleichen. Ein "substituiertes" Alkyl ist eine gerad- oder verzweigtkettige Kohlenstoffkette mit einem durch eine andere chemische Gruppe, z.B. Aryl, Heteroaryl oder Cycloalkyl ersetzten Wasserstoffatom. Ein "Alkenyl" ist eine gerad- oder verzweigtkettige Kohlenstoffkette mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen und mindestens einem Grad an Ungesättigtheit. Halogen steht für Chlor, Fluor, Brom oder Jod. "Halogensubstituiert" bedeutet, daß eines oder mehrere der Wasserstoffatome an einem Kohlenstoff durch ein Halogenatom ersetzt ist (sind). Vgl. Formel Ib, worin Z entweder für F oder H steht.
- Ein "Aryl" ist ein Phenyl oder ein substituierter Phenylring mit einem oder zwei Substituenten, z.B. C&sub1;&submin;&sub4; Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4; Alkoxy, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub4; Alkansulfonamid oder Carboxyl einschließlich der Amide und Ester hiervon. Die Arylgruppe ist an die Alkylgruppe entweder direkt oder über ein Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom gebunden.
- "Heteroaryl" steht für einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus, der ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und/oder 1 bis 3 Stickstoffatom(e) enthalten kann und an das Alkyl über eine Bindung an einen Ringkohlenstoff oder einen sekundären Stickstoff oder über ein exocyclisches Stickstoffatom gebunden ist, gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt aus Amino, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub4; Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub4; Alkyl oder Halogen.
- Ein "Alkoxy" ist ein Alkohol oder Phenol, bei dem der an den Sauerstoff gebundene Wasserstoff durch eine gerad- oder verzweigtkettige Kohlenstoffkette ersetzt ist.
- Ein "Cycloalkyl" ist eine cyclische Ringstruktur aus 3 bis 10 Kohlenstoffatomen.
- Die cyclische Struktur kann auch "alkylsubstituiert" sein, wobei die Gesamtkohlenstoffzahl als diese Substitution enthaltend kalkuliert ist.
- "Acyloxy" ist ein Ester eines Alkohols mit einer Carbonsäure mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en).
- Die RSO&sub2;NH-Gruppe hängt am Benzolring in meta- oder para- Stellung zur Seitenkette.
- "Pharmakologisch akzeptable Salze" sind Säureadditionssalze, die man in üblicher bekannter Weise herstellen kann. In typischer Weise umfassen Säureadditionssalze Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfat, Phosphat, Acetat, Propionat, Lactat, Maleat, Malat, Succinat, Tartrat, Cyclohexansulfamate, Methansulfonate, Ethansulfonate, Benzolsulfonate, Toluolsulfonate, Fumarate und sonstige pharmazeutisch akzeptable Gegenionen für Amine.
- Die Verbindungen der Formel I eignen sich zur Behandlung von Rhythmusstörungen, wann immer ein Antiarrhythmikum der Klasse III angezeigt ist. Die Verbindungen und Mittel der Formel I werden in einer therapeutisch wirksamen Menge verabreicht. Hierbei handelt es sich um eine zur Bekämpfung von Rhythmusstörungen bei den zu behandelnden Patienten, z.B. Säugetieren einschließlich von Menschen ausreichende Menge. In typischer Weise werden die Antiarrhythmika der Formel I in Einheitsdosen von 0,01 - 300 mg in Form oraler oder injizierbarer Präparate eingesetzt. Vorzugsweise gelangen die Verbindungen der Formel I in Einheitsdosen von 0,001 - 10 mg/kg zur entweder oralen, sublingualen, transdermalen oder parenteralen Verabreichung, z.B. durch subkutante, intramuskuläre oder intravenöse Injektion, zum Einsatz.
- Die jeweilige Dose der erfindungsgemäß verabreichten Verbindung ergibt sich aus den speziellen Fallgegebenheiten einschließlich der verabreichten Verbindung, dem Verabreichungsweg, den jeweils zu behandelnden Rhythmusstörungen und ähnlichen Erwägungen.
- Die Verbindungen der Formel I lassen sich zu typischen Arzneimittelzubereitungen entweder zur oralen oder parenteralen Verabreichung verarbeiten. So kann beispielsweise eine Verbindung der Formel I zu einem Mittel verarbeitet werden, indem man sie mit irgendeinem aus einer Reihe von geeigneten pharmazeutischen Verdünnungsmitteln und Trägern, wie Lactose, Saccharose, Stärkepulver, Cellulose, Calciumsulfat, Natriumbenzoat und dergleichen vermischt. Solche Zubereitungen können zu Tabletten verpreßt oder in Gelatinekapseln zur bequemen oralen Verabreichung eingekapselt werden.
- Eine zur oralen Verabreichung geeignete Gelatinekapsel kann beispielsweise eine Verbindung der Formel I in einer Menge von etwa 0,1 bis etwa 100 mg enthalten. Eine solche Zubereitung kann je nach dem speziellen Zustand und dem zu behandelnden Patienten so oft wie nötig oral verabreicht werden.
- Zur parenteralen Verabreichung kann eine Verbindung der Formel I für eine intramuskuläre oder intravenöse Verabreichung verarbeitet werden. Im Falle der Behandlung eines Patienten mit schweren Herzrhythmusstörungen kann es zweckmäßig sein, die Verbindung der Formel I durch intravenöse Infusion zu verabreichen, um für einen raschen Übergang zu einem normalen Herzrhythmus zu sorgen. Ein solcher normaler Zustand kann dann durch orale Gabe aufrechterhalten werden.
- Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können auch orale Dosierformen mit verzögerter Freigabe und Dosierformen mit gesteuerter Freigabe, die durch die Haut hindurch wirken, umfassen. Bei solchen Zubereitungen handelt es sich entweder um dem Arzt bekannte Zubereitungen oder um durch einfache Versuche aus bekannten Zubereitungen, z.B. Cremes, Gels, Pasten oder Flüssigkeiten, herstellbare Zubereitungen. Typische transdermale Verbindungen sind Polyethylenglykol, Triacetin, Propylcarbonat, Ethanol und Isopropylmyristat.
- Die Verbindungen der Formel I können mit anderen Antiarrhythmika derselben oder unterschiedlicher Wirkmechanismen kombiniert werden. Solche Kombinationen umfassen beispielsweise Antiarrhythmika der Klasse I, wie Chinidin, Tocamid, Lidocain u.dgl., Antiarrhythmika der Klasse II, wie Propranolol, Sotalol, Atenolol u.dgl., Antiarrhythmika der Klasse III, wie Clofilium, Sotalol, Amiodaron und Meobentin, und Antiarrhythmika der Klasse IV, wie Verapamil oder Diltiazem.
- Die Verbindungen der Formel I erhält man durch Dehydratisieren eines geeigneten Benzylalkohols. Beispiele für geeignete Ausgangsmaterialien finden sich in den europäischen Patenten 0 164 865 und 0 233 051 sowie in den US-PS 3 341 584 und 3 478 149, auf die hierin Bezug genommen wird. Die Dehydratisierung erreicht man mit Trifluoressigsäure in Lösungsmitteln, wie Chloroform oder Methylenchlorid, bei Temperaturen von 0 - 40ºC. Olefine mit (E)-Konfiguration (trans) sind in der Regel die Hauptprodukte. Bei diesen handelt es sich auch um die bevorzugten Produkte. Andere bei der Herstellung der vorliegenden Verbindungen geeignete Zwischenprodukte sind nicht in den genannten Patenten zitierte Alkohole, bei denen die entsprechende R&sub3;-Gruppe aus einem fluorierten Alkyl, einem Alkenyl oder einem hydroxy-, acyloxy- oder alkoxysubstituierten Alkyl besteht oder bei denen R&sub3; aus einem aryl-, heteroaryl- oder C&sub3;&submin;&sub7;-cycloalkylsubstituierten C&sub1;&submin;&sub7; Alkyl besteht (Formel I'). Folglich sind diese Zwischenprodukte und ihre Enantiomeren ein Teil der vorliegenden Erfindung.
- Die Verbindungen der Formel I wurden auf ihre elektrophysiologische Aktivität in einem isolierten, perfundierten Kaninchenherzgewebesystem untersucht. Das benutzte Verfahren war folgendes:
- New Zealand White-Kaninchen beiderlei Geschlechts (1,5 - 2,0 kg) wurden betäubt, worauf ihre Herzen entfernt wurden. Das Herz wurde in eiskaltes Perfusat getaucht, während die rechten Vorhöfe (RA), die Papillenmuskeln (PAP) und die rechten gestreiften Ventrikelmuskeln (RV) isoliert wurden. Dem Perfusat wurde kontinuierlich Sauerstoff in Form einer Mischung aus 95% Sauerstoff und 5% Kohlendioxid zugeführt. Es enthielt folgende Bestandteile in mM-Konzentrationen: NaCl: 118,0; KCl: 5,4; NaHCO&sub3;: 25,0; MgCl&sub2;: 1,2; KH&sub2;PO&sub4;: 1,0; CaCl&sub2;: 2,4; Glucose: 110,0 und Brenztraubensäure: 2,0. Unter Sauerstoffmangelbedingungen wurde auf das Perfusat ein Gemisch aus 83% Stickstoff, 10% Kohlendioxid und 7% Sauerstoff einwirken gelassen. Der pH-Wert unter normalen Sauerstoffbedingungen betrug etwa 7,4, er fiel unter Sauerstoffmangelbedingungen auf etwa 7,2.
- Die Gewebe wurden einzeln auf einem Plexiglashalter mit Platinreizelektroden befestigt und in ein mittels einer zirkulierenden Wärmepumpe auf 30ºC gehaltenes Bad von 100 ml getaucht. Sämtliche Gewebe wurden mittels Nähseide an einem Kraft-Weg-Wandler befestigt, worauf eine gewebeabhängige Vorbelastung von 500 - 1000 mg angelegt wurde. Die RA durften sich spontan kontrahieren. Die RV und PAP wurden beim 2fachen Schwellenwert mit 4 ms dauernden rechteckigen Impulsen einer Frequenz von 1 und 3 Hz gereizt. (Die Messungen der wirksamen refraktären Periode sind ERP1 und ERP3, die Leitungsdauermessungen sind CT1 und CT3). Zwischen den Messungen wurden die betreffenden Gewebe mit einem Ruhetempo von 2 Hz gereizt. Jedes Gewebe diente als seine eigene Basiskontrolle. Es wurde ihm eine Gleichgewichtseinstellungsperiode von 2 h vor den Versuchen zugebilligt. Während dieser Periode wurde das Perfusat alle 10 - 15 min ausgewechselt.
- Durch Auflösen der Arzneimittel in destilliertem Wasser und einem Tropfen NaOH/ml zur Unterstützung des Auflösens (pH- Wert: 9,4) wurden Arbeitslösungen der Arzneimittel zubereitet.
- Die Messungen wurden bei jedem Gewebesatz nach 15-minütiger Einwirkung von 10&supmin;&sup7;, 10&supmin;&sup6; bzw. 10&supmin;&sup5; M Arzneimittel bzw. 15-minütiger Einwirkung von 10&supmin;&sup5; M Arzneimittel unter Sauerstoffmangel durchgeführt.
- Auf einem Polygraphen wurden direkt die Automatizität (Rate), die Kontraktionskraft (FOC) und der Schwellenwert gemessen. Die ERP von Herzgewebe ist per Definitionen das längste Kopplungsintervall zwischen der Grundansteuerung (S1) und dem vorhergehenden Impuls (S2), der sich nicht durch das Gewebe fortpflanzen kann. Der S2-Reiz erfolgte nach jeweils acht S1, was Zeit zur Stabilisierung der Widerstandsfähigkeit gab. Messungen der refraktären Periode erfolgten über eine digitale Zeitschaltung. Das Auflösungslimit für diese Messungen der refraktären Periode betrug etwa 6 ms. Leitungsdauermessungen (CT) werden direkt in ms aufgezeichnet, indem eine teflonbeschichtete bipolare Silberelektrode schwach gegen die endokardiale Oberfläche des RV-Streifens gepreßt wird, wobei das erhaltene Elektrokardiogramm auf einem Oszillographen dargestellt wird. Eine Erhöhung im CT-Wert entspricht einer Abnahme in der Leitungsgeschwindigkeit.
- Die Testverbindung der Formel I bestand aus (E)-N-(4-(4- (Ethylheptylamino)-1-butenyl)-phenyl)-methansulfamid, (E)-2- butendioat (2:1-Salz) (vgl. Beispiel 1), einem Dehydratisierungsprodukt der Seitenkettenhydroxyleinheit von N-(4-(4- (Ethylheptylamino)-1-hydroxybutyl)-phenyl)-methansulfonamid, (E)-2-butendioat (2:1-Salz) (beschrieben in der EP 0164865). Diese Verbindung verursachte erhebliche Steigerungen sowohl in der ERP1 als auch in der ERP3, erhöhte die ERP während des Sauerstoffmangels und verlängerte die CT bei 3 Hz. Ein ungewöhnlicher Aspekt dieser Beobachtung ist die Tatsache, daß während des Sauerstoffmangels lediglich einer von sechs Papillarmuskeln dazu fähig war, stark genug zu kontrahieren, um ein ablesbares Signal zu liefern. Dieses spezielle System benutzt eine Kontraktionsmessung zur Bestimmung der Widerstandsfähigkeit des Gewebes. Gelegentlich ist (sind) ein oder vielleicht zwei Gewebe in einer Gruppe dieser Größe nicht fähig, Sauerstoffmangel auszuhalten, bei diesem Test waren jedoch 83% zur Antwort unfähig. Für das eine Gewebe, das kontraktionsfähig war, hatte sich die ERP3 beträchtlich verlängert. Dies legt eine sehr selektive Senkung der Herzaktivität während eines Sauerstoffmangels bei dieser Verbindung nahe. TABELLE 1 Beispiel Mittelwert Sauerstoffmangel
- Die Daten sind als Rohmittelwerte angegeben. Ein Sternchen (*) bezeichnet eine Signifikanz bei p < 0,05 gegen eine Kontrolle auf der Basis von Prozentwerten. FOC = Kontraktionskraft in mg bei 2,0 Hz. ERP1 = effektive refraktäre Periode in Millisekunden bei 1,0 Hz. ERP3 = wirksame refraktäre Periode in Millisekunden bei 3,0 Hz. Rate = spontane rechte Vorhofrate in Schlägen/min. TABELLE 2 Leitungsdauerergebnisse Beispiel Sauerstoffmangel
- Die Ergebnisse sind als prozentuale Basismittelwerte angegeben. Ein Sternchen (*) bezeichnet eine Signifikanz bei p < 0,05 gegen Kontrolle.
- Ein Gemisch von 1,75 ml Trifluoressigsäure und 1,75 ml CH&sub2;Cl&sub2; wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff mit 0,63 g N-(4,-(4-(Ethylheptylamino)-1-hydroxybutyl)-phenyl)-methansulfonamid versetzt, worauf das Gemisch 24 h lang bei Raumtemperatur verrührt wurde. Die flüchtigen Bestandteile durften unter einem Stickstoffstrom abrauchen, der Rest wurde zwischen EtOAc und gesättigter NaHCO&sub3; verteilt. Die organischen Extrakte wurden gesammelt und mit Salzlake gewaschen. Nach dem Trocknen (MgSO&sub4;) wurde die organische Lösung im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde über 200 ml Silikagel blitzchromatographiert. Eluiert wurde mit 15% MeOH/CHCl&sub3; (es wurden 8 ml Fraktionen genommen). Die Fraktionen 26-42 wurden gesammelt und eingeengt, wobei 0,36 g sauberes Produkt erhalten wurde. Die ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) hatte: δ 6.40 (d, l, J = 16 Hz, ArCH = CH), 6.04 (p, l, ArCH = CH). Dieses Material wurde mit aus zwei vorhergehenden Versuchen isoliertem Produkt vereinigt und zwischen EtOAc und 8%iger wäßriger NaHCO&sub3; verteilt, wobei 0,96 g (2,62 mMol) der freien Base erhalten wurden. Diese wurde mit 0,152 g (1,31 mMol) Fumarsäure in Ethanol kombiniert. Das Gemisch wurde auf ein kleines Volumen eingeengt und bis zum Trübungspunkt mit Et&sub2;O behandelt. Beim Kühlen erfolgte eine Kristallisation. Beim Umkristallisieren aus EtOH/Et&sub2;O erhielt man 0,75 g des Hemifumarats eines Fp von 112-113ºC. Die NMR-, Massen- und IR-Spektren stimmten mit der vorgeschlagenen Struktur überein.
- Elementaranalyse für C&sub2;&sub0;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub2;S 0,5 C&sub4;H&sub4;O&sub4;:
- Berechnet: C 62,23; H 8,55; N 6,60; S 7,55
- Gefunden: C 62,11; H 8,72; N 6,52; S 7,41
- (E)-N-(4-(4-(Hexahydro-1H-azepin-1-yl)-1-butenyl)- phenyl)-methansulfonamid (2,0 g, 5,87 mMol) wurde in 7 ml CH&sub2;Cl&sub2; gelöst, worauf das Gemisch in einem Eisbad gekühlt und tropfenweise innerhalb von 20 min mit 7 ml Trifluoressigsäure versetzt wurde. Danach wurde das Gemisch 48 h lang bei Raumtemperatur verrührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden unter einem N&sub2;-Strom entfernt. Der Rückstand wurde mit EtOAc verdünnt und zweimal mit kalter verdünnter NaHCO&sub3; und einmal mit Wasser gewaschen. Die wäßrigen Waschflüssigkeiten wurden vereinigt und mit EtOAc extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, mit Salzlake gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt, wobei 1,92 g Rohmaterial erhalten wurden. Beim Chromatographieren über Silikagel mit 0,8% NH&sub4;OH, 8% MeOH CH&sub2;Cl&sub2; erhielt man 0,73 g (38,6%) Produkt. Die analytische Probe wurde aus Et&sub2;O/Pentan zur Kristallisation gebracht und besaß einen Fp von 73-74ºC. Die IR-, NMR- und Massenspektren stützten die vorgeschlagene Struktur.
- Elementaranalyse für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub6;N&sub2;O&sub2;S:
- Berechnet: C 63,32; H 8,12; N 8,69; S 9,95
- Gefunden: C 62,94; H 8,00; N 8,44; S 9,95
- Eine Lösung von N-(4-(4-(Dibutylamino)-1-hydroxybutyl)- phenyl)-methansulfonamid (2,08 g, 5,48 mMol) in 8 ml CH&sub2;Cl&sub2; wurde in einem Eisbad gekühlt und innerhalb von 10 min tropfenweise mit 8 ml CF&sub3;COOH versetzt. Nach 48-stündigem Verrühren des Gemischs bei Raumtemperatur wurden die flüchtigen Bestandteile unter einem Stickstoffstrom entfernt. Der Rest wurde mit EtOAc verdünnt und zweimal mit kalter verdünnter NaHCO&sub3; gewaschen. Die gesammelten, wäßrigen Waschflüssigkeiten wurden mit weiterer EtOAc extrahiert. Der gesammelte organische Extrakt wurde mit Salzlake gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt, wobei das Rohprodukt erhalten wurde. Beim Chromatographieren über Silikagel mit 0,8% NH&sub4;OH, 8% MeOH/CH&sub2;Cl&sub2;) erhielt man 1,11 g (49,3%) Produkt. Es wurde das Hemifumarat hergestellt und aus Aceton zur Kristallisation gebracht, wobei 1,07 g Produkt eines Fp von 131 - 132ºC (Erweichen bei 124º) erhalten wurden. Die IR-, NMR- und Massenspektren stützten die vorgeschlagene Struktur.
- Elementaranalyse für C&sub1;&sub9;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub2;S 0,5 C&sub4;H&sub4;O&sub4;:
- Berechnet: C 61,43; H 8,35; N 6,82; S 7,81
- Gefunden: C 61,44; H 8,71; N 6,53; S 7,48
- Entsprechend Beispiel 2 wurden die in Tabelle 3 aufgeführten Ausgangsalkohole mit Trifluoressigsäure behandelt, wobei die in Tabelle 4 aufgeführten Produkte, bei denen es sich um Verbindungen der Formel I handelt, erhalten wurden. Die Herstellung der Ausgangsalkohole (1-7) findet sich im europäischen Patent 0 164 865, des Ausgangsalkohols (8) im europäischen Patent 0 233 051. TABELLE 3 1) N-(4-(4-(Dipropylamino)-1-hydroxybutyl)-phenyl)-isopropansulfonamid 2) N-(4-(3-(Ethylheptylamino)-1-hydroxypropyl)-phenyl)- methansulfonamid 3) N-(4-(3-(Hexamethylenimino)-1-hydroxypropyl)-phenyl)- methansulfonamid 4) N-(4-(3-(Dibutylamino)-1-hydroxypropyl)-phenyl)-methansulfonamid 5) N-(4-(4-(Heptamethylenimino)-1-hydroxbutyl)-phenyl)- methansulfonamid 6) N-(3-(4-(Ethylheptylamino)-1-hydroxbutyl)-phenyl)-methansulfonamid 7) N-(4-(4-Decylethylamino)-1-hydroxybutyl)-phenyl)-methansulfonamid 8) N-(4-(1-Hydroxy-3-(4-(4-pyridinyl)-1-piperazinyl)- propyl)-phenyl)-methansulfonamid 9) N-(4-(4-(Hexamethylenimino)-1-hydroxypentyl)-phenyl)- methansulfonamid 10) N-(4-(4-Dibutylamino)-1-hydroxypentyl)-phenyl)-methansulfonamid. TABELLE 4 1) (E)-N-(4-(4-(Dipropylamino)-1-butenyl)-phenyl)-isopropansulfonamid 2) (E)-N-(4-(3-(Ethylheptylamino)-1-propenyl)-phenyl)- methansulfonamid 3) (E)-N-(4-(3-(Hexamethylenamino)-1-propenyl)-phenyl)- methansulfonamid 4) (E)-N-(4-(3-(Dibutylamino)-1-propenyl)-phenyl)-methansulfonamid 5) (E)-N-(4-(4-(Heptamethylenamino)-1-butenyl)-phenyl)- methansulfonamid 6) (E)-N-(3-(4-(Ethylheptylamino)-1-butenyl)-phenyl)-methansulfonamid 7) (E)-N-(4-(4-(Decylethylamino)-1-butenyl)-phenyl)-methansulfonamid 8) (E)-N-(4-(3-(4-(4-Pyridinyl)-1-piperazinyl)-1-propenyl)- phenyl)-methansulfonamid 9) (E)-N-(4-(4-(Hexamethylenimino)-1-pentenyl)-phenyl)- methansulfonamid 10) (E)-N-(4-(4-(Dibutylamino)-1-pentenyl)-phenyl)-methansulfonamid.
- Eine Lösung von 2-Methylcyclohexanon (11,1 g, 0,099 Mol) in Chloroform (15 ml) wurde unter Stickstoff innerhalb von 20 min in eine gerührte Suspension von m-Chlorperbenzoesäure (24,6 g, 0,143 Mol) in Chloroform (250 ml) eingetragen. Nach 3 h und 40 min wurde das Gemisch in wäßriges Natriumbicarbonat eingegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit Salzlake gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt. Der hierbei angefallene Rückstand wurde aus einer geringen Menge K&sub2;CO&sub3; destilliert, wobei 9,58 g 6-Hydroxyheptansäure, ε-Lacton, eines Kp von 78 - 79ºC (2,5 - 3 mmHg- Säule) erhalten wurden.
- Eine gerührte Suspension von trockenem Ethylaminhydrochlorid (3,26 g, 0,04 Mol) in Toluol wurde unter Stickstoff in einem Eisbad gekühlt und während 40 min mit 20 ml einer 2,0 M Lösung von Trimethylaluminium in Hexan behandelt. Das Gemisch wurde 10 min lang bei 0ºC und 2,5 h bei Raumtemperatur gehalten. Ein Teil der erhaltenen Lösung (46,8 ml) wurde unter Stickstoff während 15 min in eine Lösung des Produkts aus Stufe I (2,0 g, 0,016 mMol) in Toluol (100 ml) eingetragen, worauf das Gemisch 3 h lang auf 80 C erwärmt, dann gekühlt und kontinuierlich mit verdünnter HCl versetzt wurde. Das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt, wobei 2,27 g N-Ethyl- 6-hydroxyheptanamid erhalten wurden.
- Eine gerührte Suspension von LiAlH&sub4; (2,65 g, 0,0697 Mol) in THF (60 ml) wurde unter Stickstoff in einem Eisbad gekühlt und 20 min lang mit einer Lösung des Produkts aus Stufe II (4,6 g, 0,0266 Mol) in THF (60 ml) behandelt. Innerhalb von 30 min wurde das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt und dann 3,5 h lang schwach auf Rückflußtemperatur erwärmt. Es wurde nun erneut in einem Eisbad gekühlt und sorgfältig zunächst mit H&sub2;O (6 ml) und danach mit 2,5 N NaOH (5,1 ml) behandelt. Nach 1-stündigem Verrühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt und aus Hexan zur Kristallisation gebracht, wobei 2,63 g Ethyl-(6- hydroxyheptyl)-amin eines Fp von 37 - 38ºC erhalten wurden. Die analytische Probe besaß einen Fp von 39 - 41ºC.
- Elementaranalyse für C&sub9;H&sub2;&sub1;NO:
- Berechnet: C 67,87; H 13,29; N 8,80
- Gefunden: C 67,69; H 13,45; N 8,81.
- Eine gerührte Lösung von 4-((Methansulfonyl)-amino)-γ- oxobenzolbuttersäure (vgl. EP 164 865) (0,49 g, 1,8 mMol) in THF (15 ml) wurde unter Stickstoff mit Triethylamin (0,28 ml) behandelt, auf -8ºC gekühlt und 5 min lang mit Isobutylchlorformiat (0,26 ml, 2,04 mMol) behandelt. Nachdem das Gemisch 90 min lang bei -5 bis -8ºC gehalten worden war, wurde es 30 min lang mit einer Lösung des Produkts aus Stufe III (0,31 g, 1,95 mMol) und Triethylamin (0,28 ml) in THF (10 ml) behandelt. Nach 2-stündigem Stehenlassen bei -8ºC wurde das Gemisch in 1 N HCl (19,2 ml) gegossen. Das Produkt wurde mit EtOAc extrahiert. Der Extrakt wurde nach und nach mit Wasser, wäßriger NaHCO&sub3;, Wasser und Salzlake gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt. Der hierbei angefallene Rückstand wurde aus EtOAc/Hexan zur Kristallisation gebracht, wobei 0,36 g (48,6%) N-Ethyl-N-(6-hydroxyheptyl)-γ-oxo-4-((methansulfonyl)- amino)-benzolbutanamid eines Fp von 78 - 80ºC erhalten wurde.
- Eine Lösung des Produkts aus Stufe IV (1,34 g, 3,28 mMol) in THF (25 ml) wurde während 45 min unter Stickstoff in eine eiskalte gerührte Suspension von LiAlH&sub4; (0,31 g, 8,2 mMol) in THF (10 ml) eingetragen, worauf das Gemisch 90 min lang in dem Eisbad stehengelassen und dann sorgfältig mit einer Lösung von gesättigtem wäßrigem Natriumkaliumtartrat (6,5 ml) und Wasser (6,5 ml) behandelt wurde. Nach 90-minütigem Verrühren in dem Eisbad wurde das Gemisch mit EtOAc extrahiert. Der Extrakt wurde mit Salzlake gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt, worauf der Rückstand über Silikagel mit 1% NH&sub4;OH/10% MeOH/CHCl&sub3; chromatographiert wurde. Hierbei erhielt man 0,72 g des Titelprodukts, bei dem es sich um eine Verbindung der Formel I' handelt. Das hochauflösende FAB-Massenspektrum (M + H)&spplus; besaß einen m/z-Wert von 401. Theoretisch für C&sub2;&sub0;H&sub3;&sub7;N&sub2;O&sub4;S: 401,24; gemessen: 401,2480.
- Entsprechend Beispiel 2 wird das Produkt von Beispiel 5 mit Trifluoressigsäure behandelt, wobei die Titelverbindung, bei der es sich um eine Verbindung der Formel I handelt, erhalten wird.
- Eine gerührte Suspension von 4-((Methansulfonyl)- amino)-γ-oxobenzolbuttersäure (vgl. EP 164 865) (20 g, 0,0737 Mol) in THF (600 ml) wurde mit 13,7 ml (0,098 Mol) Triethylamin behandelt und in einem Eis/Methanol-Bad auf -12ºC gekühlt. Danach wurde das Gemisch tropfenweise mit Isobutylchlorformiat (12,7 ml, 0,098 Mol) versetzt und 1,5 h lang bei -12ºC gehalten. Anschließend wurde eine Lösung von Ethylamin (4 g, 0,089 Mol) und Triethylamin (13,7 ml, 0,098 Mol) in THF (173 ml) zutropfen gelassen. Nachdem das Gemisch 3 h lang bei -12ºC stehengelassen worden war, wurde es in 780 ml eiskalte 1 N HCl gegossen. Durch das Gemisch wurde zur Entfernung des THF Stickstoff perlen gelassen. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, mit wäßriger NaHCO&sub3; und Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei 14,27 g Rohprodukt erhalten wurden. Weiteres Produkt (4 g) wurde durch Extrahieren des Säurefiltrats mit EtOAc erhalten. Das vereinigte Produkt wurde mit MeOH gewaschen und getrocknet, wobei 13,75 g N-Ethyl-γ- oxo-4-((methansulfonyl)-amino)-benzolbutanamid erhalten wurden. Die analytische Probe wurde aus Acetonitril zur Kristallisation gebracht und besaß einen Fp von 210 - 213ºC.
- Elementaranalyse für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub8;N&sub2;O&sub4;S:
- Berechnet: C 52,34; H 6,08; N 9,39; S 10,75
- Gefunden: C 52,02; H 6,26; N 9,28; S 10,63.
- Das Produkt aus Stufe I (3,0 g, 0,010 Mol) wurde in kleinen Portionen unter Stickstoff in eine gerührte eiskalte Mischung aus LiAlH&sub4; (1,15 g, 0,030 Mol) in THF (75 ml) eingetragen. Das Gemisch wurde 1 h lang in einem Eisbad und dann 2 h bei Raumtemperatur stehengelassen und danach mit weiteren 100 ml THF gemischt, einige wenige Minuten auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann 18 h lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach sorgfältiger Behandlung mit 69 ml gesättigter Natriumkaliumtartratlösung und 1-stündigem Verrühren wurde das Gemisch mit EtOAc extrahiert. Der Extrakt wurde mit verdünnter Natriumchloridlösung gewaschen. Die wäßrige Schicht enthielt das Produkt, sie wurde eingeengt und schließlich gefriergetrocknet. Der hierbei erhaltene Feststoff wurde mit MeOH extrahiert. Die Methanollösung wurde eingeengt, worauf der Rückstand mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert wurde. Die CH&sub2;Cl&sub2;-Lösung wurde eingeengt, wobei 1,6 g Rohprodukt erhalten wurden. Dieses wurde durch Chromatographieren auf Silikagel mit 1% NH&sub4;OH/10 - 20% MeOH/CHCl&sub3; gereinigt. Das Produkt wurde aus MeOH/EtOAc zur Kristallisation gebracht, wobei 540 mg N-(4-(4- (Ethylamino)-1-hydroxybutly)-phenyl)-methansulfonamid eines Fp von 174 - 176ºC erhalten wurden. Die analytische Probe wurde aus MeOH zur Kristallisation gebracht und besaß einen Fp von 178,5 - 180,5ºC.
- Elementaranalyse für C&sub1;&sub3;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub3;S:
- Berechnet: C 54,52; H 7,74; N 9,78; S 11,20
- Gefunden: C 54,40; H 7,84; N 10,00; S 11,02.
- Eine gerührte Lösung von Cyclohexylessigsäure (2,26 g, 0,0159 Mol) und Triethylamin (2,28 ml, 0,0163 Mol) in THF (120 ml) wurde auf -8ºC gekühlt und tropfenweise mit Isobutylchlorformiat (2,12 ml, 0,0163 Mol) behandelt. Nach 1,5- stündigem Stehenlassen bei -8ºC wurde das Gemisch mit einer Mischung des Produkts aus Stufe II (4,0 g, 0,014 Mol) und Triethylamin (2,28 ml, 0,0163 Mol) in THF (160 ml) behandelt. Danach wurde es 2 h lang bei -8ºC verrührt, mit 1 N HCl (158 ml) vermischt und mit EtOAc extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und Salzlake gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt. Der hierbei angefallene Rückstand wurde auf Silikalgel mit 2 - 6% MeOH/CHCl&sub3; chromatographiert, wobei 0,654 g N-(4- (4-(Ethylcyclohexylacetyl)-amino)-1-hydroxybutyl)-phenyl)- methansulfonamid erhalten wurde. Das Massenspektrum besaß einen m/z-Wert von 410 (M&spplus;).
- Eine Lösung von 1 M LiAlH&sub4; in THF (3,33 ml) wurde unter Stickstoff in 3,33 ml THF eingetragen. Die gerührte Lösung wurde in einem Eisbad gekühlt und 45 min lang mit einer Lösung des Produkts aus Stufe III (654 mg, 0,00159 Mol) in THF (6,42 ml) behandelt. Nachdem das Gemisch 1 h und 15 min in dem Eisbad stehengelassen worden war, wurde es sorgfältig mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Kaliumnatriumtartrat (3,37 ml) behandelt. Das Gemisch wurde mit EtOAc extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und Salzlake gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt. Der hierbei angefallene Rückstand wurde auf Silikagel mit 3 - 10% MeOH/CHCl&sub3; chromatographiert. Eine Lösung des Produkts in Et&sub2;O wurde mit NaHCO&sub3; gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt, wobei 185 mg Titelverbindung (Verbindung der Formel I') erhalten wurden. Das Massenspektrum dieser Verbindung besaß einen m/z-Wert von 396 (M&spplus;).
- Nach dem Verfahren des Beispiels 2 wird das Produkt des Beispiels 7 mit Trifluoressigsäure behandelt, wobei die Titelverbindung, bei der es sich um eine Verbindung der Formel I handelt, erhalten wird.
- Eine gerührte Lösung von Cyclopentylessigsäure (2 ml, 0,0159 Mol) und Triethylamin (2,28 ml, 0,0163 Mol) in THF (120 ml) wurde auf -8ºC gekühlt und tropfenweise mit Isobutylchlorformiat (2,12 ml, 0,0163 Mol) behandelt. Nach 1,5-stündigem Stehenlassen des Gemischs bei -8ºC wurde es mit einem Gemisch des Produkts aus Beispiel 7, Stufe II (4,0 g, 0,014 Mol) und Triethylamin (2,28 ml, 0,0163 Mol) in THF (160 ml) behandelt. Nach 1,5-stündigem Stehenlassen bei -8ºC wurde das Gemisch langsam mit 1 N HCl (158 ml) versetzt. Das Produkt wurde mit EtOAc extrahiert. Der Extrakt wurde nach und nach mit Wasser, gesättigter wäßriger NaHCO&sub3; und Salzlake gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt. Der hierbei angefallene Rückstand wurde auf Silikagel mit 5% MeOH/CH&sub2;Cl&sub2; chromatographiert, wobei 3,0 g N-(4-(4-(Ethyl-(cyclopentylacetyl)- amino-1-hydroxybutyl)-phenyl)-methansulfonamid erhalten wurden. Das Massenspektrum besaß einen m/z-Wert von 396 (M&spplus;).
- Eine 1 M Lösung von LiAlH&sub4; in THF (15,9 ml) wurde mit THF (15,9 ml) gemischt und unter Stickstoff in einem Eisbad gekühlt. Danach wurde die Lösung tropfenweise unter Rühren mit einer Lösung des Produkts aus Stufe I (3,0 g, 0,0076 Mol) in THF (30,7 ml) versetzt. Nach 1-stündigem Stehenlassen in einem Eisbad wurde das Gemisch sorgfältig mit einer gesättigten Kaliumnatriumtartratlösung (16,1 ml) behandelt. Nach 45- minütigem Verrühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch mit EtOAc extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt. Der hierbei angefallene Ruckstand wurde auf Silikagel mit 10 - 20% MeOH/CHCl&sub3; chromatographiert. Eine Lösung des Produkts in Et&sub2;O wurde mit NaHCO&sub3; gewaschen und eingeengt, wobei 1,86 g der Titelverbindung, bei der es sich um eine Verbindung der Formel I' handelt, erhalten wurden. Das Massenspektrum besaß einen m/z-Wert von 382 (M&spplus;). Theoretisch für C&sub2;&sub0;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub3;S: 382.2290; gemessen: 382.2291.
- Entsprechend Beispiel 2 wurde das Produkt des Beispiels 9 mit Trifluoressigsäure behandelt, wobei die Titelverbindung, bei der es sich um eine Verbindung der Formel I handelt, erhalten wurde.
- Eine gerührte Lösung von 4,4-Dimethylpentansäure (2,07 g, 0,0159 Mol) und Triethylamin (2,28 ml, 0,0163 Mol) in THF (120 ml) wurde auf -8ºC gekühlt und tropfenweise mit Isobutylchlorformiat (2,12 ml, 0,0163 Mol) versetzt. Nach 1,5- stündigem Stehenlassen bei -8ºC wurde das Gemisch mit einer Mischung des Produkts aus Beispiel 7, Stufe 11 (4,0 g, 0,014 Mol), Triethylamin (2,28 ml, 0,0163 Mol) und THF (160 ml) behandelt. Nach 1,5-stündigem Stehenlassen bei -8ºC wurde das Gemisch langsam mit 1 N HCl (158 ml) versetzt und mit EtOAc extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser, verdünnter NaHCO&sub3; und Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt, wobei 4,4 g N-(4-(4-(Ethyl-(4,4-dimethylpentanoyl)-amino)-1-hydroxybutyl)-phenyl)-methansulfonamid erhalten wurden. Das Massenspektrum besaß einen m/z-Wert von 398 (M&spplus;).
- Eine Lösung des Produkts aus Stufe 1 (4,4 g, 0,0115 Mol) in THF (46,4 ml) wurde tropfenweise während 45 min unter Stickstoff in eine gerührte eiskalte Mischung einer 1 M Lösung von LiAlH&sub4; in THF (24,0 ml) und THF (24 ml) eingetragen. Das Gemisch wurde 45 min lang in dem Eisbad belassen und dann langsam mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Kaliumnatriumtartrat (24,4 ml) behandelt. Nach 30-minütigem Verrühren wurde das Gemisch mit EtOAc extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser und Salzlake gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt. Der hierbei angefallene Rückstand wurde auf Silikagel mit 5 - 10% MeOH/CHCl&sub3; chromatographiert. Das Produkt wurde in Et&sub2;O gelöst, mit NaHCO&sub3; gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt, wobei 2,96 g Titelverbindung erhalten wurden. Das FAB- Massenspektrum besaß einen m/z-Wert von 385 (M + H)&spplus;. Theoretisch für C&sub2;&sub0;H&sub3;&sub7;N&sub2;O&sub3;S: 385.2525; gemessen: 385.2546.
- Entsprechend Beispiel 2 wurde das Produkt des Beispiels 11 mit Trifluoressigsäure behandelt, wobei die Titelverbindung, bei der es sich um eine Verbindung der Formel I handelt, erhalten wurde.
- Eine gerührte Lösung von Pentamethylenchlorhydrin (10,0 g, 0,0816 Mol) in Et&sub2;O (165 ml) wurde unter Stickstoff mit 3,4-Dihydro-2H-pyran (10,3 g, 0,122 Mol) und p-Toluolsulfonsäurehydrat (0,5 g) behandelt und 4,5 h lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wurde das Gemisch mit wäßriger NaHCO&sub3; und Salzlake gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt. Der hierbei angefallene Rückstand wurde destilliert, wobei 4,06 g Produkt eines Kp von 79 - 82ºC (0,1 - 0,07 mmHg- Säule) und 10,54 g Produkt 5-Chlorpentyl-2-tetrahydropyranylether eines Kp von 82 - 84ºC (0,1 - 0,07 mm Hg-Säule) erhalten wurden.
- Eine kleine Portion einer Lösung des Produkts aus Stufe I (21,1 g, 0,102 Mol) in THF (105 ml) wurde unter Stickstoff zu Magnesiumdrehspänen (5,0 g, 0,204 g-Atom) zugegeben. Das Gemisch wurde in einem Ölbad auf 75 - 80º erwärmt, und die Reaktion wurde durch Zusatz von 1,5 ml einer 1 M Lösung von 1,2-Dibromethan in THF gestartet. Die restliche Chloralkanlösung wurde dann während 20 min zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 45 min lang auf Rückflußtemperatur erwärmt, in einem Eisbad gekühlt und während 15 min mit einer Lösung von Aceton (9,0 ml, 0,123 Mol) in THF (95 ml) behandelt. Nach 16- stündigem Stehenlassen bei Raumtemperatur wurde das Gemisch in einem Eisbad gekühlt und während 15 min mit gesättigter wäßriger NH&sub4;Cl (115 ml) behandelt. Das erhaltene Gemisch wurde mit EtO extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und Salzlake gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt, wobei 30,5 g Rohprodukt erhalten wurden. Beim Destillieren erhielt man 16,77 g 6-Hydroxy-6-methylheptyl-2-tetrahydropyranylether eines Kp von 107 - 115º (0,07 - 0,1 mm Hg-Säule). Das CI- Massenspektrum besaß einen m/z-Wert von 231 (M+H)&spplus;.
- Eine Lösung des Produkts aus Stufe II (5,0 g, 0,0217 Mol) in Triethylamin (6,1 ml, 0,0434 Mol) wurde unter Stickstoff mit Essigsäureanhydrid (4,1 ml, 0,434 Mol) und 4-Dimethylaminopyridin (0,27 g, 0,00217 Mol) behandelt. Es wurde bei Umgebungstemperatur 20,5 h lang stehengelassen, mit Hexan (100 ml) verdünnt, nach und nach mit 75 ml kalter 5%iger HCl, wäßriger NaHCO&sub3; und Salzlake gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt. Der Rückstand wurde auf Silikagel mit 0,05% Et&sub3;N/5% EtOAc/Hexan chromatographiert, wobei 4,92 g 6-Acetoxy-6-methylheptyl-2-tetrahydropyranylether erhalten wurden. Das CI-Massenspektrum besaß einen m/z-Wert von 273 (M + H)&spplus;.
- Eine gerührte Lösung des Produkts auf Stufe III (4,83 g, 0,0177 Mol) in absolutem EtOH (150 ml) wurde mit Pyridinium-p-toluolsulfonat (0,58 g, 0,0023 Mol) behandelt, 46 h lang bei Raumtemperatur stehengelassen und dann eingeengt. Der hierbei angefallene Rückstand wurde in Et&sub2;O gelöst, mit wäßriger NaHCO&sub3; und Salzlake gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt. Das erhaltene Öl wurde auf Silikagel mit 0,05% Et&sub3;N/5 bis 20% EtOAc/Hexan chromatographiert, wobei 2,88 g 6-Acetoxy-6-methyl-1-heptanol erhalten wurden.
- Eine gerührte Lösung des Produkts aus Stufe IV (2,79 g, 0,0148 Mol) in Benzol (27 ml) wurde unter Stickstoff mit Triphenylphosphin (4,27 g, 0,0163 Mol) behandelt, in einem Eisbad gekühlt und portionsweise während 26 min mit N-Bromsuccinimid (2,90 g, 0,0163 Mol) versetzt. Nachdem das Gemisch 30 min lang in dem Eisbad und 4,5 h lang bei Raumtemperatur stehengelassen worden war, wurde es mit Pentan (100 ml) gemischt. Der hierbei ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und mit Pentan gewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde erneut mit Pentan gemischt und filtriert. Dieses Filtrat wurde mit etwas Et&sub2;O gemischt, nach und nach mit kaltem 5%igem wäßrigem Natriumthiosulfat, 0,5 N NaOH und Salzlake gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt. Der hierbei angefallene Rückstand wurde auf Silikagel mit 1,5 - 2% EtOAc/Hexan chromatographiert, wobei 3,25 g 6-Acetoxy-1-brom- 6-methylheptan erhalten wurden.
- Ein gerührtes Gemisch des Produkts aus Beispiel 7, Stufe II (1,5 g, 0,00524 Mol), des Produkts aus der vorherigen Stufe V (1,45 g, 0,00576 Mol), Natriumbicarbonat (0,88 g, 0,0105 Mol) und Acetonitril (45 ml) wurde unter Stickstoff 6 h lang auf 90 - 95ºC erwärmt und dann 11 h lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach dem Filtrieren wurde das Filtrat eingeengt. Der hierbei angefallene Rückstand wurde auf Silikagel mit 0,5% NH&sub4;OH/6% MeOH/CH&sub2;Cl&sub2; chromatographiert, wobei 1,63 g Titelverbindung, bei der es sich um eine Verbindung der Formel I' handelt, erhalten wurden. Das Massenspektrum besaß einen m/z-Wert von 456 (M&spplus;).
- Entsprechend Beispiel 2 wurde das Produkt des Beispiels 13 mit Trifluoressigsäure behandelt, wobei die Titelverbindung, bei der es sich um eine Verbindung der Formel I handelt, erhalten wurde.
- Eine gerührte Lösung des Produkts aus Beispiel 13 (1,35 g, 0,00296 Mol) in Methanol (80 ml) wurde mit einer Lösung von K&sub2;CO&sub3; (2,04 g, 0,0148 Mol) in Wasser (5,9 ml) behandelt, worauf das Gemisch 21,5 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt wurde. Nach 42,5-stündigem Stehenlassen bei Raumtemperatur wurde das Gemisch zu einem wäßrigen Rückstand eingeengt. Letzterer wurde mit Wasser (10 ml) und CH&sub2;Cl&sub2; gemischt, mit 6 NHCl auf einen pH-Wert von 8,5 - 9 angesäuert, mit NaCl gesättigt und mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt. Der hierbei angefallene Rückstand wurde auf Silikagel mit 0,5% NH&sub4;OH/9% MeOH/CH&sub2;Cl&sub2; chromatographiert, wobei 1,1 g der Titelverbindung, bei der es sich um eine Verbindung der Formel I' handelt, erhalten wurden.
- Entsprechend Beispiel 2 wurde das Produkt des Beispiels 15 mit Trifluoressigsäure behandelt, wobei die Titelverbindung, bei der es sich um eine Verbindung der Formel I handelt, erhalten wurde.
- Eine Lösung des Produkts aus Beispiel 13, Stufe II (3,97 g, 0,0173 Mol) in CH&sub2;Cl&sub2; (12 ml) wurde unter Stickstoff während 4,5 min in eine gerührte Lösung von Diethylaminoschwefeltrifluorid (4,6 ml, 0,0345 Mol) in CH&sub2;Cl&sub2; (12 ml), die in einem Trockeneis/Aceton-Bad (-78ºC) gekühlt worden war, eingetragen. Nach 15-minütigem Stehenlassen des Gemischs in dem Bad wurde es während 10 min auf 0º erwärmt und mit 10%iger wäßriger Na&sub2;CO&sub3; (60 ml) gemischt. Das Gemisch wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt. Der hierbei angefallene Rückstand wurde auf Silikagel mit 0,05% Et&sub3;N/2,5% EtOAc/Hexan chromatographiert, wobei 3,36 g 6-Fluor-6-methylheptyl-2-tetrahydropyranylether erhalten wurden.
- Eine gerührte Lösung des Produkts aus Stufe I (3,34 g, 0,0144 Mol) in absolutem EtOH wurde mit Pyridinium-p- toluolsulfonat (0,47 g, 0,00187 Mol) behandelt und 41 h lang bei Raumtemperatur unter Stickstoff gehalten. Nach dem Einengen des Gemischs wurde der in EtOAc gelöste Rückstand mit wäßriger NaHCO&sub3; und Salzlake gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt. Der Rückstand wurde auf Silikagel mit 5 - 20% EtOAc/Hexan chromatographiert, wobei 1,86 g 6-Fluor-6-methyl- 1-heptanol erhalten wurden.
- Eine gerührte Lösung des Produkts aus Stufe II (0,427 g, 0,00288 Mol) in Benzol (5,2 ml) wurde mit Triphenylphosphin (0,83 g, 0,00317 Mol) gemischt, in einem Eisbad gekühlt und portionsweise während 26 min mit N-Bromsuccinimid (0,56 g, 0,00317 Mol) versetzt. Nach 30-minütigem Stehenlassen in einem Eisbad und 3,5-stündigem Stehenlassen bei Raumtemperatur wurde das Gemisch mit Pentan (20 ml) verdünnt, in einem Eisbad einige Minuten lang gekühlt und filtriert. Der hierbei angefallene Feststoff wurde mit Pentan gewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt. Ein Gemisch aus dem Rückstand und Pentan wurde einige Minuten lang in einem Eisbad gekühlt und erneut filtriert. Das Filtrat wurde mit Et&sub2;O gemischt und nach und nach mit kaltem 5%igem wäßrigem Natriumthiosulfat, 0,5 N NaOH und Salzlake gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt. Der hierbei angefallene Rückstand wurde auf Silikagel mit 1 - 3% EtOAc/Hexan chromatographiert, wobei 0,440 g 1-Brom-6-fluor-6- methylheptan erhalten wurde.
- Ein gerührtes Gemisch des Produkts aus Beispiel 7, Stufe II (0,37 g, 0,00128 Mol), des Produkts aus der vorhergehenden Stufe III (0,298 g, 0,0141 Mol), Natriumbicarbonat (0,21 g, 0,0026 Mol) und Acetonitril (11 ml) wurde 5 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann 18 h lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach dem Filtrieren wurde der Feststoff mit Acetonitril gewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde auf Silikagel mit 10% MeOH/CH&sub2;Cl&sub2; chromatographiert, wobei 0,332 g Titelprodukt, bei dem es sich um eine Verbindung der Formel I' handelt, erhalten wurde. Das Massenspektrum besaß einen m/z-Wert von 416 (M&spplus;).
- Entsprechend Beispiel 2 wurde das Produkt des Beispiels 17 mit Trifluoressigsäure behandelt, wobei die Titelverbindung, bei der es sich um eine Verbindung der Formel I handelt, erhalten wurde. FORMELN
Claims (13)
1. Verbindung der Formel I
oder ein pharmakologisch akzeptables Salz derselben,
wobei bedeuten:
n = 1 bis 3;
X Wasserstoff, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub4; Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub4; Alkyl, CF&sub3; oder
Halogen;
R C&sub1;&submin;&sub4; Alkyl;
R&sub1; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4; Alkyl und entweder
R&sub2; C&sub1;&submin;&sub1;&sub0; Alkyl und
R&sub3; a) C&sub1;&submin;&sub1;&sub0; Alkyl,
b) C&sub1;&submin;&sub7; Alkyl, substituiert durch Aryl, Heteroaryl
oder C&sub3;&submin;&sub7; Cycloalkyl,
c) C&sub1;&submin;&sub1;&sub0; Alkyl, substituiert durch 1 bis 8 F
Atom(e),
d) C&sub3;&submin;&sub1;&sub0; Cycloalkyl,
e) C&sub3;&submin;&sub1;&sub0; Alkenyl oder
f) C&sub1;&submin;&sub1;&sub0; Alkyl, ein- bis dreifach substituiert durch
Hydroxy-, C&sub1;&submin;&sub4; Acyloxy- oder C&sub1;&submin;&sub5;
Alkoxysubstituenten,
wobei die Summe der Kohlenstoffatome in R&sub2; und R&sub3;
5 übersteigt, oder
NR&sub2;R&sub3; eine gesättigte heterocyclische Gruppe mit einem
Stickstoffatom und 4 bis 8 Kohlenstoffatomen oder 4-
substituiertes Piperazin, bei welchem der 4-Substituent
aus C&sub1;&submin;&sub1;&sub0; Alkyl, Aryl, Benzyl oder Heteroaryl besteht.
2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei X für Wasserstoff
steht.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei R&sub1; für
Wasserstoff steht.
4. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei
lediglich ein vorhandener Rest R&sub1; Alkyl ist.
5. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei
R&sub3; für C&sub1;&submin;&sub1;&sub0; Alkyl, substituiert durch 1 bis 8 F Atom(e)
steht.
6. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich:
(E)-N-(4-(4-(Ethylheptylamino)-1-butenyl)-phenyl)-methansulfonamid;
(E)-N-(4-(4-Hexahydro-1H-azepin-1-yl)-1-butenyl)-phenyl)-
methansulfonamid;
(E)-N-(4-(4-(Dibutylamino)-1-butenyl)-phenyl)-methansulfonamid;
(E)-N-(4-(4-(Dipropylamino)-1-butenyl)-phenyl)-isopropansulfonamid;
(E)-N-(4-(4-(Heptamethylenamino)-1-butenyl)-phenyl)-
methansulfonamid;
(E)-N-(3-(4-(Ethylheptylamino)-1-butenyl)-phenyl)-methan-
sulfonamid;
(E)-N-(4-(4-(Decylethylamino)-1-butenyl)-phenyl)-methansulfonamid;
(E)-N-(4-(4-(Ethyl-(6-hydroxyheptyl)-amino)-1-butenyl)-
phenyl)-methansulfonamid;
(E)-N-(4-(4-(Ethyl-(2-cyclohexylethyl)-amino)-1-butenyl)-
phenyl)-methansulfonamid;
(E)-N-(4-(4-(Ethyl-(2-cyclopentylethyl)-amino)-1-
butenyl)-phenyl)-methansulfonamid;
(E)-N-(4-(4-Ethyl-(4,4-dimethylpentyl)-amino)-1-butenyl)-
phenyl)-methansulfonamid;
(E)-N-(4-(4-Ethyl-(6-acetoxy-6-methylheptyl)-amino)-1-
butenyl)-phenyl)-methansulfonamid oder
(E)-N-(4-(4-Ethyl-(6-fluor-6-methylheptyl)-amino)-1-
butenyl)-phenyl)-methansulfonamid.
7. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich:
(E)-N-(4-(3-(ethylheptylamino)-1-propenyl)-phenyl)-
methansulfonamid;
(E)-N-(4-(3-(Hexamethylenimino)-1-propenyl)-phenyl)-
methansulfonamid;
(E)-N-(4-(3-(Dibutylamino)-1-propenyl)-phenyl)-methansulfonamid oder
(E)-N-(4-(3-(4-(4-Pyridinyl)-1-piperazinyl)-1-propenyl)-
phenyl)-methansulfonamid.
8. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich:
(E)-N-(4-(Hexamethylenimino)-1-pentenyl)-phenyl)-methansulfonamid oder
(E)-N-(4-(Dibutylamino)-1-pentenyl)-phenyl)-methansulfonamid.
9. Verwendung einer Verbindung nach einem der vorhergehenden
Ansprüche zur Herstellung eines Medikaments zur
Behandlung von Herzrhythmusstörungen bei Säugetieren.
10. Verwendung nach Anspruch 9, wobei das Medikament für eine
orale, sublinguale, transdermale oder parenterale
Verabreichung vorgesehen ist.
11. Verbindung der Formel I'
oder ein pharmakologisch akzeptables Salz derselben,
wobei n, X, R und R&sub1; die in Anspruch 1 angegebene
Bedeutung besitzen,
R&sub2; für C&sub1;&submin;&sub1;&sub0; Alkyl steht und
R&sub3; C&sub1;&submin;&sub7; Alkyl, substituiert durch Aryl, Heteroaryl oder
C&sub3;&submin;&sub7; Cycloalkyl, oder C&sub1;&submin;&sub1;&sub0; Alkyl, substituiert durch 1
bis 8 F Atom(e) oder 1 bis 3 Hydroxy-, C&sub1;&submin;&sub5; Acyloxy- oder
C&sub1;&submin;&sub4; Alkoxysubstituenten bedeutet, wobei die Summe der
Kohlenstoffatome in R&sub2; und R&sub3; 5 übersteigt.
12. Verbindung nach Anspruch 11, wobei R&sub3; für C&sub1;&submin;&sub1;&sub0; Alkyl,
substituiert durch 1 bis 8 F Atom(e) steht.
13. Verbindung nach Anspruch 11, nämlich:
N-(4-(4-(Ethyl-(6-hydroxyheptyl)-amino)-1-hydroxybutyl)-
phenyl)-methansulfonamid;
N-(4-(4-(Ethyl-(2-cyclohexylethyl)-amino)-1-hydroxybutyl)-phenyl)-methansulfonamid;
N-(4-(4-(Ethyl-(6-acetoxy-6-methylheptyl)-amino)-1-
hydroxybutyl)-phenyl)-methansulfonamid;
N-(4-(4-(Ethyl-(6-hydroxy-6-methylheptyl)-amino)-1-
hydroxybutyl)-phenyl)-methansulfonamid oder
N-(4-(4-(Ethyl-(6-fluor-6-methylheptyl)-amino)-1-
hydroxybutyl)-phenyl)-methansulfonamid.
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