DE602004004652T2 - Nitrooxyderivate von fluvastatin, pravastatin, cerivastatin, atorvastatin und rosuvastatin als cholesterinsenkende mittel mit verbesserter antiphlogistischer, antithrombotischer und thrombozytenaggregationshemmender wirkung - Google Patents

Nitrooxyderivate von fluvastatin, pravastatin, cerivastatin, atorvastatin und rosuvastatin als cholesterinsenkende mittel mit verbesserter antiphlogistischer, antithrombotischer und thrombozytenaggregationshemmender wirkung Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Statinderivate. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Statin-Nitroderivate, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten, und ihre Verwendung als Cholesterin-senkende Arzneimittel, als Arzneimittel mit immunsuppressiven Eigenschaften, antioxidativer, antithrombotischer und entzündungshemmender Wirksamkeit, Wirkungen auf die endotheliale Funktion und zur Behandlung und/oder Vorbeugung von akuten koronaren Syndromen, Schlaganfall, neurodegenerativen Störungen wie z.B. Alzheimer-Krankheit und Parkinson-Krankheit sowie Autoimmunkrankheiten wie z.B. Multiple Sklerose.
  • Mit Statinen ist die Klasse von Verbindungen gemeint, die als Hauptkomponenten Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Mevastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin und Cerivastatin (Rivastatin) enthält. Sie besitzen eine Seitengruppe, die dem HMG-CoA (3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A) strukturell ähnlich ist. Fluvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin und Cerivastatin sind allesamt synthetische Verbindungen, die eine Heptansäureseitenkette enthalten, während die verbleibenden Pilzmetaboliten sind.
  • Es ist bekannt, dass verschiedene Statine Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase sind, ein Enzym, das einen frühen geschwindigkeitsbestimmenden Schritt in der Cholesterin-Biosynthese katalysiert, Triglyceridspiegel senken und auch angegeben werden, die HDL-C-Spiegel anzuheben (P.O. Bonetti et al., European Heart Journal (2003) 24, 225-248).
  • Es ist jedoch auch bekannt, dass Statine Nebenwirkungen wie z.B. Hepatopie, möglicherweise krebserregendes Potential, muskuläre Nebenwirkungen und v.a. Myopathie besitzen.
  • Es war nun ein Ziel der vorliegenden Erfindung, neue Derivate des Statins bereitzustellen, die nicht nur fähig sind, die mit diesen Verbindungen verbundenen Nebenwirkungen zu eliminieren oder zumindest zu reduzieren, sondern auch eine verbesserte pharmakologische Wirksamkeit aufweisen. Es wurde so überraschenderweise herausgefunden, dass Statin-Nitroderivate ein deutlich verbessertes Gesamtprofil im Vergleich zu natürlichen Statinen sowohl hinsichtlich breiter pharmakologischer Wirksamkeit als auch erhöhter Erträglichkeit aufweisen. Insbesondere wurde erkannt, dass die erfindungsgemäßen Statin-Nitroderivate eine starke entzündungshemmende, anti-thrombotische und Antiplättchen-Wirksamkeit besitzen und außerdem zur Reduzierung der Cholesterin- und Triglyceridspiegel, zur Anhebung der HDL-C-Spiegel und zur Behandlung und Vorbeugung von akuten Koronarsyndromen, Schlaganfall, peripherarteriosklerotischen Gefäßerkrankungen wie z.B. periphere Ischämie und allen mit endothelialen Dysfunktionen verbundenen Störungen wie z.B. vaskulären Beschwerden bei zuckerkranken Patienten und Arteriosklerose verwendet werden können. Sie sollten außerdem zur Behandlung neurodegenerativer und Autoimmunkrankheiten wie z.B. Alzheimer-Krankheit und Parkinson-Krankheit sowie Multipler Sklerose verwendet werden.
  • Ziele der vorliegenden Erfindung sind daher Statin-Nitroderivate der allgemeinen Formel (I) und pharmazeutisch annehmbare Salze oder Stereoisomere davon.
    Figure 00020001
    worin R der unten dargestellte Statinrest ist und Y eine geeignete Verknüpfungsgruppe ist, während X wie unten definiert ist.
  • Erfindungsgemäß wird der Statinrest R in der Formel (I) aus der Gruppe ausgewählt, die aus Pravastatin, Fluvastatin, Cerivastatin, Rosuvastatin und Atorvastatin besteht.
  • Insbesondere haben R, X und Y in der allgemeinen Formel (I) die folgenden Bedeutungen:
    X ist -O-, -S-, -NH- oder -NHR1-, worin R1 ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, bevorzugt CH3, ist;
    R
    Figure 00030001
    Figure 00040001
    ist, Y ein zweiwertiger Rest mit folgender Bedeutung ist:
    • a)
    • – geradkettiges oder verzweigtes C1-C20-Alkylen, bevorzugt C1-C10, das optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus folgenden bestehen: Halogenatomen, Hydroxy, -ONO2 oder T0, worin T0 – OC(O) (C1-C10-Alkyl)-ONO2 oder -=(C1-C10-Alkyl)-ONO2 ist;
    • – Cycloalkylen mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylenring, wobei der Ring letztendlich mit Seitenketten T substituiert ist, worin T ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, bevorzugt CH3, ist;
      Figure 00040002
    • c)
      Figure 00040003
      worin n eine ganze Zahl von 0 bis 20 ist und n1 eine ganze Zahl von 1 bis 20 ist;
    • d)
      Figure 00050001
      worin n1 wie oben definiert ist und n2 eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist; X1 = -OCO- oder -COO- ist und R2 H oder CH3 ist;
    • e)
      Figure 00050002
      worin: n1, n2, R2 und X1 wie oben definiert sind; Y1 -CH2-CH2- oder -CH=CH-(CH2)n2- ist;
    • f)
      Figure 00050003
      worin n1 und R2 wie oben definiert sind, R3 H oder COCH3 ist; unter der Maßgabe, dass, wenn Y aus den unter b) bis f) erwähnten zweiwertigen Resten ausgewählt wird, die -ONO2-Gruppe an -(CH2)n1 gebunden ist;
    • g)
      Figure 00050004
      worin X2 -O- oder -S- ist, n3 eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist, vorzugsweise 1 bis 4, R2 wie oben definiert ist;
    • h)
      Figure 00060001
      worin n4 eine ganze Zahl von 0 bis 10 ist; n5 eine ganze Zahl von 1 bis 10 ist; R4, R5, R6, R7 gleich oder verschieden sind und H oder ein geradkettiges oder verzweigtes C1-C4-Alkyl sind, bevorzugt sind R4, R5, R6, R7 H; worin die -ONO2-Gruppe mit
      Figure 00060002
      verbunden ist, worin n5 wie oben definiert ist; Y2 ein heterocyklischer gesättigter, ungesättigter oder aromatischer 5- oder 6-gliedriger Ring ist, der ein oder mehrere Heteroatome enthält, die aus Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel ausgewählt werden, und der ausgewählt wird aus
      Figure 00060003
  • Die hierin verwendete Bezeichnung "C1-C20-Alkylen" bezieht sich auf verzweigte oder geradkettige C1-C20-Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methylen, Ethylen, Propylen, Isopropylen, n-Butylen, Pentylen, n-Hexylen und dergleichen.
  • Die hierin verwendete Bezeichnung „C1-C10-Alkyl" bezieht sich auf verzweigte oder geradkettige Alkylgruppen, die 1 bis 10 Kohlenstoffe umfassen, einschließlich Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Hexyl, Octyl und dergleichen.
  • Die hierin verwendete Bezeichnung „Cycloalkylen" bezieht sich auf einen mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf, Cyclopentylen, Cyclohexylen, optional substituiert mit Seitenketten wie z.B. geradkettigem oder verzweigtem (C1-C10)-Alkyl, bevorzugt CH3.
  • Die hierin verwendete Bezeichnung „heterocyklisch" bezieht sich auf gesättigte, ungesättigte oder aromatische 5- oder 6-gliedrige Ringe, die ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel, enthalten, wie z.B. Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin, Pyrrolidin, Morpholin, Imidazol und dergleichen.
  • Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung stellt die Verwendung von Verbindungen der Formel (I) in Kombination mit mindestens einer Verbindung, die zum Behandeln von Herz-Kreislauf-Erkrankungen verwendet werden und aus der Gruppe ausgewählt wird, bestehend aus: ACE-Inhibitoren, Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten, Beta-Adrenolytika, Calciumkanalblocker, Antithrombotika, wie z.B. Aspirin, nitrosierten ACE-Inhibitoren, nitrosierten Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten, nitrosierten Beta-Adrenolytika und nitrosiertem Aspirin, bereit.
  • Geeignete ACE-Inhibitoren, Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten, Beta-Adrenolytika, Calciumkanalblocker, Antithrombotika werden in der Literatur wie z.B. The Merck Index (13. Auflage) beschrieben.
  • Geeignete nitrosierte Verbindungen werden in WO 98/21193 und WO 97/16405 offenbart.
  • Die Verabreichung der oben beschriebenen Verbindungen kann simultan oder sukzessiv durchgeführt werden.
  • Die vorliegende Erfindung stellt außerdem pharmazeutische Kits, die einen oder mehrere Behälter umfassen, die mit einer oder mehreren Verbindungen und/oder Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung und einer oder mehreren Verbindungen, die zur Behandlung der oben beschriebenen Herz-Kreislauf-Erkrankungen verwendet werden, gefüllt ist.
  • Wie oben beschrieben schließt die Erfindung auch pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen der Formel (I) und Stereoisomere davon ein.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindung können, wenn sie im Molekül ein salzbildendes Stickstoffatom enthalten, durch Umsetzung in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Acetonitril, Tetrahydrofuran, mit den entsprechenden organischen oder anorganischen Säuren in die entsprechenden Salze umgewandelt werden.
  • Beispiele für organische Säuren sind: Oxal-, Wein-, Malein-, Bernstein-, und Zitronensäure. Beispiele für anorganische Säuren sind: Salpeter-, Salz-, Schwefel- und Phosphorsäure. Salze der Salpetersäure sind bevorzugt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome aufweisen, können als optisch reine Enantiomere, reine Diasteriomere, Enantiomerenmischungen, Diasteriomerenmischungen, Enzantiomer-Racemat-Mischungen, Racematen oder Racematmischungen existieren. Ziel der vorliegenden Erfindung sind außerdem alle möglichen Isomere, Stereoisomere und ihre Mischungen der Verbindungen der Formel (I).
  • Bevorzugte Verbindung sind solche der Formel (I), worin:
    X -O- oder -S- ist;
    R ein Statinrest wie oben definiert ist;
    Y ein zweiwertiger Rest mit der folgenden Bedeutung ist:
    • a)
    • – geradkettiges oder verzweigtes C1-C10-Alkylen, das optional mit T0 substituiert ist, worin T0 wie oben definiert ist;
      Figure 00080001
    • c)
      Figure 00080002
      worin n eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist und n1 eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist;
    • d)
      Figure 00090001
      worin n1 wie oben definiert ist und n2 eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist; X1 = -OCO- oder -COO- und R2 H oder CH3 ist;
    • e)
      Figure 00090002
      worin n1, n2, R2 und X1 wie oben definiert sind; Y1 -CH=CH- ist;
    • f)
      Figure 00090003
      worin n1 wie oben definiert ist, R2 H oder CH3 ist, R3 H oder COCH3 ist; mit der Maßgabe, dass, wenn Y aus den unter b) bis f) erwähnten zweiwertigen Resten ausgewählt wird, die -ONO2-Gruppe an -(CH2)n1 gebunden ist;
    • g)
      Figure 00090004
      worin X2 -O- oder -S- ist, n3 eine ganze Zahl von 1 bis 4, vorzugsweise 1, ist, R2 ein Wasserstoffatom oder CH3 ist;
    • h)
      Figure 00100001
      worin n4 eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist; n5 eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist; R4, R5, R6, R7 gleich sind und Wasserstoff sind; und worin die -ONO2-Gruppe mit
      Figure 00100002
      verbunden ist; Y2 ein sechsgliedriger gesättigter, ungesättigter oder aromatischer heterocyklischer Ring ist, der ein oder mehrere Stickstoffatome enthält, und z.B. ausgewählt wird aus
      Figure 00100003
  • Die folgenden sind bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen:
    Fluvastatin-4-(nitrooxy)butylester,
    Fluvastatin-4-(nitrooxymethyl)benzylester,
    Fluvastatin-3-(nitrooxymethyl)benzylester,
    Fluvastatin-2-(nitrooxymethyl)benzylester,
    Fluvastatin-4-(nitrooxymethyl)phenylester,
    Fluvastatin-3-(nitrooxymethyl)phenylester,
    Fluvastatin-2-(nitrooxymethyl)phenylester,
    Fluvastatin-2-[2'-(nitrooxy)ethyloxy]ethylester, entsprechend der Formel:
    Figure 00110001
    Fluvastatin-2-methoxy-4-[[4'-(nitrooxy)butyl]trans-2-propenoyloxy]phenolester, entsprechend der Formel
    Figure 00110002
    Pravastatin-4-(nitrooxy)butylester,
    Pravastatin-4-(nitrooxymethyl)benzylester,
    Pravastatin-3-(nitrooxymethyl)benzylester,
    Pravastatin-2-(nitrooxymethyl)benzylester,
    Pravastatin-4-(nitrooxymethyl)phenylester,
    Pravastatin-3-(nitrooxymethyl)phenylester,
    Pravastatin-2-(nitrooxymethyl)phenylester,
    Pravastatin-2-[2'-(nitrooxy)ethyloxy]ethylester, entsprechend der Formel:
    Figure 00110003
    Pravastatin-2-methoxy-4-[[4'-(nitrooxy)butyl]trans-2-propenoyloxy]phenolester, entsprechend der Formel
    Figure 00120001
    Cerivastatin-4-(nitrooxy)butylester,
    Cerivastatin-4-(nitrooxymethyl)benzylester,
    Cerivastatin-3-(nitrooxymethyl)benzylester,
    Cerivastatin-2-(nitrooxymethyl)benzylester,
    Cerivastatin-4-(nitrooxymethyl)phenylester,
    Cerivastatin-3-(nitrooxymethyl)phenylester,
    Cerivastatin-2-(nitrooxymethyl)phenylester,
    Cerivastatin-2-[2'-(nitrooxy)ethyloxy]ethylester, entsprechend der Formel:
    Figure 00120002
    Cerivastatin-2-methoxy-4-[[4'-(nitrooxy)butyl]trans-2-propenoyloxy]phenolester, entsprechend der Formel
    Figure 00120003
    Atorvastatin-4-(nitrooxy)butylester,
    Atorvastatin-4-(nitrooxymethyl)benzylester,
    Atorvastatin-3-(nitrooxymethyl)benzylester,
    Atorvastatin-2-(nitrooxymethyl)benzylester,
    Atorvastatin-4-(nitrooxymethyl)phenylester,
    Atorvastatin-3-(nitrooxymethyl)phenylester,
    Atorvastatin-2-(nitrooxymethyl)phenylester,
    Atorvastatin-2-[2'-(nitrooxy)ethyloxy]ethylester, entsprechend der Formel:
    Figure 00130001
    Atorvastatin-2-methoxy-4-[[4'-(nitrooxy)butyl]trans-2-propenoyloxy]phenolester, entsprechend der Formel
    Figure 00130002
    Rosuvastatin-4-(nitrooxy)butylester,
    Rosuvastatin-4-(nitrooxymethyl)benzylester,
    Rosuvastatin-3-(nitrooxymethyl)benzylester,
    Rosuvastatin-2-(nitrooxymethyl)benzylester,
    Rosuvastatin-4-(nitrooxymethyl)phenylester,
    Rosuvastatin-3-(nitrooxymethyl)phenylester,
    Rosuvastatin-2-(nitrooxymethyl)phenylester,
    Rosuvastatin-2-[2'-(nitrooxy)ethyloxy]ethylester, entsprechend der Formel:
    Figure 00140001
    Rosuvastatin-2-methoxy-4-[[4'-(nitrooxy)butyl]trans-2-propenoyloxy]phenolester, entsprechend der Formel
    Figure 00140002
  • Wie oben erwähnt, sind die Ziele der vorliegenden Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) zusammen mit nicht toxischen Hilfsmitteln und/oder Trägern enthalten, die gewöhnlich auf dem pharmazeutischen Gebiet verwendet werden.
  • Die tägliche Dosis des Wirkstoffs, die verabreicht werden sollte, kann eine Einzeldosis oder eine wirksame Menge sein, die in mehrere kleinere Dosen aufgeteilt wird, die über den Tag zu verabreichen sind. Gewöhnlich liegt die gesamte tägliche Dosis vorzugsweise bei Mengen von 50 bis 500 mg. Das Dosierungsschema und die Verabreichungshäufigkeit zur Behandlung der erwähnten Krankheiten mit der erfindungsgemäßen Verbindung oder den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen wird anhand einer Vielfalt von Faktoren einschließlich z.B. Alter, Körpergewicht, Geschlecht und Beschwerden des Patienten sowie die Schwere der Krankheit, die Art der Verabreichung, pharmakologische Betrachtungen und letztendlich begleitende Therapien mit anderen Arzneimitteln ausgewählt. In einigen Fällen können Dosierungen, die unter oder über den oben erwähnten Bereichen und/oder häufiger sind, adäquat sein, und dies wird logischerweise in der Beurteilung des Arztes liegen und vom Krankheitszustand abhängen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral, parenteral, rektal oder topisch, durch Inhalation oder Aerosol, in Rezepturen, die letztendlich die gewünschten konventionellen nicht toxischen pharmazeutisch annehmbaren Träger, Hilfsmittel und Vehikel enthalten, verabreicht werden. Die topische Verabreichung, kann außerdem die Verwendung von transdermaler Verabreichung, wie z.B. transdermalen Pflastern oder Iontophoresevorrichtungen, einschließen. Die hierin verwendete Bezeichnung „parenteral" schließt subkutane Injektionen, intravenöse, intramuskuläre, intrasternale Injektionen und Infusionstechniken ein.
  • Injizierbare Zubereitungen, z.B. sterile injizierbare wässrige oder ölige Suspensionen können auf der in diesem Gebiet bekannten Weise unter Verwendung von geeigneten Dispersions- oder Feuchthaltemitteln und Suspensionsmitteln hergestellt werden. Die sterile injizierbare Zubereitung kann außerdem eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nicht toxischen parenteral annehmbaren Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel sein. Unter den annehmbaren Vehikeln und Lösungsmitteln sind Wasser, Ringer's Lösung und isotonisches Natriumchlorid. Des Weiteren werden sterile chemische Fettöle als Lösungsmittel oder Suspensionsmedium konventionell verwendet. Zu diesem Zweck kann jedes schonende chemische Fettöl einschließlich synthetischen Mono- oder Diglyceriden verwendet werden, außerdem finden Fettsäuren, wie z.B. Ölsäure, in den Zubereitungen und Injektionen Verwendung.
  • Zäpfchen zur rektalen Verabreichung des Arzneimittels können durch Mischen des Wirkstoffs mit einem geeigneten nicht irritierenden Arzneistoffträger, wie z.B. Kakaobutter und Polyethylenglycolen, hergestellt werden.
  • Feste Dosierungsformen zur oralen Verabreichung können Kapseln, Tabletten, Pillen, Puder, Granalien und Gele einschließen. In solchen festen Dosierungsformen kann die wirksame Verbindung mit mindestens einem inerten Verdünnungsmittel, wie z.B. Succhrose, Lactose oder Stärke, gemischt werden. Solche Dosierungsformen können außerdem, wie in der normalen Praxis, weitere Substanzen als die inerten Verdünnungsmittel, z.B. Schmiermittel, wie z.B. Magnesiumstearat, umfassen. Im Falle von Kapseln, Tabletten und Pillen kann die Dosierungsform außerdem Puffermittel umfassen. Tabletten und Pillen können ferner mit einem darmlöslichen Überzug hergestellt werden.
  • Flüssige Dosierungsformen zur oralen Verabreichung können pharmazeutisch annehmbare Emulsionen, Lösungen, Sirupe, und Elixiere einschließen, die in dem Fachgebiet gewöhnlich Verdünnungsmittel, wie z.B. Wasser, enthalten. Solche Zusammensetzungen können ferner Hilfsmittel, wie z.B. Feuchthaltemittel, Emulsions- und Suspensionsmittel und Süßstoffe, Aromastoffe und dergleichen, umfassen.
  • Wie bereits beschrieben, besitzen die neuen Statin-Nitroderivate in der Lipidreduzierung erhöhte entzündungshemmende, Antiplättchen- und antithrombotische Wirkungen im Vergleich zu natürlichen Statinen. Darüber hinaus können sie auch bei anderen Pathologien, wie z.B. akuten Koronarsyndromen, Schlaganfall, peripher-arteriosklerotischen Krankheiten, wie z.B. peripherer Ischämie, allen Störungen, die mit endothelialen Dysfunktionen verbunden sind, wie z.B. Herz-Kreislaufbeschwerden bei zuckerkranken Patienten und Arteriosklerose, neurodegenerativen Krankheiten, wie z.B. Alzheimer-Krankheit und Parkinson-Krankheit, Autoimmunkrankheiten, wie z.B. Multiple Sklerose, wirksam sein.
  • Untersuchungen am Gefäßtonus
  • Die Fähigkeit von Statin-Nitroderivaten, Vasorelaxation (das Nachlassen des Gefäßtonus) zu induzieren, im Vergleich zu natürlichen Statinen, wurde in vitro an isolierten Kaninchenthoraxaortapräparaten getestet (Wanstall J.C. et al., Br. J. Pharmacol., 134:463-472, 2001). Männliche Neuseeland-Kaninchen wurden mit Thiopental-Na (50 mg/kg, iv) narkotisiert, durch Ausbluten geopfert, und dann wurde der Thorax geöffnet und die Aorta seziert. Einzelne Ringpräparate (4 mm in der Lange) der Thoraxaorta wurden in einer physiologischen Salzlösung (PSS) bei 37°C in kleinen Organkammern (5 mm) hergestellt. Die Zusammensetzung der PSS betrug (mM): NaCl 130, NaHCO3 14,9, KH2PO4 1,2, MgSO4 1,2, HEPES 10, CaCl2, Ascorbinsäure 170 und Glucose 1,1 (95% 02/5% CO2; pH 7,4). Jeder einzelne Ring wurde unter 2 g passiver Spannung in einem 5 ml Organbad montiert. Die isometrische Spannung wurde mit einem Grass-Übermittler (Grass FT03), der mit einem BIOPAC MP150-System verbunden wurde, aufgenommen. Die Präparate wurden für eine Stunde im Gleichgewicht gehalten, dann submaximal mit Noradrenalin (NA, 1 μM) konzentriert und, sobald die Konzentration stabil wurde, wurde Acetylcholin (ACH, 10 μM) hinzugefügt. Eine Relaxansreaktion auf ACH gab die Gegenwart eines funktionalen Endothels an. Als eine stabile Vorkontraktion erreicht wurde, wurde in Gegenwart eines funktionalen Endothels eine kumulative Konzentrationreaktionskurve zu jedem der Vasorelaxanzien erhalten. Die Zeitintervalle zwischen den verschiedenen Konzentrationen wurden auf die Zeit bezogen, die benötigt wurde, um eine volle Reaktion zu erreichen. Darüber hinaus wurde die Wirkung des löslichen Guanylylcyclase-Inhibitors ODQ (1-H-(1,2,4)-Oxadiazol(4,3-a)chinoxalin-1-on) auf die Dilalatorreaktionen, die durch die Verbindungen hervorgerufen wurden, untersucht, indem die Aortaringe mit ODQ (10 μM) für 20 Minuten vorinkubiert wurden. Reaktionen auf die Vasorelaxanzien wurden vom Plateau der NA-Konzentration gemessen. Die IC50 (Konzentration, die 50% Rückgang der NA-Konzentration angibt) wurde aus den graphischen Darstellungen der Relaxansreaktion gegen Log (molare Konzentration) der getesteten Verbindung interpoliert.
  • während der experimentellen Dauer war das NA-Plateau stabil ohne signifikante spontane Konzentrationsverringerung in den Aortaringen. Unter diesen experimentellen Bedingungen bewirkten natürliche Statine bis zu 30 μM keine Relaxation, wobei sich die Kurve nicht von der unterschied, die sich bei alleiniger Gegenwart des Vehikels bildete.
  • Wie in der folgenden Tabelle 1 dargestellt wird, waren. die erfindungsgemäßen Nitroderivate fähig, eine konzentrationsabhängige Relaxation zu induzieren. Ferner wurden in den Versuchen, die in Gegenwart von ODQ (10 μM) durchgeführt wurden, die Vasorelaxansreaktionen auf alle getesteten Arzneimittel inhibiert. Tabelle 1
    Figure 00170001
  • IC50 ist die Konzentration, die 50% der Reaktion inhibiert.
  • Wirkungen der Nitrostatinderivate auf die Entzündungswege in vitro
  • Die Versuche wurden unter Verwendung einer RAW264.7 monozytären Makrophagenzelllinie durchgeführt. Die Zellen wurden in Gegenwart von LPS (1 μg/ml) für 8 Stunden (Pravastatin und Derivat) oder 16 Stunden (Fluvastatin, Atorvastatin und Derivate) stimuliert. Am Ende der Inkubierung wurden die Zellen in einem Lysepuffer geerntet und der Proteingehalt wurde gemessen. Der Western Blot der induzierbaren iNOS- und COX2-Proteine (Repräsentanten eines aktuellen entzündlichen Prozesses) wurde durchgeführt. Die erhaltenen, in Tabelle 2 dargstellten Ergebnisse werden in % Reduzierung der optischen Dichte für jede Behandlung gegen LPD-behandelte Proben ausgedrückt. Negative Ergebnisse geben eine Zunahme gegen LPS allein an. Tabelle 2
    Figure 00180001
  • Die Nitroderivate des Fluvastatins, Pravastatins und Atorvastatins üben in der RAW264,7-Zelllinie eine signifikante inhibierende Wirkung auf die Expression der Proteine, wie z.B. COX2 und iNOS, aus, die anerkanntermaßen für den entzündlichen Prozess relevant sind. Umgekehrt sind diese Wirkungen für die Mutterverbindungen nicht detektierbar oder schwach.
  • Untersuchungen der Wirksamkeit des Pravastatin-Nitroderivats auf die periphere arteriosklerotische Gefäßerkrankung
  • Die Angiogenese ist eine primäre Reaktion auf die lokale Gewebehypoxie und wahrscheinlich in der Wiederherstellung der Durchblutung bei ischämischen Krankheiten wie z.B. akute Koronarsyndrome und occlusiver peripherer arteriosklerotischer Gefäßerkrankung involviert.
  • Die Fähigkeit des Pravastatin-Nitroderivats (Verbindung aus Beispiel 1), den Gefäßbildungsprozess zu inhibieren, wurde unter Verwendung eines bereits beschriebenen in vivo-Modells einer Maushinterbein-Ischämie (Emanueli et al., Circulation 103,125-132, 2001) evaluiert. Kurz gesagt wurden 2 Monate alte CD1 männliche Mäuse (Charles River, Italien) wahllos drei Gruppen zugeteilt (jeweils n = 20), die mit Rattenfutter gefüttert wurden, das 1) Pravastatin (40 mg/kg), 2) Pravastatin-Nitroderivat (48 mg/kg), 3) Vehikel (unbehandeltes Futter) enthielt. Nach 3 Tagen wurden die Mäuse narkotisiert und eine Ischämie des linken Hinterbeins durch Elektrocoagulation des oberen Teils der Oberschenkelarterie induziert. Die Behandlung wurde für die folgenden 2 Wochen nach der Operation fortgeführt. Der systolische Blutdruck wurde mittels Schwanzmanschettentechnik nach 7 und 14 Tagen gemessen. Das klinische Ergebnis nach 14 Tagen wurde durch Auszählen der Zahl der nekrotischen oder verloren gegangenen Zehennägeln an den ischämischen Fuß sowie der Zahl der Autoamputationsereignisse bestimmt. 14 Tage nach der ischämischen Induktion wurden die Hinterbeine der narkotisierten Mäuse perfusionsfixiert, beide Adduktoren kodiert und histologisch verarbeitet. Die kapillaren und arteriolaren Dichten (ncap/mm2 und nart/mm2) wurden bestimmt. Tabelle 3
    Figure 00190001
    • ** p<0,01 gegen Vehikel; ++ P<0,01 gegen Pravastatin; §§ P<0,01 gegen entsprechende kontralaterale Gruppe
  • Wie in Tabelle 3 dargestellt wird, war die erfindungsgemäße Verbindung im Unterschied zu der Mutterverbindung fähig, die natürliche reparative Kapillarisierungsreaktion auf die Ischämie zu bewirken.
  • Die Ergebnisse der vorliegenden Untersuchung zeigen, dass das Nitroderivat eine signifikante reparative Neovaskularisation fördert und das klinische Ergebnis bei Mäusen mit experimentell induzierter Hinterbeinischämie verbessert.
  • Wirkung des Pravastatin-Nitroderivats auf die Adhäsion von Leukozyten bei ApoE-Knockout-Mäusen
  • Die Wechselwirkung zwischen Leukozyten und dem vaskulären Endothel ist ein ausschlaggebender Entzündungsschritt in dem Prozess der Atherogenese. Die Fähigkeit des Pravastatin-Nitroderivats (Verbindung aus Beispiel 1), die Adhäsion von Leukozyten zu verhindern, wurde in arterosklerotischen (ApoE-Knockout)-Mäusen untersucht.
  • 3 Gruppen von ApoE-Knockout-Mäusen wurden mit Pravastatin (40 mg/kg po), Pravastatin-Nitroderivat (gleiche molare Dosis) oder einem Vehikel täglich für 5 Tage dosiert und durch Erstickung mit CO2 eine Stunde nach der letzten Dosis euthanisiert.
  • Die Leukozyten wurden aus der Milz isoliert, zentrifugiert und RBCs mit Wasser lysiert. Arterielle Segmente wurden hergestellt – Aorten- und Thoraxbereiche längsseitig geöffnet und luminal nach oben umgestülpt seziert. Radioaktiv markierte Leukozyten (51Cr-Leukozyten) werden mit Thrombin-stimulierten (10UmL-1 für 10 Minuten) Segmenten für 30 Minuten inkubiert. Die Segmente wurden mit einem Medium gewaschen und die Adhäsion mit einem Gammazähler gemessen. Tabelle 4
    Figure 00200001
    • * P<0,05 gegen Vehikel; # P<0,05 gegen Pravastatin
  • Wie in Tabelle 4 dargestellt, ist die erfindungsgemäße Verbindung im Unterschied zur Mutterverbindung fähig, die Thrombin-induzierte Adhäsionwechselwirkung zwischen isolierten Leukozyten und der Blutgefäßwand in beiden Mausstämmen zu reduzieren.
  • Diese Daten zeigen, dass das Nitroderivat antiatherogene/entzündungshemmende Wirkungen ausübt.
  • Untersuchungen der antithrombotischen Wirksamkeit des Pravastatin-Nitroderivats in vivo
  • Die Fähigkeit des Pravastatin-Nitroderivats, die Thrombus-Bildung zu verhindern, wurde an männlichen Charles Rivers CD-1 Mäusen (20-25 g) evaluiert, denen Pravastatin (10 oder 20 mg/kg ip), die Verbindung aus Beispiel 1 (äquimolare Dosis) oder ein Vehikel gegeben wurde. 1 bis 3 Stunden später wurden die Tiere in eine Schwanzvene mit U46619 (0,2 mg/kg), einem stabilen T × A2-Analogon, injiziert. Wie bereits beschrieben (Momi et al., Eur. J. Pharmacolog. 397:177-185, 2000), verursacht diese Dosis des Agonisten eine Sterblichkeit von 80-90 innerhalb von 3 Minuten der Kontrollgruppe. In jeder experimentellen Sitzung wurden mindestens 6 Tiere durch Behandlung getestet; die Kontrollgruppen wurden zu Beginn und am Ende jeder experimentellen Sitzung durchgeführt. Der Schutz gegen den Agonistinduzierten Thromboembolismus wurde als (1-Tdrug/Tsaline) × 100 ausgedrückt, worin Tdrug die Sterblichkeitsrate bei den Arzneimittel-behandelten Mäusen und Tsaline die Zahl der nicht überlebenden Kontrolltiere ist, die ausschließlich Thrombin erhielten.
  • Die Ergebnisse werden als Prozentsatz des Schutzes gegen U46619-induzierten pulmonalen Thromboembolismus im Vergleich zu der Kontrollgruppe ausgedrückt. Tabelle 5
    Figure 00210001
    • * P<0,05 gegen Kontrolle; + P<0,05 gegen Pravastatin
  • Wie in Tabelle 5 dargestellt wird, war die erfindungsgemäße Verbindung im Unterschied zu der Mutterverbindung fähig, die durch U46619 induzierte Thrombose zu inhibieren.
  • Untersuchungen zur Antiplättchen-Wirksamkeit der Pravastatin-Nitroderivats in vitro
  • Blutplättchen sind bekannte Komponenten der Blutgerinnsel. Die Fähigkeit des Pravastatin-Nitroderivats (Verbindung aus Beispiel 1), die Blutplättchenaggregation zu inhibieren, wurde in vitro an humanen Blutplättchen evaluiert. Die Bluplättchenaggregation wurde in 0,25 ml mit Bluttplättchen angereichertem Plasma (PRP) oder gelfiltrierten Blutplättchen (GFP)-Proben, wie bereits beschrieben (Vezza R. et al., Blood 73: 2006-2013, 1993), durchgeführt.
  • Die Verbindungen wurden bei 37°C für 2 Minuten inkubiert, bevor U46619, ein Aggregationsmittel und T × A2-Analogon, hinzugefügt wurde. Die Aggregation wurde für 5 Minuten verfolgt und die maximale Amplitude (cm) gemessen. DMSO (0,05%) wurde als Vehikel verwendet. Die Verbindungen wurden bei Konzentrationen im Bereich von 50 bis 200 μM getestet. Tabelle 6
    Figure 00220001
  • Wie in Tabelle 6 dargestellt wird, war das erfindungsgemäße Nitroderivat mit Unterschied zu der Mutterverbindung fähig, die durch U46619 induzierte Blutplättchenaggregation zu inhibieren.
  • Wirkung des Pravastatin-Nitroderivats auf die Inhibierung der Gewebefaktorexpression in vitro
  • Der Gewebefaktor (TF) ist ein Hauptregulierungsmittel der Homeostase und Thrombose. Die Fähigkeit des Pravastatin-Nitroderivats (Verbindung aus Beispiel 1), die TF-Expression zu inhibieren, wurde in isolierten humanen mononuklearen Zell(MNC)-Zubereitungen evaluiert. Die MNC wurden aus frischem Blut durch Dichtegradientenzentrifugation (Ficoll-Hypaque) erhalten und in einem serumfreien RPMI-Medium bei einer Konzentration von 2 bis 3 × 106/ml resuspendiert. Das Pravastatin-Nitroderivat (3 bis 50 μM) oder Pravastatin (50 μM) wurde zu den Zellsuspensionen hinzugefügt, bevor sie LPS (1 μg/ml) ausgesetzt wurden. Nach der Inkubation für 3 Stunden bei 37°C wurde die Expression in den MNC ermittelt durch 1) einen Funktionsassay (Semeraro et al., 1983, Immunology, 50:529-35) an intakten Zellen; 2) einen Immunoassay (Imubind, Instrumentation Laboratory, Mailand) an Triton X-100-Zellextrakten; 3) RT-PCR (Rossiello et al., Thromb Haemost 2000; 84:453-59). Tabelle 7
    Figure 00220002
  • Die Daten sind der Mittelwert + SEM aus 4 bis 5 Versuchen.
    • § Willkürliche Einheiten, die unter Bezug auf eine Standardkurve berechnet wurden, die mit humanem relipidiertem Gewebefaktor konstruiert wurde
    • ** P<0,01 gegen Pravastatin und Vehikel
  • Wie in Tabelle 7 dargestellt wird, inhibiert die erfindungsgemäße Verbindung im Unterschied zu der Mutterverbindung die LPS-induzierte TF-Expression (Aktivität und Antigen).
  • Die Ergebnisse der vorliegenden Untersuchung zeigen, dass das Nitroderivat eine antithrombotische Wirksamkeit ausübt.
  • Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung noch weiter beschreiben, ohne sie zu begrenzen.
  • Allgemeine Arbeitsvorschrift
  • Die Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin X = O, kann durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (II)
    Figure 00230001
    worin M Wasserstoff oder ein Alkalimetall oder ein Erdalkalimetall wie Natrium oder Calcium ist, mit einer Verbindung der Formel (III) A-Y-B (III)worin A eine Abgangsgruppe wie Chlor, Brom, Iod, eine Tosyl- oder Mesylgruppe ist, B aus Chlor, Brom, Iod oder einer Nitrooxygruppe ausgewählt wird und Y wie oben in Formel (I) definiert ist, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie N,N'-Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol, bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis 50°C erhalten werden. Die Reaktion ist innerhalb von 30 Minuten bis 24 Stunden beendet.
  • Die Verbindungen der Formel (II) sind bekannte auf dem Markt erhältliche Verbindungen oder können gemäß in der Literatur bekannten Verfahren hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel (III), worin A wie oben definiert ist und B Cl, Br, I ist, sind kommerziell erhältlich oder können gemäß in der Literatur bekannten Verfahren hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (III), worin A wie oben definiert ist und B ONO2 ist, werden durch Überführung einer Verbindung der Formel (III), worin B Cl, Br, I ist, in das entsprechende Nitroderivat durch Umsetzung mit einer Nitratquelle, wie z.B. Silbernitrat, Lithiumnitrat, Natriumnitrat, Kaliumnitrat, Magnesiumnitrat, Kalziumnitrat, Eisennitrat, Zinknitrat oder Tetraalkylammoniumnitrat (worin Alkyl C1-C10-Alkyl ist), in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Acetonitril, Tetrahydrofuran, Methylethylketon, Ethylacetat, DMF, synthetisiert, wobei die Reaktion im Dunkeln bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels durchgeführt wird. Die Reaktion ist innerhalb von 30 Minuten bis 3 Tagen beendet. Die bevorzugte Nitratquelle ist Silbernitrat.
  • Die Verbindung der Formel (I), worin X = O, S, NH, NR1 ist, wobei R1 wie oben definiert ist, kann durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (II), worin M Wasserstoff ist, in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels mit einer Verbindung der Formel (IV) D-Y-B (IV),worin Y und B wie oben definiert sind und B aus NH2, NHR1, OH oder SH ausgewählt wird, wobei R1 wie oben definiert ist, erhalten werden. Bevorzugte Dehydratisierungsmittel sind N,N'-Carbonyldiimidazol, das in Gegenwart einer katalytischen Menge von Natriumethylat, DCC, EDAC verwendet wird. Die Reaktion wird in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. N,N'-Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol, einem polyhalogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoff, bei einer Temperatur im Bereich von –50°C bis 50°C für 30 Minuten bis 24 Stunden durchgeführt.
  • Die Verbindungen der Formel (IV), worin D wie oben definiert ist und B Cl, Br, I ist, sind kommerziell erhältlich oder werden gemäß in der Literatur bekannten Verfahren synthetisiert.
  • Beispielsweise können sie durch das entsprechende Hydroxyderivat der Formel (V) D-Y-OH durch Umsetzung mit Thionyl- oder Oxalylchlorid, Halogeniden von PIII oder PV, Mesylchlorid, Tosylchlorid in inerten Lösungsmitteln, wie Toluol, Chloroform, DNF etc., erhalten werden.
  • Die Verbindung der Formel (IV), worin D wie oben definiert ist und B ONO2 ist, kann durch Umsetzung von Verbindungen der Formel (IV), worin B Cl, Br, I ist, mit einer wie oben beschriebenen Nitratquelle erhalten werden. Alternativ können Verbindungen der Formel (IV), worin B ONO2 ist, aus den entsprechenden Hydroxyverbindungen der Formel (V) durch Umsetzung mit Salpetersäure und Acetanhydrid in einem Temperaturbereich von –50°C bis 0°C gemäß in der Literatur bekannten Verfahren erhalten werden.
  • Beispiel 1 Synthese von [1S-[1μ(μS*,μS*),2μ,6μ,8μ-(R*),8aμ,]]-1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-μ,μ,6-trihydroxy-2-methyl-8-(2-methyl-1-oxobutoxy)-1-naphthalenheptansäure-4-(nitrooxy)butylester (Pravastatin-4-(nitrooxy)butylester)
    Figure 00250001
  • a) [1S-[1μ(μS*,μS*),2μ,6μ,8μ-(R*),8aμ,])-1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-μ,μ,6-trihydroxy-2-methyl-8-(2-methyl-1-oxobutoxy)-1-naphthalenheptansäure-4-brombutylester
  • Zu einer Lösung von Natrium-Pravastatin (9,25 g, 21 mmol) in N,N-Dimethylformamid (70 ml) wird eine Mischung aus 1,4-Dibrombutan (3,68 ml, 31 mmol) in N,N,-Dimethylformamid (30 ml) tropfenweise hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde für 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde dann mit Wasser und Diethylether behandelt, die organischen Phasen mit Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie mit n-Hexan/Ethylacetat 3/7 als Eluierungsmittel gereinigt. Die Titelverbindung wurde als weißes Pulver (0,8 g) erhalten.
  • [1S-[1μ(μS*,μS*),2μ,6μ,8μ-(R*),8aμ,]]-1,2,6,7,8,8a-Hexahydroμ,μ,6-trihydroxy-2-methyl-8-(2-methyl-1-oxobutoxy)-1-naphthalenheptansäure-4-(nitrooxy)butylester
  • Eine Lösung der Verbindung, die wie oben, unter a), beschrieben erhalten wurde (7,7 g, 14 mmol), und Silbernitrat (3,5 g, 21 mmol) in Acetonitril (90 ml) wurde bei 40°C im Dunkeln für 48 Stunden gerührt. Der auf diese Weise gebildete Niederschlag (Silbersalz) wurde abfiltriert und das Lösungsmittel unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde dann durch Flash-Chromatographie mit n-Hexan/Ethylacetat 3/7 als Eluierungsmittel gereinigt. Die Titelverbindung wurde als weißes Pulver (3,7 g) erhalten, das bei 63°C schmilzt.
    1H-NMR: μ(CDCl3) 6,00(1H,m); 5,88(1H,m); 5,53(1H,s); 5,40(1H,s); 4,51(2H,t); 4,40(1H,m); 4,26(1H,m); 4,15(2H,t); 3,78(1H,m); 2,60-2,23(6H,m); 1,8-1,20(14H,m); 1,10(3H,d); 0,87(6H,t).
  • Beispiel 2 Synthese von [1S-[1μ(μS*,μS*),2μ,6μ,8μ-(R*),8aμ,]]-1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-μ,μ,6-trihydroxy-2-methyl-8-(2-methyl-1-oxobutoxy)-1-naphthalenheptansäure-4-(nitrooxymethyl)butylester (Pravastatin-4-(nitrooxymethyl)butylester)
    Figure 00260001
  • a) [1S-[1μ(μS*,μS*),2μ,6μ,8μ-(R*),8aμ,]]-1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-μ,μ,6-trihydroxy-2-methyl-8-(2-methyl-1-oxobutoxy)-1-naphthalenheptansäure-4-(chlor-methyl)benzylester
  • Zu einer Lösung von μ,μ'-Dichlor-p-xylol (5,5g, 31 mmol) in N,N-Dimethylformamid (70 ml) wurde Natriumpravastatin (7 g, 17 mmol) portionsweise hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde für 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die so erhaltene Lösung wurde dann mit Wasser und Ethylacetat behandelt, die organischen Phasen mit Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silikagel-Chromatographie mit n-Hexan/Ethylacetat 1/1 als Eluierungsmittel gereinigt. Die Titelverbindung wurde als weißes Pulver (5,5 g) erhalten und so, ohne weitere Reinigung, in dem folgenden Schritt verwendet.
  • [1S-[1μ(μS*,μS*),2μ,6μ,8μ-(R*),8aμ,]]-1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-μ,μ,6-trihydroxy-2-methyl-8-(2-methyl-1-oxobutoxy)-1-naphthalenheptansäure-4-(nitrooxymethyl)benzylester
  • Eine Lösung der Verbindung, die wie oben, unter a), beschrieben erhalten wurde (5,5 g, 7,7 mmol), und Silbernitrat (2,5 g, 15 mmol) in Acetonitril (60 ml) wurde bei 60°C im Dunkeln für 48 Stunden gerührt. Der auf diese Weise gebildete Niederschlag (Silbersalz) wurde abfiltriert und das Lösungsmittel unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde dann durch Flash-Chromatographie mit n-Hexan/Ethylacetat 1/1 als Eluierungsmittel gereinigt. Die Titelverbindung (1,6 g) wurde als weites Pulver erhalten, das bei 80-82°C schmilzt.
    1H-NMR: μ(CDCl3): 7,39(4H,m); 5,98(1H,m); 5,86(1H,m); 5,54(1H,s); 5,42(3H,s); 5,16(2H,m); 4,40(1H,m); 4,27(1H,m); 3,80(1H,m); 2,52(3H,m); 2,45-2,25(3H,m); 1,74-1,10(10H,m); 1,10(3H,d); 0,87(6H,t). Beispiel 3 Synthese von [R*,S*-(E)]-7-[3-(4-Fluorphenyl)-1-(1-methylethyl)-1H-indol-2-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptansäure-4-(nitrooxy)butylester (Fluvastatin-4-(nitrooxy)butylester)
    Figure 00270001
  • a) [R*,S*-(E)]-7-[3-(4-Fluorphenyl)-1-(1-methylethyl)-1H-indol-2-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptansäure-4-brombutylester
  • Zu einer Lösung von 1,4-Dibrombutan (4,1 ml, 34 mmol) in N,N-Dimethylformamid (60 ml) wurde eine Mischung von Natriumfluvastatin (5 g, 11 mmol) in N,N-Dimethylformamid (40 ml) tropfenweise hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 24 Stunden gerührt. Die resultierende Lösung wurde dann mit Wasser und Diethylether behandelt, die organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie mit n-Hexan/Isopropanol 8,5/1,5 als Eluierungsmittel gereinigt. Die Titelverbindung wurde als gelbes Öl (4,7 g) erhalten und ohne weitere Reinigung in dem folgenden Schritt verwendet.
  • b) [R*,S*-(E)]-7-[3-(4-Fluorphenyl)-1-(1-methylethyl)-1H-indol-2-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptansäure-4-(nitrooxy)butylester
  • Eine Lösung der Verbindung, die wie oben, unter a), beschrieben erhalten wurde (4,7 g, 8,5 mmol), und Silbernitrat (2,9 g, 17 mmol) in Acetonitril (60 mml) wurde bei 60°C im Dunkeln für 48 Stunden gerührt. Der auf diese Weise gebildete Niederschlag (Silbersalz) wurde abfiltriert und das Lösungsmittel unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde dann durch Flash-Chromatographie mit n-Hexan/Ethylacetat 1/1 als Eluierungsmittel gereinigt. Das gewünschte Produkt (0,5 g) wurde als weißes Pulver erhalten, das bei 112°C schmilzt.
    1H-NMR μ(DMSO): 7,69(111,D); 7,43(311,m); 7,27(211,t); 7,25(111,t); 7,03(111,t); 6,65(111,d); 5,75(1H,dd); 4,98(111,d); 4,90(111,m); 4,78(111,d); 4,50(211,t); 4,25(111,m); 4,09(211,t); 3,9(111,m); 2,4(211,m); 1,67(411,m); 1,61(611,d); 1,42(211,m). Beispiel 4 Synthese von [R*,S*-(E)]-7-[3-(4-Fluorphenyl)-1-(1-methylethyl)-1H-indol-2-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptansäure-4-(nitrooxymethyl)benzylester (Fluvastatin-4-(nitrooxymethyl)benzylester)
    Figure 00280001
  • a) [R*,S*-(E)]-7-[3-(4-Fluorphenyl)-1-(1-methylethyl)-1H-indol-2-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptansäure-4-(chlormethyl)benzylester
  • Zu einer Lösung von μ,μ'-Dichlor-p-Xylol (10 g, 57 mmol) in N,N-Dimethylformamid (60 ml) wurde eine Mischung von Natriumfluvastatin (10 g, 23 mmol) in N,N-Dimethylformamid (80 ml) tropfenweise hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde im Dunkeln bei Raumtemperatur für 12 Stunden gerührt. Die Lösung wurde dann mit Wasser und Ethylacetat behandelt, die organischen Lösungen wurden mit Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie mit n-Hexan/Ethylacetat 1/1 als Eluierungsmittel gereinigt.
  • Die Titelverbindung (9,4 g) wurde als weißes Pulver durch Kristallisation aus n-Hexan erhalten.
  • b) [R*,S*-(E)]-7-[3-(4-Fluorphenyl)-1-(1-methylethyl)-1H-indol-2-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptansäure-4-(nitrooxymethyl)benzylester
  • Eine Lösung der Verbindung, die wie oben, unter a), beschrieben wird (9,4 g, 17 mmol), und Silbernitrat (10,6 g, 63 mmol) in Acetonitril (180 ml) wurde bei 50°C im Dunkeln für 24 Stunden gerührt. Der so erhaltene Niederschlag (Silbersalz) wurde abfiltriert und das Lösungsmittel unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde dann durch Flash-Chromatographie mit n-Hexan/Ethylacetat 4/6 als Eluierungsmittel gereinigt, um das gewünschte Produkt (4 g) als weißes Pulver zu ergeben, das bei 103 bis 104°C schmilzt.
    1H-NMR μ(DMSO): 7,65(1H,d); 7,42(7H,m); 7,22(2H,t); 7,15(1H,t); 7,03(1H,t); 6,64(1H,d); 5,75(1H,dd); 5,51(2H,s); 5,12(2H,s); 4,98(1H,d); 4,88(1H,t); 4,84(1H,d); 4,27(1H,t); 3,94(1H,t); 2,4-2,6(2H,m); 1,4-1,7(2H,m); 1,57(6H,d). Beispiel 5 Synthese von [R*,S*-(E)]-7-[3-(4-Fluorphenyl)-1-(1-methylethyl)-1H-indol-2-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptansäure-3-(nitrooxymethyl)benzylester (Fluvastatin-3-(nitrooxymethyl)benzylester)
    Figure 00290001
  • a) [R*,S*-(E)]-7-[3-(4-Fluorphenyl)-1-(1-methylethyl)-1H-indol-2-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptansäure-3-(chlormethyl)benzylester
  • Zu einer Lösung von μ,μ'-Dichlor-m-xylol (0,95 g, 5,4 mmol) in N,N-Dimethylformamid (25 ml) wurde eine Mischung von Natriumfluvastatin (0,79 g, 1,8 mmol) in N,N-Dimethylformamid (25 ml) tropfenweise hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde im Dunkeln bei Raumtemperatur für 24 Stunden gerührt. Die auf diese Weise erhaltene Lösung wurde dann mit Wasser und Ethylacetat behandelt, die organischen Phasen wurden mit Natriumsulphat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silikagelchromatographie mit n-Hexan/Ethylacetat 1/1 als Eluierungsmittel gereinigt, um 0,41 g der Titelverbindung zu ergeben.
  • a) [R*,S*-(E)]-7-[3-(4-Fluorphenyl)-1-(1-methylethyl)-1H-indol-2-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptansure-3-(nitrooxymethyl)benzylester
  • Eine Lösung der oben beschriebenen Verbindung (0,4 g, 0,7 mmol) und Silbernitrat (0,36 g, 2,1 mmol) in Acetonitril (30 ml) wurde bei 45°C im Dunkeln für 24 Stunden gerührt. Der auf diese Weise erhaltene Niederschlag (Silbersalz) wurde abfiltriert und das Lösungsmittel unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie mit Methylenchlorid/Isopropanol 9,5/0,5 als Eluierungsmittel gereinigt, um das gewünschte Produkt (0,2 g) zu ergeben.
    1H-NMR μ(DMSO): 7,67(1H,d); 7,47-7,40(7H,m); 7,25-7,10(3H,m); 7,05(1H,t); 6,62(1H,d); 5,72(1H,dd); 5,49(2H,s); 5,13(2H,s); 5,00-4,84(3H,m); 4,27(1H,m); 3,95(1H,m); 2,60-2,35(2H,d); 1,58(6H,d); 1,70-1,45(2H,m). Beispiel 6 Synthese von [R*,S*-(E)]-7-[3-(4-Fluorphenyl)-1-(1-methylethyl)-1H-indol-2-yl]-3‚5-dihydroxy-6-heptansure-2-(nitrooxymethyl)benzylester (Fluvastatin-2-(nitrooxymethyl)benzylester)
    Figure 00300001
  • a) [R*,S*-(E)]-7-[3-(4-Fluorphenyl)-1-(1-methylethyl)-1H-indol-2-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptansäure-2-(chlormethyl)benzylester
  • Zu einer Lösung von μ,μ'-Dichlor-o-xylol (1,5 g, 3,4 mmol) in N,N-Dimethylformamid (15 ml) wurde eine Mischung von Natriumfluvastatin (1,5 g, 8,6 mmol) in N,N-Dimethylformamid (15 ml) tropfenweise hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde im Dunkeln bei Raumtemperatur für 24 Stunden gerührt. Die auf diese Weise erhaltene Lösung wurde mit Wasser und Ethylacetat behandelt, die organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie mit n-Hexan/Ethylacetat 6/4 als Eluierungsmittel gereinigt, um 0,97 g der Titelverbindung zu ergeben.
  • b) [R*,S*-(E)]-7-[3-(4-Fluorphenyl)-1-(1-methylethyl)-1H-indol-2-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptansäure-2-(nitrooxymethyl)benzylester
  • Eine Lösung der Verbindung, die wie oben beschrieben erhalten wurde (0,97 g, 1,7 mmol), und Silbernitrat (1,3 g, 7,6 mmol) in Acetonitril (40 ml) wurde bei 40°C im Dunkeln für 24 Stunden gerührt. Der auf diese Weise gebildete Niederschlag (Silbersalz) wurde abfiltriert und das Lösungsmittel unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde dann durch Flash-Chromatographie mit n-Hexan/Isopropanol 8,5/1,5 als Eluierungsmittel gereinigt, um das gewünschte Produkt (0,42 g) als gelbes Pulver zu ergeben.
    1H-NMR μ(DMSO): 6,52(1H,m); 7,47-7,30(7H,m); 7,24-7,14(3H,m); 7,03(1H,t); 6,27(1H,d); 5,70(1H,dd); 5,66(2H,s); 5,22(2H,s); 4,98(1H,m); 4,84(1H,t); 4,82(1H,d); 4,30(1H,m); 3,90(1H,m); 2,40(2H,m); 1,58(6H,d); 1,40 (2H,m). Beispiel 7 Synthese von (μR,μR)-2-(Fluorphenyl)-μ,μ-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbon-yl]-1H-pyrrol-1-heptansäure-4-(nitrooxy)butylester (Atorvastatin-4-(nitrooxy)butylester
    Figure 00310001
  • a) (μR,μR)-2-(Fluorphenyl)-μ,μ-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbon-yl]-1H-pyrrol-1-heptansäure-4-brombutylester
  • Zu einer Lösung von 1,4-Dibrombutan (0,34 ml, 2,88 mmol) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde eine Mischung von Calciumatorvastatin (0,83 g, 0,72 mmol) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) tropfenweise hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 24 Stunden gerührt. Die Lösung wurde dann mit Wasser und Diethylether behandelt, die organischen Phasen wurden mit Natriumsulphat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silikagelchromatographie mit n-Hexan/Ethylacetat 6/4 als Eluierungsmittel gereinigt, um die Titelverbindung (0,26 g) als weißen Feststoff zu ergeben.
  • b) (μR,μR)-2-(Fluorphenyl)-μ,μ-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbon-yl]-1H-pyrrol-1-heptansäure-4-(nitrooxy)butylester
  • Eine Lösung der oben, unter a), erhaltenen Verbindung (0,25 g, 0,36 mmol) und Silbernitrat (0,38 g, 2,2 mmol) Acetonitril (10 ml) wurde bei 50°C im Dunkeln für 21 Stunden gerührt. Der auf diese Weise erhaltene Niederschlag (Silbersalz) wurde abfiltriert und das Lösungsmittel unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde dann durch Silikagelchromatographie mit n-Hexan/Ethylacetat 1/1 als Eluierungsmittel gereinigt, um das gewünschte Produkt (0,21 g) als weißes Pulver zu ergeben.
    1H-NMR μ(DMSO): 9,80 1H,s); 7,51 (2H,m); 7,26-7,19 (6H,m); 7,09-6,95 (6H,m); 4,73 (1H,d); 4,61 (1H,d); 4,54 (2H,t); 4,04 (2H,t); 4,00-3,70 (3H,m); 3,50 (1H,m); 3,22 (1H,m); 2,40 (1H,dd); 2,25 (1H,dd); 1,80-1,10 (8H,m); 1,38 (6H,d).
  • Gemäß den Beispielen 1 bis 7 können weitere erfindungsgemäße Verbindungen ausgehend von geeigneten Recktanten und ferner unter Verwendung von Cerivastatin und Rosuvastatin anstelle von Pravastatin, Fluvastatin und Atorvastatin erhalten werden.

Claims (24)

  1. Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Stereoisomer davon
    Figure 00330001
    worin X -O-, -S-, -NH- oder -NHR1- ist, wobei R1 ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise CH3, ist; R ein Statinrest der folgenden Formeln ist
    Figure 00330002
    Figure 00340001
    Y ein zweiwertiger Rest mit der folgenden Bedeutung ist: a) – geradkettiges oder verzweigtes C1-C20-Alkylen, vorzugsweise C1-C10, das optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe, bestehend aus: Halogenatomen, Hydroxy, -ONO2 oder T0, worin T0 OC(O) (C1-C10-Alkyl)-ONO2 oder -O(C1-C10-Alkyl)-ONO2 ist, ausgewählt werden; – Cycloalkylen mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylenring, wobei der Ring letztendlich mit Seitenketten T substituiert ist, worin T ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise CH3, ist; b)
    Figure 00350001
    c)
    Figure 00350002
    worin n eine ganze Zahl von 0 bis 20 ist, und n1 eine ganze Zahl von 1 bis 20 ist; d)
    Figure 00350003
    worin n1 wie oben definiert ist und n2 eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist; X1 = -OCO- oder -COO- und R2 H oder CH3 ist; e)
    Figure 00350004
    worin n1, n2, R2 und X1 wie oben definiert sind; Y1 -CH2-CH2- oder -CH=CH-(CH2)n2- ist; f)
    Figure 00360001
    worin n1 und R2 wie oben definiert sind, R3 H oder COCH3 ist; unter der Maßgabe, dass, wenn Y aus den unter b) bis f) erwähnten Resten ausgewählt wird, die -ONO2-Gruppe an -(CH2)n1 gebunden ist; g)
    Figure 00360002
    worin X2 -O- oder -S- ist, n3 eine ganze Zahl von 1 bis 6, vorzugsweise von 1 bis 4, ist, R2 wie oben definiert ist; h)
    Figure 00360003
    worin n4 eine ganze Zahl von 0 bis 10 ist; n5 eine ganze Zahl von 1 bis 10 ist; R4, R5, R6, R7 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder ein geradkettiges oder verzweigtes C1-C4-Alkyl sind, vorzugsweise sind R4, R5, R6, R7 H; worin die -ONO2-Gruppe an
    Figure 00360004
    gebunden ist; n5 wie oben definiert ist; Y2 ein 5- oder 6-gliedriger gesättigter, ungesättigter oder aromatischer heterocyclischer Ring ist, der ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel enthält und z.B. ausgewählt wird aus
    Figure 00370001
  2. Verbindung der allgemeinen Formel (I) und/oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Stereoisomer davon gemäß Anspruch 1, worin X -O- oder -S- ist; R ein wie in Anspruch 1 definierter Statinrest ist; Y ein zweiwertiger Rest der folgenden Bedeutung ist: a) – geradkettiges oder verzweigtes C1-C10-Alkylen, das optional mit T0 substituiert ist, worin T0 wie in Anspruch 1 definiert ist; b)
    Figure 00380001
    c)
    Figure 00380002
    worin n eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist und n1 eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist; d)
    Figure 00380003
    worin n1 wie oben definiert ist und n2 eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist; X1 = -OCO- oder -COO- und R2 H oder CH3 ist; e)
    Figure 00380004
    worin n1, n2, R2 und X1 wie oben definiert sind; Y1 -CH=CH- ist; f)
    Figure 00380005
    worin n1 und R2 wie oben definiert sind, R3 H oder COCH3 ist; unter der Maßgabe, dass, wenn Y aus den unter b) bis f) erwähnten Resten ausgewählt wird, die -ONO2-Gruppe an -(CH2)n1 gebunden ist; g)
    Figure 00390001
    worin X2 -O- oder -S- ist, n3 eine ganze Zahl von 1 bis 4, vorzugsweise 1, ist, R2 wie oben definiert ist; h)
    Figure 00390002
    worin n4 eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist; n5 eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist; R4, R5, R6, R7 gleich sind und Wasserstoff sind; und worin die -NO2-Gruppe mit
    Figure 00390003
    verbunden ist; Y2 ein 6-gliedriger gesättigter, ungesättigter oder aromatischer heterocyklischer Ring ist, der ein oder mehrere Stickstoffatome enthält und Z.B. ausgewählt wird aus
    Figure 00400001
  3. Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1, die Pravastatin-, Fluvastatin-, Cerivastatin-, Rosuvastatin- und Atorvastatin-4-(nitrooxy)butylester ist.
  4. Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1, die Pravastatin-, Fluvastatin-, Cerivastatin-, Rosuvastatin- und Atorvastatin-4-(nitrooxymethyl)-benzylester ist.
  5. Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1, die Pravastatin-, Fluvastatin-, Cerivastatin-, Rosuvastatin- und Atorvastatin-3-(nitrooxymethyl)-benzylester ist.
  6. Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1, die Pravastatin-, Fluvastatin-, Cerivastatin-, Rosuvastatin- und Atorvastatin-2-(nitrooxymethyl)-benzylester ist.
  7. Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1, die Pravastatin-, Fluvastatin-, Cerivastatin-, Rosuvastatin- und Atorvastatin-4-(nitrooxymethyl)-phenylester ist.
  8. Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1, die Pravastatin-, Fluvastatin-, Cerivastatin-, Rosuvastatin- und Atorvastatin-3-(nitrooxymethyl)-phenylester ist.
  9. Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1, die Pravastatin-, Fluvastatin-, Cerivastatin-, Rosuvastatin- und Atorvastatin-2-(nitrooxymethyl)-phenylester ist.
  10. Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1, die Pravastatin-, Fluvastatin-, Cerivastatin-, Rosuvastatin- und Atorvastatin-2-[2'-(nitrooxy)ethyloxy]ethylester ist.
  11. Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1, die Pravastatin-, Fluvastatin-, Cerivastatin-, Rosuvastatin- und Atorvastatin-2-methoxy-4-[[4'-(nitrooxy)butyl]trans-2-propenoyloxy]ethylester ist.
  12. Verbindung der Formel (I) gemäß den Ansprüche 1-11 zur Verwendung als Medikament.
  13. Verwendung einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1-11 zur Herstellung eines Arzneimittels mit entzündungshemmender, antithrombotischer oder Antiplättchen-Wirksamkeit.
  14. Verwendung einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1-11 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Reduzierung des Cholesterin- und Triglyceridspiegels und/oder Anhebung der HDL-C-Spiegel.
  15. Verwendung einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1-11 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung von akuten Koronarsyndromen, Schlaganfall, peripheren arteriosklerotischen Gefäßerkrankungen und allen Störungen, die mit endithelialen Dysfunktionen verbunden sind, verwendet werden kann.
  16. Verwendung gemäß Anspruch 15 zur Behandlung von peripherer Ischämie, Herz-Kreislaufbeschwerden bei zuckerkranken Patienten und Arteriosklerose.
  17. Verwendung einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1-11 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung von neurodegenerativen und Autoimmunstörungen verwendet werden kann.
  18. Verwendung gemäß Anspruch 17 zur Behandlung von Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit und Multipler Sklerose.
  19. Pharmazeutische Zusammensetzung, die einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine pharmazeutisch wirksame Menge einer Substanz der allgemeinen Formel (I) und/oder ein Salz oder Stereoisomer davon gemäß den Ansprüchen 1-11 umfasst.
  20. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 19 in einer geeigneten Form für die orale, parenterale, rektale, topische und perkutane Verabreichung, durch ein Inhalationsmittel oder ein Aerosol oder Iontophoresevorrichtungen.
  21. Flüssige oder feste pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen, parenteralen, rektalen, topischen und perkutanen Verabreichung oder Inhalation in Form von Tabletten, Kapseln und Pillen letztlich mit darmlöslichen Überzügen, Pulvern, Granalien, Gelen, Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe, Elixiere, injizierbare Formen, Zäpfchen, in transdermalen Pflastern oder Liposomen, die eine Verbindung der Formel (I) gemäß den Ansprüchen 1 bis 11 und/oder ein Salz oder Stereoisomer davon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  22. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I), mindestens eine Verbindung, die zum Behandeln einer Herz-Kreislauf- Erkrankungen verwendet wird, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.
  23. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 22, worin die Verbindung, die zum Behandeln einer Herz-Kreislauf-Erkrankung verwendet wird, aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus folgenden besteht: ACE-Inhibitoren, Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten, Beta-Adrenolitika, Calciumkanalblocker, Antithrombotika, Aspirin, nitrosierten ACE-Inhibitoren, nitrosierten Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten, nitrosierten Beta-Adrenolitika und nitrosiertem Aspirin.
  24. Pharmazeutisches Kit, das die Zusammensetzung des Anspruchs 19 und eine Verbindung, die zum Behandeln einer Herz-Kreislauf-Erkrankung verwendet wird, umfasst.
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