PT1626716E - Derivados de nitrooxi de fluvastatina, pravastatina, cerivastatina, atorvastatina e rosuvastatina como agentes de redução do colesterol com actividade anti-inflamatória, antitrombótica e antiplaquetária melhorada. - Google Patents

Derivados de nitrooxi de fluvastatina, pravastatina, cerivastatina, atorvastatina e rosuvastatina como agentes de redução do colesterol com actividade anti-inflamatória, antitrombótica e antiplaquetária melhorada. Download PDF

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PT1626716E PT04741636T PT04741636T PT1626716E PT 1626716 E PT1626716 E PT 1626716E PT 04741636 T PT04741636 T PT 04741636T PT 04741636 T PT04741636 T PT 04741636T PT 1626716 E PT1626716 E PT 1626716E
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fluvastatin
atorvastatin
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Piero Del Soldato
Francesca Benedini
Ennio Ongini
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Nicox Sa
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Description

1 DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE NITROOXI DE FLUVASTATINA, PRAVASTATINA, CERIVASTATINA, ATORVASTATINA E ROSUVASTATINA COMO AGENTES DE REDUÇÃO DO COLESTEROL COM ACTIVIDADE ΑΝΤΙ-INFLAMATÓRIA, ANTITROMBÓTICA e antiplaquetãria melhorada» A presente invenção refere-se a novos derivados de estatina. Mais particularmente, a presente invenção refere-se a derivados de nitro de estatina, composições farmacêuticas que os contêm e à sua utilização como fãrmacos que reduzem o colesterol, como fãrmacos que têm propriedades imunorrepressivas, actividade antioxidante, antitrombótica e anti-inflamatória, efeitos na função endotelial, e para tratar e/ou prevenir as síndromas coronárias agudas, apoplexia, perturbações neurodegenerativas, tais como a doença de Alzheimer e de Parkinson bem como as doenças auto-imunes, tais como a esclerose múltipla.
Com as estatinas é entendida uma classe de compostos, que compreende como componentes principais a lovastatina, a simvastatina, a pravastatina, a mevastatina, a fluvastatina, a atorvastatina, a rosuvastatina e a cerivastatina (rivastatina). Eles possuem um grupo lateral que é estruturalmente semelhante a HMG-CoA (coenzima A de 3-hidroxi-3-metilglutarilo). A fluvastatina, a atorvastatina, a rosuvastatina e a cerivastatina são compostos inteiramente sintéticos que contêm uma cadeia lateral de ácido heptanóico, sendo os remanescentes metabõlitos fúngicos. É conhecido que várias estatinas são ínibidores da reductase de HMG-CoA, uma enzima que catalisa um primeiro passo, que limita a taxa na biossíntese de colesterol, reduz os níveis de triglicéridos e também são indicadas para aumentar os níveis de HDL-C (P. 0. Bonetti et al,, European Heart Journal (2003) 24, 225-248).
No entanto, também se conhece que as estatinas apresentam efeitos adversos, como por exemplo a hepatopatia, possíveis efeitos colaterais musculares potencialmente carcinogénicos, e, acima de tudo, a miopatia.
Foi agora o objectivo da presente invenção o de fornecer novos derivados de estatinas capazes não só de eliminar ou pelo menos de reduzir os efeitos colaterais associados com estes compostos, mas também que têm uma actividade farmacológica melhorada. Foi assim surpreendentemente verificado que os derivados de nitro da estatina têm um perfil total significativamente melhorado quando comparado com as estatinas nativas tanto em termos da actividade farmacológica mais alargada como na capacidade de tolerância aumentada. Em particular, foi reconhecido que os derivados de nitro de estatina da presente invenção apresentam uma forte actividade anti-inflamatória, antitrombotica e antiplaquetária e podem ser além disso empregues para reduzir os níveis de colesterol e de triglicéridos, para aumentar os níveis de HDL-C e para tratar ou prevenir as síndromas coronárias agudas, apoplexia, doenças vasculares periféricas tais como a isquémia periférica e todas as perturbações associadas com as disfunções endoteliais tais como as complicações vasculares nos pacientes diabéticos e a arteriosclerose. Devem também ser empregues para tratar as doenças neurodegenerativas e autoimunes, tais como a doença de Alzheimer e de Parkinson bem como a esclerose múltipla. O objectivo da presente invenção são, por isso, os derivados de nitro de estatina de fórmula geral (I) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou estereoisómeros 3 3 ψ ?Η ? R— C *—CH — C —CH2— C — X — Y~0N02
H
H (l) era que R é o resíduo de estatina exemplificado a seguir e Y é um grupo de ligação conveniente, sendo X como definido a seguir.
De acordo com a presente invenção, o resíduo R de estatina na fórmula (I) é seleccionado a partir do grupo que consiste de pravastatina, fluvastatina, cerivastatina, rosuvastatina e atorvastatina.
Em particular, na fórmula geral (I) R, X e Y têm as significações seguintes: X é -0-, -S-, -NH- ou -NHR1-, sendo R1 alquilo linear ou ramificado com 1 a 10 átomos de carbono, de um modo preferido CH3; R é
F
4
5 F
CH, ch3 Y é um radical bivalente que tem o significado seguinte: a) alquileno Ci-C2o linear ou ramificado, de um modo preferido Ci-Cio, que é opcionalmente substituído com um ou vários dos substituintes seleccionados a partir do grupo que consiste de: átomos de halogéneo, hidroxilo, -0NO2 ou T0, em que T0 é -0C (O) (alquilo Ci-C10) -0N02 ou -0 (alquilo Ci-Ci0) -0N02 ; cicloalquileno com 5 a 7 átomos de carbono no anel de cícloalquileno, sendo o anel eventualmente substituído com cadeias T laterais, em que T é alquilo linear ou ramificado com de 1 a 10 átomos de carbono, de um modo preferido CH3; b) c)
COOU 6 em que n é um número inteiro de 0 a 20, e n1 é um número inteiro de 1 a 20;
em que·. n1 é como definido acima e n2 é um número inteiro de 0 a 2; Xi = -OCO- ou -COO e R2 é H ou CH3; em que: n1, n2, R2 e X, são como definido acima; Y1 é -CH2-CH2- ou -CH=CH-(CH2)n2';
em que: n1 e R2 são como definido em cima, R3 é H ou COCH3; com a condição de que quando Y é seleccionado a partir dos 7 7g) radicais bivalentes mencionados nos pontos b) -f), o grupo ONO2 é ligado a - (CH2) n1;
R2 *
P —/Γ’τί m v fu γττ νΠ2"νπ em que x2 é -0- ou -S-, n3 é um número inteiro de 1 a 6, de um modo preferido de 1 a 4, R2 é como definido em cima; h) R4 R5 R7 R« em que: n4 é um número inteiro de 0 a 10; n5 é um número inteiro de 1 a 10; R4, R5, R6 e R7, são iguais ou diferentes, e são H ou alquilo C1-C4 linear ou ramificado, de um modo preferido R4, R5, R6, R7, são H; em que o grupo -0N02 é ligado a
I 1C] i em que n5 é como definido acima; Y2 é um anel com 5 ou 6 membros, heterocíclico saturado, não saturado ou aromático, que contém um ou mais heteroátomos seleccionados a partir de azoto, oxigénio, enxofre, 8 e é seleccionado a partir de
0 termo "alquileno ^-02ο" tal como aqui utilizado refere-se ao hidrocarboneto C1-C20 de cadeia linear ou ramificada, que de um modo preferido tem de 1 a 10 átomos de carbono tais como metileno, etileno, propileno, isopropileno, n-butileno, pentileno, n-hexileno e semelhantes. O termo "alquilo Cl-Ci0" tal como aqui utilizado refere-se a grupos de alquilo de cadeia linear ou ramificada que compreende de um a dez átomos de carbono, incluindo o metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, hexilo, octilo e semelhantes. 9 0 termo "cicloalquileno" tal como aqui utilizado refere-se ao anel que tem de 5 a 7 átomos de carbono incluindo, mas não limitado a, ciclopentileno, ciclo-hexileno opcionalmente substituído com cadeias laterais tais como o alquilo (Ci-C10) linear ou ramificado, de um modo preferido CH3. 0 termo "heterocíclico" tal como aqui utilizado refere-se a um anel com 5 ou 6 membros saturado, não saturado ou aromático, que contém um ou vários heteroátomos seleccionados a partir de azoto, oxigénio, enxofre, tal como por exemplo piridina, pirazina, pirimidina, pirrolidina, morfolina, imidazole e semelhantes.
Um outro aspecto da presente invenção fornece a utilização dos compostos da fórmula (I) em combinação com pelo menos um composto utilizado para tratar a doença cardiovascular seleccionado a partir do grupo que consiste de: Os inibidores de ACE, os antagonistas do receptor da angiotensina II, os bloqueadores beta-adrenérgicos, os bloqueadores do canal de cálcio, os antitrombóticos tais como a aspirina, os inibidores de ACE nitrosados, os antagonistas do receptor da angiotensina II nitrosada, os bloqueadores beta-adrenérgicos nitrosados e a aspirina nitrosada.
Os inibidores de ACE, os antagonistas do receptor da angiotensina II, os bloqueadores beta-adrenérgicos, os bloqueadores do canal de cálcio, os antitrombóticos convenientes são descritos na literatura tal como The Merck Index (13a edição).
Os compostos nitrosados convenientes são divulgados nos documentos WO 98/21193 e WO 97/16405. A administração dos compostos acima relatados pode ser levada a cabo simultaneamente ou sucessivamente. 10 A presente invenção também fornece conjuntos farmacêuticos que compreendem um ou vários recipientes cheios com um ou vários dos compostos e/ou das composições da presente invenção e um ou vários dos compostos utilizados para tratar doenças cardiovasculares relatadas em cima.
Como afirmado em cima, a invenção inclui também os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula (I) e os seus estereoiómeros.
Os compostos de acordo com a presente invenção, quando contêm na molécula um átomo de azoto salificável, podem ser transformados nos sais correspondentes através da reacção em um solvente orgânico tal como o acetonitrilo, o tetra-hidrofurano com os ácidos orgânicos ou inorgânicos correspondentes.
Os exemplos de ácidos orgânicos são: os ácidos oxálico, tartárico, maleico, succínico, cítrico. Os exemplos de ácidos inorgânicos são: os ácidos nítrico, clorídrico, sulfúrico, fosfórico. Os sais com o ácido nítrico são preferidos.
Os compostos da invenção que têm um ou mais átomos de carbono assimétricos podem existir como enantiómeros opticamente puros, diastereómeros puros, misturas de enantiómeros, misturas de diastereómeros, misturas de racémicas de enantiómero, racematos ou misturas de racematos. Dentro do objectivo da invenção estão também todos os ísómeros possíveis, os estereoísómeros e as suas misturas dos compostos da fórmula (I).
Os compostos preferidos são aqueles da fórmula (I) em que: X é -0- OU -S-; R é um resíduo de estatina como definido acima; 11 Y é um radical bivalente que tem o seguinte significado: a) - alquileno Cj.-C10 linear ou ramificado, sendo opcionalmente substituído com TO, em que TO é como definido em acima;
em que n é um número inteiro de 0 a 5, e nl é um número inteiro de 1 a 5;
n1 é como definido acima e n2 é um número inteiro de 0 a 2; Xi = -OCO- ou -COO- e R2 é H ou CH3;
em que: n1, n2, R2 e X, são como definido acima; Y1 é -CH=CH-; 12 f)
em que: n1 é como definido acima, R2 é H ou CH3( R3 é H ou COCH3; com a condição de que quando Y for seleccionado a partir dos radicais bivalentes mencionados nos pontos b)-f), o grupo -ONO2 é ligado a -(CHsín1;
em que X2 é -0- ou -S-, n3 é um número inteiro de 1 a 4, de um modo preferido 1, R2 é um átomo do hidrogénio ou CH3; h) R4 r rrrt - — 1 —[Cl j I " R« I R7 em que: n4 é um número inteiro de 0 a 3; n5 é um número inteiro de 1 a 3; R4, R5, R6, R7 são iguais e são H; e em que o grupo -0N02 é ligado a
* # 13 Y2 é um anel com 6 membros saturado, não saturado ou aromático heterocíclico, que contém um ou mais átomos de azoto e é seleccionado por exemplo a partir de
Os seguintes são compostos preferidos de acordo com a presente invenção: éster de 4-(nitrooxi)butilo de fluvastatina, éster de 4--(nitrooximetil)benzílo de fluvastatina, éster de 3-(nitrooximetil) benzilo de fluvastatina, éster de 2-(nitrooximetil)benzilo de fluvastatina, éster de 4 -(nitrooximetil)fenilo de fluvastatina, éster de 3-(nitrooximetil)fenilo de fluvastatina, éster de 2--(nitrooximetil)fenilo de fluvastatina, éster de 2-[2(nitrooxi) etiloxi]etilo de fluvastatina, que correspondem à fórmula:
éster de 2-metoxi-4-[[4(nitrooxi)butil]trans-2-propenoiloxi] fenol de fluvastatina, que corresponde à fórmula: 14
éster de 4-(nitrooxi)butilo de pravastatina, éster de 4-(nitrooximetil)benzilo de pravastatina, éster de 3-(nitrooximetil) benzilo de pravastatina, éster de 2-(nitrooximetil)benzilo de pravastatina, éster de 4-(nitrooximetil)fenilo de pravastatina, éster de 3-(nitrooximetil)fenilo de pravastatina, éster de 2-(nitrooximetil)fenilo de pravastatina, éster de 2~ [2'-(nitrooxi) etiloxi]etilo de pravastatina, que corresponde à fórmula:
éster de 2-metoxi~4~[[4'-(nitrooxi)butil]trans-2-propenoiloxi] fenol de pravastatina, que corresponde à fórmula:
15 éster de 4-(nitrooxi)butilo de cerivastatina, éster de 4-(nitrooximeil)benzilo de cerivastatina, éster de 3-(nitrooximetil) benzilo de cerivastatina, éster de 2-(nitrooximetil)benzilo de cerivastatina, éster de 4-(nitrooximetil)fenilo de cerivastatina, éster de 3-(nitrooximetil)fenilo de cerivastatina, éster de 2-(nitrooximetil)fenilo de cerivastatina, éster de 2-[2'-(nitrooxi) etiloxi]etilo de cerivastatina, que corresponde à fórmula:
éster de 2-metoxi-4-[[4-(nitrooxi)butil]trans-2-propenoiloxi] fenol de cerivastatina, que corresponde à fórmula:
éster de 4-(nitrooxi)butilo de atorvastatina, éster de 4-(nitrooximetil)benzilo de atorvastatina, éster de 3-(nitrooximetil) benzilo e atorvastatina, éster de 2-(nitrooximetil)benzilo de atorvastatina, éster de 4-(nitrooximetil)fenilo de atorvastatina, éster de 3 -(nitrooximetil)fenilo de atorvastatina, éster de 2-(nitrooximetil)fenilo de atorvastatina, éster de 2-[21 -(nitrooxi) 16 etiloxi]etilo de atorvastatina, que corresponde à fórmula:
éster de 2-metoxi-4-[ [4'-(nitrooxi)butil]trans-2-propenoiloxí] fenol de atorvastatina, que corresponde à fórmula:
éster de 4-(nitrooxi)butilo de rosuvastatina, éster de 4-(nitro- oximetil)benzilo de rosuvastatina, éster de 3-(nitro- oximetil)benzilo de rosuvastatina, éster de 2- (nitro- oximetil)benzilo de rosuvastatina, éster de 4-(nitro- oximetil)fenilo de rosuvastatina, éster de 3-(nitrooximetil)fenilo de rosuvastatina, éster de 2-(nitrooximetil)fenilo de rosuvastatina, éster de 2-[21 -(nitrooxi)etiloxi]etilo de rosuvastatina, que corresponde à fórmula: 17
éster de 2-metoxi-4-[[4'-(nitrooxi)butil]trans-2-pr0penoiloxi] fenol de rosuvastatina, que corresponde à fórmula:
Como acima mencionado, o objectivo da presente invenção são também as composições farmacêuticas que contêm pelo menos um composto da presente invenção da fórmula (I) em conjunto com adjuvantes e/ou portadores não tóxicos normalmente empregues no campo farmacêutico. A dose diária do ingrediente activo que deve ser administrado pode ser uma dose única ou pode ser uma quantidade eficaz dividida em várias doses mais pequenas que devem ser administradas ao longo do dia. Normalmente, a dose diária total pode estar em quantidades de um modo preferido de 50 a 500 mg. O regime de dosagem e a frequência de administração para tratar as doenças mencionadas com 18 o composto da invenção e/ou com as composições farmacêuticas da presente invenção serão seleccionadas de acordo com uma variedade de factores, incluindo por exemplo a idade, o peso corporal, o sexo e a condição médica do paciente bem como a gravidade da doença, a via de administração, as considerações farmacológicas e a eventual terapia de acompanhamento com outros fármacos. Em alguns exemplos, os níveis de dosagem abaixo ou acima da variação supracitada e/ou mais frequente podem ser adequados, e isto logicamente será da competência do médico e vai depender do estado da doença.
Os compostos da invenção podem ser administrados oralmente, parentericamente, rectalmente ou topicamente, por inalação ou aerossol, em formulações que eventualmente contêm portadores não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis convencionais, adjuvantes e veículos como desejado. A administração tópica também pode implicar a utilização da administração transdérmica tal como emplastros transdérmicos ou dispositivos de iontoforese. 0 termo "parentérico" como aqui utilizado, inclui injecções subcutâneas, intravenosas, intramusculares, injecção intra-esternal ou técnicas de infusão.
As preparações injectáveis, por exemplo as suspensões aquosas injectãveis estéreis ou oleaginosas podem ser formuladas de acordo com a técnica conhecida por se utilizarem os agentes de humidificação ou de dispersão convenientes e os agentes de suspensão. A preparação injectável estéril também pode ser uma solução injectável estéril ou suspensão num diluente ou solvente não tóxico parentericamente aceitável. Entre os veículos e solventes aceitáveis estão a água, a solução de Ringer e o cloreto de sódio isotónico. Além do mais, os óleos estéreis, fixos são convencionalmente empregues como um meio de suspensão ou um solvente. Para esta finalidade qualquer óleo fixo suave pode ser empregue incluindo os mono ou diglicéridos sintéticos, em adição 19 aos ácidos gordos tal como o ácido oleico que encontra utilização na preparação de injectáveis.
Os supositórios para administração rectal do fármaco podem ser preparados por se misturar o ingrediente activo com um excipiente não irritante conveniente, tal como a manteiga de cacau e os glicóis de polietileno.
As formas de dosagem sólidas para administração oral podem incluir cápsulas, comprimidos, pílulas, pós, grânulos e géis. Em tais formas de dosagem sólidas, o composto activo pode ser misturado com pelo menos um diluente inerte tal como a sacarose, a lactose ou o amido. Tais formas de dosagem também podem compreender, como na prática normal, substâncias adicionais diferentes dos diluentes inertes, por exemplo os agentes de lubrificação tais como o estearato de magnésio. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, as formas de dosagem também podem compreender agentes de tampão. Os comprimidos e as pílulas podem adicionalmente ser preparados com revestimentos entéricos.
As formas de dosagem líquidas para a administração oral podem incluir emulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis que contêm diluentes inertes usualmente utilizados na técnica, tal como a água. Tais composições também podem compreender adjuvantes, tais como agentes de humidificação, agentes de emulsificação e de suspensão, e adoçantes, agentes de sabor e semelhantes.
Como anteriormente relatado, os novos derivados de nitro de estatína além de baixarem os lípidos, possuem efeitos aumentados anti-inflamatórios, antiplaquetãrios e antitrombóticos quando comparados com as estatinas nativas. Além disso, podem ser eficazes 20 também nas outras patologias tais como as síndromas coronárias agudas, apoplexia, doenças vasculares periféricas tais como a isquémia periférica, todas as perturbações associadas com as disfunções endoteliais tais como as complicações vasculares em pacientes diabéticos e na arteriosclerose, doenças neurodegenerativas tais como a doença de Alzheimer (AD) e a doença de Parkinson (PD), doenças autoimunes tais como a esclerose múltipla.
Estudo no aspecto vascular A capacidade dos derivados de nitro da estatina para induzir o relaxamento dos vasos em comparação com as estatinas nativas, foi testada in vitro em preparações da aorta torácica do coelho isolado (Wanstall J. C. et ai., Br. J. Pharmacol., 134: 463-472, 2001). Os coelhos masculinos da Nova Zelândia foram anestesiados com tiopental-Na (50 mg/kg, iv), sacrificados por exsanguinação e depois o tórax foi aberto e a aorta dissecada. As preparações de anel singular (4 mm em comprimento) da aorta torácica foram colocadas em solução de sal fisiológica (PSS) a 37 °C em pequenas câmaras de órgão (5 mL) . A composição de PSS foi (mM) : NaCl 13 0, NaHC03 14,9, KH2P04 1,2, MgS04 1,2, HEPES 10, CaCl2, ácido ascórbico 170 e glicose 1,1 (95 % 02/5 % C02; pH 7,4). Cada anel foi montado sob uma tensão passiva de 2 g em 5 mL de banho de órgão. A tensão isométrica foi registada com um transdutor de Grass (Grass FT03) ligado a um Sistema BIOPAC MP150. As preparações foram deixadas a equilibrar durante 1 h, depois contractadas submaximamente com noradrenalina (NA, 1 pM) e, quando a contracção foi estável, foi adicionado acetileolina (ACh, 10 pM) . Uma resposta relaxante a ACh indicou a presença de um endotélio funcional. Quando uma pré-contracção estável foi conseguida, uma curva de concentração -resposta cumulativa a qualquer dos agentes de relaxamento dos vasos 21 foi obtida na presença de um endotélio funcional. Os intervalos de tempo entre as diferentes concentrações foram baseados no tempo necessário para se conseguir uma resposta completa. Além disso, o efeito do inibidor da ciclase de guanililo solúvel ODQ (1H-(1,2,4)-oxadiazol(4,3-a)quinoxalin-l-ona) nas respostas dilatoras eliciadas pelos compostos foi examinado por se preincubarem os anéis aõrticos com ODQ (10 μΜ) durante 20 minutos. As respostas aos agentes de relaxamento dos vasos foram medidas a partir do quadro de contracção NA. O IC50 (concentração que dá a reversão de 50 % da contracção NA) foi interpolado dos planos de relaxante - resposta contra a concentração de log molar do composto testado.
Durante o período experimental, o quadro obtido com NA foi estável sem a perda espontânea significativa da contracção nos anéis aórticos. Sob estas condições experimentais, as estatinas nativas não produziram o relaxamento até 30 μΜ, não sendo a curva diferente da construída na presença do veículo sozinho.
Como mostrado na Tabela 1 seguinte, os derivados de nitro da invenção foram capazes de induzir o relaxamento de uma maneira dependente da concentração. Além disso, em experiências executadas na presença de ODQ (10 μΜ), as respostas ao relaxamento dos vasos a todos os fármacos testados foram inibidas. TABELA 1
Composto IC50 (μΜ) ± sem Pravastatina > 30 Composto do Exemplo 1 2,4 ± 0,6 Fluvastatina > 30 Composto do Exemplo 3 13,4 ± 3,5 22
Composto do Exemplo 4 8,7 ± 3,3 IC50 ê a concentração 3 qual inibe 50 % da resposta.
Efeitos dos derivados da nitrostatina em vias inflamatórios in vitro
As experiências foram executadas por se utilizar a linha de célula macrófaga do monócito RAW264,7. As células foram estimuladas na presença de LPS (l pg/mL) durante 8 h (pravastatina e derivado) ou 16 h (fluvastatina, atorvastatina e derivados). No fim da incubação, as células foram colhidas em tampão de lise e o conteúdo de proteína foi medido. 0 mancheamento de Western das proteínas iNOS e C0X2 indutíveis (representantes de um processo inflamatório contínuo) foi executado. Os resultados obtidos relatados na Tabela 2 são expressos como a % de redução da densidade óptica de cada tratamento contra as amostras tratadas com o LPS. Os resultados negativos indicam um aumento contra o LPS sozinho. TABELA 2
Composto Concentração (μΜ) iNOS (% da redução contra o LPS) COX2 (% da redução contra o LPS) Fluvastatina 10 -14,8 ± 5,9 -2,8 ± 3,7 Composto do Ex. 3 10 44,8 ± 11,9 53,9 + 6,1 Composto do Ex. 4 10 22,4 ± 9,5 19,4 + 6,5 Pravastatina 10 4,7 ± 3,5 26,9 ± 7,9 Composto do Ex. 1 10 55,2 ± 11,8 74,9 ± 4,4 Atorvastatina 10 20 + 14 - Composto do Ex. 7 10 4 5 + 9
Os derivados de nitro da fluvastatina, pravastatina e atorvastatina exercem, na linha de célula RAW264,7, uma acção inibitiva 23 significativa na expressão da proteína, tal como o C0X2 e o iNOS, que são reconhecidos como sendo relevantes no processo inflamatório. De modo inverso, estes efeitos não são detectáveis ou fracos para os compostos relacionados.
Estudo da actividade do derivado de nitro da pravastatina na doença vascular periférica A angiogenese é uma resposta primária à hipoxia de tecido local e está provavelmente implicada na restauração do fluxo do sangue em doenças isquémicas tais como as síndromas coronárias agudas e a doença vascular periférica oclusiva. A capacidade do derivado de nitro da pravastatina (composto do Exemplo 1) para inibir o processo angiogénico foi avaliada por se utilizar um modelo in vivo de isquémia de um membro posterior de murino como anteriormente descrito (Emanueli et al., Circulation 103, 125-132,2001). Resumidamente, os ratos masculinos CD1 com 2 meses de idade (Charles River, Itália) foram aleatoriamente alocados em 3 grupos (n=20 cada um) de ratos chineses alimentados que contêm: 1) pravastatina (40 mg/kg), 2) derivado de nitro de pravastatina (48 mg/kg), 3) veículo (comida regular). Depois de 3 dias, os ratos foram anestesiados e a isquémia do membro posterior esquerdo foi induzida pela electrocoagulação da parte superior da artéria femoral. O tratamento foi continuado durante as 2 semanas próximas depois da cirurgia. A pressão de sangue sistólica foi medida através da técnica de punho da cauda em 7 e 14 dias. O resultado clínico em 14 dias foi determinado por se contar o número de necróticos ou unhas perdidas no pé isquémico bem como o número de eventos de auto-amputação. A 14 dias da indução da isquémia, os membros posteriores dos ratos anestesiados foram fixados por perfusão, ambos os adutores foram codificados e histologicamente processados. As densidades capilares e arteriolares (ncap/mm2 e 24 nart/mra2) foram determinadas. TABELA 3
Composto N de capilares / mmz no adutor isquémico N de capilares / mm2 no músculo adutor contra-lateral Veículo 852 ± 32§§ 685 ± 38 Pravastatina 823 ± 42 736 ± 40 Composto do Ex. 1 1116 ± 53§§**++ 660 ± 40 ** P < 0,01 versus veículo; ++ P < 0,01 versus pravastatina; §§ P < 0,01 versus respectivo grupo contra-lateral
Como mostrado na Tabela Mesa 3, diferentemente do composto relacionado, o composto da invenção foi capaz de potenciar a resposta de capilarização reparadora nativa à isquémia.
Os resultados do presente estudo indicam que o derivado de nitro promove uma neovascularização reparadora significativa e melhora o resultado clínico em ratos com isquémia dos membros posteriores experimentalmente induzida.
Efeito do derivado de nitro da pravastatina na adesão de leucócitos em ratos regulados com ApoE A interacção entre os leucócitos e o endotélio vascular é um passo inflamatório crucial no processo aterogénico. A capacidade do derivado de nitro da pravastatina (composto do Exemplo 1) para inibir a adesão dos leucócitos foi investigada ex vivo em ratos ateroscleróticos (regulados com ApoE).
Três grupos de ratos regulados com ApoE foram doseados com pravastatina (40mg/kg po), derivado de nitro de pravastatina (dose 25 equimolar) ou veículo diariamente durante 5 dias e mortos por asfixia com C02 1 h depois da última dose.
Os leucócitos foram isolados do baço, centrifugados, RBCs lisados com água. Os segmentos arteriais preparados - as regiões aórticas e torácicas abertas longitudinalmente e fixadas para fora do lado do luminal acima. Os leucócitos radiomarcados (leucócitos 51Cr) são incubados com segmentos estimulados por trombina (10 UmL-l durante 10 minutos) durante 30 minutos. Os segmentos são lavados com meio e a adesão medida por contagem de gama. TABELA 4
Composto (%) da adesão de leucócitos em ratos com ApoE K/0 (aorta torácica) Veículo 23,4 + 5 Pravastatina 23,0 ± 6 Composto do Ex. 1 9,3 ± 3 * # * P < 0,05 versus vehículo; # P < 0,05 versus pravastatina
Como mostrado na Tabela 4, diferentemente do composto relacionado, o composto da invenção foi capaz de reduzir a interacção adesiva induzida pela trombina entre os leucócitos isolados e a parede do vaso sanguíneo em ambas as estirpes de ratos.
Estes dados demonstram que o derivado de nitro exerce efeitos antίο- erogénicos/anti- inflamatórios .
Estudo da actividade anti-trombótica do derivado de nitro da pravastatina in vivo A capacidade do derivado de nitro da pravastatina para inibir a 26 formação de trombos foi avaliada em ratos machos CD-I de Charles Rivers (20-25 g) aos quais foi ministrada a pravastatina (10 ou 20 mg/kg ip) , composto do Exemplo 1 (doses equimolares) ou veiculo. 1 a 3 horas mais tarde os animais foram injectados numa veia da cauda com U46619 (0,2 mg/kg), um análogo de TxA2 estável. Como anteriormente descrito (Momi et al. , Eur. J. Pharmacol. 397: 177--185, 2000) , esta dose do agonista causou a mortalidade de 80 a 90% dentro de 3 minutos no grupo de controlo. Em cada sessão experimental pelo menos seis animais por grupo de tratamento foram testados; os grupos de controlo foram dirigidos no início e no fim de cada sessão experimental. A protecção contra o tromboembolismo induzido pelo agonista foi expressa como (l-Tfármaco/Tsaiina) x 100, Tfãrmaco é a taxa de mortalidade em ratos tratados com o fármaco, e Tsaiina é o número de animais de controlo não sobreviventes que receberam só a trombina.
Os resultados foram expressos como a percentagem da protecção do tromboembolismo pulmonar induzido por U46619 quando comparado com o grupo de controlo. TABELA 5
Composto (%) de actividade anti- (%) de actividade anti- trombõtica 1 h antes do trombótica 3 h antes do desafio desafio Veículo 0 0 Pravastatina 10 mg/kg ip 15 10 20 mg/kg ip 25 20 Composto do Ex. 1 12 mg/kg ip 30* 40* 24 mg/kg ip 40* + 55* + * P < 0,05 versus controlo; + P < 0,05 versus pravastatina 27
Como mostrado na Tabela 5, diferentemente do composto relacionado, o composto da invenção foi capaz de inibir a trombose induzida por U46619.
Estudo da actividade antiplaquetária do derivado de nitro da pravastatina in vitro
As plaquetas são componentes proeminentes do trombo. A capacidade do derivado de nitro da pravastatina (composto do Exemplo 1) para inibir a agregação de plaquetas foi avaliada in vitro em plaquetas humanas. A agregação das plaquetas foi medida em 0,25 mL de plasma conseguido das plaquetas (PRP) ou amostras de plaquetas filtradas por gel (GFP) como anteriormente descrito (Vezza R, et al., Blood 73: 2006-2013,1993) .
Os compostos foram incubados a 37 °C durante 2 minutos antes de se adicionar U46619, um agente de agregação, análogo de TxA2. A agregação foi seguida durante 5 minutos e a amplitude máxima (cm) foi medida. 0 DMSO (0,05 %) foi utilizado como veículo. Os compostos foram testados em concentrações que variam de 50 a 200 μΜ. TABELA 6
Composto Agregação das Agregação das plaquetas (GFP) ICS0 plaquetas (PRP) IC50 μΜ μΜ Pravastatina > 200 > 200 Composto do Ex. 1 101 ± 10 74 + 7
Como mostrado na Tabela 6, diferentemente do composto relacionado, 28 o derivado de nitro da invenção foi capaz de inibir a agregação das plaquetas induzida por U46619.
Efeito do derivado de nitro da pravastatina na inibição da expressão do Factor de Tecido in vitro 0 factor de tecido (TF) é um regulador principal da homeostase e da trombose. A capacidade do derivado de nitro da pravastatina (composto do Exemplo 1) para inibir a expressão de TF foi avaliada em preparações de célula mononuclear do sangue humano isolado (MNC). As MNC foram obtidas a partir do sangue fresco através de centrifugação de gradiente de densidade (Ficoll-Hypaque) e resuspensas em meio RPMI livre de soro a uma concentração de 2-3xlOê/mL. 0 derivado de nitro da pravastatina (3-50 μΜ) ou a pravastatina (50 μΜ) foi adicionado às suspensões da célula antes da exposição a LPS (1 pg/mL). Depois da incubação durante 3 h a 37 °C, a expressão de TF em MNC foi avaliada através de 1) ensaio funcional (Semeraro et a1., 1983. Immunology; 50: 529-35) em células intactas; 2) ensaio imunológico (Imubind, Instrumentation Laboratory, Milão) em extractos de célula Triton X-100; 3) RT-PCR (Rossiello et ai. Thromb Haemost 2000; 84: 453-59). TABELA 7
Composto TF em MNC estimuladas por LPS Actividade (AU/106 Antígénio (ng/mg de células)§ proteína) Veículo (0,1 \ de DMSO) 178 + 36,2 5,0 ± 1,1 Pravastatina 189 + 37,6 4,4 ± 1,3 Composto do Ex. 1 (50 μΜ) 16 + 4,9** 0,65 ± 0,11** 29 29 Os dados são o meio ± SEM de 4-5 experiências. § Unidades arbitrárias calculadas por referência a uma curva padrão construída com o factor de tecido relipidado humano ** P < 0,01 versus pravastatina e veículo
Como mostrado na Tabela 7, diferentemente do composto relacionado, o composto da invenção inibiu marcadamente a expressão de TF induzida por LPS (actividade e antigénio).
Os resultados do presente estudo indicam que o derivado de nitro exerce a actividade antitrombótica.
Os exemplos seguintes são para ilustrar adicionalmente a invenção sem a limitar.
Procedimento geral O composto da fórmula geral (I) , em que X = 0, pode ser obtido por se fazer reagir um composto da fórmula (II)
R*— C —CHu— C —CH*— C “OM I I
Η H
UD em que M é hidrogénio ou um metal de álcali ou um metal alcalino terroso, tal como o sódio ou o cálcio, com um composto da fórmula (III) A-Y-B (III) em que A é um grupo de partida tal como cloro, bromo, iodo, um grupo de mesilo ou de tosilo, B é seleccionado a partir de cloro, 30 bromo, iodo ou um grupo de nitrooxi e Y é como definido em cima na fórmula (I), num solvente orgânico inerte tal como N, N dimetilformamida, tetra-hidrofurano, benzeno, tolueno, a uma temperatura que varia desde a temperatura ambiente até 50 °C. A reacção é terminada entre os 30 minutos e as 24 h.
Os compostos da fórmula (II) são compostos conhecidos disponíveis no mercado ou podem ser preparados de acordo com os métodos bem conhecidos na literatura. Os compostos da fórmula (III), em que A é como definido em cima e B é Cl, Br, I, são comercialmente disponíveis ou podem ser sintetizados de acordo com os métodos bem conhecidos na literatura.
Os compostos da fórmula (III), em que A é como definido em cima e B é ON02, são sintetizados pela conversão de um composto da fórmula (III) em que B é Cl, Br, I no derivado de nitro correspondente pela reacção com uma fonte de nitrato tal como nitrato de prata, nitrato de lítio, nitrato de sódio, nitrato de potássio, nitrato de magnésio, nitrato de cálcio, nitrato de ferro, nitrato de zinco ou nitrato de tetra-alquilamónio(em que o alquilo é alquilo Ci-Ci0) num solvente orgânico conveniente tal como acetonitrilo, tetra-hidrofurano, cetona de etilo de metilo, acetato de etilo, DMF, a reacção é executada, às escuras, a uma temperatura desde a temperatura ambiente à temperatura de ebulição do solvente. A reacção é terminada dentro de 3 0 minutos a 3 dias. A fonte de nitrato preferida é o nitrato de prata. 0 composto da fórmula (I) , no qual X = 0, S, NH ou NR1, R1 sendo como definido em cima, pode ser obtido por se fazer reagir um composto da fórmula (II) em que M é hidrogénio, na presença de um agente de desidratação, com um composto da fórmula (IV) D-Y-B(IV) 31 em que Y e B são como definidos em cima e D é seleccionado a partir de nh2, nhr1, OH ou SH, R1 sendo como definido em cima. Os agentes de desidratação preferidos são N,Ν'-carbonildiimidazole, utilizados na presença de uma quantidade catalítica de etilato de sódio, DCC EDAC. A reacção é executada num solvente orgânico inerte tal como N,N'-dimetilformamida, tetra-hidrofurano, benzeno, tolueno, um hidrocarboneto alifático poli-halogenado, a uma temperatura que varia de -50 °C a 50 °C entre 30 minutos e 24 h.
Os compostos da fórmula (IV), em que D é como definido em cima e B é Cl, Br, I, são comercialmente disponíveis ou sintetizados de acordo com os métodos bem conhecidos na literatura.
Por exemplo podem ser obtidos a partir do derivado de hidroxilo correspondente da fórmula (V) D-Y-OH, pela reacção com cloreto de tionilo ou de oxalilo, haletoss de P111 ou Pv, cloreto de mesilo, cloreto de tosilo em solventes inertes tais como o tolueno, clorofórmio, DMF, etc.
Os compostos da fórmula (IV) , em que D é como definido em cima e B é 0N02, podem ser obtidos pela reacção dos compostos da fórmula (IV) em que B é Cl, Br, I, com uma fonte de nitrato como descrito em cima. Alternativamente os compostos da fórmula (IV) em que B é 0N02, podem ser obtidos através dos compostos de hidroxilo correspondentes da fórmula (V) pela reacção com o ácido nítrico e o anidrido acético a uma temperatura que varia de -50 °C a 0 °C de acordo com os métodos bem conhecidos na literatura.
Exemplo 1 Síntese de ácido [IS- [1μ(μ3*,μΞ*),2μ,6μ,8μ~(R*),8ap] ] -1,2,6,7,8, 8a-hexa-hidro-p,μ,6-tri-hidroxi-2-metil-8-(2-metil-l-oxobutoxi)-1- 32 -naftalenoheptanóico éster de 4-(nitrooxi)butilo (éster de 4--(nitrooxi)butilo de pravastatina)
a) ácido [IS-[1μ(pS*,pS*),2μ,6μ,8μ-(R*),8ap]]-1,2,6,7,8,8a-hexa--hidro-μ,μ,6-tri-hidroxi-2-metil-8-(2-metil-l-oxobutoxi)-1--naftalenoheptanóico de éster de 4-bromobutilo A uma solução de sódio de pravastatina (9,25 g, 21 mmol) em N, N-dimetilformamida (70 mL) uma mistura de 1,4-dibromobutano (3,68 mL, 31 mmol) em N, N-dimetilformamida (30 mL) foi adicionada gota a gota. A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 24 h. A solução foi depois tratada com água e éter de dietilo, as camadas orgânicas foram secas com sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia de flash, com n-hexano/acetato de etilo 3/7 como eluente. 0 composto de título foi obtido como um pó branco (7,8 g). b) ácido [IS-[1μ(pS*,pS*),2μ,6μ,8μ~(R*),8ap]]-1,2,6,7,8,8a-hexa--hidro-μ,μ,6-tri-hidroxi-2-metil-8-(2-metil-l-oxobutoxi)-1- -naftalenoheptanóico de éster de 4-(nitrooxi)-butilo
Uma solução do composto obtido como descrito em a) em cima (7,7 g, 33 14 mmol) e nitrato de prata (3,5 g, 21 mmol) em acetonítrilo (90 mL) foi agitada a 40 °C, às escuras, durante 48 h. O precipitado assim formado (sal de prata) foi filtrado e o solvente foi evaporado sob vácuo. O resíduo foi depois purificado através de cromatografia de flash, com n-hexano/acetato de etilo 3/7 como eluente. O composto de título foi obtido como um pó branco (3,7 g) derretendo a 63 °C. 1H-RMN: μ (CDC13) 6,00 (1H, m) ; 5,88 (1H, m) ; 5,53 (1H, s) ; 5,40 (1H, s); 4,51 (2H, t) ; 4,40 (1H, m) ; 4,26 (1H, m) ; 4,15 (2H, t) ; 3,78 (1H, m); 2,60-2,23 (6H, m); 1,8-1,20 (14H, m) ; 1,10 (3H, d); 0,87 (6H, t).
Exemplo 2 Síntese de ácido [IS- [1μ(pS*,pS*),2μ,6μ,8μ-(R*),8ap] ]-1,2,6, 7,8,8a-hexa-hidro-p,μ,6-tri-hidroxi-2-metil-8-(2-metil-l--oxobutoxi)-1-naftalenoheptanóico de éster de 4-(nitrooximetil) benzilo (éster de 4-(nitro-oximetil)benzilo de pravastatina)
a) ácido IS- [1μ(pS*,pS*),2μ,6μ,8μ-(R*3,8ap]3-1,2,6,7,8,8a-hexa-hidro-μ,μ,6-tri-hidroxi-2-metil-8-(2-metil-l-oxobutoxi)-1- 34 naftalenoheptanóico de éster de 4-(cloro-metil)benzilo A uma solução de, μ,μ'-dicloro-p-xileno (5,5 g, 31 mmol) em N,N-dimetilformamida (70 mL) sódio de pravastatina (7 g, 15 mmol) foi adicionado em pequenas porções. A mistura de reacção foi agitada ã temperatura ambiente durante 24 h. A solução assim obtida foi depois tratada com o acetato de etilo e água, as camadas orgânicas foram anidrifiçadas com o sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado através de cromatografia de gel de sílica, com n-hexano/acetato de etilo 1/1 como eluente. O composto de título foi obtido como um pó branco (5,5 g) e foi empregue como tal no passo seguinte sem purificação adicional. b) ácido [IS- [1μ(μ3*,pS*),2μ,6μ,8μ-(R*),8ap]]-1,2,6,7,8,8a-hexa-hidro-μ,μ,6-tri-hidroxi-2“metil~8-(2-metil-l-oxobutoxi)-1-naftalenoheptanóico de éster de 4-(nitrooximetil)benzilo
Uma solução do composto obtido como descrito em a) em cima (5,5 g, 7,7 mmol) e nitrato de prata (2,5 g, 15 mmol) em acetonitrilo (60 mL) foi agitada a 60 °C, às escuras, durante 48 h. 0 precipitado assim formado (sal de prata) foi filtrado e o solvente foi evaporado sob vácuo. 0 resíduo foi depois purificado através de cromatografia de flash, com n-hexano/acetato de etilo 1/1 como eluente. 0 composto de título (1,6 g) foi obtido como um pó branco que se funde a 80-82 °C. 1H-RMN μ{CDCI3) : 7,39 (4H, m) ; 5,98 (1H, m) ; 5,86 (1H, m) ; 5,54 (1H, S); 5,42 (3H, s) ; 5,16 (2H, s) ; 4,40 (1H, m) ; 4,27 (1H; m) ; 3,80 (1H, m); 2,52 (3H, m); 2,45-2,25 (3H, m); 1,74-1,10 (10H, m); 1,10 (3H, d); 0,87 (6H, t).
Exemplo 3 35 Síntese de ácido [R*,S*-(E)]-7-[3-(4-fluorofenil)-1-(1- metiletil)-lH-indol-2-il]-3,5-dihidroxi-6-heptan6ico de éster de 4-(nitrooxi) butilo (éster de 4-(nitrooxi)butilo de fluvastatina)
0-(CH2)4-0N02 a) ácido [R*, S*-(E) 1-7-[3-(4-fluorofenil)-1-(1-metil-etil)-1H-indol-2-il]-3,5-dihidroxi-6-heptanóico de éster de 4-bromobutilo A uma solução de 1,4-dibromobutano (4,1 mL, 34 mmol) em N,N-dimetilformamida (60 mL) uma mistura de sódio de fluvastatina (5 g, 11 mmol) em N,N-dimetilformamida (40 mL) foi adicionada gota a gota. A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 24 h. A solução resultante foi depois tratada com água e éter de dietilo, as camadas orgânicas foram anidrifiçadas com o sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia de flash, com n-hexane/iso-propanol 8,5/1,5 como eluente. O composto de título foi obtido como óleo amarelo (4,7 g) e foi empregue no passo seguinte sem purificação adicional. b) Ácido_[R* ,S*-(E)l-7-[3 - (4-fluorofenil) 1- (1-metil-etil) -1H- -indol-2-il]-3,5-dihidroxi-6-heptanóico de éster de 4--(nitrooxi)buti Xo 36
Uma solução do composto obtido como descrito em a) em cima (4,7 g, 8,5 mmol) e nitrato de prata (2,9 g, 17 mmol) em acetonitrilo (60 mL) foi agitada a 60 °C, às escuras, durante 48 h. 0 precipitado assim formado (sal de prata) foi filtrado e o solvente foi evaporado sob vácuo. O resíduo foi depois purificado através de cromatografia de flash, com n-hexano/acetato de etilo 1/1 como eluente. O produto desejado (0,5 g) foi obtido como pó branco que se funde a 112 °c. XH-RMN μ(DMSO): 7,69 (1H, d); 7,43 (3H, m); 7,27 (2H, t); 7,25 (1H, t) ; 7,03 (1H, t) ; 6,65 (1H, d); 5,75 (1H, dd) ; 4,98 (1H, d); 4,90 (1H, m) ; 4,78 (1H, d); 4,50 (2H, t) ; 4,25 (1H, m) ; 4,09 (2H, t) ; 3,9 (1H, m); 2,4 (2H, m); 1,67 (4H, m); 1,61 (6H, d); 1,42 (2H, m).
Exemplo 4 Síntese de ácido [R*,S*-(E)]-7-[3-(4-fluorofenil)-1-(1- metiletil)- -lH-indol-2-il]-3,5-dihidroxi-6-heptanóico de éster de 4-(nitrooximetil)benzilo (éster de 4- nitrooximetil)benzilo de fluvastatina)
a) ácido [R*,S*-(E) ]-7-[3-(4-fluorofeni1)-1-(1-metil-etil)-1H- -indol-2-il]-3,5-dihidroxi-6-heptanoóico de éster de 4-(clorometil) benzilo 37 A uma solução de μ,μ'-dicloro-p-xileno (10 g, 57 mmol) em N,N-dimetilformamida (60 mL) uma mistura de sódio de fluvastatina (10 g, 23 mmol) em N,N-dimetilformamida (80 mL) foi adicionada gota a gota. A mistura de reacção foi agitada às escuras à temperatura ambiente durante 12 h. A solução foi depois tratada com o acetato de etilo e água, as camadas orgânicas foram anidrifiçadas com o sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia de flash, com n-hexano/acetato de etilo 1/1 como eluente. 0 composto de título (9,4 g) foi obtido como pó branco através da cristalização de n-hexano. b) ácido [R*,S*-(E)]-7- [3-(4-fluorofenil)-1-(1-metil-etil) -1H--indol-2-il]-3,5-dihidroxi-6-heptanóico de éster de 4--(nitrooximetil)benzilo
Uma solução do composto descrito em a) em cima (9,4 g, 17 mmol) e nitrato de prata (10,6 g, 63 mmol) em acetonitrilo (180 mL) foi agitada a 50 °C, as escuras, durante 24 h. O precipitado assim obtido (sal de prata) foi filtrado e o solvente foi evaporado sob vácuo. 0 resíduo foi depois purificado através de cromatografia de flash, com n-hexano/acetato de etilo 4/6 como eluente para dar o produto desejado (4 g) como um pó branco que se funde a 103-104 °C. 1H-RMN p(DMSO): 7,65 (1H, d); 7,42 (7H, m); 7,22 (2H, t); 7,15 (1H, t) ; 7,03 (1H, t) ; 6,64 (1H, d); 5,75 (1H, dd) ; 5,51 (2H, s) ; 5,12 (2H, s) ; 4,98 (1H, d); 4,88(1H, t) ; 4,84 (1H, d); 4,27 (1H, t) ; 3,94 (1H, t); 2,4-2,6 (2H, m); 1,4-1,7 (2H, M); 1,57 (6H, d).
Exemplo 5 Síntese de ácido [R*,S*- (E)]-7-[3-(4-fluorofenil)-1-(1- metiletil)--lH-indol-2-il]-3,5-dihidroxi-6-heptanóico de éster de 3- (nitrooximetil)benzilo (éster de 3-(nitrooximetil)benzilo de 38 fluvastatina)
a) ácido [R*, S*-(E) ] -7-[3-(4-fluorofenil)-1-(1-metil-etil)-1H-indol-2-il] -3,5-dihidroxi-6-heptanôico de éster de 3- (clorometil) benzilo A uma solução de μ,μ1-dicloro-m-xileno (0,95 g, 5,4 mmol) em N,N-dimetilformamida (25 mL) uma mistura de sódio de fluvastatina (0,79 g, 1,8 mmol) em N,N-dimetilformamida (25 mL) foi adicionada gota a gota. A mistura de reacção foi agitada às escuras à temperatura ambiente durante 24 h. A solução assim formada foi depois tratada com acetato de etilo e água, as camadas orgânicas foram anidrificadas com o sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia de gel de sílica, com n-hexano/acetato de etilo 1/1 como eluente, para dar 0,41 g do composto de título. b) ácido [R*,S*-{E)]-7-[3-(4-fluorofenil)-1-(1-metil-etil)-1H- indol-2-il] -3,5-dihidroxi-6-heptanóico de_éster_de_3 - (nitrooximetil)benzilo
Uma solução do composto descrito em cima (0,4 g, 0,7 mmol) e 39 nitrato de prata (0,36 g, 2,1 mmol) em acetonitrilo (30 mL) foi agitada a 45 °C, às escuras, durante 24 h. O precipitado assim obtido (sal de prata) foi filtrado e o solvente foi evaporado sob vácuo. 0 resíduo foi purificado através de cromatografia de flash, com o cloreto de metileno/iso-propanol 9,5/0,5 como eluente para dar o produto desejado (0,2 g). 1H-RMN: μ (DMSO) : 7,67 (1H, d); 7,47-7,40 (7H, m) ; 7,25-7,10 (3H, m) ; 7,05 (1H, t) ; 6,62 (1H, d); 5,72 (1H, dd) ; 5,49 (2H, s) ; 5,13 (2H, s); 5,00-4,84 (3H, m); 4,27 (1H, m); 3,95 (1H, m); 2,60-2,35 (2H, m); 1,58 (6H, d); 1,70-1,45 (2H, m).
Exemplo 6 Síntese de ácido [R*,S*-(E)]-7-[3-(4-fluorofenil)-1-(1- metiletil)--lH-indol-2-il]-3,5-dihidroxi-6-heptanóico de éster de 2-(nitrooximetil)benzilo (éster de 2-(nitrooximetil)benzilo de fluvastatina)
3.) ácido [R*, S*- (E) ] - 7- [3 - (4-fluorofenil) -1- (1-metil-etil) -1H--indol-2-il]-3,5-dihidroxi-6-heptanóico de éster de 2- (clorometil) benzilo 40 A uma solução de μ,μ'-dicloro-o-xileno (1,5 g, 3,4 mmol) em N, N-dimetilformamida (15 mL) uma mistura de sódio de fluvastatina (1,5 g, 8,6 mmol) em N,N-dímetilformamida (15 mL) foi adicionada gota a gota. A mistura de reacção foi agitada às escuras à temperatura ambiente durante 24 h. A solução assim obtida foi tratada com o acetato de etilo e água, as camadas orgânicas foram anidrifiçadas com o sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia de gel de sílica, com n-hexano/acetato de etilo 6/4 como eluente para dar O, 97 g do composto de título. b) ácido [R*,s*-(E)]-7-[3-(4-fluorofenil)-1-(1-metil-etil)-1H--indol-2-il]-3,5-dihidroxi-6-heptanóico de éster de 2- -(nitrooximetil)benzilo
Uma solução do composto obtido como descrito em cima (0,97 g, 1,7 mmol) e nitrato de prata (1,3 g, 7,6 mmol) em acetonitrilo (40 mL) foi agitada a 40 °C, às escuras, durante 24 h. O precipitado assim formado (sal de prata) foi filtrado e o solvente foi evaporado sob vácuo. O resíduo foi depois purificado através de cromatografia de flash, com n-hexano/iso-propanol 8,5/1,5 como eluente para dar o produto desejado (0,42 g) como pó amarelo. 1H-RMN μ(DMSO): 6,52 (1H, m); 7,47-7,30 (7H, m); 7,24-7,14 (3H, m); 7,03 (1H, t); 6,27 (1H, d); 5,70 (1H, dd); 5,66 (2H, s); 5,22 (2H, S) ; 4,98 (1H, m) ; 4,84 (1H, t) ; 4,82 (1H, d); 4,30 (1H, m) ; 3,90 (1H, m); 2,40 (2H, m); 1,58 (6H, d); 1,40 (2H, m).
Exemplo 7 Síntese de ácido_(μΕ,μΚ) -2 (4-fluorofenil) -p,p-dihidroxi-5- (1- -metiletil)-3-fenol-4-[(fenilamino)carbon-il]-lH-pirrole-1--heptanóico de éster de 4-(nitrooxi)butilo (éster de 4-(nitrooxi) 41 butilo de atorvastatina)
a) ácido (pR,pR)-2(4-fluorofenil)-p,p-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3--fenil-4-[(fenilamino)carbonil]-lH-pirrole-l-heptanóico de éster de 4-bromobutilo A uma solução dos 1,4-dibromobutano (0,34 mL, 2,88 mmol) em N, N-dimetilformamida (10 mL) uma mistura de cálcio de atorvastatina (0,83 g, 0,72 mmol) em N, N-dimetilf ormamida (10 mL) foi adicionada gota a gota. A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 24 h. A solução foi depois tratada com água e éter de dietilo, as camadas orgânicas foram anidrifiçadas com o sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia de gel de sílica , com n-hexano/acetato de etilo 6/4 como eluente para dar o composto de titulo (0,26 g) como um sólido branco. b) ácido (pR,pR)-2(4-fluorofenil)-p,p-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-1fenil-4-[(fenilamino)carbonil]-ΙΗ-pirrole-l-heptanóico de éster de 4-(nitrooxi)butilo
Uma solução do composto obtido em a) em cima (0,25 g, 0,36 mmol) e 42 nitrato de prata (0,38 g, 2,2 mmol) em acetonitrilo (10 mL) foi agitada a 50 °C, às escuras, durante 21 h. O precipitado assim formado (sal de prata) foi filtrado e o solvente foi evaporado sob vácuo. O resíduo foi depois purificado através de cromatografia de gel de sílica, com n-hexano/acetato de etilo 1/1 como eluente para dar o produto desejado (0,21g) que foi como pó branco. XH - RMN μ (DMSO) : 9,80 (1H, s) ; 7,51 (2H, d); 7,26-7,19 (6H, m) ; 7,09-6,95 (6H, m); 4,73 (1H, d); 4,61 (1H, d); 4,54 (2H, t); 4,04 (2H, t); 4,00-3,70 (3H, m); 3,50 (1H, m); 3,22 (1H, m); 2,40 (1H, dd); 2,25 (1H, dd); 1,80-1,10 (8H, m); 1,38 (6H, d).
De acordo com os Exemplos 1-7 os novos compostos da invenção podem ser obtidos começando a partir de reagentes apropriados e empregando também a cerivastatina e a rosuvastatina em vez da pravastatina, fluvastatina e atorvastatina.
Lisboa, 17 de Abril de 2007

Claims (24)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula geral (I) ou um seu sal ou estereoisómero farmaceuticamente aceitável r ?H ϊ Tt—** C —CH,— q —‘CH,”” C *“ X — Y—ONCX I 1 | z 2 Η H (I) X é -0-, -S-, -NH- ou -NHR1-, sendo R1 alquilo linear ou ramificado com 1 a 10 átomos de carbono, de um modo preferido CH3; R é um resíduo de estatina de fórmula
2
Y é um radical bivalente que tem o significado seguinte: 3 a) - alquileno C]_-C2o linear ou ramificado, de um modo preferido Cj-Cio, que é opcionalmente substituído com um ou vários dos substituintes seleccionados a partir do grupo que consiste de: átomos de halogéneo, hidroxilo, -0N02 ou T0, em que T0 é -0C(0) (alquilo Ci~C10) -ON02 ou -0 (alquilo C1-C10)-0NO2; - cicloalquileno com 5 a 7 átomos de carbono no anel de cicloalquileno, sendo o anel eventualmente substituído com cadeias T laterais, em que T é alquilo linear ou ramificado com de 1 a 10 átomos de carbono, de um modo preferido CH3;
em que n é um número inteiro de 0 a 20, e n1 é um número inteiro de 1 a 20;
n1 é como definido acima e n2 é um número inteiro de 0 a 2; Xi = -OCO- ou -COO e R2 é H ou CH3; 4 e)
(CU2)„.· em que: n1, n2, R2 e X, são como definido acima; Y1 é -CH2-CH2- ou -CH=CH- (CH2)n2';
NHR3 em que: n1 e R2 são como definido em cima, R3 é H ou COCH3; com a condição de que quando Y é seleccionado a partir dos radicais bivalentes mencionados nos pontos b) -f) , o grupo -ONO2 é ligado a -(CH2) n1; g) frpÇB-1 R2 f r em que X2 é -0- ou -S-, n3 é um número inteiro de 1 a 6, de um modo preferido de 1 a 4, R2 é como definido em cima; 5 h) R4 R5 iqj-v—mr R7 R6 em que: n4 é um número inteiro de 0 a 10; n5 é um número inteiro de 1 a 10; R4, R5, Rs e R7, são iguais ou diferentes, e são H ou alquilo Ci-C4 linear ou ramificado, de um modo preferido R4, R5, R6, R7, são H; em que o grupo -0N02 é ligado a
em que n5 é como definido acima; Y2 é um anel com 5 ou 6 membros, heterocíclico saturado, não saturado ou aromático, que contém um ou mais heteroãtomos seleccionados a partir de azoto, oxigénio, enxofre, e é seleccionado a partir de H
<Y1) (Y2) CY3)
6
t m) {Π) (Ύ8) (Y9) (ΥΙΟ)
Η r Η (Yll) (Y12) (Y13»
2. Composto de fórmula geral (I) e/ou um seu sal ou estereoisómero farmaceutícamente aceitável de acordo com a reivindicação 1 em que: X é -0- OU -S-; R é um resíduo de estatina como definido na reivindicação 1; Y é um radical bivalente que tem o seguinte significado: a) ~ alquileno Ca-Cio linear ou ramificado, sendo opcionalmente substituído com TO, em que TO é como definido na reivindicação 1;
b) 7
em que n é um número inteiro de 0 a 5, e nl é um número inteiro de 1 a 5;
n1 é como definido acima e n2 é um número inteiro de 0 a 2; Xi = -OCO- OU -COO- e R2 é H ou CH3;
n1, n2, R2 e X, são como definido acima; Y1 é -CH=CH-;
f) ΘΤΠ CJU0 ,* n1 e R2 são como definido acima, RJ é H ou COCH3; com a condição de que quando Y for seleccionado a partir dos radicais bivalentes mencionados nos pontos b)-f), o grupo 8 -0N02 é ligado a - (CH2) n1 ; g) * l em que X2 é -0- ou -S-, n3 é um número inteiro de 1 a 4, de um modo preferido 1, R2 é como definido em cima; h)
[q^-Y7—[qj—R‘ R7 em que: n4 é um número inteiro de 0 a 3; n5 é um número inteiro de 1 a 3; R4, R5, R6, R7 são iguais e são H; e em que o grupo -0N02 é ligado a i [Ç] t Y2 é um anel com 6 membros saturado, não saturado ou aromático heterocíclico, que contém um ou mais átomos de azoto e é seleccionado por exemplo a partir de 9
3. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, que é a pravastatina, fluvastatina, cerivastatina, rosuvastatina e atorvastatina de éster de 4-(nitrooxi)butilo.
4. Composto da fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, que é a pravastatina, fluvastatina, cerivastatina, rosuvastatina e atorvastatina de éster de 4-(nitrooximetil)-benzilo.
5. Composto da fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, que é a pravastatina, fluvastatina, cerivastatina, rosuvastatina e atorvastatina de éster de 3-(nitrooximetil)-benzilo.
6. Composto da fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, que é a pravastatina, fluvastatina, cerivastatina, rosuvastatina e atorvastatina de éster de 2-(nitrooximetil)-benzilo.
7. Composto da fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, que é a pravastatina, fluvastatina, cerivastatina, rosuvastatina e atorvastatina de éster de 4-(nitrooximetil)-fenilo.
8. Composto da fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, que é a pravastatina, fluvastatina, cerivastatina, rosuvastatina e 10 atorvastatina de éster de 3-(nitrooximetil)-fenilo.
9. Composto da fórmula (I) de acordo com a reivindicação l, que é a pravastatina, fluvastatina, cerivastatina, rosuvastatina e atorvastatina de éster de 2-(nitrooximetil)-fenilo.
10. Composto da fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, que é a pravastatina, fluvastatina, cerivastatina, rosuvastatina e atorvastatina de éster de 2-[2'-(nitrooxi)etiloxi] etilo.
11. Composto da fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, que é a pravastatina, fluvastatina, cerivastatina, rosuvastatina e atorvastatina de éster de 2-metoxi-4-[ [4(nitrooxi)butil] trans-2-propenoiloxi]fenol.
12. Composto de fórmula (I) de acordo com as reivindicações 1-11 para utilização como um medicamento.
13. Utilização de um composto de acordo com as reivindicações 1-11 para preparar um fármaco que tem actividade anti-inflamatória, antitrombótica e antiplaquetária.
14. Utilização de um composto de acordo com as reivindicações l-ll para preparar um fármaco para reduzir os niveis de colesterol e de triglicéridos e/ou para aumentar os níveis de HDL-C.
15. utilização de um composto de acordo com as reivindicações l-ll para preparar um fármaco que pode ser empregue para tratar síndromas coronárias agudas, apoplexia, doenças vasculares periféricas e todas as perturbações associadas com as disfunções endoteliais. 11
16. Utilização de um composto de acordo com a reivindicação 15 para tratar a isquémia periférica, complicações vasculares em pacientes diabéticos e a arteriosclerose.
17. Utilização de um composto de acordo com as reivindicações 1-11 para preparar um fármaco que pode ser empregue para tratar perturbações neurodegenerativas e autoimunes.
18. Utilização de um composto de acordo com a reivindicação 17 para tratar a doença de Alzheimer, a doença de Parkinson e a esclerose múltipla.
19. Composição farmacêutica que compreende um portador farmaceuticamente aceitável e uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto de fórmula geral (I) e/ou de um seu sal ou estereoisómero de acordo com as reivindicações 1-11.
20. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 19 em uma forma conveniente para administração oral, parentérica, rectal, tópica e transdêrmica, por pulverização de inalação ou aerossol ou dispositivos de iontoforese.
21. Composição farmacêutica líquida ou sólida para administração oral, parentérica, rectal, tópica e transdêrmica ou inalação na forma de comprimidos, cápsulas e pílulas eventualmente com revestimento entérico, pós, grânulos, géis, emulsões, soluções, suspensões, xaropes, elixires, formas injectáveis, supositórios, em emplastros transdérmicos ou lipossomas, que contêm um composto da fórmula (I) de acordo com as reivindicações 1-11 e/ou um seu sal ou estereoisómero e um portador farmaceuticamente aceitável. 12
22. Composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula (I), pelo menos um composto utilizado para tratar a doença cardiovascular e um portador farmaceuticamente aceitável.
23. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 22, em que o composto utilizado para tratar a doença cardiovascular é seleccionado a partir do grupo que consiste de: inibidores de ACE, antagonistas do receptor da angiotensina II, bloqueadores beta-adrenérgicos, bloqueadores do canal de cálcio, antitrombóticos, aspirina, inibidores de ACE nitrosados, antagonistas do receptor da angiotensina II nitrosados, bloqueadores beta-adrenérgicos nitrosados e aspirina nitrosada.
24. Conjunto farmacêutico que compreende a composição da reivindicação 19 e um composto utilizado para tratar a doença cardiovascular. Lisboa, 17 de Abril de 2007
PT04741636T 2003-05-27 2004-05-24 Derivados de nitrooxi de fluvastatina, pravastatina, cerivastatina, atorvastatina e rosuvastatina como agentes de redução do colesterol com actividade anti-inflamatória, antitrombótica e antiplaquetária melhorada. PT1626716E (pt)

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