CN113929609A - 一种调血脂的阿托伐他汀衍生物及其组合物、制备方法和医药用途 - Google Patents

一种调血脂的阿托伐他汀衍生物及其组合物、制备方法和医药用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种调血脂的阿托伐他汀衍生物及其组合物、制备方法和医药用途，所述的化合物具有式I所示的结构(n为1～50)。本发明系列阿托伐他汀衍生物可在体内代谢为阿托伐他汀，有更高生物利用度，可用于调血脂等脂肪代谢障碍性疾病。
Figure DDA0003300635690000011

Description

一种调血脂的阿托伐他汀衍生物及其组合物、制备方法和医 药用途
技术领域
本发明属于药物合成和医药卫生领域。本发明涉及公开了一系列阿托伐他汀衍生物及其制备方法和用途，所述的化合物具有式I所示的结构(n为1～50)。本发明系列阿托伐他汀衍生物可在体内代谢为阿托伐他汀，有更高生物利用度，可用于调血脂等脂肪代谢障碍性疾病。
背景技术
阿托伐他汀(结构式见下图)能够降低血浆胆固醇和脂蛋白水平，减少低密度脂蛋白的生成。临床上用于家族性高胆固醇血症、混合性高脂血症等症。阿托伐他汀为HMG-CoA还原酶选择性抑制剂，通过抑制HMG-CoA还原酶和胆固醇在肝脏的生物合成而降低血浆胆固醇和脂蛋白水平，并能通过增加肝细胞表面低密度脂蛋白(LDL)受体数目而增加LDL的摄取和分解代谢。阿托伐他汀也能减少LDL的生成和其颗粒数，还能降低某些纯合子型家族性高胆固醇血症(FH)的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平。阿托伐他汀能降低纯合子和杂合子家族性高胆固醇血症、非家族性高胆固醇血症以及混合性脂类代谢障碍患者的血浆总胆固醇(TC)、LDL-C和载脂蛋白B(ApoB)，还能降低极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)和三酰甘油(TG)的水平，并能不同程度地提高血浆高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和载脂蛋白A1(ApoA1)的水平。
Figure BDA0003300635670000011
但是由于阿托伐他汀极性很大，具有羧基，口服难以吸收，生物利用度小，所以设计合成一系列新型阿托伐他汀的前药，改善其物理化学性质，提高其生物利用度，具有重要的临床价值和巨大的临床应用需求。
我们在建立了阿托伐他汀大鼠口服给药的药物代谢动力学研究方法的基础上，反复设计了多种阿托伐他汀前药，结合化合物调血脂活性评价，意外地发现阿托伐他汀聚乙二醇酯类衍生物利用度高，可在体内快速代谢为阿托伐他汀，同时具有显著的调血脂活性。
发明内容
我们设计合成了阿托伐他汀聚乙二醇酯类衍生物，所述的化合物具有式I所示的结构，其中，n＝1～50，
Figure BDA0003300635670000021
并通过生物利用度和调血脂研究发现，优化的n＝1～5；特别优选的n＝1-2，最优选n＝1。
本发明进一步包括本发明所述阿托伐他汀聚乙二醇酯类衍生物药学上可接受的盐，如碱金属和碱土金属的盐，或酸式盐，如和有机酸或无机酸形成的盐。
本发明进一步包括本发明所述阿托伐他汀聚乙二醇酯类衍生物的结晶形态，其具有稳定的物理化学特性。
本发明进一步提供阿托伐他汀聚乙二醇酯类衍生物的制备方法，所述方法包括将阿托伐他汀和聚乙二醇类化合物的卤代物进行反应的步骤。
优选的，聚乙二醇类化合物，包括乙基乙醚，和聚合的乙基乙醚，如二聚乙基乙醚，三聚乙基乙醚，所述卤代物包括氟，氯，溴，碘，优选溴代物，如2-溴乙基乙醚
特别优选的，本发明的制备方法步骤如下：在酸性条件下，阿托伐他汀在有机溶剂中与2-溴乙基乙醚类化合物反应，其中：有机溶剂为二氯甲烷、氯仿，二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙酸乙酯、丙酮等，优化为二氯甲烷、氯仿；酸为硫酸、磷酸、盐酸等，优化为硫酸；反应温度为室温反应或者加热反应，优化温度为室温-80℃，最优条件为室温；反应时间为0.5-8小时，最优为1-5小时。
反应式如下：
Figure BDA0003300635670000031
本发明进一步提供含有本发明阿托伐他汀聚乙二醇酯类衍生物的药物组合物，所述药物组合物含有本发明的阿托伐他汀乙二醇酯类衍生物作为药物活性成份，根据需要，也可以包括其他药物活性成份制备成复方药物制剂，如和其他抗血脂药物组成复方，或和抗高血压药物组成复方。
本发明所述药物组合物，可以被制备成任何可服用的剂型，优选口服剂型，如片剂，胶囊，口服液，颗粒剂，丸剂等。
药理研究发现：本发明的阿托伐他汀聚乙二醇酯类衍生物及其组合物可用于调血脂等脂肪代谢障碍性疾病的医药用途。
本发明进一步发现，本发明的阿托伐他汀聚乙二醇酯类衍生物在多方面优于母体化合物阿托伐他汀或其药用盐，如生物利用度，稳定性，口感，溶解性，疗效，可制剂性等。
附图说明
图1、阿托伐他汀聚乙二醇酯类衍生物的分子结构示意图(其中，n＝1～50，优化的化合物为n＝1～5；最优为n＝1)。
图2、阿托伐他汀聚乙二醇酯类衍生物合成路线图。
图3、阿托伐他汀乙氧乙酯的1H NMR图谱
图4、阿托伐他汀乙氧乙酯的13C NMR图谱
图5空白血浆样品和加阿托伐他汀血浆样品色谱图
图6大鼠给予阿托伐他汀后血浆中阿托伐他汀平均药时曲线
图7大鼠给予阿托伐他汀乙氧乙酯后血浆中阿托伐他汀平均药时曲线
图8大鼠体重变化
图9阿托伐他汀乙氧乙酯对高血脂大鼠调血酯作用的血清检测结果
(A)总胆固醇TC，(B)甘油三酯TG，(C)高密度脂蛋白HDL，(D)低密度脂蛋白LDL，(E)谷丙转氨酶ALT，(F)谷草转氨酶AST
与空白对照：*p＜0.05,**p＜0.01,***p＜0.001；
与辛伐他汀HFD对照：#p＜0.05,##p＜0.01,###p＜0.001
图10HE染色结果
左侧：200×,右侧：400×；黄色箭头表示脂液泡。
图11油红染色结果
左侧：200×,右侧：400×
具体实施方式
以下实施例表示本发明的实用性，本发明不受此限制。
实施例1阿托伐他汀乙氧乙酯的制备
称取阿托伐他汀(558mg,0.1mmol)和2-乙氧乙醇(2mL)置于50ml圆底烧瓶中，0℃下，滴加浓硫酸(30μL)，室温反应3小时。加入10％NaHCO3水溶液(10mL)终止反应。反应液用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯萃取液用饱和食盐水洗数次，然后用无水Na2SO4干燥，真空除去有机溶剂，硅胶制备色谱除去原料即得白色固体，收率53％。核磁光谱鉴定：1H-NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):7.21-7.14(9H,m),7.06(2H,d,J＝7.9Hz),7.02-6.96(3H,m),6.86(1H,s),4.33-4.22(1H,m),4.19-4.07(2H,m),3.97-3.90(1H,m),3.77-3.72(2H,m),3.70(1H,brs),3.64-3.46(3H,m),2.46-2.40(2H,m),1.70-1.60(2H,m),1.54(6H,d,J＝7.2Hz),1.49-1.43(1H,m),1.29-1.18(5H,m)；13C-NMR(100MHz,CDCl3),δ(ppm):173.2,172.3,165.0，162.4(d,J＝247Hz),141.6,138.5，134.7,133.3(d,J＝9Hz),130.6,128.9,128.8,128.5，126.7,123.7,122.0,119.7,115.5(d,J＝20Hz),69.7,69.0,68.1,66.7,63.8,41.9,41.4,41.3,39.2,26.2,21.9,21.8,15.1。
实施例2阿托伐他汀乙氧乙酯的药物代谢动力学测定
阿托伐他汀与阿托伐他汀乙氧乙酯等摩尔浓度大鼠灌胃给药。如：阿托伐他汀大鼠灌胃给药剂量为8mg/kg，阿托伐他汀乙氧乙酯大鼠灌胃给药剂量为9mg/kg。
大鼠按体重随机分为2组，进行实验，设为KA、KY两组，依次标号，分别用于阿托伐他汀(KA)、阿托伐他汀衍生物(KY)灌胃给药。
给药前禁食12h，自由饮水。次日根据大鼠体重给药，于给药前(0h)和给药后15，30，45min，1，2，3，5，8，12，24h经大鼠眼球后静脉丛取静脉血0.5mL，置肝素化离心管中，12000rpm/min离心10min，取上清置于标记好的1.5mL离心管中，至-80℃保存。
血浆样品中阿托伐他汀的含量测定方法：
血浆样品取出置室温解冻后，吸取适量，采用建立的分析方法进行处理，测定血浆样品中阿托伐他汀的含量。
色谱条件：乙腈-0.1％水＝7:3，0.3ml/min
质谱条件：正离子模式，阿托伐他汀定量离子对为m/z559.3→440.1
方法学的专属性：空白血浆样品和加阿托伐他汀血浆羊品样品色谱图如图5。
检测下限：0.1pg
工作曲线：配制相当于血浆浓度为0.5，1，2.5,5，25，50和500ng/ml的血浆样品，建立工作曲线，y＝40.49*x+0.16，R2＝0.9925。
方法学的精密度：按“工作曲线”项下方法分别配制阿托伐他汀大鼠血浆中的低、中、高三个浓度的质量控制样品，每点为六个样本，连续测定三天。根据当日工作曲线，分别计算质控样品的测得浓度。
表1精密度结果
Figure BDA0003300635670000051
提取回收率：117.2％。
含药血样处理方法：取50μL血浆样品，加1.5μL甲酸，混合均匀后加198.5μL冰乙腈，涡旋30秒，高速冷冻离心5分钟，取上清液25μL，加入75μL 70％乙腈水，涡旋30秒，离心10分钟，取上清，进样10μL。
血药浓度结果：
由表2、表3、图6、图7数据可知，大鼠在给予等摩尔剂量的阿托伐他汀乙氧乙酯(9mg/kg)与阿托伐他汀(8mg/kg)后，测得体内阿托伐他汀的变异程度很高，个体差异较大。
结果分析表明：给予阿托伐他汀乙氧乙酯测得阿托伐他汀的AUC(0-t)和AUC(0-∞)AUC为给予等摩尔剂量阿托伐他汀的150％-200％，提高了生物利用度。但是，给予阿托伐他汀乙氧乙酯测得阿托伐他汀的Cmax为给予等摩尔剂量阿托伐他汀的65％左右，表明给予阿托伐他汀乙氧乙酯降低了血中达峰浓度，有望降低了毒副作用发生的风险。同时，阿托伐他汀乙氧乙酯测得阿托伐他汀的t1/2z较阿托伐他汀降低50％，Vz/F、CLz/F也均有降低2～6倍，进一步说明其消除行为增强，治疗窗变广。
表2阿托伐他汀药动参数
Figure BDA0003300635670000061
表3阿托伐他汀乙氧乙酯药动参数
Figure BDA0003300635670000062
其他阿托伐他汀聚乙二醇酯的药物代谢参数(见表4)，趋势与阿托伐他汀乙氧乙酯一致，因此，均具有显著的治疗意义。
表4阿托伐他汀聚乙二醇酯药动参数
Figure BDA0003300635670000063
*注：KY代表阿托伐他汀聚乙二醇酯，其中n为阿托伐他汀聚乙二醇酯结构式中乙二醇结构片段的个数。
实施例3阿托伐他汀乙氧乙酯的调血脂活性评价
实验方法：SD大鼠适应性饲养一周，然后随机分为两组：空白对照组，模型组造模。造模成功后再把模型组随机分为7组，即溶剂对照组、模型组、阳性药组(辛伐他汀、阿托伐他汀组)、受试药阿托伐他汀乙氧乙酯低、中、高剂量组。具体分组如下：
1)正常对照组：普通饲料
2)高脂模型组：高脂饮食
3)溶剂对照组：高脂饮食+给药溶剂(纯净水)
4)阳性对照组：高脂饮食+辛伐他汀(3.0mg/kg)、高脂饮食+阿托伐他汀(4.0mg/kg)
5)阿托伐他汀乙氧乙酯低剂量组：高脂饮食+阿托伐他汀乙氧乙酯(2.0mg/kg)
6)阿托伐他汀乙氧乙酯中剂量组：高脂饮食+阿托伐他汀乙氧乙酯(4.0mg/kg)
7)阿托伐他汀乙氧乙酯高剂量组：高脂饮食+阿托伐他汀乙氧乙酯(8.0mg/kg)
给药方式：
高脂饮食造模60天成功后，每天同一时段进行灌胃给药，空白组和模型组给予等量生理盐水，溶剂组给予等量给药溶剂，其余各组给予相应受试药物。每周称量一次体重，根据体重调整给药量，共给药8周。
动物取材：
给药4周：测量大鼠血清中血脂四项含量，部分大鼠取材进行蛋白组学检测。
给药8周：共给药8周，实验结束前12天禁食不禁水，过夜，实验当天称重，然后进行以下操作：
(1)制备血清和血浆
各组眼眶取血，分别放置于1.5ml EP管内，制备血清和血浆，制备血清时，室温静置2小时，于3000r/min离心15min，用移液枪吸取上层血清，分装备用；制备血浆时，每个EP管内预先放有10-20μl肝素，放入新鲜血液的时候轻轻混匀，于3000r/min离心8min，用移液枪吸取上层血浆，分装备用；
(2)取材
各组大鼠部分麻醉处死，取新鲜的心脏，肝脏，脾脏，肾脏，肺脏，脑组织，腓肠肌，制备蛋白组学和基因组学需要的样品后，称重，然后放于-80℃保存备用。剩余大鼠进行灌流取材，取心脏，肝脏，脾脏，肾脏，肺脏，脑组织，放于4％的PFA保存备用。
实验结果
1)大鼠体重数据(见图8)以及变化趋势，模型组随着时间延长体重明显增加，阿托伐他汀组和阿托伐他汀乙氧乙酯组体重明显较模型组下降。
2)大鼠脏器重量及指数。
表5阿托伐他汀乙氧乙酯实验灌胃给药4周大鼠内脏重量
Figure BDA0003300635670000081
注：mean±SEM，n为动物数。
表6阿托伐他汀乙氧乙酯实验灌胃给药4周大鼠内脏系数
Figure BDA0003300635670000082
注：mean±SEM，n为动物数，与对照组比，*p＜0.05。
表7阿托伐他汀乙氧乙酯实验灌胃给药8周大鼠内脏重量
Figure BDA0003300635670000083
Figure BDA0003300635670000091
注：mean±SEM，n＝7。
表8阿托伐他汀乙氧乙酯实验灌胃给药8周大鼠内脏系数
Figure BDA0003300635670000092
注：mean±SEM，n＝7
3)给药4周大鼠血清血脂四项含量
如图9所示：阿托伐他汀组和阿托伐他汀乙氧乙酯组均可显著降低高血脂大鼠的总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL)和升高高密度脂蛋白(HDL)，具有显著的调血脂作用。同时，阿托伐他汀组和阿托伐他汀乙氧乙酯组可降低转氨酶ALT、AST的含量，对肝脏具有保护作用。
4)病理检查
HE染色结果表明(图10)，阿托伐他汀组和阿托伐他汀乙氧乙酯均对高血脂大鼠肝脏具有保护作用，同时，阿托伐他汀乙氧乙酯对肝脏的保护作用更强。油红染色表明(图11)：阿托伐他汀组和阿托伐他汀乙氧乙酯均对高血脂大鼠脂肪肝具有保护作用，同时，阿托伐他汀乙氧乙酯对肝脏的防治脂肪肝的作用更强。

Claims (10)

1.式I所示的阿托伐他汀聚乙二醇酯类衍生物
Figure FDA0003300635660000011
其中，n＝1～50。
2.根据权利要求1所述的阿托伐他汀聚乙二醇酯类衍生物，其特征在于，其中，n＝1～5。
3.根据权利要求1所述的阿托伐他汀聚乙二醇酯类衍生物，其特征在于，其中，n＝1～2。
4.根据权利要求1所述的阿托伐他汀聚乙二醇酯类衍生物，其特征在于，其中，n＝1。
5.根据权利要求1所述的阿托伐他汀聚乙二醇酯类衍生物，其特征在于，所述衍生物包括所述阿托伐他汀聚乙二醇酯类衍生物药学上可接受的盐。
6.根据权利要求1所述的阿托伐他汀聚乙二醇酯类衍生物，其特征在于，所述衍生物包括所述阿托伐他汀聚乙二醇酯类衍生物的结晶形态。
7.权利要求1所述的阿托伐他汀聚乙二醇酯类衍生物的制备方法，所述方法包括将阿托伐他汀和聚乙二醇类化合物的卤代物进行反应的步骤。
8.根据权利要求7所述的阿托伐他汀聚乙二醇酯类衍生物制备方法，其特征在于，所述聚乙二醇类化合物包括乙基乙醚，二聚乙基乙醚，五聚乙基乙醚，五十聚乙基乙醚，所述卤代物包括氟，氯，溴，碘。
9.根据权利要求7所述的阿托伐他汀聚乙二醇酯类衍生物制备方法，其特征在于，包括以下步骤：在酸性条件下，阿托伐他汀在有机溶剂中与2-溴乙基乙醚类化合物反应，其中：有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿，二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙酸乙酯、丙酮等，酸选自硫酸、磷酸、盐酸等，反应温度为室温反应或者加热反应，反应时间10min-2天。
10.含有权利要求1所述阿托伐他汀聚乙二醇酯类衍生物的药物组合物。
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Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1794987A (zh) * 2003-05-27 2006-06-28 尼科克斯公司 具有提高的抗炎、抗血栓形成和抗血小板活性的作为降胆固醇药的氟伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、阿托伐他汀和罗苏伐他汀的硝基氧基衍生物

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1794987A (zh) * 2003-05-27 2006-06-28 尼科克斯公司 具有提高的抗炎、抗血栓形成和抗血小板活性的作为降胆固醇药的氟伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、阿托伐他汀和罗苏伐他汀的硝基氧基衍生物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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腾再进 等: "聚乙二醇前药设计原理与应用研究进展", 中国药业, pages 3 *

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