CN107698598A - 螺环吲哚酮聚乙二醇碳酸酯类化合物和其组合物、制备方法及用途 - Google Patents

螺环吲哚酮聚乙二醇碳酸酯类化合物和其组合物、制备方法及用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及螺环吲哚酮聚乙二醇碳酸酯类化合物、其组合物、制备方法以及其具有抗肿瘤活性而作为抗癌药物的用途。所述螺环吲哚酮聚乙二醇碳酸酯类化合物结构式如下，其具有优异的肿瘤抑制活性，水溶解性好，毒性低，可用于静脉注射剂型。

Description

螺环吲哚酮聚乙二醇碳酸酯类化合物和其组合物、制备方法 及用途
技术领域
本发明属于药物领域，涉及螺环吲哚酮聚乙二醇碳酸酯类化合物和其组合物、制备方法及其具有抗肿瘤活性而作为抗癌药物的用途。
背景技术
癌症威胁着人类的健康和生命。近年来，抗癌药物的研究已经转向特异性的分子靶向治疗药物的研制。
肿瘤抑制蛋白p53在防止肿瘤发展中很关键。在约50％的人类癌症中编码p53蛋白的基因发生突变或缺失，导致转录活性和肿瘤抑制蛋白的功能失活。在其余50％的情况中，p53与人鼠双微体2(MDM2)蛋白之间的直接作用在抑制野生型p53功能中起主要作用。用小分子干预MDM2-p53之间的相互作用，已经被认为是一种新的癌症治疗策略。
自2005年，王少萌等报道了一系列的螺-吲哚酮类似物作为MDM2-p53相互作用的抑制剂，在这一系列化合物中的一个化合物(SAR405838/MI-77301)目前进入临床开发中(参见US7759383B2,US8222288B2,US8680132B2,US20130030173A1,WO2012065022A2以及WO2012155066A2)。瑞士罗氏制药公司也报道了一系列的螺-吲哚酮类似物(参见WO2011067185,WO2011134925以及WO2012022707)和一系列的吡咯烷类似物(参见WO2013178570，WO2014206866以及WO2015000945)，其中吡咯烷类似物中的RG7388进入临床开发中。这些化合物被证实溶解性受到限制，从而在体内和临床研究中稳定制剂的开发会面临重大挑战。
现有化合物由于水溶性不好，目前只能用于口服制剂，由于具有严重胃肠道效应，生物利用度不高，影响临床肿瘤的治疗效果，因此，需要开发水溶解性好、毒性低、可用于静脉注射剂型且活性更高的螺-吲哚酮类似物作为MDM2-p53相互作用的抑制剂。
发明内容
技术问题
因此，本发明的目的在于提供一种水溶解性好、毒性低、可用于静脉注射剂型且活性高的螺环吲哚酮聚乙二醇碳酸酯类化合物、其立体异构体或其可药用盐；
本发明的另一目的在于提供上述螺环吲哚酮聚乙二醇碳酸酯类化合物的制备方法；
本发明的还一目的在于提供一种抗肿瘤药物组合物；
本发明的再一目的在于提供上述螺环吲哚酮聚乙二醇碳酸酯类化合物、其立体异构体或其可药用盐在制备治疗癌症药物中的用途；
本发明的又一目的在于提供一种治疗癌症的方法。
技术方案
根据本发明的一个方面，本发明提供如下通式I所示的螺环吲哚酮聚乙二醇碳酸酯类化合物、其立体异构体或其可药用盐：
在通式I中：
Y1、Y2、Y3和Y4各自独立地选自H和卤素中；
R1选自H和C1-C5烷基中；
R2选自H、C1-C5烷基和C1-C5烷氧基中；
R3选自C1-C10烷基和C2-C10烯基中；
n为1至80的整数。
根据本发明的另一个方面，本发明提供的上述螺环吲哚酮聚乙二醇碳酸酯类化合物的制备方法包括：如下通式III所示的螺环吲哚酮类化合物与如下通式IV所示的化合物，在碱存在下进行亲核取代反应，得到所述螺环吲哚酮聚乙二醇碳酸酯类化合物，
其中，Y1、Y2、Y3、Y4、R1、R2、R3和n的定义如上所述。
根据本发明的又一个方面，本发明提供的抗肿瘤药物组合物包含治疗有效量的上述通式I所示的螺环吲哚酮聚乙二醇碳酸酯类化合物、其立体异构体或其可药用盐和一种或多种可药用辅料。
根据本发明的再一个方面，本发明提供通式I所示的螺环吲哚酮聚乙二醇碳酸酯类化合物、其立体异构体或其可药用盐在制备治疗癌症的药物中的用途。
根据本发明的还一个方面，本发明提供一种治疗癌症的方法，向癌症患者给予治疗有效量的通式I所示的螺环吲哚酮聚乙二醇碳酸酯类化合物、其立体异构体或其可药用盐。
技术效果
本发明的螺环吲哚酮聚乙二醇碳酸酯类化合物、其立体异构体或其可药用盐具有优异的肿瘤抑制活性，水溶解性好，毒性低，可制备成静脉注射剂型。
附图说明
图1是实施例6制备的化合物的1H NMR谱图；
图2是实施例8制备的本发明化合物的1H NMR谱图；
图3是实施例10制备的化合物的1H NMR谱图；
图4是实施例11制备的本发明化合物的1H NMR谱图；
图5是实施例13制备的本发明化合物的基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱(MALDI-TOF-MS)谱图；
图6是实施例14制备的本发明化合物的基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱(MALDI-TOF-MS)谱图；
图7是阿霉素、rac-SIP、rac-SIP-PEG-2(即实施例8的化合物)、rac-SIP-PEG-3(即实施例9的化合物)、chiral-R-SIP-PEG-3(即实施例11的化合物)、rac-SIP-PEG-7(即实施例12的化合物)和rac-SIP-MPEG-2000(即实施例14的化合物)对SJSA-1裸鼠移植瘤的生长抑制作用相对肿瘤体积的曲线图；
图8是阿霉素、rac-SIP、rac-SIP-PEG-2(即实施例8的化合物)、rac-SIP-PEG-3(即实施例9的化合物)、chiral-R-SIP-PEG-3(即实施例11的化合物)、rac-SIP-PEG-7(即实施例12的化合物)和rac-SIP-MPEG-2000(即实施例14的化合物)对SJSA-1裸鼠移植瘤的生长抑制作用图；
图9是阿霉素、rac-SIP、rac-SIP-PEG-2(即实施例8的化合物)、rac-SIP-PEG-3(即实施例9的化合物)、chiral-R-SIP-PEG-3(即实施例11的化合物)、rac-SIP-PEG-7(即实施例12的化合物)和rac-SIP-MPEG-2000(即实施例14的化合物)对SJSA-1对裸鼠体重的影响曲线图。
具体实施方式
下面，具体地描述本发明。
根据本发明的螺环吲哚酮聚乙二醇碳酸酯类化合物、其立体异构体或其可药用盐，在优选的实施方案中，所述螺环吲哚酮聚乙二醇碳酸酯类化合物优选为如下通式II所示的螺环吲哚酮聚乙二醇碳酸酯类化合物：
其中，Y1、Y2、Y3、Y4、R1、R2和n的定义如上所述。
在进一步优选的实施方案中，
Y1、Y2、Y3和Y4优选各自独立地选自H、F和Cl中；
R1优选选自H和C1-C3烷基中，且R1更优选为甲基或乙基，最优选为甲基；
R2优选选自C1-C5烷氧基中，且R2更优选为甲氧基或乙氧基，最优选为甲氧基；
R3优选选自C1-C6烷基中，且R3更优选为戊基，最优选为新戊基；
n优选为1至60的整数，更优选为2至50的整数，最优选为3至50的整数。
根据本发明的通式I所示的螺环吲哚酮聚乙二醇碳酸酯类化合物可以表现出互变异构现象或结构同分异构现象。这表明本发明包括这些化合物的任意互变异构形式或结构同分异构形式，或者它们的混合物，并且不限于以上结构式所呈现的任一种互变异构形式或结构同分异构形式。
根据本发明的螺环吲哚酮聚乙二醇碳酸酯类化合物可药用盐，是指该化合物与合适的无毒有机酸或无机酸形成的常规酸加成盐，或者与合适的无毒有机碱或无机碱形成的常规碱加成盐，所述无机酸，例如盐酸、硫酸、磷酸和硝酸等；所述的有机酸，例如对甲苯磺酸、水杨酸、草酸、柠檬酸、乳酸、苹果酸等；碱加成盐的实例包括铵盐、钠盐、钾盐和季铵氢氧化物等。
本发明提供的螺环吲哚酮聚乙二醇碳酸酯类化合物的制备方法包括：如下通式III所示的螺环吲哚酮类化合物与如下通式IV所示的化合物，在碱存在下进行亲核取代反应，得到所述螺环吲哚酮聚乙二醇碳酸酯类化合物，
其中，Y1、Y2、Y3、Y4、R1、R2、R3和n的定义如上所述。
其中通式III所示的螺环吲哚酮类化合物，可以参照WO2011/067185A1和WO2011/134925A1中描述的方法制备。
通式IV所示的化合物，作为举例，例如，可以按照如下相应反应来制备：
本发明提供的抗肿瘤药物组合物包含治疗有效量的上述通式I所示的螺环吲哚酮聚乙二醇碳酸酯类化合物、其立体异构体或其可药用盐和可药用辅料。
本发明的抗肿瘤药物组合物根据需要，可以制成注射液、片剂、胶囊剂及其他剂型。根据所述抗肿瘤药物组合物要制备的剂型，所述可药用辅料可以适当地从常规辅料中选择。例如，当要制备成注射冻干品时，所述可药用辅料可以包括赋形剂和稀释剂等。
根据本发明，本发明提供通式I所示的螺环吲哚酮聚乙二醇碳酸酯类化合物、其立体异构体或其可药用盐在制备治疗癌症药物中的用途。
根据本发明，本发明提供一种治疗癌症的方法，向癌症患者给予治疗有效量的通式I所示的螺环吲哚酮聚乙二醇碳酸酯类化合物、其立体异构体或其可药用盐。
PA158111NNI
所述癌症包括但不限于膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、肾癌、肝癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌、皮肤癌、急性淋巴细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤(Burkett's lymphoma)、急性骨髓性白血病、黑色素瘤、子宫内膜癌、头颈癌、成胶质细胞瘤或骨肉瘤。
本发明的化合物可以通过任意常规适宜的方式给药，包括口服给药、静脉注射、局部注射。本发明治疗有效量的化合物是指有效预防、减轻或改善疾病症状或延长患者的存活时间的化合物的量。
本发明化合物的治疗有效量或剂量可在宽的范围内变化且可按本领域已知的方式来确定。上述剂量将根据每种特定情况下的个体需要来调整，包括所给药的具体化合物、给药途径、所治疗的病症及所治疗的患者。通常，当口服或胃肠外给药于体重为约70kg的成人时，约10mg至约10,000mg且优选为约200mg至约1,000mg的每日剂量应该是合适的，尽管当指出时，可超过所述上限。每日剂量可按单一剂量或分份剂量来给药或对于胃肠外给药，每日剂量可按连续输注形式来给药。
下面通过实施例具体地说明本发明，然而本发明的范围不局限于这些实施例中。
实施例1：中间体4-氨基-3-甲氧基苯甲酸甲酯的合成
在0℃下向3-甲氧基苯甲酸甲酯(83.0g，500mmol)在H2SO4(70wt％，200ml)的溶液中滴加HNO3(65wt％，40ml)，所得到的混合物搅拌过夜，然后倒入冰水中。过滤这样得到的混合物，所得固体饼块用水洗涤(3×300ml)，得到84.4g黄色固体4-硝基-3-甲氧基苯甲酸甲酯，产率80％。
4-硝基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(84.4g,400mmol)在乙醇(1500ml)中的溶液在Pd/炭(10％Pd，5.35g)催化剂存在下在H2气氛下搅拌5小时，然后该反应液通过硅藻土过滤除去催化剂，溶剂在真空下挥发掉，得到灰白色固体，该灰白色固体用甲醇重结晶，得到4-氨基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(70.95g,392mmol)，产率98％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.55(dd,J＝8.2Hz,1.4Hz,1H),7.45(d,J＝8.0Hz,1H),6.65(d,J＝8.0Hz,1H),4.22(s,2H),3.90(s,3H),3.86(s,3H)；
MS：C9H12NO3([M+H]+)计算值:182，实测值:182。
实施例2：中间体4-(2-((叔-丁氧羰基)氨基)乙酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯的合成
2-((叔-丁氧羰基)氨基)乙酸(8.75g,50mmol)、Et3N(60mmol)在二氯甲烷(DCM)(150ml)和乙酰氯(60mmol)中的溶液在室温下在N2气氛下搅拌1小时，然后将4-氨基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(9.05g,50mmol)在乙醇(100ml)中的溶液加入进去，所得混合物搅拌过夜。然后，向反应液中加入200ml水，用DCM萃取该反应混合物(2×150ml)，合并有机层，并用水洗涤，用Na2SO4干燥，而后真空除去溶剂，所得残余物利用硅胶柱层析法进行纯化，得到12.0g白色固体目标化合物，产率70％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.59(s,1H),8.42(d,J＝8.4Hz,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,1H),7.52(s,1H),5.30(s,1H),3.96(d,J＝5.2Hz,2H),3.91(s,3H),3.89(s,3H),1.48(s,9H)；
MS：C16H23N2O6([M+H]+)计算值:339，实测值:339.2。
实施例3：中间体4-(2-氨基乙酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯盐酸盐的合成
4-(2-(((叔-丁氧羰基)氨基)乙酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(11.83g，35mmol)和浓盐酸(7.0ml)在乙酸乙酯(100ml)中的溶液在室温下搅拌过夜，然后过滤该反应液，所得滤饼用乙酸乙酯(2×50ml)洗涤，而后干燥，得到白色固体4-(2-氨基乙酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯盐酸盐6.562g，产率69％。
1H NMR(400MHz,DMSO):δ10.03(s,1H),8.49(s,3H),8.20(d,J＝8.4Hz,1H),7.57(d,J＝8.4Hz,1H),7.51(d,J＝1.2Hz,1H),3.90(s,5H),3.83(s,3H)；
MS：C11H15N2O4([M-HCl+H]+)计算值:239，实测值:239。
实施例4：中间体(E)-4-(2-((3,3-二甲基亚丁基)氨基)乙酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯的合成
在室温下向4-(2-氨基乙酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯盐酸盐(6.56g,24mmol)在MTBE(甲基叔丁基醚)(100ml)中的悬浮液加入三乙胺(5ml)，在搅拌1小时后，滴加3,3-二甲基正丁醛(2.64g,26.4mmol)，得到的混合物在室温下搅拌10小时。然后，将该反应混合液过滤，以除去三乙胺盐酸盐，并用MTBE洗涤该固体滤饼(3×30ml)，合并的有机相在真空下蒸发掉有机溶剂，得到粘稠油状物，不经纯化直接用于下一步。
实施例5：中间体(E)-6-氯-3-(3-氯-2-氟苯亚甲基)二氢吲哚-2-酮的合成
在哌啶(1ml)存在下，6-氯二氢吲哚-2-酮(8.35g,50mmol)和3-氯-2-氟苯甲醛(8.295g,52.5mmol)在回流下搅拌6小时，然后过滤反应悬浮液，收集得到的固体用甲醇洗涤，并进行干燥，得到黄色固体(E)-6-氯-3-(3-氯-2-氟苯亚甲基)吲哚-2-酮产物(14.63g,47.5mmol)，产率95％。
1H NMR(400MHz,DMSO):δ10.85(s,1H),7.70(q,J＝7.3Hz 2H),7.54(s,1H),7.36(t,J＝8Hz 1H),7.16(d,J＝8Hz 1H),6.92-6.86(m,2H)；
MS：C15H9Cl2FNO([M+H]+)计算值:308，实测值:308.0。
实施例6：中间体外消旋-4-((2'S,3'R,4'S,5'R)-6-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-2'-新戊基-2-氧代螺[二氢吲哚-3,3'-吡咯烷]-5'-甲酰胺基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯的合成
在1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(7ml)存在下，(E)-4-(2-((3,3-二甲基亚丁基)氨基)乙酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(24mmol)和(E)-6-氯-3-(3-氯-2-氟苯亚甲基)二氢吲哚-2-酮(24mmol)在60ml甲苯(toluene)中的溶液搅拌过夜，然后加入100ml水，所得到的混合物用乙酸乙酯萃取(2×150ml)，合并有机层，并用水洗涤该有机层，再用Na2SO4干燥，真空下除去溶剂，所得到的残余物用硅胶柱层析法进行纯化，得到13.9g黄色固体的目标化合物，产率92％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.65(s,1H),8.49(d,J＝8Hz 1H),7.94(s,1H),7.66(dd,J＝8.6Hz J＝1Hz 1H),7.57(s,1H),7.51(t,J＝6.8Hz 1H),7.28(s,1H),7.16(t,J＝7.4Hz 1H),7.07(dd,J＝8.2Hz J＝1.4Hz 1H),6.92(t,J＝8Hz 1H),6.73(d,J＝1.2Hz1H),4.69(t,J＝8.8Hz 1H),4.44(d,J＝9.2Hz 1H),3.93(s,3H),3.90(s,3H),3.65(t,J＝10.4Hz 1H),3.29(t,J＝10.8Hz 1H),1.38-1.28(m,1H),0.96(s,9H),0.92(s,1H)(参见图1)；
MS：C32H33Cl2FN3O5([M+H]+)计算值:628，实测值:628.2。
实施例7：中间体1-氯乙基(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)碳酸酯的合成
2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇(6.0g,50mmol)和1-氯乙基氯甲酸酯(1-chloroethylcarbonochloridate)(7.455g,52.5mmol)的溶液在Et3N(4.04g,52.5mmol)存在下，在室温下搅拌6小时；然后向其中加入200ml水，用DCM萃取该反应混合物(2×150ml)，合并有机层，并用水洗涤，再用Na2SO4干燥，真空下除去溶剂，所得到的残余物用硅胶柱层析法进行纯化，得到8.475g油状目标化合物，产率75％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.41(q,J＝5.7Hz 1H),4.37-4.32(m,2H),3.73(t,J＝4.8Hz,2H),3.66-3.62(m,2H),3.56-3.52(m,2H),3.37(s,3H),1.81(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例8：外消旋-9-氧代-2,5,8,10-四氧杂十二烷-11-基-4-((2'S,3R,4'S,5'R)-6-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-2'-新戊基-2-氧代螺[二氢吲哚-3,3'-吡咯烷]-5'-甲酰胺基)-3-甲氧基苯甲酸酯(rac-SIP-PEG-2)的合成
外消旋-4-((2'S,3'R,4'S,5'R)-6-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-2'-新戊基-2-氧代螺[二氢吲哚-3,3'-吡咯烷]-5'-甲酰胺基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(13.816g,22mmol)在THF(20ml)中的溶液，向其中加入LiOH(5.8ml,以50％浓度在H2O中)，搅拌过夜；之后，将反应液用盐酸酸化至pH＝1，再用乙酸乙酯萃取所得到的反应混合物(3×50ml)；合并有机层，用水洗涤，再用无水Na2SO4干燥，真空下除去溶剂，所得到的残余物用硅胶柱层析法进行纯化，得到12.43g相应的酸化合物(rac-4-((2'S,3'R,4'S,5'R)-6-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-2'-新戊基-2-氧代螺[二氢吲哚-3,3'-吡咯烷]-5'-甲酰胺基)-3-甲氧基苯甲酸)，黄色固体，产率92％。
向外消旋-4-((2'S,3'R,4'S,5'R)-6-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-2'-新戊基-2-氧代螺[二氢吲哚-3,3'-吡咯烷]-5'-甲酰胺基)-3-甲氧基苯甲酸(306mg,0.5mmol)和1-氯乙基(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)碳酸酯(510mg,2.25mmol)在二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液，加入NaOH(3mmol，975mg，6eq)，在氮气气氛下搅拌过夜；然后加入10ml的水，用乙酸乙酯萃取该混合物(2×15ml)；合并有机层，用水洗涤，再用无水Na2SO4干燥，真空下除去溶剂，所得到的残余物用硅胶柱层析法进行纯化，得到102mg目标化合物，黄色固体，产率26％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.62(s,1H),8.48(d,J＝8Hz,1H),7.79(d,J＝1.6Hz,1H),7.66(dd,J＝8.6Hz,1.4Hz,1H),7.56(s,1H),7.47(t,1H),7.33(d,J＝8Hz,1H),7.23(d,J＝9.2Hz,1H),7.19(d,J＝7.6Hz,1H),7.07-6.98(m,2H),4.75-4.68(m,1H),4.50-4.42(m,2H),4.37-4.25(m,2H),3.92(s,3H),3.82(t,2H),3.76-3.50(m,9H),2.18(bs,1H),1.65(d,J＝5.2Hz,3H),1.36-1.22(m,1H),0.95(s,9H)(参见图2)。
MS：C39H45Cl2FN3O10([M+H]+)计算值:804，实测值:804.2。
实施例9：外消旋-12-氧代-2,5,8,11,13-五氧杂十五烷-14-基-4-((2'S,3R,4'S,5'R)-6-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-2'-新戊基-2-氧代螺[二氢吲哚-3,3'-吡咯烷]-5'-甲酰胺基)-3-甲氧基苯甲酸酯(rac-SIP-PEG-3)的合成
向外消旋-4-((2'S,3'R,4'S,5'R)-6-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-2'-新戊基-2-氧代螺[二氢吲哚-3,3'-吡咯烷]-5'-甲酰胺基)-3-甲氧基苯甲酸(306mg,0.5mmol，参照实施例8合成第一步)和1-氯乙基(2-(2-甲氧基乙氧基乙氧基)乙基)碳酸酯(609mg,2.25mmol)在二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液，加入NaOH(3mmol，975mg，6eq)，在氮气气氛下搅拌过夜；然后加入10ml的水，用EA乙酸乙酯萃取该混合物(2×15ml)；合并有机层，用水洗涤，再用无水Na2SO4干燥，真空下除去溶剂，所得到的残余物用硅胶柱层析法进行纯化，得到100mg目标化合物，白色固体，产率24％。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ10.62(s,1H),8.50(d,J＝4.2Hz,1H),7.79(d,J＝0.6Hz,1H),7.74(d,J＝4.2Hz,1H),7.61(s,1H),7.47(t,J＝6.4Hz,1H),7.33(d,J＝7.6Hz,1H),7.10-7.25(m,2H),7.02(t,J＝7.8Hz,1H),4.70(d,J＝4.8Hz,1H),4.40-4.50(m,3H),3.93(s,3H),3.78-3.80(m,2H),3.72(d,J＝9.0Hz,4H),3.64(s,9H),3.50-3.54(m,2H),3.36(s,3H),1.23-1.35(m,1H),0.95(s,9H),0.90(s,1H)；
MS：C41H49Cl2FN3O11([M+H]+)计算值:848，实测值:848.3。
实施例10：如下结构式化合物(4-((2'S,3'R,4'S,5'R)-6-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-2'-新戊基-2-氧代螺[二氢吲哚-3,3'-吡咯烷]-5'-甲酰胺基)-3-甲氧基苯甲酸-(R)-N,N-二甲基-1-苯基-1-乙胺盐，R-amine salts)的合成
将外消旋-4-((2'S,3'R,4'S,5'R)-6-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-2'-新戊基-2-氧代螺[二氢吲哚-3,3'-吡咯烷]-5'-甲酰胺基)-3-甲氧基苯甲酸(4.0g,6.5mmol，参照实施例8合成第一步)与(R)-N,N-二甲基-1-苯基-1-乙胺(1.12克，7.49mmol，(R)-N,N-dimethyl-1-phenylethan-1-amine)的混合物分散在乙酸乙酯中加热至60摄氏度并在该温度下搅拌2个小时，然后冷却至常温并搅拌过夜。析出的固体过滤并用冷的乙酸乙酯洗涤，干燥后得到R-amine盐4-((2'S,3'R,4'S,5'R)-6-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-2'-新戊基-2-氧代螺[二氢吲哚-3,3'-吡咯烷]-5'-甲酰胺基)-3-甲氧基苯甲酸-(R)-N,N-二甲基-1-苯基-1-乙胺盐(2.0克)，为白色固体。
1H NMR(d6-DMSO，400MHz):δ10.75(s,1H),10.47(s,1H),8.38(d,J＝8.4Hz,1H),7.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.61(t,J＝7.0Hz,1H),7.55-7.58(m,2H),7.37(t,J＝7.4Hz,1H),7.25-7.33(m,4H),7.22(t,J＝6.8Hz,1H),7.17(t,J＝8.0Hz,1H),7.00(d,J＝8.4Hz,1H),6.67(s,1H),4.67(t,J＝7.6Hz,1H),4.47(d,J＝9.6Hz,1H),3.90(s,3H),3.65-3.90(m,1H),3.20-3.40(m,2H),2.08(s,6H),1.29-1.32(m,1H),1.26(d,J＝6.8Hz,3H),0.91(s,9H),0.76(d,J＝14Hz,1H)(参见图3)。
实施例11：手性-12-氧代-2,5,8,11,13-五氧杂十五烷-14-基-4-((2'S,3R,4'S,5'R)-6-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-2'-新戊基-2-氧代螺[二氢吲哚-3,3'-吡咯烷]-5'-甲酰胺基)-3-甲氧基苯甲酸酯(chiral-R-SIP-PEG-3)的合成
向4-((2'S,3'R,4'S,5'R)-6-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-2'-新戊基-2-氧代螺[二氢吲哚-3,3'-吡咯烷]-5'-甲酰胺基)-3-甲氧基苯甲酸-(R)-N,N-二甲基-1-苯基-1-乙胺盐(382mg,0.5mmol)和1-氯乙基(2-(2-甲氧基乙氧基乙氧基)乙基)碳酸酯(609mg,2.25mmol)在二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液，加入NaOH(3mmol，975mg，6eq)，在氮气气氛下搅拌过夜；然后加入10ml的水，用乙酸乙酯萃取该混合物(2×15ml)；合并有机层，用水洗涤，再用无水Na2SO4干燥，真空下除去溶剂，所得到的残余物用硅胶柱层析法进行纯化，得到98mg目标化合物，白色固体，产率23％。[α]20 D＝-138°(0.1g/100ml,CH3OH)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ10.62(s,1H),8.51(d,J＝8.8Hz,1H),7.92(s,1H),7.73(d,J＝8.4Hz,1H),7.60(s,1H),7.47(t,J＝6.8Hz,1H),7.33(d,J＝7.6Hz,1H),7.10-7.25(m,2H),7.02(t,J＝7.8Hz,1H),4.68-4.80(m,1H),4.40-4.50(m,3H),3.93(s,3H),3.80-3.88(m,2H),3.70-3.80(m,4H),3.60-3.70(m,9H),3.50-3.58(m,2H),3.36(s,3H),1.23-1.35(m,1H),0.95(s,9H),0.85-0.90(m,1H)(参见图4)；
MS：C41H49Cl2FN3O11([M+H]+)计算值:848，实测值:848.3。
实施例12：外消旋-24-氧代-2,5,8,11,14,17,20,23,25-九氧杂二十七烷-26-基-4-((2'S,3R,4'S,5'R)-6-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-2'-新戊基-2-氧代螺[二氢吲哚-3,3'-吡咯烷]-5'-甲酰胺基)-3-甲氧基苯甲酸酯(rac-SIP-PEG-7)的合成
向外消旋-4-((2'S,3'R,4'S,5'R)-6-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-2'-新戊基-2-氧代螺[二氢吲哚-3,3'-吡咯烷]-5'-甲酰胺基)-3-甲氧基苯甲酸(306mg,0.5mmol)和1-氯乙基(2,5,8,11,14,17,20-七氧杂二十二烷-22-基)碳酸酯(1-chloroethyl(2,5,8,11,14,17,20-heptaoxadocosan-22-yl)carbonate)(1.00g,2.25mmol)在二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液，加入NaOH(3mmol，975mg，6eq)，在氮气气氛下搅拌过夜；然后加入10ml的水，用乙酸乙酯萃取该混合物(2×15ml)；合并有机层，用水洗涤，再用无水Na2SO4干燥，真空下除去溶剂，所得到的残余物用硅胶柱层析法进行纯化，得到77mg目标化合物,产率15％。
计算分子式(M+H)：C49H65Cl2FN3O15；计算分子量:1024.3777,测得HRMS(C49H65Cl2FN3O15):1024.3772。
实施例13：外消旋-4-((2'S,3'R,4'S,5'R)-6-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-2'-新戊基-2-氧代螺[二氢吲哚-3,3'-吡咯烷]-5'-甲酰胺基)-3-甲氧基苯甲酸甲氧基聚乙二醇1000碳酸酯(rac-SIP-MPEG-1000)的合成
甲氧基聚乙二醇1000[MPEG-1000(CAS:9004-74-4,平均分子量Mn＝1000,TCI)，1.0g，1.0mmol]和三乙胺(505mg,5.0mmol)溶于二氯甲烷(10ml)，冰浴的条件下往该溶液中滴加1-氯乙基氯甲酸酯(715mg，5.0mmol)，生成的混合物搅拌反应24小时后，水洗萃取干燥后得到1-氯乙基甲氧基聚乙二醇1000碳酸酯，直接用于下面反应。
向外消旋-4-((2'S,3'R,4'S,5'R)-6-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-2'-新戊基-2-氧代螺[二氢吲哚-3,3'-吡咯烷]-5'-甲酰胺基)-3-甲氧基苯甲酸(306mg,0.5mmol)和1-氯乙基甲氧基聚乙二醇1000碳酸酯(2.53g,2.25mmol)在二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液，加入NaOH(3mmol，975mg，6eq)，在氮气气氛下搅拌过夜；然后加入10ml的水，用乙酸乙酯萃取该混合物(2×15ml)；合并有机层，用水洗涤，再用无水Na2SO4干燥，真空下除去溶剂，所得到的残余物用制备液相色谱进行纯化，得到128mg目标化合物,产率15％。MALDI-TOF质谱:约1700(参见图5)。
实施例14：外消旋-4-((2'S,3'R,4'S,5'R)-6-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-2'-新戊基-2-氧代螺[二氢吲哚-3,3'-吡咯烷]-5'-甲酰胺基)-3-甲氧基苯甲酸甲氧基聚乙二醇2000碳酸酯(rac-SIP-MPEG-2000)的合成
1-氯乙基甲氧基聚乙二醇2000碳酸酯可以参照实施例13中1-氯乙基甲氧基聚乙二醇1000碳酸酯的合成方法，从原料甲氧基聚乙二醇2000(CAS:9004-74-4,平均分子量Mn＝2000,Sigma-Aldrich)制备。
向外消旋-4-((2'S,3'R,4'S,5'R)-6-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-2'-新戊基-2-氧代螺[二氢吲哚-3,3'-吡咯烷]-5'-甲酰胺基)-3-甲氧基苯甲酸(306mg,0.5mmol)和1-氯乙基甲氧基聚乙二醇2000碳酸酯(4.80g,2.25mmol)在二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液，加入NaOH(3mmol，975mg，6eq)，在氮气气氛下搅拌过夜；然后加入10ml的水，用乙酸乙酯萃取该混合物(2×15ml)；合并有机层，用水洗涤，再用无水Na2SO4干燥，真空下除去溶剂，所得到的残余物用制备液相色谱进行纯化，得到220mg目标化合物,产率17％。MALDI-TOF质谱:约2600(参见图6)。
实施例15-17：如下结构式外消旋化合物的合成
(合成路线参照实施例8)
实施例15：
质谱计算值(M+H)+：790
质谱测量值(M+H)+：790.2
实施例16：
质谱计算值(M+H)+：818
质谱测量值(M+H)+：818.3
实施例17：
质谱计算值(M+H)+：860
质谱测量值(M+H)+：860.4
实施例18-20：如下结构式外消旋化合物的合成
(合成路线参照实施例9、12)
实施例18：
质谱计算值(M+H)+：790
质谱测量值(M+H)+：790.3
实施例19：
质谱计算值(M+H)+：804
质谱测量值(M+H)+：804.3
实施例20：
质谱计算值(M+H)+：1006
质谱测量值(M+H)+：1006.4
试验性实施例
本发明化合物水溶性的改善作用
一、实验目的
考察本发明化合物通过聚乙二醇碳酸酯结构对螺环吲哚酮类化合物的水溶性的改善作用。
二、实验方法
精密称取30.00mg rac-SIP(rac-spiroindolinone pyrrolidinecarboxamide，Org.Process Res.Dev.2013；17(2):247-256)对照品，置于10ml容量瓶中，加乙腈溶解并定容至刻度，制备成3.00mg/ml的rac-SIP母液，低温避光保存备用。
色谱条件：Iinertsil ODS-3色谱柱(4.6mm×150mm，5μm)；流动相为乙腈-20％磷酸溶液(40∶60，V/V)；流速为1ml/min；检测波长为286nm；进样量为20μl；温度为室温。在此色谱条件下，取适当浓度的rac-SIP对照品溶液进样测定，rac-SIP峰的保留时间为4.5min，其杂质对主峰测定无干扰。
精密量取rac-SIP对照品母液于10ml的容量瓶中，加乙腈稀释定容至刻度，摇匀即得浓度分别为0.1、0.5、1.0、2.0和3.0μg/ml的系列标准溶液。按照前述色谱条件检测，记录峰面积，以峰面积(Y)对浓度(X)作图进行回归，得回归方程(Y＝88.85X+0.2221(r2＝0.9998)，根据此方程计算样品浓度。
将过量的rac-SIP，rac-4-((2'S,3'R,4'S,5'R)-6-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-2'-新戊基-2-氧代螺[二氢吲哚-3,3'-吡咯烷]-5'-甲酰胺基)-3-甲氧基苯甲酸(rac-SIP-acid)(见实施例8反应，为rac-SIP-PEG-2前体)，rac-SIP-PEG-2(即实施例8的化合物)、rac-SIP-PEG-3(即实施例9的化合物)、chiral-R-SIP-PEG-3(即实施例11的化合物)，rac-SIP-PEG-7(即实施例12的化合物)，rac-SIP-MPEG-1000(即实施例13的化合物)，rac-SIP-MPEG-2000(即实施例14的化合物)分别置具塞试管中，加入适量的水中，超声至不再溶解，放入振荡器(100r/min)中，(25±1)℃振摇24h，待溶解平衡后，取出各化合物的饱和溶液，置于离心机，10 000r/min离心10min，精密吸取上清液，用乙腈定量稀释后进样测定，由SIP标准曲线近似计算不同衍生物在水中溶解度。
三、实验结果
溶解度试验结果表明，rac-SIP和rac-SIP-acid，在水中的溶解度极低(<0.1mg/ml)，几乎不溶解；而rac-SIP-PEG-2(即实施例8的化合物)溶解度>0.4mg/ml，rac-SIP-PEG-3(即实施例9的化合物)溶解度>3mg/ml，chiral-R-SIP-PEG-3(即实施例11的化合物)溶解度>8mg/ml，rac-SIP-PEG-7(即实施例12的化合物)溶解度30mg/ml，rac-SIP-MPEG-1000(即实施例13的化合物)溶解度>100mg/ml，rac-SIP-MPEG-2000(即实施例14的化合物)溶解度>100mg/ml。可以得出结论：随着PEG(即-CH2-CH2-O-)长度增加，溶解性也变得更好。
本发明化合物对SJSA-1裸鼠移植瘤的生长抑制作用
一、实验目的
考察已知手性化合物rac-SIP，本发明手性化合物rac-SIP-PEG-2(即实施例8的化合物)、rac-SIP-PEG-3(即实施例9的化合物)、chiral-R-SIP-PEG-3(即实施例11的化合物)、rac-SIP-PEG-7(即实施例12的化合物)、rac-SIP-MPEG-2000(即实施例14的化合物)对SJSA-1裸鼠移植瘤的生长抑制作用。
二、实验动物
Balb/c/nu裸鼠(体重15～19g)，雌性，72只，由北京华阜康生物科技股份有限公司提供。合格证号：SCXK(京)2014-0004。
三、实验药物与试剂
1.药物
阿霉素：阳性对照药
rac-SIP：(Org.Process Res.Dev.2013；17(2):247–256)乳白色粉末；
rac-SIP-PEG-2(即实施例8的化合物)：白色粉末
rac-SIP-PEG-3(即实施例9的化合物)：白色粉末
chiral-R-SIP-PEG-3(即实施例11的化合物)：白色粉末
rac-SIP-PEG-7(即实施例12的化合物)：白色粉末
rac-SIP-MPEG-2000(即实施例14的化合物)：白色粉末
2.药物配制方法
阿霉素：以无菌生理盐水配制成0.3mg/ml，给药剂量为3.0mg/kg，给药体积10ml/kg。
rac-SIP：以4％DMA、30％PEG400、66％(体积比)无菌蒸馏水为溶剂，配制成浓度为1.5mg/ml溶液，给药剂量30.0mg/kg，给药体积20ml/kg。
rac-SIP-PEG-2：以聚氧乙烯蓖麻油：95％乙醇：无菌生理盐水(体积比1.5:1.5:7)为溶剂配制成浓度为1.5mg/ml和3.0mg/ml药液。给药剂量为15.0mg/kg和30.0mg/kg。给药体积10ml/kg。
rac-SIP-PEG-3：以无菌生理盐水配制成浓度为3.0mg/ml药液。给药剂量为30.0mg/kg。给药体积10ml/kg。
chiral-R-SIP-PEG-3：以无菌生理盐水配制成浓度为3.0mg/ml药液。给药剂量为30.0mg/kg。给药体积10ml/kg。
rac-SIP-PEG-7：以无菌生理盐水配制成浓度为3.0mg/ml药液。给药剂量为30.0mg/kg。给药体积10ml/kg
rac-SIP-MPEG-2000：以无菌生理盐水配制成浓度为5.0mg/ml药液。给药剂量为50.0mg/kg。给药体积10ml/kg
3.给药剂量及途径：
阿霉素剂量为3.0mg/kg，隔日腹腔注射给药一次，共给药6次。
rac-SIP剂量为30.0mg/kg，每日灌胃给药1次，每周给药6次，共给药9次。
rac-SIP-PEG-2剂量为30.0mg/kg，每日腹腔注射给药1次，每周给药6次，共给药9次。
rac-SIP-PEG-3剂量为30.0mg/kg，每日腹腔注射给药1次，每周给药6次，共给药9次。
chiral-R-SIP-PEG-3剂量为30.0mg/kg，每日腹腔注射给药1次，每周给药6次，共给药9次。
rac-SIP-PEG-7：剂量为30.0mg/kg，每日腹腔注射给药1次，每周给药6次，共给药9次。
rac-SIP-mPEG-2000：剂量为50.0mg/kg，每日腹腔注射给药1次，每周给药6次，共给药9次。
4.SJSA-1细胞：购自上海复祥生物科技有限公司
5.其它试剂：聚氧乙烯蓖麻油(阿拉丁试剂有限公司CAS：61791-12-6)。
四、实验步骤
无菌条件下收集肿瘤细胞(SJSA-1)，用灭菌生理盐水调整细胞密度至1×107个/ml，取0.2ml接种于裸鼠腋窝皮下，待肿瘤生长至直径1cm大小，无菌条件下取出，切成2.0mm×2.0mm大小的瘤块，均匀接种于裸鼠腋窝皮下。当肿瘤体积达到250mm3左右时分组给药(接种后第8天)，剔除肿瘤生长不良的动物，每组9只。对照组使用生理盐水作为对照；阿霉素3.0mg/kg剂量组；rac-SIP为30.0mg/kg剂量组；rac-SIP-PEG-2、rac-SIP-PEG-3、chiral-R-SIP-PEG-3和rac-SIP-PEG-7均为30.0mg/kg剂量组，rac-SIP-MPEG-2000为50.0mg/kg剂量组。每周称量体重3次，并用游标卡尺测量肿瘤的长度a和宽度b，按照公式V＝a×b2/2计算出肿瘤的体积，其中a为肿瘤的长度，b为肿瘤的宽度。于接种后21天，将裸鼠脱臼处死并拍照，然后剥离肿瘤，称重并拍照。计算肿瘤RTV(相对肿瘤体积)及抑制率。同时取裸鼠外周血，行血细胞计数。
五、数据处理
采用EXCEL软件处理，数据以Mean±SD表示，组间分析用t检验进行统计学处理。
六、结果
1.溶解度对剂型的影响
从药物配制方法可以看出，rac-SIP-PEG系列化合物(实施例8、实施例9、实施例11、实施例12和实施例14)水溶性均好于无PEG的化合物rac-SIP和rac-SIP-acid，而且随着PEG的延长，水溶性增加，实施例9、实施例11、实施例12和实施例14的水溶性要好于实施例8，能够直接溶于生理盐水，更适合静脉给药，可以避免口服药物的胃肠道副作用。
2.对肿瘤抑制的效率的评价
本发明的化合物由于含有PEG，对肿瘤生长显示的抑制作用明显强于不含PEG的化合物SIP。其中rac-SIP-PEG-2在30.0mg/kg剂量下注射给药，比不含PEG的rac-SIP经胃肠道给药的对肿瘤生长的抑制作用略微好点；rac-SIP-PEG-3、chiral-R-PEG-3、rac-SIP-PEG-7在30.0mg/kg剂量下，rac-SIP-MPEG-2000在50.0mg/kg剂量下注射给药，比不含PEG的rac-SIP经胃肠道给药显示出更强的对肿瘤生长的抑制作用。按相对肿瘤体积计算抑制率，rac-SIP-PEG-2为55.36％，rac-SIP-PEG-3达到90.79％，chiral-R-PEG-3达到97.9％，rac-SIP-PEG-7达到96.38％，rac-SIP-MPEG-2000达到96.02％，而口服给药的SIP只有54.89％；按肿瘤重量计算，肿瘤抑制率分别为rac-SIP-PEG-2为50.55％，rac-SIP-PEG-3达到92.86％，chiral-R-PEG-3达到97.84％，rac-SIP-PEG-7达到97.06％，rac-SIP-MPEG-2000达到96.70％，而口服给药的SIP只有49.69％(参见表1，图7、8)。各给药组体重与生理盐水对照组比较，有所降低，但chiral-R-PEG-3给药组体重高于生理盐水对照组，且具有统计学意义(参见表1，图9)。可以得出结论，螺环吲哚酮聚乙二醇碳酸酯类化合物(SIP-PEG)的抗肿瘤活性要大于没有酯化的螺环吲哚酮(SIP)。
3.副作用的评价
各给药组体重与溶剂对照组比较，rac-SIP-PEG-2体重降低了9.4％左右；rac-SIP-PEG-3体重降低了7.5％左右；chiral-R-PEG-3体重升高了11％左右；rac-SIP-PEG-7体重降低了6.4％左右；rac-SIP-MPEG-2000降低了5.2％左右；而口服给药的SIP降低了18％左右，且具有统计学意义(参见表1，图7)，因此，可以得出结论，螺环吲哚酮聚乙二醇碳酸酯类化合物(SIP-PEG)的毒副作用要小于没有酯化的螺环吲哚酮(SIP)。

Claims (10)

1.如下通式I所示的螺环吲哚酮聚乙二醇碳酸酯类化合物、其立体异构体或其可药用盐:
在通式I中：
Y1、Y2、Y3和Y4各自独立地选自H和卤素中；
R1选自H和C1-C5烷基中；
R2选自H、C1-C5烷基和C1-C5烷氧基中；
R3选自C1-C10烷基和C2-C10烯基中；
n为1至80的整数。
2.根据权利要求1所述的螺环吲哚酮聚乙二醇碳酸酯类化合物、其立体异构体或其可药用盐，其特征是，所述螺环吲哚酮聚乙二醇碳酸酯类化合物具有如下通式II所示的结构：
其中，Y1、Y2、Y3、Y4、R1、R2和n的定义如权利要求1所述。
3.根据权利要求1或2所述的螺环吲哚酮聚乙二醇碳酸酯类化合物、其立体异构体或其可药用盐，其特征是，Y1、Y2、Y3和Y4各自独立地选自H、F和Cl中。
4.根据权利要求1或2所述的螺环吲哚酮聚乙二醇碳酸酯类化合物、其立体异构体或其可药用盐，其特征是，R1选自H和C1-C3烷基中；R2选自C1-C5烷氧基中；R3选自C1-C6烷基中。
5.根据权利要求1或2所述的螺环吲哚酮聚乙二醇碳酸酯类化合物、其立体异构体或其可药用盐，其特征是，n为1至60的整数，更优选为2至50的整数，最优选为3至50的整数。
6.根据权利要求1或2所述的螺环吲哚酮聚乙二醇碳酸酯类化合物、其立体异构体或其可药用盐，其特征是，所述螺环吲哚酮聚乙二醇碳酸酯类化合物选自如下化合物之中：
外消旋-9-氧代-2,5,8,10-四氧杂十二烷-11-基-4-((2'S,3R,4'S,5'R)-6-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-2'-新戊基-2-氧代螺[二氢吲哚-3,3'-吡咯烷]-5'-甲酰胺基)-3-甲氧基苯甲酸酯
外消旋-12-氧代-2,5,8,11,13-五氧杂十五烷-14-基-4-((2'S,3R,4'S,5'R)-6-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-2'-新戊基-2-氧代螺[二氢吲哚-3,3'-吡咯烷]-5'-甲酰胺基)-3-甲氧基苯甲酸酯
手性-12-氧代-2,5,8,11,13-五氧杂十五烷-14-基-4-((2'S,3R,4'S,5'R)-6-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-2'-新戊基-2-氧代螺[二氢吲哚-3,3'-吡咯烷]-5'-甲酰胺基)-3-甲氧基苯甲酸酯
外消旋-24-氧代-2,5,8,11,14,17,20,23,25-九氧杂二十七烷-26-基-4-((2'S,3R,4'S,5'R)-6-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-2'-新戊基-2-氧代螺[二氢吲哚-3,3'-吡咯烷]-5'-甲酰胺基)-3-甲氧基苯甲酸酯
外消旋-4-((2'S,3'R,4'S,5'R)-6-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-2'-新戊基-2-氧代螺[二氢吲哚-3,3'-吡咯烷]-5'-甲酰胺基)-3-甲氧基苯甲酸甲氧基聚乙二醇1000碳酸酯
外消旋-4-((2'S,3'R,4'S,5'R)-6-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-2'-新戊基-2-氧代螺[二氢吲哚-3,3'-吡咯烷]-5'-甲酰胺基)-3-甲氧基苯甲酸甲氧基聚乙二醇2000碳酸酯
外消旋-9-氧代-2,5,8,10-四氧杂十一烷-11-基-4-((2'S,3R,4'S,5'R)-6-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-2'-新戊基-2-氧代螺[二氢吲哚-3,3'-吡咯烷]-5'-甲酰胺基)-3-甲氧基苯甲酸酯
外消旋-9-氧代-2,5,8,10-四氧杂十三烷-11-基-4-((2'S,3R,4'S,5'R)-6-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-2'-新戊基-2-氧代螺[二氢吲哚-3,3'-吡咯烷]-5'-甲酰胺基)-3-甲氧基苯甲酸酯
外消旋-14-甲基-9-氧代-2,5,8,10-四氧杂十五烷-11-基-4-((2'S,3R,4'S,5'R)-6-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-2'-新戊基-2-氧代螺[二氢吲哚-3,3'-吡咯烷]-5'-甲酰胺基)-3-甲氧基苯甲酸酯
外消旋-3-氧代-2,4,7,10-四氧杂十一烷基-4-((2'S,3R,4'S,5'R)-6-氯-4'-(3-氯-苯基)-5-氟-2'-新戊基-2-氧代螺[二氢吲哚-3,3'-吡咯烷]-5'-甲酰胺基)-3-甲氧基苯甲酸酯
外消旋-9-氧代-2,5,8,10-t-四氧杂十二烷基-4-((2'S,3R,4'S,5'R)-6-氯-4'-(3-氯-苯基)-5-氟-2'-新戊基-2-氧代螺[二氢吲哚-3,3'-吡咯烷]-5'-甲酰胺基)-3-甲氧基苯甲酸酯
以及
外消旋-24-氧代-2,5,8,11,14,17,20,23,25-九氧杂二十七烷-26-基-4-((2'S,3R,4'R,5'R)-6-氯-4'-(3-氯苯基)-2'-新戊基-2-氧代螺[二氢吲哚-3,3'-吡咯烷]-5'-甲酰胺基)-3-甲氧基苯甲酸酯
7.一种抗肿瘤药物组合物，包含治疗有效量的权利要求1至6中任一项所述的螺环吲哚酮聚乙二醇碳酸酯类化合物、其立体异构体或其可药用盐和可药用辅料。
8.根据权利要求7所述的抗肿瘤药物组合物，其特征是，所述组合物为注射液、片剂或胶囊剂。
9.权利要求1至6中任一项所述的螺环吲哚酮聚乙二醇碳酸酯类化合物、其立体异构体或其可药用盐在制备治疗癌症药物中的用途，例如，所述癌症选自膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、肾癌、肝癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌、皮肤癌、急性淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、黑色素瘤、子宫内膜癌、头颈癌、成胶质细胞瘤和骨肉瘤。
10.一种权利要求1所述的螺环吲哚酮聚乙二醇碳酸酯类化合物的制备方法，包括：如下通式III所示的螺环吲哚酮类化合物与如下通式IV所示的化合物，在碱存在下进行亲核取代反应，得到所述螺环吲哚酮聚乙二醇碳酸酯类化合物，
其中，Y1、Y2、Y3、Y4、R1、R2、R3和n的定义如权利要求1所述。
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