CS244695B2 - Způsob přípravy derivátů 2,6-piperidíndionu - Google Patents
Způsob přípravy derivátů 2,6-piperidíndionu Download PDFInfo
- Publication number
- CS244695B2 CS244695B2 CS572984A CS572984A CS244695B2 CS 244695 B2 CS244695 B2 CS 244695B2 CS 572984 A CS572984 A CS 572984A CS 572984 A CS572984 A CS 572984A CS 244695 B2 CS244695 B2 CS 244695B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- acid
- derivatives
- general formula
- alkyl group
- defined above
- Prior art date
Links
- KNCYXPMJDCCGSJ-UHFFFAOYSA-N piperidine-2,6-dione Chemical class O=C1CCCC(=O)N1 KNCYXPMJDCCGSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 101150108015 STR6 gene Proteins 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- AWSBGTCINOQWGE-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-pyridin-2-ylbut-2-enenitrile Chemical compound CC(C)=C(C#N)C1=CC=CC=N1 AWSBGTCINOQWGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000006531 (C2-C5) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- QLGHGROOXZEBJC-UHFFFAOYSA-N 2,2,3,3-tetramethyl-4-pyridin-2-ylpentanedinitrile Chemical compound N#CC(C)(C)C(C)(C)C(C#N)C1=CC=CC=N1 QLGHGROOXZEBJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLGBHBCGIKCLAK-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-2-ylbut-2-enenitrile Chemical compound CC=C(C#N)C1=CC=CC=N1 WLGBHBCGIKCLAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEWXPHFUQZGJBR-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[di(propan-2-yl)amino]ethyl]-4,4,5,5-tetramethyl-3-pyridin-2-ylpiperidine-2,6-dione Chemical compound C=1C=CC=NC=1C1(CCN(C(C)C)C(C)C)C(=O)NC(=O)C(C)(C)C1(C)C LEWXPHFUQZGJBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNCVSWWWYHOYDS-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[di(propan-2-yl)amino]ethyl]-4,5,5-trimethyl-3-pyridin-2-ylpiperidine-2,6-dione Chemical compound C=1C=CC=NC=1C1(CCN(C(C)C)C(C)C)C(C)C(C)(C)C(=O)NC1=O RNCVSWWWYHOYDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAPXAYMFGIYLFW-UHFFFAOYSA-N CC(C)N(CCC(C#N)(C1=CC=CC=N1)C(C)(C)C(C)(C)C#N)C(C)C Chemical compound CC(C)N(CCC(C#N)(C1=CC=CC=N1)C(C)(C)C(C)(C)C#N)C(C)C XAPXAYMFGIYLFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- PBGGNZZGJIKBMJ-UHFFFAOYSA-N di(propan-2-yl)azanide Chemical compound CC(C)[N-]C(C)C PBGGNZZGJIKBMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N isobutyronitrile Chemical compound CC(C)C#N LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- DBVADBHSJCWFKI-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloroethyl)-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CC(C)N(C(C)C)CCCl DBVADBHSJCWFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- CNMOHEDUVVUVPP-UHFFFAOYSA-N piperidine-2,3-dione Chemical group O=C1CCCNC1=O CNMOHEDUVVUVPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001012 protector Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 206010047302 ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu přípravy nových derivátů 2, 6-piperidindionu, které vykazují antiarytmickou účinnost a slouží jako ochranný prostředek myokardu.
způsobem podle vynálezu odpovídají obecnému vzorci I
Tyto nové sloučeniny připravované
R znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku,
R^ a R^ nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a a R^ nezávisle znamenají alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
Předmětem vynálezu je způsob přípravy derivátů 2,6-piperidindionu uvedeného obecného vzorce I, jakož i solí těchto derivátů s farmaceuticky přijatelnými kyselinami, jehož podstata spočívá v tom, že se uvede v reakci nenasycený nitril obecného vzorce i— C-C-N li C
Z \
ve kterém R-L a R2 mají výše uvedený význam, nitrilera obecného vzorce ve kterém R, a R^ mají výše uvedený význam, v přítomnosti diisopropylamidu při teplotě -10 až -80 °C v rozpouštědle, jakým je například tetrahydrofuran, načež se takto získaný produkt uvede v reakci s halogenalkylaminem obecného vzorce
Hal-CH2-CH2-N
ve kterém Hal znamená atom halogenu a R má výše uvedený význam, v přítomnosti sodného činidla, jakým je například hydrid sodný, v inertním rozpouštědle, jakým je například diemtylformamid, a získaný produkt se cyklizuje zahřátím se silnou minerální kyselinou, jakou je například kyselina chlorovodíková, kyselina sírová nebo kyselina pólyfosforečná, na teplotu 80 až 120 °C, načež se získaný produkt případně převedená sůl reakcí s farmaceuticky přijatelnou kyselinou.
Sloučeniny obecného vzorce I mají vždy jeden asymetrický uhlik, kterým je uhlíkový atom v poloze 3 piperidindionového kruhu. Jestliže jsou kromě toho substituenty Rj a R2 nebo/a substituenty Rg a R^ vzájemně odlišné, potom existuje v molekule ještě jeden nebo dokonce dva další asymetrické uhlíky. V důsledku toho mohou být sloučeniny obecného vzorce I ve formě diastereoisomerů a ve formě opticky aktivních isomerů. Všechny tyto isomery, stejně tak i jejich směsi tvoří nedílnou část vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce I se získají z pyridylacetonitrilu následující metodou, která může být ilustrována tímto reakčním schématem:
<.t
Kondenzace nitrilu 8 na nenasycený nitril 7 vede k dinitrilu 9. Tato kondenzace se provádí v přítomnosti diisopropyamidu lithného (připraveného in šitu působením diisopropyaminu na roztok butyllithia) při nízké teplotě a v roztoku v rozpouštědle, jakým je například tetrahydrofuran. Potom se substituuje dinitril 9 působením halogenovaného derivátu obecného vzorce
Hal-CH2
za vzniku dinitrilu 10. Pracuje sodný, v inertním rozpouštědle, se v přítomnosti sodného činidla, jakým je například hydrid jakým je napříkald dimetylformamid.
Konečně se dinitril 10 cyklizuje působením koncentrované minerální kyseliny, jakou je například kyselina sírová, při teplotě 80 až 120 °C.
Soli sloučenin obecného vzorce I se získají obvyklými metodami používanými pro převádění na soli.
Jestliže jednak a R2 a jednak R^ a R4 jsou odlišné, potom produkty obecného vzorce I existuji ve formě diastereoisomerů, které mohou být separovány obvyklými metodami, zejména chromatograficky.
Pro každý ze stereisomerů umožnilo studium nukleárně magneticko-resonančního spektra stanovit prostorovou konfiguraci.
Následující příklady slouží k bližšímu objasnění způsobu podle vynálezu a vlastni rozsah vynálezu nikterak neomezuje.
Příklad
3-(2-diisopropylaminoetyl)-3-(2-pyridyl)-4,4,5,5-tetramntyl-2,6-piperidindion (SR 42436)
Obecný vzorec I:
R = -CH
= CH, = CH,
R, = CH,
R. = CH,
Stupeň a)
Λ
4-(2-pyridyl)-2,2,3,3-tetrametylpentan-l,5-dinitril
K 68 ml 1,6 M roztoku n-butyllithia v hexanu, ochlazenému na teplotu -20 °C se za míchání a pod atmosférou dusíku přidá 11,1 g diisopropylaminu ve 100 ml tetrahydrofuranu. Směs se potom ochladí na teplotu -70 °C, načež se k takto ochlazené směsi přidá roztok 6,9 g isobutyronitrilu ve 100 ml tetrahydrofuranu.
Po 15 minutách míchání při teplotě -70 °C se ke směsi přidá roztok 17,4 g 3-metyl-2-(2-pyridyl)-2-butennitrilu ve 120 ml tetrahydrofuranu.
Po ukončení uvedeného přídavku se teplota reakční směsi nechá vystoupit na teplotu okolí, načež se odpaří rozpouštědlo k suchu. Zbytek se vyjme vodou a extrahuje třikrát éterem. Organické extrakty se potom vysuší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se destiluje za sníženého tlaku, přičemž se získá požadovaný produkt. Má formu červené tekutiny. Hmotnost produktu: 11,3 g teplota varu produktu při tlaku 199 Pa: 160 až 170 °C.
Stupeň b)
6-diisopropylamino-4-(2-pyridyl)-4-kyano-2,2,3,3-tetrametyl hexannitril
Do 50 ml dimetylformamidu se pod atmosférou dusíku přidá 2,4 g 55% suspenze hydridu sodného v oleji. K takto získané směsi se potom přidá po kapkách roztok 11,3 g dinitrilu, získaného výše uvedeným způsobem, v 50 ml dimetylformamidu. Směs se potom míchá při teplotě okolí po dobu 30 minut, načež se k ní přidá roztok 9 g l-chlor-2-diisopropylaminoetanu v 50 ml dimetylformamidu.
Směs se potom míchá při teplotě okolí po dobu 4 hodin, načež se odpaří rozpouštědlo za vakua, zbytek se vyjme vodou a extrahuje etylacetátem. Získaný roztok se potom vysuší nad síranem sodným a rozpouštědlo'se odpaří za vakua.
Zbytek se chromatografuje na sloupci oxidu hlinitého přičemž se použije chromatografické soustavy tvořené směsi pentanu a octanu etylnatého v objemovém poměru 90:10 a získá se jako produkt viskoznl kapalina. Hmotnost získaného produktu 16 g. Tento produkt se použije jako takový při následující cyklizaci.
Stupeň c)
Produkt SR 42436
Sloučenina získaná v předcházejícím stupni se společně se 150 ml koncentrované kyseliny sirové zahřívá na teplotu 100 °C po dobu jedné hodiny. Hustota použité kyseliny sírové je 1,83. K této směsi se potom přidá 300 ml vody a takto získaná směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 12 hodin.
Po ochlazení se reakční směs zalkalizuje přídavkem 40% roztoku uhličitanu sodného, přičemž se reakční směs externě chladí tak, aby její teplota byla stále nižší než 30 °C,
Reakční směs se potom třikrát extrahuje octanem etylnatým a organické extrakty se vysuší nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se chromatografuje na sloupci oxidu hlinitého, přičemž se jako chromatografické soustavy použije směsi pentanu a octanu etylantého v objemovém poměru 80:20. Jako finální produkt se získá hustá kapalina, která v přítomnosti isopropyléteru krystaluje.
Po rekrystalizaoi z isopropyléteru se získají bezbarvé krystalky. Hmotnost získaného produktu: 4,1 g: teplota tání produktu: 89 až 90 °C.
Jestliže se postupuje stejným způsobem, avšak ve stupni a) se 3-metyl-2-(2-pyridyl)-2-butennitril nahradí ekvivalentním množstvím 2-(2-pyridyl)-2-butennitrilu, potom se stejným způsobem získá 3-(2-diisopropylaminoetyl)-3-(2-pyridyl)-4,5,5-trimetyl-2,6-piperidindion ve formě bezbarvých krystalů. Teplota tání tohoto produktu: 93 až 94 °C (isopropyléter). Tento produkt má kódové označení SR 42480.
Výše uvedené sloučeniny získané způsobem podle vynálezu byly podrobeny farmakologickým testům, které demonstrují zejména jejich antiarytmický účinek.
Tento antiarytmický účinek sloučenin obecného vzorce I byl prokázán na modelové ventrikulární arytmii u pokusných zvířat.
Anestetizovaným psům byla mechanismem katetrizace zavedena do koronárního lůžka metalická spirála. Současně byl na záda pokusných zvířat připevněn mikrovysílač pracující s frekvenční modulací: tento mikrovysílač byl připojen na dvě prekordiální elektrody.
Pokusné zvíře bylo potom vráceno do svého boxu, kde u něho dojde k progresivní trombóze anteriální interventrikulární arterie. Tímto způsobem se stimuluje lokalizovaný infarkt myokardu, což je zdrojem anormální ale opakované elektrické aktivity, která je typická pro ventrikulární tachykardii.
V tomto stavu se 16 až 24 hodin po zavedeni metalické spirály podávají zvířatům testované produkty perorální aplikací, přičemž telemetrický systém umožňuje sledovat skutečný časový vývoj disrytmie bdícího psa.
Elektronickým systémem se potom permanentně zjištují počty sinusovitých a patologických * systolických komplexů. Tímto způsobem je možné vyhodnotit kvalitu a dobu: účinku testovaného produktu a pozorovat chování zvířete.
Produkt je považován za účinný tehdy, jestliže potlačí alespoň 60 % anormálních komplexů a jestliže opět nastolí sinusovitý rytmus.
Výsledky testování jednotlivých produktů vyrobených způsobem podle vynálezu prokázaly při perorálním podáni dávky 50 mg/kg antiarytmickou účinnost testovaných produktů.
Získané výsledky prokázaly, že sloučeniny obecného vzorce I mají silný účinek na disrytmii, přičemž některé z uvedených sloučenin vykazuji i velmi prolongovaný antiarytmický účinek. Sloučeniny SR 42 436 a -SR 42 480 znovu ustavují sinusovitý rytmus během 1 hodiny.
Kromě toho jsou sloučeniny podle vynálezu jen omezeně toxické, přičemž v dávkách, které jsou účinné pro potlačeni disrytmie, nemají uvedené sloučeniny žádnou toxicitu.
Vzhledem k tomu mohou být sloučeniny obecného vzorce I použity v humánní terapii ' jakožto protektory myokardu pro korekci poruch ventrikulárního rytmu ischemického. původu.
Tyto produkty mohou být použity v galenických formách odpovídajících perorální aplikaci (tablety, želatinové tobolky a podobně) a parenterální aplikaci (injekční ampule).
Dávka nezbytná k reastauraci sinusového rytmu u člověka činí 50 až 150 mg při intravenózní aplikaci a 400 až 800 mg při perorální aplikaci denně.
Claims (1)
- Způsob přípravy derivátů 2,6-piperidindionu obecného vzorce X ve kterém znamená přímou nebo nezávisle znamenají nezávisle znamenají rozvětvenou alkylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jakož i solí těchto derivátů s farmaceuticky přijatelnými kyselinami, vyznačený tím, že se uvede v reakci nenasycený nitril obecného vzorceC-CSN Λ1 2 ve kterém a R2 mají výše uvedený význam, s nitrilem obecného vzorceCH-CT-N ve kterém a R^ mají výše uvedený význam, v přítomnosti diisopropyamidu při teplotě-10 až -80 °C a v rozpouštědle, jakým je například tetrahydrofuran, načež se získaný produkt uvede v reakci s halogenalkylaminem obecného vzorceHal-CH2-CH2-N ve kterém Hal znamená atom halogenu a R má výše uvedený význam, v přítomnosti sodného činidla, jakým je např. hydrid sodný, v inertním rozpouštědle, jakým je např. dimetylformamid, a získaný produkt se cyklizuje zahřátím se silnou minerální kyselinou, jakou je např. kyselina chlorovodíková, kyselina sírová a kyselina polyfosforečná, při teplotě 80 až 120 °C, načež se získaný produkt případně převede na sůl reakcí s farmaceuticky přijatelnou kyselinou.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS572984A CS244695B2 (cs) | 1983-11-08 | 1983-11-08 | Způsob přípravy derivátů 2,6-piperidíndionu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS572984A CS244695B2 (cs) | 1983-11-08 | 1983-11-08 | Způsob přípravy derivátů 2,6-piperidíndionu |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS244695B2 true CS244695B2 (cs) | 1986-08-14 |
Family
ID=5402731
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS572984A CS244695B2 (cs) | 1983-11-08 | 1983-11-08 | Způsob přípravy derivátů 2,6-piperidíndionu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS244695B2 (cs) |
-
1983
- 1983-11-08 CS CS572984A patent/CS244695B2/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE602004004652T2 (de) | Nitrooxyderivate von fluvastatin, pravastatin, cerivastatin, atorvastatin und rosuvastatin als cholesterinsenkende mittel mit verbesserter antiphlogistischer, antithrombotischer und thrombozytenaggregationshemmender wirkung | |
| US4985447A (en) | Certain benzoquinones, naphthoquinones and derivatives thereof which exhibit thromboxane A2 synthetase inhibition or receptor antagonism and the like | |
| US4374841A (en) | Pyridoxine derivatives, and use in therapeutics | |
| EP0934311A2 (de) | Neue heterocyclylmethyl-substituierte pyrazolderivate und ihre verwendung in der behandlung von herz-kreislauf-erkrankungen | |
| EA001534B1 (ru) | Производные циклической аминокислоты или их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтическая композиция и способ лечения депрессии, состояний паники, страха и болевых ощущений | |
| SU1333237A3 (ru) | Способ получени производных пиперидиндиона-2,6 или их солей | |
| CS241549B2 (en) | Method of 1,4-dihydropyridines production | |
| DE69224507T2 (de) | Beta-Oxo-Beta-Benzenepropanthioamidderivate | |
| DE3782636T2 (de) | Isoindolin-1-on-derivat und antiarrhythmisches mittel. | |
| US5229385A (en) | Quinone derivatives, their production and use | |
| US5314895A (en) | Benzopyran class III antiarrhythmic agents | |
| CS244695B2 (cs) | Způsob přípravy derivátů 2,6-piperidíndionu | |
| DE3723648A1 (de) | Indol-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
| US4356177A (en) | Myocardium-protecting pyridine derivatives having an anti-arrhythmic activity and an activity as blood-platelets antiaggregants | |
| US4431651A (en) | 2-Pyridinones and their use as cardiotonic agents | |
| JPH02124885A (ja) | イミダゾール抗不整脈剤 | |
| US4213996A (en) | Phthalimide compounds and method for treating disorders of the heart | |
| US4542134A (en) | Derivatives of γ-butyrolactone with an anti-arrythmic activity and compositions | |
| KR840001106B1 (ko) | 피리딘 유도체의 제조방법 | |
| CS244693B2 (cs) | Způsob přípravy derivátů 3-(2-piperidinoetyl)-3-(2-pyridyl)-2- -hexahydrobenzofuranonu | |
| JPS6017789B2 (ja) | ５−（ω−アミノアシル）−３−カルボアルコキシアミノ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ−〔ｂ，ｆ〕−アゼピン、その塩及びそれらの製造方法 | |
| US4329343A (en) | Pyrrole amides and therapeutic use thereof | |
| DE3685981T2 (de) | Substituierte anilinderivate. | |
| AT311311B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen N-Aminoacetyl-2,3-diphenylcyclopropylaminen und deren Säureadditionssalzen | |
| CH615181A5 (en) | Process for the preparation of novel ergolene derivatives |