CS244693B2 - Způsob přípravy derivátů 3-(2-piperidinoetyl)-3-(2-pyridyl)-2- -hexahydrobenzofuranonu - Google Patents
Způsob přípravy derivátů 3-(2-piperidinoetyl)-3-(2-pyridyl)-2- -hexahydrobenzofuranonu Download PDFInfo
- Publication number
- CS244693B2 CS244693B2 CS845725A CS572584A CS244693B2 CS 244693 B2 CS244693 B2 CS 244693B2 CS 845725 A CS845725 A CS 845725A CS 572584 A CS572584 A CS 572584A CS 244693 B2 CS244693 B2 CS 244693B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- product
- tetrahydrofuran
- formula
- hexahydrobenzofuranone
- preparation
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 16
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- -1 3- (2-piperidinoethyl) -3- (2-pyridyl) -2-hexahydrobenzofuranone Chemical compound 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- ZWAJLVLEBYIOTI-UHFFFAOYSA-N cyclohexene oxide Chemical compound C1CCCC2OC21 ZWAJLVLEBYIOTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- 150000003388 sodium compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 4
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 4-Butyrolactone Chemical group O=C1CCCO1 YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ARFMDOABESEOHU-DTORHVGOSA-N (2s,6r)-1-(2-chloroethyl)-2,6-dimethylpiperidine Chemical compound C[C@H]1CCC[C@@H](C)N1CCCl ARFMDOABESEOHU-DTORHVGOSA-N 0.000 description 1
- UKVQBONVSSLJBB-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-2-ylacetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=CC=N1 UKVQBONVSSLJBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQKZNTBBGPQPBG-UHFFFAOYSA-N 3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-3h-1-benzofuran-2-one Chemical class C1CCCC2OC(=O)CC21 AQKZNTBBGPQPBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001012 protector Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 206010047302 ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
(54) Způsob přípravy derivátů 3-(2-piperidinoetyl)-3-(2-pyridyl)-2-hexahydrobenzofuranonu
Vynález se týká způsobu přípravy nových derivátů 3-/2-piperidinoetyl/-3-/2-pyridyl/ -2-hexahydrobenzofuranonu, které vykazují antiarytmický účinek.
Předmětem vynálezu je způsob přípravy derivátů 3-/2-piperidinoetyl/-3-/2.-pyridyl/-2-*hexahydrobenzofuranonu obecného vzorce I
(I) ve kterém skupina -N ‘ znamená piperidinovou skupinu substituovanou 2 metylovými skupinami, jakož i solí, isomerů a směsí isomerů uvedených derivátů, jehož podstata spočívá v tom, že se jako výchozí látky použije pyridylacetonitrilový aniont, který se uvede v reakci v inertním rozpouštědle, jakým je napříkald tetrahydrofuran, při teplotě -60 až -80 °C s epoxycyklohexanem, načež se provede kyselá hydrolýza získaného hydroxylovaného produktu a získaný produkt se uvede v reakci v rozpouštědle, jakým je například tetrahydrofuran, a v přítomnosti sodného Činidla, jakým je například hydrid sodný, se sloučeninou obecného vzorce R ve kterém Hal znamená atom halogenu a skupina
-N
R má výše uvedený význam, načež se získaný produkt případně převede na sůl reakcí s minerální nebo organickou kyselinou.
Sloučeniny obecného vzorce I mají asymetrický uhlík v poloze 3 gama-butyrolaktonového. okruhu. Rovněž zahrnují dva hydrogenované kruhy, které jsou přikondenzováné, přičemž sférickou relaci atomů uhlíku v poloze 4 a 5, které jsou společné pro oba uvedené kruhy, lze označit jako isomerii cis - trans vztahující se na polohu atomů vodíku vázaných na atomech uhlíku v poloze 4 a 5. Vzhledem k tomu mohou sloučeniny obecného vzorce I existovat ve formě diastereoisomerů a opticky aktivních isomerů.
Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu je možné ilustrovat následujícím reakčním schématem:
(6) (7)
produkt I
Otevření epoxidového kruhu 5 pyridylacetonitrilovým aniontem 1 vede k hydroxynitrilu 6.
Za účelem získání pyridylaoetonitrilového aniontu je vhodné použít diisopropylamidu lithného /připraveného in šitu působením diisopropylaminu na butyllithium/ v inertním rozpouštědle, jakým je například tetrahydrofuran, při nízké teplotě -60 až -80 °C. Z hydroxynitrilu 6 se získá lakton 7 hydrolýzou v kyselém prostředí. Použije se koncentrovaná minerální kyselina, jakou je například 85% kyselina fosforečná. Konečně se získá sloučenina obecného vzorce I substitucí sloučeniny 7 derivátem
Hal-CH2-CH2-N
v přítomnosti sodného činidla, jakým je například hydrid sodný, a v prostředí rozpouštědla, jakým je například tetrahydrofuran.
Soli sloučenin obecného vzorce I se získají známými metodami pro odpovídající konverzi na soli.
Vynález bude v následující části popisu blíže objasněn formou příkladu provedení, který rozsah vynálezu nikterak neomezuje a má pouze ilustrativní charakter.
Příklad
3- [2-(2,6-cis-dimetylpiperidino)etyrj-3-(2-pyridyl)-2-(3H)-hexahydrotransbenzofuranon (SR 42455)
Obecný vzorec I:
-N
<?H3 cis ch3
Stupeň a)
2- a-(2-traris-hydroxycyklohexyl)pyridylacetonitril
Ke směsi 45,54 g diisopropylaminu a 200 ml bezvodého tetrahydrofuranu ochlazeného na teplotu -20 °C se přidá pod atmosférou dusíku a za míchání 300 ml roztoku 1,6 M butyllithia v hexanu. Směs se potom ochladí na teplotu -70 °C, načež se k ní přidá roztok 53,1 g 2-pyridylacetonitrilu ve 200 ml bezvodého tetrahydrofuranu.
Reakční směs se míchá po dobu 15 minut při teplotě nižší nebo rovné -70 °C, načež se přidá při téže teplotě roztok 48,5 g epoxycyklohexanu ve 200 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Teplota se potom nechá vystoupit až na teplotu místnosti (přibližně na teplotu 20 °C) a při této teplotě se směs míchá po dobu 15 hodin.
Směs se ochladí na ledové lázni a potom se k ní přidá 300 ml vody. Organická fáze se dekantuje a vodná fáze se reextrahuje dvakrát éterem.
Organická fáze se spojí, načež se dvakrát promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší nad roztokem síranu sodného. Rozpouštědlo se odpaří k suchu a zbytek se nechá vykrystalizovat z isopropanolu.
Získá se 74,6 g požadovaného produktu.
Teplota tání získaného produktu: 110 až 112 °C.
Stupeň b)
3- (2-pyridyl)-2-(3H)-hexahydro-trans-benzofuranon
Směs 32,4 g výše uvedeným způsobem získaného produktu a 160 ml 85% kyseliny fosforečné se zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 30 minut. Reakční směs se vylije na led a získaná směs se zalkalizuje přídavkem 30% roztoku louhu sodného, přičemž se udržuje teplota nižší než 25 °C.
Potom se provede extrakce octanem etylnatým a vysušení nad síranem sodným. Rozpouštědlo se vysuší k suchu a zbytek se vyjme isopropyléterem. Pevný podíl se odstředí. Hmotnost získaného produktu: 31 g; teplota tání získaného produktu: 124 až 125 °C.
Stupeň c)
Produkt SR 42455
Do baňky se pod atmosférou dusíku zavede 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu a 2,5 g 55% suspenze hydridu sodného v oleji. Tato směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem, načež se k ní po kapkách přidá roztok 250 ml bezvodého tetrahydrofuranu s obsahem 10,85 g výše uvedeným způsobem tetrahydrofuranu s obsahem 10,85 g výše uvedeným způsoem získaného produktu a 917 g 1-Í2-chloretyl-2,6-cisdimetylpiperidlnu. Po ukončení přídavku se reakční směs zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny, načež se tetrahydrofuran odpaří.
Zbytek se vyjme vodou a extrahuje éterem. Roztok se vysuší nad síranem sodným, načež se odpaří rozpouštědlo a olejovitý zbytek se chromatografuje na sloupci oxidu hlinitého.
Po eluci za použití chromatografické soustavy tvořené směsí pentanu a octanu etylnatého v objemovém poměru 95:5 se získá požadovaný produkt ve formě oleje.
Hmotnost získaného oleje: 6,7 g .
K oleji, získanému výše uvedeným způsobem, se přidá pentan a směs se nechá pozvolna krystalizovat pří teplotě 0 °C. Pevný zbytek se odstředí a promyje malým množstvím pentanu ochlazeného na teplotu 0 °C. Finální produkt má formu krystalů.
Hmotnost produktu: 3,5 g; teplota tání produktu: 81 až 82 °C.
Sloučeniny obecného vzorce I připravené způsobem podle vynálezu byly podrobeny farmakologickým testům za účelem prokázáni zejména jejich antiarytnických vlastnosti.
Antiarytmický účinek sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu byl demonstrován na modelu ventrikulární arytmie pokusného zvířete.
Skupině anestetizovaných psů se zavede pomocí zpětné katetrizace kovová smyčka do koronárního lůžka. Současně se na záda pokusných zvířat fixují mikrovysílače pracující s frekvenční modulací a připojené ke dvěma prekordiálnim elektrodám.
Zvíře umístěné v boxu vykazuje progresivní trombózu přední interventrikulární arterie. Tímto se stimuluje lokalizovaný infarkt myokardu, který má za následek anormální ale opakovanou .elektrickou aktivitu typickou pro ventrikulární tachykardii.
V tomto stavu se 24 hodin po zavedení kovové smyčky pokusným zvířatům podají účinné sloučeniny podle vynálezu a telemetrický systém umožňuje sledovat v reálném čase evoluci disrytmie bdícího psa.
Elektronický systém zajištuje permanentní vyhodnocení počtu sinusových a pathologických systolických komplexů. Tímto způsobem je možné vyhodnotit kvalitu a dobu účinnosti testované sloučeniny.
Výsledky získané při tomto testu prokázaly, že sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu vykazují silnou účinnost vůči disrytmii.
Při dávce produktu podle vynálezu 50 mg/kg per os dojde k znovuustavení sinusového rytmu po dobu více než 24 hodin. Při dávce produktu podle vynálezu 30 mg/kg dojde k znovu ustaveni sinusového rytmu po dobu 1 hodiny a 30 minut.
Kromě toho jsou sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu málo toxické a zejména nevykazují žádnou toxicitu při dávkách, při kterých jsou antiarytmicky účinné.
Vzhledem k tomu mohou být sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelné soli použity v humánní terapii jakožto protektory myokardu pro korekci ventrikulárního rytmu ischemického původu.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být podávány v galenických formách odpovídajících perorální aplikaci /mezi tyto galenické formy patří zejmena tablety a želatinové tobolky/ nebo parenterální aplikaci /mezi tyto galenické formy patří zejména injikované formy v ampulích/.
Dávka, která je u člověka nezbytná k reastauraci sinusového rytmu, činí 5 až 150 mg při intravenózní aplikaci a 40 až 800 mg při perorální aplikaci denně.
Claims (1)
- PREDMET VYNALEZUZpůsob přípravy 3-/2-piperidinoetyl/-3-/2-pyridyl/-2-hexahydrobenzofuranonu obecného vzorce I ve kterém skupina (I) jakož i solí uvedených derivátů, vyznačený tím, že se jako výchozí látky použije pyridylacetonitrilový aniont, který se uvede v reakci v inertním rozpouštědle, jakým je například tetrahydrofuran, při teplotě -60 až -80 °C s epoxycyklohexanem, načež se provede kyselá hydrolýza získaného hydroxylovaného produktu a získaný produkt se uvede v reakci v rozpouštědle, jakým je například tetrahydrofuran, a v přítomnosti sodného činidla, jakým je například hydrid sodný, se sloučeninou obecného vzorce ve kterém Hal znamená atom halogenu a skupinu -N ' má výše uvedený význam, načež se získaný produkt případně převede na sůl reakcí s minerální nebo organickou kyselinou.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS845725A CS244693B2 (cs) | 1983-11-08 | 1984-07-25 | Způsob přípravy derivátů 3-(2-piperidinoetyl)-3-(2-pyridyl)-2- -hexahydrobenzofuranonu |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS838219A CS244680B2 (en) | 1982-11-08 | 1983-11-08 | Preparation method of gama butyrolactone |
| CS845725A CS244693B2 (cs) | 1983-11-08 | 1984-07-25 | Způsob přípravy derivátů 3-(2-piperidinoetyl)-3-(2-pyridyl)-2- -hexahydrobenzofuranonu |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS244693B2 true CS244693B2 (cs) | 1986-08-14 |
Family
ID=5432471
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS845725A CS244693B2 (cs) | 1983-11-08 | 1984-07-25 | Způsob přípravy derivátů 3-(2-piperidinoetyl)-3-(2-pyridyl)-2- -hexahydrobenzofuranonu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS244693B2 (cs) |
-
1984
- 1984-07-25 CS CS845725A patent/CS244693B2/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA001534B1 (ru) | Производные циклической аминокислоты или их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтическая композиция и способ лечения депрессии, состояний паники, страха и болевых ощущений | |
| US4261895A (en) | Alkanoyl-proline derivatives and homologues thereof | |
| US4374841A (en) | Pyridoxine derivatives, and use in therapeutics | |
| SU510999A3 (ru) | Способ получени (метоксиметил-фурилметил)6,7-бензоморфанов илиморфинанов | |
| US3987177A (en) | Vincaminic acid esters | |
| GB2141120A (en) | Substituted lactams | |
| SU1333237A3 (ru) | Способ получени производных пиперидиндиона-2,6 или их солей | |
| CS244693B2 (cs) | Způsob přípravy derivátů 3-(2-piperidinoetyl)-3-(2-pyridyl)-2- -hexahydrobenzofuranonu | |
| US4008326A (en) | Substituted ureas and thioureas and pharmaceutical compositions thereof | |
| KR100200461B1 (ko) | 1-피페리디닐 알카노일아릴술폰아미드 유도체 | |
| JP2852536B2 (ja) | イミダゾール抗不整脈剤 | |
| US3903104A (en) | 1-(2-{66 {HU 2{B -Imidazolinyl)-2,2-diarylcyclopropanes and process | |
| US4100165A (en) | Imidazo [2,1-a]isoquinolines | |
| US4224242A (en) | N-[3-(lower)alkylaminopropyl]-N'-(disubstituted)phenylureas | |
| US3420841A (en) | 1,3-di-(4-pyridyl)propane derivatives | |
| CS244695B2 (cs) | Způsob přípravy derivátů 2,6-piperidíndionu | |
| HU194213B (en) | Process for production of 3-alkoxi-2-n-pirrolidin-n-piridil-n-furil /or n-tienil/-methil-prophil amins | |
| US4542134A (en) | Derivatives of γ-butyrolactone with an anti-arrythmic activity and compositions | |
| US4960775A (en) | Pyrrolophthalazines | |
| JPH0115501B2 (cs) | ||
| PT93623A (pt) | Processo de preparacao de derivados da tioformamida e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| US3907999A (en) | Substituted dibenzocyclooctene compositions | |
| US4425349A (en) | Sulfur-containing isoquinoline derivatives in pharmaceutical compositions and methods of use | |
| US3539560A (en) | 1,3-di-(4-pyridyl)propene derivatives | |
| US4329343A (en) | Pyrrole amides and therapeutic use thereof |