KR0165667B1

KR0165667B1 - 퀴누클리딘, 약제로서의 이의 용도 및 이의 제조방법

Info

Publication number: KR0165667B1
Application number: KR1019890016802A
Authority: KR
Inventors: 발테르 게르하르트; 베버 칼-하인쯔; 스트란스키 베르너; 요세프 쿤 프란쯔; 뮬러 엔지오; 엔징거 헬무트
Original assignee: 디터 라우디엔; 루돌프 호프만; 베링거 인겔하임 케이지
Priority date: 1988-11-22
Filing date: 1989-11-20
Publication date: 1999-01-15
Also published as: DE58904567D1; DE8817121U1; DK584089D0; PT92368A; NO894630D0; US5451587A; JPH02243688A; PT92368B; CA2003422C; EP0370415A1; FI91637C; HUT53102A; US5508405A; IL92377A0; NO172801C; DE3839385A1; IE893712L; DK584089A; IE62328B1; BG61859B2

Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]

퀴누클리딘, 약제로서의 이의 용도 및 이의 제조방법

[발명의 상세한 설명]

본 발명은 신규한 퀴누클리딘, 이의 제조방법 및 약제로서의 이의 용도에 관한 것이다.

신규한 퀴누클리딘은 하기 일반식(I)에 상응하며, 모든 라세미체, 에난티오머, 부분 입체이성체 및 이들의 혼합물, 및 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염 및 이의 4급염을 포함한다.

상기식에서, R은 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고 ; X는 산소 또는 황이며, n은 0,1또는 2이다.

본 발명에서 알칼 그룹은 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실과 같은 탄소수 1내지 6의 측쇄 또는 직쇄 알킬 라디칼, 및 이의 측쇄 이성체, 예를 들어 이소-프로필, 이소-부틸, 3급-부틸등이고 ; 알케닐 그룹은 이중 결합이 있는 탄소수 3 내지 6의 측쇄 또는 직쇄 알케닐 라디칼, 예를 들어 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 및 헥세닐이고 ; 알키닐 그룹은 삼중 결합이 있는 탄소수 3 내지 6의 측쇄 또는 직쇄 알키닐 라디칼, 예를 들어 프로피닐, 부티닐 및 펜티닐이다. 알케닐 또는 알키닐 라디칼은 이중결합 또는 삼중결합이 말단 위치에 있는 것이 바람직하다.

일반식(I)의 바람직한 화합물은 X가 산소이고, n이 0또는 1이고, 치환체 (CH₂)n XR이 3위치에 있고 탄소수 1내지 3의 알킬 그룹, 탄소수 3또는 4의 알케닐 그룹 또는 탄소수 3또는 4의 알키닐 그룹인 것이 바람직하다.

일반식(I)의 몇몇 화합물은 공지된 것이다. 엘.스토터(L.Stotter)등은 문헌[참조 : Heterocycles, Vol. 25(1987) page 251 이하참조.]에서 3-위치에서 치환된 퀴누클리딘의 메틸, 에틸 및 알릴 에테르를 기술하고 있다. 퀴누클리딘의 4-메틸 티오 에테르는 문헌[참조: Helvetica Chim Acta Vol. 57(1974) page 2339(이하 참조)]에 공지되어 있다. 이 저자들은 이 물질의 약제로서의 용도는 기술하지 않고 있다. 3-메틸에틸 에테르 및 3-메틸에틸 티오에테르도 또한 공지되어 있다.

일반식(I)의 화합물은 스토터에 의해 기술된 방법과 유사한 방법으로 합성할 수 있다. N-보호된 하이드록시-또는 머캅토퀴누클리딘으로부터 출발하여, 본 발명에 따른 화합물은 강염기로의 탈양자화 및 일반식 Y-R의 알킬화제(여기에서, R은 상기 정의한 바와 같고, Y는 용이하게 분리될 수 있는 이탈 그룹, 예를 들어 할로겐, p-톨루엔설포네이트 등이다)와의 반응에 의해 수득한다. 반응은 극성 불활성 유기용매, 예를 들어 디메틸포름 아미드, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등 중에서 수행한다. 한편 탈양자화 및 하이드록시 화합물의 금속염으로의 전환은 바람직하게는 실온에서 또는 약간 승온에서 수행하고, 계속해서 알킬화는 바람직하게는 빙냉시키면서 수행한다. 반응이 일어나면, 보호 그룹이 분리되고, 경우에 따라 화합물을 이의 산부가염 또는 4급 화합물로 전환시키는데, 이때의 반응 조건은 공지되어 있고 바람직한 4급 화합물은 메토요오다이드 및 메토브로마이드이다. 탈양자화에 바람직한 시약은 수소화 나트륨, 나트륨 아미드 및 칼륨 3급-부티레이트와 같은 알칼리 금속 알코올레이트이다.

본 발명에 따른 화합물은 측쇄의 위치에 따라 하나 또는 두개의 키랄 중심을 가진다. 라세미체는 공지된 방법, 예를 들어 크로마토그래피 분석 방법 또는 결정화에 의해, 경우에 따라 키랄 또는 프로키랄 보조제를 사용하여 분할시킬 수 있다. 또는, 합성은 광학적으로 활성인 출발 화합물로 부터 출발하여 수행할 수 있다.

볼프강 엑케르트(Wofgang Eckert)등은 문헌[참조: Helvetica Chimica Acta, Vol. 57 (1974), 2339]에 주로 4-위치에서 유도체의 합성에 적합한 퀴누클리딘의 티오에테르를 제조하는 방법을 설명하였다.

출발물질로서 적합한, X가 산소 또는 황이고 R이 수소인 일반식(I)의 하이드록시-또는 머캅토퀴누클리딘의 제조는 공지되어 있는 유사한 방법에 의해 수행한다. [참조 : 예를들어, K. B. Shaw, Canadian Journal of Chemistry, Vol. 43,3112, (1965) 및 DE- OS 제19 38 546호].머캅탄으로부터 출발하여 상응하는 티오에테르로의 전환은 종종 약 알칼리 용액에서 일어나며[참조 : A. Schoberl and A. Wagner in Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Georg Thieme Verlag Stuttgart (1955), page 93 이하 참조], 이것으로 산소 에테르에 필요한 보호 그룹이 필요하지 않을 수 있다.

일반식(I)의 화합물은 유용한 약리학적 특성이 있다. 따라서, 결합 연구에서, 화합물은 무스카린 수용체에 대한 친화성 및 무스카린-길항적 GTP이동(GTP=구아노신트리포스페이트)을 나타낸다.[참조 : Birdsall, N.I.M.,E.C.Hulme and I.M. Stockton 1984 in T.I.P.S. Supplement, Proc. Internat. Symposium on Subtypes of Muscarinic Receptors, Ed. Hirschowitz, Hammer, Giacchetti, Klirns, Levine; Elsevier p. 4-8].

수용체 결합 연구는 하기 참조 문헌에 따라 수행한다. [참조 : A. Closse, H. Bittiger, D. Langenegger and A. Wahner; Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol . 335, 372-377 (1987)].

[표 1 : 수용체 결합 연구]

[방사성리간드]

L(+)시스-[2-메틸-³H]-N,N,N-트리메틸-1,3-디옥솔란-4-메탄암모늄 요오다이드 NET-647, NEN(new England Nuclear Du PONT).

[기관]

대뇌 피질(래트)

콜린의사성 작용은 시험관내 및 생체내 약리학적 시험 모델에서 입증되었다. 따라서, 예를 들어 3㎎/㎏용량의 3-(2-프로피닐옥시)-1-아자비사이클로[2,2,2]옥탄 푸마레이트는 의식있는 래비트의 뇌파(EEG)에서 콜린의사성 물질의 전형적인 각성 반응을 나타낸다.

무스카린 길항질(콜린의사성 물질)로서, 이러한 물질은 콜린성 시스템의 기능 손상을 포함하는 질환의 치료에 적합하다.

약리학적 연구결과를 근거로 하여, 이 화합물은, 예를들면 알쯔하이머 질환, 노인성 치매 및 인식 장해와 같은 질환의 치료에 적합하며 기억 능력을 개선시키는데 사용될 수도 있다.

일반식(I)의 4급 화합물은 특히 말초성 용도, 예를 들어 녹내장 치료에 특히 적합하다.

일반식(I)의 화합물은 단독으로 또는 본 발명에 따른 다른 활성화합물과 혼합하여 사용할 수 있고, 경우에 따라, 다른 약리학적으로 활성인 화합물(예 : 다른 뇌활성제)과 혼합하여 사용할 수 있다. 사용하기에 적합한 형태의 예는 정제, 캡슐, 좌제, 액제, 엘릭서제, 유제 또는 분사성 산제이다. 상응하는 정제는, 예를 들어, 활성 화합물(들)을 공지된 보조제, 예를 들어 불활성 희석제(예 : 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 락토스),붕해제(예 : 옥수수 전분 또는 알긴산), 결합제(예 : 젤라틴), 윤활제(예 : 마그네슘 스테아레이트 또는 탈크) 및/또는 저장효과를 얻기 위한 제제(예 : 카복시메틸셀룰로스, 셀룰로스아세테이트 프탈레이트 또는 폴리비닐 아세테이트)와 혼합함으로써 수득할 수 있다. 정제는 또한 여러 층으로 이루어질 수 있다.

제피정제는 상응하게는 제피정제 피복에 통상적으로 사용되는 제제, 예를 들어 콜리돈 또는 쉘락, 아라비아 고무, 탈크, 이산화티탄 또는 당으로 정제와 유사하게 제조한 코어를 피복시켜 제조할 수 있다. 저장 효과를 얻기 위해서 또는 부적합성을 방지하기 위해서 코어도 여러 층으로 이루어 질 수 있다. 제피정제 외피도 마찬가지로 저장 효과를 위해 여러층으로 이루어질 수 있고, 이때 정제에 대해 상기 언급된 보조제를 사용할 수 있다.

본 발명에 따른 활성 화합물 또는 활성 화합물 혼합물의 엘릭서제는 추가로 감미제(예 : 사카린, 사이클라메이트, 글리세롤 또는 당)및 방향 개선제(예 : 바닐린 또는 오렌지 추출물과 같은 방향 물질)를 함유할 수 있다. 또한, 현탁 보조제 또는 증점제(예 : 나트륨 카복시메틸셀룰로스), 습윤제(예 : 지방 알코올과 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물)또는 방부제(예 : p-하이드록시벤조에이트)를 함유할 수도 있다.

주사용액은 통상적인 방법, 예를 들어 방부제(예 : p-하이드록시 벤조에이트)또는 안정화제(예 : 에틸렌디아민테트라아세트산의 알칼리 금속염)를 첨가하여 제조하고 주사병 또는 앰풀에 주입한다.

하나 이상의 활성 화합물 또는 활성 화합물 혼합물을 함유하는 캡슐은, 예를 들어 락토스 또는 소르비톨과 같은 불활성 부형제와 활성 화합물을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 혼합물을 봉입함으로써 제조할 수 있다.

적합한 좌제는, 예를 들어 적합한 부형제(예 : 중성지방 또는 폴리에틸렌 글리콜 또는 이의 유도체)와 혼합하여 제조할 수 있다.

치료학적으로 활성인 개별 투여용량은 1내지 100㎎범위이다.

하기 실시예는 본 발명을 설명하지만 이의 범위를 한정하지 않는다 ;

[약리학적 제형 실시예]

미세하게 분쇄된 활성 화합물, 락토스 및 옥수수 전분 약간을 서로 혼합한다. 혼합물을 체로 거른후 물중 폴리비닐피롤리돈 용액으로 촉촉하게 하여 혼련시키고, 습식 과립화하고 건조시킨다. 과립, 자여량의 옥수수 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 체로 거르고 서로 혼합한다. 혼합물을 적합한 형상 및 크기의 정제로 타정한다.

미세하게 분쇄된 활성화합물, 옥수수 전분 약간, 락토스, 미정질 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈을 서로 혼합하고, 이 혼합물을 체로 거른 후 잔여량의 옥수수 전분 및 물로 가공하여 과립화하고 건조시키고 체로 거른다. 나트륨 카복시메틸-전분 및 마그네슘 스테아레이트를 가하고, 성분들을 혼합하여, 이 혼합물을 적합한 크기의 정제로 타정한다.

[제조]

활성 화합물 및 염화나트륨을 이차증류수에 용해시키고 용액을 멸균상태하에 앰플에 주입한다.

[제조]

활성 화합물 및 방부제를 탈이온수에 용해시키고 용액을 여과하고 100ml병에 각각 주입한다.

[실시예 1]

3-(2-프로피닐옥시)-아자비사이클로[2,2,2]옥탄

14.1g(0.1몰)의 3-하이드록시-1-아자비사이클로 [2,2,2]옥탄-보란 착체를 140㎖의 디메틸포름아미드중 4g의 수소화나트륨 분산액 (오일중 60%)으로 질소하에 실온에서 나트륨염으로 전환시킨다. 수소 발생이 끝나면, 10㎖의 톨루엔중 14.28g (0.12몰)의 프로파길 브로마이드 용액을 빙냉시키면서 반응 혼합물에 가하고, 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반시키고 5㎖의 에탄올을 가한 후, 회전 증발기상에서 진공하에 농축시킨다. 잔사를 10%염화나트륨 용액 및 에테르의 혼합물에 가한다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 증발시킨다. 잔류 암갈색 오일을 75㎖의 테트라 하이드로푸란 및 15㎖의 아세톤에 용해시킨다. 30㎖의 4N염산을 빙냉시키면서(가스 발생)형성된 용액에 적가한다. 혼합물을 추가로 1시간동안 실온에서 후-반응시키고 유기용매를 증류시킨다. 잔사를 소량의 물로 희석시키고 혼합물을 계속해서 석유 에테르(40-60˚)및 에테르와 함께 진탕시켜 추출한다. 수성상을 40% 탄산칼륨 용액으로 알칼리화하고 에테르로 추출한다. 에테르 용액을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고 농축시킨다. 6.9g(이론치의 41.8%)의 3-(2-프로피닐옥시)-1-아자비사이클로[2,2,2]옥탄 염기가 수득되고 1당량의 푸마르산을 사용하여 푸마레이트(융점 138내지 140℃ ; 에탄올/에테르 )로 전환시킨다.

C₁₀H₁₅NOxC₄H₄O₄(281.31)

계산치 : C 59.77 H 6.81 N 4.98

실측치 : 59.86 6.76 4.95

¹H NMR (CH₃OD): δ6.66(s,2H,Fu=CH); 4.25(d, 2H, J=3Hz, OCH₂); 4.11(m, 1H, OCH); 3.67-3.12 (m, 6H, 3NCH₂);2.93(t, 1H, J=3Hz, ≡CH); 2.46-1.70(m, 5H, -CH₂-CH-CH₂-).

유사하게 하기 화합물을 제조한다 :

[실시예 2]

3-(n-프로필옥시)-1-아자비사이클로[2,2,2]옥탄

융점 120 내지 121℃(CH₃CN),푸마레이트

미량분석 및 NMR 스펙트럼에 따르면, 이 물질은 1.5몰의 푸마르산을 함유한다.

C₁₀H₁₉NOx 1.5 C₄H₄O₄(343.38)

계산치 : C 55.97 H 7.34 N 4.08

실측치 : 55.67 7.51 4.09

[실시예 3]

3-메톡시-1-아자비사이클로[2,2,2]옥탄

융점 72 내지 74℃(에틸 아세테이트/에테르), 말레에이트

미량분석 및 NMR 스펙트럼에 따르면, 이 물질은 1.5몰의 말레산을 함유한다.

C₈H₁₅O x 1.5 C₄H₄O₄(315.33)

계산치 : C 53.66 H 6.73 N 4.83

실측치 : 53.33 6.71 4.44

[실시예 4]

3-에톡시-1-아자비사이클로[2,2,2]옥탄

융점 96 내지 98℃(아세톤/에테르), 말레에이트

C₉H₁₇NO x C₄H₄O₄(271.33)

계산치 : C 57.55 H 7.80 N 5.16

실측치 : 57.40 8.01 5.18

¹H NMR(CD₃OD): δ 6.23(s, 2H, MA=CH); 3.55(qu, 2H, J=7Hz, OCH₂): 3.98-3.08(m, 7H, 3N-CH₂, 1CHO); 2.43-1.68(m, 5H,-CH₂-CH-CH₂).

[실시예 5]

3-알릴옥시-1-아자비사이클로[2,2,2]옥탄

융점 129 내지 132℃ (메탄올/에테르), 푸마레이트

C₁₀H₁₇NO x C₄H₄O₄(283.33)

계산치 : C 59.35 H 7.47 N 4.94

실측치 : 59.19 7.64 5.03

¹H NMR(CD₃OD): δ 6.66 (s, 2H, Fu=CH): 5.90 (m, 1H, =CH): 5.21 (m, 2H, =CH₂) ; 4.03 (m, 2H, OCH₂); 4.14-3.09(m, 7H, 3N-CH₂); 2.45-1.69(m, 5H, -CH₂-CH-CH₂-).

[실시예 6]

3-(2-프로피닐옥시)-1-아자비사이클로[2,2,2]옥탄의 라세미체 분할

a) (+)- 3-(2-프로피닐옥시)-1-아자비사이클로[2,2,2]옥탄 푸마레이트

16g(96.82 m㏖)의 3-(2-프로피닐옥시)-1-아자비사이클로[2,2,2]옥탄 염기 및 18.22g(48.41m㏖)의 (-)-디벤조일-L-타타르산 일수화물을 가열하면서 160㎖의 아세토니트릴에 용해 시킨다. 수차례 결정화로 상응하는 벤조일 타르트레이트(융점 149 내지 150℃, 분해)를 수득한다. [α]_D-43.1˚(c=1; H₂O)

이렇게 수득된 염을 소량의 물에 용해시키고 이 용액을 40% 탄산칼륨 수용액으로 알칼리화하고 에틸 아세테이트와 함께 진탕시켜 2회 추출한다. 유기상을 합쳐서 무수 황산 나트륨으로 건조시키고 농축시킨다. 생성된 무색 오일 0.8g(4.9m㏖)및 푸마르산 0.56g (4.9m㏖)을 소량의 에탄올에 용해시킨다. 에테르를 첨가하여 표제화합물을 수득한다.

용점 145 내지 147℃[α]_D+35.2˚(c=1 ; H₂O)

계산치 : 59.77C 6.81H 4.98N

실측치 : 59.75C 6.99H 5.15N

b) (-)-3-(2-프로피닐옥시)-1-아자비사이클로[2,2,2]옥탄 푸마레이트

a)에서 기술한 모액을 농축시키고 잔사를 염기로 전환시킨다.

8g(0.048몰)의 염기 및 9.11g(0.024몰)의 (+)-디벤조일-D-타르타르산 일수화물을 아세토니트릴에 용해시킨다. a)와 유사한 방법으로 벤조일 타르트레이트(융점 : 145 내지 150℃(분해), [α]_D+43.4˚(c=1 ; H₂O))를 수득하고 이로부터 표제 화합물[융점 145 내지 147℃, [α]_D-35˚(c=1;H₂O)]2.1g을 수득한다.

계산치 : 59.77C 6.81H 4.98N

실측치 : 59.79C 7.06H 4.97N

[실시예 7]

3-(2-부티닐옥시)-1-아자비사이클로[2,2,2]옥탄

융점 131 내지 132℃ (아세토니트릴), 푸마레이트

C₁₁H₁₇NO x C₄H₄O₄(295.34)

계산치 : C 61.00 H 7.17 N 4.74

실측치 : 60.92 7.40 4.70

[실시예 8]

3-(2-메틸-프로필옥시)-1-아자비사이클로[2,2,2]옥탄

융점 120 내지 122℃(메탄올/에테르), 푸마레이트

C₁₁H₂₁NO x 1.5 C₄H₄O₄(357.41)

계산치 : C 57.13 H 7.61 N 3.92

실측치 : 57.48 7.66 4.10

[실시예 9]

3-메톡시메틸-1-아자비사이클로[2,2,2]옥탄

융점 133 내지 136℃(에탄올/에테르), 푸마레이트

C₉H₁₇NO x C₄H₄O₄(271.32)

계산치 : C 57.55 H 7.80 N 5.15

실측치 : 57.20 7.82 5.12

[실시예 10]

3-에톡시메틸-1-아자비사이클로[2,2,2]옥탄

융점 73 내지 77℃(에탄올/에테르),푸마레이트

C₁₀H₁₉NO x C₄H₄O₄x H₂O (303.36)

계산치 : C 55.43 H 8.31 N 4.62

실측치 : 55.15 8.19 4.52

[실시예 11]

3-(2-프로피닐옥시메틸)-1-아자비사이클로[2,2,2]옥탄

융점 88 내지 90℃(아세토니트릴), 옥살레이트

이 물질을 1.5몰의 옥살산으로 결정화한다.

C₁₁H₁₇NO x 1.5 C₂H₂O₄(314.32)

계산치 : C 53.50 H 6.41 N 4.46

실측치 : 53.67 6.66 4.59

[실시예 12]

3-알릴머갑토-1-아자비사이클로[2,2,2]옥탄

2.86g(0.02몰)의 3-머캅토-1-아자비사이클로[2,2,2]옥탄을 30㎖의 디메틸포름아미드에 용해시키고 질소하에 2.24g(0.02몰)의 칼륨 3급-부티레이트를 가하여 칼륨염으로 전환시킨다. 2.42g(0.02몰)의 알릴 브로마이드를, 교반하고 빙냉시키면서, 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 45분동안 교반시키고, 묽은 염산으로 산성화하고 진공하에 농축시킨다. 잔사를 소량의 물에 용해시키고 용액을 40%탄산칼륨 용액으로 알칼리화하여 에테르로 추출한다. 유기상을 건조시키고 증발시킨다. 잔사의 메탄올성 용액을 실리카겔 컬럼상에서 여과시킨다. 용매를 증발시키고 2.9g의 조염기를 수득한후 옥살레이트로 전환시킨다.

융점 90 내지 92℃(아세토니트릴/에테르)

C₁₀H₁₇NS x 1.5 C₂H₂O₄(318.38)

계산치 : C 49.04 H 6.33 N 4.10 S 10.07

실측치 : 48.89 6.42 4.44 10.21

[실시예 13]

3-에틸머캅토-1-아자비사이클로[2,2,2]옥탄

융점 101 내지 102℃(아세토니트릴/에테르), 옥살레이트

C₉H₁₇NS x 1.5 C₂H₂O₂(306.37)

계산치 : C 47.05 H 6.58 N 4.57 S 10.47

실측치 : 47.16 6.92 4.70 10.63

[실시예 14]

(-)-3-(프로피닐옥시)-1-아자비사이클로[2,2,2]옥탄

테트라하이드로푸란중 보란-테트라하이드로푸란 착체 1몰 용액 100㎖를 200㎖의 무수 테트라하이드로푸란중 12.72g (0.1몰)의 (R)-3-퀴누클리니들 현탁액에 질소하에 및 교반하면서 0℃에서 가한다.[참조 : Lit. B. Ringdahl 등, Acta Pharma Sueg. 16.281 이하 참조(1979)]. 반응 용액을 계속해서 1시간동안 실온에서 교반시킨후 진공중에 증발시킨다. 오일성 잔사를 메틸렌 클로라이드와 포화 염화나트륨 용액의 혼합물에 가한다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축 시킨다. 잔류 수지를 시이클로헥산으로 결정화한다. 12g (이론치의 85.1%)의 (R)-3-퀴누클리디놀-보란 착체를 수득한다; 융점 186 내지 189℃(분해).

실시예 1과 유사하게 프로파길 브로마이드와의 반응으로(-)-3-(2-프로피닐옥시)-1-아자비사이클로[2,2,2]옥찬을 수득한다. 조염기를 증류시켜 정제 [비점 121˚/20mb]하고 산푸마레이트로 전환시킨다. 이를 위해, 염기를 동량의 푸마르산과 메탄올에 용해시키고 에테르를 첨가함으로써 염을 침전시킨다. 융점 149내지 151℃; [α]_D ²³-36.3˚(c=1; H₂O)

[실시예 15]

(+)-3-(프로피닐옥시)-1-아자비사이클로[2,2,2]옥탄

(S)-3-퀴누클리니들로부터 출발하여, 실시예 14와 유사하게 수소 푸마레이트로서 표제 화합물을 수득한다.

융점 149내지 151℃ ; [δ]_D ²³+36.5℃(c=1; H₂O)

[실시예 16]

(-)-3-에톡시-1-아자비사이클로[2,2,2]옥탄

(R)-3-퀴누클리니들 및 에틸 요오다이드로부터 실시예14와 유사하게 표제 화합물을 수득한다.

비점 88 내지 90℃/20mb; 수소 푸마레이트:

융점 148 내지 149℃[α]_D ²³-27.2˚(c=1; H₂O).

C₉H₁₇NO x C₄H₄O₄(271.32)

계산치 : C 57.55 H 7.80 N 5.16

실측치 : 57.61 7.96 5.29

(+)-회전성 에탄티오머는 (S)-3-퀴누클리니들로부터 상응하게 수득된다.

융점 148 내지 149℃; [α]_D ²³+27.4˚(c=1 ; H₂O)

Claims

3-메톡시-, 4-메톡시-, 3-에톡시-, 3-알릴옥시-, 4-메틸티오-, 3-메톡시에틸- 및 3-메틸티오에틸-1-아자비사이클로 [2,2,2]옥탄을 제외한 하기 일반식(I)의 퀴누클리딘, 이의 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체 및 이들의 혼합물, 및 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염.

상기식에서, R은 C_1-6-알킬 그룹, C_3-6-알케닐 그룹 또는 C_3-6-알키닐 그룹이고, X는 산소 또는 황이며, n은 0, 1 또는 2이다.
제1항에 있어서, X가 산소이고, n은 0또는 1이며, R은 C_1-3-알킬 그룹, C_3-4-알케닐그룹 또는 C_3-4-알키닐 그룹인 일반식(I)의 퀴누클리딘, 이의 라세미체, 에난티오머, 부분입체 및 이들의 혼합물, 및 이의 약리학적으로 허용되는 산부가염 및 이의 4급 염.
제1항에 따르는 3-(2-프로피닐옥시)-1-아자비사이클로[2,2,2]옥탄 및 이의 산부가염.
제1항에 따르는 (-)-3-(2-프로피닐옥시)-1-아자비사이클로[2,2,2]옥탄 푸마레이트.
약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 함께, 활성성분으로서 제1항에서 청구된 화합물을 포함하는, 콜린성 시스템의 기능과 관련된 질병을 치료하기 위한 약제학적 제제.
하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 탈양자화시키고 일반식(Ⅲ)의 알킬화제와 반응시킨 후, 보호 그룹을 분리시킴을 특징으로 하여, 제1항에서 청구된 일반식(I)의 퀴누클린딘 화합물, 이의 산부가염, 또는 이의 4급염, 또는 이의 광학 활성 화합물을 제조하는 방법.

상기식에서, n 및 X는 제1항에서 정의한 바와 같고, Z는 보호 그룹이며, X가 S인 경우, Z는 생략될 수 있고, R은 제1항에서 정의한 바와 같으며, Y는 용이하게 분리될 수 있는 그룹이다.