NO172801B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kinuklidin-derivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kinuklidin-derivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO172801B NO172801B NO894630A NO894630A NO172801B NO 172801 B NO172801 B NO 172801B NO 894630 A NO894630 A NO 894630A NO 894630 A NO894630 A NO 894630A NO 172801 B NO172801 B NO 172801B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- octane
- azabicyclo
- compounds
- carbon atoms
- optionally
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- -1 4-methylthio-1-aza-bicyclo[2,2,2]octane Chemical compound 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 150000008584 quinuclidines Chemical class 0.000 claims description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 16
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 8
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- SBCXBWBXWKVIFK-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;3-prop-2-ynoxy-1-azabicyclo[2.2.2]octane Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1CC2C(OCC#C)CN1CC2 SBCXBWBXWKVIFK-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 3
- XVFJONKUSLSKSW-UHFFFAOYSA-N 3-prop-2-ynoxy-1-azabicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1CC2C(OCC#C)CN1CC2 XVFJONKUSLSKSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XKMLYUALXHKNFT-UUOKFMHZSA-N Guanosine-5'-triphosphate Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XKMLYUALXHKNFT-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 3
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- UUIXGSJVFOSOLI-UHFFFAOYSA-N 4-(dipropylamino)but-2-yn-1-ol Chemical compound CCCN(CCC)CC#CCO UUIXGSJVFOSOLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000718 cholinopositive effect Effects 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N quinuclidine Chemical compound C1CC2CCN1CC2 SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 2
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-L (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioate Chemical compound O([C@@H](C(=O)[O-])[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-L 0.000 description 1
- DXDIHODZARUBLA-IODNYQNNSA-N (2s,3s)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid;hydrate Chemical compound O.O([C@H](C(=O)O)[C@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 DXDIHODZARUBLA-IODNYQNNSA-N 0.000 description 1
- IVLICPVPXWEGCA-ZETCQYMHSA-N (3r)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-ol Chemical compound C1CC2[C@@H](O)CN1CC2 IVLICPVPXWEGCA-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- IVLICPVPXWEGCA-SSDOTTSWSA-N (3s)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-ol Chemical compound C1CC2[C@H](O)CN1CC2 IVLICPVPXWEGCA-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUJXEPROYKNZJB-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[2.2.2]octane-2-thiol Chemical class C1CN2C(S)CC1CC2 SUJXEPROYKNZJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GITGGQFTECFEHQ-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3-thiol Chemical compound C1CC2C(S)CN1CC2 GITGGQFTECFEHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCTBSVZLGSLLBQ-UHFFFAOYSA-N 3-but-2-ynoxy-1-azabicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1CC2C(OCC#CC)CN1CC2 ZCTBSVZLGSLLBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNJYLBYUKDXQLV-UHFFFAOYSA-N 4-benzoyloxy-2,3-dihydroxy-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 PNJYLBYUKDXQLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKYGDFFHJHHYDJ-UHFFFAOYSA-N B.C1CC2C(O)CN1CC2 Chemical compound B.C1CC2C(O)CN1CC2 NKYGDFFHJHHYDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKYGDFFHJHHYDJ-FJXQXJEOSA-N B.C1CC2[C@@H](O)CN1CC2 Chemical compound B.C1CC2[C@@H](O)CN1CC2 NKYGDFFHJHHYDJ-FJXQXJEOSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical class S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 1
- JCMWSVNNSPUNER-UHFFFAOYSA-N N,O-dimethyltyramine Chemical compound CNCCC1=CC=C(OC)C=C1 JCMWSVNNSPUNER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- NTBIYBAYFBNTCD-UHFFFAOYSA-N dibenzoyl 2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OC(=O)C(O)C(O)C(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 NTBIYBAYFBNTCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical class [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-M fumarate(1-) Chemical compound OC(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-M 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical class [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 239000000472 muscarinic agonist Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Oppfinnelsen angår en fremgangsmåte for fremstilling av nye kinuklidiner.
De nye kinuklidiner har den generelle formel
hvor
R er en alkylrest med' 1 til 6 karbonatomer, en alkenylrest med 3 til 6 karbonatomer, en alkynylrest med 3 til 6
karbonatomer;
X er oksygen eller svovel
n =0eller 1,
eventuelt i form av deres racemater, deres enantiomerer, deres diastereomerer og deres blandinger, samt deres farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter og også deres kvartære salter, - med unntak av de frie baser av 3-metoksy-, 3-etoksy-, 3-allyloksy- og 4-metyltio-l-azabicyklo[2,2,2]oktan.
Enkelte forbindelser med den generelle formel I som omfattes av de angitte unntak, er kjent. Således beskriver L. Stotter et al i Heterocycles, 25 (1987), 251, 3-substituerte metyl-, etyl- og allyletere av kinuklidin. Fra Helvetica Chim. Acta, 57 (1974) 2339, er 4-metyltioeteren av kinuklidin kjent. Også 3-metyletyleteren og 3-metyletyltioeteren er kjent.
Forbindelser med den generelle formel I kan syntetiseres analogt med fremgangsmåtene beskrevet av Stotter. Ved å gå ut fra N-beskyttede hydroksy- resp. merkapto-kinuklidiner med den generelle formel hvor n og X er som tidligere definert og Z er en beskyttelsesgruppe (dersom X er lik S, kan man gi avkall på beskyttelsesgruppen Z), oppnår man de nye forbindelser ved deprotonering med sterke baser og påfølgende omsetning med et alkyleringsreagens med den generelle formel Y-R, hvor R som tidligere definert og Y er en lett avspaltbar utgående gruppe - som f.eks. halogen, p-toluensulfonat m.fl. Reaksjonen foretas i polare inerte organiske oppløsningsmidler, som f.eks. dimetylformamid, tetrahydrofuran, dioksan m.fl. Mens deprotoneringen og overføring av hydroksyforbindelsene i et metallsalt fortrinnsvis foretas ved romtemperatur eller svakt høyere temperatur, skjer den påfølgende alkylering fortrinnsvis under isavkjøling. Etter foretatt omsetning, blir beskyttelsesgruppen spaltet av og forbindelsene eventuelt overført i sine syreaddisjonssalter eller kvartær-forbindelser. Reaksjonsbetingelsene for dette er kjent, og foretrukne kvartær-forbindelser er metojodidene og metobromidene. Foretrukne reagenser for deprotonering er natriumhydrid, natriumamid, alkalialkoholater, som f.eks. kalium-tert.-butylat.
Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen har, avhengig av sidekjedens posisjon, ett eller to chirale sentra. Spaltningen av racematene kan foregå etter kjente metoder, som f.eks. ved kromatografisk separasjon eller ved
krystallisasjon, eventuelt under bruk av chirale eller prochirale hjelpestoffer. Alternativt kan syntesen foretas ved
å gå ut fra optisk aktive utgangsforbindelser.
Wolfgang Eckert et al., Helvetica Chimica Acta, £57,
(1974), 2339, beskriver en fremgangsmåte for fremstilling av tioetere av kinuklidiner som i første rekke er egnet til syntese av derivater i 4-stillingen.
For fremstilling av hydroksy- eller merkapto-kinuklidiner med den generelle formel I, hvor X er oksygen eller svovel og R betyr hydrogen, og som egner seg som utgangsforbindelser, skjer etter i og for seg kjente analogifremgangsmåter, som eksempelvis beskrevet av K. B. Shaw, Canadian Journal of Chemistry, 4_3 3112 (1965) og i DE-OS 19 38 546. Omsetning til de tilsvarende tioetere oppnås, ved å gå ut fra merkaptanene, ofte allerede i svak alkalisk oppløsning, sml. A. Schoberl & A. Wagner i Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1955) side 93 ff, hvorved beskyttelsesgrupper som er nødvendige for oksygenetere, kan utelates.
Forbindelsene med den generelle formel I har verdifulle farmakologiske egenskaper. I bindingsundersøkelser oppviser forbindelsene således affinitet til muskarine reseptorer og muskarin-agonistiske GTP-shifts (GTP = guanosin-trifosfat).
(Birdsall, N.I.M., E.C. Hulme and I.M. Stockton 1984 i T.I.P.S. Supplement, Proe. Internat. Symposium on Subtypes ofMuscarinic Receptors, Ed. Hirschowitz, Hammer, Giacchetti, Klirns, Levine; Elsevier s. 4-8).
Reseptor-bindingsstudiene ble foretatt i henhold til
A. Closse, H. Bittiger, D. langenegger & A. Wahner; Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 335, 372-377 (1987).
Tabell A:
Reseptor- bindinqsstudier
Radioligand: L( + ) cis- [ 2-metyl-3H] -N, N, N-trimetyl-1, 3-dioksolan-4-metanammonium-jodid NET-647, Fa. NEN (New England Nuclear DU
PONT).
Organ: Cerebral cortex (rotte)
I farmakologiske testmodeller ble det in vitro og in vivo påvist an kolino-mimetisk virkning. Således oppviser eksempelvis 3-(2-propynyloksy)-1-azabicyklo[2,2,2]oktan-fumarat i en dose på 3 mg/kg i.v. i EEG (elektroencefalogram) av bevisste kaniner, en for kolino-mimetika typisk Arousal-reaksjon.
Som muskarine agonister (kolino-mimetika) er stoffene egnet til behandling av sykdommer med nedsatt funksjon av det kolinerge system.
På grunn av farmakologiske funn er forbindelsene f.eks. egnet til behandling av følgende sykdommer: Morbus Alzheimer, senil demens, kognitive forstyrrelser. Dessuten kan forbindelsene anvendes for å forbedre hukommelsen.
Kvartære forbindelser med den generelle formel I egner seg spesielt til perifer bruk, f.eks. til glaukombehandling.
Eksempel 1
3-( 2- propynyloksv)- 1- azabicyklo r 2, 2, 21 oktan
14,1 g (0,1 mol) 3-hydroksy-l-azabicyklo[2,2,2]oktan-borankompleks i 140 ml dimetylformamid overføres i natriumsaltet ved romtemperatur under nitrogen med 4 g natriumhydrid-dispersjon (60% i olje). Etter avsluttet
hydrogenutvikling tilsettes reaksjonsblandingen en oppløsning av14,28 g (0,12 mol) propargylbromid i 10 ml toluen under isavkjøling, omrøres ved romtemperatur i 3 timer og inndampes på rotasjonsfordamper i vakuum etter tilsetning av 5 ml etanol. Residuet fordeles mellom 10% koksaltoppløsning og eter. Den organiske fase tørkes over vannfri natriumsulfat og inndampes. Den gjenværende mørkebrune olje tas opp i 75 ml tetrahydrofuran og 15 ml aceton. I den resulterende oppløsning drypper man under isavkjøling inn 30 ml 4N saltsyre (gassutvikling). Blandingen får reagere videre ytterligere 1 time ved romtemperatur, hvorpå det organiske oppløsningsmiddel avdestilleres. Residuet fortynnes med litt vann og utristes med petroleter (40-60°) og deretter med eter. Den vandige fase gjøres alkalisk med 40% kaliumkarbonatoppløsning og ekstraheres med eter. Éteroppløsningen tørkes over vannfri natriumsulfat og inndampes. Det oppnås 6,9 g (41,8% av det teoretiske) 3-(2-propynyloksy)-1-azabicyklo[2,2,2]oktan-base, som overføres med en ekvivalent fumarsyre i fumaratet (Smp. 138-140°C; fra etanol/eter).
C10H15NO x C4HA0A(281,31)
■ XH NMR (CH3OD) : S 6,66 (s, 2H, FU C = C CH) ; 4,25 (d, 2H,
J = 3Hz, OCH2) ; 4,11 (m, 1H, OCH) ; 3,67-3,12 (m, 6H, 3 NCH2) ; 2,93 (t, 1H, J = 3Hz, =CH) ; 2,46-1,70 (m, 5H, -CH2-CH-CH2-) .
På analog måte fremstilles:
Eksempel 2
3-( n- propyloksy)- 1- azabicyklo[ 2, 2. 2] oktan
Smp. 120-121°C (CH3CN), fumarat
Substansen inneholder ifølge mikroanalyse og NMR-spektrum 1,5 mol fumarsyre.
C10H19NO x 1,5 CAHA04(343,38)
Eksempel 3
Racematspaltnin<q>av 3-( 2- propynyloksy)- 1-azabicvklo r 2 , 2 , 21 oktan
a.) (+)-3-(2-propynyloksy)-1-azabicyklo[2,2,2]oktanfumarat 16 g (96,82 mmol) 3-(2-propynyloksy)-1-azabicyklo[2,2 , 2]-oktan-base og 18,22 g (48,41 mmol) (-)-dibenzoyl-L-vinsyremonohydrat oppløses under oppvarming i 160 ml acetonitril. Etter flere gangers krystallisasjon oppnås det tilsvarende dibenzoyltartrat med smp. 149-150°C (dekomp.).
[o]D-43,1° (c = l; H20)
Det derved oppnådde salt oppløses i litt vann, alkaliseres med vandig 40% kaliumkarbonatoppløsning og utristes to ganger med etylacetat. De samlede organiske faser tørkes over vannfri natriumsulfat og inndampes. Av den oppnådde farveløse olje løses 0,8 g (4,9 mmol) og 0,56 g (4,9 mmol) fumarsyre i litt etanol. Etter tilsetning av eter oppnår man tittelforbindelsen med
smp. 145-147°C.
[a]D+35,2° (c = 1; H20)
b) (-)-3-(2-propynyloksy)-1-azabicyklo[2,2,2]oktanfumarat
Moderluten beskrevet under a) inndampes og overføres i
basen.
8g (0,048 mol) av basen og 9,11 g (0,024 mol) (+)-dibenzoyl-D-vinsyremonohydrat oppløses i acetonitril. Analogt med a) oppnås benzoyltartratet (Smp.: 145-150°C (dekomp.)
[a]D + 43,4° (c = 1; H20) ) og derfra 2,1 g av
tittelforbindelsen med smp. 145-147°C
[a]D-35° (c = 1; HzO)
Eksempel 4 3-( 2- butynyloksy)- 1- azabicvklo[ 2, 2, 2] oktan Smp. 131-132°C (acetonitril), fumarat CuH17NO x C4H404(295,34)
Eksempel 5
3-( 2- metvl- propyloksy)- l- azabicvklor2, 2, 21 oktan Smp. 120-122°C (metanol/eter), fumarat
Substansen inneholder ifølge mikroanalyse og NMR-spektrum 1,5 mol fumarsyre.
CnH21NO X 1,5 C4H404(357,41)
Eksempel 6 3- etoksymetyl- l- azabicvklo[ 2, 2, 21 oktan Smp. 73-77°C (etanol/eter), fumarat C10H19NO x C4H404X H20 (303,36)
Eksempel 7
3-( 2- propvnvloksymetyl)- 1- azabicyklo[ 2, 2, 2] oktan Smp. 88-90°C (acetonitril), oksalat
Substansen krystalliserer med 1,5 mol oksalsyre.
CuH17NO X 1,5 C2H20A(314,32)
Eksempel 8
3- allvlmerkapto- l- azabicyklo[ 2, 2, 21 oktan
2,86 g (0,02 mol) 3-merkapto-l-azabicyklo[2,2,2]oktan oppløses i 30 ml dimetylformamid og overføres under nitrogen i kaliumsaltet ved tilsetning av 2,24 g (0,02 mol) kalium-tert-butylat. Deretter tilsettes under omrøring og isavkjøling
2,42g (0,02 mol) allylbromid. Reaksjonsblandingen omrøres i45 minutter ved romtemperatur, surgjøres med fortynnet saltsyre og inndampes i vakuum. Residuet oppløses i litt vann, alkaliseres med 40% kaliumkarbonatoppløsning og ekstraheres med eter. Den organiske fase tørkes og inndampes. En metanolisk oppløsning av residuet filtreres gjennom en kiselgelsøyle. Etter fordampning av oppløsningsmidlet oppnår man 2,9 g råbase som overføres i oksalatet.
Smp. 90-92°C (acetonitril/eter)
<C>10H17NS X 1,5 C2H20<, (318,38)
Eksempel 9 3- etylmerkapto- l- azabicvklo f 2, 2. 21 oktan Smp. 101-102°C (acetonitril/eter), oksalat C9H17NS x 1,5 C2H204(306,37)
Eksempel 10
(-)- 3-( propynyloksy)- 1- azabicyklo r 2. 2, 21 oktan
En suspensjon av 12,72 g (0,1 mol) (R)-3-kinuklidinol [Lit. B. Ringdahl et al., Acta Pharma Sueg. 16, 281 ff.
(1979)] i 200 ml absolutt tetrahydrofuran tilsettes under omrøring i nitrogen ved 0°C 100 ml av en 1 molar oppløsning av borantetrahydrofuran-kompleks i tetrahydrofuran. Reaksjons-oppløsningen omrøres ytterligere i 1 time ved romtemperatur og inndampes deretter i vakuum. Det oljeaktige residuum fordeles mellom metylenklorid og mettet koksaltoppløsning. Den organiske fase tørkes over natriumsulfat og inndampes. Den gjenværende harpiks bringes til krystallisasjon med cykloheksan. Det oppnås 12 g (85,1% av det teoretiske) (R)-3- kinuklidinol-borankompleks;
Smp. 186-189°C (dekomp.)
Ved omsetning med propargylbromid analogt med Eksempel 1, oppnås (-)-3-(2-propynyloksy)-1-azabicyklo[2,2,2]oktan. Den rå base renses ved destillasjon [Kp. 121°/20 mbar] og overføres i det sure fumarat. I den anledning oppløses basen med en ekvivalent fumarsyre i metanol, hvorpå saltet utfelles ved tilsetning av eter.
Smp. 149-151°C;
[a]D<23>-36,3° (c = 1; H20)
Eksempel 11
(+)- 3-( propvnvloksy)- 1- azabicyklo[ 2, 2, 21 oktan
Ved å gå ut fra (S)-3-kinuklidinol oppnår man analogt med Eksempel 14 tittelforbindelsen som hydrogenfumarat.
Smp. 149-151°C;
[a]D<23>+36, 5° (c = 1; HzO) .
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk aktive kinuklidiner med den generelle formel I
hvor
R er en alkylrest med 1 til 6 karbonatomer, en alkenylrest
med 3 til 6 karbonatomer, en alkynylrest med 3 til 6 karbonatomer;
X er oksygen eller svovel
n =0 eller 1,
eventuelt i form av deres racemater, deres enantiomerer, deres diastereomerer og deres blandinger, samt deres farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter og også deres kvartære salter, - med unntak av de frie baser av 3-metoksy-, 3-etoksy-, 3-allyloksy- og 4-metyltio-l-aza-bicyklo[2,2,2]oktan,karakterisert vedat en forbindelse med
den generelle formel
hvor n og X er som tidligere definert og Z er en beskyt telsesgruppe (dersom X = S, kan man gi avkall på beskyttelsesgruppen Z), deprotoneres, og omsettes med et alkyleringsreagens med formel
hvor R er som tidligere definert og Y er en lett avspaltbar gruppe, hvorpå beskyttelsesgruppen avspaltes, og eventuelt overføres forbindelsene til sine syreaddisjonssalter eller kvartærsalter og/eller eventuelt spaltes i sine optisk aktive forbindelser.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 3-(propynyloksyd)-1-azabicyklo[2,2,2] oktan,karakterisert vedat tilsvarende utgangsmåter anvendes.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3839385A DE3839385A1 (de) | 1988-11-22 | 1988-11-22 | Neue quinuclidine, ihre herstellung als arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO894630D0 NO894630D0 (no) | 1989-11-21 |
| NO894630L NO894630L (no) | 1990-05-23 |
| NO172801B true NO172801B (no) | 1993-06-01 |
| NO172801C NO172801C (no) | 1993-09-08 |
Family
ID=6367625
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO894630A NO172801C (no) | 1988-11-22 | 1989-11-21 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kinuklidin-derivater |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5451587A (no) |
| EP (1) | EP0370415B1 (no) |
| JP (1) | JPH0686449B2 (no) |
| KR (1) | KR0165667B1 (no) |
| AU (1) | AU628884B2 (no) |
| BG (1) | BG61859B2 (no) |
| CA (1) | CA2003422C (no) |
| DE (3) | DE8817121U1 (no) |
| DK (1) | DK170167B1 (no) |
| ES (1) | ES2054988T3 (no) |
| FI (1) | FI91637C (no) |
| HU (1) | HU202527B (no) |
| IE (1) | IE62328B1 (no) |
| IL (1) | IL92377A (no) |
| NO (1) | NO172801C (no) |
| NZ (1) | NZ231445A (no) |
| PT (1) | PT92368B (no) |
| ZA (1) | ZA898858B (no) |
Families Citing this family (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1307790C (en) * | 1987-08-04 | 1992-09-22 | Ian Anthony Cliffe | Ethers |
| YU84791A (sh) * | 1990-05-19 | 1994-06-10 | Boehringer Ingelheim Kg. | Biciklicni 1-aza-cikloalkalni |
| EP0492903A1 (en) * | 1990-12-21 | 1992-07-01 | MERCK SHARP & DOHME LTD. | Substituted pyrazines, pyrimidines and pyridazines for use in the treatment of glaucoma |
| EP0492902A1 (en) * | 1990-12-21 | 1992-07-01 | MERCK SHARP & DOHME LTD. | Substituted pyridine derivatives for use in the treatment of glaucoma |
| EP0492904A1 (en) * | 1990-12-21 | 1992-07-01 | MERCK SHARP & DOHME LTD. | Substituted benzene derivatives for use in the treatment of glaucoma |
| ZA92278B (en) * | 1991-02-01 | 1992-10-28 | Akzo Nv | 3-quinuclidine derivatives |
| GB9122988D0 (en) * | 1991-10-30 | 1991-12-18 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
| GB9127279D0 (en) * | 1991-12-23 | 1992-02-19 | Ici Plc | Heterocyclic derivatives |
| JPH06508377A (ja) * | 1992-04-10 | 1994-09-22 | ゼネカ リミテッド | ヘテロ環式化合物 |
| GB9211796D0 (en) * | 1992-06-04 | 1992-07-15 | Ici Plc | Heterocyclic derivatives |
| GB9216721D0 (en) * | 1992-08-06 | 1992-09-23 | Ici Plc | Therapeutic heterocyclic derivatives |
| GB9218334D0 (en) * | 1992-08-28 | 1992-10-14 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
| DE4236331A1 (de) * | 1992-10-28 | 1994-05-05 | Boehringer Ingelheim Kg | Synergistische Kombination |
| GB9226573D0 (en) * | 1992-12-21 | 1993-02-17 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
| US5998404A (en) | 1994-10-24 | 1999-12-07 | Eli Lilly And Company | Heterocyclic compounds and their use |
| US5512574A (en) * | 1994-12-21 | 1996-04-30 | American Home Products Corporation | Quinuclidine and azabicyclo 2.2.1! heptane pyrazinyl ethers as muscarinic agonists |
| EP0785198B1 (de) | 1996-01-19 | 2000-07-05 | Lonza Ag | Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem 3-Chinuclidinol |
| SE9600683D0 (sv) * | 1996-02-23 | 1996-02-23 | Astra Ab | Azabicyclic esters of carbamic acids useful in therapy |
| CZ54498A3 (cs) * | 1997-03-07 | 1998-11-11 | Lonza Ag | Katalyzátorová směs na bázi amorfního částečně dehydratovaného hydroxidu zirkoničitého a způsob její výroby a použití |
| WO1998046225A1 (en) * | 1997-04-11 | 1998-10-22 | Eli Lilly And Company | Method for treating schizophrenia |
| US6528529B1 (en) | 1998-03-31 | 2003-03-04 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Compounds with activity on muscarinic receptors |
| DE10106971A1 (de) * | 2001-02-15 | 2002-08-29 | Boehringer Ingelheim Pharma | Arzneimittelformulierung die einen muskarinischen Agonisten enthält |
| KR100448002B1 (ko) * | 2002-02-01 | 2004-09-13 | 한국과학기술연구원 | 신규한 퀴누클리딘 화합물 및 그 제조방법 |
| KR20030083289A (ko) * | 2002-04-20 | 2003-10-30 | 한승호 | 다공질 화분 |
| GB0220581D0 (en) | 2002-09-04 | 2002-10-09 | Novartis Ag | Organic Compound |
| PE20060437A1 (es) | 2004-06-18 | 2006-06-08 | Novartis Ag | COMPUESTOS AZA-BICICLONONANOS COMO LIGANDOS COLINERGICOS DE nAChR |
| GB0415746D0 (en) | 2004-07-14 | 2004-08-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
| CA2620333A1 (en) * | 2005-08-26 | 2007-03-01 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation |
| EP2258359A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-04-06 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin |
| GB0521508D0 (en) | 2005-10-21 | 2005-11-30 | Novartis Ag | Organic compounds |
| EP2377530A3 (en) | 2005-10-21 | 2012-06-20 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by PDE inhibition |
| WO2007053596A1 (en) | 2005-10-31 | 2007-05-10 | Braincells, Inc. | Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis |
| GB0525672D0 (en) | 2005-12-16 | 2006-01-25 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0525673D0 (en) | 2005-12-16 | 2006-01-25 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US20100216734A1 (en) | 2006-03-08 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
| EP2026813A2 (en) | 2006-05-09 | 2009-02-25 | Braincells, Inc. | 5 ht receptor mediated neurogenesis |
| JP2009536669A (ja) | 2006-05-09 | 2009-10-15 | ブレインセルス，インコーポレイティド | アンジオテンシン調節による神経新生 |
| KR20090064418A (ko) | 2006-09-08 | 2009-06-18 | 브레인셀즈 인코퍼레이션 | 4-아실아미노피리딘 유도체 포함 조합물 |
| US20100184806A1 (en) | 2006-09-19 | 2010-07-22 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by ppar agents |
| US20100216805A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2014831A1 (en) * | 1968-08-01 | 1970-04-24 | Sogeras | Quinuclidinyl and quinuclidinylalkyl ethers with cholino - lytic, antihistaminic and neurosedative activity |
| IE63906B1 (en) * | 1987-11-13 | 1995-06-14 | Novo Nordisk As | Azabicyclic compounds and their preparation and use |
-
1988
- 1988-11-22 DE DE8817121U patent/DE8817121U1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-22 DE DE3839385A patent/DE3839385A1/de not_active Withdrawn
-
1989
- 1989-11-18 DE DE8989121387T patent/DE58904567D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-18 ES ES89121387T patent/ES2054988T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-18 EP EP89121387A patent/EP0370415B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-20 KR KR1019890016802A patent/KR0165667B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-11-20 NZ NZ231445A patent/NZ231445A/xx unknown
- 1989-11-21 JP JP1303037A patent/JPH0686449B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-21 FI FI895531A patent/FI91637C/fi active IP Right Grant
- 1989-11-21 ZA ZA898858A patent/ZA898858B/xx unknown
- 1989-11-21 PT PT92368A patent/PT92368B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-11-21 IE IE371289A patent/IE62328B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-11-21 CA CA002003422A patent/CA2003422C/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-21 HU HU896032A patent/HU202527B/hu unknown
- 1989-11-21 NO NO894630A patent/NO172801C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-11-21 DK DK584089A patent/DK170167B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-11-21 IL IL9237789A patent/IL92377A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-11-22 AU AU45403/89A patent/AU628884B2/en not_active Expired
-
1994
- 1994-02-18 BG BG98490A patent/BG61859B2/bg unknown
- 1994-05-12 US US08/241,517 patent/US5451587A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-06-16 US US08/491,463 patent/US5508405A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO172801B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kinuklidin-derivater | |
| US5286864A (en) | Quinuclidines, their use as medicaments and processes for their preparation | |
| EP0499313B1 (en) | Azabicyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use in therapy | |
| FI114473B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kinuklidiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| JP2634372B2 (ja) | モルホリン及びチオモルホリンタチキニンレセプタ ーアンタゴニスト | |
| SK279168B6 (sk) | Bicyklické 1-azacykloalkány, farmaceutické prostri | |
| SA95150523B1 (ar) | عوامل مضادة لمستقبل تاكيكينين tachykininمشتقة من مورفولين morpholineوثيومورفولين thiomorpholine | |
| MXPA06009622A (es) | Compuestos y composiciones inmunosupresoras. | |
| CZ287272B6 (en) | Quaternary basic amide, process of its preparation and pharmaceutical composition in which the amide is comprised | |
| JP2008542365A (ja) | 新規なｍｃｈｒ１アンタゴニスト並びにｍｃｈｒ１媒介状態及び障害の処置のためのそれらの使用 | |
| EP0629190A1 (en) | Compounds as calcium channel antagonists | |
| KR940005012B1 (ko) | 신규한 아제티딘, 그 제조공정 및 살균성 조성물의 제조를 위한 중간물질로의 이용 | |
| WO1998004517A1 (en) | Arylcycloalkane carboxylic esters, their use, pharmaceutical compositions and preparation | |
| RU2102392C1 (ru) | Пиперидилметилзамещенные производные хромана и их соли с неорганическими кислотами | |
| US20080319043A1 (en) | 3,6-Disubstituted Azabicyclo (3.1.0) Hexane Derivatives as Muscarinic Receptor Antagonists | |
| NO136713B (no) | ||
| JP2721631B2 (ja) | アミノ安息香酸誘導体および中間体 | |
| NO167863B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive, kondenserte, heterocykliske tetrahydroaminokinolinoler. | |
| JPH06157518A (ja) | 新規なオキサジアゾール誘導体又はその塩 | |
| WO1994000448A1 (en) | Azacyclic and azabicyclic hydroxylamines as muscarinic receptor agonists | |
| CZ305198A3 (cs) | Nové deriváty oxazolidinu, způsob jejich výroby a léčiva je obsahující | |
| WO2006005980A1 (en) | Xanthine derivatives useful as muscarinic receptor antagonists | |
| US6706888B2 (en) | Processes for preparing imidazole derivatives and salts thereof | |
| PL167499B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych bicyklicznych 1 -azacykloalkanów | |
| NO842700L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive naftyridiner |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |