PL167499B1 - Sposób wytwarzania nowych bicyklicznych 1 -azacykloalkanów - Google Patents

Abstract

Sposób wytwarzania nowych bicyklicznych 1- azacykloalkanów o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, grupę alkenylową o 3 atomach węgla, grupę alkinylową o 3 atomach węgla, przy czym grupa alkilowa jest podstawiona przez grupę fenylową, ewentualnie podstawioną atomem chlorowca, grupą Ci-4-alkilową, Ci-4-alkoksylową albo cykloheksanową, albo grupa alkilowa jest podstawiona przez tiofen albo furan, albo R oznacza grupę fenylową, ewentualnie podstawioną przez atom chlorowca, grupę Ci-4-alkilową, Ci-4-alkoksylową albo cykloheksan, dalej R oznacza grupę bifenylową, pirydynową albo pirymidynową, X oznacza atom tlenu albo siarki, A, B i C niezależnie od siebie oznaczają grupę CH2 albo pojedyncze wiązanie, zaś n oznacza liczbę 0 albo 1, albo każdorazowo w postaci ich racematów, enancjomerów, diastereoizomerów i ich mieszanin oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami jak tez soli czwartorzędowych, znamienny tym, że związek o wzorze ogólnym la, w którym n oraz X mają wyżej podane znaczenie, a Z oznacza grupę zabezpieczającą, przy czym w przypadku X — S ewentualnie rezygnuje się z grupy zabezpieczającej Z, poddaje się deprotonowaniu 1 reakcji z odczynnikiem alkilującym o wzorze Y-R, w którym R ma wyżej podane znaczenie, a Y oznacza łatwo odszczepialną grupę, następnie odszczepia się grupę zabezpieczającą 1 ewentualnie przeprowadza w ich sole addycyjne z kwasami albo sole czwartorzędowe ι/albo ewentualnie rozdziela na ich optycznie czynne związki

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych bicyklicznych 1-azacykloalkanów stosowanych jako środki lecznicze.

Nowe związki odpowiadają wzorowi ogólnemu 1, w którym R oznacza grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, grupę alkenylową o 3 atomach węgla, grupę alkinylową o 3 atomach węgla, przy czym grupa alkilowa jest podstawiona przez grupę fenylową, ewentualnie podstawioną atomem chlorowca, grupą C1-4-alkilową, C1-4-alkoksylową albo cykloheksanową, albo grupa alkilowa jest podstawiona przez tiofen albo furan albo R oznacza grupę fenylową, ewentualnie podstawioną przez atom chlorowca, grupę C1- 4-alkilową, C1- 4-alkoksylową, albo cykloheksan dalej R oznacza grupę bifenylową, pirydynową albo pirymidynową, X oznacza atom tlenu albo siarki, a A, B oraz C niezależnie od siebie oznaczają grupę CH 2 albo pojedyncze wiązanie, zaś n oznacza liczbę 0 albo 1, przy czym A/B, A/C albo B/C nie mogą jednocześnie oznaczać grupy CH2 i ewentualnie występują w postaci racematów, enancjomerów, diastereoizomerów i ich mieszanin oraz ewentualnie w postaci farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami jak też soli czwartorzędowych.

167 499

Jako grupy alkilowe w sensie tego wynalazku rozumie się rozgałęzione albo proste grupy alkilowe o 1-4 atomach węgla, jak np. grupę metylową, etylową, propylową, butylową oraz również ich rozgałęzione izomery, jak np. grupę izopropylową, izobutylową, tert-butylową, sec-butylową i inne, jako grupy alkenylowe rozumie się rozgałęzione albo proste grupy alkenylowe o 3 atomach węgla, jak np. grupę propenylową, z jednym podwójnym wiązaniem. Jako grupy alkinylowe rozumie się tu rozgałęzione albo proste grupy alkinylowe o 3 atomach węgla, jak np. grupę propynylową o jednym potrójnym wiązaniu. Wróżniają się takie grupy alkenylowe albo alkinylowe, w których podwójne względnie potrójne wiązanie znajduje się na końcu łańcucha.

Jako podstawioną grupę fenylową rozumie się, o ile nie jest inaczej zaznaczone, grupy fenylowe, które są podstawione jedno-, dwu albo trzykrotnie przez atom chlorowca, i/albo przez rozgałęzioną albo prostą grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, przez grupę Ce-cykloalkilową, C₄-hydroksyalkilową przez grupę aminową, ewentualnie podstawiona grupa bifenylowa, przy czym drugi pierścień fenylowy jest ewentualnie podstawiony również jak podano wyżej.

Jako przykłady podstawionej grupy fenylowej wymienia się grupy takie jak 2-chlorofenylowa, 2,6-dichlorofenylowa, 2-bromofenylowa, 3-fluorofenylowa, 2,3-dichlorofenylowa, 2-metylofenylowa, 4-metylofenylowa, 3-etylofenylowa, 4-propylofenylowa, 4-izopropylofenylowa, 4-butylofenylowa, 4-tert-butylofenylowa, 2,4-dimetylofenylowa, 2-metoksyfenylowa, 4-metoksyfenylowa, 3-etoksyfenylowa, 2-propoksyfenylowa, 4-butoksyfenylowa, 2,4-dimetoksyfenylowa oraz grupa 3,4,5-trimetoksyfenylowa.

Wyróżniają się związki o wzorze ogólnym 1, w którym X oznacza atom tlenu, n oznacza liczbę 0 albo 1, a podstawnik (CH₂)n-X-R znajduje się w pozycji α albo β do karbocyklicznego atomu węzłowego, zaś R oznacza grupę alkilową o 1-3 atomach węgla, grupę alkenylową o 3 atomach węgla, grupę alkinylową o 3 atomach węgla, ewentualnie podstawioną grupę fenylową albo ewentualnie podstawioną 5- albo 6-członową aromatyczną grupę heterocykliczną.

Wyróżniającymi się związkami o wzorze ogólnym 1 są chinuklidyny, w których n oznacza liczbę 0 albo 1, X oznacza atom tlenu, a R oznacza ewentualnie podstawioną pirydynę, pirymidynę, ewentualnie podstawioną grupę fenylową, ewentualnie podstawioną grupę benzylową, przy czym łańcuch boczny znajduje się w pozycji 3 układu chinuklidyny.

Wyróżniającymi się 1-azabicyklo[2,2,1]heptanami o wzorze ogólnym 1 są takie, w których X oznacza atom tlenu, n oznacza liczbę 0 albo 1, a R oznacza grupę alkilową o 1-3 atomach węgla, grupę alkenylową o 3 atomach węgla albo grupę alkinylową o 3 atomach węgla, ewentualnie podstawioną pirydynę, pirymidynę, ewentualnie podstawioną grupę fenylową, ewentualnie podstawioną grupę benzylową, przy czym łańcuch boczny znajduje się w pozycji 3 bicyklicznego układu.

Wyróżniającymi się l-azabicyklo[3,2,1]oktanami o wzorze ogólnym 1 są takie, w których X oznacza atom tlenu, n oznacza liczbę 0 albo 1, a R oznacza grupę alkilową o 1-3 atomach węgla, grupę alkenylową o 3 atomach węgla albo grupę alkinylową o 3 atomach węgla, ewentualnie podstawioną pirydynę, pirymidynę, ewentualnie podstawioną grupę fenylową, ewentualnie podstawioną grupę benzylową, przy czym łańcuch boczny znajduje się w pozycji 3 układu bicyklicznego.

Wyróżniającymi się 1-azabicyklo[3,3,1]nonami o wzorze ogólnym 1 są takie, w których X oznacza atom tlenu, n oznacza liczbę 0 albo 1, a R oznacza grupę alkilową o 1-3 atomach węgla, grupę alkenylową o 3 atomach węgla, grupę alkinylową o 3 atomach węgla, ewentualnie podstawioną pirydynę, pirymidynę, ewentualnie podstawioną grupę fenylową, ewentualnie podstawioną grupę benzylową, przy czym łańcuch boczny znajduje się w pozycji 3 układu bicyklicznego.

Szczególnie wyróżniają się związki o wzorze ogólnym 5, w którym n oznacza liczbę 0 albo 1, a R oznacza grupę o wzorach ogólnych 6, 7, 9, 10, 12, 14, 15, przy czym R-ι oznacza atom wodoru, grupę Ci-C ₄-alkilową, korzystnie grupę metylową, grupę Ci-C ₄-alkoksylową, korzystnie metoksylową, k oznacza liczbę 1; R ₂ oznacza atom wodoru.

Dalej wyróżniają się związki o wzorach ogólnych 29 i 30, przy czym n oznacza liczbę 0 albo 1, korzystnie 0; R oznacza grupę C 3-alkinylową, C ₃-alkenylową albo grupę o wzorach ogólnych 6, 7, przy czym R₁ ma wyżej podane znaczenie.

Dalej wyróżniają się związki o wzorze ogólnym 31, w którym n oznacza liczbę 0 albo 1, R oznacza grupę C₃-alkinylową, C₃-alkenylową, grupę metylową, etylową, propylową, w postaci

167 499 racematów, enencjomerów, diastereoizomerów oraz ich mieszanin jak również ich farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami oraz sole czwartorzędowe.

Ze stanu techniki znane są pewne związki o wzorze ogólnym 1. Tak np. z nieopublikowanego wstępnie europejskiego zgłoszenia patentowego nr 370415 znane są chinuklidyny o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza niepodstawioną grupę alkilową, alkenylową albo alkinylową. Związki te nie są zastrzeżone.

Znane są również chinuklidyny o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza heterocykliczny pierścień przyłączony przez atom tlenu. Europejskie zgłoszenie patentowe opisuje te związki jednak jako czynniki antagonistyczne-5-HT. Z europejskiego zgłoszenia patentowego znane są podstawione 1-azabicyklo[3,3,1]nonany o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupę C1-C3alkilową przyłączoną przez atom tlenu.

Jednak w europejskim zgłoszeniu patentowym optycznie czynne związki tego typu nie są szczegółowo wymienione.

Rozdzielanie enancjomerów prowadzi się w sposób znany, opisany dotychczas w przykładzie III, a mianowicie wychodząc z racemicznych związków przy zastosowaniu optycznie czynnych soli, np. kwasu winowego (+ ) albo (-).

Za pomocą badań nad przyłączaniem subtypów muskarynowych M1, M2 i M3 (szczury) oraz za pomocą stymulacji fosfatydylinosito-turnover (kultury komórkowe CHO z ludzkim podtypem receptora m-i/in vitro związek ( + )-propargiloksymetylo-l-azbicyklo[2,2,2]oktan okazał się bardziej skuteczny niż racemati i enancjomer-(-). Cholinomimetyczną skuteczność in vivo ( + )propargiloksymetylo-1-azabicyklo[2,2,2]oktanu wykazano na królikach za pomocą elektroencefalogramu (wzrost fal).

Szczególnie wyróżniają się związki o wzorze ogólnym 5, w którym n oznacza liczbę 0 albo 1, a R oznacza grupę o wzorach ogólnych 6, 7, 9, 10, 12, 14, 15 i 18-27, przy czym Ri oznacza atom wodoru, grupę C1-C 4-alkilową, korzystnie grupę metylową, grupę C1-C 4-alkoksylową, korzystnie metoksylową, grupę aminową, C1-C 4-alkiloaminową, C1-C 4-dialkiloaminową, atom chlorowca, grupę hydroksylową, grupę C 3-C 6-cykloalkilową, ewentualnie podstawioną grupę fenylową, = 0; k oznacza liczbę 1, 2 albo 3; przy czym dla k>1 wszystkie R1 są jednakowe albo różne; R 2 oznacza atom wodoru, grupę C1-C 4-alkilową, korzystnie metylową, grupę C1-C 4-alkoksylową, korzystnie metoksylową, atom chlorowca, = 0; 1 oznacza liczbę 1 albo 2, korzystnie 1, przy czym dla 1 = 2 R 2 są jednakowe albo różne; R3 oznacza atom wodoru, grupę C1-C4-alkilową, korzystnie grupę metylową.

Dalej wyróżniają się związki o wzorach ogólnych 29 i 30, przy czym n oznacza liczbę 0 albo 1, korzystnie 0; R oznacza grupę C 3-alkinylową, C 3-alkenylową albo grupę o wzorze ogólnym 6-15, przy czym R1, R2, k oraz 1 mają wyżej podane znaczenie.

Dalej wyróżniają się związki o wzorze ogólnym 31, w którym n oznacza liczbę 0 albo 1, R oznacza grupę C3-alkinylową, C3-alkenylową, grupę metylową, etylową, propylową, grupę o wzorach ogólnych, 6,7,9,14,15,10,12, przy czym R1, R2, k oraz 1 mają wyżej podane znaczenie, w postaci racematów, enancjomerów, diastereoizomerów oraz ich mieszanin jak również ich farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami oraz sole czwartorzędowe.

Ze stanu techniki znane są pewne związki o wzorze ogólnym 1. Tak np. z nieopublikowanego wstępnie europejskiego zgłoszenia patentowego nr 370415 znane są chinuklidyny o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza niepodstawioną grupę alkilową, alkenylową albo alkinylową. Związki te nie są zastrzeżone. Jednak w europejskim zgłoszeniu patentowym optycznie czynne związki tego typu nie są szczegółowo wymienione. Rozdzielanie enancjomerów prowadzi się w sposób znany, opisany dotychczas w przykładzie III, a mianowicie wychodząc z racemicznych związków przy zastosowaniu optycznie czynnych soli, np. kwasu winowego ( +) albo (-). Za pomocą badań nad przyłączaniem subtypów muskarynowych M1, M2 i M3 (szczury) oraz za pomocą stymulacji fosfatydylinositotornover (kultury komórkowe CHO z ludzkim podtypem receptora m1) in vitro związek ( + )-propargiloksymetylo-1-azabicyklo[2,2,2]oktan okazał się bardziej skuteczny niż racemat i enacjomer-(-). Cholinomimetyczną skuteczność in vivo ( + )-propargiloksymetylo-1azabicyklo(2,2,2)oktanu wykazano na królikach za pomocą elektroencefalogramu (wzrost fal).

Znane są również chinuklidyny o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza heterocykliczny pierścień przyłączony przez atom tlenu. Brytyjskie zgłoszenie patentowe nr 2 208 385 opisuje te

Π 499 związki jednak jako czynniki antaginistyczne-5-HT. Z europejskiego zgłoszenia patentowego nr 257 741 znane są podstawione l-azabicyklo(3,3,1)-nonany o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupę C1-C 3-alkilową przyłączoną przez atom tlenu.

Związki o wzorze ogólnym 1, o ile R oznacza alifatyczną grupę, wytwarza się analogicznie do sposobu opisanego przez L. Stottr'a i współpracowników w Heterocycles, tom 25 (1987), strona 25. Wychodząc z odpowiednich ewentualnie zabezpieczonych przy azocie (to znaczy atom azotu w układzie bicyklicznym zablokowany jest przez grupę zabezpieczającą Z, np. BH 3) pochodnych (R = H) o wzorze ogólnym 1a otrzymuje się związki według wynalazku przez deprotonowanie silnymi zasadami i następną reakcję z czynnikiem alkilującym o wzorze ogólnym Y-R, w którym R ma wyżej podane znaczenie, a Y oznacza łatwo odszczepialną grupę wyjściową, jak np. atom chlorowca, grupę p-toluenosulfonianową i inne. Reakcję przeprowadza się w polarnych obojętnych rozpuszczalnikach organicznych, jak np. dimetyloformamidzie, tetrahydrofuranie, dioksanie i innych.

Deprotonowanie i przeprowadzenie hydroksyzwiązku w sól metalu prowadzi się korzystnie w temperaturze pokojowej albo lekko podwyższonej, natomiast następne alkilowanie przeprowadza się korzystnie przy chłodzeniu lodem. Po zakończeniu reakcji odszczepia się grupę zabezpieczającą i otrzymane związki ewentualnie przeprowadza się w ich sole addycyjne z kwasami albo w czwartorzędowe związki, przy czym warunki reakcji są tu znane, a wyróżniającymi się związkami czwartorzędowymi są metylojodki i metylobromki.

Wyróżniającymi się odczynnikami do deprotonowania są wodorek sodu, amidek sodu, alkoholany metali alkalicznych, jak np. tert-butanolan potasu.

Wyróżniającymi się solami addycyjnymi z kwasami są na przykład sole z kwasem chlorowodorowym, bromowodorowym, siarkowym, fosforowym, metanosulfonowym, etanosulfonowym, toluenosulfonowym, benzenosulfonowym, mlekowym, malonowym, bursztynowym, maleinowym, fumarowym, jabłkowym, winowym, cytrynowym albo z kwasem benzoesowym.

Potrzebne do syntezy związki wyjściowe, a mianowicie odpowiednie hydroksyazabicykloalkany przedstawione wzorami ogólnymi 2a, 2b, 3 i 4 są znane ze stanu techniki. Tak na przykład w przypadku n = 0 związek o wzorze 2a znany jest z JACS 74, 2213 (1952), związek o wzorze 2b z J. Org. Chem. 33,4376 (1968), związek o wzorze 3 z europejskiego zgłoszenia patentowego nr 307 140, a związek o wzorze 4 z J. Pharm. Science 52, 331 (1954). Związki wyjściowe o wzorze ogólnym 1b (R = H), w których n = 1 albo 2, otrzymuje się przez redukcję odpowiednich estrów alkilowych (X-R = COOalkil). Wychodząc z odpowiednich ketonów można wytworzyć tiole o wzorach ogólnych 2a, 2b i 3 przez analogię do sposobu opisanego w J. Chem. 43, 1965.

Jeżeli R we wzorze ogólnym 1 oznacza grupę aromatyczną albo heteroaromatyczną, wówczas związki o wzorze ogólnym 1 wytwarza się przy zastosowaniu reakcji Mitsunobu (O. Mitusunobu in Synthesis, 1, 1981, Wydawnictwo Georg Thieme, Stuttgart; J. C. S. Perkin I. strona 462, 1975) przez reakcję związku o wzorze ogólnym 1b z reagentem HOR, w którym R oznacza grupę fenylową albo heterocykliczną, w obecności estru dietylowego kwasu azodikarboksylowego i trifenylofosfiny. Reakcję prowadzi się na ogół w obojętnych rozpuszczalnikach organicznych w temperaturze pokojowej.

Związki o wzorze ogólnym 1 posiadają cenne właściwości farmakologiczne. W badaniach nad wiązaniem wykazują one powinowactwo do muskarynowych receptorów oraz muskarynowo-agonistyczne przesunięcia GTP (GTP = trifosforan guanozyny), (Birdsall, N. I. M., E. C. Hulme and I. M. Stockton 1984 w T. I. P. S. Supplement, Proc. Internat. Symposium on Subtypes of Muscarinic Receptors, wyd. Hirschowitz, Hammer, Giacchetti, Klirns, Levine; Elsevier strony

4-8).

Badania nad wiązaniem receptorów wykonano według A. Closse, H. Bittiger, D. Langenegger i A. Wahner; Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 335, 371-377 (1987).

167 499

Tabela 1

Badania nad wiązaniem receptorów Radioligand jodek L( + jcis-(2-metylo-³H)-N,N,Ntrimetylo-1,3-dioksolano-4-metanoamoniowy NET-647, firmy NEN (New England Nuclear DU PONT)

Narząd: kora mózgowa (szczura)

Przykład	Rx	Ki (nmoli/1)
IV	wzór 32	120
VII	-O-CH2-CsH5	229
XII	-O-C6Hs	89

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku jako muskarynowe czynniki antagonistyczne (cholinomimetyki) odpowiednie są do leczenia chorób przy niedoczynności układu cholinergicznego. Na podstawie badań farmakologicznych nadają się one do leczenia chorób takich jak choroba Alzheimera, otępienie starcze i pokrewne zaburzenia oraz poza tym związki te można stosować w celu poprawienia sprawności pamięciowej. Czwartorzędowe związki o wzorze ogólnym 1 nadają się szczególnie do zastosowania obwodowego, np. do leczenia jaskry.

Związki o wzorze ogólnym 1 można stosować same albo w kombinacji z innymi substancjami czynnymi wytwarzanymi sposobem według wynalazku, ewentualnie również w kombinacji z dalszymi farmakologicznie czynnymi substancjami, np. z aktywatorami mózgu i/albo obwodowymi blokerami cholinergicznymi. Odpowiednimi postaciami zastosowania są na przykład tabletki, kapsułki, czopki, roztwory, soki, emulsje albo dyspersyjne proszki.

Odpowiednie tabletki wytwarza się na przykład przez wymieszanie substancji czynnej albo substancji czynnych ze znanymi substancjami pomocniczymi, na przykład obojętnymi rozcieńczalnikami, jak węglanem wapnia, fosforanem wapnia albo cukrem mlekowym, ze środkami rozkruszającymi, jak skrobią kukurydzianą albo kwasem alginowym, ze środkami wiążącymi, jak skrobią albo żelatyną, ze środkami poślizgowymi, jak stearynianem magnezu albo talkiem i/albo ze środkami powodującymi przedłużone działanie, jak karboksymetylocelulozę, octanoftalanem celulozy albo polioctanem winylu. Tabletki mogą składać się również z kilku warstw.

Drażetki wytwarza się odpowiednio przez powleczenie jąder sporządzonych analogicznie do tabletek stosowanymi zazwyczaj do powłok drażetkowych środkami, na przykład kolidonem albo szelakiem, gumą arabską, talkiem, ditlenkiem tytanu albo cukrem. W celu uzyskania przedłużonego działania albo w celu uniknięcia niezgodności również jądro może składać się z kilku warstw. Dla uzyskania przedłużonego działania również otoczka drażetkowa może składać się z kilku warstw, przy czym można stosować substancje pomocnicze wymienione dla tabletek.

Soki zawierające substancje czynne względnie kombinacje substancji czynnych ewentualnie zawierają dodatkowo jeszcze środek słodzący, jak sacharynę, cyklaminian, glicerynę albo cukier oraz środki poprawiające smak, np. substancje aromatyczne, jak wanilinę albo ekstrakt pomarańczowy. Poza tym zawierają one ewentualnie substancje ułatwiające rozpraszanie albo środki zagęszczające, jak sól sodową karboksymetylocelulozy, środki zwilżające, na przykład produkty kondensacji alkoholi tłuszczowych z tlenkiem etylenu, albo substancje ochronne, jak p-hydroksybenzoesany.

Roztwory do wstrzykiwania wytwarza się w zwykły sposób, np. z dodatkiem środków konserwujących, jak p-hydroksybenzoesanów, albo stabilizatorów, jak soli alkalicznych kwasu etylenodiaminotetraoctowego, i napełnia się nimi buteleczki służące do wstrzykiwania albo ampułki.

Kapsułki zawierające jedną albo kilka substancji czynnych względnie kombinacje substancji czynnych wytwarza się na przykład w ten sposób, że substancje czynne miesza się z obojętnymi nośnikami, jak cukrem mlekowym albo sorbitem, i kapsułkuje w kapsułkach żelatynowych.

Odpowiednie czopki wytwarza się na przykład przez wymieszanie substancji czynnych z przewidzianymi do tego nośnikami, jak obojętnymi tłuszczami albo poliglikolem etylenowym względnie jego pochodnymi.

Terapeutycznie skuteczna pojedyncza dawka wynosi 1-100 mg.

Poniższe przykłady objaśniają bliżej sposób wytwarzania według wynalazku.

167 499

Przykład I. 3-propargiloksy-1-azabicyklo(2,2,1)heptan.

5,6 g (0,05 mc>la) l-azabicyklo(2,2,()heptan-3-olu rozuuszcza się w ię Oml 0bsolutnego tetrat hydrofuranu w atmosferze azotu i w temperaturze 0°C dodaje się 50 ml 1 m kompleksu borowodórtetrahydrofuran. Po zakończeniu dodawania miesza się przez godzinę w temperaturze pokojowej, zatęża do sucha, pozostałość przenosi do nasyconego roztworu chlorku sodu i ekstrahuje dichlorometanem. Połączone fazy organiczne suszy się i zatęża, pozostałość rozpuszcza w 120 ml absolutnego tetrahydrofuranu i w atmosferze azotu dodaje się w sposób porcjowany 2,08 g (0,052 mola) wodorku sodu. Po upływie godziny całość oziębia się do temperatury 0°C i przy tej temperaturze wkrapla 17,55 g bromku propargilu w postaci 50% roztworu w tetrahydrofuranie. Miesza się przez 12 godzin w temperaturze pokojowej, potem nadmiar wodorku rozkłada się etanolem, zatęża, pozostałość przenosi do nasyconego roztworu chlorku sodu i ekstrahuje dichlorometanem. Po wysuszeniu i zatężeniu połączonych faz organicznych otrzymuje się olej, który poddaje się destylacji w wysokiej próżni w temperaturze 45-46°C/0,l kPa. Przy zastosowaniu równoważnika kwasu fumarowego wytwarza się fumaran, przekrystalizowuje z układu etanol/eter i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 2,1 g tytułowego związku w postaci bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 121-123°C.

iH-NMR (250 MHz, CD 3OD, tetrametylosilan (TMS)): δ = 6,68 (2H, s, kwas fumarowy); 4,47 (1H, m, H-3); 4,21 (2H, m, CH 2-8); 3,73-2,86 (7H, m, CH 2-2,6, 7; H-4); 2,95 (1H, t, J = 3Hz, H-9); 2,30; 1,96 (2H, m, CH 2-5).

Przykład II. 3-fenoksy-1rasabicyklo(2,2,2)oktan.

3,82 g (0,03 mol-) 3-hydroksychⁱnuklidyny, 2,82 g (0,03 mola) fenolu, 7,96 g (0,03 _mol_a) trifenylofosfony i 5,22 g (0,03 mola) estru dietylowego kwasu azodikarboksylowego rozcuszc2_{a s}ię w 150 ml absolutnego tetrahydrofuranu i miesza przez 2 dni w temperaturze pokojowej. Z_atęż_{a s}ię do sucha, pozostałość przenosi do 20 ml 6 N kwasu solnego i 50 ml wody, i ekstrahuje ete_re_m. Fa_zę wodną alkalizuje się i wytrząsa z octanem etylu, połączone fazy octanowe suszy się i zatęża. Po destylacji otrzymuje się 3,6 g bezbarwnego oleju o wzorze 33; temperatura wrzeni_a: KM-H^C/otHkPa.

¹ IkNMR (250 MH_z, CDCl₃, TMS)_: δ = 7,26_; 6,87 (5H, m, _aryl-H)_; 4,36 (1H, m, H-3)_; 3,34-2,63 (6H, m, CH_2-2, 6, 7)_; 2,19_-1,27 (5H , m, CH-4, CH₂ 5, 8).

Zasadę przeprowadza się w etanolowym roztworze w fumaran, który wytrąca się etere_m i przekrystalizowuje z acetonitrylu. Otrzymuje się 4,1 g bezbarwnych kryształów o temperaturze topnieyia ^2-124⁰^

Przykład III. ( + )- i (r)-3-propargiloksgmetglo-1-a2abicgkk)(2,2,2)ok_tan.

Ester (±)r3rchinaklidgnglometylowg kwasu octowego.

Racemiczny 3-chinuklidynglometanol wytwarza się sposobem znanym z literatury, np. za pomocą syntezy cyjanohydrynowej z chinaklidgn-3-onu według Helv. Chim. Acta 37,1695 (1954) i acyluje chlorkiem acetylu i trietyloaminą w chloroformie jako rozpuszczalniku w temperaturze pokojowej, przy czym otrzymuje się z wydajnością 82% racemiczny ester 3-chi_nUklidg_ngl_Ometylowy kwasu octowego o temperaturze wrzenia 130-134°C/3kPa.

(r)-3-chinuklidynglometanol

26,5 g estru (+)-3-chmaklidgnglometglowego kwasu octowego i 21,7 g kwasu L_-( + )_-wmo_wego ogrzewa się do wrzenia w 275 ml 95% etanolu. Przy następnym powolnym ochładzaniu otrzymuje się krystaliczną sól kwasu winowego, którą przekrystalizowuje się z 95% etanolu około 5 _razy _aż do stałego kąta skręcenia. Tak otrzymaną sól (13,5 g) o skręcalności (α)²⁰ο = -16,93° (c = 2, H2O) miesza się w 80 ml 2 N ługu sodowego przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, potem roztwór· zadaje 80 g potażu i całość przerabia ekstrakcyjnie chloroformem. W ten sposób, przy jednoczesnym zmydleniu estru uwalnia się 5,6g (-)-3-chinuklidgnylometanolu w postaci jasnego oleju o (a)^m D = -66° (c=s, 2, 1 wN HCi).

C zystość enancjomeru badano analitycznie po przeprowadzeniu w pochodną i2ocyj_ani_anu fenylu za pomocą cieczowej chromatografii ciśnieniowej na kolumnie Chiralcel-OD i _otrzy_mano rozdział enancjomerów: 98,6% (-j-enancjomeru: 1,4% ( + ^enancjomeru.

(+ )r3-chinuklidgnylometanol

Zebrane ługi macierzyste otrzymane przy wytwarzaniu (-)-3rchinuklidynyl_O=_et_anol_{U za}tęż_a się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przenosi się do małej ilości wody, _alk_ali_zuj_e pot_aż_em

167 499 i ekstrahuje chloroformem. Tak otrzymane 19,5 g optycznie wzbogaconego estru 3-chinuklidynylometylowego kwasu octowego przeprowadza się przy użyciu 16,0g kwasu D-( + )-winowego w 200 ml 95% etanolu w diastereoizomeryczną sól. Po 5-krotnym przekrystalizownaiu z 95% etanolu otrzymuje się 12,7 g soli o skręcalności (α)²°ϋ = 16,8 (c = 2, H2O), z której analogicznie jak w przypadku (-)-enancjomeru za pomocą 75 ml 2N ługu sodowego uwalnia się 4,7 g ( + )-3chinuklidynylometanolu w postaci jasnego oleju o (α)^ζ0ο= + 66,5° (c= 1, w 1N HCl).

Po przeprowadzeniu w pochodną za pomocą izocyjanianu fenylu oznaczono czystość enancjomeru za pomocą cieczowej chromatografii ciśnieniowej na kolumnie Chiralcel-OD wynoszącą 97,4% (+ )-enancjomeru : 2,6% (-)-enancjomeru.

Ilia: (+ )-3-propargiloksymetylo-1-azabicyklo(2,2,2]oktan.

5,6 g chlorowodorku ( + )-3-chinuklidynylometanolu, 1,32 g borowodorku sodu i 100 ml tetrahydrofuranu miesza się przez noc. Z przesączu odciąga się rozpuszczalnik, pozostałość przenosi do octanu etylu i otrzymany roztwór przemywa nasyconym roztworem chlorku sodu. Po wysuszeniu i odciągnięciu rozpuszczalnika pozostaje 3,4 g kompleksu ( + )-3-chinuklidynylometanol-borowodór w postaci jasnego oleju.

3,4 g kompleksu borowodorowego miesza się przez 30 minut w temperaturze pokojowej w 100 ml tetrahydrofuranu z 2,63 g 60% wodorku sodu, potem poddaje reakcji z 4,89 g 80% bromku propargilu i miesza przez dalsze 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną zadaje się ostrożnie alkoholem, odciąga rozpuszczalnik, pozostałość przenosi do 150 ml octanu etylu, roztwór przemywa nasyconym roztworem chlorku sodu i ponownie odciąga rozpuszczalnik. W celu rozłożenia zabezpieczającej grupy borowodorowej pozostałość przenosi się do 50 ml acetonu i miesza przez noc z 20 ml 3 N kwasu solnego. Po odparowaniu acetonu fazę wodną przemywa się octanem etylu, alkalizuje potażem i ekstrahuje octanem etylu. Pozostałość ekstrakcyjną poddaje się chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym układem octan etylu: metanol: NH3 = 85:15:1 jako eluentem i otrzymuje się 4,3 g eteru propargilowego, który w alkoholu za pomocą obliczonej ilości kwasu fumarowego przeprowadza się w fumaran, który wytrąca się eterem. Tak otrzymuje się 3,9 g o temperaturze topnienia 132-133°C i (a)²⁰D= +28,47° (c= 1, metanol).

Illb: (-)-3-propargiloksymetvlo-1-azabicyklo(2,2,2)oktan

Analogicznie do Ilia do (-)-3-chinuklidvnylometanolu wprowadza się zabezpieczającą grupę borowodorową, przeprowadza eteryfikację bromkiem propargilu i po odszczepieniu zabezpieczającej grupy borowodorowej przeprowadza się wolną zasadę w fumaran o temperaturze topnienia 132-133°C i (ff)2°D =-28,42° (c= 1, metanol).

Przykład IV. 3-propionyloksy-1-azabicyklo(2,2,1)oktan.

Związek tytułowy wytwarza się według schematu 1.

14,1 g (0,1 mole) kompleksu 3-hydroksy-1-azabicyklo[2,2,1]oktana boranowego w 140 ml dimetyloformamidu, w temperaturze pokojowej, pod azotem, przeprowadza się w sól sodową z dyspersją (60% w oleju), 4 g wodorku sodowego. Po skończeniu wydzielania wodoru, mieszaninę reakcyjną łączy się, przy chłodzeniu lodem z roztworem 14,28 g (0,12 mola) bromku propargilowego w 10 ml toluenu, miesza w czasie 3 godzin w temperaturze pokojowej i po dodaniu 5 ml etanolu zatęża się na wyparce obrotowej pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozdziela się między 10% roztwór soli kuchennej i eter. Fazę organiczną suszy się nad bezwodnym siarczanem sodu i zatęża. Pozostały znów ciemnobrązowy olej przenosi się do 75 ml tetrahydrofuranu i 15 ml acetonu. Do powstałego roztworu wkrapla się, przy chłodzeniu lodem, 30 ml 4N kwasu solnego (wydzielanie gazu), całość pozostawia się jeszcze do przereagowania przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej i oddestylowuje rozpuszczalnik organiczny. Pozostałość rozcieńcza się małą ilością wody i następnie kolejno wytrąca z eterem naftowym (40-60°C) i eterem. Fazę wodną alkalizuje się 40% roztworem węglanu potasu i ekstrahuje eterem. Roztwór eterowy suszy się na bezwodnym siarczanem sodu i zatęża. Otrzymuje się 6,9 g (41,8% wydajności teoretycznej) 3-(2-propionyloksy)1-azabicyklo[2,2,2]oktanozasady, którą działaniem równoważnika kwasu fumarowego przeprowadza się w fumaran (t. t. 138-140°C, po krystalizacji z etanol/eter).

CioHi₅NO X C4H4O4 (281,31).

obliczono: C 59,77 H 6,81 N 4,98 znaleziono: C 59,86 H 6,76 N 4,95

167 499 ¹H NMR (CH3OD): δ 6,66 (s, 2H, FU C = C CH); 4,25 (d, 2H, J = 3 Hz, OCH₂); 4,11 (m, 1H, OCH); 3,67-3,12 (m, 6H, 3 NCH2); 2,93 (t, 1H, J = 3 Hz, = CH); 2,46-1,70 (m, 5H, -CH 2-CH-CH2).

W analogiczny sposób wytwarza się.

Przykład V. 3-n-propyloksy-1-azabicyklo[2,2,2]oktan 1.1. 120- 121°C (CH3CN), fumaran.

Substancja według mikroanalizy i widma NMR zawiera 1,5 mola kwasu fumarowego.

C10H19NO X 1,5 C4H4O4 (343,38).

obliczono: C 55,97 H 7,34 N 4,08 znaleziono: C 55,67 H 7,51 N 4,09

Przykład VI. 3-metoksy-1-azabicyklo[2,2,2]oktan t. t. 72-74°C (octan etylu/eter), maleinian.

Substancja według mikroanalizy i widma NMR zawiera jeszcze 1,5 mola kwasu maleinowego.

C8H15NO X 1,5 C4H4O4 (315,33).

obliczono: C 53,66 H 6,73 N 4,83 znaleziono: C 53,33 H 6/71 N 4,44

Przykład VII. 3-etoksy-1-azabicyklo[2,2,2]oktan 1.1. 96-98°C (aceton/eter), maleinian.

C9H17NO X C4H4O4 (271,33).

obliczono: C 57,55 H 7,80 N 5,16 znaleziono: C 57,40 H 8,01 N 5,18

1H NMR (CD 3OD): δ 6,23 (s, 2H, MA = CH); 3,55 (qu, 2H, J = 7 Hz, OCH2); 3,98-3,08 (m, 7H, 3 N-CH2, 1 CHO); 2,43-1,68 (m, 5H, -CH 2-CH-CH2).

Przy kład VIII. 3-alliloksy-1-azabicyklo[2,2,2]oktan t. t. 129-132°C (metanol/eter), fumaran.

CioHuNO X C4H4O4 (283,33).

obliczono: C 59,35 H 7,,t^ N 4,94 znaleziono: C 59,19 H 7,64 N 5,03

1H NMR (CD 3OD): δ 6,66 (S, 2H, FU = CH); 5,90 (m, 1H, = CH); 5,21 (m, 2H, = CH2); 4,03 (m, 2H, OCH2); 4,14-3,09 (m, 7H, 3 N-CH2); 2,45-1,69 (m, 5H, -CH2-CH-CH2).

Przykład IX. Rozszczepienie racematu 3-(2-propynyloksy)-1-azabicyklo[2,2,2]oktanu.

a) Fumaran ( + )-3-(2-propynyloksy)-1-azabicyklo[2,2,2]oktanu.

16g (96,82 mmoli) 3-(2-propynyloksy)-1-azabicyklo[2,2,2]oktanu-zasady i 18,22g (48,41 mmoli) monohydratu kwasu (—)-diabenzylo-a-winowego rozpuszcza się przy ogrzewaniu w 160 ml acetonitrylu. Przez wielokrotną krystalizację otrzymuje się odpowiedni winian dibenzoilu o temperaturze topnienia 149-150°C (rozkład).

[α]ο -43,1° (c= 1; H2O)

Tak otrzymaną sól rozpuszcza się w małej ilości wody, alkalizuje wodnym 40% roztworem węglanu potasu i wytrząsa 2 razy z octanem etylu. Połączone fazy organiczne suszy się nad bezwodnym siarczanem sodu i zatęża. Z otrzymanego bezbarwnego oleju 0,8 g (4,9 mmoli) i 0,56 g (4,9 mmoli) kwasu furmarowego rozpuszcza się w małej ilości etanolu. Przez dodanie eteru otrzymuje się związek tytułowy o temperaturze topnienia 145-147°C.

[α]ο +35,2° (c=l; H₂O).

obliczono: C 59,77 H 6,81 N 4,98 znaleziono: C 59,75 H 6,99 N 5,15

b) Fumaran (—)-3-(2-propynyloksy)-1-azabicyklo[2,2,2]oktanu.

Ług macierzysty opisany pod a) zatęża się i przeprowadza w zasadę.

g (0,048 mola) zasady i 9,11 g (0,024 mola) monohydratu kwasu ( + )-dibenzoilo-Dwinowego rozpuszcza się w acetonitrylu. Analogicznie do a) otrzymuje się winian benzoilu (temperatura topnienia: 145-150°C /rozkład/; [o]d + 43,4° /c= 1; H 2O/) i z tego 2,1 g tytułowego związku o temperaturze topnienia 145-147°C.

167 499 [C]d- 35°C (c = 1;H₂O).

obliczono: C 59,77 H 6,81 N 4,98 znaleziono: C 59,79 H 7,05 N 4,97

Przykład X. 3-(2-butvnyloksy)-1-azabicyklo[2,2,2]-oktan. Temperatura topnienia: 131132°C (acetonitryl), fumaran.

CuHitNO X C4H4O4 (295,34).

obliczono: C 61,00 H 7,17 N 4,74 znaleziono: C 60,92 H 7,40 N 4,70

Przykład XI. 3-(2-metylopropoksy)-1-azabicyklo[2,2,2]oktan. Temperatura topnienia: 120-122°C (metanol/eter), fumaran.

Substancja zawiera według mikroanalizy i widma NMR 1,5 mola kwasu fumarowego.

CiiH₂iNO X 1,5 C4H4O4 (357,41).

obliczono: C 57,13 H 7,61 N 3,92 znaleziono: C 57,48 H 7,66 N 4,10

Przykład XII. 3-metoksymetylo-1-azabicyklo[2,2,2]oktan. Temperatura topnienia: 133136°C (etanol/eter), fumaran.

C9H17NO X C4H4O4 (271,32).

obliczono: C 57,55 H 7,80 N 5,15 znaleziono: C 57,20 H 7,87 N 5,12

Przykład XIII. 3-etoksymetylo-1-azabicyklo[2,2,2]oktan. Temperatura topnienia: 73-77°C (etanol/eter), fumaran.

Przykład XIV. 3-(2-propynyloksymetylo)-1-azabicyklo[2,2,2]oktan. Temperatura topnienia: 88-90°C (acetonitryl), szczawian.

Substancja krystalizuje z 1,5 molem kwasu szczawiowego.

C11H17NO X 1,5 C₂H₂O4 (314,32).

obliczono: C 53,50 H 6,41 N 4,46 znaleziono: C 53,67 H 6,66 N 4,59

Przykład XV. 3-allilomerkapto-1-azabicyklo[2,2,2]oktan.

2,86g (0,02 mola) 3-merkapto-1-azabicyklo[2,2,2]oktanu rozpuszcza się w 30ml dimetyloformamidu i pod azotem przez dodanie 2,24 g (0,02 mola) tert-butanolanu potasu przeprowadza się w sól potasową. Następnie podczas mieszania i chłodzenia lodem dodaje się 2,42 g (0,02 mola) bromku allilu. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 45 minut w temperaturze pokojowej, zakwasza rozcieńczonym kwasem solnym i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w małej ilości wody, alkalizuje 40% roztworem węglanu potasu i ekstrahuje eterem. Fazę organiczną suszy się i zatęża. Metanolowy roztwór pozostałości sączy się przez kolumnę żelu krzemionkowego. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje się 2,9 g surowej zasady, którą przeprowadza się w szczawian, temperatura topnienia: 90-92°C (acetonitryl/eter).

C10H17NS X 1,5 C2H2O4 (318,38).

obliczono: C 49,04 H 6,33 N 4,10 S W,07 znaleziono: C 48,89 H 6,42 N 4,44 S 10,21

Przykład XVI. 3-etylomerkapto-1-azabicyklo[2,2,2]oktan. T. t. 101-102°C (acetonitryl/eter), szczawian.

C9H17NS X 1,5 C2H2O4 (306,37).

obliczono: C 4^^0^5 H 6,58 N 4,57 S 11^,^'7 znaleziono: C 47,16 H 6,92 N 4,70 S 11),63

Przykład XVII. (—)-3-(propynyloksy)-1-azabicyklo[2,2,2]oktan.

167 499

Zawiesinę 12,72 g (0,1 mola) (R)-3-chinuklidyny (Lit. B. Ringdal i wsp., Acta Pharma Sneg. 16, 281 i dalsze /1979/) w 200 ml absolutnego tetrahydrofuranu łączy się pod azotem i przy mieszaniu w temperaturze 0°C ze 100 ml jedno-molarnego roztworu kompleksu boranotetrahydrofuranu. Roztwór reakcyjny miesza się jeszcze jedną godzinę w temperaturze pokojowej i następnie zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Oleistą pozostałość dzieli się między chlorek metylenu i nasycony roztwór soli kuchennej. Fazę organiczną suszy się nad bezwodnym siarczanem sodu i zatęża. Pozostałą żywicę doprowadza się do krystalizacji z cykloheksanem. Otrzymuje się 12 g (85,1% wydajności teoretycznej). Kompleks (R)-3-chinuklidynol-boran: temperatura topnienia 186-189°C (rozkład).

W reakcji z bromkiem propargilowym prowadzonej w sposób analogiczny do przykładu IV otrzymuje się ( + )-3-(2-propynyloksy)-1-azabicyklo[2,2,2]oktan. Surową zasadę oczyszcza się przez destylację (temp. wrzenia L21^c^^//20 mbar) i przeprowadza w kwaśny fumaran. W tym celu rozpuszcza się zasadę z równoważnikiem kwasu fumarowego w metanolu i wytrąca sól przez dodanie eteru. Temperatura topnienia 149-151°C; [Opo -36,3° (c= 1; H2O).

Przykład XVIII. ( + )-3-propionyloksy-1-azabicyklo[2,2,2]oktan.

Wychodząc z (S)-3-chinuklidynolu otrzymuje się związek tytułowy w reakcji analogicznej do przykładu XVII jako wodorofumaran, temperatura topnienia 149-151°C; [α]2³ο + 36,5° (c = 1; H 2O).

Przykład XIX. (—)-3-etoksy-1 -azabicyklo[2,2,2]oktan otrzymuje się w sposób analogiczny do przykładu XVII z (R)-3-chinuklidynolu i jodku etylu. Temperatura wrzenia 88-90°C/20 mbarów; wodorofumaran; temperatura topnienia 148-149°C, [σ]²ο -27,2° (c= 1; H2O).

C9H17NO X C4H4O4 (271,32).

obliczono: C 57,55 H 7,80 N 5,16 znaleziono: C 57,H H 7,96 N 5^2 (+) - skręcające enencjomery otrzymuje się odpowiednio (S)-3-chinuklidynoliu; temperatura topnienia 148-149°C; [α]2³ο +27,4° (c= 1; H2O).

Analogicznie do ogólnie opisanych sposobów syntezy i powyższych przykładów wytwarza się poniższe związki o wzorze ogólnym 1 przedstawione w tabelach 2- 6.

Tabela 2

Związki o wzorze ogólnym 34, przedstawione niżej szczegółowo

Przykład	R*	Temperatura topnienia °C	Przykład	R*	Temperatura topnienia °C
1 .	2	3	1	2	3
XX	wzór 35	236 (rozkład)	XXVIIIb
XXI	wzór 36	164-166 fumaran	(—)enancjome£	-O-C6H5	[ff]o = -22,9 (c = 2, H2O)
XXII	wzór 37	160-161 fumaran	XXIX	wzór 42	147-149 fumaran
XXIII	-O-CH2-C6H5	135-136 fumaran	XXX	wzór 46	126-129 fumaran
XXIIIa			XXXa	wzór 46	(+) enancjomer
(+) enancjomer	-O-CH2-CeH5	[OD = + 27,5 (c=1,H2O)	XXXb	wzór 46	(—) enancjomer
XXIIIb			XXXI	wzór 47	125-126 fumaran
(—)enancjomer	-O-CH2-C6H5	[α]ο=-25,6(c=1,H2O)	XXXII	wzór 48	147-149 fumaran
XXIV	wzór 38	110 (rozkład) fumaran	XXXIII	wzór 49	128-131 fumaran
XXV	wzór 39	11(0-112 fumaran	XXXIV	wzór 54	197-198 fumaran
XXVI	wzór 40	112-114 fumaran	XXXV	-CH2-O-C6H5	117-118 fumaran
XXVII	wzór 41	108-110 fumaran	XXXVI	wzór 67	189-191 fumaran
XXVIII	-O-C6H5	122-124 fumaran	XXXVIa	wzór 68	158-160 fumaran
XXVIIIa
(+ )enancjome^	-O-C6H5	[ct]d = +22,2 (c = 2, H2O)

^Δ - reakcja następuje przy inwersji

Tabela 3

Związki o wzorze ogólnym 69, przedstawione niżej szczegółowo

Temperatura topnienia Przykład R* °C

XXXVII -O-CH₂-C sCH XXXVIII -O-CeHs

121-127 fumaran 114-116 szczawian

167 499

Tabela 4

Związki o wzorze ogólnym 70, przedstawione niżej szczegółowo

Przykład	R*	Temperatura topnienia °C
XXXIX XL XLI	endo -O-CH2-C sCH egzo -O-CH2-C = CH -O-CH2-CH2 = CH2	121-124 szczawian olej szczawian 93- 95 szczawian

Tabela 5

Związki o wzorze ogólnym 71, przedstawione szczegółowo niżej

Temperatura topnienia

Przykład	Rx	°C
XLII	endo -O-CH2C = CH	148-149 fumaran
XLIIa	egzo -O-CH2C = CH	147-148 fumaran
XLIII	egzo -O-CH2-CH = CH2	99-101 fumaran
XLIIIa	endo -O-CH2-CH = CH2	113-114 fumaran
XLIV	egzo -O-CH2-CH3	147-148 fumaran
XLIVa	endo -O-CH2-CH3	115-117 fumaran

N

OH

1.NqH; 2 Br-CH₂-C=CH,

3. HCl

In o-ch₂-c<h bh₃

SCHEMAT 1 (e >

A'N'C ^CH2n'^X_R

WZÓR 1

6Ύ

AN'C (^CH2)_n-X- H

_nOH

WZÓR 1 a

WZÓR 2a

Α'ΝΌ

HO(CH₂)_n

WZÓR 1 b

WZÓR 2 b

JCH₂)_nOH

Z-(^CH2>nOH

N

WZÓR 3

WZÓR 4 στ

N

WZÓR 5 (CH^-O-R (RJ

1k ^CH2HJ>

WZÓR 6 ;^Ri^}k

WZÓR Ί

Wk

WZÓR 9

WZÓR 10

WZÓR 12 (R_?)

WZÓR 13

-CH₂

IN

WZÓR 18

WZÓR 14 (R₂)i

N^<N

R

WZÓR 15

WZÓR 19

WZÓR 20

WZÓR 21

(R^i

R

2Ί

G

WZÓR 22

WZÓR 23

WZÓR 24

WZGR 25

^R3

^r3

WZÓR 26 WZÓR 27 (CH₂)_n-O-R

WZÓR 29

WZÓR 30

IN (CH₂)_n-O-R

WZÓR 31

R*

WZÓR 34

WZOR 32

WZOR 35

-O-CH

0-< ^ΧΝ °-Λ\ // Ν ^{0 CH}2^HO

WZOR 36

WZOR 37

CL

WZÓR 38

-O-CH

WZOR 39 o-ch₂-a ;s

WZÓR 40

WZÓR 41

WZÓR 42

-CH-0CH 'CHWZÓR 46 —

// CH,

CL

W //

CL

WZÓR 47

WZÓR 48

-o-n

OCHWZÓR 49

WZÓR 54

-ch₂WZÓR 67

N

CH-O-// W 2

WZÓR 68

R*

WZÓR 69

WZÓR 70

WZÓR 71

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz Cena 1,.50 zł

Claims (6)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania nowych bicyklicznych 1-azacykloalkanów o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, grupę alkenylową o 3 atomach węgla, grupę alkinylową o 3 atomach węgla, przy czym grupa alkilowa jest podstawiona przez grupę fenylową, ewentualnie podstawioną atomem chlorowca, grupą C1- 4-alkilową, C1- 4-alkoksylową albo cykloheksanową, albo grupa alkilowa jest podstawiona przez tiofen albo furan, albo R oznacza grupę fenylową, ewentualnie podstawioną przez atom chlorowca, grupę C1- 4-alkilową, C1- 4-alkoksylową albo cykloheksan, dalej R oznacza grupę bifenylową, pirydynową albo pirymidynową, X oznacza atom tlenu albo siarki, A, B i C niezależnie od siebie oznaczają grupę CH 2 albo pojedyncze wiązanie, zaś n oznacza liczbę 0 albo 1, albo każdorazowo w postaci ich racematów, enancjomerów, diastereoizomerów i ich mieszanin oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami jak też soli czwartorzędowych, znamienny tym, że związek o wzorze ogólnym 1a, w którym n oraz X mają wyżej podane znaczenie, a Z oznacza grupę zabezpieczającą, przy czym w przypadku X = S ewentualnie rezygnuje się z grupy zabezpieczającej Z, poddaje się deprotonowaniu i reakcji z odczynnikiem alkilującym o wzorze Y-R, w którym R ma wyżej podane znaczenie, a Y oznacza łatwo odszczepialną grupę, następnie odszczepia się grupę zabezpieczającą i ewentualnie przeprowadza w ich sole addycyjne z kwasami albo sole czwartorzędowe i/albo ewentualnie rozdziela na ich optycznie czynne związki.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku, gdy R oznacza grupę fenylową albo heterocykliczną, związek o wzorze ogólnym 1b poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze HOR, w którym R oznacza grupę fenylową albo heterocykliczną, w obecności trifenylofosfiny i estru alkilowego kwasu azodikarboksylowego.
3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku otrzymywania 3-propionyloksy-1 azabicyklo[2,2,1]oktanu stosuje się jako związek wyjściowy kompleks 3-hydroksy-1-azabicyklo[2,2,1]oktano-boranowy.
4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku otrzymywania 3-iillilomer kapto-1azabicyklo[ 2,2,2]oktanu stosuje się jako związek wyjściowy 3-merkapto-1-azabicyklo[2,2,2]oktan.
5. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku otrzymywania (-)-3-(proponyloksy)1-azabicyklo[2,2,2]oktan stosuje się jako związek wyjściowy (R)-3-chinuklidynę.
6. 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku otrzymywania ( + )-3propionyloksy-1-azabicyklo[2,2,2]oktan stosuje się jako związek wyjściowy (S)-3-chinuklidynol.