PL193484B1 - Etery piperydynyloaminometylo-trifluorometylocykliczne, związki pośrednie, środek farmaceutyczny i zastosowanie eterów piperydynyloaminometylo-trifluorometylocyklicznych - Google Patents

Etery piperydynyloaminometylo-trifluorometylocykliczne, związki pośrednie, środek farmaceutyczny i zastosowanie eterów piperydynyloaminometylo-trifluorometylocyklicznych

Info

Publication number
PL193484B1
PL193484B1 PL98340642A PL34064298A PL193484B1 PL 193484 B1 PL193484 B1 PL 193484B1 PL 98340642 A PL98340642 A PL 98340642A PL 34064298 A PL34064298 A PL 34064298A PL 193484 B1 PL193484 B1 PL 193484B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
methoxy
methyl
trifluoromethyl
dihydroisobenzofuran
disorders
Prior art date
Application number
PL98340642A
Other languages
English (en)
Other versions
PL340642A1 (en
Inventor
Kunio Satake
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of PL340642A1 publication Critical patent/PL340642A1/xx
Publication of PL193484B1 publication Critical patent/PL193484B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/76—Benzo[c]pyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

1. Etery piperydynyloaminometylo-trifluorometylocykliczne o ogólnym wzorze (I) i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, w których R 1 oznacza C 1 -C 6 -alkil; R 2 oznacza atom wodoru, C 1 -C 6 -alkil lub chlorowco-C 1 -C 6 -alkil; R 3 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca; R 4 i R 5 niezale znie oznaczaj a atom wodoru, C 1 -C 6 -alkil lub chlorowco-C 1 -C 6 -alkil; a n oznacza liczb e 1 lub 2. PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są etery piperydynyloaminometylo-trifluorometylocykliczne, związki pośrednie, środek farmaceutyczny i zastosowanie eterów piperydynyloaminometylo-trifluorometylocykliczych.
Substancja P jest występującym w przyrodzie undekapeptydem należącym do peptydowej rodziny tachykinin, których nazwa nawiązuje do bezpośredniego działania pobudzającego na tkankę mięśni gładkich. W szczególności substancja P jest farmaceutycznie czynnym neuropeptydem wytwarzanym w organizmach ssaków (po raz pierwszy wyodrębnionym z jelita) i wykazuje charakterystyczną sekwencję aminokwasów, którą podali D. F. Veber i inni w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4680283. Wystarczająco udokumentowano rolę substancji P i innych tachykinin w patofizjologii licznych chorób. Przykladowo ostatnio wykazano, że substancja P odgrywa rolę w przenoszeniu bólu lub migreny, a także w zaburzeniach ośrodkowego układu nerwowego, takich jak lęk i schizofrenia, w chorobach układu oddechowego i stanach zapalnych, takich jak odpowiednio astma i reumatoidalne zapalenie stawów, a także w zaburzeniach układu żołądkowo-jelitowego i chorobach układu pokarmowego, takich jak wrzodziejące zapalenie okrężnicy, zespół nadwrażliwego jelita, choroba Crohna itd. Podano również, że antagoniści tachykinin są użyteczni w leczeniu chorób układu sercowo-naczyniowego, stanów alergicznych, w regulacji odporności, rozszerzania naczyń, skurczu oskrzeli, odruchu lub neuronalnej regulacji trzewi, otępienia starczego typu Alzheimera, wymiotów, oparzenia słonecznego i infekcji Helicobacter pylon.
W publikacji zgłoszenia międzynarodowego nr WO 97/08144 ujawniono jako antagonistów substancji P dużą grupę pochodnych piperydyny, w tym związki piperydyny mające jako podstawnik skondensowane ugrupowanie pierścieniowe zawierające atom tlenu.
Nieoczekiwanie okazało się, że nowe etery piperydynylo-aminometylo-trifluorometylocykliczne są antagonistami substancji P o polepszonej aktywności i mniejszej liczbie działań ubocznych.
Zatem wynalazek dotyczy eterów piperydynyloaminometylo-trifluorometylocyklicznych o ogólnym wzorze (I)
i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, w których R oznacza C1-C6-alkil; R oznacza atom 3 4 5 wodoru, C1-C6-alkil lub chlorowco-C1-C6-alkil; R oznacza atom wodoru lub atom chlorowca; R i R niezależnie oznaczają atom wodoru, C1-C6-alkil lub chlorowco-C1-C6-alkil; a n oznacza liczbę 1 lub 2.
Korzystną grupą związków o wzorze (I) według wynalazku są takie związki, w których R1 oznacza C-1-C3-alk.il; R2 oznacza atom wodoru, C1-C3-alkil lub chlorowco-C1-C3-alkil; R3 oznacza atom wodoru lub atom fluoru; R4 i R5 niezależnie oznaczają atom wodoru, C1-C3-alkil lub chlorowco-C1-C3-alkil; a n oznacza liczbę 1 lub 2.
1
Korzystniejszą grupą związków o wzorze (I) według wynalazku są takie związki, w których R oznacza metyl; R2 oznacza atom wodoru, metyl lub trifluorometyl; R3 oznacza atom wodoru, a R4 i R5 oznaczają atomy wodoru.
Związki o wzorze (I) mają korzystnie konfigurację (2S,3S) w pierścieniu piperydynowym.
Korzystnymi konkretnymi związkami są następujące związki:
(25.35) -3-(6-metoksy-3-trifluorometylo-1,3-dihydroizobenzofuran-5-ylo)metyloamino-2-fenylopiperydyna lub jej sole;
(25.35) -3-(6-metoksy-1-metylo-1-trifluorometyloizochroman-7-ylo)metyloamino-2-fenylopiperydyna lub jej sole;
PL 193 484 B1 (25.35) -3-(6-metoksy-3-metylo-3-trifluorometylo-1,3-dihydroizobenzofuran-5-ylo)metyloamino-2-fenylopiperydyna lub jej sole;
(25.35) -3-(6-metoksy-3-fenylo-3-trifluorometylo-1,3-dihydroizobenzofuran-5-ylo)metyloamino-2-fenylopiperydyna lub jej sole, i (25.35) -3-[1-(6-metoksy-3-metylo-3-trifluorometylo-1,3-dihydroizobenzofuran-5-ylo)etyloamino]-2-fenylopiperydyna lub jej sole.
Szczególnie korzystne są poniższe związki:
(25.35) -3-[(1R)-(6-metoksy-1-metylo-1-trifluoro-metyloizochroman-7-ylo]metyloamino-2-fenylopiperydyna lub jej sole i (25.35) -3-[(3R)-(6-metoksy-3-metylo-3-trifluorometylo-1,3-dihydroizobenzofuran-5-ylo)metyloamino-2-fenylopiperydyna lub jej sole.
Związki według wynalazku są użyteczne jako antagoniści substancji P, a zatem są użyteczne w leczeniu zaburzenia lub stanu wybranego z grupy obejmującej choroby układu sercowo-naczyniowego, zaburzenia alergiczne, choroby na tle angiogenezy, zaburzenia układu żołądkowo-jelitowego, zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego, choroby zapalne, wymioty, nietrzymanie moczu, ból, migrenę, ostre zaburzenia lękowe, zaburzenia związane ze stresem, lęk, duże zaburzenia depresyjne, duże zaburzenia depresyjne z lękiem, depresję, oparzenia słoneczne, dysfunkcje seksualne, zaburzenia dwubiegunowe, zaburzenia spowodowane stosowaniem szkodliwej substancji, zaburzenia schizofreniczne, zaburzenia ruchu, zaburzenia funkcji poznawczych oraz choroby, zaburzenia lub szkodliwe stany wywoływane przez Helicobacter pylori u ssaków, a zwłaszcza u ludzi. Te związki są szczególnie użyteczne jako środki przeciwzapalne lub przeciwwymiotne oraz środki do stosowania w l eczeniu zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego (OUN).Takie zaburzenia OUN obejmują duże zaburzenie depresyjne, depresję, duże zaburzenie depresyjne z lękiem, dystemię, depresję maniakalną (zaburzenie dwubiegunowe lub okresowe), zaburzenie lękowe, zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne (OCD), zaburzenie paniczne, fobie, zespół stresów pourazowych, neuralgię i zaburzenia funkcji poznawczych, takie jak otępienie i amnezja. Związki te są także użyteczne w leczeniu zespołu Tourette'a, zespołu akinetyczno-zesztywnieniowego, zaburzeń ruchu związanych z chorobą Parkinsona, późnej dyskinezy i innych dyskinez. Związki te są szczególnie korzystne w leczeniu wymiotów, łącznie z ostrymi lub opóźnionymi lub spodziewanymi wymiotami, takimi jak wymioty lub mdłości spowodowane chemioterapią, naświetlaniem, zabiegiem operacyjnym, ciążą, ruchem, zaburzeniami przedsionkowymi, toksynami, migreną i zmianami ciśnienia śródczaszkowego. W szczególności związki te są przydatne w leczeniu wymiotów spowodowanych środkami przeciwnowotworowymi, w tym stosowanymi w leczeniu raka, i wymiotów spowodowanych innymi środkami farmakologicznymi, takimi jak rolipram lub morfina. Związki te są również użyteczne jako antagoniści substancji P mniej wrażliwi na metabolizm u ssaków, a zwłaszcza ludzi. Są one także użyteczne w przypadkach przewlekłego i ostrego bólu, łącznie z bólem hiperanalgetycznym, bólem neuropatycznym, bólem pooperacyjnym i bólem związanym z uszkodzeniem nerwu.
Wynalazek dotyczy także związków pośrednich o ogólnym wzorze (III)
w którym W oznacza atom wodoru lub Q(O=)C-, gdzie Q oznacza atom wodoru, C1-C6-alkil lub chlorowco-C1-C6-alkil; R1 oznacza C1-C6-alkil; R2 oznacza atom wodoru, C1-C6-alkil lub chlorowco-C-i-C6-alkil; a n oznacza liczbę 1 lub 2.
Związki o ogólnym wzorze (III) można stosować jako związki pośrednie do wytwarzania związków o wzorze (I). Związki o ogólnym wzorze (III) zawierają jedno centrum chiralności. Wynalazek swoim zakresem obejmuje również oba indywidualne izomery związków o ogólnym wzorze (III) oraz ich mieszaniny.
PL 193 484 B1
Korzystnymi związkami o ogólnym wzorze III są następujące związki wybrane z grupy obejmującej
5- metoksy-1-trifluorometylo-1,3-dihydroizobenzofuran;
6- metoksy-3-trifluorometylo-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karboaldehyd;
5- metoksy-1,1-bistrifluorometylo-1,3-dihydroizobenzofuran;
6- metoksy-3,3-bis(trifluorometylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karboaldehyd;
6-metoksy-1-metylo-1-trifluorometyloizochroman;
6-metoksy-1-metylo-1-trifluorometyloizochromano-7-karboaldehyd;
5- metoksy-1-metylo-1-trifluorometylo-1,3-dihydroizobenzofuran;
6- metoksy-3-metylo-3-trifluorometylo-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karboaldehyd;
1-trifluorometylo-5-metoksy-1-fenylo-1,3-dihydroizobenzofuran;
3-trifluorometylo-6-metoksy-3-fenylo-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karboaldehyd;
5-acetylo-3-metylo-6-metoksy-3-trifluorometylo-1,3-dihydroizobenzofuran;
(1R)-6-metoksy-1-metylo-1-trifluorometyloizochroman;
(IR) -6-metoksy-1-metylo-1-trifluorometyloizochromano-7-karboaldehyd;
(IS) -6-metoksy-1-metylo-1-trifluorometyloizochroman;
(1S)-6-metoksy-1-metylo-1-trifluorometyloizochromano-7-karboaldehyd;
(1R)-5-metoksy-1-metylo-1-trifluorometylo-1,3-dihydroizobenzofuran;
(IR) -6-metoksy-3-metylo-3-trifluorometylo-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karboaldehyd;
(IS) -5-metoksy-1-metylo-1-trifluorometylo-1,3-dihydroizobenzofuran i (1S)-6-metoksy-3-metylo-3-trifluorometylo-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karboaldehyd.
Wynalazek dotyczy także środka farmaceutycznego do stosowania w leczeniu u ssaka zaburzenia lub stanu, w przypadku których potrzebne jest działanie antagonizujące substancję P, zawierającego substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, którego cechą jest to, że jako substancję czynną zawiera określony powyżej związek o ogólnym wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, w ilości skutecznej w leczeniu takiego zaburzenia lub stanu.
Wynalazek dotyczy także środka farmaceutycznego do stosowania w leczeniu zaburzenia lub stanu wybranego spośród chorób układu sercowo-naczyniowego, zaburzeń alergicznych, chorób na tle angiogenezy, zaburzeń układu żołądkowo-jelitowego, zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego, chorób zapalnych, wymiotów, nietrzymania moczu, bólu, migreny, ostrych zaburzeń lękowych, zaburzeń związanych ze stresem, lęku, dużych zaburzeń depresyjnych, dużych zaburzeń depresyjnych z lękiem, depresji, oparzenia słonecznego, zaburzeń seksualnych, zaburzeń dwubiegunowych, zaburzeń spowodowanych stosowaniem szkodliwej substancji, zaburzeń schizofrenicznych, zaburzeń ruchu, zaburzeń funkcji poznawczych oraz chorób, zaburzeń lub szkodliwych stanów wywoływanych przez Helicobacter pylori u ssaków, zawierającego substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, którego cechą jest to, że jako substancję czynną zawiera określony powyżej związek o ogólnym wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, w ilości skutecznej w leczeniu takich zaburzeń lub stanów.
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania określonego powyżej związku o ogólnym wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku do stosowania u ssaków w leczeniu lub profilaktyce zaburzeń lub stanów wybranych spośród chorób układu sercowo-naczyniowego, zaburzeń alergicznych, chorób na tle angiogenezy, zaburzeń układu żołądkowo-jelitowego, zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego, chorób zapalnych, wymiotów, nietrzymania moczu, bólu, migreny, ostrych zaburzeń lękowych, zaburzeń związanych ze stresem, lęku, dużych zaburzeń depresyjnych, dużych zaburzeń depresyjnych z l ękiem, depresji, oparzenia słonecznego, zaburzeń seksualnych, zaburzeń dwubiegunowych, zaburzeń spowodowanych stosowaniem szkodliwej substancji, zaburzeń schizofrenicznych, zaburzeń ruchu, zaburzeń funkcji poznawczych oraz chorób, zaburzeń lub szkodliwych stanów wywoływanych przez Helicobacter pylori.
Określenie „leczenie w użytym tu znaczeniu odnosi się do odwracania, łagodzenia lub hamowania postępu procesu chorobowego lub do zapobiegania zaburzeniu lub stanowi, w odniesieniu do którego takiego określenia użyto, względnie do jednego lub większej liczby objawów takiego zaburzenia lub stanu. Określenie „terapia w użytym tu znaczeniu odnosi się do czynności „leczenia zdefiniowanego powyżej.
W opisie określenie „atom chlorowca oznacza atom fluoru, atom chloru, atom bromu i atom jodu, korzystnie atom chloru lub atom fluoru.
Określenie „C1-C6-alkil oznacza prostołań cuch owe lub rozgałęzione grupy nasycone, w tym, lecz nie wyłącznie metyl, etyl, n-propyl, izopropyl i t-butyl.
PL 193 484 B1
Określenie „chlorowco-C1-C6-alkil oznacza prostołańcuchowy, rozgałęziony lub cykliczny C1-C6-alkil podstawiony jednym lub większą liczbą atomów chlorowca (korzystnie 1-7), w tym, lecz nie wyłącznie trifluorometyl, difluoroetyl, trifluoroetyl, pentafluoroetyl, trifluoroizopropyl, tetrafluoroizopropyl, pentafluoroizopropyl, heksafluoroizopropyl, itp.
Związki o wzorze (I) zawierają co najmniej dwa chiralne centra i stąd istnieją co najmniej dwie diastereoizomeryczne pary izomerów optycznych, w tym epimerów. Wynalazek obejmuje oba indywidualne izomery związków o wzorze (I), jak również ich mieszaniny.
Etery piperydynyloaminometylo-trifluorometylocykliczne o wzorze (I) według wynalazku można wytwarzać w sposób opisany w odniesieniu do poniższych schematów reakcji.
O ile nie podano inaczej, na poniższych schematach podstawniki R1, R2, R3, R4, R5 i Q mają wyżej podane znaczenie, a Z oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą grupę aminową.
Schemat 1 ilustruje sposób wytwarzania związku o wzorze (Ia) na drodze alkilowania redukcyjnego związku o wzorze (II) z użyciem związku o wzorze (III).
Schemat 1
(la)
Związek o wzorze (Ia), w którym Z oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą grupę aminową, można zsyntetyzować na drodze alkilowania redukcyjnego aminy o wzorze (II) z użyciem związku o wzorze (III) zgodnie ze znanymi sposobami opisanymi w publikacji międzynarodowego zgłoszeniu patentowego nr WO 97/03066. Reakcję tę można prowadzić w obecności odpowiedniego środka redukującego w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach prowadzenia reakcji. Odpowiednimi środkami redukującymi są np. borowodorki, takie jak triacetoksyborowodorek sodu (NaB(OAc)3H), borowodorek sodu (NaBH4) i cyjanoborowodorek sodu (NaBH3CN), borowodory, wodorek litowo-glinowy (LiAlH2) i trialkilosilany. Do odpowiednich rozpuszczalników należą rozpuszczalniki polarne, takie jak metanol, etanol, chlorek metylenu, tetrahydrofuran (THF), dioksan i octan etylu. Tę reakcję prowadzi się zazwyczaj w temperaturze od -78°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika w warunkach powrotu skroplin, korzystnie w temperaturze 0°C - 25°C, przez od 5 minut do 48 godzin, korzystnie w ciągu 0,5 - 12 godzin. Korzystnie związki o wzorze (Ia), w których Q ma inne znaczenie niż atom wodoru, można otrzymać drogą reakcji związku o wzorze (II) ze związkiem o wzorze (III), w którym W oznacza acyl. Reakcję tę prowadzi się w obecności środka redukującego, takiego jak NaBH3CN, oraz kwasu Lewis'a, takiego jak chlorek tytanu(IV) (TiCl4), w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach prowadzenia reakcji, takim jak dichlorometan (Tetrahedron Letter, tom 31, str. 5547, 1990 r.). W przypadku, gdy Z oznacza grupę zabezpieczającą grupę aminową, grupę taką można usunąć po alkilowaniu redukcyjnymi sposobami znanymi fachowcowi (patrz np. Protective Groups in Organie Synthesis, T. W. Greene i inni, John Wiley & Sons. Inc. 1991 r.), z wytworzeniem związku o wzorze (I). W szczególności, gdy Z oznacza t-butoksykarbonyl (w skrócie „Boc), Boc można usunąć w obecności kwasu, takiego jak HCl, w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach prowadzenia reakcji, takim jak metanol, oraz w atmosferze obojętnego gazu (np. w atmosferze azotu).
Związek wyjściowy o wzorze (II) można wytworzyć na drodze zabezpieczania atomu azotu w (2S,3S)-3-amino-2-fenylopiperydynie, którą można wytworzyć znanymi sposobami opisanymi np. w publikacji międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr WO 92/17449. Atom azotu pierścienia piperydyny w związkach o wzorze (II) można zabezpieczać zgodnie ze znanymi sposobami opisanymi
PL 193 484 B1 np. w publikacji międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr WO 97/03066. Odpowiednią grupą zabezpieczającą jest np. grupa Boc, ugrupowanie chlorku benzyloksykarbonylu (w skrócie Cbz) lub trifluoroacetyl. Zabezpieczanie atomu azotu grupą Boc można prowadzić np. przez podziałanie (t-BuOCO)2O na (2S,3S)-3-amino-2-fenylopiperydynę w obecności zasady, takiej jak wodorotlenek sodu, wodorowęglan sodu lub trietyloamina.
Związki o wzorze (III) można wytworzyć drogą formylowania lub acylowania związków o wzorze (IV). Reakcję tę przedstawiono na schemacie 2.
Schemat 2
(IV) (III)
Można stosować znane sposoby formylowania lub acylowania. Przykładowo bezpośrednie formylowanie można prowadzić drogą kontaktowania związku o wzorze (IV) z odpowiednim środkiem formylującym w obecności odpowiedniego katalizatora. Do odpowiednich układów środek formylujący/katalizator należą eter dichlorometylowo-metylowy/chlorek tytanu(IV) (to jest Cl2CHOCH3/TiCl4), kwas trifluorooctowy (CF3CO2H)/heksametylenotetraamina (zmodyfikowane warunki reakcji Duffa) oraz trichlorek fosforylu (POCl3)/DMF (warunki reakcji Vilsmeiera). W szczególności formylowanie związku o wzorze (IV) z użyciem Cl2CHOCH3/TiCl4 można prowadzić w obojętnym rozpuszczalniku w atmosferze azotu. Odpowiednie rozpuszczalniki to dichlorometan i 1,2-dichloroetan w temperaturze od około -120°C do temperatury pokojowej, przy czasie reakcji od około 1 minuty do 10 godzin, korzystnie w temperaturze -78°C przy czasie reakcji od 5 minut do 4 godzin. Reakcję Duffa można także stosować do formylowania w warunkach reakcji opisanych w publikacji międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr WO 94/24081.
Ponadto odpowiedni niebezpośredni sposób formylowania obejmuje (i) chlorowcowanie związku o wzorze (IV), (ii) podstawienie atomu chlorowca grupą cyjanową, a następnie (iii) redukcję powstałego cyjano-podstawionego związku. Chlorowcowanie (i) można prowadzić znanymi sposobami, jak to opisali G. A. Olah i inni w J. Org. Chem., tom 58, str. 3194-, 1983 r. Podstawienie atomu chlorowca grupą cyjanową (ii) można prowadzić znanymi sposobami, jak to opisali D. M. Tschaem i inni w Synth. Commun., tom 24 str. 887-, 1994 r. lub K. Takagi i inni w Bull. Chem. Soc. Jpn., tom 64, str. 1118-, 1991 r. (iii) Stosowaną tu redukcję można prowadzić w obecności glinowodorku diizopropylu (DIBAL-H) w dichlorometanie lub niklu Raney'a w kwasie mrówkowym.
Acylowanie można prowadzić dobrze znanym sposobem acylowania Friedela-Craftsa opisanym np. w Advanced Organie Chemistry przez Jerry'ego Marcha, John Wiely & Sons, wyd. 4. 1992 r., str. 539 i podanych tam odnośnikach literaturowych. W szczególności związek o wzorze (IV) można poddać reakcji ze środkiem acylującym w obecności katalizatora kwasowego z wytworzeniem związku o wzorze (III). Odpowiednimi środkami acylującymi są chlorek acylu, fluorek acylu i bezwodniki, korzystnie chlorek acylu. Odpowiednimi katalizatorami kwasowymi są kwas siarkowy i kwas Lewisa, taki jak chlorek glinu, korzystnie chlorek glinu. Reakcję tę można prowadzić w temperaturze od -10°C do temperatury pokojowej przez od około 5 minut do 2 godzin, korzystnie w temperaturze około 0°C przez około 1 godzinę.
Cykliczny eter o wzorze (IV) można wytworzyć ze związku o wzorze (Va) lub (Vb) znanymi sposobami opisanymi przez W. E. Parhama i innych w J. Org. Chem., tom 39, str. 2048, 1974 r. lub według procedur przedstawionych na schemacie 3.
PL 193 484 B1
Schemat 3
Droga A :
R‘
OR (CH2)n-OY2
OR (Va) cyklizacja p2
F,C-V°<
Droga B: Y1
OR (Vc)
(Vb)
Według drogi A ze schematu 3 związek o wzorze (IV) można wytworzyć ze związku o wzorze (Va), w którym Y1 oznacza atom bromu, atom jodu lub atom chloru (korzystnie atom bromu), a Y2 oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą hydroksyl (korzystnie tetrahydropiranyl, w skrócie. „THP). Związek o wzorze (Va) można metalować na drodze podziałania związkiem metaloorganicznym. Mieszaninę reakcyjną można następnie poddać działaniu związku karbonylowego o wzorze CF3C(=O)R2, z wytworzeniem diolu o wzorze (Vc). W razie potrzeby zabezpieczającą hydroksyl grupę Y2 w diolu o wzorze (Vc) można usunąć. Następnie diol o wzorze (Vc) można poddać cyklizacji z wytworzeniem cyklicznego eteru (IV).
Metalowanie związku o wzorze (Va) można prowadzić w obecności związków metaloorganicznych, takich jak n-butylolit, sec-butylolit lub t-butylolit. Metalowanie, a następnie reakcję z CF3C(=O)R2 można prowadzić w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach prowadzenia reakcji, takim jak THF, eter i heksan, w atmosferze gazu obojętnego, np. w atmosferze azotu, w temperaturze od około -150°C do temperatury pokojowej, przez od 15 minut do 12 godzin, korzystnie w temperaturze od -120°C do -30°C przez od 10 minut do 6 godzin. Zabezpieczanie hydroksylu grupą Y2 i jego odbezpieczanie można prowadzić w odpowiednich warunkach zależnych od wybranej grupy zabezpieczającej zgodnie ze znanymi sposobami (patrz np. Protecting Group in Organie Synthesis T. W. Greene i inni, publ. John Wiely & Sons, Inc.)
Cyklizację diolu (Vc) można prowadzić w obecności kwasu zgodnie ze znanymi sposobami opisanymi np. przez W. E. Parhama i innych w Synthesis, str. 116-, 1976 r. lub przez D. Seebacha i innych w Chem. Ber., tom 116, str. 8354-, 1994 r. Odpowiednimi kwasami są np. HCl, H2SO4 lub kwas p-toluenosulfonowy i kwas trifluorooctowy (w skrócie TFA). Reakcję tę można prowadzić od temperatury pokojowej do temperatury około 200°C przez od 10 minut do 12 godzin, korzystnie w temperaturze od 60°C do 150°C przez od 30 minut do 6 godzin.
Alternatywnie cyklizację można prowadzić zgodnie z procedurami znanymi jako reakcja Mitsunobu lub procedurami opisanymi przez J. R. Falcka i innych w J. Am. Chem. Soc., tom 116, str. 8354-, 1994 r. Reakcję Mitsunobu można prowadzić np. w obecności trifenylofosfiny/azodikarboksylanu dietylu w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, w atmosferze azotu, w temperaturze około 0°C przez od około 5 minut do 6 godzin.
PL 193 484 B1
Według drogi B ze schematu 3 cykliczny eter o wzorze (IV) można zsyntetyzować przez poddanie związku o wzorze (Vb), w którym Y3 oznacza grupę odszczepiającą się, jednostopniowej cyklizacji z użyciem CF3C(=O)R2 w obecności odpowiedniej zasady (patrz np. J. Org. Chem., tom 41, str. 1184-, 1976 r.). Odpowiednimi grupami odszczepiającymi się są atom chloru, atom bromu, ugrupowanie tosylanu, ugrupowanie mesylanu i ugrupowanie triflanu. Odpowiednimi zasadami są alkilolity, takie jak n-butylolit, sec-butylolit lub t-butylolit. Reakcję można np. prowadzić najpierw przez działanie na związek o wzorze (Vb) n-butylolitem w odpowiednim, obojętnym w warunkach prowadzenia reakcji rozpuszczalniku, takim jak THF/heksan, w atmosferze azotu i w temperaturze od około -120°C do 0°C, przez od około 5 minut do 12 godzin, korzystnie w temperaturze od -100°C do -60°C przez od 10 minut do 6 godzin. Następnie do mieszaniny reakcyjnej można dodać związek karbonylowy o wzorze CF3C(=O)R2, a temperaturę można podnieść do temperatury od około -50°C do temperatury pokojowej.
Z kolei związek wyjściowy o wzorze (Va) lub (Vb), w którym R1 oznacza metyl, można wytworzyć znanymi sposobami drogą bromowania pozycji para w znanym, dostępnym w handlu związku anizolowym, znanymi sposobami (np. J. Org. Chem., tom 58, str. 7507-, 1993 r., i J. Org. Chem., tom 46, str. 118-, 1981 r.).
Jeżeli nie podano inaczej, ciśnienie w każdej powyżej podanej reakcji nie ma istotnego znaczenia. Zazwyczaj reakcje prowadzi się pod ciśnieniem około 0,1 - 0,3 MPa (1-3 atm.), a korzystnie pod ciśnieniem otoczenia, t j. około 0,1 MPa (1 atm. ).
Związki o wzorze (I) i związki pośrednie przedstawione na powyższych schematach reakcji można wyodrębniać i oczyszczać znanymi sposobami, takimi jak rekrystalizacja lub rozdzielanie chromatograficzne.
Ponieważ etery piperydynyloaminometylo-trifluorometylocykliczne według wynalazku mają, co najmniej dwa centra asymetrii, mogą one występować w różnych postaciach lub konfiguracjach stereoizomerycznych (np. jako diastereoizomery, w tym epimery). Tak więc związki te mogą istnieć w wyodrębnionych optycznie czynnych postaciach (+) i (-), a także jako ich mieszaniny. Zakres wynalazku obejmuje wszelkie takie postacie. Wszystkie optyczne izomery i stereoizomery związków o wzorze (I), (II) i ich mieszaniny są uważane za objęte zakresem wynalazku. Odnośnie związków o wzorze (I) i (II) wynalazek obejmuje zastosowania racematu, jednej lub większej liczby postaci enancjomerycznych, jednej lub większej liczby postaci diastereoizomerycznej lub ich mieszanin. Związki o wzorze (I) i (II) mogą występować także jako tautomery. Wynalazek dotyczy zastosowania wszystkich takich tautomerów i ich mieszanin. Poszczególne izomery można wytworzyć z użyciem znanych sposobów, takich jak rozdzielanie optyczne, krystalizacja frakcjonowana, rozdzielanie chromatograficzne lub HPLC mieszaniny postaci diastereoizomerycznych związku pośredniego lub związku o wzorze (I) lub jego odpowiedniej soli. Ponadto poszczególne stereoizomery można wytworzyć z odpowiednich optycznie czynnych związków wyjściowych lub związków pośrednich z użyciem dowolnych ogólnych sposobów tu opisanych.
Ze względu na to, że etery piperydynyloaminometylo-trifluorometylocykliczne według wynalazku są związkami zasadowymi, mogą one tworzyć wiele różnych soli z różnymi nieorganicznymi i organicznymi kwasami. Takie sole muszą być farmaceutycznie dopuszczalne w przypadku ich podawania istotom żywym, jednak w praktyce jest często pożądane, aby najpierw związek w postaci zasady wyodrębnić z mieszaniny reakcyjnej jako sól farmaceutycznie niedopuszczalną, a następnie przeprowadzić ją po prostu w wolny związek działaniem reagenta zasadowego, a potem przeprowadzić wolną zasadę w farmaceutycznie dopuszczalną addycyjną sól z kwasem. Zgodne z wynalazkiem addycyjne sole zasadowych związków z kwasami wytwarza się łatwo poprzez podziałanie na związek zasadowy zasadniczo równoważną ilością wybranego kwasu mineralnego lub kwasu organicznego w wodnym rozpuszczalniku lub odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak metanol lub etanol. Po ostrożnym odparowaniu rozpuszczalnika z łatwością otrzymuje się żądaną stałą sól. Kwasami stosowanymi do wytwarzania farmaceutycznie dopuszczalnych addycyjnych soli związków zasadowych według wynalazku są kwasy tworzące nietoksyczne addycyjne sole z kwasami, to jest sole zawierające farmaceutycznie dopuszczalne aniony, takie jak chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, azotan, siarczan lub wodorosiarczan, fosforan lub wodorofosforan, octan, mleczan, cytrynian lub wodorocytrynian, winian lub wodorowinian, bursztynian, maleinian, fumaran, glukonian, sacharynian, benzoesan, metanosulfonian, etanosulfonian, benzenosulfonian, p-toluenosulfonian i embonian (to jest 1,1'-metyleno-bis(2-hydroksy-3-naftoesan).
PL 193 484 B1
W leczeniu wymiotów związki te mogą być korzystnie stosowane w połączeniu z antagonistą receptora 5HT3.
Aktywne etery piperydynyloaminometylo-trifluorometylo-cykliczne o wzorze (I) według wynalazku, lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, można podawać ssakom drogą doustną, pozajelitową (np. dożylnie, domięśniowo lub podskórnie) lub też miejscowo. Ogólnie związki te najkorzystniej podaje się ludziom w dawce około 0,3-750 mg/dzień, choć oczywiście wystąpią wahania w zależności od wagi i leczonego pacjenta, a przede wszystkim od konkretnej drogi podawania leku. Jednakże najkorzystniejszy poziom dawki znajduje się w zakresie około 0,06-6 mg/kg wagi ciała dziennie.
Jednakże mogą w dalszym ciągu wystąpić wahania w zależności od gatunku leczonego zwierzęcia, oraz jego indywidualnej reakcji na dany lek, jak również od rodzaju zastosowanego preparatu farmaceutycznego, okresu jego stosowania oraz przerw pomiędzy poszczególnymi podaniami dawki leku. W niektórych przypadkach bardziej właściwe mogą okazać się poziomy dawek znajdujące się poniżej wymienionego powyżej zakresu, podczas gdy w innych przypadkach zastosowanie mogą znaleźć jeszcze wyższe dawki, bez wywoływania szkodliwych działań niepożądanych, pod warunkiem, że w przypadku stosowania takich wyższych poziomów dawkowania, dawki są podzielone na kilka mniejszych dawek, przeznaczonych do podawania w ciągu dnia.
Etery piperydynyloaminometylo-trifluorometylocykliczne według wynalazku można podawać same lub w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami lub rozcieńczalnikami, uprzednio wymienionymi sposobami, oraz można je podawać w dawkach pojedynczych lub wielokrotnych. W szczególności nowe środki terapeutyczne według wynalazku można podawać w wielu różnych postaciach dawkowanych, np. w połączeniu z różnymi farmaceutycznie dopuszczalnymi obojętnymi nośnikami, w postaci tabletek, kapsułek, pastylek do ssania, kołaczyków, twardych cukierków, proszków, sprejów, kremów, balsamów, czopków, galaretek, żeli, past, lotonów, maści, wodnych zawiesin, roztworów do iniekcji, eliksirów, syropów itp. Do takich nośników należą stałe rozcieńczalniki lub wypełniacze, sterylne ośrodki wodne oraz różne nietoksyczne rozpuszczalniki organiczne itp. Ponadto do ustnych preparatów farmaceutycznych można dogodnie dodawać środki słodzące i/lub smakowo zapachowe. Ogólnie stężenie terapeutycznie skutecznych związków według wynalazku w takich postaciach dawkowanych wynosi około 5,0-70% wag.
Do podawania doustnego stosuje się tabletki zawierające różne zaróbki, takie jak celuloza mikrokrystaliczna, cytrynian sodu, węglan wapnia, fosforan diwapnia i glicyna, jak również różne środki rozsadzające, takie jak skrobia (korzystnie skrobia kukurydziana, skrobia ziemniaczana lub tapioka), kwas alginowy oraz pewne złożone krzemiany, wraz z odpowiednimi środkami wiążącymi stosowanymi w granulacji np. poliwinylopirolidonem, sacharozą, żelatyną i gumą arabską. Dodatkowo często w procesie wytwarzania tabletek bardzo użyteczne są środki poślizgowe, takie jak stearynian magnezu, laurylosiarczan sodu oraz talk. Jako wypełniacze w kapsułkach żelatynowych mogą być stosowane stałe preparaty podobnego rodzaju, a do korzystnych w tym zastosowaniu materiałów należą laktoza lub cukier mlekowy, a także glikole polietylenowe o dużych masach cząsteczkowych. Gdy wytwarzane są zawiesiny wodne i/lub eliksiry do stosowania drogą doustną, substancję czynną można połączyć z różnymi środkami słodzącymi lub środkami smakowo-zapachowymi, środkami barwiącymi lub barwnikami oraz, jeżeli jest to pożądane, również z różnymi środkami emulgującymi i/lub środkami suspendującymi, oraz rozcieńczalnikami, takimi jak woda, etanol, glikol polipropylenowy, gliceryna oraz ich różne połączenia.
W przypadku podawania pozajelitowego można stosować roztwory związków według wynalazku w oleju sezamowym lub oleju arachidowym, albo w wodnym roztworze glikolu propylenowego. Roztwory wodne powinny być dogodnie buforowane (korzystnie do pH > 8), jeżeli jest to konieczne, a ciekłemu rozcieńczalnikowi najpierw należy nadać izotoniczność. Takie roztwory wodne są odpowiednie do podawania dożylnego. Roztwory olejowe są odpowiednie do podawania w zastrzykach dostawowych, domięśniowych i podskórnych. Wytwarzanie wszystkich tych roztworów w warunkach sterylnych jest łatwe do zrealizowania przez fachowców standardowymi metodami farmaceutycznymi. Ponadto możliwe jest także podawanie związków według wynalazku miejscowo przy leczeniu stanów zapalnych skóry i można to zrealizować z użyciem kremów, galaretek, żeli, past, maści itp., zgodnie ze standardową praktyką farmaceutyczną.
Działanie związków według wynalazku jako antagonistów substancji P ocenia się na podstawie ich zdolności do hamowania wiązania substancji P w jej miejscach receptorowych w komórkach CHO, w których ekspresji ulega receptor NK1, lub w komórkach IM-9, z użyciem radioaktywnie znaczonych odczynników. Działanie opisanych eterów piperydynyloamino-metylo-trifluorometylo-cyklicznych jako
PL 193 484 B1 antagonistów substancji P ocenia się z użyciem procedury standardowego testu, który opisali D. G. Payan i inni w The Journal of Immunology, tom 133, str. 3260, 1984 r. Test wiązania substancji P opisano w przykładzie 8.
Alternatywnie przeciwzapalne działanie związków według wynalazku w tkankach obwodowych ssaka ocenia się w teście wynaczyniania osocza wywołanego kapsaicyną prowadzonym według procedury opisanej przez A. Nagahisa i innych w European Journal of Pharmacology, tom 217, str. 191-195, 1992 r. W tym badaniu aktywność przeciwzapalną określa się jako procentowe hamowanie wynaczyniania białek osocza w moczowodzie znieczulonych pentobarbitalem (25 mg/kg, dootrzewnowo) samców świnki morskiej Hartey (o wadze 300-350 g). Wynaczynianie indukuje się poprzez dootrzewnową iniekcję kapsaicyny (30 μM w buforze zawierającym 0,1 BSA, 10 ml/zwierzę) zwierzętom, które nie były karmione od poprzedniego wieczora. Związki według wynalazku rozpuszcza się w 0,1% wodnym roztworze metylocelulozy i podaje doustnie na 1 godzinę przed podaniem kapsaicyny. Na 5 minut przed ekspozycją podaje się dożylnie błękit Evansa (30 mg/kg). Zwierzęta uśmierca się w 10 minut po iniekcji kapsaicyny, po czym usuwa się prawy i lewy moczowód. Zawartość barwnika w tkankach określa się ilościowo poprzez pomiar absorbancji przy długości fali 600 nm po ekstrakcji formamidem prowadzonej przez noc.
Związek wytworzony w przykładzie 3 wynalazku wykazał 98% hamowanie w dawce 0,03 mg/kg, podczas gdy najbliższy strukturalnie związek z przykładu 18 publikacji WO 97/08114 wykazał 72% hamowanie w tej samej dawce.
Działanie antagonizujące powinowactwo wiązania kanału Ca2+ oznacza się w teście wiązania werapamilu na preparacie błony komórkowej serca szczura. W szczególności badanie wiązania werapamilu prowadzi się sposobem opisanym uprzednio przez Reynoldsa i innych w J. Pharmacol. Exp. Ther., tom 237, str. 731, 1986 r. W skrócie, inkubację inicjuje się poprzez dodanie tkanek do probówek zawierających [3H]desmetoksywerapamilu w stężeniu 0,25 nM oraz badane związki w różnych stężeniach (objętość całkowita 1 ml). Wiązanie niespecyficzne określa się jako wiązanie znakowanego promieniotwórczo ligandu, utrzymujące się w obecności 3-10 μM metoksywerapamilu.
Działanie związków według wynalazku w przypadku zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego określa się przy pomocy testu stukania kończyną wywołanego podaniem [Sar9,Met(O2)11]substancji P u gerbili, zgodnie ze zmodyfikowaną metodą opisaną przez N. M. J. Rupniaka w European Journal of Pharmacology, tom 265, str. 179-183, 1994 r. oraz przez L. J. Bristowa w European Journal of Pharmacology, tom 253, str. 245-252, 1994 r. Test stukania kończyną u gerbili opisano w przykładzie 9.
Przeciwwymiotne działanie związków według wynalazku wykazano w teście wymiotów wywołanych cisplatyną u fretek. Związek według wynalazku podaje się podskórnie fretkom (samce, masa ciała = 1,3 - 1,6 kg) na 30 minut przed iniekcją cisplatyny. Cisplatynę podaje się dootrzewnowo fretkom, po czym mierzy się epizody wymiotów (tzn. odruchy wymiotne, wymioty oraz dławienie się) kamerą wideo przez 4 godziny. Zlicza się częstość występowania epizodów.
Pewne związki według wynalazku cechowały się dobrą aktywnością przeciwwymiotną w prowadzonych badaniach (ED90 wynosiło 0,05 mg/kg - 0,1 mg/kg).
Podatność związków według wynalazku na metabolizm można ocenić w teście in vitro. Test ten polega na tym, że (a) próbkę związku kontaktuje się z kompozycją odczynników wytworzoną poprzez dodanie swoistego izozymu cytochromu P-450 (np. CYP2D6) do słabo metabolizujących (w skrócie PM) mikrosomów wątroby (czyli mikrosomów wątroby od ludzi u których nie występuje ten swoisty izozym cytochromu P-450) w nośniku, oraz (b) substrat podaje się analizie za pomocą spektrofotometru masowego połączonego z HPLC (wysokosprawna chromatografia cieczowa). W szczególności substrat (1 μM) inkubuje się z PM mikrosomami ludzkiej wątroby (wytwarzanymi przez Keystone Skin Bank) uzupełnionymi rekombinowanymi mikrosomami eksprymującymi CYP2D6 (0-0,1 mg/ml) lub z mikrosomami wektora kontrolnego w obecności 1,3 mM NADP (fosforan dinukleotydu nikotynoamidoadeninowego), 0,9 mM NADH (zredukowany dinukleotyd nikotynoamidoadeninowy), 3,3 mM MgCl2 oraz 8 jednostek/ml G-6-PDH (dehydrogenaza glukozo-6-fosforanowa) w łącznej objętości 1,2 ml buforu, 100 mM fosforanu potasu. pH roztworu wynosi 7,4, a inkubację prowadzi się w temperaturze 37°C. W konkretnych punktach czasowych inkubacji (0, 5, 10, 30 i 60 minut) z mieszaniny reakcyjnej pobiera się próbkę 100 gl, którą miesza się z 1 ml acetonitrylu (ACN) zawierającego 5 ng/ml (2S,3S)-3-(2-metoksybenzyloamino)-2-difenylometylo-1-azabicylo[2.2.2]oktanu jako wzorca wewnętrznego (otrzymanego zgodnie z procedurami ujawnionymi w publikacji WO 90/05729). Białko strąca się następnie na drodze odwirowania (1800 x g przez 10 minut), po czym znad osadu pobiera się supernatant. Stężenia substratów i produktów w roztworach próbek analizuje się przy pomocy spektrofotomePL 193 484 B1 tru masowego Sciex API-III połączonego z układem HPLC Hewlett-Packard HP1090. Sporządza się wykres stężenia substratów pozostających w każdej próbce roztworu (% pozostałości) w funkcji wymaganego czasu inkubacji. Z każdego wykresu otrzymuje się wartości T1/2. Następnie oblicza się stosunek wartości T1/2 badanych związków (tzn. stosunek T1/2 = (T1/2 dla mikrosomu wektora kontrolnego)/(T1/2 dla PM mikrosomów ludzkiej wątroby uzupełnionych mikrosomami eksprymującymi CYP2D6)).
Niektóre związki wytworzone w poniższych przykładach wykazywały mniejszą podatność na metabolizm w porównaniu z najbardziej strukturalnie zbliżonymi z publikacji międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr WO 97/08144.
P r z y k ł a d
Wynalazek ilustrują następujące przykłady. Należy jednak rozumieć, że wynalazek nie jest ograniczony do konkretnych danych podanych w tych przykładach. Wartości temperatury topnienia oznaczono mikroaparatem Buchi i nie poddano korekcie. Widma absorbcji w podczerwieni (1R) zmierzono spektrometrem podczerwieni Shimadzu (1R-470). Widma magnetycznego rezonansu jądrowego 1H-NMR zmierzono w CDCl3 spektrometrem JEOL NMR (JNM-GX270, 270 MHz dla 1H) o ile inaczej nie podano i pozycje piku wyrażono w częściach na milion (ppm) względem tetrametylosilanu. Kształty piku określono następująco: s, singlet; d, dublet; t, triplet; m, multiplet.
P r z y k ł a d 1
Wytwarzanie dichlorowodorku (2S,3S)-3-(6-metoksy-3-trifluorometylo-1,3-dihydroizobenzofuran-5-ylo)metyloamino-2-fenylopiperydyny (i) Alkohol 2-bromo-5-metoksybenzylowy
W trakcie mieszania do zawiesiny wodorku litowo-glinowego (1,2 g, 30,6 mmola) w bezwodnym tetrahydrofuranie (40 ml) w atmosferze azotu i w temperaturze 0°C wkroplono roztwór 2-bromo-5-metoksybenzoesanu metylu (5,0 g, 20,4 mmola) w bezwodnym tetrahydrofuranie (80 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez 1 godzinę, a następnie dodano dekahydratu siarczanu sodu i fluorku potasu. Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę i przesączono przez warstwę celitu. Przesącz zatężono i otrzymano surowy produkt w postaci białego kryształu. Surowy produkt oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z elucją gradientową mieszaniną heksan:octan etylu (10:1, 8:1, 6:1) i otrzymano związek tytułowy w postaci białego kryształu (4,2 g, 94,9%) 1H-NMR (CDCl3): 7,42 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 8,8, 2,9 Hz, 1H), 4,71 (d, J = 6,2, Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 1,98 (t, J = 6,2 Hz, 1H).
(ii) 2-(2-Bromo-5-metoksybenzyloksy)tetrahydropiran
W trakcie mieszania do mieszaniny alkoholu 2-bromo-5-metoksybenzylowego (3,91 g, 18,0 mmoli) i dihydropiranu (3,3 ml, 36,0 mmoli) w bezwodnym dichlorometanie (80 ml) w atmosferze azotu i w temperaturze 0°C dodano roztworu kwasu kamforosulfonowego (210 mg, 0,9 mmola), a potem mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 1 godzinę. Reakcję przerwano poprzez dodanie nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i mieszaninę wyekstrahowano dichlorometanem. Ekstrakty organiczne przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu, zatężono i uzyskano surowy produkt, który oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny rozpuszczalników takich jak heksan i octan etylu (20:1), w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci bezbarwnego oleju (5,68 g, wydajność ilościowa).
1H-NMR (CDCl3): 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,69 (dd, J = 8,8, 3,3 Hz, 1H) 4,80-4,76 (m, 2H), 4,53 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,97-3,88 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,60-3,53 (m, 1H), 1,93-1,54 (m, 6H).
(iii) 2,2,2-Trifluoro-1-(4-metoksy-2-(tetrahydropiran-2-yloksymetylo)fenylo)etanol
W trakcie mieszania do roztworu 2-(2-bromo-5-metoksybenzyloksy)tetrahydropiranu (1,0 g, 3,32 mmola) w bezwodnym tetrahydrofuranie (20 ml) w atmosferze azotu i w temperaturze -78°C wkroplono n-butylolit (2,6 ml, 4,32 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze -40°C przez 2,5 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej w temperaturze -78°C wkroplono roztwór trifluorometyloacetaldehydu (0,7 ml) w bezwodnym tetrahydrofuranie (2 ml). Po 2 godzinach w tej samej temperaturze reakcję przerwano przez dodanie wodnego nasyconego roztworu chlorku amonu i mieszaninę wyekstrahowano dichlorometanem. Fazy organiczne wysuszono nad siarczanem magnezu, zatężono i uzyskano surowe produkty, które oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z elucją gradientową mieszaniną heksan:octan etylu (30:1,20:1, 10:1,6:1,5:1), w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci bezbarwnego oleju (390 mg, 36,7%).
PL 193 484 B1 1H-NMR (CDCl3): 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 8,4, 2,9 Hz, 1H), 5,36-5,25 (m, 1H), 4,85 i 4,78 (każdy d, J = 12,1 Hz, ogółem 1H), 4,69-4,63 (m, 1H), 4,58 i 4,51 (każdy d, J = 12,1 Hz, ogółem 1H), 3,88-3,70 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,56-3,51 (m, 1H), 1,85-1,50 (m, 6H).
(iv) 2,2,2-Trifluoro-1-(2-hydroksymetylo-4-metoksyfenylo)etanol
Mieszaninę 2,2,2-trifluoro-1-(4-metoksy-2-(tetrahydropiran-2-yloksymetylo)fenylo) etanolu (390 mg, 1,22 mola i mieszanego rozpuszczalnika kwas octowy:tetrahydrofuran:woda (stosunek 4:2:1, 24 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Pozwolono by temperatura reakcji podniosła się i utrzymywano ją na poziomie 40°C przez półtorej godziny, a następnie na poziomie 60°C przez 2 godziny. Rozpuszczalnik usunięto, pozostałość wysuszono pod próżnią i otrzymano surowy produkt związku tytułowego w postaci lekko żółtego oleju (410 mg). Produktu użyto bez dalszego oczyszczenia.
(v) 5-Metoksy-1-trifluorometylo-1,3-dihydroizobenzofuran
W trakcie mieszania i chłodzenia lodem do roztworu 2,2,2-trifluoro-1-(2-hydroksymetylo-4-metoksyfenylo)etanolu (160 mg, 0,54 mmola) i trifenylofosfiny (312 mg, 1,19 mmola) w bezwodnym dichlorometanie (6 ml) w atmosferze azotu wkroplono roztwór azodikarboksylanu dietylu (0,255 ml, 1,62 mmola) w bezwodnym dichlorometanie (2 ml). Żółtą mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez 30 minut, a następnie w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano dichlorometanu i wody, a następnie warstwę wodną wyekstrahowano dichlorometanem. Ekstrakty połączono, zatężono i uzyskano surowy produkt, który oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z elucją mieszaniną heksan:octan etylu (100:1 do 20:1), w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci bezbarwnego oleju (67 mg, 56,9%).
1H-NMR (CDCl3): 7,29 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,80 (br.s, 1H), 5,42-5,39 (m, 1H), 5,28-5,12 (m, 2H) 3,83 (s, 3H).
(vi) 6-Metoksy-3-trifluorometylo-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karboaldehyd
W trakcie mieszania do roztworu 5-metoksy-1-trifluorometylo-1,3-dihydroizobenzofuranu (67 mg, 0,31 mmola) w bezwodnym dichlorometanie (5 ml) w atmosferze azotu i w temperaturze -78°C dodano chlorku tytanu (IV) (0,074 ml, 0,68 mmola). Po 15 minutach w tej samej temperaturze do żółtego roztworu dodano roztworu eteru dichlorometylowo-metylowego (0,056 ml, 0,61 mmola) w bezwodnym dichlorometanie (1 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze -78°C przez 1 godzinę, wlano do wody z lodem i mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Warstwę wodną wyekstrahowano chlorkiem metylenu Ekstrakty przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu, zatężono i otrzymano surowy produkt, który oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z elucją gradientową mieszaniną heksan:octan etylu (10:1, 8:1, 6:1), w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci białego kryształu (63 mg, 82,5%).
1H-NMR (CDCl3): 10,45 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 5,46-5,39 (m, 1H), 5,30 (dd, J = 13,9, 2,2 Hz, 1H), 5,19 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H).
(vii) 1-t-Butoksykarbonylo-(2S,3S)-3-(6-metoksy-3-trifluorometylo-1,3-dihydroizobenzofuran-5-ylo)metyloamino-2-fenylopiperydyna
W trakcie mieszania do roztworu 1-t-butoksykarbonylo-(2S,3S)-3-amino-2-fenylopiperydyny (71 mg, 0,26 mmola), wytworzonej sposobem opisanym w publikacji zgłoszenia międzynarodowego nr WO 97/03066 i 6-metoksy-3-trifluorometylo-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karboaldehydu (63 mg, 0,26 mmola) w bezwodnym dichlorometanie (3 ml) w atmosferze azotu i w temperaturze pokojowej dodano w porcjach triacetoksyborowodorku sodu (76 mg, 0,36 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin. Odczyn mieszaniny reakcyjnej doprowadzono do pH poniżej 10 z użyciem nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu, mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano dichlorometanem, wysuszono nad siarczanem magnezu, zatężono i otrzymano surowy produkt, który oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z elucją gradientową mieszaniną dichlorometan:metanol (50:1, 25:1, 20:1), w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci bezpostaciowej białej substancji stałej (130 mg, 98,7%).
1H-NMR (CDCl3): 7,60-7,54 (m, 2H), 7,35-7,22 (m, 4H), 6,70 (s, 1H), 5,46-5,36 (m, 2H), 5,24 i 5,23 (każdy d, J = 12,1 Hz, ogółem 1H), 5,12 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 3,98-3,91 (m, 1H), 3,88-3,80 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,05-2,96 (m, 2H), 1,82-1,61 (m, 4H), 1,50-1,36 (m, 1H), 1,40 (s, 9H).
(viii) Dichlorowodorek (2S,3S)-3-(6-metoksy-3-trifluorometylo-1,3-dihydroizobenzofuran-5-ylo)metyloamino-2-fenylopiperydyny
W trakcie mieszania do roztworu 1-t-butoksykarbonylo-(2S,3S)-3-(6-metoksy-3-trifluorometylo1,3-dihydroizobenzofuran-5-ylo)metyloamino-2-fenylopiperydyny (130 mg, 0,26 mmola) w octanie etylu (5 ml) w atmosferze azotu i w temperaturze pokojowej wkroplono metanolowy roztwór HCl
PL 193 484 B1 (2,5 ml) i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 8 godzin. Rozpuszczalnik usunięto i po rekrystalizacji z etanolu otrzymano związek tytułowy w postaci białego kryształu (38 mg, 30,5%). Temperatura topnienia: 180-187°C.
1H-NMR (wolna amina, CDCl3): 7,28-7,25 (m, 5H), 7,01 i 6,96 (każdy s, ogółem 1H), 6,57 i 6,55 (każdy s, ogółem 1H), 5,32-5,30 (m, 1H), 5,24-5,07 (m, 2H), 3,89 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 3,70 i 3,64 (każdy d, J = 13,9 Hz, ogółem 1H), 3,51-3,48 (każdy s, ogółem 3H), 3,40 i 3,38 (każdy d, J = 13,9 Hz, ogółem 1H), 3,31-3,25 (m, 1H), 2,87-2,76 (m, 2H), 2,14-1,57 (m, 3H), 1,46-1,41 (m, 1H).
Stosunek diastereoizomeryczny epimerów w pozycji 3 pierścienia dihydroizobenzofuranu określono metodą 1H-NMR i wynosił on 5:4.
P r z y k ł a d 2
Wytwarzanie dichlorowodorku (2S,3S)-3-(6-metoksy-3,3-bis(trifluorometylo)-1,3-dihydroizobenzofuran-5-ylo)metyloamino-2-fenylopiperydyny (i) 1,1,1,3,3,3-Heksafluoro-2-(4-metoksy-2-(tetrahydropiran-2-yloksymetylo)fenylo)propan-2-ol
W trakcie mieszania do roztworu 2-(2-bromo-5-metoksybenzyloksy)tetrahydropiranu (1,0 g,
3,32 mmola) w bezwodnym tetrahydrofuranie (20 ml) w atmosferze azotu i w temperaturze -78°C, wkroplono n-butylolit (2,6 ml, 4,32 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze -40°C przez 1,5 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej w temperaturze -78°C wkroplono roztwór heksafluoroacetonu (1 ml) w bezwodnym tetrahydrofuranie (2 ml). Pozwolono by otrzymana mieszanina ogrzała się do temperatury 0°C w ciągu 3 godzin. Reakcję przerwano przez dodanie nasyconego roztworu chlorku amonu i mieszaninę wyekstrahowano dichlorometanem. Ekstrakty organiczne wysuszono nad siarczanem magnezu, zatężono i otrzymano surowy produkt, który oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z elucją gradientową mieszaniną heksan:octan etylu (30:1,25:1, 15:1), w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (890 mg, 69,0%).
1H-NMR (CDCl3): 7,68-7,25 (m, 1H), 7,42 (s, 1H), 6,95-6,90 (m, 2H), 5,08 (d, J = 11,7 Hz, 1H),
4.78- 4,73 (m, 1H), 4,71 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,83-3,75 (m, 1H), 3,58-3,54 (m, 1H),
1.79- 1,52 (m, 6H).
(ii) 1,1,1,3,3,3-Heksafluoro-2-(2-hydroksymetylo-4-metoksyfenylo)propan-2-ol
Zgodnie ze sposobem wytwarzania 2,2,2-trifluoro-1-(2-hydroksymetylo-4-metoksyfenylo)etanolu z przykładu 1, 1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-(4-metoksy-2-(tetrahydropiran-2-yloksymetylo)fenylo)propan2-ol (350 mg, 0,90 mmola) przeprowadzono w związek tytułowy (354 mg), którego użyto bez dalszego oczyszczania.
(iii) 5-Metoksy-1,1-bistrifluorometylo-1,3-dihydroizobenzofuran
Mieszaninę 1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-(2-hydroksymetylo-4-metoksyfenylo)propan-2-olu (300 mg) i stężonego kwasu chlorowodorowego (3 ml) mieszano w temperaturze 120°C przez 6 godzin. Po ochłodzeniu mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i wyekstrahowano dichlorometanem. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu, zatężono i otrzymano surowy produkt związku. tytułowego (258 mg), którego użyto bez dalszego oczyszczania.
(iv) 6-Metoksy-3,3-bis(trifluorometylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karboaldehyd
Zgodnie ze sposobem wytwarzania 6-metoksy-3-trifluorometylo-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karboaldehydu z przykładu 1, 5-metoksy-1,1-bistrifluorometylo-1,3-dihydroizobenzofuran (258 mg) przeprowadzono w związek tytułowy (167 mg, 69,0% z 1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-(2-hydroksymetylo-4-metoksyfenylo)propan-2-olu).
1H-NMR (CDCl3): 10,44 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 5,36 (s, 2H), 4,00 (s, 3H).
(v) 1 -t-Butoksykarbonylo-(2S,3S)-3-(6-metoksy-3,3-bis-(trifluorometylo)-1,3-dihydroizobenzofuran-5-ylo)metyloamino-2-fenylopiperydyna
Zgodnie ze sposobem wytwarzania 1-t-butoksykarbonylo-(2S,3S)-3-(6-metoksy-3-trifluorometylo-1,3-dihydroizobenzofuran-5-ylo)metyloamino-2-fenylopiperydyny z przykładu 1, 6-metoksy-3,3-bis(trifluorometylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karboaldehyd (191 mg, 0,61 mmola) przeprowadzono w związek tytułowy (327 mg, 93,3%).
1H-NMR (CDCl3): 7,57-7,54 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,35-7,23 (m, 3H), 6,71 (s, 1H), 5,43 (m, 1H), 5,29 (s, 2H), 3,99-3,95 (m, 1H), 3,84 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,07-2,99 (m, 2H), 1,87-1,33 (m, 5H), 1,39 (m, 9H).
(vi) Dichlorowodorek (2S,3S)-3-(6-metoksy-3,3-bis(trifluorometylo)-1,3-dihydroizobenzofuran-5-ylo)metyloamino-2-fenylopiperydyny
Zgodnie ze sposobem wytwarzania dichlorowodorku (2S,3S)-3-(6-metoksy-3-trifluorometylo1,3-dihydroizobenzofuran-5-ylo)metyloamino-2-fenylopiperydyny z przykładu 1, 1-t-butoksykarbonylo14
PL 193 484 B1 (2S,3S)-3-(6-metoksy-3,3-bis(trifluorometylo)-1,3-dihydroizobenzofuran-5-ylo)metyloamino-2-fenylopiperydynę (327 mg, 0,57 mmola) przeprowadzono w związek tytułowy (226 mg, 72,4%).
Temperatura topnienia: 180-187°C.
1H-NMR (wolna amina, CDCl3): 7,28-7,20 (m, 5H), 7,16 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,27 (s, 2H), 3,89 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 3,69 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,35 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,28-3,25 (m, 1H), 2,85-2,75 (m, 2H), 2,17-2,11 (m, 1H), 2,04-1,85 (m, 1H), 1,68-1,57 (m, 1H), 1,46-1,40 (m, 1H).
P r z y k ł a d 3
Wytwarzanie dichlorowodorku (2S,3S)-3-(6-metoksy-1-metylo-1-trifluorometyloizochroman-7-ylo)metyloamino-2-fenylopiperydyny (i) 2-(2-Bromo-5-metoksyfenylo)etanol
W trakcie mieszania do mieszaniny alkoholu 3-metoksyfenyloetylowego (1,18 g, 7,8 mmola) i pirydyny (0,75 ml, 9,3 mmola) w bezwodnym dichlorometanie(10 ml) w atmosferze azotu i w temperaturze 0°C wkroplono brom (0,47 ml, 18,0 mmoli). Roztwór koloru pomarańczowego mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Reakcję przerwano przez dodanie 10% wodnego roztworu wodorosiarczynu sodu i mieszaninę wyekstrahowano dichlorometanem. Ekstrakty organiczne przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu, zatężono i otrzymano surowe produkty, które oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z elucją gradientową mieszaniną heksan:octan etylu (10:1, 8:1, 5:1), w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci bezbarwnego oleju (1,5 g 83,2%).
1H-NMR (CDCl3): 7,43 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,67 (dd, J = 8,8, 3,3 Hz, 1H), 3,91-3,81 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,99 (t, J = 6,6 Hz, 2H).
(ii) 2-(2-(2-bromo-5-metoksyfenylo)etoksy)tetrahydropiran
Zgodnie ze sposobem wytwarzania 2-(2-bromo-5-metoksybenzyloksy)tetrahydropiranu z przykładu 1, 2-(2-bromo-5-metoksyfenylo)etanol (1,5 g, 6,5 mmola) przeprowadzono w związek tytułowy (2,05 g, wydajność ilościowa).
1H-NMR (CDCl3): 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 8,8, 2,9 Hz, 1H), 4,63-4,60 (m, 1H), 3,99-3,90 (m, 1H), 3,82-3,74 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,68-3,59 (m, 1H), 3,50-3,45 (m, 1H), 3,02 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,83-1,52 (m, 6H).
(iii) 1,1,1-Trifluoro-2-(4-metoksy-2-(2-tetrahydropiran-2-yloksy)etylo)fenylo)propan-2-ol
W trakcie mieszania do roztworu 2-(2-(2-bromo-5-metoksyfenylo)etoksy)tetrahydropiranu (1,0 g, 3,17 mmola) w bezwodnym tetrahydrofuranie (20 ml) w atmosferze azotu i w temperaturze -78°C wkroplono n-butylolit (2,5 ml, 4,12 mmola) i całość mieszano w temperaturze -40°C przez 1 godzinę. Do mieszaniny reakcyjnej w temperaturze -78°C następnie wkroplono zawiesinę bezwodnego chlorku ceru (884 mg, 3,58 mmola) w bezwodnym tetrahydrofuranie (15 ml) i całość mieszano przez 1 godzinę. Do mieszaniny reakcyjnej dodano trifluoroacetonu (0,5 ml, 5,59 mmola) i otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze -78°C przez 1 godzinę. Reakcję przerwano przez dodanie nasyconego roztworu chlorku amonu i mieszaninę wyekstrahowano dichlorometanem. Połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad siarczanem magnezu, zatężono i otrzymano surowe produkty, które oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z elucją gradientową mieszaniną heksan:octan etylu (20:1, 15:1, 12:1, 10:1), w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (555 mg, 50,3%).
1H-NMR (CDCl3): 7,35-7,31: (m, 1H), 6,78-6,74 (m, 2H), 5,70 i 5,62 (każdy s, ogółem 1H), 4,63 i 4,48 (każdy m, ogółem 1H), 4,18-4,11 i 3,99-3,92 (każdy m, ogółem 1H), 3,80 (s, 3H), 3,77-3,43 (m, 3H), 3,33-2,90 (m, 2H), 1,80 i 1,78 (każdy s, ogółem 3H), 1,75-1,26 (m, 6H).
(iv) 6-Metoksy-1-metylo-1 -trifluorometyloizochroman
Mieszaninę 1,1,1-trifluoro-2-(4-metoksy-2-(2-tetrahydropiran-2-yloksy)etylo)fenylo)propan-2-olu (470 mg, 1,35 mmola) i stężonego kwasu chlorowodorowego (4 ml) mieszano w temperaturze 120°C przez 3 godziny. Po ochłodzeniu mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i fazę wodną wyekstrahowano dichlorometanem. Ekstrakty organiczne wysuszono nad siarczanem magnezu, zatężono i otrzymano związek tytułowy w postaci brązowego oleju (460 mg), którego użyto bez dalszego oczyszczania.
(v) 6-Metoksy-1-metylo-1-trifluorometyloizochromano-7-karboaldehyd
Zgodnie ze sposobem wytwarzania 6-metoksy-3-trifluorometylo-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karboaldehydu z przykładu 1, 6-metoksy-1-metylo-1-trifluorometyloizochroman (460 mg) przeprowadzono w związek tytułowy (179 mg, 48,3% z 1,1,1-trifluoro-2-(4-metoksy-2-(2-tetrahydropiran-2-yloksy)etylo)fenylo)propan-2-olu).
PL 193 484 B1 1H-NMR (CDCl3): 10,41 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 4,19-4,11 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,94-3,87 (m, 1H), 2,91 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 1,67 (s, 3H).
(vi) 1 -t-Butoksykarbonylo-(2S,3S)-3-(6-metoksy-1 -metylo-1-trifluorometyloizochroman-7-ylo)metyloamino-2-fenylopiperydyna
Zgodnie ze sposobem wytwarzania 1-t-butoksykarbonylo-(2S,3S)-3-(6-metoksy-3-trifluorometylo-1,3-dihydroizobenzofuran-5-ylo)metyloamino-2-fenylopiperydyny z przykładu 1, 6-metoksy-1-metylo-1-trifluorometyloizochromano-7-karboaldehyd (184 mg, 0,67 mmola) przeprowadzono w związek tytułowy (330 mg, 91,8%).
1H-NMR (CDCl3): 7,59-7,55 (m, 2H), 7,34-7,17 (m, 4H), 6,56 (s, 1H), 5,44 (m, 1H), 4,16-4,08 (m, 1H), 3,99-3,84 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,72 i 3,71 (każdy s, ogółem 3H), 3,06-2,98 (m, 2H), 2,83-2,81 (m, 2H), 1,85-1,61 (m, 4H), 1,63 i 1,61 (każdy s, ogółem 3H), 1,50-1,40 (m, 1H), 1,39 (s, 9H).
(vii) Dichlorowodorek (2S,3S)-3-(6-metoksy-1-metylo-1-trifluorometyloizochroman-7-ylo)metyloamino-2-fenylopiperydyny
Zgodnie ze sposobem wytwarzania dichlorowodorku (2S,3S)-3-(6-metoksy-3-trifluorometylo-1,3-dihydroizobenzofuran-5-ylo)metyloamino-2-fenylopiperydyny z przykładu 1, 1-t-butoksykarbonylo(2S,3S)-3-(6-metoksy-1-metylo-1-trifluorometyloizochroman-7-ylo)metyloamino-2-fenylopiperydynę (325 mg, 0,61 mmola) przeprowadzono w związek tytułowy (88 mg, 28,4%).
Temperatura topnienia: 193-201°C.
1H-NMR (główny izomer, wolna amina, CDCl3): 7,33-7,20 (m, 5H), 6,95 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 4,13-4,09 (m, 1H), 3,92-3,84 (m, 2H), 3,62 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,33 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,31-3,24 (m, 1H), 2,84-2,74 (m, 4H), 2,12-2,07 (m, 1H), 1,94-1,82 (m, 1H), 1,67-1,62 (m, 1H), 1,59 (s, 3H), 1,43-1,38 (m, 1H).
Stosunek diastereoizomeryczny epimerów w pozycji 1 pierścienia izochromanu określono metodą 1H-NMR i wynosił on 5:1 (1R:1S). Izomerami tymi są (2S,3S)-3-[(1R)-6-metoksy-1-metylo-1-trifluorometyloizochroman-7-ylo]metyloamino-2-fenylopiperydyna i (2S,3S)-3-[(1S)-6-metoksy-1-metylo-1-trifluorometyloizochroman-7-ylo]metyloamino-2-fenylopiperydyna.
Bardziej rozpuszczalny epimer otrzymano z ługu macierzystego. Stosunek diastereoizomeryczny epimerów w pozycji 1 pierścienia izochromanu określono metodą 1H-NMR i wynosił on 1:3 (1R:1S).
Stereochemię absolutną związków tytułowych określono metodą krystalografii rentgenowskiej izomeru (3R) po dalszym oczyszczeniu drogą rekrystalizacji.
1H-NMR (główny izomer, wolna amina, CDCl3): 7,33-7,20 (m, 5H), 6,99 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 4,13-4,09 (m, 1H), 3,92-3,84 (m, 2H), 3,62 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,45 (s, 3H), 3,33 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,31-3,24 (m, 1H), 2,84-2,74 (m, 4H), 2,12-2,07 (m, 1H), 1,94-1,82 (m, 1H), 1,67-1,62 (m, 1H), 1,59 (s, 3H), 1,43-1,38 (m, 1H).
P r z y k ł a d 4
Wytwarzanie (2S,3S)-3-(6-metoksy-3-metylo-3-trifluorometylo-1,3-dihydroizobenzofuran-5-ylo)metyloamino-2-fenylopiperydyny (i) Chlorek 2-bromo-5-metoksybenzylu
W trakcie mieszania do roztworu chlorku 3-metoksybenzylu (37,2 mg, 0,238 mola) i pirydyny (23,1 ml, 0,286 mola) w bezwodnym dichlorometanie (400 ml) w temperaturze 0°C dodano bromu (23 ml, 0,880 mola) i otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 1 godzinę, a następnie w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono nasyconym wodnym roztworem tiosiarczanu sodu i wyekstrahowano dichlorometanem. Połączone ekstrakty przemyto kolejno nasyconym wodnym roztworem tiosiarczanu sodu, wodą, 2N roztworem HCl, wodą i solanką. Ekstrakty wysuszono nad siarczanem magnezu, zatężono i otrzymano surowy produkt w postaci lekko żółtego kryształu. Produkt ten rozpuszczono w octanie etylu i wytrącony osad odsączono. Przesącz przemyto, zatężono i otrzymano lekko żółty kryształ, który przemyto heksanem i otrzymano związek tytułowy (43 g, 77%) w postaci białego kryształu.
1H-NMR (CDCl3): 7,44 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 8,8, 3,3 Hz, 1H), 4,64 (s, 2H), 3,79 (s,3H).
(ii) 5-Metoksy-1-metylo-1-trifluorometylo-1,3-dihydroizobenzofuran
W trakcie mieszania do roztworu chlorku 2-bromo-5-metoksybenzylu (13,8 g, 0,059 mola) w mieszaninie bezwodnego tetrahydrofuranu (330 ml) i heksanu (110 ml), w atmosferze azotu i w temperaturze -100°C wkroplono w czasie 30 minut n-butylolit (37,2 ml, 0,062 mola) w heksanie, a potem mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze -100°C przez 2,5 godziny. Następnie do mieszaniny reakcyjnej wkroplono w tej samej temperaturze roztwór 1,1,1-trifluoroacetonu (6,3 ml,
PL 193 484 B1
0,071 mola) rozpuszczony w bezwodnym tetrahydrofuranie (15 ml) i heksanie (5 ml), a potem pozwolono by temperatura otrzymanej mieszaniny podniosła się do -30°C. Reakcję przerwano przez dodanie wody i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość wyekstrahowano heksanem. Ekstrakty organiczne wysuszono nad siarczanem magnezu, zatężono i otrzymano surowe produkty w postaci lekko żółtego oleju (13,6 g). Ten surowy olej (13,6 g), glicynę (575 mg, 7,66 mmola) i wodorotlenek potasu (703 mg, 12,53 mmola) rozpuszczono w mieszaninie etanolu (30 ml) i wody (20 ml) i całość mieszano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. Po ochłodzeniu mieszaninę reakcyjną rozcieńczono solanką i wyekstrahowano heksanem. Ekstrakty organiczne wysuszono nad siarczanem magnezu, zatężono przez odparowanie i otrzymano lekko żółty olej (12,6 g), którą oczyszczono drogą destylacji (94 do 98°C/200 Pa -1,5 mmHg) i otrzymano związek tytułowy w postaci bezbarwnego oleju (10,8 g, 78,7%).
1H-NMR (CDCl3): 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 8,4, 2,6 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,21-5,09 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 1,65 (d, J = 1,1 Hz, 3H).
(iii) 3-Metylo-3-trifluorometylo-6-metoksy-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karboaldehyd
W trakcie mieszania do roztworu 5-metoksy-1-metylo-1-trifluorometylo-1,3-dihydroizobenzofuranu (10,8 g, 0,046 mola) w bezwodnym dichlorometanie (280 ml) w atmosferze azotu i w temperaturze -78°C wkroplono chlorek tytanu(IV) (11,2 ml, 0,102 mola), a następnie otrzymany roztwór mieszano przez 15 minut. Następnie dodano roztworu eteru dichlorometylowo-metylowego (8,4 ml, 0,093 mola) w bezwodnym dichlorometanie (20 ml) i uzyskany brązowy roztwór mieszano w temperaturze -78°C przez 1,5 godziny. Mieszaninę wlano następnie do wody z lodem i mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Warstwę organiczną oddzielono i warstwę wodną wyekstrahowano dichlorometanem. Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką wysuszono nad siarczanem magnezu, zatężono i otrzymano związek tytułowego w postaci lekko żółtego kryształu (12,1 g, wydajność ilościowa).
1H-NMR (CDCI3): 10,45 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 5,25-5,13 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 1,68 (m, 3H).
(iv) (2S,3S)-3-(6-Metoksy-3-metylo-3-trifluorometylo-1,3-dihydroizobenzofuran-5-ylo)metyloamino-2-fenylopiperydyna
W trakcie mieszania do roztworu (2S,3S)-2-fenylo-3-aminopiperydyny (4,1 g, 23,1 mmola) wytworzonej według sposobu opisanego w publikacji zgłoszenia międzynarodowego nr WO 92/17449 i 3-metylo-3-trifluorometylo-6-metoksy-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karboaldehydu (6,1 g, 23,3 mola) w bezwodnym dichlorometanie (200 ml) w atmosferze azotu i w temperaturze pokojowej dodano w porcjach triacetoksyborowodorku sodu (7,8 g, 36,9 mmola) i otrzymaną mieszaninę mieszano w tej temperaturze przez 16 godzin. Odczyn mieszaniny doprowadzono do pH poniżej 10 z użyciem nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano dichlorometanem. Ekstrakty wysuszono nad siarczanem magnezu, zatężono i otrzymano lekko żółtą bezpostaciową substancję stałą (10,1 g). Do surowego produktu rozpuszczonego w octanie etylu dodano metanolowego roztworu HCl. Powstałe substancje stałe odsączono, wysuszono pod próżnią, oczyszczono drogą krystalizacji z metanolu i otrzymano związek tytułowy w postaci białego kryształu.
Temperatura topnienia: 200-207°C.
1H-NMR (główny izomer, wolna amina, CDCl3): 7,31-7,21 (m, 5H), 6,89 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 5,16-5,04 (m, 2H), 3,90 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,68 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,40 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 3,29-3,26 (m, 1H), 2,85-2,75 (m, 2H), 2,14-2,09 (m, 1H), 1,95-1,76 (m, 1H), 1,66-1,54 (m, 1H), 1,60 (s, 3H), 1,44-1,40 (m, 1H).
Stosunek diastereoizomeryczny w pozycji 3 pierścienia dihydroizobenzofuranu określono: metodą 1H-NMR jako 98:2 (3R:3S). Izomerami tymi są (2S,3S)-3-[(3R)-6-metoksy-3-metylo-3-trifluorometylo-1,3-dihydroizobenzofuran-5-ylo]metyloamino-2-fenylopiperydyna i (2S,3S)-3-[(3S)-6-metoksy-3-metylo-3-trifluorometylo-1,3-dihydroizobenzofuran-5-ylo]metyloamino-2-fenylopiperydyna.
Z pozostałego ługu macierzystego odzyskano inny epimer w pozycji 3 pierścienia dihydroizobenzofuranu jako mieszaninę 9:1 (3S,3R).
Stereochemię absolutną związków tytułowych określono metodą krystalografii rentgenowskiej izomeru (3R) po dalszym oczyszczeniu drogą rekrystalizacji.
1H-NMR (główny izomer, wolna amina, CDCl3): 7,31-7,19 (m, 5H), 6,94 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 5,16-5,04 (m, 2H), 3,89 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 3,67 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 3,48 (s, 3H), 3,37 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 3,28-3,24 (m, 1H), 2,85-2,75 (m, 2H), 2,14-2,09 (m, 1H), 1,97-1,86 (m, 1H), 1,69-1,56 (m, 1H), 1,59 (s, 3H), 1,45-1,40 (m, 1H).
PL 193 484 B1
P r z y k ł a d 5
Wytwarzanie dichlorowodorku (2S,3S)-3-(6-metoksy-3-fenylo-3-trifluorometylo-1,3-dihydroizobenzofuran-5-ylo)metyloamino-2-fenylopiperydyny (i) 1-Trifluorometylo-5-metoksy-1-fenylo-1,3-dihydroizobenzofuran
W trakcie mieszania do roztworu chlorku 2-bromo-5-metoksybenzylu (3,0 g, 12,7 mmola) w mieszaninie bezwodnego tetrahydrofuranu (60 ml) i heksanu (20 ml) w atmosferze azotu i w temperaturze -85°C wkroplono w czasie 15 minut n-butylolit (8,4 ml, 13,4 mmola), a potem mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze -85°C przez 2 godziny. Następnie w tej samej temperaturze do mieszaniny reakcyjnej wkroplono roztwór 2,2,2-trifluoroacetofenonu (2,70 g, 15,3 mmola) rozpuszczonego w bezwodnym tetrahydrofuranie (20 ml) i pozwolono by temperatura otrzymanej mieszaniny podniosła się do temperatury pokojowej. Reakcję przerwano poprzez dodanie wody, rozpuszczalnik odparowano i pozostałość wyekstrahowano dichlorometanem. Ekstrakty organiczne wysuszono nad siarczanem magnezu, zatężono i otrzymano surowe produkty w postaci ciemnożółtego oleju. Surowy olej oczyszczono z użyciem glicyny sposobem opisanym przy syntezie 5-metoksy 1-metylo-1-trifluorometylo-1,3-dihydrobenzofuranu w przykładzie 4 i drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (20 g) z użyciem mieszaniny heksan:octan etylu (20:1). Otrzymano związek tytułowy w postaci lekko żółtego oleju (760.mg, 20,3%).
1H-NMR (CDCl3): 7,74-7,66 (m, 2H), 7,52-7,28 (m, 4H), 6,90 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 6,80-6,76 (m, 1H), 5,33 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 5,23 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H).
(ii) 3-Trifluorometylo-6-metoksy-3-fenylo-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karboaldehyd
Zgodnie ze sposobem wytwarzania 6-metoksy-3-trifluorometylo-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karboaldehydu z przykładu 1,1-trifluorometylo-5-metoksy-1-fenylo-1,3-dihydroizobenzofuran przekształcono i surowy produkt oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (70 g) z użyciem mieszaniny heksan:octan etylu (5:1) i otrzymano związek tytułowy w postaci żółtego lepkiego oleju (507 mg, 61,7%).
1H-NMR (CDCl3): 10,45 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,75-7,66 (m, 2H), 7,44-7,30 (m, 3H), 6,90 (s, 1H), 5,38 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 5,27 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H).
(iii) 1-t-Butoksykarbonylo-(2S,3S)-3-(6-metoksy-3-fenylo-3-trifluorometylo-1,3-dihydroizobenzofuran-5-ylo)metyloamino-2-fenylopiperydyna
Zgodnie ze sposobem wytwarzania 1-t-butoksykarbonylo-(2S,3S)-3-(6-metoksy-3-trifluorometylo-1,3-dihydroizobenzofuran-5-ylo)metyloamino-2-fenylopiperydyny z przykładu 1, 3-trifluorometylo-6-metoksy-3-fenylo-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karboaldehyd (453 mg, 1,41 mmola) przekształcono i surowy produkt oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (40 g) z użyciem mieszaniny dichlorometan:metanol (80:1) i otrzymano związek tytułowy (657 mg) w postaci bladożółtego oleju, którego użyto w następnym etapie bez dalszego oczyszczenia.
(iv) (2S,3S)-3-(6-Metoksy-3-fenylo-3-trifluorometylo-1,3-dihydroizobenzofuran-5-ylo)metyloamino-2-fenylopiperydyna
W trakcie mieszania do roztworu 1-t-butoksykarbonylo-(2S,3S)-3-(6-metoksy-3-fenylo-3-trifluorometylo-1,3-dihydroizobenzofuran-5-ylo)metyloamino-2-fenylopiperydyny (657 mg) w octanie etylu (25 ml) dodano w trakcie chłodzenia lodem stężonego kwasu chlorowodorowego (3 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny. Odczyn mieszaniny doprowadzono do pH poniżej 10 z użyciem 2N roztworu wodorotlenku sodu w trakcie chłodzenia lodem. Fazę organiczną oddzielono i fazę wodną wyekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu, zatężono i otrzymano surowe produkty (559 mg) w postaci żółtego oleju. Surowe produkty oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (18 g) z użyciem mieszaniny dichlorometan:metanol (40:1 do 10:1) i otrzymano związek tytułowy w postaci żółtego lepkiego oleju (497 mg, 87,9%).
(v) Dichlorowodorek (2S,3S)-3-(6-metoksy-3-fenylo-3-trifluorometylo-1,3-dihydroizobenzofuran-5-ylo)metyloamino-2-fenylopiperydyny (2S,3S)-3-(3-Trifluorometylo-6-metoksy-3-fenylo-1,3-dihydroizobenzofuran-5-ylo)metyloamino-2-fenylopiperydynę (497 mg, 1,03 mmola) poddano działaniu 10% metanolowego roztworu chlorowodoru (20 ml). Po usunięciu rozpuszczalnika pod próżnią pozostałość przemyto gorącym etanolem i otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej.
Temperatura topnienia 203-204°C.
Stosunek diastereoizomeryczny epimerów w pozycji 3 pierścienia dihydroizobenzofuranowego określono metodą 1H-NMR jako 6,5:1
PL 193 484 B1 1H-NMR (główny izomer, wolna amina, CDCl3): 7,71-7,62 (m, 2H), 7,45-7,17 (m, 9H), 6,55 (s, 1H), 5,29 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 5,19 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 3,88 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 3,67 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,42 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 3,55-3,23 (m, 1H), 2,89-2,73 (m, 2H), 2,20-1,78 (m, 4H), 1,70-1,35 (m, 2H).
Bardziej rozpuszczalny epimer odzyskano z ługu macierzystego jako 2:1 mieszaninę.
1H-NMR (główny izomer, wolna amina, CDCl3): 7,70-7,60 (m, 2H), 7,45-7,15 (m, 9H), 6,52 (s, 1H), 5,29 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 5,19 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 3,90 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 3,72 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,47 (s, 3H), 3,33 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,33-3,21 (m, 1H), 2,88-2,72 (m, 2H), 2,18-1,78 (m, 4H), 1,72-1,35 (m, 2H).
P r z y k ł a d 6
Wytwarzanie. dichlorowodorku (2S,3S)-3-[1-(6-metoksy-3-metylo-3-trifluorometylo-1,3-dihydroizobenzofuran-5-ylo)etyloamino]-2-fenylopiperydyny (i) 5-Acetylo-3-metylo-6-metoksy-3-trifluorometylo-1,3-dihydroizobenzofuran
Do roztworu chlorku glinu (639 mg, 5,17 mmola) w bezwodnym dichlorometanie (10 ml) dodano chlorku acetylu (0,37 ml, 5,17 mmola) i całość mieszano przez 10 minut w temperaturze 0°C. Do mieszaniny w temperaturze 0°C wkroplono roztwór 5-metoksy-1-metylo-1-trifluorometylo-1,3-dihydroizobenzofuranu (1,00 g, 4,31 mmola) w bezwodnym dichlorometanie (10 ml) i otrzymany roztwór mieszano w tej samej temperaturze przez 1 godzinę. Mieszaninę wlano do mieszaniny lód:kwas chlorowodorowy (1N r-ór) i warstwę organiczną oddzielono. Warstwę wodną wyekstrahowano dichlorometanem i fazy organiczne połączono. Ekstrakty organiczne przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny heksan:octan etylu (8:1) i otrzymano związek tytułowy w postaci białego kryształu (1,10 g, 93%).
1H-NMR (CDCl3): 7,69 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 5,21 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 5,14.(d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 1,67 (s, 3H).
(ii) (2S,3S)-3-[1-(6-Metoksy-3-metylo-3-trifluorometylo-1,3-dihydroizobenzofuran-5-ylo)etyloamino]-2-fenylopiperydyna
W trakcie mieszania do mieszaniny (2S,3S)-2-fenylo-3-aminopiperydyny (350 mg, 1,99 mmola), 5-acetylo-3-metylo-6-metoksy-3-trifluorometylo-1,3-dihydroizobenzofuranu (545 mg, 1,99 mmola) i trietyloaminy (0,83 ml, 5,96 mmola) w bezwodnym dichlorometanie (20 ml) wkroplono w temperaturze 0°C tetrachlorek tytanu (0,11 ml, 0,99 mmola) i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, a następnie ochłodzono do temperatury 0°C. W tej samej temperaturze dodano cyjanoborowodorku sodu (374 mg, 5,96 mmola) w metanolu (5 ml) i pozwolono by mieszanina ogrzała się do temperatury pokojowej, a potem mieszano ją przez 30 minut. Następnie dodano kwasu chlorowodorowego (1N, 15 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, po czym dodano octanu etylu (80 ml) i mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano kwasem chlorowodorowym (1N, 3 x 60 ml). Połączone ekstrakty wodne przemyto octanem etylu (2 x 60 ml) i odczyn mieszaniny doprowadzono do pH = 9 z użyciem nasyconego wodnego roztworu węglanu potasu. Warstwę wodną wyekstrahowano octanem etylu (3 x 60 ml) i połączone fazy organiczne przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (60 ml). Roztwór organiczny wysuszono nad siarczanem sodu, odparowano pod próżnią i otrzymano surowy produkt, który oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny heksan:octan etylu (10:1) i otrzymano związek tytułowy w postaci bezbarwnej pianki (145 mg, 17%).
Analiza 1H-NMR wykazała, że była to mieszanina 5:5:2:2 czterech diasteroizomerów w odniesieniu do C-3 w dihydroizobenzofuranie i Cl w części etyloaminowej.
1H-NMR (C6D6, dane częściowe): 1,70, 1,59, 1,56 i 1,52 (cztery singlety, ogółem 3H, stosunek diastereoizomeryczny odpowiednio 5:5:2:2).
(iii) Dichlorowodorek (2S,3S)-3-[1-(6-metoksy-3-metylo-3-trifluorometylo-1,3-dihydroizobenzofuran-5-ylo)etyloamino]-2-fenylopiperydyny
W trakcie mieszania do roztworu (2S,3S)-3-[1-(6-metoksy-3-metylo-3-trifluorometylo-1,3-dihydroizobenzofuran-5-ylo)etyloamino]-2-fenylopiperydyny (106 mg, 0,24 mmola) w metanolu (1 ml) dodano 10% metanolowego roztworu chlorowodoru (10 ml) i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, a pozostałość poddano krystalizacji z metanolu i eteru dietylowego i otrzymano białą substancję stałą (45 mg, 36%).
Stosunek diastereoizomeryczny substancji stałej określono metodą 1H-NMR jako 20:30:1:3.
PL 193 484 B1 1H-NMR (wolna zasada, C6D6, dane częściowe): 6,06 (s, 1H), 5,00 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,83 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,59-3,36 (m, 2H), 3,18, 3,17 i 3,13 (3s, ogółem 3H), 3,07-3,01 (m, 1H), 2,68-2,63 (m, 1H), 2,49-2,37 (m, 1H), 1,73, 1,62, 1,56 i 1,53 (cztery singlety, ogółem 3H, stosunek odpowiednio 20:30:1:3), 1,31, 1,28, 1,07 i 1,01 (cztery dublety, odpowiednio J = 5,6, 5,6, 6,3 i 6,6 Hz, ogółem 3H).
Ług macierzysty odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Stałą pozostałość przemyto eterem dietylowym, wysuszono i otrzymano lekko żółtą substancję stałą (39 mg, 32%).
Stosunek diastereoizomeryczny substancji stałej określono metodą 1H-NMR i wynosił on 5:1:5:4 1H-NMR (wolna zasada, C6D6, dane częściowe): 6,06 (s, 1H), 5,03-4,96 (m, 1H), 4,85-4,77 (m, 1H), 3,18, 3,17 i 3,13 (3s, ogółem 3H), 1,71, 1,58, 1,53 i 1,52 (cztery singlety, ogółem 3H, stosunek odpowiednio 5:1:5:4), 1,29, 1,26, 1,05 i 1,00 (cztery dublety, odpowiednio J = 4,5, 4,5, 6,3 i 6,6 Hz, ogółem 3H).
P r z y k ł a d 7
Wytwarzanie dichlorowodorku (2S,3S)-3-[(1 R)-(6-metoksy-1-metylo-1-trifluorometyloizochroman-7-ylo]metyloamino-2-fenylopiperydyny (i) 6-Hydroksy-1-metylo-1-trifluorometyloizochroman
W trakcie mieszania do roztworu 6-metoksy-1-metylo-1-trifluorometyloizochromanu (71 g, 0,29 mola) w AcOH (600 ml) dodano wodnego 48% roztworu HBr (300 ml) i całość mieszano w temperaturze 130°C przez 13 godzin. Po usunięciu AcOH pod próżnią, mieszaninę reakcyjną poddano działaniu wodnego roztworu NaOH (8 M), aż do osiągnięcia wartości pH 5-6. Powstały roztwór wyekstrahowano EtOAc (2 x 400 ml) i połączone ekstrakty EtOAc przemyto solanką (100 ml), wysuszono nad MgSO4 i zatężono pod próżnią. Po chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy, 15 x 20 cm, 17% AcOEt-heksan) otrzymano 6-hydroksy-1-metylo-1-trifluorometyloizochroman (67 g, 100%) w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCl3): 7,22 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 9,1, 2,6 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,00 (s, 1H), 4,17-4,07 (m, 1H), 3,90 (dt, J = 11,5,8 Hz, 1H), 2,84-2,78 (m, 2H), 1,64 (s, 3H).
(ii) 6-Acetoksy-1-metylo-1 -trifluorometyloizochroman
W trakcie mieszania do roztworu 6-hydroksy-1-metylo-1-trifluorometyloizochromanu (79 g, 0,34 mola) i trietyloaminy (120 ml, 0,88 mola) w THF (680 ml) w temperaturze 0°C dodano chlorku acetylu (31 ml, 0,44 mola) i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Reakcję przerwano przez dodanie 1N wodnego roztworu HCl (400 ml) i mieszaninę wyekstrahowano AcOEt (500 ml). Ekstrakty przemyto wodnym nasyconym roztworem NaHCO3 (100 ml) i solanką, wysuszono nad MgSO4 i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy, 15x20 cm, 6% AcOEt-heksan) i otrzymano 6-acetoksy-1-metylo-1-trifluorometyloizochroman (83 g, 89%) w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCl3): 7,36 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 7,2, 2,5 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,18-4,08 (m, 1H), 3,92 (dt, J = 11,5,4 Hz, 1H), 2,86 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,30 (s, 1H), 1,66 (s, 3H).
(iii) (1R)-6-Acetoksy-1-metylo-1-trifluorometyloizochroman i (1S)-6-hydroksy-1-metylo-1-trifluorometyloizochroman
Mieszaninę racemiczną 6-acetoksy-1-metylo-1-trifluorometyloizochromanu (38,4 g, 0,140 mola), 10% roztwór sec-butanolu w heksanie (1,3 l) i lipazę PS (35 g) mieszano intensywnie w temperaturze pokojowej przez 23 godziny. Po przesączeniu przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano mieszaninę reakcyjną, którą oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z elucją gradientową mieszaniną heksan:octan etylu (15:1, 5:1, 2:1) i otrzymano najpierw (IR) -6-acetoksy-1-metylo-1-trifluorometyloizochroman w postaci bezbarwnego oleju (17,3 g, 45%, 94% ee). Widmo 1H-NMR tego związku było identyczne z racematem. Drugą frakcję otrzymano jako (IS) -6-hydroksy-1-metylo-1-trifluorometyloizochroman w postaci kryształów (16,9 g, 52%, 83% ee). Widmo 1H-NMR tego związku było identyczne z widmem racematu.
(iv) (1 R)-6-Hydroksy-1-metylo-1-trifluorometyloizochroman
W trakcie mieszania do mieszaniny (1R)-6-acetoksy-1-metylotrifluorometyloizochromanu (35,5 g, 0,129 mola), metanolu (860 ml) i wody (340 ml) w temperaturze 0°C dodano węglanu potasu (35,7 g, 0,258 mola) i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Powstałą mieszaninę reakcyjną zakwaszono z użyciem 2N roztworu kwasu chlorowodorowego (pH 3) i odparowano pod próżnią w celu usunięcia metanolu. Pozostałość wyekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną przemyto wodą i solanką i wysuszono nad siarczanem magnezu. Po przesączeniu przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano związek tytułowy w postaci bezbarwnego oleju
PL 193 484 B1 (28,0 g, 93%), którego użyto bez dalszego oczyszczenia. Widmo 1H-NMR tego związku było identyczne z widmem racematu.
(v) (1 R)-6-Metoksy-1-metylo-1-trifluorometyloizochroman
W trakcie mieszania do mieszaniny wodorku sodu (3,47 g, 0,145 mola) w DMF (50 ml) dodano roztworu (1R)-6-hydroksy-1-metylo-1-trifluorometyloizochromanu (28,0 g, 0,121 mola) w DMF (370 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Reakcję przerwano przez dodanie wody, mieszaninę rozcieńczono nasyconym wodnym roztworem chlorku amonu, a potem wyekstrahowano mieszaniną octan etylu:toluen (4:1). Fazę organiczną przemyto wodą i solanką i wysuszono nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik odparowano pod próżnią, pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z elucją mieszaniną heksan:octan etylu (40:1) i otrzymano związek tytułowy w postaci bezbarwnego oleju (29,1 g, 98%). Widmo 1H-NMR tego związku było identyczne z widmem racematu.
(vi) Dichlorowodorek (2S,3S)-3-[(1 R)-6-metoksy-1-metylo-1-trifluorometyloizochroman-7-ylo]metyloamino-2-fenylopiperydyny
Podany powyżej (1R)-6-metoksy-1-metylo-1-trifluorometyloizochroman przeprowadzono w związek tytułowy sposobem z przykładu 3 i otrzymano związek tytułowy w postaci pojedynczego diastereoizomeru.
Skręcalność optyczna: [a]27D = + 75,44° (c = 0,424, MeOH)
Budowę chemiczną związków o wzorze (I) wytworzonych w przykładach 1-7 przedstawiono w tabeli 1.
T a b e l a 1
Przykład nr R1 R2 R3 R4 R5 n Konfiguracja RS pierścienia piperydyny
1 CH3 H H H H 1 (2S,3S)
2 CH3 CF3 H H H 1 (2S,3S)
3 CH3 CH3 H H H 2 (2S,3S)
4 CH3 CH3 H H H 1 (2S,3S)
5 CH3 C6H5 H H H 1 (2S,3S)
6 CH3 CH3 H CH3 H 1 (2S,3S)
7 CH3 CH3 H H H 2 (2S,3S)
P r z y k ł a d 8
Test wiązania substancji P
Jak wspomniano powyżej, zbadano zdolność związków według wynalazku do hamowania wiązania substancji P w jej miejscach receptorowych w komórkach CHO, w których ekspresji ulega receptor
PL 193 484 B1
NK1, lub w komórkach IM-9, z użyciem radioaktywnie znaczonych odczynników, z użyciem standardowych procedur, opisanych przez D. G. Payana i innych w The Journal of Immunology, tom. 133, str. 3260, 1984 r. Test ten zasadniczo polega na oznaczeniu stężenia konkretnego związku, niezbędnego do zmniejszenia o 50% ilości radioaktywnie znaczonego odczynnika substancji P (SP) na jej miejscach receptorowych w izolowanych krowich tkankach lub komórkach IM-9, dzięki czemu otrzymuje się charakterystyczne wartości IC50 dla każdego badanego związku. W szczególności hamowanie wiązania [3H]SP z ludzkimi komórkami IM-9 przez poszczególne związki ocenia się w buforze testowym (50 mM Tris-HCl (pH 7,4), 1 mM MnCl2, 0,2% albuminy surowicy bydlęcej, becytracyna (40 μg/ml), leupeptyna (4 μg/ml), chymostatyna (2 μg/ml) i fosforamidon (30 μg/ml)). Reakcję inicjuje się poprzez dodanie komórek do buforu testowego zawierającego 0,56 nM [3H]SP oraz badane związki w różnych stężeniach (całkowita objętość 0,5 ml), po czym prowadzi się inkubację przez 120 minut w temperaturze 4°C. Inkubację kończy się przez przesączenie przez filtry GF/B (wstępnie nasączone w 0,1% polietylenoiminie przez 2 godziny). Wiązanie niespecyficzne określa się jako radioaktywność pozostającą w obecności 1 μM SP. Filtry umieszcza się w probówkach i zlicza z użyciem cieczowego licznika scyntylacyjnego. Otrzymane wyniki przedstawiono w tabeli 2.
T a b e l a 2
Wyniki testu wiązania IM-9
Związek IC50 wiązania IM-9 (nM)
Związek z przykładu 1 ,NH OCH, Of H 'Ph < 0,1
Związek według WO-A-97/08144 F,Cx VNH OCH, O N Ph H rn 0,88
Wyniki w powyższej tabeli wskazują na nieoczekiwaną zdolność związku według wynalazku do hamowania wiązania substancji P z jej receptorem w komórkach IM-9 przy znacznie niższym stężeniu, w porównaniu z najbardziej zbliżonym związkiem według WO-A-97/08144.
P r z y k ł a d 9
Badanie wpływu na wywoływane przez substancję P stukanie kończyną u gerbili
Działanie związków według wynalazku w leczeniu zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego określono przy pomocy testu stukania kończyną wywołanego podaniem [Sar9,Met(O2)11]substancji P u gerbili, zgodnie ze zmodyfikowaną metodą opisaną przez N. M. J. Rupniaka w European Journal of Pharmacology, tom 265, str. 179-183, 1994 r. oraz przez L. J. Bristowa w European Journal of Pharmacology, tom 253, str. 245-252, 1994 r. W szczególności najpierw gerbilom podaje się podskórnie związek według wynalazku. Następnie gerbile poddaje się lekkiemu znieczuleniu eterem i odsłania powierzchnie ich czaszek. Następnie bezpośrednio do komór bocznych mózgowia podaje się [Sar9,Met (O2)11] substancję P (5 μθ za pomocą igły nr 25 wprowadzonej 3,5 mm poniżej punktu lambda. Gerbile następnie umieszcza się pojedynczo w zlewkach o pojemności 1 litra i śledzi się powtarzalne stukanie tylną kończyną. Wyniki testu przedstawiono w tabeli 3.
PL 193 484 B1
T a b e l a 3 Wyniki testu na gerbilach
Związek Stosunek diastereoizomerów % hamowania stukania łapą przez gerbila
Związek z przykładu 3 F,Ct .NH OCH. O H 5:1 82 (1 mg/kg) 86 (0,1 mg/kg)
Związek według WO-A-97/08144 f3c X? .NH OCH, O N^Ph H rn 3:1 85 (1 mg/kg) 21 (0,1 mg/kg)
Wyniki podane w powyższej tabeli wskazują nieoczekiwanie, że związek według wynalazku (o stosunku diastereoizomerów 5:1) jest skuteczniejszy niż związek według WO-A-97/08144 (o stosunku diastereoizomerów 3:1) w hamowaniu stukania kończyną przez gerbila, w odpowiedzi na podawanie substancji P. Przykładowo wyniki te wskazują, że związek z przykładu 3 jest skuteczniejszy w hamowaniu stukania kończyną przez gerbila niż najbardziej zbliżony związek według WO-A-97/08144, przy podawaniu w dawce 0,1 mg/kg.

Claims (14)

1. Etery piperydynyloaminometylo-trifluorometylocykliczne o ogólnym wzorze (I)
PL 193 484 B1 i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, w których R1 oznacza C1-C6-alkil; R2 oznacza atom wodoru, C1-C6-alkil lub chlorowco-C1-C6-alkil; R3 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca; R4 i R5 niezależnie oznaczają atom wodoru, C1-C6-alkil lub chlorowco-C1-C6-alkil; a n oznacza liczbę 1 lub 2.
2. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza C1-C3-alkil; R2 oznacza atom wodoru, C1-C3-alkil lub chlorowco-C1-C3-alkil; R3 oznacza atom wodoru lub atom fluoru; R4 i R5 niezależnie oznaczają atom wodoru, C1-C3-alkil lub chlorowco-C1-C3-alkil; a n oznacza liczbę 1 lub 2.
3. Związek według zastrz. 2, w którym R1 oznacza metyl;
R2 oznacza atom wodoru, metyl lub trifluorometyl; R3 oznacza atom wodoru; a R4 i R5 oznaczają atomy wodoru.
4. Związek wybrany z grupy obejmującej (25.35) -3-(6-metoksy-3-trifluorometylo-1,3-dihydroizobenzofuran-5-ylo)metyloamino-2-fenylopiperydynę lub jej sole;
(25.35) -3-(6-metoksy-1-metylo-1-trifluorometyloizochroman-7-ylo)metyloamino-2-fenylopiperydynę lub jej sole;
(25.35) -3-(6-metoksy-3-metylo-3-trifluorometylo-1,3-dihydroizobenzofuran-5-ylo)metyloamino-2-fenylopiperydynę lub jej sole;
(25.35) -3-(6-metoksy-3-fenylo-3-trifluorometylo-1,3-dihydroizobenzofuran-5-ylo)metyloamino-2-fenylopiperydynę lub jej sole i (25.35) -3-[1-(6-metoksy-3-metylo-3-trifluorometylo-1,3-dihydroizobenzofuran-5-ylo)etyloamino]-2-fenylopiperydynę lub jej sole.
5. Związek, który stanowi (2S,3S)-3-[(3R)-(6-metoksy-3-metylo-3-trifluorometylo-1,3-dihydroizobenzofuran-5-ylo)]metyloamino-2-fenylopiperydyna lub jej sole.
6. Związek, który stanowi (2S,3S)-3-[(1R)-(6-metoksy-1-metylo-1-trifluorometyloizochroman-7-ylo]metyloamino-2-fenylopiperydyna lub jej sole.
7. Związki pośrednie o ogólnym wzorze (III) w którym W oznacza atom wodoru lub Q(O=)C-, gdzie Q oznacza atom wodoru, C1-C6-alkil lub chlorowco-C1-C6-alkil; R1 oznacza C1-C6-alkil; R2 oznacza atom wodoru, C1-C6-alkil lub chlorowco-C1-C6-alkil; a n oznacza liczbę 1 lub 2.
8. Związek wybrany z grupy obejmującej
5- metoksy-1-trifluorometylo-1,3-dihydroizobenzofuran;
6- metoksy-3-trifluorometylo-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karboaldehyd;
5- metoksy-1,1-bistrifluorometylo-1,3-dihydroizobenzofuran;
6- metoksy-3,3-bis(trifluorometylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karboaldehyd;
6-metoksy-1-metylo-1-trifluorometyloizochroman;
6-metoksy-1-metylo-1-trifluorometyloizochromano-7-karboaldehyd;
5- metoksy-1-metylo-1-trifluorometylo-1,3-dihydroizobenzofuran;
6- metoksy-3-metylo-3-trifluorometylo-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karboaldehyd;
1-trifluorometylo-5-metoksy-1-fenylo-1,3-dihydroizobenzofuran;
3-trifluorometylo-6-metoksy-3-fenylo-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karboaldehyd i
5-acetylo-3-metylo-6-metoksy-3-trifluorometylo-1,3-dihydroizobenzofuran.
9. Związek wybrany z grupy obejmującej (1R)-6-metoksy-1-metylo-1-trifluorometyloizochroman;
(IR) -6-metoksy-1-metylo-1-trifluorometyloizochromano-7-karboaldehyd;
(IS) -6-metoksy-1-metylo-1-trifluorometyloizochroman;
(1S)-6-metoksy-1-metylo-1-trifluorometyloizochromano-7-karboaldehyd;
PL 193 484 B1 (1R)-5-metoksy-1-metylo-1-trifluorometylo-1,3-dihydroizobenzofuran;
(IR) -6-metoksy-3-metylo-3-trifluorometylo-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karboaldehyd;
(IS) -5-metoksy-1-metylo-1-trifluorometylo-1,3-dihydroizobenzofuran i (1S)-6-metoksy-3-metylo-3-trifluorometylo-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karboaldehyd.
10. Środek farmaceutyczny do stosowania w leczeniu u ssaka zaburzenia lub stanu, w przypadku których potrzebne jest działanie antagonizujące substancję P, zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek o ogólnym wzorze (I) określony w zastrz. 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, w ilości skutecznej w leczeniu takiego zaburzenia lub stanu.
11. Środek farmaceutyczny do stosowania w leczeniu zaburzenia lub stanu wybranego spośród chorób układu sercowo-naczyniowego, zaburzeń alergicznych, chorób na tle angiogenezy, zaburzeń układu żołądkowo-jelitowego, zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego, chorób zapalnych, wymiotów, nietrzymania moczu, bólu, migreny, oparzenia słonecznego oraz chorób, zaburzeń lub szkodliwych stanów wywoływanych przez Helicobacter pylori u ssaków, zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek o ogólnym wzorze (I) określony w zastrz. 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, w ilości skutecznej w leczeniu takich zaburzeń lub stanów.
12. Środek farmaceutyczny do stosowania w leczeniu zaburzenia lub stanu wybranego spośród ostrych zaburzeń lękowych, zaburzeń związanych ze stresem, lęku, dużych zaburzeń depresyjnych, dużych zaburzeń depresyjnych z lękiem, depresji, zaburzeń seksualnych, zaburzeń dwubiegunowych, zaburzeń spowodowanych stosowaniem szkodliwej substancji, zaburzeń schizofrenicznych, zaburzeń ruchu oraz zaburzeń funkcji poznawczych u ssaków, zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek o ogólnym wzorze (I) określony w zastrz. 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, w ilości skutecznej w leczeniu takich zaburzeń lub stanów.
13. Zastosowanie związku o ogólnym wzorze (I), określonego w zastrz. 1, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku do stosowania u ssaków w leczeniu lub profilaktyce zaburzeń lub stanów wybranych spośród chorób układu sercowo-naczyniowego, zaburzeń alergicznych, chorób na tle angiogenezy, zaburzeń układu żołądkowo-jelitowego, zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego, chorób zapalnych, wymiotów, nietrzymania moczu, bólu, migreny, oparzenia słonecznego oraz chorób, zaburzeń lub szkodliwych stanów wywoływanych przez Helicobacter pylori.
14. Zastosowanie związku o ogólnym wzorze (I), określonego w zastrz. 1, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku do stosowania u ssaków w leczeniu lub profilaktyce zaburzeń lub stanów wybranych spośród ostrych zaburzeń lękowych, zaburzeń związanych ze stresem, lęku, dużych zaburzeń depresyjnych z lękiem, depresji, zaburzeń seksualnych, zaburzeń dwubiegunowych, zaburzeń spowodowanych stosowaniem szkodliwej substancji, zaburzeń schizofrenicznych, zaburzeń ruchu oraz zaburzeń funkcji poznawczych.
PL98340642A 1997-11-19 2000-05-18 Etery piperydynyloaminometylo-trifluorometylocykliczne, związki pośrednie, środek farmaceutyczny i zastosowanie eterów piperydynyloaminometylo-trifluorometylocyklicznych PL193484B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IB9701466 1997-11-19
PCT/IB1998/001704 WO1999025714A1 (en) 1997-11-19 1998-10-26 Piperidinylaminomethyl trifluoromethyl cyclic ether compounds as substance p antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL340642A1 PL340642A1 (en) 2001-02-12
PL193484B1 true PL193484B1 (pl) 2007-02-28

Family

ID=11004634

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL98340642A PL193484B1 (pl) 1997-11-19 2000-05-18 Etery piperydynyloaminometylo-trifluorometylocykliczne, związki pośrednie, środek farmaceutyczny i zastosowanie eterów piperydynyloaminometylo-trifluorometylocyklicznych

Country Status (40)

Country Link
US (2) US20030208079A1 (pl)
EP (1) EP1032571B1 (pl)
JP (2) JP3394239B2 (pl)
KR (1) KR100366902B1 (pl)
CN (1) CN1173974C (pl)
AP (1) AP909A (pl)
AR (1) AR016422A1 (pl)
AT (1) ATE219078T1 (pl)
AU (1) AU734218B2 (pl)
BG (1) BG63969B1 (pl)
CA (1) CA2310627C (pl)
CO (1) CO4771153A1 (pl)
CZ (1) CZ297315B6 (pl)
DE (1) DE69806045T2 (pl)
DK (1) DK1032571T3 (pl)
DZ (1) DZ2655A1 (pl)
EA (1) EA002621B1 (pl)
ES (1) ES2177058T3 (pl)
HK (1) HK1033313A1 (pl)
HR (1) HRP20000313B1 (pl)
HU (1) HUP0101112A3 (pl)
ID (1) ID24240A (pl)
IL (1) IL135631A0 (pl)
IS (1) IS2202B (pl)
MA (1) MA26567A1 (pl)
MY (1) MY120558A (pl)
NO (2) NO20002544L (pl)
NZ (1) NZ503912A (pl)
OA (1) OA11380A (pl)
PA (1) PA8463001A1 (pl)
PE (1) PE20000021A1 (pl)
PL (1) PL193484B1 (pl)
PT (1) PT1032571E (pl)
RS (1) RS49792B (pl)
SK (1) SK283460B6 (pl)
TN (1) TNSN98210A1 (pl)
TR (1) TR200001463T2 (pl)
TW (1) TW426667B (pl)
UA (1) UA59417C2 (pl)
WO (1) WO1999025714A1 (pl)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9812617D0 (en) * 1998-06-11 1998-08-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic use
GB9812662D0 (en) * 1998-06-11 1998-08-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic use
OA11864A (en) * 1999-05-06 2006-03-03 Pfizer Prod Inc Substituted benzolactam compounds.
RS49964B (sr) 1999-05-17 2008-09-29 Pfizer Products Inc., Postupak za dobijanje 2-fenil-3-aminopiridina,njegovih supstituisanih fenil derivata, i njegovih soli
TR200103332T2 (tr) 1999-05-21 2002-04-22 Pfizer Products Inc. 1-Triflorometil-4-hidroksi-7-piperidinil-aminometilkroman türevleri.
EP1219619B1 (en) * 1999-10-07 2004-08-11 Hisamitsu Pharmaceutical Co. Inc. 3-amino-2-phenylpiperidine derivatives as substance p antagonists
ES2211455T3 (es) * 1999-10-18 2004-07-16 Pfizer Products Inc. Procedimiento para la preparacion de compuestos eteres ciclicos piperidinilaminometil trifluorometilicos.
CA2324116A1 (en) * 1999-10-25 2001-04-25 Susan Beth Sobolov-Jaynes Nk-1 receptor antagonists and eletriptan for the treatment of migraine
IL142810A0 (en) * 2000-05-03 2002-03-10 Pfizer Prod Inc Pharmaceutical uses for fluoroalkoxybenzylamino derivatives of nitrogen containing heterocycles
US20020049211A1 (en) * 2000-09-06 2002-04-25 Sobolov-Jaynes Susan Beth Combination treatment for depression and anxiety
EP1192952A3 (en) * 2000-09-28 2003-03-26 Pfizer Products Inc. Combination, for treating depression and anxiety, containing an NK-3 receptor antagonist and a CNS penetrant NK-1 receptor antagonist
US6555581B1 (en) 2001-02-15 2003-04-29 Jones Pharma, Inc. Levothyroxine compositions and methods
ES2266416T3 (es) 2001-08-30 2007-03-01 Pfizer Products Inc. Procedimiento para la preparacion de compuestos 2-(4-alquil-1-piperazinil)-benzaldehido y compuestos de -bencilidenilo por sustitucion nucleofila aromatica de 2-fluorobenzaldehido con 4-alquil-1-piperazina en agua como solvente.
US20040001895A1 (en) * 2002-06-17 2004-01-01 Pfizer Inc. Combination treatment for depression and anxiety
AU2003262773A1 (en) * 2002-08-27 2004-03-19 David T. Harris Amelioration of effects of cigarette smoke
US6911544B2 (en) * 2002-10-23 2005-06-28 Pfizer Inc. Process for the preparation of (S,S)-cis-2-phenyl-3-aminopiperidine
US7122700B2 (en) 2004-07-30 2006-10-17 Xerox Corporation Arylamine processes
DE102008000891A1 (de) 2008-03-31 2009-10-01 Robert Bosch Gmbh Schutzsystem für Werkzeugmaschinen
ES2672099T3 (es) 2011-07-04 2018-06-12 Irbm - Science Park S.P.A. Antagonistas del receptor NK-1 para el tratamiento de la neovascularización corneal
US20210015834A1 (en) 2018-02-26 2021-01-21 Ospedale San Raffaele S.R.L. Nk-1 antagonists for use in the treatment of ocular pain
US20230134843A1 (en) 2020-03-11 2023-05-04 Ospedale San Raffaele S.R.L. Treatment of stem cell deficiency

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9317987D0 (en) * 1993-08-26 1993-10-13 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP0826684B1 (en) * 1995-03-27 2001-11-21 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Piperidine derivatives
RU2156250C2 (ru) * 1995-04-24 2000-09-20 Новартис Аг Производные хромона, способ их получения и фармацевтическая композиция
ATE199552T1 (de) * 1995-07-07 2001-03-15 Pfizer Substituierte benzolaktamverbindungen als substanz-p-antagonisten
TW340842B (en) * 1995-08-24 1998-09-21 Pfizer Substituted benzylaminopiperidine compounds
US6329396B1 (en) * 1996-06-10 2001-12-11 Pfizer Inc. Substituted benzylaminopiperidine compounds
TR200103332T2 (tr) * 1999-05-21 2002-04-22 Pfizer Products Inc. 1-Triflorometil-4-hidroksi-7-piperidinil-aminometilkroman türevleri.
ES2211455T3 (es) * 1999-10-18 2004-07-16 Pfizer Products Inc. Procedimiento para la preparacion de compuestos eteres ciclicos piperidinilaminometil trifluorometilicos.

Also Published As

Publication number Publication date
JP2003040777A (ja) 2003-02-13
KR100366902B1 (ko) 2003-01-09
NZ503912A (en) 2002-09-27
PE20000021A1 (es) 2000-02-25
US20050171354A1 (en) 2005-08-04
OA11380A (en) 2004-01-27
US20030208079A1 (en) 2003-11-06
SK7232000A3 (en) 2001-09-11
NO20042879L (no) 2000-07-17
CN1279681A (zh) 2001-01-10
MY120558A (en) 2005-11-30
TW426667B (en) 2001-03-21
PL340642A1 (en) 2001-02-12
AP909A (en) 2000-12-04
DZ2655A1 (fr) 2003-03-22
AU734218B2 (en) 2001-06-07
HK1033313A1 (en) 2001-08-24
MA26567A1 (fr) 2004-12-20
HRP20000313B1 (en) 2002-04-30
CA2310627A1 (en) 1999-05-27
NO20002544D0 (no) 2000-05-18
IS5470A (is) 2000-04-26
CO4771153A1 (es) 1999-04-30
TR200001463T2 (tr) 2000-12-21
AP9801402A0 (en) 1998-12-31
PA8463001A1 (es) 2000-09-29
IL135631A0 (en) 2001-05-20
RS49792B (sr) 2008-06-05
IS2202B (is) 2007-02-15
EP1032571B1 (en) 2002-06-12
BG104437A (en) 2001-02-28
UA59417C2 (uk) 2003-09-15
HRP20000313A2 (en) 2000-12-31
AU9454998A (en) 1999-06-07
CZ20001834A3 (cs) 2001-07-11
CA2310627C (en) 2005-08-09
ES2177058T3 (es) 2002-12-01
ID24240A (id) 2000-07-13
JP2001523680A (ja) 2001-11-27
ATE219078T1 (de) 2002-06-15
NO20002544L (no) 2000-07-17
DE69806045T2 (de) 2002-11-14
BG63969B1 (bg) 2003-08-29
SK283460B6 (sk) 2003-08-05
PT1032571E (pt) 2002-09-30
DE69806045D1 (en) 2002-07-18
CZ297315B6 (cs) 2006-11-15
HUP0101112A2 (hu) 2002-05-29
WO1999025714A1 (en) 1999-05-27
TNSN98210A1 (fr) 2005-03-15
CN1173974C (zh) 2004-11-03
HUP0101112A3 (en) 2002-06-28
JP3394239B2 (ja) 2003-04-07
EP1032571A1 (en) 2000-09-06
DK1032571T3 (da) 2002-07-15
AR016422A1 (es) 2001-07-04
EA200000432A1 (ru) 2000-12-25
EA002621B1 (ru) 2002-06-27
YU29400A (sh) 2003-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL193484B1 (pl) Etery piperydynyloaminometylo-trifluorometylocykliczne, związki pośrednie, środek farmaceutyczny i zastosowanie eterów piperydynyloaminometylo-trifluorometylocyklicznych
WO2007042660A2 (fr) Dérivés de la 1-amino-phtalazine substituee, leur préparation et leur application en thérapeutique
WO2021028570A1 (en) 2-hydroxycycloalkane-1-carbamoyl derivatives
AU775861B2 (en) 1-trifluoromethyl-4-hydroxy-7-piperidinyl-aminomethylchroman derivatives
MXPA00004889A (en) Piperidinylaminomethyl trifluoromethyl cyclic ether compounds as substance p antagonists
WO2023249872A1 (en) Substituted fused bicyclic compounds and related methods of treatment
PH26820A (en) Substituted tetrahydro-benzimidazole derivatives