JP2003040777A - サブスタンスｐアンタゴニストとしてのピペリジニルアミノメチルトリフルオロメチル環状エーテル化合物を含んで成る医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】活性が改善されており、副作用がより少ないサ
ブスタンスＰアンタゴニストの提供。 【解決手段】 式：（１） （式中、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｒ２は水
素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル又は
フェニルであり；Ｒ３は水素又はハロであり；Ｒ４及び
Ｒ５は独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はハロＣ１
〜Ｃ６アルキルであり；そしてｎは１、２又は３であ
る）の化合物及びその製薬的に許容可能な塩を含んで成
る、哺乳動物対象、特にヒトにおいて、鎮痛剤又は抗炎
症剤として、或いは心血管疾患、アレルギー疾患、脈管
形成、ＣＮＳ障害、嘔吐、胃腸障害、日光皮膚炎、尿失
禁、又はヘリコバクター・ピロリで引き起こされる疾
病、疾患若しくは有害状態等の治療において有用な医薬
組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】技術分野 本発明は新規なピペリジニルアミノメチルトリフルオロ
メチル環状エーテル化合物及びこれらの製薬的に許容可
能な塩を含有する製薬組成物、並びにこのような化合物
をサブスタンスＰアンタゴニストとして使用することに
関する。

【０００２】背景技術 サブスタンスＰはペプチドのタキキニンファミリーに属
する天然生起のウンデカペプチドであり、タキキニンフ
ァミリーは平滑筋組織に対する迅速な刺激作用のために
このように呼ばれている。更に詳細には、サブスタンス
Ｐは、哺乳動物内で産生され（元々は腸から単離され
た）そして米国特許４６８０２８３中でディ．エフ．ベ
ーバー（D.F. Veber）他によって示されている特徴的な
アミノ酸配列を有している製薬的に活性の神経ペプチド
である。多数の疾病の病理生理学においてサブスタンス
Ｐと他のタキキニンが広範に係わっていることは当該技
術分野で十分に証明されている。例えば、サブスタンス
Ｐは疼痛又は偏頭痛の伝達、並びに不安や精神分裂病の
ような中枢神経系障害、呼吸器及び炎症性疾患、例えば
それぞれ喘息及びリウマチ様関節炎、並びに潰瘍性大腸
炎、過敏性腸症候群、クローン病等のような胃腸障害及
びＧＩ管疾病に関与していることが最近示されている。
タキキニンアンタゴニストが心血管疾患、アレルギー状
態、免疫調節、血管拡張、気管支痙攣、内臓の反射性又
はニューロン制御、アルツハイマータイプの老人性痴
呆、嘔吐、日光皮膚炎及びヘリコバクター・ピロリ感染
症の治療に有用であることも報告されている。

【０００３】国際特許公開番号ＷＯ９７／０８１４４
は、サブスタンスＰアンタゴニストとして、酸素原子を
有する融合環部分を含んでいる置換基を有するピペリジ
ン化合物を含む多種多様な置換ピペリジン化合物を開示
している。活性が改善されており且つ副作用がより少な
いサブスタンスＰアンタゴニストが望ましい。

【０００４】発明の簡単な説明 本発明は次の化学式（Ｉ）：

【０００５】

【化２】

【０００６】（式中、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキルであ
り；Ｒ２は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６
アルキル又はフェニルであり；Ｒ３は水素又はハロであ
り；Ｒ４及びＲ５は独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル
又はハロＣ１〜Ｃ６アルキルであり；そしてｎは１、２
又は３である）のピペリジニルアミノメチルトリフルオ
ロメチル環状エーテル化合物及びこれらの薬学的に許容
可能な塩を含んで成る医薬組成物に関する。

【０００７】上記式Ｉの化合物はサブスタンスＰアンタ
ゴニストとして有用であり、そしてそれ故、哺乳動物、
特にヒトにおいて心血管疾患、アレルギー疾患、脈管形
成、胃腸障害、中枢神経系障害、炎症性疾患、嘔吐、尿
失禁、疼痛、偏頭痛、重度不安症、ストレス障害、不
安、主うつ病、不安性主うつ病、うつ病、日光皮膚炎、
性的機能不全、両相性疾患、サブスタンス使用障害、精
神分裂病、運動障害、認識障害、並びにヘリコバクター
・ピロリによって引き起こされる疾病、疾患及び有害状
態等から選択される疾患又は状態を治療するのに有用で
ある。これらの化合物は抗炎症剤若しくは制吐剤又はＣ
ＮＳ障害の治療剤として特に有用である。このようなＣ
ＮＳ障害には主うつ病、うつ病、不安性主うつ病、胸腺
障害、躁うつ病（両相性又は循環気質性疾患）、不安
症、強迫神経症（ＯＣＤ）、パニック障害、恐怖症、外
傷後ストレス症候群、神経痛及び認識障害、例えば痴呆
症及び健忘症が含まれる。これらの化合物はまたタウレ
ッテ（Tourette）症候群、無動性硬直症候群、パーキン
ソン病に関連した運動障害、遅発性ジスキネジー及び他
のジスキネジーに対しても有用である。これらの化合物
は、急性、遅発性又は前兆性嘔吐、例えば化学療法剤、
放射線、手術、妊娠、運動、前庭障害、トキシン、偏頭
痛及び頭蓋内圧の変化によって誘導される嘔吐又は悪心
を含む嘔吐の治療において特に有用である。最も詳細に
は、これらの化合物は、癌治療法で使用される抗新生物
剤を含む抗新生物剤によって誘導される嘔吐、並びにロ
リプラム又はモルヒネのような他の薬理学的作用剤によ
って誘導される嘔吐の治療において使用される。これら
の化合物はまた、哺乳動物対象、特にヒトにおいて代謝
をより受け難いサブスタンスＰアンタゴニストとしても
有用である。これらの化合物はまた、過剰鎮痛性疼痛、
神経障害性疼痛、術後疼痛及び神経損傷に関連した疼痛
を含む慢性及び急性疼痛に対しても有用である。

【０００８】本発明は、哺乳動物においてサブスタンス
Ｐに対するアンタゴニスト活性を必要としている疾患又
は状態を治療するための製薬組成物に関係しており、そ
してこの組成物は、上記疾患又は状態の治療に有効な量
の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩及び
薬学的に許容可能な担体を含んでいる。

【０００９】本発明はまた、哺乳動物においてサブスタ
ンスＰに対するアンタゴニスト活性が必要とされる疾患
又は状態を治療する方法にも関係しており、そしてこの
方法は、上記治療が必要な哺乳動物に、上記疾患又は状
態の治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物又はその製薬的
に許容可能な塩を投与することを含んでいる。

【００１０】本発明は、哺乳動物、特にヒトにおいて心
血管疾患、アレルギー疾患、脈管形成、胃腸障害、中枢
神経系障害、炎症性疾患、嘔吐、尿失禁、疼痛、偏頭
痛、重度不安症、ストレス障害、不安、主うつ病、不安
性主うつ病、うつ病、日光皮膚炎、性的機能不全、両相
性疾患、サブスタンス使用障害、精神分裂病、運動障
害、認識障害、並びにヘリコバクター・ピロリによって
引き起こされる疾病、疾患及び有害状態から選択される
疾患又は状態を治療するための医薬組成物に関係してお
り、そしてこの組成物は上記疾患又は状態の治療に有効
な量の式（Ｉ）の化合物又はその製薬的に許容可能な塩
及び製薬的に許容可能な担体を含んでいる。

【００１１】本発明はまた、哺乳動物、特にヒトにおい
て心血管疾患、アレルギー疾患、脈管形成、胃腸障害、
中枢神経系障害、炎症性疾患、嘔吐、尿失禁、疼痛、偏
頭痛、重度不安症、ストレス障害、不安、主うつ病、不
安性主うつ病、うつ病、日光皮膚炎、性的機能不全、両
相性疾患、サブスタンス使用障害、精神分裂病、運動障
害、認識障害、並びにヘリコバクター・ピロリによって
引き起こされる疾病、疾患及び有害状態から選択される
疾患又は状態の治療方法にも関係しており、そしてこの
方法はこのような治療を必要としている哺乳動物に、上
記疾患又は状態を予防又は治療するのに有効な量の式
（Ｉ）の化合物又はその製薬的に許容可能な塩を投与す
ることを含んでいる。

【００１２】本明細書で使用するとき、用語「治療す
る」とは、この用語が適用される疾患又は状態、或いは
このような疾患又は状態の１つ又はそれより多くの症状
を逆転させるか、緩和するか、これらの進行を阻止する
か、又は予防することを言う。本明細書で使用すると
き、用語「治療」とは治療する行為を言い、そして「治
療する」は直前に定義されているとおりである。

【００１３】発明の詳細な説明 本明細書では、用語「ハロ」とはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及び
Ｉ、好ましくはＣｌ又はＦを意味する。本明細書で使用
するとき、用語「アルキル」とは直鎖又は分枝鎖飽和基
を言い、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル
及びｔ−ブチルを含むがこれらに限定されない。用語
「ハロＣ１〜Ｃ６アルキル」は本明細書では、１個又は
それより多く（好ましくは１〜７個）のハロで置換され
た直鎖、分枝又は環状Ｃ１〜Ｃ６アルキルを意味するよ
うに使用される。これらの化合物にはトリフルオロメチ
ル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、ペンタフ
ルオロエチル、トリフルオロイソプロピル、テトラフル
オロイソプロピル、ペンタフルオロイソプロピル、ヘキ
サフルオロイソプロピル等が含まれるが、これらに限定
されない。

【００１４】式（Ｉ）の化合物は少なくとも２個のキラ
ル中心を有しているので、エピマーを含む光学異性体の
少なくとも２つのジアステレオ異性体対として存在す
る。本発明には、式（Ｉ）の化合物の個々の異性体の混
合物と一緒に、これら個々の異性体が共に含まれる。式
（Ｉ）の化合物の好ましい群は、この式において、Ｒ１
がＣ１〜Ｃ３アルキルであり；Ｒ２が水素、Ｃ１〜Ｃ３
アルキル、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル又はフェニルであ
り；Ｒ３が水素又はフッ素であり；Ｒ４及びＲ５が独立
して水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル又はハロＣ１〜Ｃ３アル
キルであり；そしてｎが１又は２である化合物群であ
る。式（Ｉ）の化合物の更に好ましい群は、この式にお
いて、Ｒ１がメチルであり；Ｒ２が水素、メチル、トリ
フルオロメチル又はフェニルであり；Ｒ３が水素であ
り；そしてＲ４及びＲ５が水素である化合物群である。
式（Ｉ）の化合物は好ましくは、ピペリジン環に関して
（２Ｓ，３Ｓ）−立体配置を有している。

【００１５】好ましい個々の化合物は次のとおりであ
る：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（６−メトキシ−３−トリフ
ルオロメチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５
−イル）メチルアミノ−２−フェニルピペリジン又はそ
の塩；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（６−メトキシ−１−メチ
ル−１−トリフルオロメチルイソクロマン−７−イル）
メチルアミノ−２−フェニルピペリジン又はその塩；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（６−メトキシ−３−メチル−３
−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフ
ラン−５−イル）メチルアミノ−２−フェニルピペリジ
ン又はその塩；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（６−メトキシ−
３−フェニル−３−トリフルオロメチル−１，３−ジヒ
ドロイソベンゾフラン−５−イル）メチルアミノ−２−
フェニルピペリジン又はその塩；及び（２Ｓ，３Ｓ）−
３−［１−（６−メトキシ−３−メチル−３−トリフル
オロメチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−
イル）エチルアミノ］−２−フェニルピペリジン又はそ
の塩。

【００１６】特に好ましい個々の化合物は、（２Ｓ，３
Ｓ）−３−［（１Ｒ）−６−メトキシ−１−メチル−１
−トリフルオロメチルイソクロマン−７−イル］メチル
アミノ−２−フェニルピペリジン又はその塩及び（２
Ｓ，３Ｓ）−３−［（３Ｒ）−６−メトキシ−３−メチ
ル−３−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロイソベ
ンゾフラン−５−イル］メチルアミノ−２−フェニルピ
ペリジン又はその塩である。さらに、本願式Ｉの化合物
の合成中間体として、式（ＩＩＩ）：

【００１７】

【化３】

【００１８】（式中、Ｗは水素又はＱ（Ｏ＝）Ｃ−（式
中、ＱはＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はハロＣ１〜Ｃ６ア
ルキルである）であり；Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキル（好
ましくはメチル）であり；Ｒ２は水素、Ｃ１〜Ｃ６アル
キル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル又はフェニル（好ましく
は水素、メチル、トリフルオロメチル又はフェニルであ
る）であり；そしてｎは１、２又は３（好ましくは１又
は２）である）の化合物がある。

【００１９】これら式（ＩＩＩ）の化合物は式（Ｉ）の
化合物を製造する中間体として使用することができる。
式（ＩＩＩ）の化合物は１個のキラル中心を有してい
る。それ故、本発明にはまた、式（ＩＩＩ）の化合物の
個々の異性体の混合物と一緒にこれら個々の異性体が共
に含まれる。

【００２０】式（ＩＩＩ）の好ましい化合物には５−メ
トキシ−１−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロイ
ソベンゾフラン；６−メトキシ−３−トリフルオロメチ
ル−１，３−ジヒドロベンゾフラン−５−カルボアルデ
ヒド；５−メトキシ−１，１−ビストリフルオロメチル
−１，３−ジヒドロベンゾフラン；６−メトキシ−３，
３−ビス（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロイ
ソベンゾフラン−５−カルボアルデヒド；６−メトキシ
−１−メチル−１−トリフルオロメチルイソクロマン；
６−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチルイ
ソクロマン−７−カルボアルデヒド；５−メトキシ−１
−メチル−１−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ
イソベンゾフラン；６−メトキシ−３−メチル−３−ト
リフルオロメチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン
−５−カルボアルデヒド；１−トリフルオロメチル−５
−メトキシ−１−フェニル−１，３−ジヒドロイソベン
ゾフラン；３−トリフルオロメチル−６−メトキシ−３
−フェニル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−
カルボアルデヒド；及び５−アセチル−３−メチル−６
−メトキシ−３−トリフルオロメチル−１，３−ジヒド
ロイソベンゾフラン、のエナンチオマー対が含まれる。

【００２１】式（ＩＩＩ）の特に好ましい化合物には：
（１Ｒ）−６−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオ
ロメチルイソクロマン；（１Ｒ）−６−メトキシ−１−
メチル−１−トリフルオロメチルイソクロマン−７−カ
ルボアルデヒド；（１Ｓ）−６−メトキシ−１−メチル
−１−トリフルオロメチルイソクロマン；（１Ｓ）−６
−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチルイソ
クロマン−７−カルボアルデヒド；（１Ｒ）−５−メト
キシ−１−メチル−１−トリフルオロメチル−１，３−
ジヒドロイソベンゾフラン；（１Ｒ）−６−メトキシ−
３−メチル−３−トリフルオロメチル−１，３−ジヒド
ロイソベンゾフラン−５−カルボアルデヒド；（１Ｓ）
−５−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチル
−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン；及び（１Ｓ）−
６−メトキシ−３−メチル−３−トリフルオロメチル−
１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボアルデ
ヒド、が含まれる。

【００２２】一般的な合成：本発明の式（Ｉ）のピペリ
ジニルアミノメチルトリフルオロメチル環状エーテル化
合物は次の反応スキームに記載されているようにして製
造することができる。他に示さない限り、以下の反応ス
キームにおいては、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｑ
及びｎは上記で定義したとおりであり、そしてＺは水素
又はアミノ保護基を表す。

【００２３】スキーム１は、化合物（ＩＩ）を化合物
（ＩＩＩ）で還元的にアルキル化して式（Ｉａ）の化合
物を製造する方法を示している。

【００２４】

【化４】

【００２５】Ｚが水素又はアミノ保護基である式（Ｉ
ａ）の化合物は、国際特許公開番号ＷＯ ９７／０３０
６６に記載されているような既知の手順に従って、式
（ＩＩ）のアミン化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との還
元的アルキル化によって合成することができる。この反
応は反応不活性溶媒中、適当な還元剤の存在下で実施す
ることができる。適当な還元剤は、例えば、トリアセト
キシホウ水素化ナトリウム（ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ）、
ホウ水素化ナトリウム（ＮａＢＨ４）及びシアノホウ水
素化ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）のようなホウ水素化
物、ボラン類、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌ
Ｈ２）並びにトリアルキルシランである。適当な溶媒に
は、メタノール、エタノール、塩化メチレン、テトラヒ
ドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン及び酢酸エチルのよ
うな極性溶媒が含まれる。この反応は約−７８℃から溶
媒の還流温度まで、好ましくは０から２５℃までで５分
間から４８時間まで、好ましくは０．５から１２時間ま
での間行うことができる。好ましくは、Ｑが水素以外で
ある化合物（Ｉａ）は化合物（ＩＩ）を、Ｗがアシル基
である化合物（ＩＩＩ）と反応させることによって得る
ことができる。この反応は、ジクロロメタンのような反
応不活性溶媒中ＮａＢＨ３ＣＮのような還元剤及び塩化
スズ（ＩＶ）（ＴｉＣｌ４）のようなルイス酸の存在下
で行うことができる（Tetrahedron Letter、31巻、5547
頁、1990年）。Ｚがアミノ保護基であるとき、このアミ
ノ保護基は還元的にアルキル化した後、当該技術分野の
熟練者に知られている方法（例えば、Protective Group
s in Organic Synthesis、T. W. Greene他、John Wiele
y & Sons, Inc.、1991年参照）を使用して除去して、式
（Ｉ）の化合物を得ることができる。詳細には、Ｚがｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル（「Ｂｏｃ」と略される）
であるとき、Ｂｏｃは不活性雰囲気下（例えば、窒素雰
囲気下）でメタノールのような反応不活性溶媒中、ＨＣ
ｌのような酸の存在下で除去することができる。

【００２６】式（ＩＩ）の出発物質は、例えば、国際特
許公開番号ＷＯ ９２／１７４４９に記載されているよ
うな既知の方法で製造することができる（２Ｓ，３Ｓ）
−３−アミノ−２−フェニルピペリジン化合物の窒素を
保護することによって製造することができる。式（Ｉ
Ｉ）の化合物のピペリジン環の窒素保護は、例えば、国
際特許公開番号ＷＯ ９７／０３０６６に記載されてい
るような既知の方法に従って、実施することができる。
適当な保護基は、例えばＢｏｃ、ベンジロキシカルボニ
ルクロリド（Ｃｂｚと略される）又はトリフルオロアセ
チルである。例えば、Ｂｏｃによる窒素保護は、水酸化
ナトリウム、重炭酸ナトリウム又はトリエチルアミンの
ような塩基の存在下、（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２
−フェニルピペリジン化合物を（ｔ−ＢｕＯＣＯ）２Ｏ
で処理して実施することができる。

【００２７】式（ＩＩＩ）の化合物は、スキーム２に示
されているように、式（ＩＶ）の化合物のホルミル化又
はアシル化によって製造することができる。

【００２８】

【化５】

【００２９】既知のホルミル化又はアシル化方法を使用
することができる。例えば、直接的なホルミル化は、適
当な触媒の存在下で化合物（ＩＶ）を適当なホルミル化
剤と接触させて達成することができる。適当なホルミル
化剤／触媒系にはジクロロメチルメチルエーテル／塩化
チタン（ＩＶ）（ＣＨ２ＣＨＯＣＨ３／ＴｉＣｌ４）、
トリフルオロ酢酸（ＣＦ３ＣＯ２Ｈ）／ヘキサメチレン
テトラミン（修飾ダッフ条件）及び塩化ホスホリル（Ｐ
ＯＣｌ３）／ＤＭＦ（ヴィルスマイヤー条件）が含まれ
る。更に詳細には、ＣＨ２ＣＨＯＣＨ３／ＴｉＣｌ４に
よる化合物（ＩＶ）のホルミル化は窒素雰囲気下反応不
活性溶媒中で行うことができる。適当な溶媒には、約−
１２０℃から室温までで約１分から１０時間まで、好ま
しくは−７８℃で５分〜４時間までにおけるジクロロメ
タン及び１，２−ジクロロエタンが含まれる。ダッフ反
応はまた国際特許公開番号ＷＯ ９４／２４０８１に開
示されている反応条件に従ってホルミル化に適用するこ
ともできる。

【００３０】さらに、適当な間接的ホルミル化方法は、
（ｉ）化合物（ＩＶ）をハロゲン化し、（ｉｉ）上記ハ
ロゲン原子をシアノ基で置換し、そしてその後（ｉｉ
ｉ）得られたシアノ置換化合物を還元に付すことも含ん
でいる。（ｉ）上記ハロゲン化はジー．エイ．オラー
（G.A. Olah）他（J. Org. Chem.、58巻、3194頁〜、19
83年）によって報告されているような既知の方法に従っ
て実施することができる。（ｉｉ）上記ハロゲン原子の
シアノ基による置換はディ．エム．チャエム（D.M.Tsch
aem）他（Synth. Commun.、24巻、887頁〜、1994年）又
はケイ．タカギ（K. Takagi）他（Bull. Chem. Soc. Jp
n.、64巻、1118頁〜、1991年）によって報告されている
ような既知の方法に従って達成することができる。（ｉ
ｉｉ）本明細書で使用される還元は、ジクロロメタン中
ジイソプロピル水素化アルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）
又はギ酸中ラネーＮｉの存在下で達成することができ
る。

【００３１】アシル化は、ジェリー・マーチ（Jerry Ma
rch）によってAdvanced Organic Chemistry、ジョーン
・ウィーリィ・アンド・サンズ（John Wiely & Son
s）、第４版、１９９２年、５３９頁及びこの参照文献
中に記載されている周知のフリーデル・クラフトアシル
化によって達成することができる。更に詳細には、化合
物（ＩＶ）は酸触媒の存在下でアシル化剤と反応させ
て、化合物（ＩＩＩ）を得ることができる。適当なアシ
ル化剤には塩化アシル、フッ化アシル及び無水物、好ま
しくは塩化アシルが含まれる。適当な酸触媒には、硫酸
及び、例えば塩化アルミニウムのようなルイス酸、好ま
しくは塩化アルミニウムが含まれる。この反応は典型的
には、約−１０℃から室温までの温度で約５分間から２
時間までの間、好ましくは約０℃で約１時間実施するこ
とができる。

【００３２】式（ＩＶ）の環状エーテルは、ダブリュ．
イー．パーハム（W.E. Parham）他（J. Org. Chem.、39
巻、2048頁以下、1974年）によって報告されているよう
な既知の方法又はスキーム３に示す方法に従って、式
（Ｖａ）又は（Ｖｂ）の化合物から製造することができ
る。

【００３３】

【化６】

【００３４】スキーム３の経路Ａでは、式（ＩＶ）の化
合物は、Ｙ１がＢｒ、Ｉ又はＣｌ（好ましくはＢｒ）で
ありそしてＹ２が水素又はヒドロキシ保護基（好適に
は、「ＴＨＰ」と略記されるテトラヒドロピラニル）で
ある式（Ｖａ）の化合物から合成することができる。式
（Ｖａ）の化合物は有機金属化合物で処理して金属化す
ることができる。続いて、この反応混合物を、ＣＦ３Ｃ
（＝Ｏ）Ｒ２で表されるカルボニル化合物で処理してジ
オール（Ｖｃ）を得ることができる。必要な場合、ジオ
ール（Ｖｃ）のヒドロキシ保護基Ｙ２を除去することが
できる。次いで、このジオール（Ｖｃ）を環化に付して
環状エーテル化合物（ＩＶ）を得ることができる。

【００３５】化合物（Ｖａ）の金属化は、ｎ−ブチルリ
チウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム又はｔｅｒｔ−ブチル
リチウムのような有機金属化合物の存在下で実施するこ
とができる。この金属化及びそれに続くＣＦ３Ｃ（＝
Ｏ）Ｒ２との反応は、不活性雰囲気下、例えば窒素下約
−１５０℃から室温までで１５分〜１２時間、好ましく
は−１２０℃から−３０℃までで１０分〜６時間の間、
ＴＨＦ、エーテル及びヘキサンのような反応不活性溶媒
中で実施することができる。保護基Ｙ２によるヒドロキ
シ保護及び脱保護は、既知の方法（例えば、John Wiely
& Sons, Inc.発行のT.W. Greene他によるProtecting G
roup in Organic Synthesis 参照）に従って選択される
保護基に依存して、適当な条件下で達成することができ
る。

【００３６】上記ジオール（Ｖｃ）の環化は、例えばダ
ブリュ．イー．パーハム他（Synthesis、116頁〜、1976
年）又はディ．ゼーバッハ（D. Seebach）他（Chem. Be
r.、116巻、8354頁〜、1994年）によって報告されてい
るような既知の方法に従って、酸の存在下で実施するこ
とができる。適当な酸には、例えば、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ
４、ｐ−トルエンスルホン酸又はトリフルオロ酢酸（Ｔ
ＦＡと略される）である。この反応は約室温から約２０
０℃までで１０分〜１２時間、好ましくは６０℃〜１５
０℃で３０分〜６時間の間実施することができる。

【００３７】或いは、上記環化はミツノブ（Mitsunob
u）反応として知られている方法又はジェイ．アール．
ファルク（J.R. Falck）他（J. Am. Chem. Soc.、116
巻、8354頁〜、1994年）によって報告されている方法に
従って実施することができる。例えば、ミツノブ反応
は、窒素下でジクロロメタンのような適当な溶媒中約０
℃で約５分間から６時間までの間トリフェニルホスフィ
ン／ジエチルアゾジカルボキシレートの存在下で実施す
ることができる。

【００３８】スキーム３の経路Ｂでは、式（ＩＶ）の環
状エーテル化合物は、Ｙ３が脱離基である式（Ｖｂ）の
化合物を、適当な塩基の存在下ＣＦ３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２と
の一工程環化に付して合成することができる（例えば、
J. Org. Chem.、41巻、1184頁〜、1976年参照）。適当
な離脱基にはＣｌ、Ｂｒ、トシレート、メシレート及び
トリフレートが含まれる。適当な塩基には、ｎ−ＢｕＬ
ｉ、ｓｅｃ−ＢｕＬｉ又はｔ−ＢｕＬｉのようなアルキ
ルリチウムが含まれる。例えば、上記反応は先ず、窒素
下約−１２０℃〜０℃までで約５分〜１２時間、好まし
くは−１００℃〜−６０℃で１０分〜６時間の間、式
（Ｖｂ）の化合物をＴＨＦ／ヘキサンのような適当な反
応不活性溶媒中ｎ−ＢｕＬｉで処理することによって実
施することができる。続いて、上記反応混合物にカルボ
ニル化合物ＣＦ３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２を添加することがで
き、そして温度を約−５０℃〜室温まで上昇させること
ができる。

【００３９】他方、例えば、Ｒ１がメチルである式（Ｖ
ａ）及び（Ｖｂ）の出発原料は、既知の方法（例えば、
J. Org. Chem.、58巻、7507頁〜、1993年及びJ. Org. C
hem.、46巻、118頁〜、1981年）に従って、既知又は商
業的に入手可能なアニソール化合物のパラ位の臭素化に
よって製造することができる。

【００４０】他に示されない限り、上記各反応の圧力は
重要ではない。一般的に、これらの反応は約１〜約３気
圧、好ましくは周囲気圧（約１気圧）で実施されよう。

【００４１】式（Ｉ）の化合物及び上記反応スキームで
示されている中間体は、再結晶又はクロマトグラフィー
分離のような慣用の方法で単離しそして精製することが
できる。

【００４２】本発明のピペリジニルアミノメチルトリフ
ルオロメチル環状エーテル化合物は少なくとも２個の非
対称中心を有しているので、これら化合物は種々の立体
異性体又は立体配置で生起することができる（例えば、
エピマーを含むジアステレオ異性体）。それ故、これら
の化合物は分離した（＋）光学活性体及び（−）光学活
性体、並びにこれらの混合物で存在することができる。
本発明はその範囲内に上記の全ての形態を含んでいる。
式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物の全ての光学異性体及び
立体異性体並びにこれらの混合物は本発明の範囲内にあ
ると考える。式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物に関して
は、本発明はラセミ体、１つ若しくはそれより多くのエ
ナンチオマー、１つ若しくはそれより多くのジアステレ
オマー、又はこれらの混合物の使用を含んでいる。式
（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物はまた互変異性体として存
在することもできる。本発明はこのような全ての互変異
性体及びそれらの混合物の使用に関するものである。個
々の異性体は、中間体若しくは式（Ｉ）の化合物又はこ
れらの適当な塩のジアステレオマー混合物の光学分割、
分別結晶、クロマトグラフィー又はＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．の
ような既知の方法によって得ることができる。さらに、
個々の立体異性体は、本明細書に記載した一般的な方法
のいずれかを使用して、適当な光学活性出発物質又は中
間体から合成することもできる。

【００４３】本発明のピペリジニルアミノメチルトリフ
ルオロメチル環状エーテル化合物が塩基性化合物である
限り、これらは全て種々の無機及び有機酸と多種多様な
異なる塩を形成することができる。動物に投与するため
には上記塩は製薬的に許容可能でなければならないが、
実務では本発明の塩基化合物を製薬的に許容可能でない
塩として上記反応混合物から先ず単離し、そしてその後
アルカリ試薬で処理して遊離塩基化合物に単に変換し、
そしてその後この遊離塩基を製薬的に許容可能な酸付加
塩に変換することがしばしば望ましい。本発明の塩基性
化合物の酸付加塩は、水性溶媒又は適当な有機溶媒、例
えばメタノール又はエタノール中で上記塩基性化合物を
実質的に当量の選択された鉱酸又は有機酸で処理して容
易に製造される。溶媒を注意して留去すると、所望の固
形物塩が容易に得られる。上記した本発明の塩基性化合
物の製薬的に許容可能な酸付加塩を製造するために使用
される酸は、非毒性の酸付加塩、即ち製薬的に許容可能
な陰イオンを含有する塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸
塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩又は重硫酸塩、リ
ン酸塩又は酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩
又は酸性クエン酸塩、酒石酸塩又は重酒石酸塩、コハク
酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸
塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン
酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸
塩及びパモエート（pamoate）（即ち、１，１’−メチ
レン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）
塩）を形成する酸である。

【００４４】本発明のピペリジニルアミノメチルトリフ
ルオロメチル環状エーテル化合物は顕著なサブスタンス
Ｐレセプター結合活性を示し、そしてそれ故過剰の上記
サブスタンスＰ活性の存在を特徴とする多種多様な臨床
状態の治療において価値がある。このような状態には、
哺乳動物、特にヒトにおける心血管疾患、アレルギー疾
患、脈管形成、胃腸障害、中枢神経系障害、炎症性疾
患、嘔吐、尿失禁、疼痛、偏頭痛、重度不安症、ストレ
ス障害、不安、主うつ病、不安性主うつ病、うつ病、日
光皮膚炎、性的機能不全、両相性疾患、サブスタンス使
用障害、精神分裂病、運動障害、認識障害、並びにヘリ
コバクター・ピロリによって引き起こされる疾病、疾患
及び有害状態が含まれる。嘔吐の治療では、これらの化
合物は好ましくは、５ＨＴ３レセプターアンタゴニスト
と組み合わせて使用することができる。

【００４５】本発明の式（Ｉ）の活性ピペリジニルアミ
ノメチルトリフルオロメチル環状エーテル化合物又はこ
れらの製薬的に許容可能な塩は経口、非経口（例えば、
静脈内、筋肉内又は皮下）又は局所経路のいずれかによ
って哺乳動物に投与することができる。一般的に、これ
ら化合物は最も望ましくは、１日当たり約０．３ｍｇか
ら７５０ｍｇまでの範囲の投与量でヒトに投与される
が、治療される対象の体重及び状態並びに選択される特
別の投与経路に依存して必然的に変更されよう。しかし
ながら、最も望ましくは、１日当たり体重１ｋｇ当たり
約０．０６ｍｇから約６ｍｇまでの範囲内の投与量値が
使用される。

【００４６】それにも拘わらず、治療される動物種や上
記医薬品投与に対する個体応答、並びに選択される製薬
製剤のタイプ及びこのような投与が行われる期間や間隔
に依存して更に変更されよう。或る場合には、上記した
範囲の下限未満の投与量値が一層適切である場合があ
り、一方他の場合には、１日全体を通して投与するため
に更により高い投与量値を最初に幾つかの小投与量に分
割する場合、有害な副作用を引き起こすことなくこのよ
うなより高い投与量値を使用することができる。

【００４７】本発明のピペリジニルアミノメチルトリフ
ルオロメチル環状エーテル化合物は単独でか又は製薬的
に許容可能な担体若しくは希釈剤と組み合わせて、予め
指示された上記経路のいずれかで投与することができ、
そしてこのような投与は単回又は多数回投与量で実施す
ることができる。更に詳細には、本発明の新規治療剤は
多種多様の異なる投与形態で投与することができる。即
ち、これら治療剤は錠剤、カプセル、ロゼンジ、トロー
チ、硬糖衣錠、散剤、スプレー、クリーム、ろう膏、坐
剤、ゼリー、ゲル、ペースト、ローション、軟膏、水性
懸濁剤、注射用溶液、エリキシル、シロップ等の形態で
種々の製薬的に許容可能な不活性担体と組み合わせるこ
とができる。このような担体には固形の希釈剤又は充填
剤、無菌の水性媒体及び種々の非毒性有機溶媒等が含ま
れる。さらに、経口製薬組成物は好適には甘味付けしそ
して／又は芳香付けすることができる。一般的に、本発
明の治療的に有効な化合物は上記投与形態中約５．０重
量％〜約７０重量％の範囲の濃度値で存在している。

【００４８】経口投与用には、ポリビニルピロリドン、
スクロース、ゼラチン及びアラビアゴムのような顆粒形
成結合剤に加えて、殿粉（そして好ましくは、コーン、
ジャガイモ又はタピオカ殿粉）、アルギン酸及びある種
の複雑なケイ酸塩のような種々の崩壊剤と一緒に、微細
結晶セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウ
ム、リン酸二カルシウム及びグリシンのような種々の賦
形剤を含有している錠剤を使用することができる。加え
て、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウ
ム及びタルクのような滑沢剤は、錠剤形成目的のためし
ばしば非常に有用である。同様なタイプの固形組成物は
また、ゼラチンカプセルの充填剤として使用することも
できる；これに関連した好ましい物質にはラクトース又
は乳糖並びに高分子量ポリエチレングリコールも含まれ
る。経口投与用に水性懸濁剤及び／又はエリキシルが望
ましいとき、本発明の活性成分は、水、エタノール、プ
ロピレングリコール、グリセリン及びこれらの種々の同
様な組合せ物のような希釈剤に加えて、種々の甘味剤若
しくは芳香剤、着色物質又は染料と、そして所望の場合
には乳化剤及び／又は懸濁化剤も、組み合わせることが
できる。

【００４９】非経口投与用には、本発明化合物のゴマ油
若しくはピーナッツ油又は水性プロピレングリコール溶
液を使用することができる。必要な場合、上記水性溶液
は好適には緩衝化され（好ましくは、ｐＨ＞８）、そし
て上記液体希釈剤が先ず等張化されよう。これらの水性
溶液は静脈内注射目的に適している。油状溶液は動脈
内、筋肉内及び皮下注射目的に適している。これら全て
の溶液の無菌条件下での調製は、当該技術分野の熟練者
に良く知られている標準的な製薬技術によって容易に達
成される。

【００５０】さらに、例えば、皮膚の炎症状態を治療す
るとき、本発明の化合物を局所投与することもでき、そ
してこれは好ましくは、標準的な製薬実務に従って、ク
リーム、ゼリー、ゲル、ペースト、軟膏等によって行う
ことができる。

【００５１】サブスタンスＰアンタゴニストとしての本
発明の化合物の活性は、放射性試薬を使用して、ＮＫ１
レセプターを発現するＣＨＯ細胞又はＩＭ−９細胞のサ
ブスタンスＰレセプター部位でのサブスタンスＰの結合
を阻害する能力によって測定することができる。本明細
書に記載したピペリジニルアミノメチルトリフルオロメ
チル環状エーテル化合物のサブスタンスＰアンタゴニス
ト活性は、ディ．ジー．パヤン（D.G. Payan）他（The
Journal of Immunology、133巻、3260頁、1984年）によ
って記載されている標準的なアッセイ方法を使用して評
価することができる。この方法は本質的には、上記の単
離ウシ組織又はＩＭ−９細胞のサブスタンスＰレセプタ
ー部位における放射標識サブスタンスＰ（ＳＰ）試薬の
量を５０％減少させるのに必要な個々の化合物の濃度を
測定し、そしてそれによって各試験化合物の特徴的なＩ
Ｃ５０値を得ることに係わっている。更に詳細には、化
合物による［３Ｈ］ＳＰとヒトＩＭ−９細胞との結合阻
害はアッセイ緩衝液（５０ｍＭ トリス−ＨＣｌ（ｐＨ
７．４）、１ｍＭ ＭｎＣｌ２、０．０２％ウシ血清ア
ルブミン、バシトラシン（４０μｇ／ｍｌ）、ロイペプ
チン（４μｇ／ｍｌ）、キモスタチン（２μｇ／ｍｌ）
及びホスホラミドン（３０μｇ／ｍｌ））中で測定され
る。この反応は０．５６ｎＭの［３Ｈ］ＳＰ及び種々の
濃度の化合物を含有するアッセイ緩衝液に細胞を添加し
て開始し（総容量；０．５ｍｌ）、そして４℃で１２０
分間インキュベーションする。ＧＦ／Ｂフィルター
（０．１％のポリエチレンイミン中に予め２時間浸漬）
上にろ過してインキュベーションを終了させる。非特異
的結合は、１μＭのＳＰの存在下で残存する放射能とし
て定義される。上記フィルターを管に入れ、そして液体
シンチレーションカウンターを使用して計数する。

【００５２】或いは、哺乳動物対象の末梢における本発
明化合物の抗炎症活性は、エイ．ナガヒサ（A. Nagahis
a）他（European Journal of Pharmacology、217巻、19
1〜195頁、1992年）によって記載されている方法を使用
して、カプサイシン誘導性血漿溢出試験で証明される。
この試験では、抗炎症活性はペントバルビタール麻酔
（２５ｍｇ／ｋｇの腹腔内）雄ハーティモルモット（体
重３００〜３００ｇ）の尿管における血漿タンパク質溢
出阻害パーセントとして測定される。血漿溢出は、カプ
サイシン（０．１ＢＳＡ含有緩衝液中３０μＭ、１０ｍ
ｌ／動物）を一夜絶食している動物に腹腔内注射して誘
導する。本発明の化合物は０．１％メチルセルロース−
水に溶解し、そしてカプサイシン抗原投与の１時間前に
経口投与した。抗原投与５分前に、エバンスブルー染料
（３０ｍｇ／ｋｇ）を静脈内に投与した。カプサイシン
注入１０分後に動物を屠殺し、そして左右の両尿管を除
去した。組織染料含有量は、一夜ホルムアミドで抽出し
た後に６００ｎｍでの吸光度で定量した。

【００５３】本発明の実施例３で製造された化合物は
０．０３ｍｇ／ｋｇで９８％阻害を示し、一方ＷＯ９７
／０８１１４の実施例１８の構造的に最も近接した化合
物は同じ投与量で７２％を示した。

【００５４】Ｃａ２＋チャンネル結合親和性に不利益な
作用はラット心臓膜調製物におけるベラパミル結合試験
によって測定される。更に詳細には、ベラパミル結合は
レイノルズ（Reynolds）他（J. Pharmacol. Exp. Ther.
237巻、731頁、1986年）によって以前に記載されたよ
うにして実施される。簡単に述べると、０．２５ｎＭの
［３Ｈ］デスメトキシベラパミル及び種々の濃度の化合
物を含有する管に組織を添加してインキュベーションを
開始する（総量１ｍｌ）。非特異的結合は３〜１０μＭ
のメトキシベラパミルの存在下で残存する放射性リガン
ド結合として定義される。

【００５５】ＣＮＳ障害に対する本発明化合物の活性
は、エヌ．エム．ジェイ ラプニアック（N.M.J Rupnia
k）（European Journal of Pharmacology、265巻、179
〜183頁、1994年）及びエル．ジェイ．ブリストウ（L.
J. Bristow）（European Journal of Pharmacology、25
3巻、245〜252頁、1994年）の方法の修正を使用して、
アレチネズミにおける［Ｓａｒ９，Ｍｅｔ（Ｏ２）１
１］サブスタンスＰ誘導性打診試験で測定される。更に
詳細には、本発明の化合物を先ずアレチネズミに皮下投
与する。二番目に、アレチネズミをエーテルで軽く麻酔
し、そして頭骨表面を露出させる。三番目に、［Ｓａｒ
９，Ｍｅｔ（Ｏ２）１１］サブスタンスＰ（５μｌ）
を、ラムダの３．５ｍｍ下に挿入した２５ゲージ針から
側脳室に直接投与する。その後、アレチネズミを個々に
１リットルのビーカーに入れ、そして反復後肢打診をモ
ニターする。

【００５６】本発明化合物の制吐活性は、フェレットに
おけるシスプラチン誘導性嘔吐試験で証明することがで
きる。本発明の化合物は、シスプラチン注入３０分前に
フェレット（雄、体重＝１．３〜１．６ｋｇ）に皮下投
与する。シスプラチンをフェレットに腹腔内注入し、そ
してこれらの嘔吐エピソード（即ち、悪心、嘔吐及び吐
き気）はビデオカメラで４時間記録する。エピソードの
頻度を計数する。本発明の化合物のなかには上記試験で
良好な制吐活性を示したものがある（０．０５ｍｇ／ｋ
ｇ〜０．１ｍｇ／ｋｇのＥＤ９０）。

【００５７】本発明化合物の代謝感受性は、（ａ）試料
化合物を、担体物質中で特異的なシトクロムＰ−４５０
（例えば、ＣＹＰ２Ｄ６）アイソザイムをプア・メタボ
ライザー（ＰＭと略される）肝ミクロソーム（即ち、上
記の特異的シトクロムＰ−４５０アイソザイムを欠いて
いるヒト肝ミクロソーム）に添加して調製される試薬組
成物と接触させ、そして（ｂ）ＨＰＬＣ（高性能液体ク
ロマトグラフィー）と連結したマススペクトロメーター
で上記基質を分析することを含んでいるインビトロアッ
セイで評価することができる。更に詳細には、上記基質
（１μＭ）は、１００ｍＭのリン酸カリウム緩衝液総容
量１．２ｍｌ中にそれぞれ、１．３ｍＭＮＡＤＰ（ニコ
チンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸）、０．９ｍ
Ｍ ＮＡＤＨ（還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレ
オチド）、３．３ｍＭ ＭｇＣｌ２及び８単位／ｍｌの
Ｇ−６−ＰＤＨ（グルコース−６−リン酸デヒドロゲナ
ーゼ）の存在下で、組換えＣＹＰ２Ｄ６発現ミクロソー
ム（０．０１ｍｇ／ｍｌ）又は対照ベクターミクロソー
ムを補充したＰＭヒト肝ミクロソーム（Keystone Skin
Bank製造）と共にインキュベートする。上記溶液のｐＨ
は７．４であり、そしてインキュベーション温度は３７
℃である。特定のインキュベーション時間（０、５、１
０、３０及び６０分）で、１００μｌ分別物を上記反応
混合物から取り出し、そして内部標準として５ｎｇ／ｍ
ｌの（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシベンジルアミ
ノ）−２−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．
２．２］オクタン（ＷＯ９０／０５７２９に開示されて
いる方法に従って製造された）を含有するアセトニトリ
ル（ＡＣＮ）１ｍｌと混合する。続いて、タンパク質を
遠心して沈殿させ（１，８００×ｇで１０分間）、そし
て得られた上清液を取る。上記試料溶液中の基質及び生
成物の濃度はヒューレット・パッカードＨＰ１０９０
ＨＰＬＣシステムと連結したシエックス（Sciex）ＡＰ
Ｉ−ＩＩＩマススペクトロメーターで分析する。各試料
溶液中に残存する基質の濃度（残存％）を所望のインキ
ュベーション時間に対してプロットする。各グラフでＴ
１／２の値を得る。試験化合物のＴ１／２値の比を計算
する（即ち、Ｔ１／２比＝（対照ベクターミクロソーム
によるＴ１／２）／（ＣＹＰ２Ｄ６発現ミクロソームを
補充したＰＭヒト肝ミクロソームによるＴ１／２））。

【００５８】以下の実施例で製造される化合物のなかに
は、国際特許公開ＷＯ ９７／０８１４４の構造的に最
も近接した化合物と比較して、代謝に対してより低い感
受性を示したものもある。

【００５９】実施例 本発明を以下の実施例によって説明する。しかしなが
ら、本発明はこれら実施例の特定の細部には限定されな
いと理解すべきである。融点はブッチ（Buchi）微小融
点装置で得られ、そして補正しなかった。赤外吸光スペ
クトル（ＩＲ）は島津赤外分光計（ＩＲ−４７０）で測
定した。他に指示されない限り、１Ｈ核磁気共鳴スペク
トル（ＮＭＲ）はＪＥＯＬ ＮＭＲ分光計（ＪＮＭ−Ｇ
Ｘ２７０、１Ｈで２７０ＭＨ２）によってＣＤＣｌ３中
で測定し、そしてピーク位置はテトラメチルシラン下方
領域の百万分率（ｐｐｍ）で表す。これらのピーク形状
は次のように示されている：ｓ、シングレット；ｄ、ダ
ブレット；ｔ、トリプレット；ｍ、マルチプレット。

【００６０】実施例１ （２Ｓ，３Ｓ）−３−（６−メトキシ−３−トリフルオ
ロメチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イ
ル）メチルアミノ−２−フェニルピペリジン二塩酸塩の
製造 （ｉ）２−ブロモ−５−メトキシベンジルアルコール 水素化アルミニウムリチウム（１．２ｇ、３０．６ｍｍ
ｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）攪拌懸濁
液に、２−ブロモ−５−メトキシ安息香酸メチル（５．
０ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン
（８０ｍｌ）溶液を窒素下０℃で滴下して加えた。この
反応混合物を０℃で１時間攪拌した。この反応混合物に
硫酸ナトリウム十水和物及びフッ化カリウムを添加し
た。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、そしてセラ
イトパッドでろ過した。ろ液を濃縮して粗製生成物を白
色結晶として得た。これをシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーでヘキサンと酢酸エチルの傾斜（１０：１、
８：１、６：１）で溶出して精製して、標題化合物を白
色結晶として得た（４．２ｇ、９４．９％）。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４２（ｄ、Ｊ＝８．
８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１
Ｈ）、６．７２（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．９Ｈｚ、１
Ｈ）、４．７１（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８
１（ｓ、３Ｈ）、１．９８（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１
Ｈ）

【００６１】（ｉｉ）２−（２−ブロモ−５−メトキシ
ベンジロキシ）テトラヒドロピラン ２−ブロモ−５−メトキシベンジルアルコール（３．９
１ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）とジヒドロピラン（３．３ｍ
ｌ、３６．０ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（８０ｍ
ｌ）中攪拌混合物に、窒素下０℃でショウノウスルホン
酸（２１０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加した。この反
応混合物を０℃で１時間攪拌した。この反応混合物は、
飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応を停止させ、そして
ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して粗製生
成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーでヘキサンと酢酸エチル（２０：１）の混合溶媒で溶
出して精製して、標題化合物を無色油状物として得た
（５．６８ｇ、定量的）。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４０（ｄ、Ｊ＝８．
８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１
Ｈ）、６．６９（ｄｄ、Ｊ＝８．８、３．３Ｈｚ、１
Ｈ）、４．８０〜４．７６（ｍ、２Ｈ）、４．５３
（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７〜３．８８
（ｍ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．６０〜３．
５３（ｍ、１Ｈ）、１．９３〜１．５４（ｍ、６Ｈ）

【００６２】（ｉｉｉ）２，２，２−トリフルオロ−１
−（４−メトキシ−２−（テトラヒドロピラン−２−イ
ルオキシメチル）フェニル）エタノール ２−（２−ブロモ−５−メトキシベンジロキシ）テトラ
ヒドロピラン（１．０ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）の乾燥テ
トラヒドロフラン（２０ｍｌ）攪拌溶液に、窒素下、−
７８℃でｎ−ブチルリチウム（２．６ｍｌ、４．３２ｍ
ｍｏｌ）を滴下して添加した。この反応混合物を−４０
℃で２．５時間攪拌した。この反応混合物にトリフルオ
ロメチルアセトアルデヒド（０．７ｍｌ）の乾燥テトラ
ヒドロフラン（２ｍｌ）溶液を−７８℃で滴下して添加
した。上記と同じ温度で２時間後に、この反応物は飽和
塩化アンモニウム水で反応を停止させ、そしてジクロロ
メタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥
し、そして濃縮して粗製生成物を得、そしてこれら生成
物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーでヘキサンと
酢酸エチルの傾斜（３０：１、２０：１、１０：１、
６：１、５：１）で溶出して精製して、標題化合物を無
色油状物として得た（３９０ｍｇ、３６．７％）。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．５３（ｄ、Ｊ＝８．
４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１
Ｈ）、６．８９（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．９Ｈｚ、１
Ｈ）、５．３６〜５．２５（ｍ、１Ｈ）、４．８５及び
４．７８（各々ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、全体で１Ｈ）、
４．６９〜４．６３（ｍ、１Ｈ）、４．５８及び４．５
１（各々ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、全体で１Ｈ）、３．８
８〜３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、
３．５６〜３．５１（ｍ、１Ｈ）、１．８５〜１．５０
（ｍ、６Ｈ）

【００６３】（ｉｖ）２，２，２−トリフルオロ−１−
（２−ヒドロキシメチル−４−メトキシフェニル）エタ
ノール ２，２，２−トリフルオロ−１−（４−メトキシ−２−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）フェニ
ル）エタノール（３９０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）と、
酢酸：テトラヒドロフラン：水の混合溶媒（４：２：
１、２４ｍｌ）との混合物を室温で２時間攪拌した。反
応温度を上昇させ、そして４０℃で１．５時間、そして
その後６０℃で２時間保持した。溶媒を除去し、そして
残渣を真空下で乾燥して標題化合物の粗製物質を僅かに
黄色の油状物として得た（４１０ｍｇ）。この物質はそ
れ以上精製しないで使用した。

【００６４】（ｖ）５−メトキシ−１−トリフルオロメ
チル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン ２，２，２−トリフルオロ−１−（２−ヒドロキシメチ
ル−４−メトキシフェニル）エタノール（１６０ｍｇ、
０．５４ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（３１
２ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（６
ｍｌ）氷冷攪拌溶液にジエチルアゾジカルボキシレート
（０．２５５ｍｌ、１．６２ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロ
メタン（２ｍｌ）溶液を窒素下で滴下して添加した。こ
の黄色反応混合物を０℃で３０分間、そしてその後室温
で２時間攪拌した。ジクロロメタン及び水を上記反応混
合物に加え、そして水性層をジクロロメタンで抽出し
た。抽出物を合わせ、そして濃縮して粗製生成物を得、
そしてこの生成物は、ヘキサン：酢酸エチル（１００：
１〜２０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製して、標題化合物を無色油状物として得
た（６７ｍｇ、５６．９％） １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．２９（ｄ、Ｊ＝８．
４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．２
Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ブロードｓ、１Ｈ）、５．４
２〜５．３９（ｍ、１Ｈ）、５．２８〜５．１２（ｍ、
２Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）

【００６５】（ｖｉ）６−メトキシ−３−トリフルオロ
メチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カル
ボアルデヒド ５−メトキシ−１−トリフルオロメチル−１，３−ジヒ
ドロイソベンゾフラン（６７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）
の乾燥ジクロロメタン（５ｍｌ）攪拌溶液に、窒素下、
−７８℃で塩化チタン（ＩＶ）（０．０７４ｍｌ、０．
６８ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、上記の黄色溶液に
同じ温度でジクロロメチルメチルエーテル（０．０５６
ｍｌ、０．６１ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（１ｍ
ｌ）溶液を加えた。この反応混合物を−７８℃で１時間
攪拌し、氷−水上に注ぎ、そして室温で３０分間攪拌し
た。水性層を塩化メチレンで抽出した。抽出物を食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して
粗製生成物を得た。この生成物はシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーでヘキサンと酢酸エチルの傾斜（１０：
１、８：１、６：１）で溶出して精製して、標題化合物
を白色結晶として得た（６３ｍｇ、８２．５％）。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１０．４５（ｓ、１
Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、
５．４６〜５．３９（ｍ、１Ｈ）、５．３０（ｄｄ、Ｊ
＝１３．９、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．１９（ｄ、Ｊ＝
１３．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）

【００６６】（ｖｉｉ）１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル−（２Ｓ，３Ｓ）−３−（６−メトキシ−３−トリ
フルオロメチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−
５−イル）メチルアミノ−２−フェニルピペリジン 国際特許公開ＷＯ９７／０３０６６に記載されている方
法で製造された１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−
（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−フェニルピペリジン
（７１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と６−メトキシ−３−
トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラ
ン−５−カルボアルデヒド（６３ｍｇ、０．２６ｍｍｏ
ｌ）の乾燥ジクロロメタン（３ｍｌ）攪拌溶液に、窒素
下室温でトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（７６ｍ
ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を分割して添加した。この反応
混合物を室温で５時間攪拌した。ｐＨを飽和重炭酸ナト
リウム溶液で１０未満に調節し、ジクロロメタンで抽出
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して粗製生
成物を得た。この生成物はシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーでジクロロメタンとメタノールの傾斜（５０：
１、２５：１、２０：１）で溶出して精製して、標題化
合物を白色無晶形固形物として得た（１３０ｍｇ、９
８．７％）。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．６０〜７．５４
（ｍ、２Ｈ）、７．３５〜７．２２（ｍ、４Ｈ）、６．
７０（ｓ、１Ｈ）、５．４６〜５．３６（ｍ、２Ｈ）、
５．２４及び５．２３（各々ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、全
体で１Ｈ）、５．１２（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、１
Ｈ）、３．９８〜３．９１（ｍ、１Ｈ）、３．８８〜
３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．０
５〜２．９６（ｍ、２Ｈ）、１．８２〜１．６１（ｍ、
４Ｈ）、１．５０〜１．３６（ｍ、１Ｈ）、１．４０
（ｓ、９Ｈ）

【００６７】（ｖｉｉｉ）（２Ｓ，３Ｓ）−３−（６−
メトキシ−３−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ
−イソベンゾフラン−５−イル）メチルアミノ−２−フ
ェニルピペリジン二塩酸塩 １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（２Ｓ，３Ｓ）−
３−（６−メトキシ−３−トリフルオロメチル−１，３
−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）メチルアミノ
−２−フェニルピペリジン（１３０ｍｇ、０．２６ｍｍ
ｏｌ）の酢酸エチル（５ｍｌ）攪拌溶液にメタノール性
ＨＣｌ溶液（２．５ｍｌ）を窒素下室温で滴下して添加
した。この反応混合物を室温で８時間攪拌した。溶媒を
除去し、そしてエタノールから再結晶して標題化合物を
白色結晶として得た（３８ｍｇ、３０．５％）。

【００６８】融点：１８０〜１８７℃ １Ｈ−ＮＭＲ（遊離アミン、ＣＤＣｌ３）：７．２８〜
７．２５（ｍ、５Ｈ）、７．０１及び６．９６（各々
ｓ、全体で１Ｈ）、６．５７及び６．５５（各々ｓ、全
体で１Ｈ）、５．３２〜５．３０（ｍ、１Ｈ）、５．２
４〜５．０７（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｄ、Ｊ＝２．２
Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０及び３．６４（各々ｄ、Ｊ＝１
３．９Ｈｚ、全体で１Ｈ）、３．５１〜３．４８（各々
ｓ、全体で３Ｈ）、３．４０及び３．３８（各々ｄ、Ｊ
＝１３．９Ｈｚ、全体で１Ｈ）、３．３１〜３．２５
（ｍ、１Ｈ）、２．８７〜２．７６（ｍ、２Ｈ）、２．
１４〜１．５７（ｍ、３Ｈ）、１．４６〜１．４１
（ｍ、１Ｈ） ジヒドロイソベンゾフラン環の３位におけるエピマーの
ジアステレオマー比は１Ｈ−ＮＭＲで５：４であると決
定された。

【００６９】実施例２ （２Ｓ，３Ｓ）−３−（６−メトキシ−３，３−ビス
（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロイソベンゾ
フラン−５−イル）メチルアミノ−２−フェニルピペリ
ジン二塩酸塩の製造 （ｉ）１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−
（４−メトキシ−２−（テトラヒドロピラン−２−イル
オキシメチル）フェニル）プロパン−２−オール２−
（２−ブロモ−５−メトキシベンジロキシ）テトラヒド
ロピラン（１．０ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）の乾燥テトラ
ヒドロフラン（２０ｍｌ）攪拌溶液にｎ−ブチルリチウ
ム（２．６ｍｌ、４．３２ｍｍｏｌ）を窒素下、−７８
℃で滴下して添加した。この反応混合物を−４０℃で
１．５時間攪拌した。この反応混合物にヘキサフルオロ
アセトン（１ｍｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（２ｍ
ｌ）溶液を−７８℃で滴下して添加した。得られた混合
物は０℃で３時間放置した。この混合物は飽和塩化アン
モニウム溶液で反応を停止させ、そしてジクロロメタン
で抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、
そして濃縮して粗製生成物を得、そしてこの生成物はシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーでヘキサンと酢酸エ
チルの傾斜（３０：１、２５：１、２０：１、１５：
１）で溶出して精製して、標題化合物を得た（８９０ｍ
ｇ、６９．０％）。

【００７０】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．６８〜
７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、６．９
５〜６．９０（ｍ、２Ｈ）、５．０８（ｄ、Ｊ＝１１．
７Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８〜４．７３（ｍ、１Ｈ）、
４．７１（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３
（ｓ、３Ｈ）、３．８３〜３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．
５８〜３．５４（ｍ、１Ｈ）、１．７９〜１．５２
（ｍ、６Ｈ） （ｉｉ）１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２
−（２−ヒドロキシメチル−４−メトキシフェニル）プ
ロパン−２−オール

【００７１】実施例１の２，２，２−トリフルオロ−１
−（２−ヒドロキシメチル−４−メトキシフェニル）エ
タノールの製造方法に従って、１，１，１，３，３，３
−ヘキサフルオロ−２−（４−メトキシ−２−（テトラ
ヒドロピラン−２−イルオキシメチル）フェニル）プロ
パン−２−オール（３５０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を
標題化合物に変換した（３５４ｍｇ）。この化合物はそ
れ以上精製しないで使用した。

【００７２】（ｉｉｉ）５−メトキシ−１，１−ビスト
リフルオロメチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン １，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（２−
ヒドロキシメチル−４−メトキシフェニル）プロパン−
２−オール（３００ｍｇ）と濃塩酸（３ｍｌ）の混合物
を１２０℃で６時間攪拌した。冷却後、反応混合物を水
で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、そして濃縮して標題化合物の粗製
物質を得た（２５８ｍｇ）。この物質はそれ以上精製し
ないで使用した。

【００７３】（ｉｖ）６−メトキシ−３，３−ビス（ト
リフルオロメチル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラ
ン−５−カルボアルデヒド 実施例１の６−メトキシ−３−トリフルオロメチル−
１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボアルデ
ヒドの製造方法に従って、５−メトキシ−１，１−ビス
トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラ
ン（２５８ｍｇ）を標題化合物に変換した（１６７ｍ
ｇ、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−
（２−ヒドロキシメチル−４−メトキシフェニル）プロ
パン−２−オールから６９．０％）。

【００７４】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１０．４４
（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、６．９８（ｓ、
１Ｈ）、５．３６（ｓ、２Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ） （ｖ）１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（２Ｓ，３
Ｓ）−３−（６−メトキシ−３，３−ビス（トリフルオ
ロメチル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−
イル）メチルアミノ−２−フェニルピペリジン 実施例１の１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（２
Ｓ，３Ｓ）−３−（６−メトキシ−３−トリフルオロメ
チル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）
メチルアミノ−２−フェニルピペリジンの製造方法に従
って、６−メトキシ−３，３−ビス（トリフルオロメチ
ル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボ
アルデヒド（１９１ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を標題化
合物に変換した（３２７ｍｇ、９３．３％）。

【００７５】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．５７〜
７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．３
５〜７．２３（ｍ、３Ｈ）、６．７１（ｓ、１Ｈ）、
５．４３（ｍ、１Ｈ）、５．２９（ｓ、２Ｈ）、３．９
９〜３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、２Ｈ）、
３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．０７〜２．９９（ｍ、２
Ｈ）、１．８７〜１．３３（ｍ、５Ｈ）、１．３９
（ｓ、９Ｈ）

【００７６】（ｖｉ）（２Ｓ，３Ｓ）−３−（６−メト
キシ−３，３−ビス（トリフルオロメチル）−１，３−
ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）メチルアミノ−
２−フェニルピペリジン二塩酸塩 実施例１の（２Ｓ，３Ｓ）−３−（６−メトキシ−３−
トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラ
ン−５−イル）メチルアミノ−２−フェニルピペリジン
二塩酸塩の製造方法に従って、１−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル−（２Ｓ，３Ｓ）−３−（６−メトキシ−
３，３−ビス（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒド
ロイソベンゾフラン−５−イル）メチルアミノ−２−フ
ェニルピペリジン（３２７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を
標題化合物に変換した（２２６ｍｇ、７２．４％）。

【００７７】融点：１８０〜１８７℃ １Ｈ−ＮＭＲ（遊離アミン、ＣＤＣｌ３）：７．２８〜
７．２０（ｍ、５Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、６．５
６（ｓ、１Ｈ）、５．２７（ｓ、２Ｈ）、３．８９
（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９（ｄ、Ｊ＝１
３．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、３．３５
（ｄ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．２８〜３．２５
（ｍ、１Ｈ）、２．８５〜２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．
１７〜２．１１（ｍ、１Ｈ）、２．０４〜１．８５
（ｍ、１Ｈ）、１．６８〜１．５７（ｍ、１Ｈ）、１．
４６〜１．４０（ｍ、１Ｈ）

【００７８】実施例３ （２Ｓ，３Ｓ）−３−（６−メトキシ−１−メチル−１
−トリフルオロメチルイソクロマン−７−イル）メチル
アミノ−２−フェニルピペリジン二塩酸塩の製造 （ｉ）２−（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）エタ
ノール ３−メトキシフェネチルアルコール（１．１８ｇ、７．
８ｍｍｏｌ）とピリジン（０．７５ｍｌ、９．３ｍｍｏ
ｌ）の乾燥ジクロロメタン（１０ｍｌ）中攪拌混合物
に、窒素下０℃で臭素（０．４７ｍｌ、１８．０ｍｍｏ
ｌ）を滴下して添加した。この橙色溶液を室温で４時間
攪拌した。この反応混合物は１０％重亜硫酸ナトリウム
水溶液を添加して反応を停止させ、そしてジクロロメタ
ンで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、そして濃縮して粗製生成物を得、そ
してこれら生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーでヘキサンと酢酸エチルの傾斜（１０：１、８：１、
５：１）で溶出して精製して、標題化合物を無色油状物
として得た（１．５ｇ、８３．２％）。

【００７９】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４３
（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝
３．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．８、
３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１〜３．８１（ｍ、２
Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、２．９９（ｔ、Ｊ＝６．
６Ｈｚ、２Ｈ）

【００８０】（ｉｉ）２−（２−（２−ブロモ−５−メ
トキシフェニル）エトキシ）テトラヒドロピラン 実施例１の２−（２−ブロモ−５−メトキシベンジロキ
シ）テトラヒドロピランの製造方法に従って、２−（２
−ブロモ−５−メトキシフェニル）エタノール（１．５
ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を標題化合物に変換した（２．０
５ｇ、定量的）。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４０（ｄ、Ｊ＝８．
８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１
Ｈ）、６．６５（（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．９Ｈｚ、１
Ｈ）、４．６３〜４．６０（ｍ、１Ｈ）、３．９９〜
３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．８２〜３．７４（ｍ、１
Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．６８〜３．５９
（ｍ、１Ｈ）、３．５０〜３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．
０２（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．８３〜１．５
２（ｍ、６Ｈ）

【００８１】（ｉｉｉ）１，１，１−トリフルオロ−２
−（４−メトキシ−２−（２−（テトラヒドロピラン−
２−イルオキシ）エチル）フェニル）プロパン−２−オ
ール ２−（２−（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）エト
キシ）テトラヒドロピラン（１．０ｇ、３．１７ｍｍｏ
ｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）攪拌溶液に
窒素下、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（２．５ｍｌ、
４．１２ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。この反応混合
物を−４０℃で１時間攪拌した。この反応混合物に無水
の塩化セリウム（８８４ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）の乾
燥テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）懸濁液を−７８℃で
滴下して添加し、そして１時間攪拌した。この反応混合
物にトリフルオロアセトン（０．５ｍｌ、５．５９ｍｍ
ｏｌ）を加え、そして得られた混合物を−７８℃で１時
間攪拌した。この混合物は、飽和塩化アンモニウム溶液
で反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出した。合わせ
た有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮
して粗製生成物を得、そしてこの生成物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーでヘキサンと酢酸エチルの傾斜
（２０：１、１５：１、１２：１、１０：１）で溶出し
て精製して、標題化合物を得た（５５５ｍｇ、５０．３
％）。

【００８２】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．３５〜
７．３１（ｍ、１Ｈ）、６．７８〜６．７４（ｍ、２
Ｈ）、５．７０及び５．６２（各々ｓ、全体で１Ｈ）、
４．６３及び４．４８（各々ｍ、全体で１Ｈ）、４．１
８〜４．１１及び３．９９〜３．９２（各々ｍ、全体で
１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．７７〜３．４３
（ｍ、３Ｈ）、３．３３〜２．９０（ｍ、２Ｈ）、１．
８０及び１．７８（各々ｓ、全体で３Ｈ）、１．７５〜
１．２６（ｍ、６Ｈ）

【００８３】（ｉｖ）６−メトキシ−１−メチル−１−
トリフルオロメチルイソクロマン１，１，１−トリフル
オロ−２−（４−メトキシ−２−（２−（テトラヒドロ
ピラン−２−イルオキシ）エチル）フェニル）−プロパ
ン−２−オール（４７０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）と濃
塩酸（４ｍｌ）の混合物を１２０℃で３時間攪拌した。
冷却後、反応混合物を水で希釈し、そして水性層をジク
ロロメタンで抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウム
で乾燥し、そして濃縮して標題化合物を褐色油状物とし
て得た（４６０ｍｇ）。これはそれ以上精製しないで使
用した。

【００８４】（ｖ）６−メトキシ−１−メチル−１−ト
リフルオロメチルイソクロマン−７−カルボアルデヒド 実施例１の６−メトキシ−３−トリフルオロメチル−
１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボアルデ
ヒドの製造方法に従って、６−メトキシ−１−メチル−
１−トリフルオロメチルイソクロマン（４６０ｍｇ）を
標題化合物に変換した（１７９ｍｇ、１，１，１−トリ
フルオロ−２−（４−メトキシ−２−（２−（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）エチル）フェニル）−プ
ロパン−２−オールから４８．３％）。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１０．４１（ｓ、１
Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、６．７８（ｓ、１Ｈ）、
４．１９〜４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３
Ｈ）、３．９４〜３．８７（ｍ、１Ｈ）、２．９１
（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．６７（ｓ、３Ｈ）

【００８５】（ｖｉ）１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル−（２Ｓ，３Ｓ）−３−（６−メトキシ−１−メチル
−１−トリフルオロメチルイソクロマン−７−イル）メ
チルアミノ−２−フェニルピペリジン 実施例１の１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（２
Ｓ，３Ｓ）−３−（６−メトキシ−３−トリフルオロメ
チル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）
メチルアミノ−２−フェニルピペリジンの製造方法に従
って、６−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメ
チルイソクロマン−７−カルボアルデヒド（１８４ｍ
ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を標題化合物に変換した（３３
０ｍｇ、９１．８％）。

【００８６】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．５９〜
７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．３４〜７．１７（ｍ、４
Ｈ）、６．５６（ｓ、１Ｈ）、５．４４（ｍ、１Ｈ）、
４．１６〜４．０８（ｍ、１Ｈ）、３．９９〜３．８４
（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．７２及び
３．７１（各々ｓ、全体で３Ｈ）、３．０６〜２．９８
（ｍ、２Ｈ）、２．８３〜２．８１（ｍ、２Ｈ）、１．
８５〜１．６１（ｍ、４Ｈ）、１．６３及び１．６１
（各々ｓ、全体で３Ｈ）、１．５０〜１．４０（ｍ、１
Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）

【００８７】（ｖｉｉ）（２Ｓ，３Ｓ）−３−（６−メ
トキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチルイソクロ
マン−７−イル）メチルアミノ−２−フェニルピペリジ
ン二塩酸塩 実施例１の（２Ｓ，３Ｓ）−３−（６−メトキシ−３−
トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラ
ン−５−イル）メチルアミノ−２−フェニルピペリジン
二塩酸塩の製造方法に従って、１−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル−（２Ｓ，３Ｓ）−３−（６−メトキシ−１
−メチル−１−トリフルオロメチルイソクロマン−７−
イル）メチルアミノ−２−フェニルピペリジン（３２５
ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を標題化合物に変換した（８
８ｍｇ、２８．４％）。

【００８８】融点：１９３〜２０１℃ １Ｈ−ＮＭＲ（主異性体、遊離アミン、ＣＤＣｌ３）：
７．３３〜７．２０（ｍ、５Ｈ）、６．９５（ｓ、１
Ｈ）、６．４３（ｓ、１Ｈ）、４．１３〜４．０９
（ｍ、１Ｈ）、３．９２〜３．８４（ｍ、２Ｈ）、３．
６２（ｄ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１（ｓ、
３Ｈ）、３．３３（ｄ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、１Ｈ）、
３．３１〜３．２４（ｍ、１Ｈ）、２．８４〜２．７４
（ｍ、４Ｈ）、２．１２〜２．０７（ｍ、１Ｈ）、１．
９４〜１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．６７〜１．６２
（ｍ、１Ｈ）、１．５９（ｓ、３Ｈ）、１．４３〜１．
３８（ｍ、１Ｈ） イソクロマン環の１位におけるエピマーのジアステレオ
マー比は１Ｈ−ＮＭＲで５：１（１Ｒ：１Ｓ）であると
決定された。これらの異性体は（２Ｓ，３Ｓ）−３−
［（１Ｒ）−６−メトキシ−１−メチル−１−トリフル
オロメチルイソクロマン−７−イル］メチルアミノ−２
−フェニルピペリジン及び（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（１
Ｒ）−６−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメ
チルイソクロマン−７−イル］メチルアミノ−２−フェ
ニルピペリジンである。

【００８９】より一層可溶性のエピマーは母液から回収
された。イソクロマン環の１位におけるエピマーのジア
ステレオマー比は１Ｈ−ＮＭＲで１：３（１Ｒ：１Ｓ）
であると決定された。標題化合物の絶対立体化学は、再
結晶によって更に精製した後、（３Ｒ）異性体のＸ線結
晶学によって決定された。

【００９０】１Ｈ−ＮＭＲ（主異性体、遊離アミン、Ｃ
ＤＣｌ３）：７．３３〜７．２０（ｍ、５Ｈ）、６．９
９（ｓ、１Ｈ）、６．４０（ｓ、１Ｈ）、４．１３〜
４．０９（ｍ、１Ｈ）、３．９２〜３．８４（ｍ、２
Ｈ）、３．６２（ｄ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．
４５（ｓ、３Ｈ）、３．３３（ｄ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、
１Ｈ）、３．３１〜３．２４（ｍ、１Ｈ）、２．８４〜
２．７４（ｍ、４Ｈ）、２．１２〜２．０７（ｍ、１
Ｈ）、１．９４〜１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．６７〜
１．６２（ｍ、１Ｈ）、１．５９（ｓ、３Ｈ）、１．４
３〜１．３８（ｍ、１Ｈ）

【００９１】実施例４ （２Ｓ，３Ｓ）−３−（６−メトキシ−３−メチル−３
−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフ
ラン−５−イル）メチルアミノ−２−フェニルピペリジ
ンの製造 （ｉ）２−ブロモ−５−メトキシベンジルクロリド ジクロロメタン（４００ｍｌ）中に溶解した３−メトキ
シベンジルクロリド（３７．２ｇ、０．２３８ｍｏｌ）
とピリジン（２３．１ｍｌ、０．２８６ｍｏｌ）の攪拌
溶液に０℃で臭素（２３ｍｌ、０．８８０ｍｏｌ）を添
加した。得られた混合物を０℃で１時間、次いで室温で
１８時間攪拌した。これをチオ硫酸ナトリウムの飽和水
溶液で希釈し、そしてジクロロメタンで抽出した。合わ
せた抽出物をチオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液、水、２
Ｎ ＨＣｌ、水及び食塩水で順次洗浄した。抽出物を硫
酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して粗製生成物を
僅かに黄色の結晶として得た。これを酢酸エチルに溶解
し、そして沈殿物をろ過した。ろ液を洗浄し、そして濃
縮して僅かに黄色の結晶を得、そしてこれをヘキサンで
洗浄して標題化合物を白色結晶として得た（４３ｇ、７
７％）。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４４（ｄ、Ｊ＝８．
８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１
Ｈ）、６．７４（ｄｄ、Ｊ＝８．８、３．３Ｈｚ、１
Ｈ）、４．６４（ｓ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）

【００９２】（ｉｉ）５−メトキシ−１−メチル−１−
トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラ
ン 乾燥テトラヒドロフラン（３３０ｍｌ）とヘキサン（１
１０ｍｌ）の混合物中２−ブロモ−５−メトキシベンジ
ルクロリド（１３．８ｇ、０．０５９ｍｏｌ）の攪拌溶
液に窒素下、−１００℃で３０分かけてヘキサン中ｎ−
ブチルリチウム（３７．２ｍｌ、０．０６２ｍｏｌ）を
滴下して添加し、そしてこの反応混合物を−１００℃で
２．５時間攪拌した。次いで、同じ温度でこの混合物
に、乾燥テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）及びヘキサン
（５ｍｌ）に溶解した１，１，１−トリフルオロアセト
ン（６．３ｍｌ、０．０７１ｍｏｌ）溶液を滴下して添
加し、そして得られた混合物を−３０℃まで上昇させ
た。この混合物は水で反応を停止させ、そして溶媒を留
去して除去した。残渣をヘキサンで抽出した。有機抽出
物を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して粗製生
成物を僅かに黄色の油状物として得た（１３．６ｇ）。
この粗製油状物（１３．６ｇ）、グリシン（５７５ｍ
ｇ、７．６６ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（７０３ｍ
ｇ、１２．５３ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍｌ）と
水（２０ｍｌ）の混合物中に溶解し、そして２時間還流
して攪拌した。冷却後、反応混合物を食塩水で希釈し、
そしてヘキサンで抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、そして蒸発濃縮して僅かに黄色の油状物
（１２．６ｇ）を得、そしてこれを蒸留（９４〜９８℃
／１．５ｍｍＨｇ）精製して、標題化合物を無色油状物
として得た（１０．８ｇ、７８．７％）。

【００９３】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．２０
（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄｄ、Ｊ＝
８．４、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝２．
６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２１〜５．０９（ｍ、２Ｈ）、
３．８２（ｓ、３Ｈ）、１．６５（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈ
ｚ、３Ｈ）

【００９４】（ｉｉｉ）３−メチル−３−トリフルオロ
メチル−６−メトキシ−１，３−ジヒドロイソベンゾフ
ラン−５−カルボアルデヒド ５−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチル−
１，３−ジヒドロイソベンゾフラン（１０．８ｇ、０．
０４６ｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（２８０ｍｌ）攪
拌溶液に窒素下、−７８℃で塩化チタン（ＩＶ）（１
１．２ｍｌ、０．１０２ｍｏｌ）を滴下して添加し、そ
して得られた溶液を１５分間攪拌した。得られた褐色溶
液に−７８℃で、ジクロロメチルメチルエーテル（８．
４ｍｌ、０．０９３ｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（２
０ｍｌ）溶液を添加し、そして１．５時間攪拌した。こ
の混合物を氷−水に注ぎ、そして室温で３０分間攪拌し
た。有機層を分離し、そして水性層をジクロロメタンで
抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して標題化合物を僅
かに黄色の結晶として得た（１２．１ｇ、定量的）。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１０．４５（ｓ、１
Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、
５．２５〜５．１３（ｍ、２Ｈ）、３．９７（ｓ、３
Ｈ）、１．６８（ｍ、３Ｈ）

【００９５】（ｉｖ）（２Ｓ，３Ｓ）−３−（６−メト
キシ−３−メチル−３−トリフルオロメチル−１，３−
ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）メチルアミノ−
２−フェニルピペリジン 国際特許公開ＷＯ９２／１７４４９に記載されている方
法で製造した（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニル−３−アミ
ノピペリジン（４．１ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）と３−メ
チル−３−トリフルオロメチル−６−メトキシ−１，３
−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボアルデヒド
（６．１ｇ、２３．３ｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン
（２００ｍｌ）攪拌溶液に、窒素下室温でトリアセトキ
シホウ水素化ナトリウム（７．８ｇ、３６．９ｍｍｏ
ｌ）を分割して添加し、そして得られた混合物を同じ温
度で１６時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を
使用してｐＨを１０未満に調整し、そしてジクロロメタ
ンで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、そ
して濃縮して僅かに黄色の無晶形固形物（１０．１ｇ）
を得た。酢酸エチルに溶解した上記粗製生成物にメタノ
ール性ＨＣｌ溶液を添加した。形成した固形物をろ過し
て集め、真空下で乾燥し、そしてその後メタノールから
結晶化して精製して、標題化合物を白色結晶として得
た。

【００９６】融点：２００〜２０７℃ １Ｈ−ＮＭＲ（主異性体、遊離アミン、ＣＤＣｌ３）：
７．３１〜７．２１（ｍ、５Ｈ）、６．８９（ｓ、１
Ｈ）、６．５４（ｓ、１Ｈ）、５．１６〜５．０４
（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１
Ｈ）、３．６８（ｄ、Ｊ＝１４．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．
５２（ｓ、３Ｈ）、３．４０（ｄ、Ｊ＝１４．３Ｈｚ、
１Ｈ）、３．２９〜３．２６（ｍ、１Ｈ）、２．８５〜
２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．１４〜２．０９（ｍ、１
Ｈ）、１．９５〜１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．６６〜
１．５４（ｍ、１Ｈ）、１．６０（ｓ、３Ｈ）、１．４
４〜１．４０（ｍ、１Ｈ）

【００９７】１Ｈ ＮＭＲによる分析で、ジヒドロイソ
ベンゾフラン環の３位におけるジアステレオマー比は９
８：２（３Ｒ：３Ｓ）であることが示された。これらの
異性体は（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（３Ｒ）−６−メトキ
シ−３−メチル−３−トリフルオロメチル−１，３−ジ
ヒドロイソベンゾフラン−５−イル］メチルアミノ−２
−フェニルピペリジンと（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（３
Ｓ）−６−メトキシ−３−メチル−３−トリフルオロメ
チル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル］
メチルアミノ−２−フェニルピペリジンである。

【００９８】残渣母液から、ジヒドロイソベンゾフラン
環の３位における他のエピマーが９：１（３Ｓ：３Ｒ）
混合物として回収された。標題化合物の絶対立体化学
は、再結晶によって更に精製した後に（３Ｒ）異性体の
Ｘ線結晶学で決定された。

【００９９】１Ｈ−ＮＭＲ（主異性体、遊離アミン、Ｃ
ＤＣｌ３）：７．３１〜７．１９（ｍ、５Ｈ）、６．９
４（ｓ、１Ｈ）、６．５１（ｓ、１Ｈ）、５．１６〜
５．０４（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈ
ｚ、１Ｈ）、３．６７（ｄ、Ｊ＝１４．３Ｈｚ、１
Ｈ）、３．４８（ｓ、３Ｈ）、３．３７（ｄ、Ｊ＝１
４．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．２８〜３．２４（ｍ、１
Ｈ）、２．８５〜２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．１４〜
２．０９（ｍ、１Ｈ）、１．９７〜１．８６（ｍ、１
Ｈ）、１．６９〜１．５６（ｍ、１Ｈ）、１．５９
（ｓ、３Ｈ）、１．４５〜１．４０（ｍ、１Ｈ）

【０１００】実施例５ （２Ｓ，３Ｓ）−３−（６−メトキシ−３−フェニル−
３−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロイソベンゾ
フラン−５−イル）メチルアミノ−２−フェニルピペリ
ジン二塩酸塩の製造 （ｉ）１−トリフルオロメチル−５−メトキシ−１−フ
ェニル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン

【０１０１】乾燥テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）とヘ
キサン（２０ｍｌ）の混合物中２−ブロモ−５−メトキ
シベンジルクロリド（３．０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の
攪拌溶液に窒素下、−８５℃で１５分かけてヘキサン中
ｎ−ブチルリチウム（８．４ｍｌ、１３．４ｍｍｏｌ）
を滴下して添加し、そしてこの反応混合物を−８５℃で
２時間攪拌した。次いで、この混合物に乾燥テトラヒド
ロフラン（２０ｍｌ）に溶解した２，２，２−トリフル
オロアセトフェノン（２．７０ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）
溶液を同じ温度で滴下して添加し、そして得られた混合
物を室温にまで上昇させた。この混合物は水で反応を停
止させ、そして溶媒を留去して除去した。残渣をジクロ
ロメタンで抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで
乾燥し、そして濃縮して粗製生成物を暗黄色の油状物と
して得た。この粗製油状物は、実施例４で５−メトキシ
−１−メチル−１−トリフルオロメチル−１，３−ジヒ
ドロイソベンゾフランの合成に関して記載したグリシン
を使用する方法及びシリカゲル（２０ｇ）カラムクロマ
トグラフィーでヘキサン−酢酸エチル（２０：１）を使
用して精製して、標題化合物を淡黄色油状物として得た
（７６０ｍｇ、２０．３％）。

【０１０２】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．７４〜
７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．５２〜７．２８（ｍ、４
Ｈ）、６．９０（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．５Ｈｚ、１
Ｈ）、６．８０〜６．７６（ｍ、１Ｈ）、５．３３
（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２３（ｄ、Ｊ＝
１２．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）

【０１０３】（ｉｉ）３−トリフルオロメチル−６−メ
トキシ−３−フェニル−１，３−ジヒドロイソベンゾフ
ラン−５−カルボアルデヒド 実施例１の６−メトキシ−３−トリフルオロメチル−
１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボアルデ
ヒドの製造方法に従って、１−トリフルオロメチル−５
−メトキシ−１−フェニル−１，３−ジヒドロイソベン
ゾフランを変換し、そして粗製生成物をシリカゲル（７
０ｇ）カラムクロマトグラフィーでヘキサン−酢酸エチ
ル（５：１）を使用して精製して、標題化合物を黄色の
粘性油状物として得た（５０７ｍｇ、６１．７％）。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１０．４５（ｓ、１
Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．７５〜７．６６
（ｍ、２Ｈ）、７．４４〜７．３０（ｍ、３Ｈ）、６．
９０（ｓ、１Ｈ）、５．３８（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、
１Ｈ）、５．２７（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、
３．９６（ｓ、３Ｈ）

【０１０４】（ｉｉｉ）１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル−（２Ｓ，３Ｓ）−３−（６−メトキシ−３−フェ
ニル−３−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロイソ
ベンゾフラン−５−イル）メチルアミノ−２−フェニル
ピペリジン 実施例１の１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（２
Ｓ，３Ｓ）−３−（６−メトキシ−３トリフルオロメチ
ル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）メ
チルアミノ−２−フェニルピペリジンの製造方法に従っ
て、３−トリフルオロメチル−６−メトキシ−３−フェ
ニル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボ
アルデヒド（４５３ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を変換
し、そしてこの粗製生成物をシリカゲル（４０ｇ）カラ
ムクロマトグラフィーでジクロロメタン−メタノール
（８０：１）を使用して精製して、標題化合物（６５７
ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。この油状物はそれ以
上精製しないで次の工程に使用した。

【０１０５】（ｉｖ）（２Ｓ，３Ｓ）−３−（６−メト
キシ−３−フェニル−３−トリフルオロメチル−１，３
−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）メチルアミノ
−２−フェニルピペリジン １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（２Ｓ，３Ｓ）−
３−（６−メトキシ−３−フェニル−３−トリフルオロ
メチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イ
ル）メチルアミノ−２−フェニルピペリジン（６５７ｍ
ｇ）の酢酸エチル（２５ｍｌ）攪拌溶液に、氷冷しなが
ら濃塩酸（３ｍｌ）を加えた。この反応混合物を室温で
１．５時間攪拌した。この混合物のｐＨは、氷冷しなが
ら２Ｎ水酸化ナトリウムで１０未満に調整した。有機層
を分離し、そして水性層を酢酸エチルで抽出した。合わ
せた抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、そして濃縮して粗製生成物（５５９ｍｇ）を黄色油
状物として得た。この粗製生成物はシリカゲル（１８
ｇ）カラムクロマトグラフィーでジクロロメタン−メタ
ノール（４０：１〜１０：１）を使用して精製して、標
題化合物を黄色粘性油状物として得た（４９７ｍｇ、８
７．９％）。

【０１０６】（ｖ） （２Ｓ，３Ｓ）−３−（６−メト
キシ−３−フェニル−３−トリフルオロメチル−１，３
−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）メチルアミノ
−２−フェニルピペリジン二塩酸塩 （２Ｓ，３Ｓ）−３−（３−トリフルオロメチル−６−
メトキシ−３−フェニル−１，３−ジヒドロイソベンゾ
フラン−５−イル）メチルアミノ−２−フェニルピペリ
ジン（４９７ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を１０％塩化水
素−メタノール溶液（２０ｍｌ）で処理した。溶媒を真
空下で除去した後、残渣を熱エタノールで洗浄して標題
化合物を白色固形物として得た。

【０１０７】融点：２０３〜２０４℃ ジヒドロイソベンゾフラン環の３位におけるエピマーの
ジアステレオマー比は１Ｈ−ＮＭＲで６．５：１である
と決定された。

【０１０８】１Ｈ−ＮＭＲ（主異性体、遊離アミン、Ｃ
ＤＣｌ３）：７．７１〜７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．４
５〜７．１７（ｍ、９Ｈ）、６．５５（ｓ、１Ｈ）、
５．２９（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．１９
（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｄ、Ｊ＝
２．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７（ｄ、Ｊ＝１４．３Ｈ
ｚ、１Ｈ）、３．５１（ｓ、３Ｈ）、３．４２（ｄ、Ｊ
＝１４．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５〜３．２３（ｍ、１
Ｈ）、２．８９〜２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．２０〜
１．７８（ｍ、４Ｈ）、１．７０〜１．３５（ｍ、２
Ｈ） より一層可溶性のエピマーは母液から２：１混合物とし
て回収された。

【０１０９】１Ｈ−ＮＭＲ（主異性体、遊離アミン、Ｃ
ＤＣｌ３）：７．７０〜７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．４
５〜７．１５（ｍ、９Ｈ）、６．５２（ｓ、１Ｈ）、
５．２９（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．１９
（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｄ、Ｊ＝
２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈ
ｚ、１Ｈ）、３．４７（ｓ、３Ｈ）、３．３３（ｄ、Ｊ
＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３３〜３．２１（ｍ、１
Ｈ）、２．８８〜２．７２（ｍ、２Ｈ）、２．１８〜
１．７８（ｍ、４Ｈ）、１．７２〜１．３５（ｍ、２
Ｈ）

【０１１０】実施例６ （２Ｓ，３Ｓ）−３−［１−（６−メトキシ−３−メチ
ル−３−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロイソベ
ンゾフラン−５−イル）エチルアミノ］−２−フェニル
ピペリジン二塩酸塩の製造 （ｉ）５−アセチル−３−メチル−６−メトキシ−３−
トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラ
ン 塩化アルミニウム（６８９ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）の乾
燥ジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に０℃で塩化アセチ
ル（０．３７ｍｌ、５．１７ｍｍｏｌ）を添加し、そし
て１０分間攪拌した。５−メトキシ−１−メチル−１−
トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラ
ン（１．００ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメ
タン（１０ｍｌ）溶液を０℃で上記混合物に滴下して添
加し、そして得られた溶液を同じ温度で１時間攪拌し
た。この混合物を氷−塩酸（１Ｎ）混合物上に注ぎ、そ
して有機層を分離した。水性層をジクロロメタンで抽出
し、そして有機フラクションを合わせた。この有機抽出
物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして
減圧下で濃縮した。残渣はシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーでヘキサン及び酢酸エチル（８：１）を使用し
て精製して、標題化合物を白色結晶として得た（１．１
０ｇ、９３％）。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．６９（ｓ、１Ｈ）、
６．８６（ｓ、１Ｈ）、５．２１（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈ
ｚ、１Ｈ）、５．１４（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１
Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、
１．６７（ｓ、３Ｈ）

【０１１１】（ｉｉ）（２Ｓ，３Ｓ）−３−［１−（６
−メトキシ−３−メチル−３−トリフルオロメチル−
１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル
アミノ］−２−フェニルピペリジン （２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニル−３−アミノピペリジン
（３５０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）、５−アセチル−３
−メチル−６−メトキシ−３−トリフルオロメチル−
１，３−ジヒドロイソベンゾフラン（５４５ｍｇ、１．
９９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．８３ｍｌ、
５．９６ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（２０ｍｌ）
中攪拌混合物に０℃で四塩化チタン（０．１１ｍｌ、
０．９９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１
時間攪拌し、そしてその後０℃に冷却した。同じ温度で
メタノール（５ｍｌ）中シアノホウ水素化ナトリウム
（３７４ｍｇ、５．９６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこ
の混合物を室温まで加温し、そして３０分間攪拌した。
塩酸（１Ｎ、１５ｍｌ）を添加し、そしてこの混合物を
室温で１時間攪拌した。得られた混合物に酢酸エチル
（８０ｍｌ）を加え、そしてこの混合物を塩酸（１Ｎ、
６０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた水性抽出物を酢酸
エチル（６０ｍｌ×２）で洗浄し、そして飽和炭酸カリ
ウム水でｐＨをｐＨ９に調整した。水性層を酢酸エチル
（６０ｍｌ×３）で抽出し、そして合わせた有機フラク
ションを飽和重炭酸ナトリウム溶液（６０ｍｌ）で洗浄
した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空
下で留去して粗製生成物を得た。この生成物はシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーでヘキサン：酢酸エチル
（１０：１）で溶出して精製して、標題化合物を無色泡
状物として得た（１４５ｍｇ、１７％）。

【０１１２】１Ｈ−ＮＭＲ分析で、これがジヒドロイソ
ベンゾフランのＣ−３とエチルアミノ部分のＣ１に基づ
く４個のジアステレオマーの５：５：２：２混合物から
構成されていることが示された。１Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ
６、部分データ）：１．７０、１．５９、１．５６及び
１．５２（４個のシングレット、全体で３Ｈ。比率はそ
れぞれ５：５：２：２であった。）

【０１１３】（ｉｉｉ）（２Ｓ，３Ｓ）−３−［１−
（６−メトキシ−３−メチル−３−トリフルオロメチル
−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチ
ルアミノ］−２−フェニルピペリジン二塩酸塩 （２Ｓ，３Ｓ）−３−［１−（６−メトキシ−３−メチ
ル−３−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロイソベ
ンゾフラン−５−イル）エチルアミノ］−２−フェニル
ピペリジン（１０６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のメタノ
ール（１ｍｌ）攪拌溶液に、１０％メタノール性塩化水
素（１０ｍｌ）を添加し、続いて室温で３０分間攪拌し
た。この混合物を真空下で濃縮し、そして残渣をメタノ
ール及びジエチルエーテルから結晶化して白色固形物を
得た（４５ｍｇ、３６％）。

【０１１４】この固形物のジアステレオマー比は１Ｈ−
ＮＭＲ分析で２０：３０：１：３であると決定された。

【０１１５】１Ｈ−ＮＭＲ（遊離塩基、Ｃ６Ｄ６、部分
データ）：６．０６（ｓ、１Ｈ）、５．００（ｄ、Ｊ＝
１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈ
ｚ、１Ｈ）、３．５９〜３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．１
８、３．１７及び３．１３（３ｓ、全体で３Ｈ）、３．
０７〜３．０１（ｍ、１Ｈ）、２．６８〜２．６３
（ｍ、１Ｈ）、２．４９〜２．３７（ｍ、１Ｈ）、１．
７３、１．６２、１．５６及び１．５３（４個のシング
レット、全体で３Ｈ。この比率はそれぞれ２０：３０：
１：３であった）、１．３１、１．２８、１．０７及び
１．０１（４個のダブレット、それぞれ、Ｊ＝５．６、
５．６、６．３及び６．６Ｈｚ、全体で３Ｈ）

【０１１６】母液は減圧下で留去した。残渣固形物をジ
エチルエーテルで洗浄し、そして乾燥して淡黄色固形物
を得た（３９ｍｇ、３２％）。この固形物の１Ｈ−ＮＭ
Ｒ分析によってジアステレオマー比は５：１：５：４で
あることが示された。

【０１１７】１Ｈ−ＮＭＲ（遊離塩基、Ｃ６Ｄ６、部分
データ）：６．０６（ｓ、１Ｈ）、５．０３〜４．９６
（ｍ、１Ｈ）、４．８５〜４．７７（ｍ、１Ｈ）、３．
１８、３．１７及び３．１３（３ｓ、全体で３Ｈ）、
１．７１、１．５８、１．５３及び１．５２（４個のシ
ングレット、全体で３Ｈ。この比率はそれぞれ５：１：
５：４）、１．２９、１．２６、１．０５及び１．００
（４個のダブレット、それぞれ、Ｊ＝４．５、４．５、
６．３及び６．６Ｈｚ、全体で３Ｈ）

【０１１８】実施例７ （２Ｓ，３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−６−メトキシ−１−
メチル−１−トリフルオロメチルイソクロマン−７−イ
ル］メチルアミノ−２−フェニルピペリジン二塩酸塩の
製造 （ｉ）６−ヒドロキシ−１−メチル−１−トリフルオロ
メチルイソクロマン ６−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチルイ
ソクロマン（７１ｇ、０．２９ｍｏｌ）のＡｃＯＨ（６
００ｍｌ）攪拌溶液に、４８％ＨＢｒ水（３００ｍｌ）
を加え、そしてこの混合物を１３０℃で１３時間攪拌し
た。真空下でＡｃＯＨを除去した後、ｐＨが５〜６にな
るまで上記反応混合物を水性ＮａＯＨ（８Ｍ）で処理し
た。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（４００ｍｌ×２）で抽
出し、そして合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を食塩水（１０
０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空下
で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、１５×２０ｃｍ、１７％ＡｃＯＥｔ−ヘキサン）に
よって６−ヒドロキシ−１−メチル−１−トリフルオロ
メチルイソクロマン（６７ｇ、１００％）が無色油状物
として得られた。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．２２（ｄ、Ｊ＝９．
１Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄｄ、Ｊ＝９．１、２．６
Ｈｚ、１Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１
Ｈ）、５．００（ｓ、１Ｈ）、４．１７〜４．０７
（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｄｔ、Ｊ＝１１、５．８Ｈ
ｚ、１Ｈ）、２．８４〜２．７８（ｍ、２Ｈ）、１．６
４（ｓ、３Ｈ）

【０１１９】（ｉｉ）６−アセトキシ−１−メチル−１
−トリフルオロメチルイソクロマン ６−ヒドロキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチル
イソクロマン（７９ｇ、０．３４ｍｏｌ）及びトリエチ
ルアミン（１２０ｍｌ、０．８８ｍｏｌ）のＴＨＦ（６
８０ｍｌ）攪拌溶液に０℃で塩化アセチル（３１ｍｌ、
０．４４ｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を室温で１
時間攪拌した。この反応物は１Ｎ−ＨＣｌ水（４００ｍ
ｌ）を添加して反応を停止させ、そしてＡｃＯＥｔ（５
００ｍｌ）で抽出した。抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水
（１００ｍｌ）及び食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ４で乾燥し、そして真空下で濃縮した。残渣をフ
ラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１５×２０
ｃｍ、６％ＡｃＯＥｔ−ヘキサン）で精製して６−アセ
トキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチルイソクロ
マン（８３ｇ、８９％）を無色油状物として得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．３６（ｄ、Ｊ＝７．
２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄｄ、Ｊ＝７．２、２．５
Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１
Ｈ）、４．１８〜４．０８（ｍ、１Ｈ）、３．９２（ｄ
ｔ、Ｊ＝１１、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．８６（ｔ、Ｊ
＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、１Ｈ）、１．６
６（ｓ、３Ｈ）

【０１２０】（ｉｉｉ）（１Ｒ）−６−アセトキシ−１
−メチル−１−トリフルオロメチル−イソクロマン及び
（１Ｓ）−６−ヒドロキシ−１−メチル−１−トリフル
オロメチル−イソクロマン ラセミ体の６−アセトキシ−１−メチル−１−トリフル
オロメチルイソクロマン（３８．４ｇ、０．１４０ｍｏ
ｌ）、ヘキサン中１０％のｓｅｃ−ブタノール溶液
（１．３Ｌ）及びリパーゼＰＳ（３５ｇ）の混合物を室
温で２３時間激しく攪拌した。ろ過後、ろ液を減圧下で
濃縮して混合物を得た。この混合物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーでヘキサンと酢酸エチルの傾斜（１
５：１、５：１、２：１）で溶出して精製して、先ず、
（１Ｒ）−６−アセトキシ−１−メチル−１−トリフル
オロメチル−イソクロマンを無色油状物として得た（１
７．３ｇ、４５％、９４％ｅｅ）。この化合物の１Ｈ−
ＮＭＲスペクトルはラセミ体のスペクトルと同一であっ
た。第２のフラクションから（１Ｓ）−６−ヒドロキシ
−１−メチル−１−トリフルオロメチル−イソクロマン
を結晶として得た（１６．９ｇ、５２％、８３％ｅ
ｅ）。この物質の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルはラセミ体の
スペクトルと同一であった。

【０１２１】（ｉｖ）（１Ｒ）−６−ヒドロキシ−１−
メチル−１−トリフルオロメチル−イソクロマン （１Ｒ）−６−アセトキシ−１−メチル−トリフルオロ
メチル−イソクロマン（３５．５ｇ、０．１２９ｍｏ
ｌ）、メタノール（８６０ｍｌ）及び水（３４０）の攪
拌混合物に０℃で炭酸カリウム（３５．７ｇ、０．２５
８ｍｏｌ）を加え、次いでこの混合物を室温で１時間攪
拌した。得られた混合物を２Ｎ塩酸で酸性化し（ｐＨ
３）、そして真空下で留去してメタノールを除去した。
残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び食塩水で
洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、
ろ液を減圧下で濃縮して標題化合物を無色油状物として
得た（２８．０ｇ、９３％）。この油状物はそれ以上精
製しないで使用した。この化合物の１Ｈ−ＮＭＲスペク
トルはラセミ体のスペクトルと同一であった。

【０１２２】（ｖ）（１Ｒ）−６−メトキシ−１−メチ
ル−１−トリフルオロメチル−イソクロマン 水素化ナトリウム（３．４７ｇ、０．１４５ｍｏｌ）の
ＤＭＦ（５０ｍｌ）中攪拌混合物に０℃で、（１Ｒ）−
６−ヒドロキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチル
イソクロマン（２８．０ｇ、０．１２１ｍｏｌ）のＤＭ
Ｆ（３７０ｍｌ）溶液を添加し、次いでこの混合物を室
温で１時間攪拌した。この反応混合物は水を使用して反
応を停止させ、そして飽和塩化アンモニウム水で希釈し
た。これを酢酸エチル−トルエン（４：１）で抽出し
た。有機フラクションを水及び食塩水で洗浄し、そして
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空下で除去し、
残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィーでヘキサン
及び酢酸エチル（４０：１）で溶出して精製して、標題
化合物を無色油状物として得た（２９．１ｇ、９８
％）。この物質の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルはラセミ体の
スペクトルと同一であった。

【０１２３】（ｖｉ）（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（１Ｒ）
−６−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチル
イソクロマン−７−イル］メチルアミノ−２−フェニル
ピペリジン二塩酸塩 上記の（１Ｒ）−６−メトキシ−１−メチル−１−トリ
フルオロメチル−イソクロマンを実施例３の製造方法に
従って標題化合物に更に変換して、標題化合物を単一の
ジアステレオマー形態で得た。 旋光度：［α］２７Ｄ＝＋７５．４４°（ｃ＝０．４２
４、ＭｅＯＨ） 実施例１〜７で製造した式（Ｉ）の化合物の化学構造を
下記表に要約する。

【０１２４】

【化７】

【０１２５】

【表１】

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 15/10 Ａ６１Ｐ 15/10 17/02 17/02 25/00 １０１ 25/00 １０１ 25/04 25/04 25/06 25/06 25/18 25/18 25/22 25/22 25/24 25/24 29/00 29/00 31/04 31/04 37/00 37/00 Ｃ０７Ｄ 405/12 Ｃ０７Ｄ 405/12 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB09 CC76 CC79 DD10 EE01 4C086 AA01 AA02 BC21 GA02 MA04 MA52 MA55 NA14 ZA02 ZA05 ZA08 ZA12 ZA16 ZA18 ZA36 ZA66 ZA81 ZA89 ZB11 ZB13 ZB35

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 哺乳動物においてサブスタンスＰに対す
   るアンタゴニスト活性を必要としている疾患又は状態を
   治療するための医薬組成物であって、この組成物は、上
   記疾患又は状態を治療するのに有効な量の式Ｉの化合物
   又はその薬学的に許容可能な塩（ここで、式（Ｉ）は 【化１】 であり、上記式中、 Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｒ２は水素、Ｃ１〜
   Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル又はフェニルで
   あり；Ｒ３は水素又はハロであり；Ｒ４及びＲ５は独立
   して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はハロＣ１〜Ｃ６アル
   キルであり；そしてｎは１、２又は３である。）及び医
   薬的に許容可能な担体を含んでいる。
2. 【請求項２】 式Ｉの化合物において、 Ｒ１がＣ１〜Ｃ３アルキルであり；Ｒ２が水素、Ｃ１〜
   Ｃ３アルキル、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル又はフェニルで
   あり；Ｒ３が水素又はフッ素であり；Ｒ４及びＲ５が独
   立して水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル又はハロＣ１〜Ｃ３ア
   ルキルであり；そしてｎが１又は２である請求項１に記
   載の医薬組成物。
3. 【請求項３】 式Ｉの化合物において、Ｒ１がメチルで
   あり；Ｒ２が水素、メチル、トリフルオロメチル又はフ
   ェニルであり；Ｒ３が水素であり；そしてＲ４及びＲ５
   が水素である請求項２に記載の医薬組成物。
4. 【請求項４】 式Ｉの化合物が（２Ｓ，３Ｓ）−３−
   （６−メトキシ−３−トリフルオロメチル−１，３−ジ
   ヒドロイソベンゾフラン−５−イル）メチルアミノ−２
   −フェニルピペリジン又はその塩；（２Ｓ，３Ｓ）−３
   −（６−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチ
   ルイソクロマン−７−イル）メチルアミノ−２−フェニ
   ルピペリジン又はその塩；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（６−
   メトキシ−３−メチル−３−トリフルオロメチル−１，
   ３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）メチルアミ
   ノ−２−フェニルピペリジン又はその塩；（２Ｓ，３
   Ｓ）−３−（６−メトキシ−３−フェニル−３−トリフ
   ルオロメチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５
   −イル）メチルアミノ−２−フェニルピペリジン又はそ
   の塩；及び（２Ｓ，３Ｓ）−３−［１−（６−メトキシ
   −３−メチル−３−トリフルオロメチル−１，３−ジヒ
   ドロイソベンゾフラン−５−イル）エチルアミノ］−２
   −フェニルピペリジン又はその塩、から選択される請求
   項３に記載の医薬組成物。
5. 【請求項５】 式Ｉの化合物が（２Ｓ，３Ｓ）−３−
   ［（１Ｒ）−６−メトキシ−１−メチル−１−トリフル
   オロメチルイソクロマン−７−イル］メチルアミノ−２
   −フェニルピペリジン若しくはその塩；又は（２Ｓ，３
   Ｓ）−３−［（３Ｒ）−（６−メトキシ−３−メチル−
   ３−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロイソベンゾ
   フラン−５−イル）］メチルアミノ−２−フェニルピペ
   リジン若しくはその塩、である請求項４に記載の医薬組
   成物。
6. 【請求項６】 哺乳動物においてサブスタンスＰに対す
   るアンタゴニスト活性を必要としている疾患又は状態を
   治療する方法であって、この方法はこのような疾患又は
   状態を治療するのに有効な量の請求項１における式Ｉに
   記載の化合物又はその製薬的に許容可能な塩をこのよう
   な予防又は治療を必要としている哺乳動物に投与するこ
   とを含んでいる。
7. 【請求項７】 哺乳動物においてサブスタンスＰに対す
   るアンタゴニスト活性を必要としている疾患又は状態
   が、心血管疾患、アレルギー疾患、脈管形成、胃腸障
   害、中枢神経系障害、炎症性疾患、嘔吐、尿失禁、疼
   痛、偏頭痛、重度不安症、ストレス障害、不安、主うつ
   病、不安性主うつ病、うつ病、日光皮膚炎、性的機能不
   全、両相性疾患、サブスタンス使用障害、精神分裂病、
   運動障害、認識障害、並びにヘリコバクター・ピロリに
   よって引き起こされる疾病、疾患及び有害状態から選択
   される疾患又は状態である請求項６に記載の治療方法。