TW426667B - Piperidinylaminomethyl trifluoromethyl cyclic ether compounds as substance P antagonists - Google Patents

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經濟部中央樣卒扃負工消費合作社印裝 4 266 6 7 . A7 B7 五、發明説明（1 ) 技術頜域 本發明係關於一種新穎哌啶胺甲基三氟甲基環醚化合 物及其藥學上可接受鹽、包含此化合物之藥學組成物及此 化合物作爲物質P拮抗劑之用途。 背景技藝 物質P係爲屬於速激肽類之自然產生的十一肽，速激 肽之名稱係因其在平滑肌組織上之快速刺激作用，更明確 地說，物質P係自哺乳動物（自腸中加以單離）所產生之 藥學活性神經目太及具有特徵胺基酸序列，D. F. Veber et al .SUSP 4680283說明之》在多種疾病之病理生 理學上物質P及其他速激肽的廣泛應用已充分地於先前記 憶中加以證實，例如，最近顯示物質P涉及疼痛或偏頭痛 的傳遞，以及涉及中央神經系統失調症（如焦慮及精神分 裂症），呼吸性及炎症性疾病（分別如氣喘及類風濕性關 節炎）及在胃腸失調症及GI道的疾病（如潰瘍性結腸炎應 激性大腸徵候群、Crohn氏病等）.。亦報導速激肽拮抗劑可 用於治療心血管疾病、過敏性病症、免疫調節、血管擴張 、支氣管痙攀、內臓之反射或神經控制、Alzheimer氏老年 性癡呆、嘔吐、曬傷及幽門螺旋桿菌感染。 W 0 9 7/0 8 1 44揭示多種經取代哌啶化合物， 包括作爲物質P拮抗劑之具有包含氧原子之稠合環取代基 之哌啶化合物。 具有改良活性及較少副作用之物質p拮抗劑是需要的。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2! 0 X 297公釐） -4- (請先聞讀背面之注意事項异<寫本頁)

(I) 426667 ' A7 _ _B7____ 五、發明説明（2 ) 本發明槪略說明 本發明提供下式（I)哌啶胺甲基三氟甲基環醚化合物， R2 及其藥學上可接受鹽，其中 R1是Ci _ C6院基； R2是氫、Ci—Ce烷基、鹵代Ci — C6烷基或苯基； R 3是氫或圍基； R4及R5分別是氫、C: — C6烷基或鹵代Cx — Ce烷基 :以及 η是1、2或3。 這些化合物係可作爲物質Ρ拮抗劑，因此可作爲治療哺乳 動物（特別是人類）中選自心血管疾病.過敏症、血管生 成、胃腸失調症、中央神經系統失調症、炎症性疾病、喔 吐、小便失禁、疼痛、偏頭痛、嚴重焦慮症、壓力失調.症 、焦慮、重度抑鬱症、帶有焦慮之重度抑繫症、抑鬱、曬 傷、性慾機能障礙、雙相性情感障礙、精神活性物質所致 精神障礙、精神分裂症、運動失調症、認知失調症，以及 由幽門螺旋桿菌所引起之疾病、失調症及不良病症等之失 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再^Τ本頁) 裝. 訂 線 經濟部中央橾準局負工消費合作社印氧 4 2 6 6 6 7 ； a? B7 五、發明説明（3 ) 經濟部中央橾车局員工消费合作社印製 調症或病症。這些化合物特別適合用作消炎藥或止吐藥或 治療C N S失調症之藥劑。此種C N S失調症包括重度抑 鬱症、抑鬱、帶有焦慮之重度抑鬱症、精神抑鬱症、躁鬱 症（雙相性情感障礙或循環情感性精神障礙）、焦慮症、 強迫型障礙（〇 C D )、驚慌症、恐懼性創傷後應激性徵 候群、神經痛及認知失調症（如癡呆及遺忘症）。這些化 合物亦可用於Tourette徵候群、運軌不能徵候群、與 Parkinson氏症有關之運動失調症、遲發性運動障礙及其他 運動障礙。這些化合物特別適合用於治療嘔吐，包括急性 、遲發性或提前性嘔吐，如由化學治療、輻射、手術、懷 孕、運動、前庭失調症、毒素、偏頭痛及顱內壓力變化所 引起之嘔吐或噁心。明確地說，這些化合物係用於治療由 抗腫瘤藥（包括用於癌症治療的藥物）所引起之嘔吐及由 其他藥物（如rolipram或嗎啡）所引起之嘔吐。這些化合物 亦可用作在哺乳動物（特別是人類）對代謝具較低藥敏性 之物質P拮抗劑。這些化合物亦可用於慢性及急性疼痛，包 括過度止痛性疼痛、神經病性疼痛、手術後疼痛及與神經 損害有關的疼痛。 本發明亦關於一種用於治療在哺乳動物中需要對抗物 質Ρ所需拮抗劑活性之失調症或病症的藥學組成物，其包 含用於治療此種失調症或病症之有效量的式（I)化合物 或其藥學上可接受鹽及藥學上可接受載艙。 本發明亦關於一種治療在哺乳動物中需要對抗物質Ρ 所需拮抗劑活性之失調症或病症的方法，其包含將治療此 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0X297公釐） 4266 67 Λ Α7 ____Β7 五、發明説明（4 ) 種失調症或病症之有效量的式（I)化合物或其藥學上可 接受鹽投服至所需之哺乳動物中。 本發明亦關於一種用於治療哺乳動物（特別是人類） 中選自心血管疾病、過敏症、血管生成、胃腸失調症、中 央神經系統失調症、炎症性疾病、嘔吐、小便失禁、疼痛 、偏頭痛、嚴重焦慮症、壓力失調症、焦慮、重度抑鬱症 、帶有焦慮之重度抑鬱症、抑鬱、曬傷、性慾機能障礙、 雙相性情感障礙、精神活性物質所致精神障礙、精神分裂 症、運動失調症、認知失調症|以及由幽門螺旋桿菌所引 起之疾病、失調症及不良病症之失調症或病症的藥學組成 物，其包含用於治療此種失調症或病症之有效量的式（I )化合物或其藥學上可接受鹽及藥學上可接受載體。 經濟部中央標準局貝工消费合作社印装 本發明亦關於一種治療哺乳動物（特別是人類）中選 自心血管疾病、過敏症、血管生成、胃腸失調症、中央神 經系統失調症、炎症性疾病、嘔吐、小便失禁、疼痛、偏 頭痛、嚴气焦慮症、壓力失調症、焦慮、重度抑鬱症、帶 有焦慮之重度抑鬱症、抑鬱、曬傷、性慾機能障礙、雙相 性情感障礙、精神活性物質所致精神障礙、精神分裂症、 運動失調症、認知失調症，以及由幽門螺旋桿菌所引起之 疾病、失調症及不良病症之失調症或病症的方法，其包含 將治療此種失調症或病症之有效量的式（I)化合物或其 藥學上可接受鹽投服至所需之哺乳動物中。 “治療**一詞在此係指逆轉、減輕、抑制失調症或病症 之進展或者避免此失調症或病症或此失調症或病症的症狀 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 2 6 6 6 7l A7 B7 五、發明説明（5 本發明詳細說明 在此說明書中，“鹵基"係指F、Ci、Br及I ，較 佳爲C 1或F。 此處“烷基”係指直鏈或含分支飽和基，其包括（但不 限於）甲基、乙基、正丙基、異丙基及第三丁基。 此處‘‘鹵代c i _ C 6烷基”係指經一或更多（較佳1至 鹵基取代之直鏈、含支鏈或環狀Ci — Ce烷基，其包 但不限於）三氟甲基、二氟乙基、三氟乙基、五氟乙 三氟異丙基、四氟異丙基、五氟異丙基、六氟異丙基 7 ) 括（ 基、 等。 請 先 閲 讀 背 ί 事 項 Ρ 本 頁 裝 .訂 J'.t濟部中央樣率局貝工消費合作社印製 式（I )化合物包含至少二不對稱中心，因此存在至 少兩對包含差向異構物之非對映異構物，本發明包括式（ I )化合物之個別異構物及其混合物。 較佳式（I )化合物爲其中尺1是（：1一 c3烷基；R2 是氫、Cl_C3院基、鹵代Cl.— C3院基或苯基；R3是 氫或氟；R4及R5分別是氫、Ct-Cs烷基、鹵代Ci — C3院基；以及η是1或2。 更佳式（I )化合物爲其中R1是甲基；R2是氫、甲 基、三氟甲基或苯基：R3是氫；及R4及R5是氫。 式（I )化合物較隹爲哌啶環爲（2 S，3 S )-構 型。 · · 較佳之個別化合物爲： 線 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS〉A4洗格（210X297公釐） _ 8 - 4426667 經濟部中央榇準局貝工消费合作社印製 A7 —B7五、發明説明（6 > (2S，3S) — 3 - (6 —甲氧基一3 —三氟甲基一1 ’ 3 _二氫異苯並咲喃—5 基）甲胺基_ 2 —苯基呢淀 或其鹽； (2S，3S) -3— (6 —甲氧基一1—甲基-三 氟甲基異色滿一 7 —基）甲胺基—2 —苯基哌啶或其鹽； (2S，3S) — 3— (6 — 甲氧基一3 —甲基-3-三 氟甲基一1，3 —二氫異苯並呋喃—5-基）甲胺基一 2 -苯基哌啶或其鹽： (2S，3S) - 3- (6 - 甲氧基_3 —苯基一3 —三 氟甲基—1 ，3 -二氫異苯並呋喃一 5 _基）甲胺基一 2 -苯基呃啶或其鹽：及 (2S，3S) — 3-〔 1— (6 —甲氧基一3 —甲基一 3 _三氟甲基_ 1 ，3 —二氫異苯並呋喃一5 _基）乙胺 基〕一2—苯基喊陡或其鹽。 特別佳之個別化合物爲（2 S，3 S ) _ 3 ~〔（ 1R) — 6 —甲氧基一 1_甲基—1_三氟甲基異色滿— 7 —基〕甲胺基一2 —苯基哌啶或其鹽’及（2 S，3S )—3 —〔 （3R) — 6 —甲氧基一3—甲基~3—二氣 甲基一 1，3_二氫異苯並呋喃_5_基〕甲胺基一2 — 苯基哌啶或其鹽。 另外，本發明提供式（I I I )化合物

(請先聞讀背面之注意事項V 裝-- ¥寫本頁) 訂 線 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 9 - 426667 ’ j A7 _ — . ________B7 五、發明説明（7 ) R2

(ΪΠ) 其中W是氫或Q (〇=) c —(其中q是H、（：1一（：6烷 基或鹵RCi— C6烷基）；Ri是Cl — C6烷基（較佳爲 甲基）；R2是氫、Ci-Ce烷基 '鹵代Ci-Ce烷基或 苯基（較佳爲氫、甲基、三氟甲基或苯基）：及^是1、 2或3 (較佳爲1或2)。 這些式（I I I)化合物可作爲製備式（I)化合物 之中間物。式（I ί I )化合物包括一個不對稱中心，因 此’本發明亦包括式（III)化合物之個別異構物及其 混合物。 較佳式（I I I )化合物包括下列成對之對映異構物 5 —甲氧基一1—三氟甲基一 1，3_二氫異苯並咲喃； 經濟部中央樣準扃貝工消费合作社印装 6 —甲氧基一 3 —三氟甲基一1，3-二氫異苯並呋喃一 5 -甲醛； 5_甲氧基_1，1—雙三氟甲基_1，3_二氫異苯並 呋喃： 6 —甲氧基一 3，3 —雙（三氟甲基）-1，3 —二氫異 苯並呋喃一5 -甲醛； 6 —甲氧基_ 1 _甲基_ 1 _三氟甲基異色滿； -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X29?公釐） 經濟部中央橾準扃貝工消费合作社印裝 4 266 6 7 * A7 __B7_ 五、發明説明（8 ) 6_甲氧基一1_甲基一 1_三氟甲基異色滿_7 —甲醛 1 5—甲氧基一1—甲基-1—三氟甲基一1 ，3_二氫異 苯並呋喃； 6 —甲氧基一3 —甲基-3—三氟甲基_1 ，3 —二氫異 苯並咲喃~ 5 _甲酸； 1—三氟甲基—5 —甲氧基一1—苯基_1 ，3_二氫異 苯並呋喃； 3 -三氟甲基一6 —甲氧基一3 —苯基_1 ，3-二氫異 苯並呋喃一 5 —甲醛：及 5 —乙醯基_ 3-甲基—6-甲氧基-3—三氟甲基一 1 ，3 —二氫異苯並呋喃。 較佳式（I I I )化合物包括： (1R) _6-甲氧基_1_甲基一1—三氟甲基異色滿 t (IR) _6_甲氧基一ΐ_甲基_1_三氟甲基異色滿 _ 7 —甲醛； (1 S) — 6_甲氧基一1. _甲基_1_三氟甲基異色滿 t (IS) — 6 —甲氧基-1-甲基-1-三氟甲基異色.滿 -7 —甲醛： (1R) — 5 —甲氧基^1-甲基一1—三氟甲基一 1 ’ 3 -二氫異苯並呋喃： (1R) —6 —甲氧基一3 —甲基一3 —三氟甲基_1 ， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -11 - {諳先閱讀背面之注意事項再寫本頁) .裝. 426667 Μ Α7 Β7 五、發明説明（9 ) 3_二氫異苯並呋喃_5 —甲醛： (1S) — 5—甲氧基一1—甲基一 1-三氟甲基一1， 3 —二氫異苯並呋喃；及 (1S) — 6 —甲氧基一3-甲基一3 —三氟甲基一1 ， 3 —二氫異苯並呋喃一 5 _甲醛。 一般合成： 本發明式（I )化合物之哌啶胺甲基三氟甲基環醚可 用如下反應示意圖製備。 除非另外說明，在下文反應示意圖中，R1、R2、 R3、R4、R5、Q及η係如上所定義，Z示氫或胺基保 護基。 示意圖1說明一種藉由用化合物（I I I )使化合物 (I I )行還原性烷化反應以製備式（I a )化合物的方 法。 示意圖1 (請先閱讀背面之注意事項再I本頁) 經濟部中央橾準局員工消费合作社印裝 R2 R2

-12- 本紙張尺度適用中國國家標準{ CNS ) A4規格（2l〇X297公釐） 426667 fe濟部中央橾準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（10 ) 根據述於W0 97/03066所述之已知方法，其 中Z是氫或胺基保護基之式（I a )化合物可用式（ I I I )化合物使式（I I )之胺化合物行還原性烷化反 應而加以合成，此反應可在適當還原劑之存在下於反應惰 性溶劑中進行。適當還原劑爲，例如，氫硼化物（如三乙 醯氧基氫硼化鈉（NaB (OAc)3H)、氫硼化鈉（ NaBH4)及氰基氫硼化鈉（Na BHuCN))、甲硼 烷、氫化鋰鋁（L i A 1 H2)及三烷基矽烷。適當溶劑包 括極性溶劑，如甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氫呋喃（ THF)'二噁烷及乙酸乙酯。該反應在約_78UC至溶 劑之回流溫度下（較佳0至2 5°C)進行5分鐘至48小 時（較佳0 . 5至1 2小時）9較佳地，其中Q非爲氫時 之式（I a )化合物係藉由使式（Γ I )化合物與式（ I I I )化合物（其中W是醯基）反應而製得。該反應可 在如NaBH3CN之還原劑及如氯化錫（I V )—( T i C I 4)之路易氏酸之存在下及於如二氯甲烷之反應惰 性溶劑中進行（Tetrahedron Letter，V ο 1 . 3 1，p . 5547’1990)。當，可使用熟知 此技藝人士所知之方法在還原性烷化反應後將胺基保護基 移除（見，如Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, et al., John Wieley & Sons, Inc., 1 9 9 1 ) 以製得式（I )化合物·^明確地說，當Z是第三丁氧羰基 (縮寫 “B〇c")時，Boc可在酸（如HC1)存在下 於反應惰性溶劑（如甲醇）中於惰性環境（如在氮環境中 本紙伕尺度速用中國國家樣準（CNS ) A4坑格（210X297公4 ) I--------¥-- (請先閣讀背面之注意事項一本頁) ,1Τ —線 〇 426667 4 266 6 7 4 五、發明説明（11 ) )中移除。 式（I I)之起始物質可藉由（2S，3S) — 3 -胺基-2 -苯基哌啶化合物（其可由如W0 9 2/1 7 4 4 9所述之已知方法加以製備）之氮保護加 以製備。式（I I )化合物之哌啶環之氮保護可根據如 W 0 97/0306 6所述之已知方法加以進行，適當的 保護基，例如Boc、苄氧羰基氯.（縮寫成Cbz)或三 氟乙醯基°例如，用B 〇 c爲氮保護基可藉由在如氧化鈉 、碳酸氫鈉或三乙胺之鹼的存在下用 .(t-BuOCO) 2〇處理（2S，3S) _3 —胺基一 2 -苯基哌啶化合物。 式（I I I )化合物可藉由述於示意圖2中使式（ I V )化合物行甲醯化或醯化而加以製備- 示意圖2 .裝— (請先閲讀背面之注意事項#',=!/寫本頁)

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經濟部中央標李局員工消费合作社印裝 可使用已知的甲醯化或醯化方法，例如’在適當觸媒 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） _ U- 4266 6 7 ^ A7 B7 五、發明説明（12 ) 存在下使式（I V)化合物與適當甲醯化劑接觸而完成甲 醯化反應，適當甲醯化劑/觸媒系統包括二氯甲基乙基醚 /氯化鈦（IV) (CH2CHOCH3/TiCl4), 三氟乙酸（CF3C〇2H) /六伸甲基四胺（經改良 Duf f條件）及磷醯氯（P0C13)/DMF ( Vilsmeier條件）。更明確地說，用CH2CHOCH3/ T i C 1 4使式（I V)化合物甲醯化係在氮環境下於反應 惰性溶劑中進行，適當溶劑包括二氯甲烷及1，2 —二氯 乙烷於約—1 2 0°C至室溫下反應約1分鐘至1 0小時（ 較佳於一 78°C下反應5分鐘至4小時）。根據W0 9 4/2 40 8 1所述反應條件，Du f f反應可應用於 甲醯化反應。 經濟部中央標丰局員工消资合作社印裝 再者，適當間接甲醯化方法包括（i )鹵化式（I V )化合物，（i i)以氰基取代鹵原子，及然後（i i i )使所得經氰基取代之化合物還原。( i )鹵化可根據由 G. A_ Olah et al.所發表之已知程序（J. Org. Chem.，VoL 58’pp.3194 —，19.8 3)進行，Cii)以 氰基取代鹵原子可根據D, M. Tschaem et al.發表之已知程 序（Synth. Commun.，Vol ,24，pp.887—， 1 9 9 4 )或K. Takagi et al.所發表之已知程序（Bull. Chem. Soc. Jpn·，Vol .64，pp. 1118 -， 199 1)完成，（i4 i )此處之反應可在氫化二異丙 基鋁（D I BAL— Η)於二氯甲烷中或Raney鎳於甲酸中 之溶液的存在下完成。 -15- ---------^-- (請先閲讀背面之注意事項寫本頁)

本紙張尺度通用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 4 266 6 7 a A7 B7 "' --- 五、發明説明（13 ) 醯化可藉由已知Friedel-Crafts醯化（如述於由Jerry March、John Wiely & Sons 所著之 Advanced Organic Chemistry，第四版，1992，P . 539及其所附之參 考資料）完成。更明確地說，式（I V)化合物可在酸之 存在下與醯化劑反應以產生式（III)化合物。適當醯 化劑包括醯基氯.、醯基氟及酐，較佳爲醯基氯。適當酸觸 媒包括硫酸及路易氏酸（如氯化鋁），較佳爲氯化鋁。此 反應典型地係在約-10°C至室溫下反應5分鐘至2小時 (較佳在約0°C下反應約1小時）。 式（IV)之環醚可從式（Va)或（Vb)根據由 W. E. Parham et al.所發表之已知程序（J. Org. Chem.， Vol.39，pp.2048，1974)或述於示意 圖3之程序加以製備。 經濟部中央標準局負工消费合作社印裝 不意圖3

本紙張尺度適用中國國家搮準（CNS > Α4現格（210Χ 297公釐） 一瞧 -16- 經濟部中央樣準局員工消費合作社印裝 2 6 6 6 7 A7 ____B7_ 五、發明説明（14 ) 在示意圖3之路徑A，式（I V)化合物可從式（ Va)化合物（其中Y1是ΒΓ、 I或Cl (較佳Br)， Υ2是氫或羥基保護基（適當者爲四氫吡喃基，縮寫爲“

<Ι· I ---------— _ __ I ΤΗΡ”））加以合成。式（Va)化合物可用有機金屬化 合物處理而行金屬取代，之後，反應混合物可用C F3C ( =0) R2所示羰基化合物處理以產生二醇（V C )，若需 要’式（V c )之羥基保護基Y2可加以移除，然後，二醇 (Vc)行環化反應以產生環醚化合物（IV)。 式（V a )化合物的金屬取代可在有機金屬化合物（ 如正丁基鋰、第二丁基鋰或第三丁基鋰）之存在下進行， 金屬取代及後續與CF3C ( = 0) R2之反應可在反應惰 性溶劑（如T H F、醚及己烷）於情性環境（如氮中）在 約_ 1 5 0 ° C至室溫下反應1 5分鐘至1 2小時（較佳 在-12(^(：至一30°〇：下反應10分鐘至6小時）。 藉由使用保護基Υ2以保護羥基及使羥基去保護可在根據已 知方法視所選取之保護基而定之適當條件下完成（參考由 T. W. Greene et al.所著，由 John Wiely & Sons, Inc.所出 版之Organic Synthesis中之保護基）。 根據如由 W. E. Parham et al. ( Synthesis, p p . 116 —，1976)或 D. Seebach et al. ( Chem. Ber·， Vol.116，pp.8354-，1994)所發表 之已知方法，二醇)之環化可在酸之存在下進行， 適當酸爲，例如，HC1、H2S〇4或對甲苯磺酸三氟乙 酸（縮寫爲TFA)，此反應可在約室溫至約2 0 0°C下 裝-- (請先閲讀背面之注意事項本頁)

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本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210x297公釐} -17- 11 4266 67 . A7 ____B7____ 五、發明説明（15 ) 反應1 0分鐘至1 2小時，較佳在6 0°c至1 5 0°C下 反應3 0分鐘至6小時。 或者1可根據如Mitsunobu反應之程序或由J. R. Faick et al.所發表之程序（】.Am. Chem. Soc.，V 〇 1 9 9 4 )進行環化·>例如

Mitsunobu反應可在氮中及約0°C下，在三苯基膦/偶氮 二羧酸二乙酯之存在下於適當溶劑.（如二氯甲烷）中進行 反應5分鐘至6小時。 在示意圖3路徑B中，可藉由使式（Vb )化合物（ 其中Y3是脫離基）與CF3.C ( = 0) R2在適當鹼存在 下進行一步驟環化反應而合成式（I V)環醚化合物（參 考 J. Org, Chem·，Vol ·41，ρρ.1184-， 1976)。適當脫離基包括Cl、 Br、甲苯磺酸鹽、 甲磺酸鹽及三氟甲烷磺酸鹽，適當鹼包括烷基鋰，如正丁 基鋰、第二丁基鋰或第三丁基鋰。例如，此反應可先在適 當反應惰性溶劑（如THF/己烷）及在氮中於約 -120°C至0°C下用正丁基鋰處理式（Vb )化合物 約5分鐘至1 2小時（較佳在一 1 0 0°C至一6 0°C進 行10分鐘至6小時），然後，將羰基化合物CF3C( =0) R2加至反應混合物中及使溫度上升至約—5 0°C 至室溫。 在另一方面，例如4可根據已知方法，將苯甲醚之對 位溴化而製備式（Va )及（Vb)之起始物質（其中R1 是甲基）（如 J. Org. Chem.，V ο 1 5 8 * p p . 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS >A4規格（210X297公釐） 請 先 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項 奮 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印製 -18 - 426667, Α7 Β7 五、發明説明（彳6 ) 7507 —，1993，及 J. Org. Chem· ’ V ο 1 . 4 6. *ΡΡ· 118—, 1981) ° 除非另外說明，上述反應之壓力並不重要，一般而言 ，反應在約0至3大氣壓下進行，較佳爲室壓（約1大氣 壓）》 示於上述示意圖中之式（I)化合物及中間物可用習 知程序，如再結晶或層析分離，加以單離及純化。 本發明哌啶胺甲基三氟甲基環醚化合物具有至少兩個 不對稱中心，因此會有不同的立體異構物（如包含差向異 構物之非對映異構物），所以，化合物可以經分離（+ ) 一及（_)-光學活性形式，以及其混合物之形式存在。 本發明在其範疇內包括所有這些形式的化合物。所有式（ I)、 （II)化合物及其混合物之光學異構物及對映異 構物係在本發明範疇內。關於式（I)及（II)化合物 ，本發明包括外消旋化合物、一或多種對映異構物、一或 多種非對映異構物或其混合物的用途。式（I)及（II )化合物亦可以互變異構物存在·。本發明關於這些互變異 構物及其混合物之用途。個別異構物可由已知方法加以製 備，如對於中間物之非對映異構物混合物或式（I )化合 物或其適當鹽類行光學解析、分步結晶、層析或H.P.L. C.。並且，個別立體異構物可使用此處所述之一般方法從 適當光學活性起始物質而加以製備。 本發明哌啶胺甲基三氟甲基環醚化合物爲鹼性化合物 ，其可與不同的無機及有機酸形成各種不同的鹽類，雖然 本紙張尺度適用中國國家楳準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） _ <|9 _

(請先閱讀背面之注意事項V 裝-- V寫本頁) 訂 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 經濟部中央樣準局員工消费合作社印裝 426667, A7 B7 五、發明説明（17 ) 這種鹽類必須爲藥學上可接受的以投服至動物中’然而通 常在實務上，先將本發明之鹼化合物以藥學上不可接受之 鹽的形式自反應混合物中單離出來’然後用鹼試劑將之轉 變成自由鹸化合物，之後，將自由鹸化合物轉變成藥學上 可接受酸加成鹽。本發明鹼化合物之酸加成鹽可藉由用實 質上等量之在水性溶劑或適當有機溶劑（如甲醇或乙醇） 中之無機或有機酸處理鹼化合物，再小心地將溶劑蒸發， 而輕易製得預期的固態鹽。用於製備上述本發明鹼化合物 之藥學上可接受酸加成鹽所用之酸爲可以形成無毒酸加成 鹽者（即包含藥學上可接受陰離子的鹽），如鹽酸鹽、氫 溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽或硫酸氫鹽、磷酸或 酸式磷酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽或酸式檸檬酸鹽 、酒石酸鹽或酒石酸氫鹽、丁二酸鹽、順丁烯二酸鹽、反 丁烯二酸鹽、葡萄酸鹽、糖二酸鹽、苯甲酸鹽、甲烷磺酸 鹽、乙烷磺酸鹽、本磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽及pamoate ( 即1 ，1’ -伸甲基一雙一（2_羥基一 3_萘甲酸鹽）） <1 在本發明哌啶胺甲基三氟甲基環醚化合物顯示顯著物 質P受體結合活性，所以對於治療因過多該物質P存在所 引起之臨床症狀係有價値的，此種症狀包括哺乳動物（特 別是人類）中之心血管疾病、過敏症、血管生成、胃腸失 調症、中央神經系統失調症、炎症性疾病、嘔吐、小便失 .禁、疼痛、偏頭痛、.嚴.重焦慮症、壓力失調症._、焦慮、重 度抑鬱症、帶有焦慮之重度抑鬱症、抑鬱、曬傷、性慾機 (請先閲讀背面之注意事項再^/寫本頁) -裝- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4洗格（210X297公着） -20- 經濟部中央梂準局員工消费合作杜印裝 4 266 6 7 Λ Α7 Β7五、發明説明（18 ) 能障礙、雙相性情感障礙、精神活性物質所致精神障礙、 精神分裂症、運動失調症、認知失調症’以及由幽門螺旋 桿菌所引起之疾病、失調症及不良病症之失調症或病症。 用於治療嘔吐上，這些化合物較佳係與5 HT3物質拮抗劑 一起使用。 本發明之式（I )活性哌啶胺甲基三氟甲基環醚化合 物或其藥學上可接受鹽可藉由口服、非經腸（如靜脈內、 肌內或皮下）或局部路徑而投服至哺乳動物中。一般而言 ，這些化合物投服至人類之最佳劑量爲每天約0.3mg 至7 5 0 m g，但仍可視所治療個體之體重及情況及所選 取投服路徑加以改變。然而，最佳*使用劑量爲每天約 0·06mg至6mg/kg體重。 然而，劑量係可視所治療之動物類別及其對於藥物之 個別反應以及視所選取藥學組成物之類型及投服之時間長 短及間隔而改變，在一些情況下，低於上述之劑量是可以 的，在另外的情況下，較高劑量亦可於一天中分成數次小 劑量投服且不引起有害副作用之前提下使用。 本發明哌啶胺甲基三氟甲基環醚化合物可藉由上述所 示路徑以單劑量或多次劑量的方式單獨投服或與藥學上可 接受載劑或稀釋劑一起投服，更明確地說，本發明藥劑可 以不同劑型投服，即其可與不同藥學上可接受載劑組合使 用而形成錠劑、膠囊、藥片、片劑、硬糖衣、粉末、噴劑 、.乳膏、油膏、栓劑、髎凍、凝膠、糊劑、洗劑、軟膏， 水性懸浮液、可注射溶液、酏劑、糖漿等的形式。這些載 -裝-- (請先閏讀背面之注意事項^t寫本頁) 訂 #

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -21 - 426667, A7 B7 五、發明説明（19) 劑包括固態稀釋劑或塡料，無菌水性介質及各種無毒有機 溶劑等。再者，口服藥學組成物可適當地增甜及/或加味 。一般而言，本發明藥學活性化合物在此類劑型之濃度爲 約5 . 0重量％至約7 0重量％。 用於口服上，包含不同賦形劑（如微晶纖維素、檸檬 酸鈉、碳酸鈣、磷酸二鈣及甘胺酸）之錠劑可與不同的降 解劑（如澱粉（較佳爲玉米、馬鈴薯或木薯澱粉）、藻朊 酸及某些錯合矽酸鹽）及顆粒黏合劑（如聚乙烯吡咯烷酮 、蔗糖、明膠及金合歡膠）一起使用。此外，潤滑劑（如 硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉及滑石）對於錠劑化的目的係 非常有用。類似型態之固態組成物可作爲明膠膠囊之塡料 ;在此關係上之較佳物質包括乳糖或牛奶糖以及高分子量 聚乙二醇。當水性懸浮液及/或酏劑用於口服時，活性成 分可與不同增甜劑或加味劑、染色物質或染料，及若需要 ，乳化劑及/或懸浮劑，以及與作爲稀釋劑之水、’乙醇、 丙二醇、丙三醇及其不同之組合物一起使用。 用於非經腸投服時，可使用本發明化合物於芝麻或花 生油或水性丙二醇中之溶液。將水性溶液，於需要時，加 以適當地緩衝（較佳pH>8)，及先使液體稀釋劑變成等 湊的=這些水性溶液適合用於靜脈內注射，油性溶液則適 合用於關節內、肌內及皮下注射。熟悉此技藝之人士，可 藉由標準藥學技術於無菌條件下輕易製備這些溶液。 此外，當用於，例如，皮膚之發炎時，本發明化合物 可用於局部投服，而此較佳地可根據標準藥學實務以塗上 (請先閱讀背面之注意事項Μ •裝-- /寫本頁) 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -22- 426667, 4 二 6 6 6 7 j Α7 Β7 五、發明説明（2〇 ) 乳膏、膠凍、凝膠、糊劑、軟膏等的方式投服。 本發明化合物作爲物質P拮抗劑的活性可使用放射性 試劑測量在CHO —細胞（其顯示NK 1受體）或I Μ -9細胞之物質Ρ受體上抑制物質ρ結合的能力而決定。此 處所述哌啶胺甲基三氟甲基環醚化合物之物質Ρ拮抗劑活 性可使用由D. G. Payan et al·所述之標準分析程序（The Journal of Immunology, Vol. 133* ρ. 3260* 1 9 8 4 )加以評估。此方法包括測量減少在所分離母牛 組織或I Μ - 9細胞上物質P受體位置上減少5 0%放射 性同位素標記的物質P ( S Ρ )所需之化合物濃度，因而 測得該化合物之I C5〇値。更明確地說，藉由化合物抑制 〔3H〕SP結合至人類ΙΜ— 9細胞係在分析緩衝劑（ 5 0 m M Tris-HCl (ρΗ 7.4)、1 m Μ MnC 12、〇 . 02%牛血淸白蛋白、桿菌肽（40 μ g / m 1 )、leupeptin ' ( 4 μ g / m 1 )、chymostatin ( 經濟部中央標隼局負工消费合作社印製 2 μ g / m 1 )及 ρ h o s p h o r a m i d ο n ( 3 0 μ g / m 1 ))中 加以測定》藉由將細胞加至包含0 . 5 6 η M〔 3 H〕S P 及不同濃度化合物之分析緩衝劑（總體積：0.5m1) 而開始反應，及在4°C下培養1 2 0分鐘，以GF/B過 濾器過濾（以0 . 1%聚乙烯亞胺預浸漬2小時）而終止 培養。非專一性結合係定義爲在ΙμΜ SP存在下仍留有 放射活性者，將過濾器連接於試管及使用液體閃光計數器 計算。 或者，本發明化合物於哺乳動物個體之末梢上之抗發 -23- 本紙法尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐} 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 266 67 4 A7 __ B7 五、發明説明（21 ) 炎活性可藉由番椒素所引起血漿外滲測試而測得，其係使 用 A. Nagahisa et al ( European Journal of Pharmacology, Vol .217，pp. 191-195，1992)所 述程序。在此測試中，抗發炎活性係在以戊巴比妥麻醉（ 25mg/kg i.p.)之Hartey公天竺鼠之輸尿管中 血漿蛋白質外滲之抑制百分比表示。血漿外滲係指番椒素 (30μΜ於包含緩衝劑之◦ · 1 .BSA中，10ml/ 動物）經由腹膜內注射至整夜禁食之動物中所引起者。本 發明化合物溶解於0 . 1 %甲基纖維-水中及於注射番椒 素1小時前口服，E V a n S藍色染料（3 〇mg/k g )係於番椒素注射前5分鐘以靜脈注射之，注射番椒素 1 0分鐘後將動物殺死，並取出兩側之輸尿管，組織染料 含量係於甲醯胺萃取後在6 0 0吸收下測量。 本發明實例3化合物在劑量爲0 . 0 3mg/kg時 顯示98%抑制，結構最相近之WO 97/08114之 實例1 8在相同劑量下顯示7 2 %抑制。 C a 2 +管結合親合力上之反效果係在鼠心膜製備上維 拉帕米（verapamil)結合的硏究而加以決定，更明確地說 ，維拉帕米結合係如前所述由Reyn olds et al. (J. Pharmacol. Exp. Ther. Vol 237，P-731 ，1986)所述般加以進行。簡略言之，將組織加至包 含0 . 2 5 ηΜ (3Η >-去甲氧基維拉帕米及不同濃度之化 合物（總體積lm 1 )而開始培養，非專一性結合係定義 爲在3 _ 1 ΟμΜ甲氧基維拉帕米的存在下所留存之放射性 裝-- (請先閲讀背面之注意事項令，；！/寫本頁) I11

本纸張尺度逍用中國國家標準{ CNS > A4it格（210Χ297公釐） -24- 426667 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（22 ) 配體結合。 本發明化合物對抗CNS失調症之活性係使用加以修正 之 N. M. J R u p n i a k ( E u r ο p e a n J 〇 u r n a 1 〇 f P h a r m a c ο 1 〇 g y， Vol .265-pp. 179-183，1994)及 L. J. Bristow ( European Journal of Pharmacology, Vol .253，pp, 245-252 ，1.9 94)的 方法在小沙鼠中進行經〔Sa r9，Me t (〇2) m〕物 質P引發之穿刺放液試驗而測定之。更明確地說，首先將 本發明化合物經皮下投服至小沙鼠中，第二，將小沙鼠用 醚輕微麻醉及暴露其頭顱骨，第三，將2 5號針插至人字 縫尖下 3 . 5mm處以使〔Sa r9，Me t ( 0 2 ) 1 1 ] 物質P直接投服至側腦室，然後，將小沙鼠分別置於1升 燒杯及連續以後腳穿刺加以監測。_ 本發明抗嘔吐活性可以在白鼬中經順氯胺鉑引起之嘔 吐測試加以證實。在順氯胺鉑注射前3 0分鐘將本發明化 合物經皮下投服至白鼬（雄性，b.w.=l .3 — 1.6kg)，順氯胺舶係經由腹膜內注射至白鼬，及其 嘔吐發作（及乾嘔、嘔吐及噁心）係以錄影機記錄4小時 ，計算發作頻率。 本發明一些化合物在測試中顯示良好抗嘔吐活性（ ED"爲 〇 . 05mg/kg 至 0 . lmg/kg)。 本發明化合物之代葡藥敏性可藉由活體外分析加以評 估，該活體外分析包括（a )將樣品化合物與試劑組成物 接觸，該試劑組成物係在載劑中將特定細胞色素P - (請先閲讀背面之注意事 b 寫本頁) -裝- 訂· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -25- 經濟部中央樣準局員工消费合作社印裝 4 266 6 7 , A7 B7五、發明説明（23 ) 450 (如CYP2D6)同工酶加至較差代謝（縮寫爲 PM)肝原漿微粒（即缺乏該特定細胞色素P-4 5 0同 工酶之人類的肝原漿微粒）而加以製備，及（b )用連接 HP L C (高效液體層析）之質譜儀分析酵化物。更明確 地說，酵化物（ΙμΜ)係在1 . 3mM NADP (菸草 醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸鹽）、0 . 9mM NADH (還 原菸草醯胺腺嘌呤二核苷酸）、3.· 3mM MgC 12及 8單位/ml G — 6 - PDH (葡萄糖一 6 —磷酸鹽脫氫 酵素）於總體積1 . 2ml之l〇〇mM磷酸鉀緩衝劑之 存在下，用補充有重組顯示CYP 2 D 6原漿微粒（0 — 0.1 mg/ml)或控制病媒原漿微粒之PM人類肝原 漿微粒（由Keystone Skin Bank製備）培養。溶液之pH爲 7 . 4，培養溫度爲3 7 u C，培養時間（0 . 5、10、 3 0及6 0分鐘），自反應混合物中取出10 Ομί及與作 爲內部標準之包含5ng/ml (2S，3S) —3 —（ 2_甲氧苄胺基）_2 —二苯甲基一 1 一氮雜雙環〔 2.2.2〕辛烷之11111乙腈_(及01^)(根據WO 9 0/0 5 7 2 9所揭示程序加以製備）混合。之後，蛋 白質以離心（1 ，800xg，10分鐘）沉澱，及取出 所得上淸液。用連接Hewlett-Packard HP1090 HPLC系統之 Sciex APMII質譜儀分析酵化物濃度及樣品中產物。每一樣 品溶液中留存酵化物之濃度（％-留存）對所需培養時間 .作圖，從每一圖中可獲.得T i 2値，計算所測試，化合物之 T12値之比（即T12比=(控制病媒原漿微粒之T12) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4現格（210Χ297公釐） -26- /26667, A7 _ B7 _ 五、發明説明（24 ) /(補充有顯示CYP2D6原漿微粒之PM人類肝原漿 微粒之T : 2 ))。 相對於W0 97/08 144之結構最相近化合物， 下列實例所製得化合物對於代謝顯示較低藥敏性。 實例 本發明係以下列實例說明，然而，須了解本發明並未 侷限於這些實例的明確細節上。熔點係以Buchi微熔點裝 置測量且未加以校正，紅外線吸收光譜（I R )以 Shimadzu紅外線分光計（I R - 4 7 0 )測量。1 Η核磁 共振光譜（NMR)係在CDC13以JEOL NMR分 光計（ΤΝΜ-ΟΧΖΪΟ-Η1用270MHz)，但另 外說明者除外，波峰位置係以自四甲基矽烷之百萬分之幾 (ppm)表示，波峰形狀以如下方式表示：s ，單峰； <3，雙峰；1；，三峰；111，多峰。 實例1 . 製備（2S ’ ？S) — 3- (6-甲氣基一3-三氟甲基 二1，3 —二氫異苯並呋喃_5 —基）田胺基一 2 —苯基 哌啶二鹽醅_ (i ) 2_溴一5 —甲氩苄醇 在氮中及0°C下，將2_遠一 甲氧基苯甲酸甲醋 (5 · 〇g，20 _ 4mmo 1)於乾四氫呋喃（8〇 ml )中的溶液逐滴加至氫化鋰鋁（1 . 2g，3〇 . 6 (請先聞讀背面之注意事項f -裝-- 本頁) ,ιτ 經濟部中央樣率局貝工消費合作.杜印褽 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐） -27- ^ 266 67 , A7 ______B7 五、發明説明（25 ) mmo 1 )於乾四氫呋喃（40m 1 )中之經攪拌懸浮液 ’將硫酸鈉十水合物及氟化鉀加至反應混合物中。反應混 合物在室溫下攪拌1小時，及經由塞里（cente )塡料過 濾’濃縮濾液，產生白色晶體粗產物，用矽膠管柱層析（ 以己烷及乙酸乙酯（10 : 1，8 : 1，6 : 1)之梯度 洗提）加以純化，產生白色晶體標題化合物（4 . 2g， 9 4.9%)。 'H-NMR (CDC 13) :7.42 (d，J=8.8 Hz - 1 Η ) ，7.07(d，J=2.9Hz，lH) ’6.72(dd，J=8.8，2.9Hz，lH)， 4.71Cd>J-6.2Hz>2H) ，3.81(s ，3H) ，1.98(t，J=6.2Hz，lH) (i i ) 2— (2 —溴一 5-甲氧苄氧基）四氣吡喃 在氮中及0°C下，將梓腦磺酸（210mg ι〇 . 9 mmo 1)加至2-溴—5-甲氧苄醇（3 · 91g， 18 Ommo 1)及二氫吡喃.（3 . 3ml ，36 . 0 mmo丨）於乾二氯甲烷（80m 1 )中之經攪拌混合物 。反應混合物在0 °C下攪拌1小時，反應混合物以碳酸氫 鈉飽和水溶液驟冷及以二氯甲烷萃取之。有機萃取液以鹽 水淸洗，以硫酸鎂乾燥及加以濃縮，產生粗產物，用矽膠 管柱層析（以己烷和乙酸乙酯（20:1)之混合溶劑洗 提）加以純化，產生無色油標題化合物（5 · 6 8 g )。 'H-NMR (CDC 13) :7.40(d，J = 8.8 (請先閲讀背面之注意事項n I-1. If ^寫本頁) 訂 經濟部中央標準局負工消费合作社印装 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） -28- 426667 A7 B7 經濟部中央標準局'®:工消费合作社印製 五、發明説明（26 ) H z - 1 H ) ，7.1〇(d，J = 3.3Hz，lH) ，6-69(dd，J = 8.8，3.3Hz，lH)， 4.80-4.76 (m>2H)，4.53(d，J = 13.6Hz，1H) ，3.97-3.88(m，lH )，3.79(s，3H)，3.60-3.53(m， 1 H )，1.93-1 .54 (m，6H) (i i i) 2 ’ 2，2 —三氟一1- (4-甲氣基一2 — (四氫吡喃一2_基氧甲基）苯基）乙醇 在氮中及—78°C下，將正丁基鋰（2 . 6ml ， 4 · 32mmo 1)逐滴加至2- (2 -溴一5 —甲氧苄 氧基）四氫吡喃（1 . 〇g，3 . 32mm〇 1)於乾四 氫呋喃（2 0 m 1 )中之經攪拌溶液，反應混合物在 一 40°C下攪拌2 . 5小時。將三氟甲基乙醛（0 . 7 m 1 )於乾四氫呋喃（2m 1 )中之溶液於—7 8°C下逐 滴加至反應混合物，在相同溫度下2小時後，反應以氯化 銨飽和水溶液驟冷及以二氯甲烷萃取。有機層以硫酸鎂乾 燥，濃縮產生粗產物’其以矽膠管柱層析（以己烷和乙酸 乙酯（30:1 ’20:1，l〇:i ,6:1,5:1 )之梯度洗提）’產生無色油標題化合物（390mg， 3 6.7%) JH-NMR (CDC t-3 ) ：7.53(d>J = 8.4 Hz · 1 H ) ’6.94(d，j=2.9Hz，lH) ’6.89(dd’J=8.4，2.9Hz，lH)， •裝— (請先聞讀背面之注意事項^rt寫本頁) 訂*.

本紙杀尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（21〇X297公釐） -29- / 266 67 A7 B7 426667, 五、發明説明（27) 5.36 — 5.25 (m’lH)，4. 85 及 4.78 (每個 d，J = 12.1Hz，共 1H) >4.69- 4 . 6 3 ( m - 1 Η ) ，4. 58 及 4.51(每個 d， J = 12.1Hz，共 1H)，3. 88-3.70 (m * 2 Η ) - 3 . 8 1 ( s > 3 Η )，3. 56 - 3. 51 (m * 1 Η ) ，1.85-1. 50 (m，6H) (i ν ) 2 ，2 ，2-三氟一1- (2 —羥甲基一4 —田 氧苄基）乙醇 2，2 ’ 2 —三氟一1_ (4 —甲氧基一2 —(四氫 吡喃一 2 —氧甲基）苯基）乙醇（390mg，1 . 22 mmo 1)及乙酸：四氫呋喃：水（4 : 2 : 1，24 m 1 )之經混合溶劑在室溫下攪拌2小時，使反應混度上 升，及維持在40 °C下1 . 5小時，然後維持在60 °C下 2小時。移除溶劑，殘餘物在真空下乾燥，產生淡黃色油 之標題化合物粗物質（41Omg)|此物質未進一步純 化，直接使用。 經濟部中央橾準局負工消費合作社印裝 (ν ) 5 —甲氧基一1—三氟甲基一1，3 —二氣基苯柿 呋喃 在氮中，至2，2，2 —三氟_1_ (2 —羥甲基— 4一 甲氧苯基）乙醇（ 4 60mg，◦ . 54mmo 1 ) 及三苯膦（312mg，1 . 19mmo 1)於乾二氯甲 烷（6 m 1 )中之經攪拌及經冰冷卻溶液中逐滴加入偶氮 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（210X297公釐） 經濟部中央棣準局負工消費合作社印裝 426667 . A7 ___B7_ 五、發明説明（28 ) 竣酸二乙醋（0 . 255ml ，1 . 62mmo 1)於乾 二氯甲烷（2m 1 )中之溶液。黃色反應混合物在〇°c下 攪拌3 0分鐘，然後在室溫下攪拌2小時。將二氯甲烷及 水加至反應混合物中，及以二氯甲烷萃取水層*混合萃取 液並將之濃縮，產生一粗產物，藉由以己烷：乙酸乙酯（ 100 : 1至20 : 1)洗提之矽膠管柱層析將粗產物純 化，產生無色油標題化合物（67mg，56 . 9%)。 'H-NMR (CDC 13) ：7.29(d-J=8.4 Hz，lH) ，6.88(dd，J = 8- 4，2.2 Η z > 1 Η ) >6.80(br.s>lH) >5.42 -5.39(m，lH)，5.28 — 5.12(m， 2 H ) 3 . 8 3 ( s * 3 H ) (vi) 6_甲氣基一 三氟甲基一1 ，3_二氫異苯 並呋喃一 5 _甲醇 在氮中及_78°C下，將氯化鈦（IV)( 0 · 074ml ，0 . 68mm.o 1)加至 5 —甲氧基一 1—三氟甲基—1，3_二氫異苯並呋喃（67mg ’ 0.31mmo1)於乾二氯甲烷（5ml)之經攪拌溶 液中，1 5分鐘後，在相同溫度下，至所得黃色溶液加入 二氯甲基甲基醚（0.056ml ，0.61mmol) 於乾二氯甲烷（lm 1->中之溶液。反應混合物在一 7 8 °C下攪拌1小時，倒至冰-水，及在室溫下攪拌3 0分鐘 。水層以二氯甲烷萃取，萃取液以鹽水淸洗’以硫酸鎂乾 (請先閲讀背面之注意事項各c寫本頁) -裝_ 訂/ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210ΧΜ7公釐） •31 -

4266 67 A A7 ____B7_ 五、發明説明（29 ) 燥，及加以濃縮，產生一粗產物。藉由以己烷及乙酸乙酯 (10 : 1，8 : 1，6 : 1)洗提之矽膠層析將粗產物 純化，產生白色晶體標題化合物（63mg，82 . 5% )。 'H-NMRCCDCla) : 10.45 (s，lH)， 7 . 8 7 ( s * 1 Η ) 6 . 9 2 ( s 1 Η )， 5.46-5.39(m，lH) ，5.30(dd，J = 13.9，2.2Ηζ，1Η) ，5.19(d，卜 1 3 . 9 Η z > 1 Η ) ，3.97(s，3H) (v i i ) 1一第三丁氧羰基—（2S，3S) - 3-( 6 —甲氧基一 3 —三氟甲基一1，3 —二氣異苯並呋喃一 5_基）甲胺基_2苯基哌啶 在氮中及室溫下，將三乙醯氧基氫硼化鈉（7 6mg ，0 · 36mmo 1 )—部分一部分地加至1 一第三丁氧 羰基一（2S，3S) —3 —胺基一2 -苯基哌啶（71 mg，0..2 6mmol)(其係以 W〇 9 7/ 經濟部中央標準局負工消费合作社印裝 (請先閲讀背面之注意事項再4寫本頁) 0 3 0 6 6所述方法製備）及6 -甲氧基一3 —三氟甲基 一 1 ，3 —二氫異苯並呋喃—5 -甲醛（6 3mg、， 〇.26mmo1)於乾二氯甲烷（3ml)中之經攪拌 溶液。反應混合物在室溫下攪拌5小時，用碳酸氫鈉飽和 水溶液將反應混合物之-pH値調至低於1 〇，以二氯甲烷 萃取之，以硫酸鎂乾蟫之，及加以濃縮，產生.一粗產物。 藉由以二氯甲烷及甲烷（50 : 1，25 : 1，20 : 1 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公羞） _ 32 _ 4 266 6 7 , ^ A7 B7 五、發明説明（30 ) )洗提之矽膠管柱層析純化該粗產物’產生白色非晶形固 體之標題化合物（130mg ’ 98 7%) ° !H-NMR (CDC Is) :7.60-7. 54 (m* 2 Η )，7·35 — 7.22(m’4H) > 6 · 7 0 ( s « 1 Η ) ，5.46 — 5.36 (m，2H)， 5. 24 及 5, 23 (每個 d，J = 12, 1Hz，共 1 H ) ，5-12((i，J = 12.1Hz’lH)， 3.98 — 3.91 (m，lH)，3. 88 — 3. 80 (m - 2 H ) - 3 · 7 2 ( s - 3 H )，3·05-

2 . 9 6 C m - 2 H ) ，1.82 — 1. 61 (m，4H )，l,50-1.36(m，lH)，1.40(s， 9 H ) (v i i i ) (2S，3S) - 3- (6 -甲氧基一 .3 _ 三氟甲基一 1，3 —二氫一異苯並咲喃一5—基）甲女基 …2 -苯基哌啶二鹽酸鹽 在氮中及室溫下，將HC 1之甲醇液一部分一部分地 加至1 一第三丁氧羰基一（2S，3S) — 3_ (6~甲 氧基-3 —三氟甲基-1，3 -二氫異苯並呋喃一 5 一基 )甲胺基-2 —苯基哌啶（130mg，0 · 26 mmo1)於乙酸乙酯（5m1)中之經攪拌溶液°反應 混合物在室溫下攪拌8小時，移除溶劑，自乙醇中再結晶 ’產生白色晶體標題化合物（38mg，30，5%) °

mp ： 180-187 °C 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4洗格（210X297公釐） _ _ (請先閱讀背面之注意事項 本頁) -裝·

'1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 4 266 67 ^ A7 ___B7五、發明説明（31 ) 1H — NMR (自由胺，CDCI3) :7.28-7 . 2 5 ( m > 5 Η ) ，7. 01 及 6.96(每個 s， 共 1H) ，6·57 及 6·55(每個 s，共 1H)， 5.32 — 5.30(m，lH) ，5.24-5.07 (m，2H) ，3.89(d，J=2.2Hz，lH) ，3 .70 及 3.64 (每個 d，J = 13 .9Hz，共 1 H ) ，3.51-3. 48(每個 s，共 3H)， 3·40 及 3 . 38 (每個 d，J = 13 .9Hz，共 1 Η ) *3.31-3.25(m-lH) ，2.87- 2 . 7 6 ( m - 2 Η ) ，2.14 — 1.57(m，3H )，1.46 — 1.41(m，lH) 二氫異苯並呋喃環之3 -位置上之非對映異構物之比以1 H 一 N M R測得爲5 : 4 實例2 製備（2S，3S) -3 - (6 —甲氧基一3，3 —雙（ 三氟甲基）一 1 ，3 —二氣異苯並呋喃一 5 —基）甲胺基 - 2 -苯基哌啶二鹽酸鹽 (i ) 1 ，1 ，1 ，3 ，3，3 —六氟一2— (4-甲氧 基_2 —(四氣吡喃_2 —基氧甲基）一苯基）丙_2 — 1 -- 在氮中及一 78 t：下，將正丁基鋰（2.6ml ， 4 . 32mmo 1)—部分一部分地加至2 -（2 —溴一 (請先閱讀背面之注意事項爲Ji寫本頁) 〇 再 裝1 訂· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -34- 4 266 67 ^ A7 B7 經濟部中央樣準局員工消费合作社印装 五、發明説明（32 ) 5 —甲氧爷氧基）四氫D(t喃（1 . 〇g，3 . 32 mmo 1)於乾四氫呋喃（20ml)中之經攪拌溶液。 反應混合物在—40°C下攪拌1 . 5小時，在一78°C下 將六氟丙酮（lm 1 )於乾四氫呋喃（2m 1 )中之溶液 逐滴加至反應混合物中，所得混合物靜置於0°C下3小時 ，以飽和氯化銨溶液驟冷之及以二氯甲烷萃取之。有機萃 取液以硫酸鎂乾燥及加以濃縮，產生一粗產物，藉由經己 烷及乙酸乙酯（30: 1，25 : 1，20: 1 ，15 : 1 )洗提之矽膠管柱層析純化粗產物，產生標題化合物（ 89〇mg，69%)。 'H-NMR (CDC la) :7·68 — 7.25 (m， 1 Η )，7.42(s，lH)，6. 95-6.90( m，2H) ，5,08(d，J = 11.7Hz，lH) ，4.78-4.73(m，lH) ，4.71(d，j =1 1 . 7 H z - 1 H )，3.83(s，3H)， 3.83-3.75 (m>lH)，3.58-3.54 (m，lH) ，1.79-1·.5 2(m，6H) (i i ) 1，1，1，3，3，3 —六氟一 2_(2 —雜— 甲基一4_甲氣苯基）丙_2 —醇 根據實例1中2，2，2 —三氟一1- (2 —羥甲基 一 4 —甲氧苯基,）乙醇之製備程序，將1，1，1，3， 3 —六氟一 2— (4 —甲氧基一 2—(四氫吡喃一2 —氧 甲基）苯基）丙一2—醇（350mg，0 · 90 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（210X297公釐） -裝-- (請先閱讀背面之注意事項本！} ο -I·11 線 ^ 426667 A7 ____B7_ 五、發明説明（33) mmol)轉變成標題化合物（354mg)，此化合物 未進一步純化直接使用。 (iii) 5 -甲氧基_1，] 一雙三氟甲基一1，3 — 二氤異苯並呋喃 將 1，1 ，1，3，3，3— 六氟一2-(2-羥甲 基一 4 一甲氧苯基）丙一2 -醇（3 0 Omg )及濃鹽酸 (3ml )之混合物在120 °C下攪拌6小時，冷卻後， 反應混合物以水稀釋及以二氯甲烷萃取。有機層以硫酸鎂 乾燥及加以濃縮，產生標題化合物之粗物質（2 5 8ing )，其未進一步純化直接使用。

Civ) 6 —甲氧基_3，3 —雙（三氟甲基）_1 ，3 —二氣異苯並呋喃一5 —甲醛 根據實例1中6 —甲氧基_3 —三氟甲基_1_，3 — 二氫異苯並呋喃_ 5 -甲醛之製備程序，將5 _甲氧基-1，1—雙三氟甲基_1，3 -二氫異苯並呋喃（258 {請先閱讀背面之注意事項再本頁) -裝- 、-'° 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 成 ，> 變 1 基 轉，苯 } 1 氧 g, 甲 m1 _ 物 合 化 題 標 m R Μ Ν - Η 8 6 s s 氟 六 自 4 來一 % 基 ο 甲 • 羥 丙 2 D Η 醇

C 8 Η s s

S Η Η χϊ/ N——/ N1V ΤΓ- 本紙張尺度通用中國國家樣準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） _ 36 - 經濟部中央橾準局員工消费合作社印製 4 266 6 7 Λ Α7 _Β7五、發明説明（34 ) (v ) 1-第三丁氧羰基一(2S，3S) -3 —（6-甲氧基-3，3 —雙（三氟甲基）一1，3_二氤異苯並 呋喃一 5 -基）甲胺基一 2 —苯基哌啶 根據實例1中1一第三丁氧羰基—（2S，3S) _ 3—（6 —甲氧基—3 —三氟甲基_1 ，3_二氫異苯並 呋喃_5—基）甲胺基一2-苯基哌啶之製備程序，將6 _甲氧基_3，3_雙（三氟甲基—1 ，3_二氫苯並 呋喃一 5-甲醛（19 lmg，〇 . 61mmo 1)轉變 成標題化合物（327mg，93 . 3%)。 'H-NMR (CDC 13) ：7.57-7. 54 (m- 2 H )，7.39(s，lH)，7. 35 — 7.23( m - 3 Η ) 6 . 7 1 ( s ' 1 Η ) ，5.43(m， 1 Η ) > 5 - 2 9 ( s > 2 Η )，3.99-3.95( m，lH) - 3 . 8 4 ( s - 2 Η ) ，3.75(s， 3 H )，3.07- 2.99(m，2H) - 1 .87™ 1 . 3 3 ( m - 5 H ) > 1 . 3 9 ( s - 9 H ) (vi) (2S，3S) — 3 — (6 -甲氧基一3 ，3 — 雙（三氟甲基）—1 ，3 —二氫異苯並呋喃_5 -基）甲 胺基一 2 -苯基哌啶二鹽酸鹽 根據實例1中（2S，3S) -3— (6-甲氧基一 3 —三氟甲基一1，3—-二氫異苯並呋喃一5 -基）甲胺 基- 2 -苯基哌啶鹽酸鹽之製備程序，將1 一第三丁氧羰 基一（2S，3S) - 3— (6 -甲氧基一3，3 —雙（ (請先閱讀背面之注意事項再<寫本頁} 裝· 訂 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -37- 4266 67 Λ A7 B7 五、發明説明（35 三氟甲基）-1 ’ 3 —二氫異苯並呋喃一 5_基）甲胺基 )轉變 —2 —本基喊陡（327mg，〇 - 57mmo 成標題化合物226mg，72 . 4%)。 7.28- 諳 先 閲 背 面 ί 事 項 mp : 180-187 °〇 1H_NMR (自由胺，CDC Is 7 · 2 0 ( m > 5 Η ) - 7 . 1 6 ( s · 1 Η ) ’ 6.56(s’1H) - 5 . 2 7 ( s * 2 Η )， 3.89(d’J = 2.6Hz，lH)，3.69(d .J = 13.9Hz-ih) - 3 . 5 2 ( s - 3 H )，

3.35 (d，J = 13. 9Hz，1H)，3.28-3 . 2 5 ( m - 1 H ) - 2.85-2.75 (m>2H )’ 2.17-2. li(m，iH) >2.04- 8 5 ( m - 1 H ) .68

7 ( m，1 H 實例3 製備（2 S」_3 S ) — 3 —( 甲氧基一 1 _甲基 經濟部中央標準扃貝工消费合作社印製 二三氟甲基異色滿-7 —基）甲胺基一 2 _苯基哌啶二鹽 酸鹽 (i ) 2— (2 —溴~5 —甲氣笨某）乙醇 在氮中及0°c下，將溴. 47ml ， ο 1 )逐滴加至3 甲氧苯乙基醇（1 . Γ . 8 m m 0 1 )荩 d昧啶（〇 · 7 5 m 1 ，9.. 3 ο 1 )於乾二氯甲烷（1 〇m 1 )中之經攪拌混合物 mm n m 8,0 8 g ， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） -38 - 426667 , A7 B7 五、發明説明（36 ) ，所得橘色溶液在室溫下攪拌4小時。加入1 〇%硫酸氫 鈉水溶液驟冷反應混合物及以二氯甲烷萃取之。有機萃取 液以鹽水淸洗，以硫酸錶乾燥及加以濃縮，產生粗產物’ 藉由以己烷及乙酸乙酯（10 : 1 ，8 : 1 ，5 : 1)洗 提之矽膠層析純化粗產物，製得無色油之標題化合物（ 1.5g，83.2%) ° lH-NMR (CDC 13) ：7.43(d>J=8.8

83(d，J = 3.3Hz，lH) J=8.8，3.3Hz，lH)， (m - 2 H ) ，3.78(s，3H J = 6 . 6 H z ，2 H ) 請 先 閲 讀 背 面 之 注

I H z，1 Η ) ，6 ，6 . 6 7 ( d d 3.91-3.8 )，2 . 9 9 ( t

21 基 氧 乙 Nly 基 苯 氧 甲 - 5 喃 吡 氫 四 2 中 1—ί 例 實 據 根 溴 氫 四 \1/ .基 氧 苄 氧 甲 將 序 程 備 製 之 喃 ofc 溴 醇 乙 \ly 基 苯 氧 甲

6 οmm 物 合 化 題 標 成 變 轉 經濟部中央揉準局負工消費合作社印裝 H 2 1

z H

xly 3 c D c /fv R M N

\ly H m 2 ( 8 0 - 6 3 4 ) 1 H 3 1 6 ，,m 4 ( 8 s

X)/ H 7 8 Η 4 7 8

， 1 5 } ζ ， I Η Η 2 9 1 9Η9 , χ(\ -9 · m ο 2 3 ( 4 = ί I d

J

8 ΧΪ/ • Η 8 L 1/ Η ο 9 m Η -39- 本紙張尺度適用宁國國家標準（€奶）八4規格（21〇-«<297公釐） 4 2 66 67 Λ J Α7 Β7 五、發明説明（37 ) )，3.50-3.45(m，lH)，3.02(t， J = 7.0Hz，2H) ，1.83 — 1.52(m， 6 H ) (iii) 1 ，1，1—三氟一 2- (4 — 甲氣基一2- (2—(四氤吡喃一 2 —基氧）乙基）苯某）丙一2_醇 在氮中及—78°C下，將正丁基鋰（2 . 5ml ， 經濟部中央標準局員工消费合作社印策 4.12mmo1)逐滴加至2—（2—(2-漠_5-甲氧苯基）一乙氧基）四氫吡喃（1 . 〇g，3 . 17 mmo I)於乾四氫呋喃（20ml)中之經攪拌溶液* 反應混合物在-4 0°C下攪拌1小時。於-7 8°C下將無 水氯化鈽（884mg，3 . 58mmo I)於乾四氫咲 喃（1 5m 1 )中之懸浮液加至反應混合物及加以攪拌1 小時。將三氟丙酮（0 . 5ml，5 . 59mmo 1)加 至反應混合物，所得反應混合物在一 7 8 °C下攪拌1小時 ，此以氯化銨飽和水溶液加以驟冷，以二氯甲烷加以萃取 。混合的有機萃取液以硫酸鎂乾燥，及加以濃縮，產生一 粗產物。藉由以己烷及乙酸乙酯（20 : 1，15 : 1， 12 : 1，10 : 1)洗提之矽膠管柱層析純化粗產物， 產生標題化合物（555mg，50 _ 3%)。 'H-NMR (CDC 13) :7·35 — 7.31(m， 1 Η ) ' 6 . 78-6--74 Cm1 2H)，5.70 及 5.62(每個3，共11〇 ，4-63 及 4_48(每 個 m，共 1H) ，4 · 18 — 4 11 及 3 99_ -40- 本紙張尺度適用中國國家標準{ CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局—工消费合作社印裝 4266 6 7』 A7 _ B7____ 五、發明説明（38) 3.92(每個111，共111) ，3.80(s’3H)-3.77-3.43(m，3H) ’ 3.33-2.90 (m > 2 Η ) ，1 ·80 及 1 (每個 s，共 3H) ，1·75 — 1.26 (m，6H) (i ν ) 6 —甲氧某一 1 —甲甚一 1 —三氟甲基異色滿 將1 ，1 ，1 一三氟-2- (.4 —甲氧基一2_ (2 —(四氫吡喃一 基氧）乙基）苯基）一丙—2_醇（ 470mg，1 . 35mmo 1 )及濃鹽酸之混合物於 1 2 0 °C下攪拌3小時。冷卻後，反應混合物以水稀釋’ 及水層以二氯甲烷萃取。有機萃取液以硫酸鎂乾燥及加以 濃縮，產生棕色油標題化合物（46〇mg) ’此係直接 使用未加以進一步純化。 (ν ) 6 _甲氣基一 1 一甲基一 1 —二氣甲基異色滿一 7 —甲醇 根據實例1中6-甲氧基-3 —三氟甲基一1 ’ 3 — 二氫異苯並呋喃一 5 _甲醛之製備程序’將6 —甲氧基— 1 一甲基—1 —三氟甲基異色滿（4 6 0 m g )轉變成標 題化合物（170mg ’ 48 . 3%來自1 ’ 1 ’ 1—三 氟一2—(4-甲氧基一2-(2-四氫吡喃-2-基氧 )乙基）苯基）丙一2-醇）。 ^-NMRCCDCla) : 10.41 (s，lH)， 7 . 8 2 ( s - 1 Η ) - 6 - 7 8 ( s > 1 Η )， (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 裝- 訂 本紙張尺度適用中國國家梂準（CMS ) A4規格（210X297公釐） -41 > 4 266 6 7 4 A7 _B7_ 五、發明説明（39 )

4.19-4.11(m，lH) ，3.94(s，3H )，3.94-3.87(m，lH)，2.91(t， J = 4 . 4 Η z · 2 Η ) > 1 . 6 7 ( s > 3 Η ) (vi) 1-第三丁氧羰基-(2S，3S) — 3— (6 一甲氧基_ 1 一甲基一1 —三氟甲基一異色滿一 7 —基） 甲胺基—2 —苯基呢陡 根據實例1中製備1 一第三丁氧羰基—（2S，3S )一3 —（6 —甲氧基一 3_三氟甲基_1 ，3 —二氫異 苯並呋喃_ 5 -基）甲胺基=2 -苯基哌啶之製備程序， 將6 _甲氧基一 1 一甲基_ 1 一三氟甲基異色滿-7 _甲 酸（184mg，0 · 67mmo 1)轉變成標題化合物 (330mg，91.8%)。 'H-NMR (CDC 13) ：7-5 9 - 7.5 5 (m， 2 H )，7.34-7.17(m，4H) -6.56( s，lH) ，5.4 4(m，lH) -4-16-

4.08 ( m > 1 H ) ，3.99 — 3.84(m，2H )，3.80(m，2H)，3.72 及 3.71(每個 s，*3H) ，3. 06-2.98 (m，2H)， 2.83-2.81 (m>2H) -1.85-1.61 (m - 4 H ) ，1.63 及 1.61(每個 s，共 3H) ，1.50-1.40 4m，lH) -1.39(s， 9 H ) C請先閱讀背面之注意事項r 裝-- )馬本買) 訂 經濟部中央標率局員工消费合作杜印製 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X29·?公釐） -42- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4266 67 4 A7 B7 五、發明説明（4〇 ) (v i i ) (2S ，3S) — 3 - (6 —甲氧基一1-甲 基一 1_三氟甲基異色滿_7_基）甲胺基一2 —苯基哌 啶二鹽酸鹽 根據實例1中（2S，3S) -3- (6 —甲氧基一 3 -三氟甲基一1 ，3 —二氫異苯並呋喃_5_基）甲胺 基- 2 -苯基哌啶二鹽酸鹽之製備程度，將1 一第三丁氧 羰基-(2S ，3S) —3 - (6-甲氧基一1—甲基― 1 一三氟甲基異色滿一 7 —基）甲胺基一 2 —苯基哌啶（ 325mg，0 , 61mmo 1)轉變成標題化合物（ 88mg，28 · 4%) 〇

mp： 193-201 °C iH — NMR (主要異構物，自由胺，CDC 13): 7.33-7，20(m，5H) ，6.95(s，lH )，6.43(s，lH) ，4.13_4.09(m， 1 Η )，3·92- 3.84(m，2H) > 3 . 6 2 ( d，J = 13.9Hz，lH) ，3.51(s，3H) ，3.33(d，J = 13.9Hz，lH) '3.31 -3 . 2 4 ( m - 1 H ) ，2,84 — 2.74(m- 4 H ) >2.12-2.07(m>lH) >1.94-

1.82(m，lH) ，1.67-1.62(m，lH )，1.59(s，3H) ，1.43 — 1.38(m， 1 H ) -- 在異色滿環上第1-位置之非對映異構物之比以1H— ---------裝-- 〇 (請先閱讀背面之注意事項^本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS > A4規格（2I0X297公釐） -43- 經濟部中央橾準局負工消费合作社印裝 4266 67 ^ * Α7 __^__Β7___ 五、發明説明（41 ) NMR測得爲5 : 1 (1R: IS)，這些異構物爲（ 2S，3S) -3 —〔 （1R) -6-甲氧基一1-甲基 —1~三氟甲基異色滿一 7 —基]甲胺基一 2_苯基哌啶 及（2S，3S)-3—〔 （lS)-6—甲氧基一1 — 甲基~ 1 一三氟甲基異色滿—7 —基〕甲胺基一 2-苯基 哌啶。自母液中回收溶解度較高之異構物，在異色滿環上 第1 —位置之非對映異構物之比以1 Η — N M R測得爲1 : 3 ( 1 R : 1 S )。 標題化合物之立體化學係未經進一步純化而加以再結晶後 藉由（3 R )異構物之X -射線結晶測定之= iH — NMR (主要異構物，自由胺，CDC 13)： 7.33-7.20 (m-5H) > 6 . 9 9 ( s - 1 Η )1 6 . 4 0 ( s - 1 Η ) »4. 13-4.09 (m* 1 Η ) ，3.92-3.84(m，2H) -3.62( d，J = 13.9Hz，lH)，3.45(s，3H) ，3.33(d，J = 13.9Hz，lH)，3.31 —3.24(m，lH)，2.84 — 2. 74(m， 4 H ) - 2.12-2.07(m，lH) ，1.94_ 1 - 8 2 ( m » 1 H ) ，1.67-1.62(m，lH )，1.59(s，3H) ，1.43-1_. 38(m， 1 H ) 實例4 ., 製備（2S，3S) — 3 - (6-甲氧基一3 —甲某一3 (請先閲讀背面之注意事項务本頁) _裝·

*1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0 X 297公釐） -44- 4266 67 , A7 ___B7_______ 五、發明説明（42 ) —三氟甲基一1，3 —二氫異茏並呋喃一 5 —基）甲胺基 —2 —苯基哌啶 (i ) 2 —溴_5 —甲氧苄基氯 在 0°C 下，將溴（23ml ，◦ . 880mo 1)加 至溶解於乾二氯甲烷（4 0 Om 1 )中之3 —甲氧苄基氯 (37.2g，0.238mol)及吡啶（23.1 m 1 ，0 . 2 8 6 m ο 1 )之經攪拌溶液°所得混合物在 0 °C下攪拌1小時及在室溫下攪拌1 8小時’此以硫代硫 酸鈉飽和水溶液稀釋及以二氯甲烷萃取'混合之萃取液依 序用硫代硫酸鈉飽和水溶液、水、2 N H C 1、水及鹽水 淸洗=萃取液以硫酸鈉乾燥及加以濃縮，產生淡黃色晶體 粗產物，將其溶解於乙酸乙酯及濾出沈澱物。淸洗濾液， 加以濃縮，產生略帶黃色晶體，以己烷加以淸洗，產生白 色晶體標題化合物（43g，77%)。 ^H — NMRCCDCls) :7.44(d，J=8.8 Η z > 1 Η ) ，7.〇2(d，J = 3.3Hz’lH) ，6.74(dd，J = 8.8-，3-3Hz’lH) > 經濟部中央梂準局員工消资合作杜印裝 4 . 6 4 ( s > 2 H ) ，3.79(s，3H) (i i ' 5 -甲氣基-1 —甲基一 1-三氟甲基一 1，3 •-二氫異苯並咲喃 在氮中及_100°G下，將正丁基鋰（37 2ml ，0 . 06 2mo 1 )於己烷中之溶液逐滴加至2 —溴一 5 -甲氧苄基氯（13 . 8g，0 . 059mo 1)於乾 -45- 本紙張尺度適用中國國家橾牟（CNS ) A4说格{ 210X297公嫠） 426667 4 A7 ___B7_ 五、發明説明（43 ) 四氫呋喃（330ml)及己烷（110ml)之混合物 中之經攪拌溶液，然後，在相同溫度下，將1，1，1〜 三氟Μ酮（6 · 3mi * 〇 . 〇7 1mo 1)溶解於乾四 氫呋喃（1 5m 1 )及己烷（5m 1 )中之溶液逐滴加至 混合物中，使所得混合物溫度上升至-3 0 °C，其以水驟 冷之，及以蒸發移除溶劑a殘餘物以己烷萃取，有機萃取 液以硫酸鎂乾燥，及加以濃縮，產生淡黃色油之粗產物（ 1 3 · 6 g )"該油（1 3 . 6 g )，甘胺酸（5 7 5 mg，7 . 66mmo 1)及氫氧化鉀（703mg， 12 _ 53mmo 1)溶解於乙醇（30ml )及水（ 2 〇m 1 )之混合物中，及在回流下攪拌2小時。冷卻後 ，反應混合物以鹽水稀釋及以己烷萃取，有機萃取液以硫 酸鎂乾燥及藉由蒸發濃縮之，產生淡黃色油（1 2 . 6 g )，藉由蒸餾（94至98t：/l · 5mmHg)將其純 化，產生無色油標題化合物（10 . 8g，78 . 7%) 〇 經濟部中央標準局貞工消費合作杜印製 'H-NMRCCDCla) :7-.20 (d，J = 8. 4 Hz，lH) ，6.87(dd，J=8.4，2.6H z - 1 H ) ，6.76Cd，J = 2.6Hz，lH)， 5.21-5.09 (m，2H) ，3.82(s，3H )，：L.65(d，J = l.lHz，3H) (iii) 3 -甲基-3 —三氟甲基—fi —甲氣基一1， 3 _二氫異苯並呋喃_ 5 _甲醛 -46- 〔請先閲讀背面之注$項^?4?本頁) 本紙張尺度適用中圃國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐} 4 2 66 67 , A7 ___ B7 五、發明説明（44 ) 在氮中及一78 °C下，將氯化鈦（IV) (11.2 ml ，0 . l〇2mo 1)逐滴加至5 —甲氧基一1—甲 基一 1_三氟甲基—1 ，3_二氫異苯並呋喃（10 . 8 g，0 . 046mo 1 )於乾二氯甲烷（280ml)中 之經攪拌溶液，及將所得溶液攪拌1 5分鐘。在_ 7 下，將二氯甲基甲基醚（8 . 4ml ，0 . 〇93mo 1 )於乾二氯甲烷（2 〇m 1 )中之溶液加至所得棕色溶液 ，及攪拌1 * 5小時，將此混合物倒至冰水中，及在室溫 下攪拌3 0分鐘。分離有機層，水層以二氯甲烷萃取。混 合的有機萃取液以鹽水淸洗，以硫酸鈉，及加以濃縮，產 生淡黃色晶體標題化合物（12 . lg)。 'H-NMRCCDCla) :10.45(s，lH)， 7 . 7 9 ( s > 1 Η ) - 6 . 8 8 ( s > 1 Η )，

5.25-5 - 13 (m>2H) ，3.97(s，3H )，1.68(m，3H) (i v ) (2S ，3S) — 3 — （6-甲氧基一3 —甲基 經濟部中央揉窣局員工消费合作社印製 —三氟甲基_1，3_二氤異苯並呋喃_5_基）甲 胺基一 2 -苯基哌啶 在氮中及室溫下，將三乙醯氧基硼氫化鈉（7 . 8.g ，36 . 9mmo 1 )—部分一部分地加至（2S，3S )-2 -苯基一3-胺基哌啶（4 . lg，23 . 1 mmol)(其係以WO 92/17449所述方法製備 )及3 —甲基_3 —三氟甲基一6 —甲氧基一 1 ，3 —二 -47 - (請先聞讀背面之注意事項^5^本頁) 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） 426667 Λ Α7 __Β7 五、發明説明（45 )

氫異苯並呋喃一5 —甲醛（6 . lg，23 . 3mo 於乾二氯甲烷（2 Ο 0 m 1 )中之經攪拌溶液。所得 物在相同溫度下攪拌1 6小時，其pH値以碳酸氫鈉 水溶液調整至低於1 0，及以二氯甲烷萃取之，萃取 硫酸鎂乾燥及加以濃縮，產生淡黃色非晶性固體（ 10 . lg)。將HC 1之甲醇液加至溶解於乙酸乙 粗產物中。所形成固體經由過濾收集，在真空下乾燥 後自甲醇中結晶純化，產生白色晶體標題化合物。 mp ： 200-207 °C 混合 飽和 液以 酯之 ，然 請 先 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項 iH — NMR (主要異構物，自由胺，CDC 7.31-7.21 (m，5H) ，6-89 )，6.54(s，lH) ，5, 16-5. Η ) - 3 · 9 Ο ( d，J .6 8 ( d > j = 1 4 ·

Hz Η z，1 1 H )， (s' 0 4( H )， s，3 H ) -3 2 9 4 .

Hz 3 . 2 6 ( m - 1 H ) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印裝 7 5 ( m - 2 H ) '2.14-2.09 1.95-1.76(m，lH)，l· 5 4 ( m ，1 H )，

6 0 ( s ，3 H

1 Hm , 2( H ) 1 H 1 .44— 1 .40 (m，1H) (經由1H NMR測定在二氫異苯並呋喃環之3—位置上 非對映異構物之比爲98:2(3R:3S)，這些異構 物爲（2S，3S) -3-〔 （3R) -6-甲氧基一3 本紙張尺度遙用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） -48-

A7 B7 _ 五、發明説明（46 ) (請先閲讀背面之注意事項再t馬本頁) 一甲基一3 —三氟甲基一1，3 —二氫異苯並呋喃~5_ 基〕甲胺基一 2_苯基哌啶及（2S，3S) —3 —〔（ 3S) — 6 —甲氧基一3 —甲基一3 —三氟甲基一1 ，3 一二氫異苯並呋喃一5 —基〕甲胺基一 2 —苯基哌啶。 在殘餘母液中，在二氫異苯並呋喃環之3 -位置上之其他 差向異構物爲9:1(3S:3R)混合物。標題化合物 之立體立學係於進一步再結晶純化後經由X -射線結晶加 以測定。 經濟部中央標準局員工消費合作杜印裝 iH — NMR (主要異構物，自由胺，CDC 13)： 7-31-7. 19 Cm-5H) ，6.94(s，lH )，6.51(s，lH) ，5.16 — 5.04(m， 2 H ) ，3.89(d，J = 2.2Hz，lH)， 3.67(d，J = 14.3Hz，lH) ，3.48( s，3H) ，3.37(d，J = 14.3Hz，lH) ，3.28-3.24(m，lH) '2.85-2 . 7 5 ( m - 2 H ) ，2.14_2.09(m，lH )，1.97-1.86(m，lH) '1.69-1 . 5 6 ( m - 1 H ) ，1.59(s，3H)， 1.45—1.40(m，lH) 實例5 製備（2S，3S) -3· — (6 -甲氧基—3 -苯基—3 —三氟甲基_1 ，3 —二氤異苯並呋喃—5 —基）甲胺甚 一 2 _苯基哌啶二鹽酸鹽 -49- 本紙張尺度適用中國國家揉隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央樣準局負工消费合作社印裝 4 266 6 7 , A7 B7 五、發明説明（47 ) (i ) 1 —三氟甲基一 5 —甲氣基_1 _苯某一1 ，3 — 二氤異苯並呋喃 在一 8 5 °C及氮中，於1 5分鐘內將正丁基鋰（ 8 . 4m丨，1 3 . 4mmo 1 )於己烷中之溶液逐滴加 至2 —溴一 5 —甲氧苄基氯（3 . Og，12 · 7 mmo 1)於乾四氫咲喃（60ml)及己院（20ml )之混合物中之經攪拌溶液，及反應混合物在- 8 5 t下 攪拌2小時，然後*在相同溫度下，逐滴加入2，2，2 —三氟乙醯苯（2 70g，15 . 3mmo 1 )溶解於 乾四氫呋喃（2 0 m 1 )中之溶液，及使所得混合物混度 上升上室溫。用水加以驟冷|及以蒸發移除溶劑，殘餘物 以二氯甲烷萃取，有機萃取液以硫酸鎂乾燥，及加以濃縮 ，產生深黃色油之粗產物，該油藉由述於實例4合成5 _ 甲氧基_1_甲基_1_三氟甲基一1，3_二氫異苯並 呋喃中使用甘胺酸之方法及藉由用己烷-乙酸乙酯（2 0 :1)洗提矽膠（20g)的管柱層析加以純化，產生淡 黃色油標題化合物（7 6〇mg.，20 . 3%)。 'H-NMR (CDC 13) :7.74-7.66 (m， 2 H ) ，7.52 — 7.28(m，4H) -6.90( dd，J = 8.6，2.5Hz，lH) -6.80-6.76(m，lH) ，5.33(d，J = 12.2 Hz，lH) ，5.2 3-(d，J = 12.2Hz，lH .)，3 . 8 2 C s ，. 3. H ) (請先閱讀背面之注意事項K寫本頁) -裝. 訂· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -50- 4266 67 . A7 ___B7 _ 五、發明説明（48 ) (i i ) 3 —三氟甲基一6 —甲氬某_ 3 —苯基一1 ，3 —二氤異苯並呋喃一 5 —甲醛 根據實例1中製備6_甲氧基一3 —三氟甲基一1 ， 3 —二氫異苯並呋喃-5 _甲醛的程序，將1 —三氟甲基 —5 —甲氧基一 1 一苯基一1，3 -二氫異苯並呋喃加以 轉變，及藉由用己烷一乙酸乙酯（5:1)洗提矽膠（ 7 0 g )之管柱層析純化粗產物，產生黃色黏油之標題化 合物（507mg，61 . 7%) 。 'H-NMR (CDC 13) ： 10.45 ( s，1 Η )， 8 . 0 6 ( s - 1 Η ) ，7.75 — 7.66(m，2H )*7.44 — 7.30(m，3H) ，6.90(s， 1 Η ) ，5.38(d-J = 13.4Hz，lH)， 5.27(d>J = 13.4Hz>lH) -3-96( s，3 H ) (i i i ) 1 —第三丁氣羰基—（2 S，3 S ) - 3 -( 6 —甲氣基一3_苯基一3_三氟甲基一1，3_二氫異 苯並呋喃—5 —基）甲胺基_ 2 —苯某呢啶 根據實例1製備1_第三丁氧羰基—（2S，3S) 一 3_ (6 —甲氧基一3 —三氟甲基一 1，3 —二氫異苯 並咲喃_ 5 -基）甲胺基- 2 -苯基喊陡的程序’將3 — 三氟甲基一6_甲氧基一-3 —苯基一 1，3 —二氫異苯並 呋喃一 5 —甲醒（453mg，1 41mmo 1)加以 轉變，藉由用二氯甲烷一甲醇（80:1)洗提矽膠（

(請先閲讀背面之注意事項V 裝-- 一寫本頁) 訂. 經濟部t央橾準局貝工消費合作杜印裝 本紙張尺度適用中國國家搮準（CNS>A4规格（210X297公釐） _ 51 _ 426667 A7 B7 經濟部中夹標準局員工消费合作社印製 五、 發明説明 (49 ) 1 I 4 0 g )之 管 柱 層 析純化粗產 物 ，產 生 淡 黃 色 油 之 標 題 化 1 I 合物 ( 6 5 7 m g ) 其未進 —- 步純 化 直 接 用 於 下 步 驟 0 1 1 I 請 1 | ( i V )( 2 S 3 S ) -3 — (6 — 甲 氧 基 — 3 — 苯 基 先 閱 1 I 1 — 3 一 三氟 甲 基 — 1 3 一二 氫 禺苯 並呋 喃 — 5 一 基 ) 背 1 1 之 1 胺 基 — 2 - 苹 基 哌 陡 注 意 1 事 1 將以冰冷卻之 濃 鹽 酸 (3 m 1 ) 加 至 1 — 第 三 丁 氧 Μ 項 再-- 、丨 基 — ( 2 S 3 S ) — 3 -( 6 -甲 氧 基 — 3 — 苯 基 一 3 本 裝 I —» 氟 甲基 一 1 3 — 二 氫異 苯並呋喃 — 5 — 基 ) 甲 胺 基 寊 1 1 — 2 — 苯基 哌 啶 ( 6 5 7 mg ) 於乙 酸 乙 醋 ( 2 5 m 1 ) 1 1 中 之 經 攪拌 溶 液 〇 反 應 混 合物在 室溫 下 攪 拌 1 5 小 時 9 I 用 以 冰冷卻 之 2 N 氫 氧 化 鈉將 混 合物之 Ρ Η 調 至 低於 1 0 訂 •1 > 分 離 有機 層 以 乙 酯 乙 酯萃 取水層 混合之萃取 液 以 鹽 1 1 1 水 淸 洗 ，以 硫 酸 鎂 乾 燥 及加以 濃 縮， 產 生 黃 色油粗 產 物 ( 1 1 5 5 9 mg ) 藉 由 以 二 氯甲 院 -甲 醇 ( 4 0 1 至 1 0 一 1 λΙ 1 ) 洗提 矽 膠 之 管 柱 層 析純化粗產 物 產 生 黃 色 黏 油 之 % | 標 題 化合物 ( 4 9 7 m g ，8 7 ,9 % ) 0 1 1 1 ( V ) S 3 S ) 3 - ( 6 一 甲 氧 基 3 苯 基 1 i I 3 氟甲 基 1 3 二氫 β 苯並呋喃 5 基 ) 甲 胺 1 1 1 基 一 2 _苯 基 哌 啶 二 鹽 酸 鹽 1 用 10 % 氯 化 氫 — 甲 醇溶 液 (2 0 m 1 ) 處 理 ( 2 S 1 I > 3 S )- 3 — ( 3 — 三 氟甲 基 -6 — 甲 氧 基 — 3 — 苯 基 1 I — 1 y 3 - — 氫 異 苯並呋 晡- 5 -基 ) 甲 胺 基 _ 2 — 苯 基 i 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） · 52 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印裝 266 6 7, A7 ___B7_ 五、發明説明（5〇 ) 哌陡（497mg，1 . 〇3mmo 1)，於真空下移除 溶劑後，殘餘物以熱乙醇淸洗，產生白色固體標題化合物

Q mp . 203-204 t 在二氫異苯並呋喃環3 -位置上差向異構物之非對映 異構物比以1 H — NMR測量爲6 · 5 : 1。 IH — NMR (主要異構物，自由胺，CDC 13): 7.71-7.62 (m-2H)，7.45 — 7. 17 (m，9H) > 6 . 5 5 ( s > 1 Η )，5.29(d， J = 12.2Hz>lH) ，5.19(d，J = 12.2Hz，1H) ，3.88(d，J = 2.1Hz ，1H) ，3.67(d，J = 14.3Hz，lH)， 3 · 5 1 ( s - 3 H ) ，3.42(d，J = 14.3 H z > 1 H ) ，3.35-3.23(m，lH)， 2.89-2.73 (m*2H) >2.20-1.78 (m，4H) - 1.70-1. 35 (m>2H) 自母液中所回收之溶解度較大之差向異構物爲2:1 混合物。 iH-NMRC主要異構物，自由胺，CDCls): 7.70-7.60 (m，2H)，7, 45 - 7 .15 (m，9H)，6.52(s，lH) > 5 2 9 ( d - J = 12.2Hz>lH) > 5 . 1 9 ( d - J = 12.2Hz ，1H) ，3.90(d，J = 2.5Hz (請先閱讀背面之注意事項本頁) 裝'

，1T 本紙張疋度適用中國國家標牟（CNS > A4規格（210X297公釐） -53- 經濟部中央橾隼局員工消費合作社印裝 26667 , A7 _B7 五、發明说明（51 ) ，1H) ，3.72(d’J = 14.0Hz，lH)， 3 . 4 7 ( s ' 3 Η ) *3.33(d-J = 14.〇

Hz » 1 Η ) ，3.33 — 3-21(m，lH)， 2.88-2.72(m，2H)，2.18-1. 78 (m * 4 H )，1.72 — 1.35(m，2H) 實例6 郸備 ，3S) -3 — 〔1— (6 —甲氧基一3-甲 甚一 3 —三氟甲基一 1，3 —二氫異茏並呋喃—5 -基） 7. B左甚1 一 2 _苯基哌啶二鹽酸鹽 (i ) 5 —乙醯基一 3 _甲基一6 —甲氧基一 3 _三氟甲 某_1 ，3 —二氫異苯並呋喃 在〇°C下將乙醯基氯（0 . 3 7mi ，5 . 17 mmo 1 )加至氯化銨於乾二氯甲烷（1 〇m 1 )中之溶 液，及攪拌1 0分鐘。在〇°C下將5 —甲氧基—1—甲基 —1 一三氟甲基—1，3_二氫異苯並呋喃（1 . 〇〇g ，4 . 31mmo 1)於乾二氯甲烷（l〇ml )中之溶 液逐滴加至反應混合物中，所得溶液在相同溫度下攪拌 1小時，將此混合物倒至冰-鹽酸（1 N )混合物中，及 分離有機層，水層以二氯甲烷萃取，有機層部加以混合》 有機萃取液以鹽水淸洗，以硫酸鈉乾燥及在減壓下加以濃 縮《殘餘物藉由以己烷及乙酸乙酯（8:1)洗提矽膠之 管柱層析純化殘餘物，產生白色晶體標題化合物（ 1 . 1 0 g ，9 3 % )。 {請先閲讀背面之注意事項再本頁)

訂 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐} -54 - 經濟部中央樣準局負工消費合作社印裝 4 2 66 67 . A7 B7 五、發明説明（52 ) ^-NMR (CDC 13) ： 7 . 6 9 ( s - 1 Η ) ’ 6 . 8 6 ( s * 1 H )，5.21(d，J = 13.2 Hz ' 1 Η )，5-14(d，J = l3.2Hz，lH ),3.94(s，3H)，2.62(s，3H)， 1 . 6 7 ( s，3 H ) r i i ) ( 2 s，3 S ) - 3 - f 1 - ( 6 _ 甲氧基一 3_ 一甲某一3 ~三氟甲基一 1 ’ 3 —二氤異苯並呋喃一 5 _ 基）乙胺基〕一2 -苯基呢陡 在0°C下將四氯化鈦（0 · 11ml ，0 . 99 mmo 1)逐滴加至（2S，3S) -2-苯基一 3-胺 基哌啶（35〇mg，1 . 99mm〇 1) ’ 5-乙醯基 一 3 —甲基一 6 —甲氧基—3 —三氟甲基-1 ，3-二氬 異苯並咲喃1 545mg，1 . 99mmo 1 )及三乙胺 (0 , 83ml ，5 . 96mmo 1 )於乾二氯甲烷（ 2 〇m 1 )中之經攪拌混合物。所得混合物在室溫下攪拌 1小時，然後冷卻至o°c，在相同溫度下將氰基硼氫化納 (374mg，5 . 96mmo 1)於甲醇（5ml)中 之溶液加入，使混合物溫度上升至室溫及攪拌3 0分鐘。 加入鹽酸（IN，15ml) *混合物在室溫攪拌1小時 ，將乙酸乙酯（8 0m 1 )加至所得混合物中，及混合物 以鹽酸（IN，60ml·* X3)萃取。混合的水相萃取液 以乙酸乙酯（6 0 m 1 X 2 )淸洗，及用碳酸鉀飽和水溶 液將pH調至9。水相以乙酸乙酯（60ml x3)萃取 本紙張尺度適用中國國家樣準{ CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項本頁) .裝· 訂 -55- 4266 67 , A7 B7 五、發明説明（53 ) ，混合的有機相以碳酸氫鈉飽和溶液（6 0 m 1 )淸洗。 所得有機溶液以硫酸鎂乾燥及在真空下蒸發•產生一粗產 物。藉由以己烷：乙酸乙酯（1 0 : 1 )洗提之矽膠管柱 層析純化該粗產物，產生無色泡沫標題化合物（1 4 5 mg · 17%) ° - NMR分析顯示此標題化合物係基於在二氫異苯並呋 喃之C - 3及乙胺基部分之C 1的四種非對映異構物之^ :5 : 2 : 2混合物所組成。 — NMR (C6D6，部分數據）：1 . 70， 1 . 59，1 . 56 及 1 . 52 (4 個單峰，共 3H。比 分別爲5 : 5 : 2 : 2 ) (i i i ) (2S，3S) -3_ Γ1 — (6 —甲氧基一 3 —甲基一3_三氟甲基一 1 ，3 -二氫異苯並呋喃-5 基）乙胺基1_2-苯基哌啶二鹽酸鹽

將1 0%氯化氫之甲醇液（1 〇m 1 )加至（2S (請先閱讀背面之注意事項 --裝-- ^本頁)

S 3 -〔 (6 —甲氧基一 3 —甲基一3 —三氟 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 於甲醇（ 甲基—1 ’ 3 —二氫異苯並呋喃—5 —基）乙胺基〕一 2 —苯基哌啶（106mg，0 * 24mmo lml )中之經攪拌溶液，接著在室溫下攪拌30分鐘° 在真空下濃縮混合物，殘餘物自甲醇及二乙醚中結晶’產 生白色固體（45mg*-36%)e 此固體之非對映.異.構物比以1 H-NMR分析爲2 0 3 0:1:3° 本紙張尺度適用中國國家標準{ CNS > A4規格（21〇><297公釐） _ 56 - 4266 67 ; A7 B7 五、發明説明（54 )

iH — NMR (自由碱，C6D6，部分數據）： 6.06(s，lH) ，5.00(d，J = 12.0 Hz 1 Η ) ，4.83Cd，J = 12.〇Hz，lH )，3.59-3.36(m，2H) -3.18， 3.17及3.13(35，共311) ，3.07 - 3.01(m，lH)，2,68-2.63(m，lH )，2.49-2.37(m，lH)，1.73， 1 . 62，1 . 56 及 1 . 53 (4 個單峰，共 3H。比 分別爲20:30:1:3) ，1·31，1.28， 1. 07 及 1.01(4 個雙峰，J = 5. 6，5.6, 6.3 及 6·6Ηζ，共 3H) 母液在減壓下蒸發，殘餘固體以二乙醚淸洗，及加以 裝-- (請先閣讀背面之注意事項务t寫本頁) 經濟部中央標準局員Η消費合作杜印製 乾燥，產生淡黃色固體 ( 3 9 m s >32%) ο 此固體之1 Η -NMR分析顯示非對映異構物比爲5 1 5:4。 1 Η - Ν ： Μ R (自由碱 > C 6 D 6 部分數據） ; 6.06 ( S ，1 Η ) ， 5 • 0 3 -4 . 9 6 ( m ， 1 Η )，4 . 8 5 -4 .7 7 ( m f 1 Η ) ，3 . 1 8， 3.17 及 3 .1 3 ( 3 S » 共 3 Η ) ，1 . 7 1， 1.58 7 1 .5 3及 1 • 5 2 ( 4個單峰， 共 3 Η 0 比 分別爲5 二 1 :5 :4 y ‘ 1 • 2 9 ，1 · 2 6 1 . 0 5 及1 . 0 0 ( 4個雙峰 J 4 . 5-4.5 » 6 . 3 及 6 · 6 Η ζ ，共 3 Η )

本紙張尺度適用中國國家梯牟（CNS ) Α4规格（210X297公嫠） .57 - Λ 2 6667 Λ 分 A7 B7 經濟部中央標準局®::工消费合作社印製 五、發明説明（55 ) 實例7 製備（2S，3S) -3 — f (1R) -6-甲氧基一1 一甲基一 1 一三氟甲基異色滿_7 —基]甲胺基_2 —苯 基哌啶二鹽酸鹽 (i ) 6 —羥基一 1 一甲某一 1 一三氟甲基異色滿 .將48%HBr水溶液（300ml)加至6 —甲氧 基_1 一甲基一1 一三氟甲基異色滿（71g，◦ . 29 mo 1 )於AcOH (600ml)中之經攪拌溶液，所 得混合物在1 3 下攪拌1 3小時。在真空下移除 A c 0H後，反應混合物以N a 0H水溶液（ 8M)處理 直至pH變爲5 — 6，所得溶液以EtOAc (400 m 1 X 2 )萃取，混合的E t 〇A c萃取液以鹽水（ 100ml)淸洗，以MgS〇4乾燥，及在真空下濃縮， 快速層析（矽膠，15x20cm，17%Ac〇Et-己烷），產生無色油之6 —羥基—1 一甲基一 1—三氟甲 基異色滿（67g，100%)。 'H-NMRC'CDCls) :7.22 (d，J=9.! Hz 1 1 Η ) ，6.73(dd，J = 9- l，2.6 Hz，1Η) ，6·63 (d，J = 2.6Hz，1H) > 5 . 0 0 ( s - 1 H )，4.17-4. 07(m， 1 H ) '3-90(dt-*J = ll'5.8Hz*iH )，2.84-2.78(m，2H) ，1.6 4(s， 3 H ) (诗先閱讀背面之注 裝-- ^寫本頁) ,1Τ‘ ·

本紙張尺度通用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -58- 426667 A7 經濟部中央標準局男工消費合作社印製 B7______五、發明説明（56 ) (i i ) 6 —乙醯氧基一 1 —甲基一1 —三氟甲基異色滿 在CTC下將乙醯基氯（31ml ，0 _ 44mo 1) 加至6 —羥基—1 —甲基一 1 —三氟甲基異色滿（7 9 g ，〇_34mol)及三乙胺（120ml ’0.88 mo 1 )於THF (680ml )中之經攪拌溶液’所得 混合物在室溫下攪拌1小時。藉由加入IN — HC1 ( 400ml)水溶液驟冷反應，及以AcOEt (500 ml)萃取之。用NaHCOs飽和水溶液（100ml) 及鹽水（1 0 0 m 1 )淸洗萃取液，以Mg S 〇4乾燥及在 真空下濃縮。殘餘物以快速層析（矽膠’ 15x20cm ，6%AcOEt —己烷）純化，產生無色油之6-乙醯 氧基一1—甲基一1—三氟甲基異色滿（83g，89% )° XH-NMR (CDC 13) :7.36(d，J = 7.2 Η z - 1 Η )，6.98(dd，J=7.2，2.5 Η ζ > 1 Η ) ，6.91(d，J = 2.5Hz，lH) ，4·18 — 4.08(m，lH) * 3 . 9 2 ( d t J = ll，5.4Hz，lH) ，2.86(t’J = 5.4Hz，2H) ，2.30(s，1H) -1.66 (s，3 H ) » (iii) (1R) — —乙醯氧某一1 一甲基一1 一三 氟甲基異色滿及（IS) —6 —羥基一1—甲基-1—三 氟甲基異色滿 (請先閱讀背面之注意事項 本買) 裝. 訂

本紙張尺度適用中國國家標牟（CNS ) A4規格（210X297公釐） -59 * 266 67, λ7 __Β7 五、發明説明（57 ) 將外消旋6 —乙醯氧基一 1 —甲基—1 _三氟甲基異 色滿（38,'4忌，0.140111〇1)，10%第二丁 醇的己烷溶液（1 . 3L)及脂酶PS (35g)在室溫 下劇烈攪拌2 3小時。過濾後，濾液在減壓下濃縮，產生 一混合物。藉由以己烷及乙酸乙酯（15 : 1 ，5 : 1 ， 2 : 1 )洗提之矽膠層析純化該混合物，則先產生無色油 之（1R) - 6 —乙醯氧基一 1—甲基—1—三氟甲基異 色滿（17.3g，45%，94%ee)，此化合物之 1H- NMR光譜與其外消旋物相同。第二部分則產生晶體 之（1S) - 6 —羥基一 1〜甲基_1_三氟甲基異色滿 (16.9g'52%*83%ee)，此物質之1 Η -NMR光譜與其外消旋物相同。 (i ν ) (1R) - 6 —羥基一1—甲基一1—三氟甲基 異色滿 將0°C下將碳酸鉀（35 . 7g，0 . 258mo 1 )加至（1R) —6_乙醯氧基一1 一甲基—1_三氟甲 基異色滿（35.5g，0.129mol)，甲醇（ 8 6 0 m 1 )及水（3 4 0 m 1 )之經攪拌混合物中，所 得混合物在室溫下攪拌1小時，所得混合物以2 N鹽酸（ P Η 3 )酸化及在真空下蒸發以移除甲醇，殘餘物以乙酸 乙酯萃取。有機層以水及鹽水淸洗，及以硫酸鎂乾燥。過 濾後，濾液在減壓下濃縮，產生無色油之標題化合物（ 2 8 . 0 g * 9 3 % )，此化合物未進一步純化直接使用

(請先閱讀背面之注意事項V -裝-- >寫本頁) 訂，

經濟部中央梯準局員工消费合作社印装 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X297公釐） -60- 426667 Λ Α7 _ 五、發明説明（58) ，此化合物之NMR光譜與其與外消旋物相同。 (v ) fl R) — 6 —甲氧某一1—甲基一 1—三氟甲基 異色滿 在〇°C下將（1R) — 6—羥基_1_甲基_1_三 氟甲基異色滿（28 . 〇g，0 . 121mo 1)的 DMF (370ml)溶液加至氫化鈉（3 . 47g， 〇 . 145mo 1)於DMF (50ml)中之經攪拌混 合物，然後所得混合物於室溫下攪拌1小時。反應混合物 以水驟冷及以氯化銨飽和水溶液稀釋，此以乙酸乙酯-甲 苯（4 : 1 )萃取。有機層以水及鹽水淸洗，以硫酸鎂乾 燥，在真空下移除溶劑，藉由以己烷及乙酸乙酯（4 0 : 1 )洗提矽膠之管柱層析純化殘餘物，產生無色油之標題 化合物（29· lg，98%)，此物質之1 H — NMR光 譜與其外消旋物相同。 (vi) (2S，3S)— 3—〔 （1R)— 6 -甲氩甚 —1 —甲基—1 —三氟甲基異色滿一7_基〕甲胺基一 2 _苯基哌啶二鹽酸鹽 根據實例3之製備方法，將上述（1R) — 6 —甲氧 基- 1 -甲基_ 1 一三氟甲基異色滿轉變成標題化合物， 所產生標題化合物爲單i非對映異構物形式。 旋光度：〔a〕D27 = + 75.44e (C = 〇.424 ，M e Ο Η ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4说格（210X297公釐） -61 -

(請先聞讀背面之注意事項V -裝-- t本頁) 訂，

中 央 標 率 貝 X 消 费 合 作 it 印 製 4 266 67 4 A7 B7 五、發明説明（59 ) 實例1至7中製得式（I )化合物之化學結構整理於 下表β R2

表 ---------坤水-- (請先閲讀背面之注意事項本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 實例 編號 R 1 R 2 R 3 R 4 R 5 n 哌淀環 之RS-構型 1 CHj Η H H H 1 (2S，3S) 2 CH3 cf3 H H H 1 (2S，3S) 3 CH3 CHs H H H 2 (2S，3S) 4 CH3 ch3 H H H 1' (2S，3S) 5 CH3 c6h5 H H H 1 (2S，3S) 6 CHj CH3 H ch3 H 1 (2S，3S) 7 CH3 CH3 H H H 2 (2S,3S) 訂 \線 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) Α4規格（210X297公釐） -62-

Claims (1)

1. 426667^ ί .、. .4 ·. t . ·· \ ； 与 附件1(a) :^1 17444號專利申請案 中文補充藥理實驗數據 民國88年12月修正 表1中IC5a比較數據（其說明見本案中文說明書第23 頁第2·23行）係本案一化合物與WO 97/0 8 144最相近之相 關化合物的比較β 表1 ΙΜ-9結合試驗結果

   表1數據顯示，相對於WO 97/0 8144最接近之對應化合物 (0.88 mM)，本案申請專利範圍第1項化合物在較低的 濃度下（< O.lnM )對.於物質P結合至IM·9細胞中物質P 426667 受體位置具有顯著抑制能力。 表2係在小沙鼠中進行經物質P引發之穿刺放液試驗的 比較數據（其說明參見本案中文說明害第25頁第2-13 行），其中比較本案一化合物與W0 97/〇81“最相近之相 關化合物。 表2 小沙鼠經物質P引發之穿刺放液試驗 —--—" 非對映_物比I :不沙鼠穿刺放液 %—涵翻 本案實例3 化合物 .芳 5:1 82(於1 mg/Kg) 86 {^0.1 mg/kg) WO 97/08144 之化钟 0CH, 3:1 85 (於 1 mg/kg) 21 {於 0.1 mg/kg) ]_ 表2數據顯示，在小沙鼠經物質P引發之穿刺放液試驗 上，本案申請專利範圍第1項化合物（非對映異構物比5 : 1 )比W0 97/0 8144化合物（非對映異構物3 : 1 )更有 效。因此，0.1 mg/kg用童於抑制小沙鼠穿刺放液上，表2 數據顯示本案申請專利範圍第1項化合物比WO 97/0 8 144 最相近之相關化合物更有效。

   附件1 ( a )第8 7 1 1 7 4 4 4號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國89年10月修正 1 .—種式（I)化合物 R2

   n - - _ 1 II 1 - - - - n .Hat, m -I m ii II - _ 丁 I 4 ' i . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 及其藥學上可接受鹽*其中 R1是Ci — Cs院基； R2是氫、Ci— Ce烷基、CF3或苯基； R 3是氫； R4及R5分別是氫或Ci_Ce院基；以及 η是1或2。 2 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中 R1是Ci 一 C3院基： R2是氮、Ci — C3院基、CF3或苯基： R 3是氫； R4及R5分別是氫或C! — C3烷基；以及 η是1或2。 本紙张尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 426667 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 3 .如申請專利範圍第2項之化合物’其中Ri是甲基 ;R2是氫，甲基、三氟甲基或苯基：R3是氫：尺4及反5 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 是氫。 4 .如申請專利範圍第3項之化合物’其係選自 (2S ，3S) — 3 — (6 —甲氧基三氟甲基一1 ，3 —二氫異苯並呋喃一 5 —基）甲胺基一 2 -苯基哌啶 或其鹽； (2S，3S) — 3 — (6 —甲氧基一1—甲基一1—二 氟甲基異色滿一 7 -基）甲胺基-2 —苯基哌啶或其鹽； (2S，3S) -3— (6— 甲氧基一3 —甲基一3 —三 氟甲基—1，3 -二氫異苯並11 夫喃一 5 -基）甲胺基一 2 —苯基哌啶或其鹽； (2S，3S) — 3 —（6 —甲氧基一 3-苯基一 3_三 氟甲基一 1 ，3 —二氫異苯並呋喃—5 —基）甲胺基一 2 -苯基哌啶或其鹽；及 經濟部智慧財產局員工消費合作社印焚 (2S，3S) — 3-〔1 一（6— 甲氧基一3 —甲基一 3-三氟甲基一1 ，3 —二氫異苯並呋喃一5 —基）乙胺 基〕—2 -苯基哌啶或其鹽。 5 _如申請專利範圍第4項之化合物，其中該化合物 爲（2S ’_3S) _3_〔 （1R) — 6—甲氧基一1 — 甲基一1—三氟甲基異色滿一 7 —基〕甲胺基—2 —苯基 哌啶或其鹽，及（2S，3S) -3 —〔 （3R) — 6~ 甲氧基一3 —甲基一 3 —三氟甲基一 1 ，3—二氫異苯並 呋喃一 5 -基〕甲胺基一 2 -苯基哌啶或其鹽。 本紙張尺度逋用中國國家棣窣（CNS ) A4洗格（2丨0X297公釐） -2- 4 266 6 7 , A8 B8 C3 D8 々、申請專利範圍 6. —種式（I I I)化合物 R2

   經濟部智慧財產局員工消贫合作社印製 其中W是氫或Q (〇 = )C—(其中Q是H、Ci— Cs^ 基或園代Ci — Ce院基）；R1是Ci — Cs院基；R2是 氬、Ci — Cs烷基、0?3或苯基；以及n是1或2。 7 .如申請專利範圍第6項之化合物，其中該化合物 係選自： 5 —甲氧基—1 一三氟甲基一1 ，3_二氫異苯並呋喃： 6_甲氧基—3 —三氟甲基一 1 ，3 —二氫異苯並呋喃一 5 —甲醛； 5 —甲氧基—1 ，1—雙三氟甲基—1 ，3 —二氫異苯並 呋喃； 6 —甲氧基一 3，3 —雙（三氟甲基）一1 ，3_二氫異 苯並呋喃一5 —甲醛； 6_甲氧基一 1 一甲基一 1 —三氟甲基異色滿； 6 —甲氧基一1 _甲基一 1 一三氟甲基異色滿一 7 —甲醛 t 5 —甲氧基一 1—甲基一1—三氟甲基一1 ，3—二氫異 苯並呋喃； 6 —甲氧基一 3 -甲基—3 —三氟甲基一1 ，3 —二氫異 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -3- 426667, Μ C8 D8 六、申請專利範圍 苯並呋喃—5 —甲醛； 1一三氟甲基一5-甲氧基—1_苯基_1 ，3 —二氫異 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 苯並呋喃； 3-三氟甲基—6_甲氧基一3-苯基-1 ，3 —二氫異 苯並呋喃一 5 -甲醛； 5 —乙醯基_3 —甲基一6 —甲氧基一3 —三氟甲基-1 ，3 -二氫異苯並呋喃； (1R) — 6 —甲氧基一1-甲基一1—三氟甲基異色滿 I (IR) — 6—甲氧基—1_甲基-1—三氟甲基異色滿 —7 —甲醛； (IS) — 6 —甲氧基一 1_甲基-1—三氟甲基異色滿 I (1S) —6 —甲氧基一1—甲基—1 一三氟甲基異色滿 —7 —甲醛； (1R) —5 —甲氧基_1 一甲基一1 一三氟甲基一1 ， 3 —二氫異苯並呋喃； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (IR) — 6—甲氧基—3_甲基一3 —三氟甲基一 1 ， 3-二氫異苯並呋喃一5—甲醛； (IS) — 5 —甲氧基一 1-甲基一 1 一三氟甲基一1 ， 3 —二氫異苯並呋喃：及 (1S) -6 —甲氧基一3 —甲基一3 -三氟甲基一 1 ， 3 -二氫異苯並呋喃_5 —甲醛。 8.—種用於治療在哺乳動物中需要對抗物質P所需 -4- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4C格（210X297公釐） 4 266 6 A8 BS C8 D8 六、申請專利範圍 拮抗劑活性之失調症或病症的藥學組成物，其包含用於治 療此種失調症或病症之有效量之如申請專利範圍第1項之 化合物或其藥學上可接受鹽及藥學上可接受載體。 9.一種用於治療哺乳動物中選自心血管疾病、過敏 症、血管生成、胃腸失調症、中央神經系統失調症、炎症 性疾病、嘔吐、小便失禁、疼痛、偏頭痛、嚴重焦慮症、 壓力失調症、焦慮、重度抑鬱症、帶有焦慮之重度抑鬱症 、抑鬱、曬傷、性慾機能障礙、雙相性情感障礙、精神活 性物質所致精神障礙、精神分裂症、運動失調症、認知失 調症，以及由幽門螺旋桿菌所引起之疾病、失調症及不良 病症之失調症或病症的藥學組成物，其包含用於治療此種 失調症或病症之有效量之如申請專利範圍第1項之化合物 或其藥學上可接受鹽及藥學上可接受載體》 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 11-訂. 經濟部智慧財產局員X消費合作社印製 本紙張尺度逍用中國國家揉準（CNS ) A4規格{ 210X297公釐） -5- 426667^ ί .、. .4 ·. t . ·· \ ； 与 附件1(a) :^1 17444號專利申請案 中文補充藥理實驗數據 民國88年12月修正 表1中IC5a比較數據（其說明見本案中文說明書第23 頁第2·23行）係本案一化合物與WO 97/0 8 144最相近之相 關化合物的比較β 表1 ΙΜ-9結合試驗結果

   表1數據顯示，相對於WO 97/0 8144最接近之對應化合物 (0.88 mM)，本案申請專利範圍第1項化合物在較低的 濃度下（< O.lnM )對.於物質P結合至IM·9細胞中物質P

   附件1 ( a )第8 7 1 1 7 4 4 4號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國89年10月修正 1 .—種式（I)化合物 R2

   n - - _ 1 II 1 - - - - n .Hat, m -I m ii II - _ 丁 I 4 ' i . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 及其藥學上可接受鹽*其中 R1是Ci — Cs院基； R2是氫、Ci— Ce烷基、CF3或苯基； R 3是氫； R4及R5分別是氫或Ci_Ce院基；以及 η是1或2。 2 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中 R1是Ci 一 C3院基： R2是氮、Ci — C3院基、CF3或苯基： R 3是氫； R4及R5分別是氫或C! — C3烷基；以及 η是1或2。 本紙张尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐）