CN1173974C - 作为p物质拮抗剂的哌啶基氨基甲基三氟甲基环醚化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供式(I)化合物及其可药用盐，其中：R1是C1-C6烷基；R2是氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基或苯基；R3是氢或卤代；R4和R5各自独立地是氢、C1-C6烷基或卤代C1-C6烷基；并且n是一、二或三。这些化合物用作止痛药或抗炎药，或者用于哺乳动物，尤其是人类的治疗心血管疾病、变应性疾病、血管生成、中枢神经系统疾病、呕吐、肠胃病、晒伤、尿失禁或者由幽门螺旋杆菌引起的疾病、病症和不利症状等。还公开了制备式(I)化合物的中间体。

Description

作为P物质拮抗剂的哌啶基氨基甲基三氟甲基环醚化合物
                       发明领域
本发明涉及新的哌啶基氨基甲基三氟甲基环醚化合物和它们的可药用盐、含有这类化合物的药物组合物以及这类化合物作为P物质拮抗剂的用途。
                       背景技术
P物质是一种天然产生的十一肽，属于速激肽家族的肽，之所以称其为速激肽是由于对平滑肌组织的快速刺激作用。更具体地说，P物质是一种哺乳动物中产生的药物活性神经肽(最初从内脏中分离)，并具有特征氨基酸序列，D.F.Veber等在美国专利4680283中对此作了说明。P物质和其他速激肽广泛涉及多种疾病病理学，这已在本领域中得到充分证实。例如，最近发现P物质涉及疼痛或偏头痛的传递；以及中枢神经系统障碍，例如焦虑和精神分裂症；涉及呼吸和炎性疾病，分别例如哮喘和类风湿关节炎；及胃肠障碍和GI道疾病，例如溃疡性结肠炎、应激性肠综合症、局限性回肠炎等。还有报道速激肽拮抗剂用于治疗心血管疾病、变应性适应症、免疫调节、血管扩张、支气管痉挛、内脏的反射和神经元调节、阿尔茨海默氏老年性痴呆、呕吐、晒伤和幽门螺旋杆菌感染。
国际专利申请WO 97/08144公开了各种取代的哌啶化合物，包括作为P物质拮抗剂的具有包含含氧原子的稠合环部分的取代基的哌啶化合物。
但仍需要具有增高了活性和减少了副作用的P物质拮抗剂。
                        发明概述
本发明提供下式(I)的哌啶基氨基甲基三氟甲基环醚化合物和它们的可药用盐：
Figure C9881129300071
其中：
R1是C1-C6烷基；
R2是氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基或苯基；
R3是氢或卤素；
R4和R5各自独立地是氢、C1-C6烷基或卤代C1-C6烷基；并且
n是一、二或三。
这些化合物用作P物质拮抗剂，因此用于治疗选自下列的病症和适应症：哺乳动物，尤其是人类的心血管疾病、变应性疾病、血管生成、肠胃病、中枢神经系统疾病、炎性疾病、呕吐、尿失禁、疼痛、偏头痛；重度焦虑症、紧张性疾病、焦虑、严重抑郁性疾病、伴焦虑的严重抑郁性病症、抑郁症、晒伤；性功能障碍、躁狂和抑郁都发作的双极情感性精神病、物质使用病症(substance use disorders)、精神分裂症、运动性疾病、认知性疾病、以及由幽门螺旋杆菌引起的疾病、病症和不利症状等。这些化合物尤其可用作抗炎药或止吐药，或者治疗CNS疾病的药物。这些CNS疾病包括严重抑郁性病症、抑郁症、伴随焦虑的严重抑郁性病症、精神抑郁症(dysthemia)、躁狂性抑郁症(躁郁都发作的双极情感性精神病或躁郁循环性精神病)、焦虑症、强迫观念与行为的病症(OCD)、恐慌症、恐怖创伤后紧张综合症、神经痛和认知性疾病，例如痴呆和健忘症。这些化合物还用于图雷特氏病、运动不能性僵硬综合症、与帕金森氏病有关的运动性病症、迟发性运动障碍和其他运动障碍。这些化合物尤其可用于治疗呕吐，包括急性、迟发性和早发性呕吐，例如由于化疗、放疗、手术、妊娠、运动、前庭疾病、毒素、偏头痛和颅内压(intercranical pressure)变化引起的恶心和呕吐。更具体地说，这些化合物可用于治疗由抗肿瘤药，包括癌症治疗中使用的那些引起的呕吐和由其他药物，例如环戊苯吡酮和吗啡引起的呕吐。这些化合物还用作P物质的拮抗剂，在哺乳动物，尤其是人中具有较低的代谢敏感性。这些化合物还用于慢性和急性疼痛，包括痛觉过度缺失性疼痛、神经性疼痛、术后疼痛和与神经损伤有关的疼痛。
本发明还涉及治疗哺乳动物的需要P物质拮抗剂活性治疗的疾病或适应症的药物组合物，它包括治疗这类疾病或适应症有效量的式(I)化合物或其可药用盐和可药用载体。
本发明还涉及治疗哺乳动物的需要P物质拮抗剂活性治疗的疾病或适应症的方法，该方法包括给需此治疗的哺乳动物施用治疗这类疾病或适应症有效量的式(I)化合物或其可药用盐。
本发明还涉及治疗哺乳动物，尤其是人类疾病或适应症的药物组合物，该组合物包括治疗疾病或适应症有效量的式(I)化合物或其可药用盐和可药用载体，所述疾病或适应症选自心血管疾病、变应性疾病、血管生成、肠胃病、中枢神经系统疾病、炎性疾病、呕吐、尿失禁、疼痛、偏头痛；重度焦虑症、紧张性疾病、焦虑、严重抑郁性疾病、伴焦虑的严重抑郁性病症、抑郁症、晒伤；性功能障碍、躁郁都发作的双极情感性精神病、物质使用病症(substance use disorders)、精神分裂症、运动性疾病、认知性疾病、以及由幽门螺旋杆菌引起的疾病、病症和不利症状。
本发明还涉及一种治疗哺乳动物，尤其是人类疾病或适应症的方法，该方法包括对需此治疗的哺乳动物施用预防或治疗这些疾病有效量的式(I)化合物或其可药用盐，所述疾病或适应选自症心血管疾病、变应性疾病、血管生成、肠胃病、中枢神经系统疾病、炎性疾病、呕吐、尿失禁、疼痛、偏头痛；重度焦虑症、紧张性疾病、焦虑、严重抑郁性疾病、伴焦虑的严重抑郁性病症、抑郁症、晒伤；性功能障碍、躁郁都发作的双极情感性精神病、物质使用病症、精神分裂症、运动性疾病、认知性疾病、以及由幽门螺旋杆菌引起的疾病、病症和不利症状。
术语“治疗(动词)”是指逆转、缓解、抑制该术语适用的疾病或适应症或者它们的一种或多种症状的发展，或者预防这类疾病或适应症。术语“治疗(名词)”是指上面定义的“治疗(动词)”作用。
                         发明详述
在本说明书中，术语“卤代”是指F、Cl、Br和I，优选Cl或F。
术语“烷基”是指直链或支链的饱和基，包括，但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基和异丁基。
术语“卤代C1-C6烷基”是指被一个或多个(优选一至七个)卤素取代的直链、支链或环状的C1-C6烷基。这些基团包括，但不限于三氟甲基、二氟乙基、三氟乙基、五氟乙基、三氟异丙基、四氟异丙基、五氟异丙基、六氟异丙基等。
式(I)化合物含有至少两个手性中心，因此，其至少以两对非对映异构的旋光异构体(包括差向异构体)形式存在。本发明包括式(I)化合物的两种单独异构体和其混合物。
优选的式(I)化合物中，R1是C1-C3烷基；R2是氢、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基或苯基；R3是氢或氟；R4和R5各自独立地是氢、C1-C3烷基或卤代C1-C3烷基；并且n是一或二。
更优选的式(I)化合物中，R1是甲基；R2是氢、甲基、三氟甲基或苯基；R3是氢；R4和R5是氢。
式(I)化合物优选带有哌啶环，具有(2S，3S)构型。
优选的化合物是：
(2S，3S)-3-(6-甲氧基-3-三氟甲基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)甲氨基-2-苯基哌啶或其盐；
(2S，3S)-3-(6-甲氧基-1-甲基-1-三氟甲基异色满-7-基)甲氨基-2-苯基哌啶或其盐；
(2S，3S)-3-(6-甲氧基-3-甲基-3-三氟甲基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)甲氨基-2-苯基哌啶或其盐；
(2S，3S)-3-(6-甲氧基-3-苯基-3-三氟甲基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)甲氨基-2-苯基哌啶或其盐；和
(2S，3S)-3-[1-(6-甲氧基-3-甲基-3-三氟甲基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙氨基]-2-苯基哌啶或其盐。
特别优选的化合物是(2S，3S)-3-[(1R)-(6-甲氧基-1-甲基-1-三氟甲基异色满-7-基]甲氨基-2-苯基哌啶或其盐和(2S，3S)-3-[(3R)-6-甲氧基-3-甲基-3-三氟甲基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)甲氨基-2-苯基哌啶或其盐。
另外，本发明提供式(III)化合物：
Figure C9881129300101
其中W是氢或Q(O＝)C-，其中Q是H、C1-C6烷基或卤代C1-C6烷基；R1是C1-C6烷基(优选甲基)；R2是氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基或者苯基(优选氢、甲基、三氟甲基或苯基)；并且n是一、二或三(优选一或二)。
式(III)的这些化合物可用作制备式(I)化合物的中间体。式(III)化合物含一个手性中心。因此，本发明还包括式(III)化合物的两种单独的异构体和其混合物。
优选的式(III)化合物包括下述化合物的对映异构体对：
5-甲氧基-1-三氟甲基-1，3-二氢异苯并呋喃；
6-甲氧基-3-三氟甲基-1，3-二氢苯并呋喃-5-甲醛(carbaldehyde)；
5-甲氧基-1，1-二三氟甲基-1，3-二氢异苯并呋喃；
6-甲氧基-3，3-二(三氟甲基)-1，3-二氢异苯并呋喃-5-甲醛；
6-甲氧基-1-甲基-1-三氟甲基异色满；
6-甲氧基-1-甲基-1-三氟甲基异色满-7-甲醛；
5-甲氧基-1-甲基-1-三氟甲基-1，3-二氢异苯并呋喃；
6-甲氧基-3-甲基-3-三氟甲基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-甲醛；
1-三氟甲基-5-甲氧基-1-苯基-1，3-二氢异苯并呋喃；
3-三氟甲基-6-甲氧基-3-苯基-13，-二氢异苯并呋喃-5-甲醛；和
5-乙酰基-3-甲基-6-甲氧基-3-三氟甲基-1，3-二氢异苯并呋喃。
特别优选的式(III)化合物包括：
(1R)-6-甲氧基-1-甲基-1-三氟甲基异色满；
(1R)-6-甲氧基-1-甲基-1-三氟甲基异色满-7-甲醛；
(1S)-6-甲氧基-1-甲基-1-三氟甲基异色满；
(1S)-6-甲氧基-1-甲基-1-三氟甲基异色满-7-甲醛；
(1R)-5-甲氧基-1-甲基-1-三氟甲基-1，3-二氢异苯并呋喃；
(1R)-6-甲氧基-3-甲基-3-三氟甲基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-甲醛；
(1S)-5-甲氧基-1-甲基-1-三氟甲基-1，3-二氢异苯并呋喃；和
(1S)-6-甲氧基-3-甲基-3-三氟甲基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-甲醛。
通用合成方法
本发明式(I)的哌啶氨甲基三氟甲基环醚可按照下面的反应路线所述进行制备。
除非另有说明，在反应式路线中，R1、R2、R3、R4、R5、Q和n如上所定义，并且Z表示氢或氨基保护基。
路线1说明了用式(III)化合物还原性烷基化式(II)化合物制备式(Ia)化合物的方法。
路线
Figure C9881129300111
其中Z是氢或氨基保护基的式(Ia)化合物可采用已知方法，如国际专利申请WO 97/03066中描述的方法，用式(III)化合物还原性烷基化式(II)的胺化合物来合成。该反应可在适当还原剂的存在下在反应惰性的溶剂中进行。适当的还原剂是，例如硼氢化物，如三乙酰氧基硼氢化钠(NaB(OAc)3H)、硼氢化钠(NaBH4)和氰基硼氢化钠(NaBH3CN)、硼烷、氢化铝锂和三烷基硅烷。适宜的溶剂包括极性溶剂，例如甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃(THF)、二恶烷和乙酸乙酯。该反应可在约-78℃至溶剂的回流温度下进行，优选在0-25℃进行5分钟至48小时，优选进行0.5-12小时。优选地，其中Q不是氢的化合物(Ia)可通过将式(II)化合物与其中W是酰基的式(III)化合物反应获得。该反应可在还原剂，例如NaBH3CN和路易斯酸，例如氯化锡(IV)(TiCl4)的存在下，在反应惰性的溶剂，例如二氯甲烷中进行(《四面体通讯》，第31卷，5547页，1990)。当Z是氨基保护基时，氨基保护基可通过本领域普通专业人员已知的方法在还原性烷基化后除去(参见，《有机合成中的保护基》(ProtectiveGroups in Organic Synthesis)，T.W.Greene等，John Wieley & Sons，Inc.，1991)，获得式(I)化合物。具体地说，当Z是叔丁氧羰基(缩写为“Boc”)时，Boc可在酸，例如盐酸的存在下在反应惰性的溶剂，如甲醇中在惰性气氛(如氮气氛)下反应除去。
式(II)的原料可通过氮保护的(2S，3S)-3-氨基-2-苯基哌啶化合物制备，通过例如国际专利公开WO 92/17449中描述的已知方法制备。式(II)化合物的哌啶环的氮保护可按照，例如国际专利公开WO 97/03066中描述的方法进行。适宜的保护基是例如Boc、苄氧羰基氯(缩写为Cbz)或三氟乙酰基。例如采用Boc的氮保护可将(2S，3S)-3-氨基-2-苯基哌啶化合物在碱，例如氢氧化钠、碳酸氢钠或三乙胺的存在下用(t-BuOCO)2O处理进行。
式(III)化合物可如路线2中所示，将式(IV)化合物甲酰化或酰化来制备。
路线2
可采用已知的甲酰化或酰化方法。例如，可将式(IV)化合物与适宜的甲酰化试剂在适宜催化剂的存在下进行接触直接进行甲酰化。适宜的甲酰化试剂/催化剂体系包括二氯甲基甲基醚/氯化钛(IV)(CH2CHOCH3/TiCl4)、三氟乙酸(CF3CO2H)/六亚甲基四胺(改进的达夫条件)和磷酰三氯(POCl3)/DMF(Vilsmeier条件)。更具体地说，使用CH2CHOCH3/TiCl4对式(IV)化合物进行甲酰化的反应可在反应惰性的溶剂中在氮气氛下进行。适宜的溶剂包括二氯甲烷和1，2-二氯乙烷，反应在约-120℃至室温下进行约1分钟至10小时，优选在-78℃进行5分钟至4小时。按照国际专利公开WO 94/24081的反应条件，达夫反应也可用于甲酰化。
此外，适合的间接甲酰化方法包括(i)卤化式(IV)化合物，(ii)用氰基替代卤原子，和(iii)将所得的氰基取代的化合物还原。(i)卤代反应可按照G.A.Olah等报道的已知方法进行(《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)，第58卷，3194-，1983)。(ii)卤原子用氰基的替代可按照例如D.M.Tschaem等(Synth.Commun.，Vol.24，887-，1994)或者通过K.Takagi等(Bull.Chem.Soc.Jpn.，Vol 64，pp.1118-，1991)报道的方法实现。(iii)这里所用的还原反应可在二异丙基氢化铝(DIBAL-H)的存在下在二氯甲烷中或阮内Ni在甲酸中进行。
酰化反应可通过，例如《高等有机化学》(Jerry March，John Wiely& Sons，第4版，1992，p539)和其中的文献描述的熟知的Friedel-Crafts酰化反应进行。更具体地说，化合物(IV)可在酸催化剂的存在下与酰化试剂反应，得到化合物(III)。适宜的酰化试剂包括酰氯、酰氟和酸酐，优选酰氯。适宜的酸催化剂包括硫酸和路易斯酸，例如氯化铝，优选氯化铝。该反应通常在约-10℃至室温下进行约5分钟至约2小时，优选在约0℃进行约1小时。
式(IV)的环醚可由化合物(Va)或(Vb)按照如W.E.Parham等(《有机化学杂志》(J.Org.Chem.，Vol 39，2048，1974)报道的已知方法或路线3中所示的方法制备。
路线3
Figure C9881129300141
在路线3的途径A中，式(IV)化合物可由其中Y1是Br、I或Cl(优选Br)并且Y2是氢或羟基保护基(适宜的是四氢吡喃基，缩写为“THP”)的式(Va)化合物合成。式(Va)化合物可用有机金属化合物处理进行金属取代。随后反应混合物可用式CF3C(＝O)R2的羰基化合物处理得到二醇(Vc)。如果需要，二醇(Vc)的羟基保护基Y2可以脱去。然后，可将二醇(Vc)环化得到式(IV)的环醚。
式(Va)化合物的金属取代可在有机金属化合物，例如正丁基锂、仲丁基锂或叔丁基锂的存在下进行。金属取代和随后与CF3C(＝O)R2的反应可在反应惰性的溶剂，例如THF、乙醚和己烷中在惰性气氛下，如氮气氛下，在约-150℃至室温下进行15分钟至12小时，优选在-120℃至-30℃进行10分钟至6小时。羟基的保护和保护基Y2的脱去可按照已知方法在适宜的条件下进行，这取决于所选择的保护基(《有机合成中的保护基》(Protectin Group in Organic Synthesis)，T.W.Greene等，JohnWiely & Sons，Inc.出版)。
二醇(Vc)的环化可按照例如W.E.Parham等(《合成》(Synthesis，pp116-，1976))或Seebach等(Chem.Ber，，Vol.116，pp.8354-，1994)报道的已知方法在酸的存在下进行。适宜的酸是，例如盐酸、硫酸或对甲苯磺酸、三氟乙酸(缩写为TFA)。该反应可在约室温至约200℃下进行10分钟至12小时，优选在60℃至150℃下进行30分钟至6小时。
或者，环化可按照已知方法，例如Mitsunobu反应或J.R.Falck等(《美国化学会志》(J.Am.Chem.Soc.)，Vol 116，pp8354-，1994)报道的方法进行。例如，Mitsunobu反应可在三苯基膦/偶氮二羧酸二乙酯的存在下在适宜的溶剂中在氮气氛下在约0℃进行约5分钟至约6小时。
在路线3的途径B中，式(IV)的环醚化合物可通过将其中Y3是离去基团的式(Vb)化合物与CF3C(＝O)R2在适宜碱的存在下进行一步环化(参见例如《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)，Vol 41，pp.1184-，1976)。适宜的离去基团包括Cl、Br、甲苯磺酸酯基、甲磺酸酯基和三氟甲磺酸酯基。适宜的碱包括烷基锂，例如正丁基锂、仲丁基锂和叔丁基锂。例如，该反应可首先在适宜的反应惰性的溶剂，例如THF/己烷中、在氮气氛下、于约-120℃至约0℃下用仲丁基锂将式(Vb)化合物处理约5分钟至12小时，优选于-100℃至-60℃下处理10分钟至6小时。随后，可加入羰基化合物CF3C(＝O)R2到该反应混合物中并将温度升至约-50℃到室温。
另一方面，例如其中R1是甲基的式(Va)的原料可按照已知方法，通过在已知的或市售得到的茴香醚化合物的对位进行溴化来制备(如，《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)，Vol.58，pp 7507-，1993和《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)，Vol.46，pp 118-，1981)。
除非另有说明，上述反应的压力不是关键。通常，反应在约一个至三个大气压下进行，优选在环境压力(约一个大气压)下进行。
式(I)化合物和上面反应路线中所示的中间体可通过常规方法分离和纯化，例如重结晶或色谱分离。
因为本发明的哌啶基氨基甲基三氟甲基环醚化合物具有至少两个不对称中心，它们可以呈各种立体异构体形式或各种构型(如，包括差向异构体的非对映异构体)。因此，化合物可以分离的(+)-和(-)-旋光活性形式及它们的混合物形式存在。本发明包括所有这些形式。式(I)、(II)的所有旋光异构体和立体异构体及其混合物均被认为是在本发明的范围之内。关于式(I)和(II)化合物，本发明包括其外消旋体、一种或多种对映体形式、一种或多种非对映体形式或其混合物的用途。式(I)和(II)化合物可以互变异构体形式存在。本发明涉及所有这类互变异构体和其混合物的用途。单独异构体可通过已知方法获得，例如对中间体、或者式(I)化合物或其适宜盐的非对映体混合物进行旋光拆分、分级结晶、色谱法或HPLC。单独立体异构体可由适宜的旋光活性原料或中间体用本文描述的任何通用方法合成。
由于本发明的哌啶基氨基甲基三氟甲基环醚是碱性化合物，因此它们可与各种无机酸和有机酸形成许多不同的盐。虽然这类盐须是可动物给药可用的，但实际上，经常需要先将本发明的碱化合物以非可药用盐形式从反应混合物中分离出来，然后通过用碱试剂处理方便地转化为游离碱，之后再将游离碱转化为可药用酸加成盐。本发明的碱化合物的酸加成盐可方便地在水性溶剂和适宜的有机溶剂，如甲醇或乙醇中用基本上等当量的所选无机酸或有机酸处理碱化合物来制备。小心地蒸发溶剂后，就方便地获得了所需的固体盐。用于制备前述本发明碱化合物的可药用酸加成盐的酸是形成无毒酸加成盐的那些，即含可药用阴离子盐的那些，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐或酸式柠檬酸盐、酒石酸盐或酒石酸氢盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、糖二酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸(即，1，1’-亚乙基-二-(2-羟基-3-萘甲酸)盐)。
本发明的哌啶基氨基甲基三氟甲基环醚化合物表现出明显的P物质受体结合活性，因此具有治疗各种以所述P物质活性过量存在为特征的临床适应症的价值。这类适应症包括哺乳动物，尤其是人类的心血管疾病、变应性疾病、血管生成、肠胃病、中枢神经系统疾病、炎性疾病、呕吐、尿失禁、疼痛、偏头痛；重度焦虑症、紧张性疾病、焦虑、严重抑郁性疾病、伴焦虑的严重抑郁性病症、抑郁症、晒伤；性功能障碍、躁郁都发作的双极情感性精神病、物质使用病症、精神分裂症、运动性疾病、认知性疾病、以及由幽门螺旋杆菌引起的疾病、病症和不利的症状。对于呕吐的治疗，这类化合物优选与5HT3受体拮抗剂联合使用。
本发明式(I)的活性哌啶基氨基甲基三氟甲基环醚化合物或其可药用盐可通过口服、非胃肠(如，静脉内、肌内或皮下)或局部途径施用于哺乳动物。通常，这些化合物施用于人的最理想剂量范围在每天约0.3mg至750mg，尽管需要根据被治疗对象的体重和适应症以及所选择的给药途径进行改变。但是，最理想的使用剂量水平在每天约0.06mg至约6mg/kg体重。
然而，还应根据被治疗的动物种类和其个体对所述药物的反应，以及所选择的药物制剂类型和进行给药的时间周期和间隔进行改变。在某些情况下，剂量水平低于上述范围的下限可能就足够的，但在其他情况下，可能需要使用不会产生有害副作用的较高剂量，条件是首先应将这类较高的剂量水平在全天中分成数次小剂量给药。
本发明的哌啶基氨基甲基三氟甲基环醚化合物可单独给药或与可药用载体或稀释剂结合通过任何前面所示的途径给药，可以单或多份剂量进行。更具体地说，本发明的新治疗剂可以许多不同的剂型形式给药，即它们可与各种可药用的惰性载体结合形成片剂、胶囊、锭剂、糖锭、硬糖、粉末、喷雾剂、乳剂、油膏、栓剂、胶冻、凝胶、糊剂、洗剂、软膏、水悬浮液、注射液、酏剂、糖浆等。这类载体包括固体稀释剂或填充剂、无菌水性介质和各种无毒的有机溶剂等。并且，口服药物组合物可适当加入甜味剂和/或矫味剂。本发明的治疗有效化合物在这类剂型中存在的浓度水平在约5.0％～约70％重量。
对于口服给药，可用片剂，含有各种赋形剂，例如微晶纤维素、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸二钙和甘油；以及各种崩解剂，例如淀粉(优选玉米、土豆或木薯淀粉)、藻酸和一些复合硅酸盐和制粒粘合剂，如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶。另外，还经常使用润滑剂，如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠和滑石进行制片。近似类型的固体成分还可用作明胶胶囊的填充剂；该接合的优选材料还包括乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇。当水性悬浮液和/或酏剂用于口服给药目的时，可将活性成分与各种甜味剂或矫味剂、着色剂或颜料混合，如果需要，还可以混入乳化剂和/或悬浮剂以及稀释剂，如水、乙醇、丙二醇、甘油和它们的各种类似组合。
本发明化合物在芝麻油或花生油或者水性丙二醇中的溶液可用于非胃肠给药。如果需要，水溶液应是适当缓冲的(优选pH＞8)并且应先使液体稀释剂等渗。这些水溶液适于静脉注射目的。油溶液适于关节内、肌内和皮下注射目的。本领域普通专业技术人员运用标准制药技术很容易在无菌条件下制备所有这些溶液。
此外，当治疗，例如皮肤炎症时，可局部施用本发明的化合物，这可按照标准制药实践，优选用乳剂、冻胶、凝胶、糊剂、软膏等进行。
本发明化合物作为P物质拮抗剂的活性可通过使用放射性试剂，测定它们在表达NK1受体的CHO细胞或IM-9细胞中抑制P物质在其受体位点的结合的能力来表达。本文所述的哌啶基氨基甲基三氟甲基环醚化合物的P物质拮抗剂活性可采用D.G.Payan等(《免疫学杂志》(The Jouranl ofImmunology)，第133卷，3260页，1984)描述的标准分析方法评价。该方法主要包括测定在所述分离的牛组织或IM-9细胞中，将其受体位点的放射性标记的P物质(SP)试剂的量降低至50％所需的单个化合物的浓度，由此获得各测试化合物的特征性IC50值。更具体地说，在分析缓冲液(50mM Tris-HCl(pH 7.4)，1mM MnCl2，0.02％牛血清白蛋白，杆菌肽(40μg/ml)，亮抑酶肽(4μg/ml)，胰凝乳蛋白酶抑制剂)和膦酰二肽(30μg/ml))中，测定化合物对[3H]SP与IM-9细胞的结合的抑制。通过将细胞加到含0.56nM[3H]SP和不同浓度化合物的分析缓冲液中(总体积：0.5ml)引发该反应并在4℃培养120分钟。通过在GF/B过滤器(预先在0.1％聚乙烯亚胺中浸渍2小时)上过滤结束培养。将非特异性结合定义为在1μM SP存在下残留的放射性。将过滤器放置在管中并用液体闪烁计数器进行计数。
或者，本发明化合物在哺乳动物外周的抗炎活性采用A.Nagahisa等描述的方法(《欧洲药理学杂志》(European Journal of Pharmacology)，Vol.217，pp.191-195，1992)通过辣椒碱-诱导的血浆外渗试验证实。在该试验中，抗炎活性以戊巴比妥麻醉的雄性Hartey豚鼠输(300-350g)尿管的血浆蛋白外渗的百分抑制形式进行测定。血浆外渗通过向禁食过夜的动物的腹膜内注射辣椒碱(30μM在含缓冲剂的0.1 BSA中，每只动物10ml)引发。将本发明的化合物溶于0.1％甲基纤维素-水中，并在辣椒碱刺激前1小时给予口服。在刺激前5分钟，静脉给予伊文思蓝(30mg/kg)。在辣椒碱刺激后10分钟处死动物并取出右输尿管和左输尿管。
本发明实施例3的化合物在0.03mg/kg剂量下，显示出98％的抑制作用，而结构最接近的WO 97/08114实施例18中的化合物在该相同剂量下显示出72％的抑制作用。
通过在大鼠心脏膜制品中的异搏定结合研究测定对钙离子通道结合亲和性的副作用。更具体地说，异搏定结合试验按照Reynolds等(Pharmacol.Exp.Ther.Vol.237，p.731，1986)先前描述的方法进行。简要地说，将组织加到含0.25nM[3H]去氧异搏定和不同浓度化合物的管中(总体积为1ml)开始培养。非特异性结合被定义为在3-10μM甲氧基异搏定存在下残留的放射性配体结合。
采用N.M.J Rupniak方法(《欧洲药理学杂志》(European Journalof Pharmacology)，Vol.265，pp.179-183，1994)和L.J.Bristow方法(《欧洲药理学杂志》(European Journal of Pharmacology)，Vol.253，pp.245-252，1994)的改进方法，在沙土鼠的[Sar9，Met(O)2 11]P物质引发的轻叩试验中测定本发明化合物对抗CNS疾病的活性。更具体地说，是先将本发明的化合物经皮下给予沙土鼠。第二，将沙土鼠用乙醚轻微麻醉并使其暴露出头颅表面。第三，通过在人字缝尖下3.5毫米处插入的25规针直接将[Sar9，Met(O)2 11]P物质注入外侧脑室。然后，将每只沙土鼠都放在1升的烧杯中，监视后爪的重复性轻叩。
本发明化合物的止吐活性可通过在白鼬中由顺铂引发的呕吐进行证实。在顺铂注射前30分钟，将本发明的化合物皮下给予白鼬(雄性，b.w.＝1.3-1.6kg)。向白鼬腹膜内注射顺铂，用摄像机记录它们的呕吐发作(如干呕、呕吐和作呕)4小时。计数发作频率。
在试验中，本发明的-些化合物表现出良好的止吐作用(ED90为0.05mg/kg～0.1mg/kg)。
本发明化合物对代谢的敏感性可通过体外分析进行评价，分析包括(a)将样品化合物与通过将特异性细胞色素P-450(如，CYP2D6)同功酶加到载体材料中的不良代谢引发剂(缩写为PM)肝微粒体(缺乏所述特异性细胞色素P-450同功酶的人的肝微粒体)中制备的试剂组合物接触，和(b)通过与HPLC(高压液相色谱)相连的质谱仪分析底物。更具体地说，在总体积为1.2毫升的100mM磷酸钾缓冲液中，分别在1.3mM NADP(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸)、0.9mM NADH(还原的烟酰氨腺嘌呤二核苷酸)、3.3mM MgCl2和8单位/ml G-6-PDH(葡萄糖-6-磷酸脱氢酶)的存在下，将底物(1μM)与加有重组的表达CYP2D6的微粒体(0-0.1mg/ml)的PM人肝微粒体(Keystone Skin Bank制备)或对照载体微粒体进行培养。该溶液的pH为7.4，培养温度是37℃。在特定的培养时间下(0、5、10、30和60分钟)，抽取100μl反应混合物，并将其与1毫升含作为内标的5ng/ml(2S，3S)-3-(2-甲氧基苄氨基)-2-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷(按照WO 90/05729中公开的方法制备)的乙腈(CAN)混合。用与惠普HP1090 HPLC系统相连的Sciex API-III质谱仪分析样品溶液中底物和产物的浓度。将各样品溶液中残留的底物浓度(％-残留)对所需培养时间作图。在各图上取得T1/2的值。计算试验化合物的T1/2值之比(即，T1/2比＝(对照载体微粒体得到的T1/2)/(加有表达CYP2D6-微粒体的PM人肝微粒体得到的T1/2))
下面的实施例中制备的某些化合物与国际专利公开WO 97/08144中的结构最相近的化合物相比具有较低的代谢敏感性。
                           实施例
本发明通过下列实施例说明。但是，应该清楚本发明并不限于这些实施例的具体细节。熔点用Buchi微熔点仪测定，但未校准。红外吸收光谱(IR)用Shimadzu红外光谱仪(IR-470)测定。1H氢核磁共振谱(NMR)在CDCl3中用JEOL NMR光谱仪(JNM-GX270，对1H 270MHz)，除非另有说明。峰位以距四甲基硅烷低磁场的百万分之一为单位(ppm)表示。峰形表示如下：s，单峰；d，双峰；t，三重峰；m，多重峰。
                     实施例1
(2S，3S)-3-(6-甲氧基-3-三氟甲基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)甲氨基 -2-苯基哌啶二盐酸盐的制备
(i)2-溴-5-甲氧基苄醇
在0℃和氮气氛下，往搅拌下的氢化铝锂(1.2g，30.6mmol))在无水四氢呋喃(40ml)中的悬浮液中滴加2-溴-5-甲氧基苯甲酸甲酯(5.0g，20.4mmol)的无水四氢呋喃(80ml)溶液。将该反应混合物在0℃搅拌1小时。往该反应混合物中加入十二水硫酸钠和氟化钾。将所得混合物在室温搅拌1小时后，滤过硅藻土滤垫。浓缩滤液，得到白色结晶状粗产物。经硅胶色谱，用己烷和乙酸乙酯的混合液(10∶1.8∶1.6∶1)梯度洗脱纯化，得到白色结晶的标题化合物(4.2g，94.9％)。
1H-NMR(CDCl3)：7.42(d，J＝8.8Hz，1H)，7.07(d，J＝2.9Hz，1H)，6.72(dd，J＝8.8，2.9Hz，1H)，4.71(d，J＝6.2Hz，2H)，3.81(s.3H)，1.98(t，J＝6.2Hz，1H)
(ii)2-(2-溴-5-甲氧基苄氧基)四氢吡喃
在氮气氛和0℃下，往搅拌的2-溴-5-甲氧基苄醇(3.91g，18.0mmol)和二氢吡喃(3.3ml，36.0mmol)在无水二氯甲烷(80ml)中的混合物中加入樟脑磺酸(210mg，0.9mmol)。用饱和碳酸氢钠水溶液使反应停止，用二氯甲烷萃取。有机萃取液用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩，得到粗产物。通过硅胶色谱，用己烷和乙酸乙酯(20∶1)的混合液洗脱纯化，得到无色油状的标题化合物(5.68g，定量)。
1H-NMR(CDCl3)：7.40(d，J＝8.8Hz，1H)，7.10(d，J＝3.3Hz，1H)，6.69(dd，J＝8.8，3.3Hz，1H)，4.80-4.76(m，2H)，4.53(d，J＝13.6Hz，1H)，3.97-3.88(m，1H)，3.79(s，3H)，3.60-3.53(m，1H)，1.93-1.54 (m，6H)
(iii)2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-2-(四氢吡喃-2-基氧甲基)苯基)乙醇
在氮气氛和-78℃下，往搅拌的2-(2-溴-5-甲氧基苄氧基)四氢吡喃(1.0g，3.32mmol)的无水四氢呋喃(20ml)溶液中滴加正丁基锂(2.6ml，4.32mmol)。该反应混合物在-40℃搅拌2.5小时。在-78℃下，往该反应混合物中滴加三氟甲基乙醛(0.7ml)的无水四氢呋喃(2ml)溶液。在相同的温度下搅拌2小时后，用饱和氯化铵水溶液使反应停止，用二氯甲烷萃取。有机层经硫酸镁干燥并浓缩，得到粗产物，该粗产物经硅胶色谱，用己烷和乙酸乙酯梯度洗脱(30∶1，20∶1，10∶1，6∶1，5∶1)，得到无色油状的标题化合物(390mg，36.7％)。
1H-NMR(CDCl3)：7.53(d，J＝8.4Hz，1H)，6.94(d，J＝2.9Hz，1H)，6.89(dd，J＝8.4，2.9Hz，1H)，5.36-5.25(m，1H)，4.85和4.78(各d，J＝12.1Hz，总计1H)，4.69-4.63(m，1H)，4.58和4.51(各d，J＝12.1Hz，总计1H)，3.88-3.70(m，2H)，3.81(s，3H)，3.56-3.51(m，1H)，1.85-1.50(m，6H)
(iv)2，2，2-三氟-1-(2-羟甲基-4-甲氧基苯基)乙醇
将2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-2-(四氢吡喃-2-基氧甲基)苯基)乙醇(390mg，1.22mmol)和乙酸∶四氢呋喃∶水的混合溶剂(4∶1∶1，24ml)的混合物在室温搅拌2小时。使反应温度升高并在40℃保持1.5小时，然后在60℃保持2小时。除去溶剂，残余物在真空下干燥，得到浅黄色标题化合物的粗产物(410mg)。该产物无需纯化即可使用。
(v)5-甲氧基-1-三氟甲基-1，3-二氢异苯并呋喃
在氮气氛下，往搅拌的和冰冷却的2，2，2-三氟-1-(2-羟甲基-4-甲氧基苯基)乙醇(160mg，0.54mmol)和三苯基膦(312mg，1.19mmol)在无水二氯甲烷(6ml)中的溶液中滴加叠氮二甲酸二乙酯(0.255ml，1.62mmol)的无水二氯甲烷(2ml)溶液。将该黄色反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后在室温搅拌2小时。将二氯甲烷和水加到反应混合物中，水层用二氯甲烷萃取。将萃取液合并并浓缩，得到粗产物，经硅胶柱色谱，用己烷∶乙酸乙酯(100∶1～20∶1)洗脱纯化，得到无色油状的标题化合物(67mg，56.9％)。
1H-NMR(CDCl3)：7.29(d，J＝8.4Hz，1H)，6.88(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，6.80(br.s，1H)，5.42-5.39(m，1H)，5.28-5.12(m，2H)，3.83(s，3H)
(vi)6-甲氧基-3-三氟甲基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-甲醛
在氮气氛和-78℃下，往搅拌的5-甲氧基-1-三氟甲基-1，3-二氢异苯并呋喃(67g，0.31mmol)的无水二氯甲烷(5ml)溶液中加入四氯化钛(IV)(0.074ml，0.68mmol)。15分钟后，在相同温度下，往该黄色溶液中加入二氯甲基甲基醚(0.056ml，0.61mmol)的无水二氯甲烷(1ml)溶液。该反应混合物在-78℃下搅拌1小时后，倾入冰水中，在室温搅拌30分钟。水层用二氯甲烷萃取。萃取液用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩，得到粗产物。该产物经硅胶柱色谱，用己烷和乙酸乙酯(10∶1，8∶1，6∶1)洗脱纯化，得到白色结晶的标题化合物(63mg，82.5％)。
1H-NMR(CDCl3)：10.45(s，1H)，7.87(s，1H)，6.92(s，1H)，5.46-5.39(m，1H)，5.30(dd，J＝13.9，2.2Hz，1H)，5.19(d，J＝13.9Hz，1H)，3.97(s，3H)
(vii)1-叔丁氧羰基-(2S，3S)-3-(6-甲氧基-3-三氟甲基-1，3-二氢异 苯并呋喃-5-基)甲氨基-2-苯基哌啶
在氮气氛和室温下，往搅拌的1-叔丁氧羰基-(2S，3S)-3-氨基-2-苯基哌啶(71mg，0.26mmol)(采用国际专利申请WO 97/03066中描述的方法制备)和6-甲氧基-3-三氟甲基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-甲醛(63mg，0.26mmol)的无水二氯甲烷(3ml)溶液中分次加入三乙酰氧基硼氢化钠(76mg，0.36mmol)。将该反应混合物在室温搅拌5小时。用饱和碳酸氢钠溶液将pH调至10以下，用二氯甲烷萃取，硫酸镁干燥并浓缩，得到粗产物。该产物经硅胶柱色谱，用二氯甲烷和甲醇(50∶1，25∶1，20∶1)洗脱纯化，得到白色非晶形固体的标题化合物(130mg，98.7％)。
1H-NMR(CDCl3)：7.60-7.54(m，2H)，7.35-7.22(m，4H)，6.70(s，1H)，5.46-5.36(m，2H)，5.24和5.23(各d，J＝12.1Hz，总计1H)，5.12(d，J＝12.1Hz，1H)，3.98-3.91(m，1H)，3.88-3.80(m，2H)，3.72(s，3H)，3.05-2.96(m，2H)，1.82-1.61(m，4H)，1.50-1.36(m，1H)，1.40(s，9H)
(viii)(2S，3S)-3-(6-甲氧基-3-三氟甲基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基) 甲氨基-2-苯基哌啶二盐酸盐
在氮气氛和室温下，往搅拌的1-叔丁氧羰基-(2S，3S)-3-(6-甲氧基-3-三氟甲基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)甲氨基-2-苯基哌啶(130mg，0.26mmol)的乙酸乙酯(5ml)溶液中滴加盐酸甲醇溶液(2.5ml)。将反应混合物在室温搅拌8小时。除去溶剂并在乙醇中重结晶，得到白色结晶的标题化合物(38mg，30.5％)。
1H-NMR(游离胺，CDCl3)：7.28-7.25(m，5H)，7.01和6.96(各s，总计1H)，6.57和6.55(各s，总计1H)，5.32-5.30(m，1H)，5.24-5.07(m，2H)，3.89(d，J＝2.2Hz，1H)，3.70和3.64(各d，J＝13.9Hz.总计1H)，3.51-3.48(各s，总计3H)，3.40和3.38(各d，J＝13.9Hz，总计1H)，3.31-3.25(m，1H)，2.87-2.76(m，2H)，2.14-1.57(m，3H)，1.46-1.41(m，1H)
经1H-NMR测定二氢异苯并呋喃环3位的差向异构体的非对映体比例为5∶4。
                         实施例2
(2S，3S)-3-(6-甲氧基-3，3-二(三氟甲基)-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基) 甲氨基-2-苯基哌啶二盐酸盐的制备
(i)1，1，1，3，3，3-六氟-2-(4-甲氧基-2-(四氢吡喃-2-基氧甲基)苯基) 丙-2-醇
在氮气氛和-78℃下，往搅拌的2-(2-溴-5-甲氧基苄氧基)四氢吡喃(1.0g，3.32mmol)的无水四氢呋喃(20ml)溶液中滴加正丁基锂(2.6ml，4.32mmol)。该反应混合物在-40℃搅拌2.5小时。在-78℃下，往该反应混合物中滴加六氟丙酮(1ml)的无水四氢呋喃(2ml)溶液。将所得混合物在0℃搅拌3小时。用饱和氯化铵水溶液使反应停止，用二氯甲烷萃取。有机层经硫酸镁干燥并浓缩，得到粗产物，该粗产物经硅胶色谱，用己烷和乙酸乙酯梯度洗脱(30∶1，25∶1，20∶1，15∶1)，得到标题化合物(890mg，69.0％)。
1H-NMR(CDCl3)：7.68-7.25(m，1H)，7.42(s，1H)，6.95-6.90(m，2H)，5.08(d，J＝11.7Hz，1H)，4.78-4.73(m，1H)，4.71(d，J＝11.7Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.83-3.75(m，1H)，3.58-3.54(m，1H)，1.79-1.52(m，6H)
(ii)1，1，1，3，3，3-六氟-2-(2-羟甲基-4-甲氧基苯基)丙-2-醇
按照实施例1中制备2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-2-(四氢吡喃-2-基氧甲基)苯基)乙醇的方法，将1，1，1，3，3，3-六氟-2-(4-甲氧基-2-(四氢吡喃-2-基氧甲基)苯基)丙-2-醇(350mg，0.90mmol)转化为标题化合物(354mg)。该产物无需纯化即可使用。
(iii)5-甲氧基-1，1-二三氟甲基-1，3-二氢异苯并呋喃
将1，1，1，3，3，3-六氟-2-(4-甲氧基-2-(四氢吡喃-2-基氧甲基)苯基)丙-2-醇(300mg)和浓盐酸的混合物在120℃搅拌6小时。冷却后，反应混合物用水稀释，二氯甲烷萃取。有机层经硫酸镁干燥并浓缩，得到标题化合物的粗产物(258mg)。该产物无需纯化即可使用。
(iv)6-甲氧基-3，3-二(三氟甲基)-1，3-二氢异苯并呋喃-5-甲醛
按照实施例1中制备6-甲氧基-3-三氟甲基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-甲醛的方法，将5-甲氧基-1，1-二三氟甲基-1，3-二氢异苯并呋喃(258g)转化为标题化合物(167mg，相对于1，1，1，3，3，3-六氟-2-(2-羟甲基-4-甲氧基苯基)丙-2-醇的产率为69.0％)。
1H-NMR(CDCl3)：10.44(s，1H)，7.98(s，1H)，6.98(s，1H)，5.36(s，2H)，4.00(s，3H)
(v)1-叔丁氧羰基-(2S，3S)-3-(6-甲氧基-3，3-二(三氟甲基)-1，3-二 氢异苯并呋喃-5-基)甲氨基-2-苯基哌啶
按照实施例1中1-叔丁氧羰基-(2S，3S)-3-(6-甲氧基-3-三氟甲基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)甲氨基-2-苯基哌啶的制备方法，将6-甲氧基-3，3-二(三氟甲基)-1，3-二氢异苯并呋喃-5-甲醛(191mg，0.61mmol)转化为标题化合物(327mg，93.3％)。
1H-NMR(CDCl3)：7.57-7.54(m，2H)，7.39(s，1H)，7.35-7.23(m，3H)，6.71(s，1H)，5.43(m，1H)，5.29(s，2H)，3.99-3.95(m，1H)，3.84(s，2H)，3.75(s，3H)，3.07-2.99(m，2H)，1.87-1.33(m，5H)，1.39(s，9H)
(vi)(2S，3S)-3-(6-甲氧基-3，3-二(三氟甲基)-1，3-二氢异苯并呋喃 -5-基)甲氨基-2-苯基哌啶二盐酸盐
按照实施例1中(2S，3S)-3-(6-甲氧基-3-三氟甲基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)甲氨基-2-苯基哌啶二盐酸盐的制备方法，将1-叔丁氧羰基-(2S，3S)-3-(6-甲氧基-3，3-二(三氟甲基)-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)甲氨基-2-苯基哌啶(327mg，0.57mmol)转化为标题化合物(226mg，72.4％)。
熔点：180-187℃
1H-NMR(游离胺，CDCl3)：7.28-7.20(m，5H)，7.16(s，1H)，6.56(s，1H)，5.27(s，2H)，3.89(d，J＝2.6Hz，1H)，3.69(d，J＝13.9Hz，1H)，3.52(s，3H)，3.35(d，J＝13.9Hz，1H)，3.28-3.25(m，1H)，2.85-2.75(m，2H)，2.17-2.11(m，1H)，2.04-1.85(m，1H)，1.68-1.57(m，1H)，1.46-1.40(m，1H)
                       实施例3
(2S，3S)-3-(6-甲氧基-1-甲基-1-三氟甲基异色满-7-基)甲氨基-2-苯 基哌啶二盐酸盐的制备
(i)2-(2-溴-5-甲氧基苯基)乙醇
在0℃和氮气氛下，往搅拌下的3-甲氧基苯乙醇(1.18g，7.8mmol))和吡啶(0.75ml，9.3mmol)在无水二氯甲烷(10ml)中的混合物中滴加溴。将该橙色溶液在室温搅拌4小时。加入10％亚硫酸氢钠水溶液使反应停止，用二氯甲烷萃取。有机萃取液用盐水洗涤，硫酸镁干燥并浓缩，得到粗产物，经硅胶柱色谱，用己烷和乙酸乙酯(10∶1，8∶1，5∶1)洗脱，得到无色油状的标题化合物(1.5g，83.2％)。
1H-NMR(CDCl3)：7.43(d，J＝8.8Hz，1H)，6.83(d，J＝3.3Hz，1H)，6.67(dd，J＝8.8，3.3Hz，1H)，3.91-3.81(m，2H)，3.78(s，3H)，2.99(t，J＝6.6Hz，2H)
(ii)2-(2-(2-溴-5-甲氧基苯基)乙氧基)四氢吡喃
按照实施例1中2-(2-溴-5-甲氧基苄氧基)四氢呋喃的制备方法，将2-(2-溴-5-甲氧基苯基)乙醇(1.5g，6.5mmol)转化为标题化合物(2.05g，定量)。
1H-NMR(CDCl3)：7.40(d，J＝8.8Hz，1H)，6.86(d，J＝2.9Hz，1H)，6.65(dd，J＝8.8，2.9Hz，1H)，4.63-4.60(m，1H)，3.99-3.90(m，1H)，3.82-3.74(m，1H)，3.78(s，3H)，3.68-3.59(m，1H)，3.50-3.45(m，1H)，3.02(t，J＝7.0Hz，2H)，1.83-1.52(m，6H)
(iii)1，1，1-三氟-2-(4-甲氧基-2-(2-(四氢吡喃-2-基氧)乙基)苯基) 丙-2-醇
在氮气氛和-78℃下，往搅拌的2-(2-(2-溴-5-甲氧基苯基)乙氧基)四氢吡喃(1.0g，3.17mmol)的无水四氢呋喃(20ml)溶液中滴加正丁基锂(2.5ml，4.12mmol)。该反应混合物在-40℃搅拌1小时。在-78℃下，往该反应混合物中滴加无水氯化铈(884mg，3.58mmol)的无水四氢呋喃(15ml)溶液。将所得混合物在-78℃搅拌1小时。往该反应混合物中加入三氟丙酮(0.5ml，5.59mmol)，并将所得混合物在-78℃搅拌1小时。用饱和氯化铵水溶液使反应停止，用二氯甲烷萃取。有机层经硫酸镁干燥并浓缩，得到粗产物，该粗产物经硅胶色谱，用己烷和乙酸乙酯梯度洗脱(20∶1，15∶1，12∶1，10∶1)，得到标题化合物(555mg，50.3％)。1H-NMR(CDCl3)：7.35-7.31(m，1H)，6.78-6.74(m，2H)，5.70和5.62(各s，总计1H)，4.63和4.48(各m，总计1H)，4.18-4.11和3.99-3.92(各m，总计1H)，3.80(s，3H)，3.77-3.43(m，3H)，3.33-2.90(m，2H)，1.80和1.78(各s，总计3H)，1.75-1.26(m，6H)
(iv)6-甲氧基-1-甲基-1-三氟甲基异色满
将1，1，1-三氟-2-(4-甲氧基-2-(2-(四氢吡喃-2-基氧)乙基)苯基)丙-2-醇(470mg，1.35mmol)和浓盐酸(4ml)的混合物在120℃搅拌3小时。冷却后，反应混合物用水稀释，二氯甲烷萃取。有机层经硫酸镁干燥并浓缩，得到棕色油状的标题化合物(460mg)。该产物无需纯化即可使用。
(v)6-甲氧基-1-甲基-1-三氟甲基异色满-7-甲醛
按照实施例1中制备6-甲氧基-3-三氟甲基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-甲醛的方法，将6-甲氧基-1-甲基-1-三氟甲基异色满(460mg)转化为标题化合物(179mg，相对于1，1，1-三氟-2-(4-甲氧基-2-(2-(四氢呋喃-2-基氧)乙基)苯基)丙-2-醇的产率为48.3％)。
1H-NMR(CDCl3)：10.41(s，1H)，7.82(s，1H)，6.78(s，1H)，4.19-4.11(m，1H)，3.94(s，3H)，3.94-3.87(m，1H)，2.91(t，J＝4.4Hz，2H)，1.67(s，3H)
(vi)1-叔丁氢羰基-(2S，3S)-3-(6-甲氢基-1-甲基-1-三氟甲基异色满 -7-基)甲氨基-2-苯基哌啶
按照实施例1中1-叔丁氧羰基-(2S，3S)-3-(6-甲氧基-3-三氟甲基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)甲氨基-2-苯基哌啶的制备方法，将6-甲氧基-1-甲基-1-三氟甲基异色满-7-甲醛(184mg，0.67mmol)转化为标题化合物(330mg，91.8％)。
1H-NMR(CDCl3)：7.59-7.55(m，2H)，7.34-7.17(m，4H)，6.56(s，1H)，5.44(m，1H)，4.16-4.08(m，1H)，3.99-3.84(m，2H)，3.80(m，2H)，3.72和3.71(各s，总计3H)，3.06-2.98(m，2H)，2.83-2.81(m，2H)，1.85-1.61(m，4H)，1.63和1.61(各s，总计3H)，1.50-1.40(m，1H)，1.39(s，9H)
(vii)(2S，3S)-3-(6-甲氧基-1-甲基-1-三氟甲基异色满-7-基)甲氨基 -2-苯基哌啶二盐酸盐
按照实施例1中(2S，3S)-3-(6-甲氧基-3-三氟甲基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)甲氨基-2-苯基哌啶二盐酸盐的制备方法，将1-叔丁氧羰基-(2S，3S)-3-(6-甲氧基-1-甲基-1-三氟甲基异色满-7-基)甲氨基-2-苯基哌啶(325mg，0.61mmol)转化为标题化合物(88mg，28.4％)。
熔点：193-201℃
1H-NMR(主要异构体，游离胺，CDCl3)：7.33-7.20(m，5H)，6.95(s，1H)，6.43(s，1H)，4.13-4.09(m，1H)，3.92-3.84(m，2H)，3.62(d，J＝13.9Hz，1H)，3.51(s，3H)，3.33(d，J＝13.9Hz，1H)，3.31-3.24(m，1H)，2.84-2.74(m，4H)，2.12-2.07(m，1H)，1.94-1.82(m，1H)，1.67-1.62(m，1H)，1.59(s，3H)，1.43-1.38(m，1H)通过1H-NMR测定异色满环1位的差向异构体的非对映体的比例为5∶1(1R∶1S)。这些异构体是(2S，3S)-3-[(1R)-(6-甲氧基-1-甲基-1-三氟甲基异色满-7-基)]甲氨基-2-苯基哌啶和(2S，3S)-3-[(1S)-(6-甲氧基-1-甲基-1-三氟甲基异色满-7-基)]甲氨基-2-苯基哌啶。从母液中回收较易溶的差向异构体。通过1H-NMR测定异色满环1位的差向异构体的非对映体的比例为1∶3(1R∶1S)。
通过重结晶纯化后(3R)异构体的X-射线结晶学测定标题化合物的绝对立体化学。
1H-NMR(主要异构体，游离胺，CDCl3)：7.33-7.20(m，5H)，6.99(s，1H)，6.40(s，1H)，4.13-4.09(m，1H)，3.92-3.84(m，2H)，3.62(d，J＝13.9Hz，1H)，3.45(s，3H)，3.33(d，J＝13.9Hz，1H)，3.31-3.24(m，1H)，2.84-2.74(m，4H)，2.12-2.07(m，1H)，1.94-1.82(m，1H)，1.67-1.62(m，1H)，1.59(s，3H)，1.43-1.38(m，1H)
                      实施例4
(2S，3S)-3-(6-甲氧基-3-甲基-3-三氟甲基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基) 甲氧基-2-苯基哌啶的制备
(i)2-溴-5-甲氧基苄基氯
在0℃下，往搅拌的溶于无水二氯甲烷(400ml)的3-甲氧基苄基氯(37.2g，0.238mol)和吡啶(23.1ml，0.286mol)的溶液中加入溴(23ml，0.880mol)。所得混合物在0℃搅拌1小时后，在室温搅拌18小时。该混合物用饱和硫代硫酸钠水溶液稀释后，用二氯甲烷萃取。合并的萃取液用饱和硫代硫酸钠水溶液、水、2N盐酸、水和盐水顺序洗涤。萃取液经硫酸镁干燥并浓缩，达到浅黄色结晶的粗产物。将该产物溶于乙酸乙酯中，过滤沉淀。洗涤滤液并浓缩，达到浅黄色结晶，用己烷洗涤后，得到白色结晶状的标题化合物(43g，77％)。
1H-NMR(CDCl3)：7.44(d，J＝8.8Hz，1H)，7.02(d，J＝3.3Hz，1H)，6.74(dd，J＝8.8，3.3Hz，1H)，4.64(s，2H)，3.79(s，3H)
(ii)5-甲氢基-1-甲基-1-三氟甲基-1，3-二氢异苯并呋喃
在-100℃和氮气氛下下，用30分钟时间往2-溴-5-甲氧基苄基氯(13.8g，0.059mol)在无水四氢呋喃(330ml)和己烷(110ml)混合液中的溶液中滴加正丁基锂(37.2ml，0.062mol)的己烷(15ml)溶液，并将该反应混合物在-100℃下搅拌2.5小时。然后，往该混合物中加入溶于无水四氢呋喃(5ml)和己烷(5ml)中的1，1，1-三氟丙酮(6.3ml，0.071mol)，并使所得混合物升温至-30℃。用水使反应停止，蒸发除去溶剂。残余物用己烷萃取。有机萃取液经硫酸镁干燥并浓缩，得到浅黄色粗产物(13.6g)。将该粗产物油(13.6g)、甘油(575mg，7.66mmol)和氢氧化钾(703mg，12.53mmol)溶于乙醇(30ml)和水(20ml)的混合液中，回流下搅拌2小时。冷却后，反应混合物用盐水稀释，并用己烷萃取。有机萃取液经硫酸镁干燥，并蒸发浓缩，得到浅黄色油(12.6g)，经蒸馏纯化(94-98℃/1.5mmHg)，得到无色油状的标题化合物(10.8g，78.7％)
1H-NMR(CDCl3)：7.20(d，J＝8.4Hz，1H)，6.87(dd，J＝8.4，2.6Hz，1H)，6.76(d，J＝2.6Hz，1H)，5.21-5.09(m，2H)，3.82(s，3H)，1.65(d，J＝1.1Hz，3H)
(iii)3-甲基-3-三氟甲基-6-甲氧基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-甲醛
在氮气氛和-78℃下，往搅拌的5-甲氧基-1-甲基-1-三氟甲基-1，3-二氢异苯并呋喃(10.8g，0.046mol)的无水二氯甲烷(280ml)溶液中加入四氯化钛(IV)(11.2ml，0.102mol)，并将所得溶液搅拌15分钟。在-78℃下，往该所得棕色溶液中加入二氯甲基甲基醚(0.4ml，0.093mol)的无水二氯甲烷(20m)溶液并搅拌1.5小时。将该混合物倾入冰水中，在室温搅拌30分钟。分离有机层，水层用二氯甲烷萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤，硫酸镁干燥并浓缩，得到浅黄色结晶的标题化合物(12.1g，定量)。
1H-NMR(CDCl3)：10.45(s，1H)，7.79(s，1H)， 6.88(s，1H)，5.25-5.13(m，2H)，3.97(s，3H)，1.68(m，3H)
(iv)(2S，3S)-3-(6-甲氧基-3-甲基-3-三氟甲基-1，3-二氢异苯并呋喃 -5-基)甲氨基-2-苯基哌啶
在室温和氮气氛下，往搅拌的通过国际专利公开WO 92/17449中描述的方法制备的(2S，3S)-2-苯基-3-氨基哌啶(4.1g，23.1mmol)和3-甲基-3-三氟甲基-6-甲氧基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-甲醛(6.1g，23.3mmol)的无水二氯甲烷(200ml)溶液中，分次加入三乙酰氧基硼氢化钠(7.8g，36.9mmol)，并将所得混合物在相同温度下搅拌16小时。用饱和碳酸氢钠水溶液将pH调至10以下后，用二氯甲烷萃取。萃取液经硫酸镁干燥，浓缩，得到浅黄色非晶形固体(10.1g)。将盐酸的甲醇溶液加到溶于乙酸乙酯的粗产物中。过滤收集形成的固体，真空下干燥，然后经在甲醇中结晶纯化，得到白色结晶的标题化合物。
熔点：200-207℃
1H-NMR(主要异构体，游离胺，CDCl3)：7.31-7.21(m，5H)，6.89(s，1H)，6.54(s，1H)，5.16-5.04(m，2H)，3.90(d，J＝2.3Hz，1H)，3.68(d，J＝14.3Hz，1H)，3.52(s，3H)，3.40(d，J＝14.3Hz，1H)，3.29-3.26(m，1H)，2.85-2.75(m，2H)，2.14-2.09(m，1H)，1.95-1.76(m，1H)，1.66-1.54(m，1H)，1.60(s，3H)，1.44-1.40(m，1H)通过1H-NMR分析表明二氢异苯并呋喃环3位的非对映体的比例为98∶2(3R∶3S)。这些异构体是(2S，3S)-3-[(3R)-(6-甲氧基-3-甲基-3-三氟甲基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)]甲氨基-2-苯基哌啶和(2S，3S)-3-[(3S)-(6-甲氧基-3-甲基-3-三氟甲基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)]甲氨基-2-苯基哌啶。
在剩余的母液中，回收得到9∶1(3R∶3S)混合物的二氢异苯并呋喃环3位的其他差向异构体。
通过重结晶纯化后的(3R)异构体的X-射线结晶学测定标题化合物的绝对立体化学。
1H-NMR(主要异构体，游离胺，CDCl3)：7.31-7.19(m，5H)，6.94(s，1H)，6.51(s，1H)，5.16-5.04(m，2H)，3.89(d，J＝2.2Hz，1H)，3.67(d，J＝14.3Hz，1H)，3.48(s，3H)，3.37(d，J＝14.3Hz，1H)，3.28-3.24(m，1H)，2.85-2.75(m，2H)，2.14-2.09(m，1H)，1.97-1.86(m，1H)，1.69-1.56(m，1H)，1.59(s，3H)，1.45-1.40(m，1H)
                           实施例5
(2S，3S)-3-(6-甲氧基-3-苯基-3-三氟甲基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基) 甲氨基-2-苯基哌啶二盐酸盐的制备
(i)1-三氟甲基-5-甲氧基-1-苯基-1，3-二氢异苯并呋喃
在-85℃和氮气氛下，用15分钟往搅拌的2-溴-5-甲氧基苄基氯(3.0g，12.7mmol)在无水四氢呋喃(60ml)和己烷(20ml)混合液中的溶液中滴加正丁基锂(8.4ml，13.4mmol)，该反应混合物在-85℃下搅拌2小时。然后，在相同温度下，往该混合物中加入于无水四氢呋喃(20ml)的2，2，2-三氟丙酮(2.70g，15.3mmol)，并使所得混合物升至室温。用水使反应停止，蒸发除去溶剂。残余物用二氯甲烷萃取。有机萃取液经硫酸镁干燥，并浓缩得到暗黄色油状粗产物。该粗产物油通过实施例4中5-甲氧基-1-甲基-1-三氟甲基-1，3-二氢异苯并呋喃的合成中描述的使用甘油的方法，和用己烷-乙酸乙酯(20∶1)洗脱的硅胶(20g)柱色谱法进行纯化，得到浅黄色油状的标题化合物(760mg，20.3％)。
1H-NMR(CDCl3)：7.74-7.66(m，2H)，7.52-7.28(m，4H)，6.90(dd，J＝8.6，2.5Hz，1H)，6.80-6.76(m，1H)，5.33(d，J＝12.2Hz，1H)，5.23(d，J＝12.2Hz，1H)，3.82(s，3H).
(ii)3-三氟甲基-6-甲氧基-3-苯基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-甲醛
按照实施例1中制备6-甲氧基-3-三氟甲基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-甲醛的方法，将1-三氟甲基-5-甲氧基-1-苯基-1，3-二氢异苯并呋喃转化，并通过硅胶(70g)柱色谱，用己烷-乙酸乙酯(5∶1)洗脱纯化，得到黄色粘稠油状的标题化合物(507mg，61.7％)。
1H-NMR(CDCl3)：10.45(s，1H)，8.06(s，1H)，7.75-7.66(m，2H)， 7.44-7.30(m，3H)，6.90(s，1H)，5.38(d，J＝13.4Hz，1H)，5.27(d，J＝13.4Hz，1H)，3.96(s，3H)，
(iii)1-叔丁氧羰基-(2S，3S)-3-(6-甲氧基-3-苯基-3-三氟甲基-1，3- 二氢异苯并呋喃-5-基)甲氨基-2-苯基哌啶
按照实施例1中1-叔丁氧羰基-(2S，3S)-3-(6-甲氧基-3-三氟甲基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)甲氨基-2-苯基哌啶的制备方法，将3-三氟甲基-6-甲氧基-3-苯基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-甲醛(453mg，1.41mmol)进行转化，粗产物经经硅胶(40g)柱色谱，用二氯甲烷-甲醇(80∶1)洗脱纯化，得到浅黄色油状的标题化合物(657mg)。该产物无需纯化即可用于下步反应。
(iv)(2S，3S)-3-(6-甲氧基-3-苯基-3-三氟甲基-1，3-二氢异苯并呋喃 -5-基)甲氨基-2-苯基哌啶
在冰冷却下，往搅拌的1-叔丁氧羰基-(2S，3S)-3-(6-甲氧基-3-苯基-3-三氟甲基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)甲氨基-2-苯基哌啶(657mg)的乙酸乙酯(25ml)溶液中加入浓盐酸(3ml)。该反应混合物在室温搅拌1.5小时。在冰冷却下，用2N氢氧化钠将该混合物的pH调至10以下。分离有机层，水层用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩，得到黄色油状的粗产物(559mg)。该粗产物经硅胶(18g)柱色谱，用二氯甲烷-甲醇(40∶1～10∶1)洗脱纯化，得到黄色粘稠油状的标题化合物(497mg，87.9％)。
(v)(2S，3S)-3-(6-甲氧基-3-苯基-3-三氟甲基-1，3-二氢异苯并呋喃 -5-基)甲氨基-2-苯基哌啶二盐酸盐
将(2S，3S)-3-(6-甲氧基-3-苯基-3-三氟甲基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)甲氨基-2-苯基哌啶(497mg，1.03mmol)用10％盐酸甲醇溶液(20ml)处理。真空除去溶剂后，残余物用热的乙醇洗涤，得到白色固体的标题化合物。
熔点：203-204℃
通过1H-NMR测定，二氢异苯并呋喃环3位的非对映体的比例为6.5∶1。
1H-NMR(主要异构体，游离胺，CDCl3)：7.71-7.62(m，2H)，7.45-7.17(m，9H)，6.55(s，1H)，5.29(d，J＝12.2Hz，1H)，5.19(d，J＝12.2Hz，1H)，3.88(d，J＝2.1Hz，1H)，3.67(d，J＝14.3Hz，1H)，3.51(s，3H)，3.42(d，J＝14.3Hz，1H)，3.35-3.23(m，1H)，2.89-2.73(m，2H)，2.20-1.78(m，4H)，1.70-1.35(m，2H).
在母液中，回收得到2∶1混合物的较易溶性差向异构体。1H-NMR(主要异构体，游离胺，CDCl3)：7.70-7.60(m，2H)，7.45-7.15(m，9H)，6.52(s，1H)，5.29(d，J＝12.2Hz，1H)，5.19(d，J＝12.2Hz，1H)，3.90(d，J＝2.5Hz，1H)，3.72(d，J＝14.0Hz，1H)，3.47(s，3H)，3.33(d，J＝14.0Hz，1H)，3.33-3.21(m，1H)，2.88-2.72(m，2H)，2.18-1.78(m，4H)，1.72-1.35(m，2H).
                      实施例6
(2S，3S)-3-[(1-(6-甲氧基-3-甲基-3-三氟甲基-1，3-二氢异苯并呋喃 -5-基)乙氨基]-2-苯基哌啶二盐酸盐的制备
(i)5-乙酰基-3-甲基-6-甲氧基-3-三氟甲基-1，3-二氢异苯并呋喃
在0℃下，往氯化铝(689mg，5.17mmol)的无水二氯甲烷(10ml)溶液中加入乙酰氯(0.37ml，5.17mmol)，并搅拌10分钟。在0℃下，将5-甲氧基-1-甲基-1-三氟甲基-1，3-二氢异苯并呋喃(1.00g，4.31mmol)的无水二氯甲烷(10mL)溶液滴加到该混合物中，将所得溶液在相同温度下搅拌1小时。该混合物倾入冰-盐酸(1N)的混合物中，分离有机层。水层用二氯甲烷萃取，合并有机部分。有机萃取液用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱，用己烷和乙酸乙酯(8∶1)洗脱，得到白色结晶的标题化合物(1.10g，93％)。
1H-NMR(CDCl3)：7.69(s，1H)，6.86(s，1H)，5.21(d，J＝13.2Hz，1H)，5.14(d，J＝13.2Hz，1H)，3.94(s，3H)，2.62(s，3H)，1.67(s，3H)
(ii)(2S，3S)-3-[1-(6-甲氧基-3-甲基-3-三氟甲基-1，3-二氢异苯并 呋喃-5-基)乙氨基]-2-苯基哌啶
在0℃下，往搅拌的(2S，3S)-2-苯基-3-氨基哌啶(350mg，1.99mmol)、5-乙酰基-3-甲基-6-甲氧基-3-三氟甲基-1，3-二氢异苯并呋喃(545mg，1.99mmol)和三乙胺(0.83ml，5.96mmol)的无水二氯甲烷(20ml)溶液中滴加四氯化钛(0.11ml，0.99mmol)。该混合物在室温搅拌1小时后，冷却至0℃。在相同温度下，加入氰基硼氢化钠(374mg，5.96mmol)的甲醇(5ml)溶液后，使该混合物升至室温并搅拌30分钟。加入盐酸(1N，15ml)后，该混合物在室温搅拌1小时。将乙酸乙酯(80ml)加到所得混合物中，该混合物用盐酸萃取(1N，60ml×3)。合并的水性萃取液用乙酸乙酯洗涤后，用饱和碳酸钾水溶液将pH调至9。水层用乙酸乙酯萃取(60ml×3)，合并的有机部分用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(60ml)。有机溶液经硫酸钠干燥，真空蒸发，得到粗产物。该粗产物经硅胶柱色谱，用己烷∶乙酸乙酯(10∶1)洗脱纯化，得到无色泡沫状的标题化合物(145，g，17％)。
1H-NMR分析表明基于二氢异苯并呋喃3位和乙氨基部分C1位的四种非对映体的组成为5∶5∶2∶2。
1H-NMR(C6D6，部分数据)：1.70，1.59，1.56和1.52(四个单峰，总计3H，比例分别为5∶5∶2∶2)。
(iii)(2S，3S)-3-[1-(6-甲氧基-3-甲基-3-三氟甲基-1，3-二氢异苯并 呋喃-5-基)乙氨基]-2-苯基哌啶二盐酸盐
往搅拌的(2S，3S)-3-[1-(6-甲氧基-3-甲基-3-三氟甲基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙氨基]-2-苯基哌啶(106mg，0.24mmol)的甲醇(1ml)溶液中加入10％盐酸甲醇溶液(10ml)处理后，在室温搅拌30分钟。将该混合物真空浓缩，残余物在甲醇和乙醚中结晶纯化，得到白色固体(45mg，36％)。
通过1H-NMR测定，该固体中非对映体的比率为20∶30∶1∶3。1H-NMR(游离碱，C6D6，部分数据)：6.06(s，1H)，5.00(d，J＝12.0Hz，1H)，4.83(d，J＝12.0Hz，1H)，3.59-3.36(m，2H)，3.18，3.17和3.13(3S，总计3H)，3.07-3.01(m，1H，2.68-2.63(m，1H)，2.49-2.37(m，1H)，1.73，1.62，1.56和1.53(四个单峰，总计3H，比例分别为20∶30∶1∶3)，1.31，1.28，1.07和1.01(四个双蜂，J分别为5.6，5.6，6.3和6.6Hz，总计3H)。
减压蒸发母液。残留的固体用乙醚洗涤并干燥，得到浅黄色固体(39mg，32％)。
1H-NMR分析表明该固体中非对映体的比率为5∶1∶5∶4。
1H-NMR(游离碱，C6D6，部分数据)：6.06(s，1H)，5.03-4.96(m，1H)，4.85-4.77(m，1H)，3.18，3.17和3.13(3s，总计3H)，1.71，1.58，1.53和1.52(四个单峰，总计3H，比例分别为5∶1∶5∶4)，1.29，1.26，1.05和1.00(四个双蜂，J分别为4.5，4.5，6.3和6.6Hz，总计3H)。
                      实施例7
(2S，3S)-3-[(1R)-(6-甲氧基-1-甲基-1-三氟甲基异色满-7-基)甲氨基 -2-苯基哌啶二盐酸盐的制备
(i)6-羟基-1-甲基-1-三氟甲基异色满
往搅拌的6-甲氧基-1-甲基-1-三氟甲基异色满(71g，0.29mol)的乙酸(600ml)溶液中加入48％HBr水溶液(300ml)并将该混合物在130℃搅拌13小时。真空除去乙酸后，反应混合物用氢氧化钠水溶液(8M)处理直至pH为5-6。所得溶液用乙酸乙酯萃取(400ml×2)，合并的乙酸乙酯萃取液用盐水洗涤(100ml)，硫酸镁干燥并真空浓缩。经快速色谱纯化(硅胶，15×20cm，17％乙酸乙酯-己烷)，得到无色油状的6-羟基-1-甲基-1-三氟甲基异色满(67g，100％)。
1H-NMR(CDCl3)：7.22(d，J＝9.1Hz，1H)，6.73(dd，J＝9.1，2.6Hz，1H)，6.63(d，J＝2.6Hz，1H)，5.00(s，1H)，4.17-4.07(m，1H)，3.90(dt，J＝11，5.8Hz，1H)，2.84-2.78(m，2H)，1.64(s，3H).
(ii)6-乙酰氧基-1-甲基-1-三氟甲基异色满
在0℃下，往搅拌的6-羟基-1-甲基-1-三氟甲基异色满(79g，0.34mol)和三乙胺(120ml，0.88mol)的THF(680ml)溶液中加入乙酰氯(31ml，0.44mol)，并将该混合物在室温搅拌1小时。加入1N盐酸水溶液(400ml)使反应停止，用乙酸乙酯(500ml)萃取。萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)和盐水(100ml)洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩。残余物经快速色谱纯化(硅胶，15×20cm，17％乙酸乙酯-己烷)，得到6-乙酰氧基-1-甲基-1-三氟甲基异色满(83g，89％)。
1H-NMR(CDCl3)：7.36(d，J＝7.2Hz，1H)，6.98(dd，J＝7.2 ，2.5Hz，1H)，6.91(d，J＝2.5Hz，1H)，4.18-4.08(m，1H)，3.92(dt，J＝11，5.4Hz，1H)，2.86(t，J＝5.4Hz，2H)，2.30(s，1H)，1.66(s，3H).
(iii)(1R)-6-乙酰氧基-1-甲基-1-三氟甲基异色满和(1S)-6-羟基-1- 甲基-1-三氟甲基异色满
将外消旋6-乙酰氧基-1-甲基-1-三氟甲基异色满(38.4g，0.140mol)、10％仲丁醇的己烷溶液(1.3L)和脂肪酶PS(35g)的混合物在室温剧烈搅拌23小时。过滤后，将滤液减压浓缩，得到一混合物。该混合物经硅胶柱色谱，用己烷和乙酸乙酯梯度洗脱(15∶1，5∶1，2∶1)，首先得到无色油状的(1R)-6-乙酰氧基-1-甲基-1-三氟甲基异色满(17.3g，45％，94％ee)。该化合物的1H-NMR于其外消旋体相同。第二种馏分得到结晶状的(1S)-6-羟基-1-甲基-1-三氟甲基异色满(16.9g，52％，83％ee)。该化合物的1H-NMR谱与其外消旋体相同。
(iv)(1R)-6-羟基-1-甲基-1-三氟甲基异色满
在0℃下，往搅拌的(1R)-6-乙酰氧基-1-甲基-1-三氟甲基异色满(35.5g，0.129mol)、甲醇(860ml)和水(340ml)的混合物中加入碳酸钾(35.7g，0.258mol)后，该混合物在室温搅拌1小时。用2N盐酸将所得混合物酸化(pH 3)，并真空蒸发除去甲醇。残余物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥。过滤后，滤液在减压下浓缩，得到无色油状的标题化合物(28.0g，93％)。该化合物无需纯化即可使用。该化合物的1H-NMR谱与其外消旋体相同。
(v)(1R)-6-甲氧基-1-甲基-1-三氟甲基异色满
在0℃下，往搅拌的氢化钠(3.47g，0.145moL)在DMF(50ml)中的混合物中加入(1R)-6-羟基-1-甲基-1-三氟甲基异色满(28.0g，0.121mol)的DMF(370ml)溶液，然后在室温搅拌1小时。用水使反应混合物停止反应后，用饱和氯化铵水溶液稀释。用乙酸乙酯-甲苯(4∶1)萃取。有机部分用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥。真空除去溶剂，残余物经硅胶柱色谱，用己烷和乙酸乙酯(40∶1)洗脱纯化，得到无色油状的标题化合物(29.1g.98％)。该化合物的1H-NMR谱与其外消旋体相同。
(vi)(2S，3S)-3-[(1R)-6-甲氧基-1-甲基-1-三氟甲基异色满-7-基]甲 氨基-2-苯基哌啶二盐酸盐
进行实施例3的制备方法，将上面的(1R)-6-甲氧基-1-甲基-1-三氟甲基异色满进一步转化为标题化合物，得到单非对映体形式的标题化合物。
旋光度：[α]27 D＝+75.44°(c＝0.424，MeOH)
下表中概括了实施例1-7制备的式(I)化合物的化学结构。
Figure C9881129300371
                                    表
实施例号     R1     R2     R3     R4     R5     n   哌啶环的RS-构型
    1     CH3     H     H     H     H     1   (2S，3S)
    2     CH3     CF3     H     H     H     1   (2S，3S)
    3     CH3     CH3     H     H     H     2   (2S，3S)
    4     CH3     CH3     H     H     H     1   (2S，3S)
    5     CH3     C6H5     H     H     H     1   (2S，3S)
    6     CH3     CH3     H     CH3     H     1   (2S，3S)
    7     CH3     CH3     H     H     H     2   (2S，3S)

Claims (11)

1.式(I)化合物及其可药用盐：
其中：R1是C1-C6烷基；R2是氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基或苯基；R3是氢；R4和R5各自独立地是氢或C1-C6烷基；并且n是1或2。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1是C1-C3烷基；R2是氢、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基或苯基；R3是氢；R4和R5各自独立地是氢或C1-C3烷基；并且n是1或2。
3.根据权利要求2的化合物，其中R1是甲基；R2是氢、甲基、三氟甲基或苯基；R3是氢；R4和R5是氢。
4.根据权利要求3的化合物，它选自：
(2S，3S)-3-(6-甲氧基-3-三氟甲基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)甲氨基-2-苯基哌啶或其盐；
(2S，3S)-3-(6-甲氧基-1-甲基-1-三氟甲基异色满-7-基)甲氨基-2-苯基哌啶或其盐；
(2S，3S)-3-(6-甲氧基-3-甲基-3-三氟甲基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)甲氨基-2-苯基哌啶或其盐；
(2S，3S)-3-(6-甲氧基-3-苯基-3-三氟甲基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)甲氨基-2-苯基哌啶或其盐；和
(2S，3S)-3-[1-(6-甲氧基-3-甲基-3-三氟甲基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙氨基]-2-苯基哌啶或其盐。
5、根据权利要求4的化合物，其中所述化合物是
(2S，3S)-3-[(1R)-(6-甲氧基-1-甲基-1-三氟甲基异色满-7-基]甲氨基-2-苯基哌啶或其盐；或者
(2S，3S)-3-[(3R)-(6-甲氧基-3-甲基-3-三氟甲基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)]甲氨基-2-苯基哌啶或其盐。
6、式(III)化合物：
其中W是氢或Q(O＝)C-，其中Q是H或C1-C6烷基；R1是C1-C6烷基；R2是氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基或者苯基；并且n是1，2或3。
7.根据权利要求6的化合物，其中所述化合物选自：
5-甲氧基-1-三氟甲基-1，3-二氢异苯并呋喃；
6-甲氧基-3-三氟甲基-1，3-二氢苯并呋喃-5-甲醛；
5-甲氧基-1，1-二(三氟甲基)-1，3-二氢异苯并呋喃；
6-甲氧基-3，3-二(三氟甲基)-1，3-二氢异苯并呋喃-5-甲醛；
6-甲氧基-1-甲基-1-三氟甲基异色满；
6-甲氧基-1-甲基-1-三氟甲基异色满-7-甲醛；
5-甲氧基-1-甲基-1-三氟甲基-1，3-二氢异苯并呋喃；
6-甲氧基-3-甲基-3-三氟甲基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-甲醛；
1-三氟甲基-5-甲氧基-1-苯基-1，3-二氢异苯并呋喃；
3-三氟甲基-6-甲氧基-3-苯基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-甲醛；
5-乙酰基-3-甲基-6-甲氧基-3-三氟甲基-1，3-二氢异苯并呋喃；
(1R)-6-甲氧基-1-甲基-1-三氟甲基异色满。
8.一种治疗哺乳动物的需要P物质拮抗剂活性的疾病或适应症的药物组合物，它包括治疗这类疾病或适应症有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐和可药用载体。
9.根据权利要求8的药物组合物，其中所述组合物适应的所述疾病或适应症选自心血管疾病、变应性疾病、血管生成、肠胃病、中枢神经系统疾病、炎性疾病、尿失禁、疼痛、偏头痛；重度焦虑症、紧张性疾病、焦虑、严重抑郁性疾病、伴焦虑的严重抑郁性病症、抑郁症、晒伤；性功能障碍、躁狂和抑郁都发作的双极情感性精神病、物质使用病症、精神分裂症、运动性疾病、认知性疾病、以及由幽门螺旋杆菌引起的疾病、病症和不利症状。
10.权利要求1的化合物或其可药用盐用于制备治疗哺乳动物的需要P物质拮抗剂活性的疾病或适应症的药物的用途。
11.根据权利要求10的用途，其中所述药物适应的所述疾病或适应症选自心血管疾病、变应性疾病、血管生成、肠胃病、中枢神经系统疾病、炎性疾病、呕吐、尿失禁、疼痛、偏头痛；重度焦虑症、抑郁症、紧张性疾病、焦虑、严重抑郁性疾病、伴焦虑的严重抑郁性疾病、抑郁症、晒伤；性功能障碍、躁狂和抑郁都发作的双极情感性精神病、物质使用病症、精神分裂症、运动性疾病、认知性疾病、以及由幽门螺旋杆菌引起的疾病、病症和不利症状。
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Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9812617D0 (en) * 1998-06-11 1998-08-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic use
GB9812662D0 (en) * 1998-06-11 1998-08-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic use
OA11864A (en) * 1999-05-06 2006-03-03 Pfizer Prod Inc Substituted benzolactam compounds.
RS49964B (sr) 1999-05-17 2008-09-29 Pfizer Products Inc., Postupak za dobijanje 2-fenil-3-aminopiridina,njegovih supstituisanih fenil derivata, i njegovih soli
KR100453301B1 (ko) * 1999-05-21 2004-10-20 화이자 프로덕츠 인크. 1-트리플루오로메틸-4-히드록시-7-피페리디닐-아미노메틸크로만 유도체
AU7557000A (en) * 1999-10-07 2001-05-10 Hisamitsu Pharmaceutical Co. Inc. Piperidine derivatives
ES2211455T3 (es) * 1999-10-18 2004-07-16 Pfizer Products Inc. Procedimiento para la preparacion de compuestos eteres ciclicos piperidinilaminometil trifluorometilicos.
JP2001172178A (ja) * 1999-10-25 2001-06-26 Pfizer Prod Inc 偏頭痛治療用のｎｋ−１レセプターアンタゴニスト及びエレトリプタン
IL142810A0 (en) * 2000-05-03 2002-03-10 Pfizer Prod Inc Pharmaceutical uses for fluoroalkoxybenzylamino derivatives of nitrogen containing heterocycles
US20020049211A1 (en) * 2000-09-06 2002-04-25 Sobolov-Jaynes Susan Beth Combination treatment for depression and anxiety
EP1192952A3 (en) * 2000-09-28 2003-03-26 Pfizer Products Inc. Combination, for treating depression and anxiety, containing an NK-3 receptor antagonist and a CNS penetrant NK-1 receptor antagonist
US6555581B1 (en) 2001-02-15 2003-04-29 Jones Pharma, Inc. Levothyroxine compositions and methods
DE60213043T2 (de) 2001-08-30 2007-01-04 Pfizer Products Inc., Groton Verfahren zur Herstellung von 2-(4-Alkyl-1-Piperazinyl)-Benzaldehyd und -Benzylidenyl-Derivaten durch Nucleophile Substitution von 2-Fluorobenzaldehyd mit 4-Alkyl-1-Piperazinen in Wasser als Lösungsmittel
US20040001895A1 (en) * 2002-06-17 2004-01-01 Pfizer Inc. Combination treatment for depression and anxiety
CA2496447A1 (en) * 2002-08-27 2004-03-11 Mark L. Witten Amelioration of effects of cigarette smoke
US6911544B2 (en) * 2002-10-23 2005-06-28 Pfizer Inc. Process for the preparation of (S,S)-cis-2-phenyl-3-aminopiperidine
US7122700B2 (en) 2004-07-30 2006-10-17 Xerox Corporation Arylamine processes
DE102008000891A1 (de) 2008-03-31 2009-10-01 Robert Bosch Gmbh Schutzsystem für Werkzeugmaschinen
WO2013004766A1 (en) 2011-07-04 2013-01-10 Ferrari Giulio Nk-1 receptor antagonists for treating corneal neovascularisation
AU2019223237A1 (en) 2018-02-26 2020-09-03 Ospedale San Raffaele S.R.L. NK-1 antagonists for use in the treatment of ocular pain
EP4117673A1 (en) 2020-03-11 2023-01-18 Ospedale San Raffaele S.r.l. Treatment of stem cell deficiency

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9317987D0 (en) * 1993-08-26 1993-10-13 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DE69617226T2 (de) * 1995-03-27 2002-07-25 Hisamitsu Pharmaceutical Co Piperidinderivate.
TW475930B (en) * 1995-04-24 2002-02-11 Novartis Ag Novel compound, its use and pharmaceutical composition comprising it
ATE199552T1 (de) * 1995-07-07 2001-03-15 Pfizer Substituierte benzolaktamverbindungen als substanz-p-antagonisten
TW340842B (en) * 1995-08-24 1998-09-21 Pfizer Substituted benzylaminopiperidine compounds
US6329396B1 (en) * 1996-06-10 2001-12-11 Pfizer Inc. Substituted benzylaminopiperidine compounds
KR100453301B1 (ko) * 1999-05-21 2004-10-20 화이자 프로덕츠 인크. 1-트리플루오로메틸-4-히드록시-7-피페리디닐-아미노메틸크로만 유도체
ES2211455T3 (es) * 1999-10-18 2004-07-16 Pfizer Products Inc. Procedimiento para la preparacion de compuestos eteres ciclicos piperidinilaminometil trifluorometilicos.

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