SK283460B6 - Piperidinylaminometyl-trifluórmetyl-cyklické éterové zlúčeniny, ich použitie, farmaceutické kompozície a spôsoby liečenia na ich báze a medziprodukty na ich výrobu - Google Patents

Piperidinylaminometyl-trifluórmetyl-cyklické éterové zlúčeniny, ich použitie, farmaceutické kompozície a spôsoby liečenia na ich báze a medziprodukty na ich výrobu Download PDF

Info

Publication number
SK283460B6
SK283460B6 SK723-2000A SK7232000A SK283460B6 SK 283460 B6 SK283460 B6 SK 283460B6 SK 7232000 A SK7232000 A SK 7232000A SK 283460 B6 SK283460 B6 SK 283460B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
methoxy
trifluoromethyl
disorders
methyl
dihydroisobenzofuran
Prior art date
Application number
SK723-2000A
Other languages
English (en)
Other versions
SK7232000A3 (en
Inventor
Kunio Satake
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of SK7232000A3 publication Critical patent/SK7232000A3/sk
Publication of SK283460B6 publication Critical patent/SK283460B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/76—Benzo[c]pyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Piperidinylaminometyl-trifluórmetyl-cyklické éterové zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R1 predstavuje alkylskupinu s 1až 6 atómami uhlíka; R2 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, halogénalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fenylskupinu; R3 predstavuje vodík alebo halogén; R4 a R5 predstavuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo halogénalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; a n predstavuje číslo 1, 2 alebo 3; a ich farmaceuticky vhodné soli. Tieto zlúčeniny sú užitočné ako analgetiká alebo protizápalové činidlá, alebo ako činidlá pri liečení kardiovaskulárnych chorôb, alergických porúch, angiogenézy, porúch CNS, emesie, gastrointestinálnych porúch, slnečných spálenín, inkontinencie moča a chorôb, porúch a nepriaznivých stavov vyvolaných Helicobacter pyroli a pod., u cicavca, najmä človeka. Farmaceutické kompozície na ich báze a použitie uvedených zlúčenín na liečenie napríklad uvedených chorôb. Medziprodukty na výrobu týchto zlúčenín. ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka piperidinylaminometyl-trifluórmetyl-cyklických éterových zlúčenín a ich farmaceutický vhodných solí, farmaceutických kompozícií na ich báze a použitia týchto zlúčenín ako antagonistov látky P. Tiež sa týka medziproduktov na výrobu týchto zlúčenín.
Doterajší stav techniky
Látka P je undekapeptid vyskytujúci sa v prírode, ktorý patrí do triedy tachykininových peptidov. Názov tejto triedy súvisí s okamžitým stimulačným účinkom týchto zlúčenín na tkanivo hladkého svalstva. Látka P je farmakologicky účinný neuropeptid produkovaný v organizme cicavcov (pôvodne bola izolovaná z čriev) a má charakteristickú aminokyselinovú sekvenciu, ktorú opísali D. F. Veber et al. v US patente č. 4 680 283. Významný podiel látky P a iných tachykinínov na patofyziológiu početných chorôb už bol v tomto odbore široko demonštrovaný. Napríklad sa ukázalo, že látka P sa podieľa na transmisii bolesti alebo migrény, ako tiež na poruchách centrálneho nervového systému, ako je úzkosť a schizofrénia, na respiračných a zápalových chorobách, ako je astma a reumatoidná artritída a chorobách a poruchách gastrointestinálneho traktu, ako je ulceratívna kolitída, syndróm dráždivého čreva, Crohnova choroba a pod. Uvádza sa tiež, že antagonisty tachykinínu sú užitočné pri liečení kardiovaskulárnych chorôb, alergických stavov, regulácii imunity, vazodilatácii, liečení bronchospazmy, reflexnej alebo neuronálnej regulácii vnútorností a liečení senilnej demencie Alzheimerovho typu, emesie, slnečných spálenín a infekcie Helicobacterpylori.
Rôzne substituované piperidínové zlúčeniny, vrátane piperidínových zlúčenín, ktorých substituent obsahuje anelovaný cyklický zvyšok obsahujúci atóm kyslíka, ako antagonisty látky P, sú opísané v medzinárodnej patentovej prihláške WO 97/08144.
EP 0 826 684 sa týka piperidínových derivátov majúcich antagonizmus proti látke P. Tieto piperidínové deriváty sú substituované benzofuránovými zvyškami, na rozdiel od zlúčenín podľa vynálezu obsahujúcich izobenzofurylovú štruktúru.
WO 95/06645 sa týka piperidínových derivátov substituovaných benzofurylovými zvyškami, ktoré sú špecifickými antagonistami tachykinínov.
Jc žiaduce vyvinúť antagonisty látky P, ktoré by mali zlepšenú aktivitu a menej vedľajších účinkov.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú piperidinylaminometyl-trifluórmetyl-cyklické éterové zlúčeniny všeobecného vzorca (I)
kde
R1 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;
R2 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, halogénalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fenylskupinu;
R3 predstavuje vodík alebo halogén;
R4 a R5 predstavuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo halogénalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; a n predstavuje číslo 1, 2 alebo 3; a ich farmaceutický vhodné soli.
Tieto zlúčeniny sú užitočné ako antagonisty látky P, a teda pri liečení chorôb alebo stavov zvolených zo súboru skladajúceho sa z kardiovaskulárnych chorôb, alergických porúch, angiogenézy, gastrointestinálnych porúch, porúch centrálneho nervového systému, zápalových chorôb, emesie, inkontinencie moču, bolesti, migrény, vážnych úzkostných porúch, stresových porúch, úzkosti, ťažkých depresívnych porúch, ťažkých depresívnych porúch s úzkosťou, depresií, spálenín od slnka, sexuálnych dysfunkcií, bipolárnych porúch, porúch z používania látok, schizofrenických porúch, porúch hybnosti, kognitívnych porúch a chorôb, porúch a nepriaznivých stavov vyvolaných Helicobacter pylori a pod., u cicavcov, najmä ľudí. Tieto zlúčeniny sú predovšetkým užitočné ako protizápalové alebo antiemetické činidlá alebo ako činidlá na liečbu porúch CNS. Ako príklady takých porúch CNS je možné uviesť ťažké depresívne poruchy, depresiu, ťažké depresívne poruchy s úzkosťou, dystýmiu, maniacke depresie (bipolárna porucha alebo cyklotýmia), úzkostnú poruchu, obsesívne-kompulzívnu poruchu (OCD), panickú poruchu, fóbie, posttraumatický stresový syndróm, neuralgiu a kognitívne poruchy, ako sú demencia a amnézia. Tieto zlúčeniny sú tiež užitočné pri liečení Tourettovho syndrómu, syndrómu akinézyrigoru, porúch hybnosti spojených s Parkinsonovou chorobou, tardívnej dyskinézy a iných dyskinéz. Zlúčeniny podľa vynálezu sú užitočné najmä pri liečení emesie, ako je akútna, odložená alebo anticipovaná emesia, ako emesia alebo nauzea indukovaná chemoterapiou, ožarovaním, operáciou, ťarchavosťou, pohybom, vestibulárnymi poruchami, toxínmi, migrénou a kolísaním vnútrolebečného tlaku. Tieto zlúčeniny sú predovšetkým užitočné pri liečení emesie indukovanej antineoplastickými činidlami, ako sú činidlá používané pri liečení rakoviny, a emesie indukované inými farmakologickými činidlami, ako je rolipram a morfin. Zlúčeniny podľa vynálezu sú ďalej užitočné ako antagonisty látky P s nízkou susceptibilitou k metaboliumu cicavca, najmä človeka. Ďalej sú tieto zlúčeniny užitočné pri liečení chronickej a akútnej bolesti, ako je bolesť pri hyperalgézii a neuropatii, pooperačná bolesť a bolesť spojená s poškodením nervov.
Predmetom vynálezu je teda tiež farmaceutická kompozícia na liečenie porúch alebo stavov, pri ktorých je potrebná antagonistická aktivita proti látke P, u cicavcov, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický vhodnú soľ v množstve, ktoré je účinné pri liečení takej poruchy alebo stavu a farmaceutický vhodný nosič.
Predmetom vynálezu sú ďalej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo ich farmaceutický vhodné soli na použitie na liečenie porúch alebo stavov, pri ktorých je potrebná antagonistická aktivita proti látke P, u cicavca.
Ďalej je predmetom vynálezu farmaceutická kompozícia na liečenie poruchy alebo stavu zvoleného zo súboru skladajúceho sa z kardiovaskulárnych chorôb, alergických porúch, angiogenézy, gastrointestinálnych porúch, porúch centrálneho nervového systému, zápalových chorôb, emesie, inkontinencie moču, bolesti, migrény, vážnych úzkostných porúch, stresových porúch, úzkosti, ťažkých depre2 sívnych porúch, ťažkých depresívnych porúch s úzkosťou, depresií, spálenín od slnka, sexuálnych dysfunkcií, bipolárnych porúch, porúch z používania látok, schizofrenických porúch, porúch hybnosti, kognitívnych porúch a chorôb, porúch a nepriaznivých stavov vyvolaných Helicobacter pylori u cicavcov, najmä ľudí, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický vhodnú soľ v množstve, ktoré je účinné na liečenie takej poruchy alebo stavu a farmaceutický vhodný nosič.
Ďalej sú predmetom vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo ich farmaceutický vhodné soli na použitie na liečenie poruchy alebo stavu zvoleného zo súboru skladajúceho sa z kardiovaskulárnych chorôb, alergických porúch, angiogenézy, gastrointestinálnych porúch, porúch centrálneho nervového systému, zápalových chorôb, emesie, inkontinencie moču, bolesti, migrény, vážnych úzkostných porúch, stresových porúch, úzkosti, ťažkých depresívnych porúch, ťažkých depresívnych porúch s úzkosťou, depresií, spálenín od slnka, sexuálnych dysfunkcií, bipolárnych porúch, porúch z používania látok, schizofrenických porúch, porúch hybnosti, kognitívnych porúch a chorôb, porúch a nepriaznivých stavov vyvolaných Helicobacter pylori u cicavca, najmä človeka.
Pod pojmom „liečenie“ sa v tomto texte rozumie zvrat, zmiernenie, inhibícia rozvoja alebo prevencia choroby alebo stavu, na ktorý sa tento pojem vzťahuje, alebo jedného, alebo väčšieho počtu symptómov, ktoré ich sprevádzajú.
Nasleduje podrobnejší opis vynálezu.
Pod pojmom „halogén“ sa rozumie fluór, chlór, bróm a jód, prednostne chlór alebo fluór.
Pod pojmom „alkyl“ sa rozumie nasýtený zvyšok s reťazcom priamym alebo rozvetveným. Ako neobmedzujúce príklady alkylskupín je možné uviesť metyl-, etyl-, n-propyl-, izopropyl- a terc.-butylskupinu.
V tomto texte sa pod pojmom „halogénalkylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka“ rozumie priamy, rozvetvený alebo cyklický alkylový zvyšok s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorý je substituovaný jedným alebo viacerými (prednostne 1 až 7) atómami halogénu. Ako neobmedzujúce príklady takých skupín je možné uviesť trifluórmetylskupinu, difluóretylskupinu, trifluóretylskupinu, pentafluóretylskupinu, trifluórizopropylskupinu, tetrafluórizopropylskupinu, pentafluórizopropylskupinu, hexafluórizopropylskupinu a pod.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) obsahujú aspoň dve centrá chirality, a môžu sa teda vyskytovať vo forme aspoň dvoch diastereomémych párov optických izomérov, vrátane epimérov. Do rozsahu tohto vynálezu spadajú tak individuálne izoméry zlúčenín všeobecného vzorca (I), ako aj ich zmesi.
Prednostnú skupinu zlúčenín podľa vynálezu tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R1 predstavuje alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka; R2 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, halogénalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka alebo fenylskupinu; R3 predstavuje vodík alebo fluór; R4 a R3 predstavuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka alebo halogénalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka; a n predstavuje číslo 1 alebo 2.
Skupinu zlúčenín podľa vynálezu, ktoré majú ešte väčšiu prednosť, tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R1 predstavuje metylskupinu; R* predstavuje vodík, metylskupinu, trifluórmetylskupinu alebo fenylskupinu; R3 predstavuje vodík; a R4 a R5 predstavujú atómy vodíka.
Prednosť sa venuje zlúčeninám všeobecného vzorca (I), ktoré majú (2S, 3S) konfiguráciu piperidínového kruhu.
Prednosť sa venuje konkrétnym zlúčeninám zvoleným zo súboru skladajúceho sa z (25.35) -3-(6-metoxy-3-trifluórmetyl-l,3-dihydroizobenzofuran-5-yl)metylamino-2-fenylpiperidínu a jeho solí;
(2S, 3 S)-3-(6-metoxy-1 -metyl-1 -trifluórmetylizochroman-7 -yl) metylamino-2-fenylpiperidínu a jeho solí;
(25.35) -3-(6-metoxy-3-metyl-3-trifluórmetyl-l,3-dihydroizobenzofuran-5-yl)metylamino-2-fenylpiperidínu ajeho solí;
(25.35) -3-(6-metoxy-3-fenyl-3-trifluórmetyl-l,3-dihydroizobenzofuran-5-yl)metylamino-2-fenylpiperidínu a jeho solí; a (2S, 3 S)-3 -[1 -(6-metoxy-3-metyl-3 -trifluórmetyl-1,3-dihydroizobenzofuran-5-yl)etylamino]-2-fenylpiperidínu a jeho solí.
Osobitná prednosť sa venuje (2S,3S)-3-[(lR)-6-metoxy-1 -metyl-1 -trifluórmetylizochroman-7-y ljmetylamino-2-fenyl-piperidínu a jeho soliam a (2S,3S)-3-[(3R)-6-metoxy-3-metyl-3-trifluórmetyl-l,3-dihydroizobenzofuran-5-yl)metylamino-2-fenylpiperidínu ajeho soliam.
Ďalej sú predmetom vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca (III)
R1
F,c4-0, /jCH,)n (XIZJ , OR' kde
W predstavuje vodík alebo skupinu Q(O=)C-, kde Q predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo halogénalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;
R1 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka (prednostne metylskupinu);
R2 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, halogénalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fenylskupinu (prednostne vodík, metylskupinu, trifluórmetylskupinu alebo fenylskupinu); a n predstavuje číslo 1,2 alebo 3 (prednostne 1 alebo 2).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (III) je možné používať ako medziprodukty pri príprave zlúčenín všeobecného vzorca (I). Zlúčeniny všeobecného vzorca (III) obsahujú jedno centrum chirality. Do rozsahu spadajú tak jednotlivé izoméry zlúčenín všeobecného vzorca (III), ako aj ich zmesi.
Zo zlúčenín všeobecného vzorca (III) sa venuje prednosť enantiomémym párom zlúčenín zvolených zo súboru skladajúceho sa z
5- metoxy-l-trifluórmetyl-l,3-dihydroizobenzofuránu;
6- metoxy-3-trifluórmetyl-l,3-dihydrobenzofurán-5-karbaldehydu;
5- metoxy-1,1 -bistrifluórmety I-1,3-dihydroizobenzofuránu;
6- metoxy-3,3-bis(trifluórmetyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbaldehydu;
6-metoxy-1 -metyl-1 -trifluórmety lizochrómanu;
6-metoxy-1 -metyl-1 -trifluórmetylizochróman-7-karbaldehydu;
5- metoxy-1 -metyl-1 -trifluórmetyl-1,3-dihydroizobenzofuránu;
6- metoxy-3-metyl-3-trifluórmetyl-1,3-dihydroizobenzofurán-5-karbaldehydu;
l-trifluórmetyl-5-metoxy-l-fenyl-l,3-dihydroizobenzofuránu;
3-trifluórmetyl-6-metoxy-3-fenyl-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbaldehydu a
5-acetyl-3-metyl-6-metoxy-3-trifluórmetyl-l,3-dihydroizobenzofuránu.
SK 283460 Β6
Zo zlúčenín všeobecného vzorca (III) sa osobitná prednosť venuje (1 R)-6-mctoxy-1 -mety 1 -1 -trifluórmetylizochrómanu;
(lR)-6-metoxy-l -metyl-l -trifluórmetylizochróman-7-karbaldehydu;
(1 S)-6-metoxy-1 -metyl-1 -trifluórmetylizochrómanu;
(1 S)-6-metoxy-1 -metyl-1 -trifluórmetylizochróman-7-karbaldehydu;
(1 R)-5-metoxy-1 -metyl-1 -trifluórmetyl-1,3-dihydroizobenzofuránu;
(lR)-6-metoxy-3-metyl-3-trifluórmetyl-l ,3-dihydroizobenzofúrán-5-karbaldehydu;
(1 S)-5-metoxy-1 -metyl-1-trifluórmetyl-1,3-dihydroizobenzofúránu a (lS)-6-metoxy-3-metyl-3-trifluórmetyl-l,3-dihydroizobenzofúrán-5-karbaldehydu.
Nasleduje všeobecný opis syntézy.
Piperidinylaminometyl-trifluórmetyl-cyklické éterové zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu je možné pripravovať spôsobmi znázornenými v ďalej uvedených reakčných schémach.
V týchto schémach majú všeobecné symboly R1, R2, R3, R4, R5, Q a n uvedený význam, a Z predstavuje vodík alebo chrániacu skupinu aminoskupiny, pokiaľ to nie je uvedené inak.
V schéme I je znázornený spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (la) redukčnou alkyláciou zlúčeniny všeobecného vzorca (II) zlúčeninou všeobecného vzorca (III).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (la), kde Z predstavuje vodík alebo chrániacu skupinu aminoskupiny, je možné syntetizovať redukčnou alkyláciou amínové zlúčeniny všeobecného vzorca (II) zlúčeninou všeobecného vzorca (III) známym spôsobom, ktorý je opísaný v medzinárodnej patentovej publikácii WO 97/03066. Reakciu je možné realizovať v prítomnosti vhodného redukčného činidla v rozpúšťadle inertnom proti reakcii. Ako vhodné redukčné činidlá je možné napríklad uviesť hydridy bóru, ako je nátriumtriacetoxybórhydrid (NaB(OAc)3H), tetrahydroboritan sodný (NaBH4) a nátriumkyánbórhydrid (NaBII3CN) a bórany, lítiumaluminiumhydrid (LiAlH2) a trialkylsi lány. Ako vhodné rozpúšťadlá je možné uviesť poláme rozpúšťadlá, ako je metanol, etanol, metylénchlorid, tetrahydrofurán (THF), dioxán a etylacetát. Túto reakciu jc možné vykonávať pri teplotách od asi -78 °C do teploty spätného toku použitého rozpúšťadla, prednostne od 0 do 25 °C, počas 5 minút až 48 hodín, prednostne 0,5 hodiny až 12 hodín. V prednostnom rozpracovaní je zlúčeniny všeobecného vzorca (la), kde Q má odlišný význam od vodíka, možné získať reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (II) so zlúčeninou všeobecného vzorca (III), kde W predstavuje acylskupinu. Uvedenú reakciu je možné vykonávať v prítomnosti redukčného činidla, ako NaBH3CN a Lewisovej kyseliny, ako chloridu ciničitého (TiCl4) v rozpúšťadle inertnom proti reakcii, ako dichlórmetáne (Tetrahedron Letter. zväzok 31, str. 5547, 1990). Keď Z predstavuje chrániacu skupinu a minoskupiny, je túto chrániacu skupinu po uskutočnení redukčnej alkylácie možné odstrániť pri použití spôsobov známych odborníkom v tomto odbore (pozri napríklad Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene et al., John Wiley & Sons, Inc., 1991), za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I). V konkrétnom prípade, keď Z predstavuje terc.-butoxykarbonylskupinu (Boe), je skupinu Boe možné odstrániť v prítomnosti kyseliny, ako kyseliny chlorovodíkovej, v inertnom rozpúšťadle, ako metanole, pod inertnou atmosférou (napríklad pod atmosférou dusíka).
Východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca (II) je možné pripravovať chránením dusíka (2S,3S)-3-amino-2-fenylpiperidínovej zlúčeniny, ktorá sa získa známymi spôsobmi opísanými napríklad v medzinárodnej patentovej publikácii WO 92/17449. Dusík piperidínového kruhu zlúčenín všeobecného vzorca (II) je možné chrániť pri použití známych spôsobov, ktoré sú napríklad opísané v medzinárodnej patentovej publikácii WO 97/03066. Ako vhodné chrániace skupiny je napríklad možné uviesť skupinu Boe, benzyloxykarbonylskupinu (Cbz) alebo trifluóracetylskupinu. Ochrana dusíka skupinou Boe sa napríklad dosiahne tak, že sa (2S,3S)-3-amino-2-fenylpiperidínová zlúčenina nechá reagovať s (t-BuOCO)2O v prítomnosti bázy, ako hydroxidu sodného, hydrogenuhličitanu sodného alebo trietylaminu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (III) je možné pripravovať formyláciou alebo acyláciou zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) podľa schémy 2.
Schéma 2
Pri tejto reakcii je možné použiť známe spôsoby formylácie alebo acylácie. Napríklad priamu formyláciu je možné uskutočniť tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (IV) uvedie do styku s vhodným formylačným činidlom v prítomnosti vhodného katalyzátora. Ako vhodné systémy formylačné činidlo/katalyzátor je možné uviesť dichlórmetylmetyléter/chlorid titaničitý (Cl2CHOCH3/TiCl4), trifluóroctová kyselina (CF3CO2H)/hexametyléntetraamín (modifikované Duffove podmienky) a oxychlorid fosforečný (POCl3)/dimetylformamid (Vilsmeierove podmienky). Formyláciu zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) pôsobením systému dichlórmetylmetyléter/chlorid titaničitý (Cl2CHOCH3/TiCl4) je napríklad možné vykonávať v rozpúšťadle inertnom proti reakcii pod atmosférou dusíka. Ako príklady vhodných rozpúšťadiel je možné uviesť dichlórmetán a 1,2-dichlóretán. Reakcia sa uskutočňuje pri asi -120 °C až teplote miestnosti počas asi 1 minúty až 10 hodín, prednostne pri -78 °C počas 5 minút až 4 hodín. Na formyláciu je možné použiť Duffove reakcie za podmienok opísaných v medzinárodnej patentovej publikácii WO 94/24081.
Nepriama formylácia sa realizuje tak, že sa (i) halogenuje zlúčenina všeobecného vzorca (IV), (ii) zavedený atóm halogénu sa vytesní kyanoskupinou a (iii) výsledná kyanosubstituovaná zlúčenina sa podrobí redukcii, (i) Halogenáciu je možné vykonávať známym postupom, ako postupom opísaným v G. A. Olah et al., J. Org. Chem. 58, 3194 a ďalej (1993). (ii) Vytesnenie atómu halogénu kyanoskupinou je možné uskutočniť pri použití známych po stupov, ako je napríklad postup opísaný v D. M. Tschaem et al., Synth. Commun. 24, 887 (1994) alebo K. Takagi et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 64, 1118 (1991). (iii) Redukciu, ktorá sa používa pri tomto postupe, je možné vykonávať v prítomnosti diizopropylalumíniumhydridu (DIBAL-I1) v dichlórmetáne alebo Raney-nikle v kyseline mravčej.
Acyláciu je možné vykonávať dobre známou FriedelCraftsovou acylačnou reakciou opísanou napríklad v Advanced Organic Chemistry, Jcrry March, John Wiley & Sons, 4. vydanie, 1992, str. 539 a literatúre citovanej v tejto publikácii. Konkrétne je zlúčeninu všeobecného vzorca (IV) možné nechať reagovať s acylačným činidlom v prítomnosti kyslého katalyzátora za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (III). Ako vhodné acylačné činidlá je možné uviesť acylchlorid, acylfluorid a anhydridy, prednostne acylchlorid. Ako príklady vhodných katalyzátorov je možné uviesť kyselinu sírovú a Lcwisovu kyselinu, ako chlorid hlinitý, prednostne chlorid hlinitý. Táto reakcia sa zvyčajne vykonáva pri teplote od asi -10 °C do teploty miestnosti počas asi 5 minút až 2 hodín, prednostne pri 0 °C počas 1 hodiny.
Cyklické étery všeobecného vzorca (IV) je možné pripravovať zo zlúčenín všeobecného vzorca (Va) alebo (Vb) známymi postupmi, opísanými v W. E. Parham et al., J. Org. Chem., zv. 39, str. 2048, 1974 alebo spôsobmi znázornenými v schéme 3.
Schéma 3
Pri spôsobe A podľa schémy 3 je zlúčeninu všeobecného vzorca (IV) možné syntetizovať zo zlúčeniny všeobecného vzorca (Va), kde Y1 prestavuje bróm, jód alebo chlór (prednostne bróm) a Y predstavuje vodík alebo chrániacu skupinu hydroxyskupinu (výhodne tetrahydropyranylskupinu, THP). Zlúčeninu všeobecného vzorca (Va) je možné metalovať reakciou s organokovovou zlúčeninou. Reakčnú zmes je možné následne nechať reagovať s karbonylovou zlúčeninou vzorca CF3C(=O)R2 za vzniku diolu všeobecného vzorca (Vc). V prípade potreby je z diolu všeobecného vzorca (Vc) možné odstrániť chrániacu skupinu hydroxyskupiny Y2. Potom je možné diol všeobecného vzorca (Vc) podrobiť cyklizácii za vzniku cyklickej éterovej zlúčeniny všeobecného vzorca (IV).
Metaláciu zlúčeniny všeobecného vzorca (Va) je možné vykonávať v prítomnosti organokovovej zlúčeniny, ako je n-butyllítium, sek.-butyllítium alebo terc.-butyllítium. Metaláciu a následnú reakciu so zlúčeninou všeobecného vzorca CF3C(=O)R2 je možné vykonávať v rozpúšťadle inertnom proti reakcii, ako tetrahydrofuráne, éteri a hexáne, pod inertnou atmosférou, napríklad pod dusíkom, pri asi -150 °C až teplote miestnosti, počas 15 minút až 12 hodín, prednostne pri -120 až -30 °C počas 10 minút až 6 hodín. Zavedenie a odštiepenie chrániacej skupiny Y2 je možné dosiahnuť za vhodných podmienok, v závislosti od zvolenej chrániacej skupiny pri použití známych spôsobov (pozri napríklad Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W.
Greene et al., John Wiley & Sons, Inc.).
Diol všeobecného vzorca (Vc) je možné cyklizovať v prítomnosti kyseliny známymi spôsobmi, ktoré sú napríklad opísané v W. E. Parham et al., Synthesis, str. 116 a ďalej, 1976 alebo D. Seebach et al., Chem. Ber., zv. 116, str. 8354 a ďalej, 1994. Ako príklady vhodných kyselín je možné uviesť kyselinu chlorovodíkovú, kyselinu sírovú, kyselinu p-toluénsulfónovú alebo kyselinu trifluóroctovú (TFA). Uvedenú reakciu je možné vykonávať pri teplote miestnosti až asi 200 °C počas 10 minút až 12 hodín, prednostne pri 60 až 150 °C počas 30 minút až 6 hodín.
Alternatívne je možné cyklizáciu vykonávať postupmi, ktoré sú známe ako Mitsunobuho reakcia alebo postupmi opísanými v J. R. Falck et al., J. Am. Chem. Soc., zv. 116, str. 8354 a ďalej, 1994. Tak sa napríklad Mitsunobuho reakcia uskutočňuje v prítomnosti trifenylfosfínu/ dietylazodikarboxylátu vo vhodnom rozpúšťadle, ako dichlórmetáne, pod atmosférou dusíka približne pri 0 °C počas asi 5 minút až 6 hodín.
Pri spôsobe B podľa schémy 3 je cyklickú éterovú zlúčeninu všeobecného vzorca (IV) možné syntetizovať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (Vb), kde Y3 predstavuje odstupujúcu skupinu, podrobí jednostupňovej cyklizácii reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca CF3C(=O)R2 v prítomnosti vhodnej bázy (pozri napríklad I. Org. Chem., zv. 41, str. 1184 a ďalej, 1976). Ako príklady vhodných odstupujúcich skupín je možné uviesť chlór, bróm, p-toluénsulfonátovú, metánsulfonátovú a trifluórmetánsulfonátovú skupinu. Vhodnými bázami sú napríklad alkyllitium, ako n-butyllitium, sek.-butyllítium alebo terc.-butyllítium. Túto reakciu je napríklad možné vykonávať tak, že sa najskôr zlúčenina všeobecného vzorca (Vb) nechá reagovať s n-butyllítiom vo vhodnom rozpúšťadle inertnom proti reakcii, ako zmesi tetrahydrofuránu a hexánu, pod atmosférou dusíka pri asi -120 až 0 °C počas asi 5 minút až 12 hodín, prednostne pri -100 až -60 °C počas 10 minút až 6 hodín. K reakčnej zmesi je možné následne pridať karbonylovú zlúčeninu všeobecného vzorca CF3C(=O)R2 a teplota sa môže zvýšiť na asi -50 °C až teplotu miestnosti.
Na druhej strane je možné napríklad východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca (Va) a (Vb), kde R1 predstavuje metylskupinu, pripraviť bromáciou známej alebo na trhu dostupnej anizolovej zlúčeniny v polohe para pri použití známych spôsobov (napríklad J. Org. Chem., zv. 58, str. 7507 a ďalej, 1993 a J. Org. Chem., zv. 46, str. 118 a ďalej, 1981).
Pokiaľ to nie je uvedené inak, tlak pri opísaných reakciách nepredstavuje kritickú veličinu. Reakcie sa zvyčajne uskutočňujú za tlaku 0,1 až 0,3 MPa, prednostne za tlaku okolia (asi 0,1 MPa).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a medziprodukty znázornené v reakčných schémach je možné izolovať a čistiť obvyklými postupmi, ako sú postupy rekryštalizačné a chromatografické.
Piperidinylaminometyl-trifluórmetyl-cyklické éterové zlúčeniny podľa vynálezu obsahujú aspoň dve centrá asymetrie, a môžu sa teda vyskytovať v rôznych stereoizomerických formách alebo konfiguráciách (napríklad ako diastereoméry, ako epiméry). Tieto zlúčeniny sa teda môžu vyskytovať ako oddelené (+)- a (-)-opticky aktívne formy, ako tiež vo forme ich zmesí. Všetky také formy spadajú do rozsahu tohto vynálezu. Do rozsahu vynálezu spadajú všetky optické izoméry a stereoizoméry zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a (II) a ich zmesi. Čo sa týka zlúčenín všeobecného vzorca (I) a (II), do rozsahu vynálezu spadá použitie racemátu, jednej alebo väčšieho počtu enantiomémych fo riem, jednej alebo väčšieho počtu diastereomémych foriem alebo ich zmesí. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a (II) sa rovnako môžu vyskytovať vo forme tautomérov a použitie týchto tautomérov je takisto predmetom vynálezu. Jednotlivé izoméry je možné získať známymi postupmi, napríklad optickým štiepením, frakčnou kryštalizáciou, chromatograficky alebo pomocou vysokotlakovej kvapalinovej chromatografie, diastereomémej zmesi medziproduktu alebo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo ich vhodnej soli. Jednotlivé stereoizoméry je tiež možné syntetizovať z vhodných opticky aktívnych východiskových látok alebo medziproduktov pri použití ktoréhokoľvek zo všeobecných postupov opísaných v tomto texte.
Všetky piperidinylaminometyl-trifluórmetyl-cyklické éterové zlúčeniny podľa vynálezu majú bázickú povahu, a sú teda schopné tvoriť rad rôznych solí s rôznymi anorganickými a organickými kyselinami. Napriek tomu, že tieto soli musia byť na podávanie živočíchom farmaceutický vhodné, často je v praxi žiaduce izolovať bázickú zlúčeninu podľa vynálezu z reakčnej zmesi najskôr vo forme farmaceutický nevhodnej soli, potom túto nevhodnú soľ premeniť na voľnú bázu spracovaním alkalickým činidlom a nakoniec premeniť vzniknutú voľnú bázu na farmaceutický vhodnú adičnú soľ s kyselinou. Adičné soli bázických zlúčenín podľa vynálezu s kyselinami sa ľahko vyrábajú tak, že sa na bázickú zlúčeninu pôsobí v podstate ekvivalentným množstvom zvolenej minerálnej alebo organickej kyseliny vo vodnom rozpúšťadlovom prostredí alebo vo vhodnom organickom rozpúšťadle, ako je metanol alebo etanol. Požadovanú pevnú soľ je potom možné získať po šetrnom odparení rozpúšťadla. Na výrobu farmaceutický vhodných adičných soli opísaných bázických zlúčenín podľa vynálezu s kyselinami sa používajú také kyseliny, ktoré tvoria netoxické adičné soli, t. j. soli obsahujúce farmaceutický vhodné anióny, ako sú hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, nitráty, sulfáty alebo hydrogensulfáty, fosfáty alebo hydrogenfosfáty, acetáty, laktáty, citráty alebo hydrogencitráty, tartráty alebo hydrogentartráty, sukcináty, maleáty, fomaráty, glukonáty, sacharáty, benzoáty, metán sulfonáty, etánsulfonáty, benzénsulfonáty, p-toluénsulfonáty a pamoáty (tzn. l,ľ-metylénbis(2-hydroxy-3-naftoáty)).
Piperidinylaminometyl-trifluórmetyl-cyklické éterové zlúčeniny podľa vynálezu majú významnú väzbovú aktivitu proti receptoru látky P, a preto sú cenné pri liečení alebo prevencii radu klinických stavov, ktoré sú charakterizované prítomnosťou prebytku tejto látky P. Ako príklady takých stavov je možné uviesť poruchy alebo stavy zvolené zo súboru skladajúceho sa z kardiovaskulárnych chorôb, alergických porúch, angiogenézy, gastrointestinálnych porúch, porúch centrálneho nervového systému, zápalových chorôb, emesie, inkontinencie moču, bolesti, migrény, vážnych úzkostných porúch, stresových porúch, úzkosti, ťažkých depresívnych porúch, ťažkých depresívnych porúch s úzkosťou depresii, spálenín od slnka, sexuálnych dysfunkcií, bipolárnych porúch, porúch z používania látok, schizofrenických porúch, porúch hybnosti, kognitívnych porúch a chorôb, porúch a nepriaznivých stavov vyvolaných Helicobacter pylori a pod., u cicavcov, najmä ľudí. Pri liečení emesie sa tieto zlúčeniny môžu prednostne používať v kombinácii s antagonistom receptora 5HT3.
Účinné piperidinylaminometyl-trifluórmetyl-cyklické éterové zlúčeniny podľa vynálezu všeobecného vzorca (I) a ich farmaceutický vhodné soli je možné cicavcom podávať perorálne, parenterálne (napríklad intravenózne, intramuskuláme alebo subkutánne) alebo topicky. Ľuďom sa zvyčajne tieto zlúčeniny najvhodnejšie podávajú v dávkach v rozmedzí od asi 0,3 mg do asi 750 mg za deň, hoci sa samozrejme budú vyskytovať odchýlky od týchto dávok v závislosti od hmotnosti a stavu liečeného pacienta a konkrétne zvolenej cesty podávania. Ako najvhodnejšie je však možné uviesť úroveň dávkovania v rozmedzí od asi 0,06 do asi 6 mg/kg telesnej hmotnosti za deň.
Ale môže dochádzať k odchylnému dávkovaniu, a to v závislosti od druhu ošetrovaného živočícha a jeho individuálnej odpovedi na podávané liečivo, ako tiež od typu zvoleného farmaceutického prostriedku a obdobia a intervalu, v ktorom sa toto podávanie uskutočňuje. V niektorých prípadoch môže byť výhodnejšia nižšia úroveň dávkovania, ako je uvedená spodná hranica, zatiaľ čo v iných prípadoch môže byť vhodnejšie použiť aj dávky presahujúce uvedenú hornú hranicu, bez toho, aby to vyvolalo dajaké škodlivé vedľajšie účinky, za predpokladu, že také vyššie dávky sa najskôr rozdelia do niekoľkých menších čiastkových dávok a ich podanie sa rozloží počas dňa.
Piperidinylaminometyl-trifluórmetyl-cyklické éterové zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu podávať samotné alebo v kombinácii s farmaceutický vhodnými nosičmi alebo riedidlami niektorým z uvedených spôsobov, pričom sa môže podávať jedna alebo viac dávok. Konkrétnejšie sa nové terapeutické činidlá podľa vynálezu môžu podávať vo forme najrôznejších dávkovacích foriem, t. j. farmaceutických prostriedkov, v ktorých sú zmiešané s rôznymi farmaceutický vhodnými inertnými nosičmi a spracované do podoby tabliet, toboliek, pastiliek, tvrdých bonbónov, práškov, sprejov, krémov, salve, čapíkov, želé, gélov, pást, lotiónov, mastí, vodných suspenzií, injekčných roztokov, elixírov, sirupov a pod. Také nosiče zahŕňajú pevné riedidlá alebo plnivá, sterilné vodné médiá a rôzne netoxické organické rozpúšťadlá a pod. Farmaceutické prostriedky na orálne podávanie môžu okrem toho prídavné obsahovať sladidlá a/alebo aromatizačné prísady. Terapeuticky užitočné zlúčeniny podľa vynálezu sú v takých dávkovacích formách spravidla prítomné v koncentrácii v rozmedzí od asi 5,0 do asi 70 % hmotnostných.
Na perorálne podávanie sa môžu použiť tablety obsahujúce rôzne excipienty, ako je mikrokryštalická celulóza, citran sodný, uhličitan vápenatý, dikalciumfosfát a glycín, spolu s rôznymi rozvoľňovadlami, ako je škrob (prednostne kukuričný, zemiakový alebo tapiokový škrob), kyselina algínová a určité komplexné silikáty, a granulačnými spojivami, ako je polyvinylpyrolidón, sacharóza, želatína a živica. Na tabletovacie účely môžu byť prídavné prítomné lubrikačné činidlá, ako je stearan horečnatý, nátriumlaurylsulfát a mastenec. Pevné prostriedky podobného typu môžu byť tiež prítomné ako náplne v želatínových tobolkách. V tomto prípade obsahujú použité prostriedky prednostne takisto laktózu alebo vysokomolekulárne polyetylénglykoly. Pri výrobe vodných suspenzií a/alebo elixírov, ktoré sú vhodné na orálne podávanie, sa môže účinná prísada miesiť s rôznymi sladidlami alebo aromatizačnými látkami, farbiacimi prísadami alebo farbivami a - pokiaľ je to potrebné
- emulgátormi a/alebo suspenznými činidlami a ďalej tiež takými riedidlami, ako je voda, etanol, propylénglykol, glycerol a ich rôzne kombinácie.
Na parenterálne podávanie sa môžu použiť roztoky terapeuticky užitočných zlúčenín podľa vynálezu buď v sezamovom, alebo arašidovom oleji, alebo vo vodnom propylénglykole. Vodné roztoky by mali byť účelne tlmené, pokiaľ je to nutné, prednostne na hodnotu vyššiu ako 8, a kvapalné riedidlo by malo byť najskôr izotonizované. Také vodné roztoky sú vhodné na intravenózne injekčné podávanie. Olejové roztoky sú vhodné na intraartikuláme, intra muskuláme a subkutánne injekčné podávanie. Výroba všetkých takých roztokov za sterilných podmienok sa ľahko realizuje štandardnými farmaceutickými technológiami, ktoré sú dobre známe odbomikom v tomto odbore.
Zlúčeniny podľa vynálezu je tiež možné podávať topicky pri liečbe zápalových chorôb kože, čo je možné prednostne vykonávať pri použití krémov, želé, gélov, pást, mastí a pod., ktoré sa vyrábajú podľa štandardných farmaceutických technológií.
Účinnosť zlúčenín podľa vynálezu, ako antagonistov látky P, je možné stanoviť na základe ich schopnosti inhibovať väzbu látky P v mieste jej receptorov v bunkách CHO, ktoré exprimujú receptor NK1 alebo bunkách IM-9 pri použití rádioaktívnych reagensov. Antagonistickú účinnosť opísaných piperidinylaminometyl-trifluórmetylcyklických éterových zlúčenín na látku P je možné vyhodnotiť pri použití štandardného skúšobného postupu opísaného v D. G. Payan et al., Joumal of Immunology, zväzok 133, 3260 (1984). Táto metóda je v podstate založená na stanovení koncentrácie určitej zlúčeniny, ktorá je potrebná na 50 % zníženie množstva rádioizotopom značených reagensov látky P (SP) v miestach jej receptorov v izolovanom hovädzom tkanive alebo bunkách IM-9. Tak sa získajú charakteristické hodnoty IC50 pre každú skúšanú zlúčeninu. Inhibícia väzby [3H]SP k ľudským bunkám IM-9 sa konkrétnejšie stanovuje v skúškovom tlmivom roztoku [50 mM Tris-HCl (pH 7,4), ImM chlorid manganatý, 0,02 % hovädzí sérový albumín, bacitracin (40 pg/ml), leupeptin (4 pg/ml), chymostatin (2 pg/ml) a fosforamidon (30 pg/ml)]. Reakcia sa začne tak, že sa bunky pridajú ku skúškovému tlmivému roztoku obsahujúcemu 0,56 nM [3H]SP a zlúčeniny v rôznych koncentráciách (celkový objem: 0,5 ml) a zmes sa nechá inkubovať 120 minút pri 4 °C. Inkubácia sa zakončí filtráciou cez filtre GF/B (2 hodiny vopred máčané v 0,1 % polyetylénimíne). Nešpecifická väzba je definovaná ako rádioaktivita zostávajúca v prítomnosti 1 pM SP. Filtre sa umiestnia do skúmaviek a rádioaktivita sa vyhodnotí v kvapalinovom scintilačnom počítači.
Protizápalovú účinnosť zlúčenín podľa tohto vynálezu na perifériách organizmu cicavca je alternatívne možné demonštrovať skúškou extravazácie plazmy indukovanou kapsaicinom, ktorá je opísaná v A. Nagahisa et al., European Joumal of Pharmacology, zv. 217, str. 191 až 195, 1992. Pri tejto skúške sa protizápalová účinnosť stanoví ako percento inhibície extravazácie plazmového proteínu v močovode samcov morčaťa Hartey s hmotnosťou 300 až 350 g anestetizovaných pentabarbitalom (25 mg/kg i. p.). Extravazácia plazmy sa indukuje intraperitoneálnou injekciou kapsaicinu (30 pM v tlmivom roztoku obsahujúcom BSA (0,1), 10 ml/zviera) na lačno (cez noc). Jednu hodinu pred provokáciou kapsaicinom sa zvieratám orálne podá zlúčenina podľa vynálezu rozpustená v 0,1 % metylcelulóze vo vode. Po 5 minútach po provokácii sa zvieratám intravenózne podá modrosť Evans (30 mg/kg). 10 minút po injekcii kapsaicinu sa zvieratá usmrtia a odoberie sa im pravý a ľavý močovod. Tkanivá sa cez noc extrahujú formamidom a pri 600 nm absorbancii sa kvantifikuje obsah farbiva v tkanive.
Zlúčenina pripravená podľa príkladu 3 tohto vynálezu mala 98 % inhibíciu pri dávke 0,03 mg/kg, zatiaľ čo štruktúrne najbližšia zlúčenina z príkladu 18 WO 97/08114 mala pri rovnakej dávke 72 % inhibíciu.
Nežiaduci účinok na väzbovú afinitu kanálu Ca2+ sa stanoví skúškou väzby verapamilu v prípravkoch zo srdcových membrán potkana. Konkrétnejšie sa väzbová skúška s verapamilom uskutočňuje spôsobom opísaným v Reynolds et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. zv. 237, str. 731, 1986 a stručne je ju možné opísať takto: Inkubácia sa začne prídavkom tkaniva do skúmaviek obsahujúcich 0,25 nM [3H]des mctoxyverapamil a rôzne koncentrácie zlúčenín (celkový objem: 1 ml). Nešpecifická väzba je definovaná ako väzba rádioligandu pretrvávajúca v prítomnosti 3 až 10 pM metoxyverapamilu.
Účinnosť zlúčenín podľa vynálezu na poruchy CNS sa stanoví skúškou „tapping test“ na gerbiloch pri použití indukcie [Sar9, Met(O2H)]-látkou P. Skúška je modifikovaná podľa N. M. J. Rupniak, European Joumal of Pharmacology, zv. 265, str. 179 až 183, 1994 a L. J. Bristow, European Joumal of Pharmacology, zv. 253, str. 245 až 252, 1994. Konkrétne uskutočnenie je možné opísať takto: Najskôr sa zlúčenina podľa tohto vynálezu subkutánne podá gerbilom. Gerbilovia sa potom ľahko anestetizujú éterom a obnaží sa ich lebečný povrch. Do laterálnej ventrikuly sa pomocou ihly č. 25 vloženej 3,5 mm pod lambda priamo podá [Sar9, Met(O2]]-látka P (5 pl). Po injekcii sa zvieratá jednotlivo umiestnia do jedenlitrových kadičiek a sleduje sa pri nich opakujúce sa poklepkávanie zadnou labkou.
Antiemetické účinnosti zlúčenín podľa vynálezu je možné demonštrovať skúškou emesie indukovanej cisplatinou na fretkách. Fretkám (samčom s telesnou hmotnosťou 1,3 až 1,6 kg) sa 30 minút pred injekciami cisplatiny subkutánne podá zlúčenina podľa vynálezu. Po intraperitoneálnom injekčnom podaní cisplatiny sa pri fretkách pomocou videokamery počas 4 hodín zaznamenávajú emetické epizódy (t. j. dávenie, vracania a rihanie). Vyráta sa frekvencia týchto epizód.
Niektoré zo zlúčenín podľa vynálezu majú pri tejto skúške dobré antiemetické účinnosti (ED90 = 0,05 mg/kg až 0,1 mg/kg).
Susceptibilitu zlúčenín podľa vynálezu k metabolizmu je možné hodnotiť pri použití skúšky in vitro, pri ktorej sa (a) vzorka zlúčenín uvedie do styku s reakčnou látkou, ktorá sa pripraví tak, že sa špecifický izozym cytochrómu P-450 (napríklad CYP2D6) pridá k špatnému metabolizéru (PM), pečeňovým mikrozómom (mikrozómy pečene človeka postrádajúce špecifický izozym cytochrómu P-450) v nosiči; a (b) substrát sa analyzuje hmotnostným spektrometrom spojeným s HPLC. Tento postup je možné opísať takto: substrát (1 pM) sa inkubuje s PM mikrozómami ľudskej pečene (výrobok firmy Keystone Skin Bank) doplnenými rekombinantným mikrozómom exprimujúcim CYP2D6 (0 až 0,1 mg/ml) alebo kontrolným vektorom mikrozómom vždy v prítomnosti l,3mM NADP (nikotínamid-adenín-dinukleotid-fosfát), 0,9mM NADH (redukovaný nikotínamido-adenín-dinukleotid), 3,3mM chloridom horečnatým a 8 jednotiek/ml G-6-PDH (glukóza-6-fosfát dehydrogenázy) v celkovom objeme 1,2 ml 100 mM tlmivého roztoku (fosforečnan draselný). pH roztoku je 7,4 a teplota inkubácie 37 °C. V rôznych okamihoch inkubácie (v čase 0, 5, 10, 30 a 60 minút) sa odoberajú 100 pl alikvóty reakčnej zmesi, ktoré sa zmieša s 1 ml acetonitrilu (ACN) obsahujúcom 5 ng/ml (2S,3S)-3-(2-metoxybenzylamino)-2-difenylmetyl-l-azabicyklo[2,2,2]-oktán, ako vnútorný štandard (pripravený podľa WO 90/05729). Proteín sa vyzráža a oddelí centrifugáciou (1800 x g, 10 minút). Skúša sa získaný supernatant. Koncentrácie substrátov a produktov v roztokoch vzoriek sa analyzuje hmotnostným spektrometrom Sciex API-I1I spojeným s HPLC systémom Hewlett-Packard HP1090. Koncentrácia zvyšného substrátu v každom roztoku vzorky (%-zvyšné) sa vynesie do grafu proti príslušnému času inkubácie. Z každého grafu sa získajú hodnoty Tlň. Vyráta sa pomer hodnôt Tj/2 pri skúšaných zlúčeninách (pomer T1/2= (T1/2 pri kontrolnom vekto rovom mikrozóme)/(Tw2 pri PM míkrozómov ľudskej pečene doplneného mikrozómom exprimujúcim CYP2D6)).
Niektoré zlúčeniny pripravené podľa príkladov uskutočnenia tohto vynálezu v porovnaní so štrukturálne najbližšími zlúčeninami podľa medzinárodnej patentovej publikácie WO 97/08144 majú nižšiu susceptibilitu k metabolizmu.
Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch uskutočnenia. Tieto príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú. Uvádzané teploty topenia boli stanovené pri použití Buchiho bodotávku a nie sú korigované. Infračervené absorpčné spektrá (IR) boli namerané na infračervenom spektrometri Shi madzu (IR-470). Spektrá nukleárnej magnetickej rezonancie ’H NMR boli namerané v CDC13 pri použití spektrometra JEOL NMR (JNM-GX270, pre *H - 270 MHz), pokiaľ to nie je uvedené inak. Polohy píkov sú vyjadrené v dieloch na milión dielov (ppm) smerom dolu od tetrametylsilánu. Tvary píkov sa označujú nasledujúcimi skratkami: s - singlet, d - dublet, t -triplet, m - multiplet.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava dihydrochloridu (2S,3S)-(6-metoxy-3-trifluórmetyl- 1,3-dihydroizobenzofuran-5-yl)metylamino-2-fenylpiperidinu (i) 2-Bróm-5-metoxybenzylalkohol
K miešanej suspenzii lítiumalumíniumhydridu (1,2 g, 30,6 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (40 ml) sa pod atmosférou dusíka pri 0 °C prikvapká roztok metyl-2-bróm-5-metoxy benzoátu (5,0 g, 20,4 mmol) v suchom tetrahydrofúráne (80 ml). Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri 0 °C, potom sa k nej pridá dekahydrát síranu sodného a fluorid draselný. Výsledná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti a potom prefiltruje cez vrstvu celitu. Filtrát sa skoncentruje, čím sa získa surový produkt vo forme bielych kryštálov. Tento produkt sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití gradientu hexánu a etylacetátu 10 : 1,8: 1, 6 : 1, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielych kryštálov (4,2 g, 94,9 %).
‘H NMR (CDClj): δ 7,42 (d, J = 8,8 Hz, IH), 7,07 (d, I = =2,9 Hz, IH), 6,72 (dd, J = 8,8, 2,9 Hz, IH), 4,71 (d, J = = 6,2 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 1,98 (t, J = 6,2 Hz, IH) (ii) 2-(2-Bróm-5-metoxybenzyloxy)tetrahydropyrán
K miešanej zmesi 2-bróm-5-metoxybenzylalkoholu (3,91 g, 18,0 mmol) a dihydropyránu (3,3 ml, 36,0 mmol) v suchom dichlórmetáne (80 ml) sa pod atmosférou dusíka pri 0 °C pridá kyselina gáforsulfónová (210 mg, 0,9 mmol). Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri 0 °C, rozloží nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje dichlórmetánom. Organické extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a skoncentrujú. Výsledný surový produkt sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 20 : 1, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbého oleja (5,68 g, kvánt.).
’H NMR (CDClj): δ 7,40 (d, J = 8,8 Hz, IH), 7,10 (d, J = = 3,3 Hz, IH), 6,69 (dd, J = 8,8, 3,3 Hz, IH), 4,80 - 4,76 (m, 2H), 4,53 (d, J = 13,6 Hz, IH), 3,97 - 3,88 (m, IH), 3,79 (s, 3H), 3,60 - 3,53 (m, IH), 1,93 - 1,54 (m, 6H) (iii) 2,2,2-Trifluór-l-(4-metoxy-2-(tetrahydropyran-2-yl-oxymetyl)fenyl)etanol
K miešanému roztoku 2-(2-bróm-5-metoxybenzyloxy) tetrahydropyránu (1,0 g, 3,32 mmol) v suchom tetrahydrofúráne (20 ml) sa pod atmosférou dusíka pri -78 °C prikvapká n-butyllítium (2,6 ml, 4,32 mmol). Reakčná zmes sa 2,5 hodiny mieša pri -40 °C, potom sa k nej pri -78 °C prikvapká roztok trifluórmetylacetaldehydu (0,7 ml) v suchom tetrahydrofuráne (2 ml). Po 2 hodinách pri rovnakej teplote sa reakčná zmes rozloží nasýteným vodným chloridom amónnym a extrahuje dichlórmetánom. Organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú. Surové produkty sa prečistia chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití gradientu hexán : etylacetát 30 : 1, 20 : 1, 10:1,6:1,5:1, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbého oleja (390 mg, 36,7 %). 'H NMR (CDC13): δ 7,53 (d, J = 8,4 Hz, IH), 6,94 (d, J = 2,9 Hz, IH), 6,89 (dd, J = 8,4, 2,9 Hz), 5,36 - 5,25 (m, IH), 4,85 a 4,78 (vždy d, J = 12,1 Hz, celkom IH), 3,88
- 3,70 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,56 - 3,51 (m, IH), 1,85 -1,50 (m, 6H) (iv) 2,2,2-Trifluór-l-(2-hydroxymetyl-4-metoxyfenyl)-etanol
Zmes 2,2,2-trifluór-1 -(4-metoxy-2-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)fenyl)etanolu (390 mg, 1,22 mmol) a rozpúšťadlová zmes kyseliny octovej, tetrahydrofuránu a vody v pomere 4 : 2 : 1 (24 ml) sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Reakčná teplota sa nechá zvýšiť, 1,5 hodiny udržuje na 40 °C a potom 2 hodiny na 60 °C. Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa vysuší za vákua. Získa zlúčenina uvedená v nadpise, ako surový produkt vo forme žltastého oleja (410 mg). Tento produkt sa použije bez ďalšieho prečistenia.
(v) 5-Metoxy-l-trifluórmetyl-l,3-dihydroizobenzofúrán
K miešanému roztoku 2,2,2-trifluór-l-(2-hydroxy metyl-4-metoxyfenyl)etanolu (160 mg, 0,54 mmol) a trifenylfosfinu (312 mg, 1,19 mmol) v suchom dichlórmetáne (6 ml) chladenému ľadom sa pod atmosférou dusíka prikvapká roztok dietylazodikarboxylátu (0,255 ml, 1,62 mmol) v suchom dichlórmetáne (2 ml). Žltá reakčná zmes sa 30 minút mieša pri 0 °C a potom 2 hodiny pri teplote miestnosti, potom sa k nej pridá dichlórmetán a voda. Vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom. Extrakty sa spoja a skoncentrujú. Surový produkt sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 100 : 1 až 20 : 1, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbého oleja (67 mg, 56,9 %). ’H NMR (CDClj): δ 7,29 (d, J = 8,4 Hz, IH), 6,88 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, IH), 6,80 (brs, IH), 5,42 -
- 5,39 (m, IH), 5,28 - 5,12 (m, 2H), 3,83 (s, 3H) (vi) 6-Metoxy-3-trifluórmetyl-1,3-dihydroizobenzofurán-5-karbaldehyd
K miešanému roztoku 5-metoxy-l-trifluórmetyl-l,3-dihydroizobenzofúránu (67 mg, 0,31 mmol) v suchom dichlórmetáne (5 ml) sa pod atmosférou dusíka pri -78 °C pridá chlorid titaničitý (0,074 ml, 0,68 mmol). Po 15 minútach sa k vzniknutému žltému roztoku pri rovnakej teplote pridá roztok dichlórmetylmetyléteru (0,056 ml, 0,61 mmol) v suchom dichlórmetáne (1 ml). Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri -78 °C a naleje do zmesi ľadu a vody. Výsledná zmes sa 30 minút mieša pri teplote miestnosti. Vodná vrstva sa extrahuje metylénchloridom. Extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú. Surový produkt sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití elučného graSK 283460 B6 dientu hexán : etylacetát 10:1,8:1,6:1. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielych kryštálov (63 mg, 82,5 %). 'H NMR (CDClj): δ 10,45 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 5,46 - 5,39 (m, 1H), 5,30 (dd, J= 13,9, 2,2 Hz, 1H), 5,19 (d, J = 13,9 HZ, 1H), 3,97 (s, 3H) (vii) l-terc.-Butoxykarbonyl-(2S,3S)-3-(6-metoxy-3-trifluórmetyl-l,3-dihydroizobenzofuran-5-yl)metylamino-2-fenylpiperidín
K miešanému roztoku l-terc.-butoxykarbonyl-(2S,3S)-3-amino-2-fenylpiperidínu (71 mg, 0,26 mmol), ktorý sa pripraví spôsobom opísaným v medzinárodnej patentovej publikácii WO 97/03066 a 6-metoxy-3-trifluórmetyl-l,3-dihydroizobenzofúrán-5-karbaldehydu (63 mg, 0,26 mmol) v suchom dichlórmetáne (3 ml) sa pod atmosférou dusíka pri teplote miestnosti po častiach pridá nátriumtriacetoxybórhydrid (76 mg, 0,36 mmol). Reakčná zmes sa 5 hodín mieša pri teplote miestnosti, potom sa jej pH nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného nastaví pod 10. Výsledná zmes sa extrahuje dichlórmetánom, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje. Surový produkt sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití elučného gradientu dichlórmetán : metanol 50 : 1, 25 : 1, 20 : 1. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme amorfnej pevnej látky (130 mg, 98,7 %).
'H NMR (CDClj): δ 7,60 - 7,54 (m, 2H), 7,35 - 7,22 (m, 4H), 6,70 (s, 1H), 5,46 - 5,36 (m, 2H), 5,24 a 5,23 (vždy d, J = 12,1 Hz, celkom 1H), 5,12 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 3,98 -
- 3,91 (m, 1H), 3,88 - 3,80 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,05 -
- 2,96 (m, 2H), 1,82 - 1,61 (m, 4H), 1,50 - 1,36 (m, 1H), 1,40 (s, 9H) (viii) Dihydrochlorid (2S,3S)-3-(6-metoxy-3-trifluórmetyl-1,3 -dihydroizobenzofuran-5-yl)mety lamino-2-fenylpiperidínu
K miešanému roztoku l-terc.-butoxykarbonyl-(2S,3S)-3-(6-metoxy-3-trifluórmetyl-l,3-dihydroizobenzofurán-5-yl)metylamino-2-fenylpiperidínu (130 mg, 0,26 mmol) v etylacetáte (5 ml) sa pod atmosférou dusíka pri teplote miestnosti prikvapká metanolický roztok chlorovodíka (2,5 ml). Reakčná zmes sa 8 hodín mieša pri teplote miestnosti, potom sa z nej odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa prekryštalizuje z etanolu. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielych kryštálov (38 mg, 30,5 %) s teplotou topenia 180 až 187 °C.
'H NMR (voľný amín, CDClj): δ 7,28 - 7,25 (m, 5H), 7,01 a 6,96 (vždy s, celkom 1H), 6,57 a 6,55 (vždy s, celkom 1H), 5,32 - 5,30 (m, 1H), 5,24 - 5,07 (m, 2H), 3,89 (d, J = =2,2 Hz, 1H), 3,70 a 3,64 (vždy d, J = 13,9 Hz, celkom 1H), 3,51 - 3,48 (vždy s, celkom 3H), 3,40 a 3,38 (vždy d, J = 13,9 Hz, celkom 1H), 3,31 - 3,25 (m, 1H), 2,87 - 2,76 (m, 2H), 2,14 -1,57 (m, 3H), 1,46 - 1,41 (m, 1H)
Diastereomémy pomer epimérov v polohe 3 dihydroizobenzofuránového kruhu stanovený pomocou *H NMR je 5:4.
Príklad 2
Príprava dihydrochloridu (2S,3S)-3-(6-metoxy-3,3-bis(trifluórmetyl)-l,3-dihydroizobenzofuran-5-yl)metylamino-2-fenylpiperidinu (i) 1,1,1,3,3,3-Hexafluór-2-(4-metoxy-2-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)fenyl)propan-2-ol
K miešanému roztoku 2-(2-bróm-5-metoxybenzyloxy)tetrahydropyránu (1,0 g, 3,32 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (20 ml) sa pod atmosférou dusíka pri -78 °C prikvapká n-butyllítium (2,6 ml, 4,32 mmol). Reakčná zmes sa 1,5 hodiny mieša pri -40 °C, potom sa k nej pri -78 °C prikvapká roztok hexafluóracetónu (1 ml) v suchom tetrahydrofuráne (2 ml). Výsledná zmes sa 3 hodiny udržuje pri 0 °C, potom rozloží nasýteným roztokom chloridu amónneho a extrahuje dichlórmetánom. Organické extrakty sa vysušia síranom sodným a skoncentrujú. Surový produkt sa prečisti chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití elučného gradientu hexán : etylacetát 30 :1, 25 : 1, 20 : 1, 15 : : 1, Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (890 mg, 69,0 %). 'H NMR (CDClj): δ 7,68 - 7,25 (m, 1H), 7,42 (s, i H), 6,95 až 6,90 (m, 2H), 5,08 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 4,78 - 4,73 (m, 1H), 4,71 (d, J = 11,7 HZ, III), 3,83 (s, 3H), 3,83 - 3,75 (m, 1H), 3,58 - 3,54 (m, 1H), 1,79 - 1,52 (m, 6H) (ii) 1,1,1,3,3,3-Hexafluór-2-(2-hydroxymetyl-4-metoxyfenyl)propan-2-ol
Spôsobom opísaným v príklade 1 na prípravu 2,2,2-trifluór-l-(2-hydroxymetyl-4-metoxyfenyl) etanolu sa 1,1,1,3,3,3-hexafluór-2-(4-metoxy-2-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)fenyl)propan-2-ol (350 mg, 0,90 mmol) premení na zlúčeninu uvedenú v nadpise (354 mg). Táto zlúčenina sa použije bez ďalšieho prečistenia.
(iii) 5-Metoxy-l,l-bistrifluórmetyl-l,3-dihydroizobenzofúrán
Zmes 1,1,1,3,3,3-hexafluór-2-(2-hydroxymetyl-4-metoxyfenyl)propan-2-olu (300 mg) a koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (3 ml) sa 6 hodín mieša pri 120 °C, ochladí a zriedi vodou. Vodná zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a skoncentruje. Získa sa surová titulná zlúčenina (258 mg), ktorá sa použije bez ďalšieho prečistenia.
(iv) 6-metoxy-3,3-bis(trifluórmetyl)-l,3-dihydroizobenzofúrán-5-karbaldehyd
Spôsobom opísaným v príklade 1 na prípravu 6-metoxy-3-trifluórmetyl-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbaldehydu sa 5-metoxy-l,l-bistrifluórmetyl-l,3-dihydroizobenzofurán (258 mg) premení na titulnú zlúčeninu (167 mg, 69,0 % vztiahnuté k 1,1,1,3,3,3-hexafluór-2-(2-hydroxymetyl-4-metoxyfenyl)propan-2-ol).
Ή NMR (CDClj): δ 10,44 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 5,36 (s, 2H), 4,00 (s, 3H) (v) l-terc.-Butoxykarbonyl-(2S,3S)-3-(6-metoxy-3,3-bis(trifluórmetyl)-l,3-dihydroizobenzofuran-5-yl)metylamino-2-fenylpiperidín
Spôsobom opísaným v príklade 1 na prípravu 1-terc.-butoxykarbonyl-(2S,3S)-3-(6-metoxy-3 -trifluórmetyl-1,3-dihydroizobenzofuran-5-yl)metylamino-2-fenylpiperidínu sa 6-metoxy-3,3-bis(trifluórmetyl)-1,3-dihydroizobenzofúrán-5-karbaldehyd (191 mg, 0,61 mmol) premení na titulnú zlúčeninu (327 mg, 93,3 %). ’H NMR (CDClj): δ 7,57 - 7,54 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,35 - 7,23 (m, 3H), 6,71 (d, 1H), 5,43 (m, 1H), 5,29 (s, 2H), 3,99 - 3,95 (m, 1H), 3,84 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,07 - 2,99 (m, 2H), 1,87 - 1,33 (m, 5H), 1,39 (s, 9H) (vi) Dihydrochlorid (2S,3S)-3-(6-metoxy-3,3-bis(trifluórmetyl)-1,3-dihydroizobenzofúran-5-yl)metylammo-2-fenylpiperidínu
Spôsobom opísaným v príklade 1 na prípravu dihydrochloridu (2S,3S)-(6-metoxy-3-trifluórmetyl-l,3-dihydroizobenzofúran-5-yl)metylamino-2-fenylpiperidínu sa 1-terc.-butoxykarbonyí-(2S,3S)-3-(6-metoxy-3,3-bis(trifluórmetyl)-1,3-dihydroizobenzofuran-5-yl]metylamino-2-fenylpiperidín (327 mg, 0,57 mmol) premení na zlúčeninu uvede9 nú v nadpise (226 mg, 72,4 %) s teplotou topenia 180 až 187 °C.
'H NMR (voľný amín, CDClj): δ 7,28 - 7,20 (m, 5H), 7,16 (s, IH), 6,56 (s, IH), 5,27 (s, 2H), 3,89 (d, J = 2,6 Hz, IH), 3,69 (d, J = 13,9 Hz, IH), 3,52 (s, 3H), 3,35 (d, J = = 13,9 Hz, IH), 3,28 - 3,25 (m, IH), 2,85 - 2,75 (m, 2H), 2,17 - 2,11 (m, IH), 2,04 - 1,85 (m, IH), 1,68 - 1,57 (m, IH), 1,46- 1,40 (m, IH)
Príklad 3
Príprava dihydrochloridu (2S, 3S)-3-(6-metoxy-l -metyl-1-trifluórmetylizochroman-7-yl)metylamino-2-fenylpiperidínu (i) 2-(2-Bróm-5-metoxyfenyl)etanol
K miešanému roztoku 3-metoxyfenetylalkoholu (1,18 g, 7,8 mmol) a pyridínu (0,75 ml, 9,3 mmol) v suchom dichlórmetáne (10 ml) sa pod atmosférou dusíka pri 0 °C pridá bróm (0,47 ml, 18,0 mmol). Oranžový roztok sa 4 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa rozloží prídavkom 10 % vodného roztoku hydrogensiričitanu sodného a extrahuje dichlórmetánom. Organické extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú. Surové produkty sa prečistia chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití elučného gradientu hexán : etylacetát 10:1,8:1,5:1. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbého oleja (1,5 g, 83,2 %). 'H NMR (CDClj): δ 7,43 (d, J = 8,8 Hz, IH), 6,83 (d, J = 3,3 Hz, IH), 6,67 (dd, J = 8,8, 3,3 Hz, IH), 3,91 - 3,81 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,99 (t, J = 6,6 Hz, 2H) (ii) 2-(2-(2-Bróm-5-metoxyfenyl)etoxy)tetrahydropyrán
Spôsobom opísaným v príklade 1 na prípravu 2-(2-bróm-5-metoxybenzyloxy)tetrahydropyránu sa 2-(2-bróm-5-metoxyfenyl)etanol (1,5 g, 6,5 mmol) premení na titulnú zlúčeninu (2,05 g, kvánt.).
'H NMR (CDC13): δ 7,40 (d, J = 8,8 Hz, IH), 6,86 (d, J = = 2,9 Hz, IH), 6,65 (dd, J = 8,8, 2,9 Hz, IH), 4,63 - 4,60 (m, IH), 3,99 - 3,90 (m, IH), 3,82 - 3,74 (m, IH), 3,78 (s, 3H), 3,68 - 3,59 (m, IH), 3,50 - 3,45 (m, IH), 3,02 (t, J = = 7,0 Hz, 2H), 1,83 - 1,52 (m, 6H) (iii) 1,1,1 -Trifluór-2-(4-metoxy-2-(2-tetrahydropyran-2-yloxy)etyl)fenyl)propan-2-ol
K miešanému roztoku 2-(2-2-bróm-5-metoxyfenyl) etoxy)tetrahydropyránu (1,0 g, 3,17 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (20 ml) sa pod atmosférou dusíka pri -78 °C pridá n-butyllítium (2,5 ml, 4,12 mmol). Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri -40 °C, potom sa k nej pri -78 °C prikvapká suspenzia bezvodého chloridu ceritého (884 mg, 3,58 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (15 ml) a potom trifluóracetón (0,5 ml, 5,59 mmol). Výsledná zmes sa 1 hodinu mieša pri -78 °C, rozloží nasýteným roztokom chloridu amónneho a extrahuje dichlórmetánom. Spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú na surový produkt, ktorý sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití elučného gradientu hexán : : etylacetát 20 :1,15: 1, 12 :1,10: 1. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (555 mg, 50,3 %).
'H NMR (CDClj): δ 7,35 - 7,31 (m, IH), 6,78 - 6,74 (m, 2H), 5,70 a 5,62 (vždy s, celkom IH), 4,63 a 4,48 (vždy m, celkom IH), 4,18 - 4,11 a 3,99 - 3,92 (vždy m, celkom IH), 3,80 (s, 3H), 3,77 - 3,43 (m, 3H), 3,33 - 2,90 (m, 2H), 1,80 a 1,78 (vždy s, celkom 3H), 1,75 - 1,26 (m, 6H) (iv) 6-Metoxy-1 -metyl-1 -trifluórmetylizochróman
Zmes 1,1,1 -trifluór-2-(4-metoxy-2-(2-tetrahydropyran-2-yloxy)etyl)fenyl)propan-2-olu (470 mg, 1,35 mmol) a koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (4 ml) sa 3 hodiny mieša pri teplote miestnosti, potom ochladí a zriedi vodou. Vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom. Organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme hnedého oleja (460 mg). Tento produkt sa použije bez ďalšieho prečistenia.
(v) 6-Metoxy-1 -metyl-1 -trifluórmetylizochróman-7-karbaldehyd
Spôsobom opísaným v príklade 1 na prípravu 6-metoxy-3-trifluórmetyl-1,3-dihydroizobenzofurán-5-karbaIdehydu sa 6-metoxy-1-metyl-1-trifluórmetylizochróman (460 mg) premení na zlúčeninu uvedenú v nadpise (179 mg, 48,3 %, vztiahnuté na l,l,l-trifluór-2-(4-metoxy-2-(2-tetrahydropyran-2-yloxy) etyl)fenyl)propan-2-olu).
'H NMR (CDClj): δ 10,41 (s, IH), 7,82 (s, IH), 6,78 (s, IH), 4,19 - 4,11 (m, IH), 3,94 (s, 3H), 3,94 - 3,87 (m, IH), 2,91 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 1,67 (s, 3H) (vi) l-terc.-Butoxykarbonyl-(2S,3S)-3-(6-metoxy-l-metyl-l-trifluórmetylizochroman-7-yl)metylamino-2-fenylpiperidín
Spôsobom opísaným v príklade 1 na prípravu 1-terc.-butoxykarbonyl-(2S,3S)-3-(6-metoxy-3-trifluóremtyl-l,3-dihydroizobenzofúran-5-yl)metylamino-2-fenylpiperidínu sa 6-metoxy-1 -metyl-1 -trifluórmetylizochróman-7-karbaldehyd (184 mg, 0,67 mmol) premení na zlúčeninu uvedenú v nadpise (330 mg, 91,8 %).
’H NMR (CDClj): δ 7,59 - 7,55 (m, 2H), 7,34 - 7,17 (m, 4H), 6,56 (s, IH), 5,44 (m, IH), 4,16 - 4,08 (m, IH), 3,99 -
- 3,84 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,72 a 3,71 (vždy s, celkom 3H), 3,06 - 2,98 (m, 2H), 2,83 - 2,81 (m, 2H), 1,85-1,61 (m, 4H), 1,63 a 1,61 (vždy s, celkom 3H), 1,50 - 1,40 (m, IH), 1,39 (s, 9H) (vii) Dihydrochlorid (2S,3S)-3-(6-metoxy-l-metyl-l-trifluórmetylizochroman-7-yl)metylamino-2-fenylpipcridínu
Spôsobom opísaným v príklade 1 na prípravu dihydrochloridu (2S,3S)-(6-metoxy-3-trifluórmetyl-1,3-dihydroizobenzofuran-5-yl)metylamino-2-fenylpiperidínu sa 1-terc.-butoxykarbonyl-(2S,3 S)-3-(6-metoxy-1 -metyl-1 -trifluórmetylizochroman-7-yl)metylamino-2-fenylpiperidín (325 mg, 0,61 mmol) premení na zlúčeninu uvedenú v nadpise (88 mg, 28,4 %) s teplotou topenia 193 až 201 °C. ’H NMR (hlavný izomér, voľný amín, CDClj): δ 7,33 - 7,20 (m, 5H), 6,95 (s, IH), 6,43 (s, IH), 4,13 - 4,09 (m, IH), 3,92 -3,84 (m, 2H), 3,62 (d, J = 13,9 Hz, IH), 3,51 (s, 3H), 3,33 (d, J = = 13,9 Hz, IH), 3,31 - 3,24 (m, IH), 2,84 - 2,74 (m, 4H), 2,12 - 2,07 (m, IH), 1,94 -1,82 (m, IH), 1,67 - 1,62 (m, IH), 1,59 (s, 3H), 1,43 - 1,38 (m, IH)
Diastereomémy pomer epimérov v polohe 1 izochrománového kruhu stanovený pomocou ’H NMR je 5 : 1 (ÍR : 1S). Týmito izomérmi sú (2S,3S)-3-[(lR)-6-metoxy-l-metyl-l-trifluórmetylizochroman-7-yl]metylamino-2-fenylpiperidín a (2S,3S)-3-[(lS)-6-metoxy-l-metyl-l-trifluórmetylizochroman-7-yl]metylamino-2-fenylpiperidín.
Rozpustnejší epimér sa izoluje z materského lúhu. Diastereomémy pomer epimérov v polohe 1 izochrómanového kruhu stanovený pomocou ’H NMR je 1 : 3 (ÍR : 1S).
Absolútna stereochémia titulných zlúčenín sa stanoví rôntgenovou kryštalografiou (3R) izoméru po ďalšom prečistení prekryštalizovaním.
’H NMR (hlavný izomér, voľný amín, CDClj): δ 7,33 -
- 7,20 (m, 5H), 6,99 (s, IH), 6,40 (s, IH), 4,13 - 4,09 (m,
IH), 3,92 -3,84 (m, 2H), 3,62 (d, J = 13,9 Hz, IH), 3,45 (s, 3H), 3,33 (d, J = 13,9 Hz, IH), 3,31 - 3,24 (m, IH), 2,84 - 2,74 (m, 4H), 2,12 - 2,07 (m, IH), 1,94 - 1,82 (m, IH), 1,67 - 1,62 (m, IH), 1,59 (s, 3H), 1,43 - 1,38 (m, IH)
Príklad 4
Príprava (2S,3S)-3-(6-metoxy-3-metyl-3-trifluórmetyl-1,3-dihydroizobenzofuran-5-yl)metylamino-2-fenylpiperidinu (i) 2-Bróm-5-metoxybenzylchlorid
K miešanému roztoku 3-metoxybenzylchloridu (37,2 g, 0,238 mol) a pyridínu (23,1 ml, 0,286 mol) v suchom dichlórmetáne (400 ml) sa pri 0 °C pridá bróm (23 ml, 0,880 mol). Výsledná zmes sa 1 hodinu mieša pri 0 °C, potom 18 hodín pri teplote miestnosti a zriedi nasýteným vodným roztokom tiosíranu sodného. Výsledná zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Spojené extrakty sa postupne premyjú nasýteným vodným roztokom tiosíranu sodného, vodou, 2M kyselinou chlorovodíkovou a vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú. Surový produkt vo forme svetložltých kryštálov sa rozpustí v etylacetáte a vylúčená zrazenina sa odfiltruje. Filtrát sa premyje a skoncentruje. Žltastý kryštalický produkt sa premyje hexánom. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (43 g, 77 %) vo forme bielych kryštálov. 'H NMR (CDClj): δ 7,44 (d, J = 8,8 Hz, IH), 7,02 (d, J = 3,3 Hz, IH), 6,74 (dd, J = 8,8, 3,3 Hz, IH), 4,64 (s, 2H), 3,79 (s, 3H) (ii) 5-Metoxy-l-metyl-l-trifluórmety(-l,3-dihydroizobenzofurán
K miešanému roztoku 2-bróm-5-metoxybenzylchloridu (13,8 g, 0,059 mol) v zmesi suchého tetrahydrofuránu (330 ml) a hexánu (110 ml) sa pod atmosférou dusíka pri -100 °C počas 30 minút prikvapká n-butyllítium (37,2 ml, 0,062 mol) v hexáne. Reakčná zmes sa 2,5 hodiny mieša pri -100 °C, potom sa k nej pri rovnakej teplote prikvapká roztok 1,1,1-trifluóracetónu (6,3 ml, 0,071 mol) v suchom tetrahydrofuráne (15 ml) a hexáne (5 ml). Výsledná zmes sa nechá zahriať na -30 °C, rozloží vodou a odparí sa z nej rozpúšťadlo. Zvyšok sa extrahuje hexánom. Organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú na surový produkt vo forme žltastého oleja (13,6 g). Surový olej (13,6 g), glycín (575 mg, 7,66 mmol) a hydroxid draselný (703 mg, 12,53 mmol) sa rozpustia v zmesi etanolu (30 ml) a vody (20 ml). Výsledná zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote spätného toku, potom ochladí a zriedi vodným roztokom chloridu sodného. Zriedená zmes sa extrahuje hexánom. Organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú odparením. Získa sa žltastý olej (12,6 g), ktorý sa prečistí destiláciou (94 až 98 °C, 186,6 Pa). Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarebného oleja (10,8 g, 78,7%).
'H NMR (CDClj): δ 7,20 (d, J = 8,4 Hz, IH), 6,87 (dd, J = = 8,4, 2,6 HZ, IH), 6,76 (d, J = 2,6 Hz, IH), 5,21 - 5,09 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 1,65 (d, J = 1,1 Hz, 3H) (iii) 3-Metyl-3-trifluórmetyl-6-metoxy-l,3-dihydroizobenzofúrán-5-karbaldehyd
K miešanému roztoku 5-metoxy-l-metyl-l-trifluórmetyl-l,3-dihydroizobenzoftiránu (10,8 g, 0,046 mol) v suchom dichlórmetáne (280 ml) sa pod atmosférou dusíka pri -78 °C prikvapká chlorid titaničitý (11,2 ml, 0,102 mol). Vzniknutý roztok sa 15 minút mieša. K výslednému hnedému roztoku sa pri -78 °C pridá roztok dichlórmetylmetyléteru (8,4 ml, 0,093 mol) v suchom dichlórmetáne (20 ml). Reakčná zmes sa 1,5 hodiny mieša a potom naleje do zmesi ľadu a vody. Vodná zmes sa 30 minút mieša pri teplote miestnosti. Organická vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom. Spojené organické extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme žltastých kryštálov (12,1 g, kvánt.).
’H NMR (CDClj): δ 10,45 (s, IH), 7,79 (s, IH), 6,88 (s, IH), 5,25 - 5,13 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 1,68 (m, 3H) (iv) (2S,3S)-3-(6-Metoxy-3-metyl-3-trifluórmetyl-l,3-dihydroizobenzofúran-5-yl)metylamino-2-fenylpiperidín
K miešanému roztoku (2S,3S)-2-fenyl-3-aminopiperidínu (4,1 g, 23,1 mmol) pripravenému spôsobom opísaným v medzinárodnej patentovej publikácii WO 92/17449 a 3-metyl-3-trifluórmetyl-6-metoxy-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbaldehydu (6,1 g, 23,3 mol) v suchom dichlórmetáne (200 ml) sa pod atmosférou dusíka pri teplote miestnosti po častiach pridá nátriumtriacetoxybórhydrid (7,8 g, 36,9 mmol). Vzniknutá zmes sa 16 hodín mieša pri rovnakej teplote ajej pH sa nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného nastaví pod 10. Výsledná zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Extrakty sa vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú na žltastý amorfný pevný zvyšok (10,1 g). K tomuto surovému produktu rozpustenému v etylacetáte sa pridá metanolický chlorovodík. Vzniknutá pevná látka sa zhromaždí filtráciou, vysuší za vákua a potom prečistí prekryštalizovaním z metanolu. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia 200 až 207 °C. ’H NMR (hlavný izomér, voľný amín, CDC13): δ 7,31 - 7,21 (m, 5H), 6,89 (s, IH), 6,54 (s, IH), 5,16 - 5,04 (m, 2H), 3,90 (d, J = 2,3 Hz, IH), 3,68)d, J = 14,3 Hz, IH), 3,52 (s, 3H), 3,40 (d, J = 14,3 Hz, IH), 3,29 - 3,26 (m, IH), 2,85 - 2,75 (m, 2H), 2,14 - 2,09 (m, IH), 1,95 - 1,76 (m, IH), 1,66 - 1,54 (m, IH), 1,60 (s, 3H), 1,44 - 1,40 (m, IH)
Analýza ’H NMR ukáže, že pomer diastereomérov v polohe 3 dihydroizobenzofúránového kruhu je 98 : 2 (3R : : 3S). Týmito izomérmi sú (2S,3S)-3-[(3R)-6-metoxy-3-metyl-3-trifluórmetyl-l,3-dihydroizobenzofúran-5-yl]metylamino-2-fenylpiperidín a (2S,3S)-3-[(3S)-6-metoxy-3-metyl-3-trifluórmetyl-l,3-dihydroizobenzofúran-5-yl]metylamino-2-fenylpiperidín.
Zo zvyšného materského lúhu sa izoluje druhý epimér v polohe 3 dihydroizobenzofúránového kruhu vo forme zmesi 9 : 1 (3S : 3R).
Absolútna stereochémia titulných zlúčenín sa stanoví rôntgenovou kryštalografiou (3R) izoméru po ďalšom prečistení prekryštalizovaním.
’H NMR (hlavný izomér, voľný amín, CDC13): δ 7,31 - 7,19 (m, 5H), 6,94 (s, IH), 6,51 (s, IH), 5,16 - 5,04 (m, 2H), 3,89 (d, J = 2,2 Hz, IH), 3,67 (d, J = 14,3 Hz, IH), 3,48 (s, 3H), 3,37 (d, J = 14,3 Hz, IH), 3,28 - 3,24 (m, IH), 2,85 - 2,75 (m, 2H), 2,14 - 2,09 (m, IH), 1,97 - 1,86 (m, 1 H), 1,69 - 1,56 (m, 1 H), 1,59 (s, 3H), 1,45 - 1,40 (m, 1 H)
Príklad 5
Príprava dihydrochloridu (2S,3S)-3-(6-metoxy-3-fenyl-3-trifluórmety 1-1,3 -dihydroizobenzofúran-5-yl)metylamino-2-fenylpiperidinu (i) l-Trifluórmetyl-5-metoxy-l-fenyl-l,3-dihydroizobenzofúrán
K miešanému roztoku 2-bróm-5-metoxybenzylchloridu (3,0 g, 12,7 mmol) v zmesi suchého tetrahydrofuránu (60 ml) a hexánu (20 ml) sa pod atmosférou dusíka pri
-85 °C počas 15 minút prikvapká n-bytyllítium (8,4 ml,
13,4 mmol) v hexáne. Reakčná zmes sa 2 hodiny mieša pri -85 °C, potom sa k nej pri rovnakej teplote prikvapká roztok 2,2,2-trifluóracetofenónu (2,70 g, 15,3 mmol) v tetrahydrofuráne (20 ml). Reakčná zmes sa nechá zahriať na teplotu miestnosti, rozloží vodou a odparí sa z nej rozpúšťadlo. Zvyšok sa extrahuje dichlórmetánom. Organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú na surový produkt vo forme žltého oleja. Tento surový olej sa prečisti pri použití glycínu spôsobom opísaným v príklade 4 a chromatografiou na stĺpci silikagélu (20 g) pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 20 : 1, ako elučného Činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme žltastého oleja (760 mg, 20,3 %).
‘H NMR (CDClj): δ 7,74 - 7,66 (m, 2H), 7,52 - 7,28 (m, 4H), 6,90 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, IH), 6,80 - 6,76 (m, IH), 5,33 (d, J = 12,2 Hz, IH), 5,23 (d, J = 12,2 Hz, IH), 3,82 (s, 3H) (ii) 3-Trifluórmetyl-6-metoxy-3-fenyl-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbaldehyd
Spôsobom opísaným v príklade 1 na prípravu 6-metoxy-3-trifluórmetyl-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbaldehydu sa l-trifluórmetyl-5-metoxy-l-fenyl-l,3-dihydroizobenzofurán premení na surový produkt, ktorý sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (70 g) pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 5:1, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme žltého viskózneho oleja (507 mg, 61,7 %).
‘H NMR (CDClj): δ 10,45 (s, IH), 8,06 (s, IH), 7,75 - 7,66 (m, 2H), 7,44 - 7,30 (m, 3H), 6,90 (s, IH), 5,38 (d, J = 13,4 HZ, IH), 5,27 (d, J = 13,4 Hz, IH), 3,96 (s, 3H) (iii) 1 -terc.-Butoxykarbonyl-(2S,3S)-3-(6-metoxy-3-fenyl-3-trifluórmetyl-l,3-dihydroizobenzofuran-5-yl)metylamino-2-fenylpiperidín
Spôsobom opísaným v príklade 1 na prípravu 1-terc-butoxykarbonyl-(2S,3S)-3-(6-metoxy-3-trifluóremtyl-l,3-dihydroizobenzoíuran-5-yl)metylamino-2-fenylpiperidínu sa 3-trifluórmctyl-6-metoxy-3-fenyl-l,3-dihydroizobenzofuránkarbaldehyd (453 mg, 1,41 mmol) premení na surový produkt, ktorý sa prečisti chromatografiou na stĺpci silikagélu (40 g) pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 80 : 1, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (657 mg) vo forme svetložltého oleja, ktorá sa použije v nasledujúcom stupni bez ďalšieho prečistenia.
(iv) (2S,3S)-3-(6-Metoxy-3-fenyl-3-trifluórmetyl-l,3-dihydroizobenzoíuran-5-yl)metylamino-2-fenylpiperidín
K miešanému roztoku l-terc.-butoxykarbonyl-(2S,3S)-3-(6-metoxy-3-fenyl-3-trifluórmetyl-l,3-dihydroizobenzofuran-5-yl)metylamino-2-fenylpiperidínu (657 mg) v etylacetátu (25 ml) sa za chladenia ľadom pridá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (3 ml). Reakčná zmes sa 1,5 hodiny mieša pri teplote miestnosti a potom sa za chladenia ľadom 2M hydroxidom sodným jej pH nastaví pod 10. Organická vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom. Spojené extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú na surový produkt (559 mg) vo forme žltého oleja. Surový produkt sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu (18 g) pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 40 : 1 až 10 : 1, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme žltého viskózneho oleja (497 mg, 87,9 %).
(v) Dihydrochlorid (2S,3S)-3-(6-metoxy-3-fenyl-3-trifluórmetyl-l,3-dihydroizobenzofuran-5-yl)metylamino-2-fenylpiperidínu (2S,3S)-3-(6-Metoxy-3-fenyl-3-trifluórmetyl-l,3-dihydroizobenzofuran-5-yl)metylamino-2-fenylpiperidín (497 mg, 1,03 mmol) sa zmieša s 10 % roztokom chlorovodíka v metanole (20 ml). Z vzniknutej zmesi sa pri zníženom tlaku odstráni rozpúšťadlo a zvyšok sa premyje horúcim etanolom.
Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 203 až 204 °C.
Diastereomémy pomer epimérov v polohe 3 dihydroizobenzofuránového kruhu sa pomocou ’H NMR stanoví ako6,5 : 1.
’H NMR (hlavný izomér, voľný amín, CDC13): δ 7,71 -
- 7,62 (m, 2H), 7,45 - 7,17 (m, 9H), 6,55 (s, IH), 5,29 (d, J = 12,2 Hz, 1 H), 5,19 (d, J = 12,2 Hz, IH), 3,88 (d, J = 2,1 Hz, IH), 3,67 (d, J = 14,3 Hz, IH), 3,51 (s, 3H), 3,42 (d, J = 14,3 Hz, IH), 3,35 - 3,23 (m, IH), 2,89 - 2,73 (m, 2H), 2,20 -1,78 (m, 4H), 1,70 - 1,35 (m, 2H)
Rozpustnejší epimér sa izoluje z materského lúhu vo forme zmesi 2:1.
’H NMR (hlavný izomér, voľný amín, CDC13): S 7,70 -
- 7,60 (m, 2H), 7,45 - 7,15 (m, 9H), 6,52 (s, IH), 5,29 (d, J = 12,2 Hz, IH), 5,19 (d, J = 12,2 Hz, III), 3,90 (d, J = 2,5 HZ, IH), 3,72 (d, J = 14,0 Hz, IH), 3,47 (s, 3H), 3,33 (d, J = 14,0 Hz, IH), 3,33 - 3,21 (m, IH), 2,88 - 2,72 (m, 2H), 2,18-1,78 (m, 4H), 1,72 - 1,35 (m, 2H)
Príklad 6
Príprava dihydrochloridu (2S,3S)-3-[l-(6-metoxy-3-metyl-3-trifluórmetyl-l,3-dihydroizobenzofuran-5-yl)etylamino]-2-fenylpiperidínu (i) 5-Acetyl-3-metyl-6-metoxy-3-trifluórmetyl-1,3-dihydroizobenzoíurán
K roztoku chloridu hlinitého (689 mg, 5,17 mmol) v suchom dichlórmetáne (10 ml) sa pri 0 °C pridá acetylchlorid (0,37 ml, 5,17 mmol). Výsledná zmes sa 10 minút mieša, potom sa k nej pri 0 °C prikvapká roztok 5-metoxy-l-metyl-l-trifluórmetyl-l,3-dihydroizobenzoíuránu (1,00 g, 4,31 mmol) v suchom dichlórmetáne (10 ml). Vzniknutý roztok sa 1 hodinu mieša pri rovnakej teplote. Reakčná zmes sa potom naleje do zmesi ľadu a kyseliny chlorovodíkovej (IM) a oddelí sa organická vrstva. Vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom. Organické frakcie sa spoja, premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom sodným a skoncentrujú pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 8:1, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielych kryštálov (1,10 g, 93 %).
’H NMR (CDClj): δ 7,69 (s, IH), 6,86 (s, IH), 5,21 (d, J = = 13,2 Hz, IH), 5,14 (d, J = 13,2 Hz, IH), 3,94 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 1,67 (s, 3H) (ii) (2S,3S)-3-[l-(6-Metoxy-3-metyl-3-trifluórmetyl-l,3-dihydroizobenzofuran-5-yl)etylamino]-2-fenylpiperidín
K miešanej zmesi (2S,3S)-2-fenyl-3-aminopiperidínu (350 mg, 1,99 mmol), 5-acetyl-3-metyl-6-metoxy-3-trifluórmetyl-l,3-dihydroizobenzofúránu (545 mg, 1,99 mmol) a trietylamínu (0,83 ml, 5,96 mmol) v suchom dichlórmetáne (20 ml) sa pri 0 °C prikvapká chlorid titaničitý (0,11 ml, 0,99 mmol). Výsledná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti, potom ochladí na 0 °C a pri tejto teplote sa k nej pridá nátriumkyánbórhydrid (374 mg, 5,96 mmol) v metanole (5 ml). Reakčná zmes sa nechá zahriať na tep12 lotu miestnosti, 30 minút mieša a pridá sa k nej kyselina chlorovodíková (IM, 15 ml). Vzniknutá zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti, potom sa k nej pridá etylacetát (80 ml). Etylacetátová zmes sa extrahuje kyselinou chlorovodíkovou (IM, 60 ml x 3). Spojené vodné extrakty sa premyjú etylacetátom (60 ml x 2) a pH sa nasýteným vodným uhličitanom draselným nastaví na 9. Vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (60 ml x 3). Spojené organické frakcie sa premyjú nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (60 ml). Organický roztok sa vysuší síranom sodným a odparí pri zníženom tlaku na surový produkt. Tento produkt sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 10 : 1, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbej peny (145 mg, 17 %).
Analýza ’H NMR ukáže, že produkt sa skladá zo zmesi štyroch diastereomérov na uhlíku v polohe 3 dihydroizobenzofúránovej časti a uhlíka v polohe 1 etylamínovej časti v pomere 5:5:2:2.
'H NMR (CgD6, čiastočné údaje): δ 1,70, 1,59, 1,56 a 1,52 (štyri singlety, celkom 3H, pomer 5:5:2:2).
(iii) Dihydrochlorid (2S,3S)-3-[l-(6-metoxy-3-metyl-3-trifluórmetyl-l,3-dihydroizobenzofúran-5-yl)etylamino]-2-fenylpiperidínu
K miešanému roztoku (2S,3S)-3-[l-(6-metoxy-3-metyl-3-trifluórmetyl-l,3-dihydroizobenzofuran-5-yl)etylamino]-2-fenylpiperidínu (106 mg, 0,24 mmol) v metanole (1 ml) sa pridá 10 % metanolický chlorovodík (10 ml). Vzniknutá zmes sa 30 minút mieša pri teplote miestnosti a potom skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa nechá vykryštalizovať z metanolu a dietyléteru. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky. (45 mg, 36 %).
Diastereomémy pomer tejto pevnej látky sa pomocou analýzy ’H NMR stanoví ako 20 : 30 : 1 : 3.
’H NMR (voľná báza, C6D6, čiastočné údaje): δ 6,06 (s, IH), 5,00 (d, J = 12,0 HZ, IH), 4,83 (d, J = 12,0 Hz, IH), 3,59 - 3,36 (m, 2H), 3,18,3,17 a 3,13 (3s, celkom 3H), 3,07 -3,01 (m, IH), 2,68 - 2,63 (m, IH), 2,49 - 2,37 (m, IH), 1,73, 1,62, 1,56 a 1,53 (štyri singlety, celkom 3H, pomer 20 : 30 : 1 : 3), 1,31, 1,28, 1,07 a 1,01 (štyri dublety, J = = 5,6, 5,6,6,3 a 6,6 Hz, celkom 3H)
Materský lúh sa odparí pri zníženom tlaku. Pevný zvyšok sa premyje dietyléterom a vysuší. Získa sa žltastá pevná látka (39 mg, 32 %).
’H NMR analýza tejto pevnej látky ukáže diastereomémy pomer 5:1:5:4.
’H NMR (voľná báza, C6D6, čiastočné údaje): δ 6,06 (s, IH), 5,03 - 4,96 (m, IH), 4,85 - 4,77 (m, IH), 3,18, 3,17 a 3,13 (3s, celkom 3H), 1,71,1,58,1,53 a 1,52 (štyri singlety, celkom 3H, pomer 5:1:5: 4), 1,29, 1,26, 1,05 a 1,00 (štyri dublety, J = 4,5,4,5, 6,3 a 6,6 Hz, celkom 3H)
Príklad 7
Príprava dihydrochloridu (2S,3S)-3-[(lR)-6-metoxy-l-metyl-l-trifluórmetylizochroman-7-yl]metylamino-2-fenylpiperidínu (i) 6-Hydroxy-1 -metyl-1 -trifluórmetylizochróman
K miešanému roztoku 6-metoxy-l -mety 1-1 -trifluórmetylizochrómanu (71 g, 0,29 mol) v kyseline octovej (600 ml) sa pridá 48 % vodný bromovodík (300 ml). Výsledná zmes sa 13 hodín mieša pri 130 °C, potom sa z nej pri zníženom tlaku odstráni kyselina octová. K reakčnej zmesi sa pridáva vodný hydroxid sodný (8M), kým jej pH nezíska hodnotu 5 až 6. Výsledný roztok sa extrahuje etylacetátom (400 ml x 2). Spojené etylacetátové extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného (100 ml), vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú pri zníženom tlaku. Rýchlou chromatografiou na silikagéli (15 x 20 cm) pri použití 17 % etylacetátu v hexáne, ako elučného činidla, sa získa 6-hydroxy-l-metyl-l-trifluórmetylizochróman (67 g, 100 %) vo forme bezfarebného oleja.
'NMR (CDClj): δ 7,22 (d, J = 9,1 Hz, IH), 6,73 (dd, J = = 9,1, 2,6 Hz, IH), 6,63 (d, J = 2,6 Hz, IH), 5,00 (s, IH), 4,17 - 4,07 (m, IH), 3,90 (dt, J = 11, 5,8 Hz, IH), 2,84 - 2,78 (m, 2H), 1,64 (s, 3H) (ii) 6-Acetoxy-1 -metyl-1 -trifluórmetylizochróman
K miešanému roztoku 6-hydroxy-l-metyl-1-trifluórmetylizochrómanu (79 g, 0,34 mol) a trietylamínu (120 ml, 0,88 mol) v tetrahydrofuráne (680 ml) sa pri 0 °C pridá acetylchlorid (31 ml, 0,44 mol). Výsledná zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti, potom rozloží prídavkom IM kyseliny chlorovodíkovej (400 ml) a extrahuje etylacetátom (500 ml). Extrakty sa premyjú nasýteným vodným hydrogenuhličitanom sodným (100 ml) a vodným roztokom chloridu sodného (100 ml), vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou na silikagéli (15 x 20 cm) pri použití 6 % etylacetátu v hexáne, ako elučného činidla. Získa sa 6-acetoxy-1-metyl-1-trifluórmetylizochróman (83 g, 89 %) vo forme bezfarebného oleja.
’H NMR (CDClj): δ 7,36 (d, J = 7,2 Hz, IH), 6,98 (dd, J = = 7,2,2,5 Hz, IH), 6,91 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 4,18 - 4,08 (m, IH), 3,92 (dt, J = 11, 5,4 Hz, IH), 2,86 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,30 (S, IH), 1,66 (s,3H) (iii) (lR)-ó-Acetoxy-l-metyl-1-trifluórmetylizochróman a (1 S)-6-hydroxy-1 -metyl-1 -trifluórmetylizochróman
Zmes racemického 6-acetoxy-l-metyl-1-trifluórmety 1izochrómanu (38,4 g, 0,140 mol), 10 % roztoku sek.-butanolu v hexáne (1,3 litra) a lipázy PS (35 g) sa 23 hodín intenzívne mieša pri teplote miestnosti a potom prefiltruje. Filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Výsledná zmes sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití elučného gradientu hexán : etylacetát 15 : 1,5 : 1,2 : 1. Najskôr sa získa (lR)-6-acetoxy-l-metyl-l-trifluórmetylizochróman vo forme bezfarebného oleja (17,3 g, 45 %, 94 % enantiomémy nadbytok). ’H NMR spektrá tejto zlúčeniny sú identické so spektrom racemátu. Ako druhá frakcia sa získa (1 S)-6-hydroxy-1 -metyl-1 -trifluórmetylizochróman vo forme kryštálov (16,9 g, 52 %, 83 % enantiomémy nadbytok). ’H NMR spektrá tejto zlúčeniny sú identické so spektrom racemátu.
(iv) (1 R)-6-Hydroxy-1 -metyl-1 -trifluórmetylizochróman
K miešanej zmesi (lR)-6-acetoxy-l-metyltrifluór metylizochrómanu (35,5 g, 0,129 mol), metanolu (860 ml) a vody (340 ml) sa pri 0 °C pridá uhličitan draselný (35,7 g, 0,258 mol). Výsledná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti, okyslí 2M kyselinou chlorovodíkovou (na pH 3) a odparí pri zníženom tlaku, aby sa odstránil metanol. Zvyšok sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a prefiltruje. Filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarebného oleja (28,0 g, 93 %), ktorý· sa použije bez ďalšieho prečistenia. ’H NMR spektrá tejto zlúčeniny sú rovnaké ako pri racemáte.
(v) (1 R)-6-Metoxy-1 -metyl-1 -trifluórmetylizochróman
K miešanej zmesi hydridu sodného (3,47 g, 0,145 mol) v dimetylformamide (50 ml) sa pri 0 °C pridá (lR)-6-hy13 droxy-1-metyl-1-trifluórmctylizochróman (28,0 g, 0,121 mol) vo forme roztoku v dimetylformamide (370 ml). Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti, potom rozloží vodou a zriedi nasýteným vodným chloridom amónnym. Výsledná zmes sa extrahuje zmesou etylacetátu a toluénu v pomere 4:1. Organická frakcia sa premyje vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a pri zníženom tlaku sa z nej odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 40 : 1, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarebného oleja (29,1 g, 98 %). 'H NMR spektrá tohto produktu sú rovnaké ako pri racemáte.
(vi) Dihydrochlorid (2S,3S)-3-[(lR)-6-metoxy-l-metyl-l-trifluórmetylizochroman-7-yl]metylamino-2-fenylpiperidínu (1 R)-6-Metoxy-l -metyl-1 -trifluórmetylizochróman pripravený v predchádzajúcom stupni sa premení na zlúčeninu uvedenú v nadpise spôsobom opísaným v príklade 3. Zlúčenina uvedená v nadpise sa získa vo forme jediného diastereoméru. Optická rotácia: [a]27 D = +75,44° (c = 0,424, MeOH)
Chemická štruktúra zlúčenín všeobecného vzorca (I) pripravených v príkladoch 1 až 7 je súhrnne znázornená v nasledujúcej tabuľke.
Tabuľka
Príklad číslo R* R2 R3 R4 R’ n RS-konfigurácia piperidínového kruhu
1 ch, H H H H 1 (2S,3S)
2 ch3 cf3 H H H 1 (2S,3S)
3 ch3 ch3 H H H 2 (2S.3S)
4 ch3 CH, H H H 1 (2S,3S)
5 chH c6h5 H H H 1 (2S,3S)
6 ch3 ch3 H ch3 H 1 (2S,3S)
7 ch3 ch3 H H H 2 (2S,3S)

Claims (11)

1. Piperidinylaminometyl-trifluórmetyl-cyklické éterové zlúčeniny všeobecného vzorca (I)
R2 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, halogénalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fenylskupinu;
R3 predstavuje vodík alebo halogén;
R4 a R5 predstavuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo halogénalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; a n predstavuje číslo 1, 2 alebo 3 ; a ich farmaceutický vhodné soli.
2. Piperidinylaminometyl-trifluórmetyl-cyklické éterové zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), kde R1 predstavuje alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka; R2 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, halogénalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka alebo fenylskupinu; R3 predstavuje vodík alebo fluór; R4 a R5 predstavuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka alebo halogénalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka; a n predstavuje číslo 1 alebo 2; a ich farmaceutický vhodné soli.
3. Piperidinylaminometyl-trifluórmetyl-cyklické éterové zlúčeniny podľa nároku 2 všeobecného vzorca (I), kde R1 predstavuje metylskupinu; R2 predstavuje vodík, metylskupinu, trifluórmetylskupinu alebo fenylskupinu; R3 predstavuje vodík; a R4 a R5 predstavujú atómami vodíka; a ich farmaceutický vhodné soli.
4. Piperidinylaminometyl-trifluórmetyl-cyklické éterové zlúčeniny podľa nároku 3 zvolené zo súboru skladajúceho sa z (25.35) -3-(6-metoxy-3-trifluórmetyl-l,3-dihydroizobenzofuran-5-yl)metylamino-2-fenylpiperidínu a jeho solí;
(25.35) -3-(6-metoxy-l-metyl-l-trifluórmetylizochroman-7-yl)metylamino-2-fenylpiperidínu ajeho solí;
(25.35) -3-(6-metoxy-3-metyl-3-trifluórmetyl-l,3-dihvdroizobenzofuran-5-yl)metylamino-2-fenylpiperidínu a jeho solí;
(25.35) -3-(6-metoxy-3-fenyl-3-trifluórmetyl-l,3-dihydroizobenzofuran-5-yl)metylamino-2-fenylpiperidínu a jeho solí a (2S,3 S)-3-[l -(6-metoxy-3-metyl-3-trifluórmetyl-1,3-dihydroizobenzofaran-5-yl)etylamino]-2-fenylpiperidínu a jeho solí.
5. Piperidinylaminometyl-trifluórmetyl-cyklické éterové zlúčeniny podľa nároku 4 zvolené zo súboru skladajúceho sa z (2S,3S)-3-[(lR)-6-metoxy-l-metyl-l-trifluórmetylizochroman-7-yl]metylamino-2-fenylpiperidínu a jeho solí a (2S,3S)-3-[(3R)-6-metoxy-3-metyl-3-trifluórmetyl-l ,3-dihydroizobenzofuran-5-yl)metylamino-2-fenylpiperidínu a jeho solí.
6. Zlúčeniny všeobecného vzorca (III)
R?
kde
R1 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;
kde
W predstavuje vodík alebo skupinu Q(O=)C-, kde Q predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo halogénalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;
R1 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;
R2 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; halogénalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fenylskupinu; a n predstavuje číslo 1, 2 alebo 3.
7. Zlúčeniny podľa nároku 6 zvolené zo súboru skladajúceho sa z
5-metoxy-1 -trifluórmetyl-1,3-dihydroizobenzo furánu;
SK 283460 Β6
6-metoxy-3-trifluórmetyl-1,3-dihydrobenzoíúrán-5-karbaldehydu;
5- metoxy-1,1 -bistrifluórmetyl- 1,3-dihydroizobenzofuránu;
6- metoxy-3,3-bis(trifluórmetyl)-l,3-dihydroizobenzofúrán-5-karbaldehydu;
6-metoxy-1 -metyl-1 -trifluórmetylizochrómanu;
6-metoxy-1 -metyl-1 -trifluórmetylizochróman-7-karbaldehydu;
5- metoxy-l-metyl-l-trifluórmetyl-l,3-dihydroizobenzofúránu;
6- metoxy-3-metyl-3-trifluórmetyl-l,3-dihydroizobenzofúrán-5-karbaldehydu;
1 -trifluórmetyl-5-metoxy-1 -fenyl-1,3 -dihydroizobenzofúránu;
3-trifluórmetyl-6-metoxy-3-fenyl-1,3-dihydroizobenzofurán-5-karbaldehydu;
5-acetyl-3-metyl-6-metoxy-3-trifluórmetyl-l,3-dihydroizobenzofuránu;
(1 R)-6-metoxy-1 -metyl-1 -trifluórmetyl izochrómanu;
(1 R)-6-mctoxy-1 -metyl-1 -trifluórmetylizochróman-7-karbaldehydu;
(1 S)-6-metoxy-1 -metyl-1 -trifluórmetylizochrómanu; (lS)-6-metoxy-l-metyl-l-trifluónnetylizochróman-7-karbaldehydu;
(1 R)-5-metoxy-1 -metyl-1 -trifluórmetyl-1,3 -dihydroizobenzofiiránu;
(lR)-6-metoxy-3-metyl-3-trifluórmetyl-l,3-dihydroizobenzofiirán-5-karbaldehydu;
(1 S)-5-metoxy-1 -metyl-1 -trifluórmetyl-1,3-dihydroizobenzofuránu a (1 S)-6-metoxy-3-mety 1-3 -trifluórmetyl-1,3-dihydroizobenzofurán-5-karbaldehydu.
8. Farmaceutická kompozícia na použitie na liečenie porúch alebo stavov, pri ktorých je potrebná antagonistická aktivita proti látke P, u cicavcov, vyznačujúca sa tým, že obsahuje piperidinylaminometyl-trifluórmetylcyklické éterové zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický vhodnú soľ v množstve, ktoré je účinné pri liečení takej poruchy alebo stavu a farmaceutický vhodný nosič.
9. Farmaceutická kompozícia na použitie na liečenie poruchy alebo stavu zvoleného zo súboru skladajúceho sa z kardiovaskulárnych chorôb, alergických porúch, angiogenézy, gastrointestinálnych porúch, porúch centrálneho nervového systému, zápalových chorôb, emesie, inkontinencie moču, bolesti, migrény, vážnych úzkostných porúch, stresových porúch, úzkosti, ťažkých depresívnych porúch, ťažkých depresívnych porúch s úzkosťou, depresií, spálenín od slnka, sexuálnych dysfúnkcií, bipolámych porúch, porúch z používania látok, schizofrenických porúch, porúch hybnosti, kognitívnych porúch a chorôb, porúch a nepriaznivých stavov vyvolaných Helicobacter pylori u cicavcov, najmä ľudí, vyznačujúca sa tým, že obsahuje piperidinylaminometyl-trifluórmetyl-cyklické éterové zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický vhodnú soľ v množstve, ktoré je účinné pri liečení takej poruchy alebo stavu a farmaceutický vhodný nosič.
10. Piperidinylaminometyl-trifluórmetyl-cyklické éterové zlúčeniny podľa nároku 1 na použitie na liečenie porúch alebo stavov, pri ktorých je potrebná antagonistická aktivita proti látke P, u cicavca.
11. Piperidinylaminometyl-trifluórmetyl-cyklické éterové zlúčeniny podľa nároku 1 na použitie na liečenie poruchy alebo stavu zvoleného zo súboru skladajúceho sa z kardiovaskulárnych chorôb, alergických porúch, angiogenézy, gastrointestinálnych porúch, porúch centrálneho ner vového systému, zápalových chorôb, emesie, inkontinencie moču, bolesti, migrény, vážnych úzkostných porúch, stresových porúch, úzkosti, ťažkých depresívnych porúch, ťažkých depresívnych porúch s úzkosťou, depresií, spálenín od slnka, sexuálnych dysfúnkcií, bipolámych porúch, porúch z používania látok, schizofrenických porúch, porúch hybnosti, kognitívnych porúch a chorôb, porúch a nepriaznivých stavov vyvolaných Helicobacter pylori u cicavca, najmä človeka.
SK723-2000A 1997-11-19 1998-10-26 Piperidinylaminometyl-trifluórmetyl-cyklické éterové zlúčeniny, ich použitie, farmaceutické kompozície a spôsoby liečenia na ich báze a medziprodukty na ich výrobu SK283460B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IB9701466 1997-11-19
PCT/IB1998/001704 WO1999025714A1 (en) 1997-11-19 1998-10-26 Piperidinylaminomethyl trifluoromethyl cyclic ether compounds as substance p antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK7232000A3 SK7232000A3 (en) 2001-09-11
SK283460B6 true SK283460B6 (sk) 2003-08-05

Family

ID=11004634

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK723-2000A SK283460B6 (sk) 1997-11-19 1998-10-26 Piperidinylaminometyl-trifluórmetyl-cyklické éterové zlúčeniny, ich použitie, farmaceutické kompozície a spôsoby liečenia na ich báze a medziprodukty na ich výrobu

Country Status (40)

Country Link
US (2) US20030208079A1 (sk)
EP (1) EP1032571B1 (sk)
JP (2) JP3394239B2 (sk)
KR (1) KR100366902B1 (sk)
CN (1) CN1173974C (sk)
AP (1) AP909A (sk)
AR (1) AR016422A1 (sk)
AT (1) ATE219078T1 (sk)
AU (1) AU734218B2 (sk)
BG (1) BG63969B1 (sk)
CA (1) CA2310627C (sk)
CO (1) CO4771153A1 (sk)
CZ (1) CZ297315B6 (sk)
DE (1) DE69806045T2 (sk)
DK (1) DK1032571T3 (sk)
DZ (1) DZ2655A1 (sk)
EA (1) EA002621B1 (sk)
ES (1) ES2177058T3 (sk)
HK (1) HK1033313A1 (sk)
HR (1) HRP20000313B1 (sk)
HU (1) HUP0101112A3 (sk)
ID (1) ID24240A (sk)
IL (1) IL135631A0 (sk)
IS (1) IS2202B (sk)
MA (1) MA26567A1 (sk)
MY (1) MY120558A (sk)
NO (2) NO20002544L (sk)
NZ (1) NZ503912A (sk)
OA (1) OA11380A (sk)
PA (1) PA8463001A1 (sk)
PE (1) PE20000021A1 (sk)
PL (1) PL193484B1 (sk)
PT (1) PT1032571E (sk)
RS (1) RS49792B (sk)
SK (1) SK283460B6 (sk)
TN (1) TNSN98210A1 (sk)
TR (1) TR200001463T2 (sk)
TW (1) TW426667B (sk)
UA (1) UA59417C2 (sk)
WO (1) WO1999025714A1 (sk)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9812662D0 (en) * 1998-06-11 1998-08-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic use
GB9812617D0 (en) * 1998-06-11 1998-08-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic use
EA200101050A1 (ru) * 1999-05-06 2002-04-25 Пфайзер Продактс Инк. Замещенные бензолактамные соединения
RS49964B (sr) 1999-05-17 2008-09-29 Pfizer Products Inc., Postupak za dobijanje 2-fenil-3-aminopiridina,njegovih supstituisanih fenil derivata, i njegovih soli
ATE234832T1 (de) * 1999-05-21 2003-04-15 Pfizer Prod Inc 1-trifluorotmethyl-4-hydroxy-7-piperidinyl- aminomethylchroman-derivate
AU7557000A (en) * 1999-10-07 2001-05-10 Hisamitsu Pharmaceutical Co. Inc. Piperidine derivatives
PT1095939E (pt) * 1999-10-18 2004-04-30 Pfizer Prod Inc Processo para a preparacao de eteres ciclicos de compostos com piperidinilaminometilo
JP2001172178A (ja) * 1999-10-25 2001-06-26 Pfizer Prod Inc 偏頭痛治療用のｎｋ−１レセプターアンタゴニスト及びエレトリプタン
IL142810A0 (en) * 2000-05-03 2002-03-10 Pfizer Prod Inc Pharmaceutical uses for fluoroalkoxybenzylamino derivatives of nitrogen containing heterocycles
US20020049211A1 (en) * 2000-09-06 2002-04-25 Sobolov-Jaynes Susan Beth Combination treatment for depression and anxiety
EP1192952A3 (en) * 2000-09-28 2003-03-26 Pfizer Products Inc. Combination, for treating depression and anxiety, containing an NK-3 receptor antagonist and a CNS penetrant NK-1 receptor antagonist
US6555581B1 (en) 2001-02-15 2003-04-29 Jones Pharma, Inc. Levothyroxine compositions and methods
DK1288208T3 (da) 2001-08-30 2006-10-16 Pfizer Prod Inc Fremgangsmåde til fremstilling af 2-(4-alkyl-1-piperazinyl)-benzaldehyd- og -benzylidenforbindelser ved nucleofil aromatisk substituering af 2-flourbenzaldehyd med 4-alkyl-1-peperazin i vand som oplösningsmiddel
US20040001895A1 (en) * 2002-06-17 2004-01-01 Pfizer Inc. Combination treatment for depression and anxiety
AU2003262773A1 (en) * 2002-08-27 2004-03-19 David T. Harris Amelioration of effects of cigarette smoke
US6911544B2 (en) * 2002-10-23 2005-06-28 Pfizer Inc. Process for the preparation of (S,S)-cis-2-phenyl-3-aminopiperidine
US7122700B2 (en) 2004-07-30 2006-10-17 Xerox Corporation Arylamine processes
DE102008000891A1 (de) 2008-03-31 2009-10-01 Robert Bosch Gmbh Schutzsystem für Werkzeugmaschinen
NO2729147T3 (sk) 2011-07-04 2018-02-03
CN111918647A (zh) 2018-02-26 2020-11-10 圣拉斐尔医院有限公司 用于治疗眼痛的nk-1拮抗剂
US20230134843A1 (en) 2020-03-11 2023-05-04 Ospedale San Raffaele S.R.L. Treatment of stem cell deficiency

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9317987D0 (en) * 1993-08-26 1993-10-13 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5886011A (en) * 1995-03-27 1999-03-23 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Piperidine derivatives as substance P antagonists
TW475930B (en) * 1995-04-24 2002-02-11 Novartis Ag Novel compound, its use and pharmaceutical composition comprising it
DE69612003T2 (de) * 1995-07-07 2001-06-21 Pfizer Substituierte benzolaktamverbindungen als substanz-p-antagonisten
TW340842B (en) * 1995-08-24 1998-09-21 Pfizer Substituted benzylaminopiperidine compounds
US6329396B1 (en) * 1996-06-10 2001-12-11 Pfizer Inc. Substituted benzylaminopiperidine compounds
ATE234832T1 (de) * 1999-05-21 2003-04-15 Pfizer Prod Inc 1-trifluorotmethyl-4-hydroxy-7-piperidinyl- aminomethylchroman-derivate
PT1095939E (pt) * 1999-10-18 2004-04-30 Pfizer Prod Inc Processo para a preparacao de eteres ciclicos de compostos com piperidinilaminometilo

Also Published As

Publication number Publication date
PL193484B1 (pl) 2007-02-28
DZ2655A1 (fr) 2003-03-22
DK1032571T3 (da) 2002-07-15
ID24240A (id) 2000-07-13
AU9454998A (en) 1999-06-07
JP2003040777A (ja) 2003-02-13
EA200000432A1 (ru) 2000-12-25
EA002621B1 (ru) 2002-06-27
NZ503912A (en) 2002-09-27
HK1033313A1 (en) 2001-08-24
PL340642A1 (en) 2001-02-12
CN1279681A (zh) 2001-01-10
MA26567A1 (fr) 2004-12-20
TR200001463T2 (tr) 2000-12-21
HUP0101112A2 (hu) 2002-05-29
HRP20000313B1 (en) 2002-04-30
IL135631A0 (en) 2001-05-20
CN1173974C (zh) 2004-11-03
IS2202B (is) 2007-02-15
NO20002544D0 (no) 2000-05-18
SK7232000A3 (en) 2001-09-11
AP9801402A0 (en) 1998-12-31
CZ297315B6 (cs) 2006-11-15
ES2177058T3 (es) 2002-12-01
AR016422A1 (es) 2001-07-04
RS49792B (sr) 2008-06-05
ATE219078T1 (de) 2002-06-15
HUP0101112A3 (en) 2002-06-28
CO4771153A1 (es) 1999-04-30
CA2310627A1 (en) 1999-05-27
NO20002544L (no) 2000-07-17
TW426667B (en) 2001-03-21
UA59417C2 (uk) 2003-09-15
AU734218B2 (en) 2001-06-07
JP2001523680A (ja) 2001-11-27
CA2310627C (en) 2005-08-09
PE20000021A1 (es) 2000-02-25
US20050171354A1 (en) 2005-08-04
CZ20001834A3 (cs) 2001-07-11
NO20042879L (no) 2000-07-17
DE69806045D1 (en) 2002-07-18
WO1999025714A1 (en) 1999-05-27
US20030208079A1 (en) 2003-11-06
KR100366902B1 (ko) 2003-01-09
PT1032571E (pt) 2002-09-30
EP1032571B1 (en) 2002-06-12
HRP20000313A2 (en) 2000-12-31
TNSN98210A1 (fr) 2005-03-15
MY120558A (en) 2005-11-30
EP1032571A1 (en) 2000-09-06
PA8463001A1 (es) 2000-09-29
OA11380A (en) 2004-01-27
JP3394239B2 (ja) 2003-04-07
BG63969B1 (bg) 2003-08-29
AP909A (en) 2000-12-04
DE69806045T2 (de) 2002-11-14
BG104437A (en) 2001-02-28
YU29400A (sh) 2003-02-28
IS5470A (is) 2000-04-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK283460B6 (sk) Piperidinylaminometyl-trifluórmetyl-cyklické éterové zlúčeniny, ich použitie, farmaceutické kompozície a spôsoby liečenia na ich báze a medziprodukty na ich výrobu
NZ308207A (en) Substituted benzylaminophenylpiperidine derivatives
WO1992005172A2 (en) Muscarinic receptor antagonists
US6239147B1 (en) 1-trifluoromethyl-4-hydroxy-7-piperidinyl-aminomethylchroman derivatives
EP0362941A2 (en) 4-Methyl and 4-ethyl substituted pyrrolidin-2-ones
US5939434A (en) Tetrazolyl-substituted quinuclidines as substance P antagonists
US20030195217A1 (en) 3,9-Diazabicyclo[3.3.1]nonane derivatives with analgesic activity
MXPA00004889A (en) Piperidinylaminomethyl trifluoromethyl cyclic ether compounds as substance p antagonists
CZ299029B6 (cs) Smesi piperidinylaminomethyltrifluormethyl-cyklických etherových sloucenin, zpusoby a meziprodukty pro jejich výrobu