CZ20001834A3 - Piperidinylaminomethyl- trifluormethyl- cyklické etherové sloučeniny, farmaceutické kompozice a způsoby léčení na jejich bázi - Google Patents

Piperidinylaminomethyl- trifluormethyl- cyklické etherové sloučeniny, farmaceutické kompozice a způsoby léčení na jejich bázi Download PDF

Info

Publication number
CZ20001834A3
CZ20001834A3 CZ20001834A CZ20001834A CZ20001834A3 CZ 20001834 A3 CZ20001834 A3 CZ 20001834A3 CZ 20001834 A CZ20001834 A CZ 20001834A CZ 20001834 A CZ20001834 A CZ 20001834A CZ 20001834 A3 CZ20001834 A3 CZ 20001834A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methoxy
trifluoromethyl
disorders
methyl
dihydroisobenzofuran
Prior art date
Application number
CZ20001834A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ297315B6 (cs
Inventor
Kunio Satake
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of CZ20001834A3 publication Critical patent/CZ20001834A3/cs
Publication of CZ297315B6 publication Critical patent/CZ297315B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/76—Benzo[c]pyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká piperidinylaminomethyl-trifluormethyl-cyklických etherových sloučenin a jejich farmaceuticky vhodných solí, farmaceutických kompozic na jejich bázi a použití těchto sloučenin, jako antagonistů látky P.
Dosavadní stav techniky
Látka P je undekapeptid vyskytující se v přírodě, který patří do třídy tachykininových peptidů. Název této třídy souvisí s okamžitým stimulačním účinkem těchto sloučenin na tkáň hladkého svalstva. Látka P je farmakologicky účinným neuropeptidem produkovaným v organismu savců (původně byla izolována ze střev) a vykazuje charakteristickou aminokyselinovou sekvenci, kterou popsali D. F. Veber et al. v US patentu č. 4 680 283. Významný podíl látky P a jiných tachykininů na patofyziologii četných chorob již byl v tomto oboru široce demonstrován. Například se ukázalo, že látka P se podílí na transmisi bolesti nebo migrény, jakož i na poruchách centrálního nervového systému, jako je úzkost a schizofrenie, na respiračních a zánětlivých chorobách, jako je asthma a rheumatoidní arthritis a chorobách a poruchách gastrointestinálního traktu, jako je ulcerativní kolitis, syndrom dráždivého střeva, Crohnova choroba atd. Uvádí se také, že antagonisty tachykininů jsou užitečné při léčení kardiovaskulárních chorob, alergických stavů, regulaci imunity, vasodilataci, léčení bronchospasmu, reflexní nebo neuronální regulaci vnitřností a léčení senilní demence • · · · • ·
Alzheimerova typu, emese, slunečních spálenin a infekce Helicobacter pylori.
Různé substituované piperidinové sloučeniny, včetně piperidinových sloučenin, jejichž substituent obsahuje anelovaný cyklický zbytek obsahující atom kyslíku, jako antagonisty antagonisty látky P, jsou popsány v mezinárodní patentové přihlášce WO 97/08144.
Je žádoucí vyvinout antagonisty látky P, které by měly zlepšenou aktivitu a méně vedlejších účinků.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou piperidinylaminomethyl-trifluormethyl-cyklické etherové sloučeniny obecného vzorce I kde
RJ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
R2 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlku nebo fenylskupinu;
představuje vodík nebo halogen;
• · · ·
R4 a R5 představuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo halogenalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; a n představuje číslo 1, 2 nebo 3;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Tyto sloučeniny jsou užitečné jako antagonisté látky P, a tedy při léčení chorob nebo stavů zvolených ze souboru sestávajícího z kardiovaskulárních chorob, alergických poruch, angiogenese, gastrointestinál- nich poruch, poruch centrálního nervového systému, zánětlivých chorob, emese, inkontinence moči, bolesti, migrény, vážných úzkostných poruch, stresových poruch, úzkosti, těžkých depresivních poruch, těžkých depresivních poruch s úzkostí, depresí, spálenin od slunce, sexuálních dysfunkcí, bipolárních poruch, poruch z používání látek, schizofrenických poruch, poruch hybnosti, kognitivých poruch a chorob, poruch a nepříznivých stavů vyvolaných Helicobacter pylori apod., u savců, zejména lidí. Tyto sloučeniny jsou zvláště užitečné jako protizánětlivá nebo antiemetická činidla nebo jako činidla pro léčení poruch CNS. Jako příklady takových poruch CNS je možno uvést těžké depresivní poruchy, depresi, těžné depresivní poruchy s úzkostí, dysthemii, manické deprese (bipolární porucha nebo cyklothymie), úzkostnou poruchu, obsesivně-kompulsivní poruchu (OCD), panickou poruchu, fóbie, posttraumatický stresový syndrom, neuralgii a kognitivní poruchy, jako jsou demence a amnesie. Tyto sloučeniny jsou také učitečné při léčení Tourettova syndromu, syndromu akinese-rigoru, poruch hybnosti spojených s Parkinsonovou chorobou, tardivní dyskinese a jiných dyskinesí. Sloučeniny podle vynálezu jsou užitečné zejména při léčení emese, jako je akutní, odložená nebo předjímaná emese, jako emese nebo nausea indukovaná chemoterapií, ozařováním, operací, těho4 ·· ·· <· ···· ·· « · · · ·· · ·· • ····· « · · · · _ · ······· ···· ·· ·· ·· ·· tenstvím, pohybem, vestibulárními poruchami, toxiny, migrénou a kolísáním nitrolebečního tlaku. Tyto sloučeniny jsou zvláště užitečné při léčení emese indukované antineoplastickými činidly, jako jsou činidla používaná při léčení rakoviny, a emese indukované jinými farmakologickými činidly, jako je rolipram a morfin. Sloučeniny podle vynálezu jsou dále užitečné jako antagonisty látky P s nízkou susceptibilitou k metabolismu savce, zejména člověka. Dále jsou tyto sloučeniny užitečné při léčení chronické a akutní bolesti, jako je bolest při hyperalgesii a neuropathii, pooperační bolest a bolest spojená s poškozením nervů.
Předmětem vynálezu je tedy také farmaceutická kompozice pro léčení poruch nebo stavů, při nichž je potřebná antagonistická aktivita proti látce P, u savců, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl v množství, které je účinné při léčení takové poruchy nebo stavu a farmaceuticky vhodný nosič.
Předmětem vynálezu je dále způsob léčení poruch nebo stavů, při nichž je potřebná antagonistická aktivita proti látce P, u savce, při němž se savci, který takové léčení potřebuje, podává sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná sůl v množství, které je účinné při léčení takové poruchy nebo stavu.
Dále je předmětem vynálezu farmaceutická kompozice pro léčení poruchy nebo stavu zvoleného ze souboru sestávajícího z kardiovaskulárních chorob, alergických poruch, angiogenese, gastrointestinálních poruch, poruch centrálního nervového systému, zánětlivých chorob, emese, inkontinence moči, bolesti, migrény, vážných úzkostných poruch, stresových poruch, úzkosti, těžkých depresivních poruch, těžkých depresivních poruch s úzkostí, depresí, spálenin od slunce, sexuálních dysfunkcí, bipolárních poruch, poruch z používání látek, schizofrenických poruch, poruch hybnosti, kognitivých poruch a chorob, poruch a nepříznivých stavů vyvolaných Helicobacter pylori apod., u savců, zejména lidí, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl v množství, které je účinné pro léčení takové poruchy nebo stavu a farmaceuticky vhodný nosič.
Dále je předmětem vynálezu způsob léčení poruchy nebo stavu zvoleného ze souboru sestávajícího z kardiovaskulárních chorob, alergických poruch, angiogenese, gastrointestinálních poruch, poruch centrálního nervového systému, zánětlivých chorob, emese, inkontinence moči, bolesti, migrény, vážných úzkostných poruch, stresových poruch, úzkosti, těžkých depresivních poruch, těžkých depresivních poruch s úzkostí, depresí, spálenin od slunce, sexuálních dysfunkcí, bipolárních poruch, poruch z používání látek, schizofrenických poruch, poruch hybnosti, kognitivých poruch a chorob, poruch a nepříznivých stavů vyvolaných Helicobacter pylori apod., u savce, zejména člověka, při němž se savci, který takové léčení potřebuje, podává sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná sůl v množství, které je účinné pro prevenci nebo léčení takové poruchy nebo stavu.
Pod pojmem léčení se v tomto textu rozumí zvrat, zmírnění, inhibice rozvoje nebo prevence choroby nebo stavu, k němuž se tento pojem vztahuje, nebo jednoho nebo většího počtu symptomů, které je doprovázejí.
Následuje podrobnější popis vynálezu.
Pod pojmem halogen se rozumí fluor, chlor, brom a jod, přednostně chlor nebo fluor.
Pod pojmem alkyl se rozumí nasycený zbytek s řetězcem přímým nebo rozvětveným. Jako neomezující příklady alkylskupin je možno uvést methyl-, ethyl-, n-propyl-, isopropyl- a terc.butylskupinu.
V tomto textu se pod pojmem halogenalkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku rozumí přímý, rozvětvený nebo cyklický alkylový zbytek s 1 až 6 atomy uhlíku, který je substituován jedním nebo více (přednostně 1 až 7) atomy halogenu. Jako neomezující příklady takových skupin je možno uvést trifluormethylskupinu, difluorethylskupinu, trifluorethylskupinu, pentafluorethylskupinu, trifluorisopropylskupinu, tetrafluorisopropylskupinu, pentafluorisopropylskupinu, hexafluorisopropylskupinu apod.
Sloučeniny obecného vzorce I obsahují alespoň dvě centra chirality, a mohou se tedy vyskytovat ve formě alespoň dvou diastereomerních párů optických isomerů, včetně epimerů. Do rozsahu tohoto vynálezu spadají jak individuální isomery sloučenin obecného vzorce I, tak i jejich směsi.
Přednostní skupinu sloučenin podle vynálezu tvoří sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 představuje alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; R2 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, halogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo fenylskupinu; R3 představuje vodík nebo
A R fluor; R a R představuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo halogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; a n představuje číslo 1 nebo 2.
Skupinu sloučenin podle vynálezu, jimž se dává ještě větší přednost, tvoří sloučeniny obecného vzorce I, kde R představuje methylskupinu; R představuje vodík, methylskupinu, trifluormethylskupinu nebo fenylskupinu; R3 představuje vodík; a R4 a R5 představují atomy vodíku.
Přednost se dává sloučeninám obecného vzorce I, které mají (2S,3S) konfiguraci piperidinového kruhu.
Přednost se dává konkrétním sloučeninám zvoleným ze souboru sestávajícího z (25.35) -3-(6-methoxy-3-trifluormethyl-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)methylamino-2-fenylpiperidinu a jeho solí;
(25.35) -3-(6-methoxy-l-methyl-l-trifluormethylisochroman-7-yl)methylamino-2-fenylpiperidinu a jeho solí;
(25.35) -3-(6-methoxy-3-methyl-3-trifluormethyl-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)methylamino-2-fenylpiperidinu a jeho solí;
(25.35) -3-(6-methoxy-3-fenyl-3-trifluormethyl-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)methylamino-2-fenylpiperidinu a jeho solí; a (25.35) -3-[1-(6-methoxy-3-methyl-3-trifluormethyl-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)ethylamino]-2-fenylpiperidinu a jeho solí.
Zvláštní přednost se dává (2S,3S)-3-[(IR)-6-methoxy-1-methyl-l-trifluormethylisochroman-7-yl]methylamino-2-fenyl piperidinu a jeho solím a (2S,3S)-3-[(3R)-6-methoxy-3-methyl-3-trifluormethyl-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)methylamino-2 -fenylpiperidinu a jeho solím.
Dále jsou předmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce III
(III) kde
W představuje vodík nebo skupinu Q(O=)C-, kde Q představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo halogenalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
R1 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (přednostně methylskupinu);
R2 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylskupinu (přednostně vodík, methylskupinu, trifluormethylskupinu nebo fenylskupinu); a n představuje číslo 1, 2 nebo 3 (přednostně 1 nebo 2)
Sloučeniny obecného vzorce III je možno používat jako meziproduktů při přípravě sloučenin obecného vzorce I. Sloučeniny obecného vzorce III obsahují jedno centrum chirality. Do rozsahu spadají jak jednotlivé isomery sloučenin obecného vzorce III, tak i jejich směsi.
Ze sloučenin obecného vzorce III se dává přednost enantiomerním párům sloučenin zvolených ze souboru sestávajícího z
5- methoxy-l-trifluormethyl-1,3-dihydroisobenzofuranu;
6- methoxy-3-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzofuran-5-karbaldehydu ;
5- methoxy-l,1-bistrifluormethyl-1,3-dihydroisobenzofuranu;
6- methoxy-3,3-bis(trifluromethyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-karbaldehydu;
·· ·· · · · · ·· ·«· ·· · · · · • · · · · · · ··· · · • ···· ·· · ···· ·· · · ·· ···
6-methoxy-l-methyl-l-trifluromethylisochromanu;
6-methoxy-l-methyl-l-trifluormethylisochroman-7-karbaldehydu
5- methoxy-l-methyl-l-trifluormethyl-1,3-dihydroisobenzofuranu;
6- methoxy-3-methyl-3-trifluormethyl-1,3-dihydroisobenzofuran-5-karbaldehydu;
1-trifluormethyl-5-methoxy-l-fenyl-1,3-dihydroisobenzofuranu
3-trifluromethyl-6-methoxy-3-fenyl-1,3-dihydroisobenzofuran-5-karbaldehydu; a
5-acetyl-3-methyl-6-methoxy-3-trifluormethyl-1,3-dihydroisobenzofuranu.
Ze sloučenin obecného vzorce III se zvláštní přednost dává (IR)-6-methoxy-l-methyl-l-trifluormethylisochromanu;
(IR) -6-methoxy-l-methyl-l-trifluormethylisochroman-7-karbaldehydu;
(IS) -6-methoxy-l-methyl-l-trifluormethylisochromanu;
(1S)-6-methoxy-l-methyl-l-trifluormethylisochroman-7-karbaldehydu;
(IR)-5-methoxy-l-methyl-l-trifluromethyl-1,3-dihydroisobenzofuranu;
(IR) -6-methoxy-3-methyl-3-trifluormethyl-1,3-dihydroisobenzofuran-5-karbaldehydu;
(IS) -5-methoxy-l-methyl-l-trifluormethyl-1,3-dihydroisobenzofuranu; a (1S)-6-methoxy-3-methyl-3-trifluromethyl-1,3-dihydroisobenzofuran-5-karbaldehydu.
···«· · ··· ·
Následuje obecný popis syntézy.
Piperidinylaminomethyl-trifluromethyl-cyklické etherové sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu je možno připravovat způsoby znázorněnými v dále uvedených reakčních schématech.
V těchto schématech mají obecne symboly R , R , R , R4, R5, Q a n výše uvedený význam, a Z představuje vodík nebo chránící skupinu aminoskupiny, pokud není uvedeno jinak.
Ve schématu 1 je znázorněn způsob přípravy sloučenin obecného vzorce la redukční alkylací sloučeniny obecného vzorce II sloučeninou obecného vzorce III.
Schéma 1
(la)
Sloučeniny obecného vzorce la, kde Z představuje vodík nebo chránící skupinu aminoskupiny, je možno syntetizovat redukční alkylací aminové sloučeniny obecného vzorce II sloučeninou obecného vzorce III známým způsobem, který je
popsán v mezinárodní patentové publikaci WO 97/03066. Reakci je možno provádět za přítomnosti vhodného redukčního činidla v rozpouštědle inertním vůči reakci. Jako vhodná redukční činidla je možno například uvést hydridy boru, jako je natriumtriacetoxyborhydrid (NaB(OAc)3H), tetrahydroboritan sodný (NaBH4) a natriumkyanborhydrid (NaBH3CN) a borany, lithiumaluminiumhydrid (LiAlH2) a trialkylsilany. Jako vhodná rozpouštědla je možno uvést polární rozpouštědla, jako je methanol, ethanol, methylenchlorid, tetrahydrofuran (THF), dioxan a ethylacetát. Tuto reakci je možno provádět při teplotách od asi -78°C do teploty zpětného toku použitého rozpouštědla, přednostně od 0 do 25°C, po dobu 5 minut až 48 hodin, přednostně 0,5 hodiny až 12 hodin. V přednostním provedení je sloučeniny obecného vzorce la, kde Q má odlišný význam od vodíku, možno získat reakcí sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III, kde W představuje acylskupinu. Uvedenou reakci lze provádět za přítomnosti redukčního činidla, jako NaBH3CN a Lewisovy kyseliny, jako chloridu cíničitého (TiCl4) v rozpouštědle inertním vůči reakci, jako dichlormethanu (Tetrahedron Letter. svazek 31, str. 5547, 1990). Když Z představuje chránící skupinu aminoskupiny, je tuto chránící skupinu po provedení redukční alkylace možno odstranit za použití způsobů známých odborníkům v tomto oboru (viz například Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene et al., John Wiley & Sons, lne., 1991), za vzniku sloučeniny obecného vzorce I. V konkrétním případě, když Z představuje terč.butoxykarbonylskupinu (Boc), je skupinu Boc možno odstranit za přítomnosti kyseliny, jako kyseliny chlorovodíkové, v inertním rozpouštědle, jako methanolu, pod inertní atmosférou (například pod atmosférou dusíku).
Výchozí sloučeniny obecného vzorce II je možno připravovat chráněním dusíku (2S,3S)-3-amino-2-fenylpiperidinové sloučeniny, která se získá známými způsoby popsanými ···· ·· ·· ·· ·· «·· například v mezinárodní patentové publikaci WO 92/17449. Dusík piperidinového kruhu sloučenin obecného vzorce II lze chránit za použití známých způsobů, které jsou například popsány v mezinárodní patentové publikaci WO 97/03066. Jako vhodné chránící skupiny je například možno uvést skupinu Boc, benzyloxykarbonylskupinu (Cbz) nebo trifluoracetylskupinu. Ochrany dusíku skupinou Boc se například dosáhne tak, že se (2S,3S)-3-amino-2-fenylpiperidinová sloučenina nechá reagovat s (t-BuOCO)2O za přítomnosti báze, jako hydroxidu sodného, hydrogenuhličitanu sodného nebo triethylaminu.
Sloučeniny obecného vzorce III je možno připravovat formylací nebo acylací sloučeniny obecného vzorce IV podle schématu 2.
Schéma 2
Při této reakci je možno použít známých způsobů formylace nebo acylace. Například přímou formylaci lze provést tak, že se sloučenina obecného vzorce IV uvede do styku s vhodným formylačním činidlem za přítomnosti vhodného katalyzátoru. Jako vhodné systémy formylační činidlo/katalyzátor je možno uvést dichlormethylmethylether/chlorid titaničitý (Cl2CHOCH3/TiCl4), trifluoroctová kyselina (CF3CO2H)/hexamethylentetramin (modifikované Duffovy podmínky) a oxychlo·· ·« · · · · · · · · ···· · · · ··· • ····· · · · · · · • · ···· ··· ···· ·· ·· ·· ·· ··· rid fosforečný (POC13)/dimethylformamid (Vilsmeierovy podmínky). Formylace sloučeniny obecného vzorce IV působením systému dichlormethylmethylether/chlorid titaničitý (Cl2CHOCH3/TiCl4) je například možno provádět v rozpouštědle inertním vůči reakci pod atmosférou dusíku. Jako příklady vhodných rozpouštědel je možno uvést dichlormethan a 1,2-dichlorethan. Reakce se provádí při asi -120°C až teplotě místnosti po dobu asi 1 minuty až 10 hodin, přednostně při -78°C po dobu 5 minut až 4 hodin. Pro formylaci je možno použít Duffovy reakce za podmínek popsaných v mezinárodní patentové publikaci WO 94/24081.
Nepřímá formylace se provádí tak, že se (i) halogenuje sloučenina obecného vzorce IV, (ii) zavedený atom halogenu se vytěsní kyanoskupinou a (iii) výsledná kyanosubstituovaná sloučenina se podrobí redukci, (i) Halogenaci je možno provádat znánými postupem, jako postupem popsaným v G. A. Olah et al., J. Org. Chem. 58, 3194 a dále (1993).
(ii) Vytěsnění atomu halogenu kyanoskupinou lze provést za použití známých postupů, jako je například postup popsaný v D. M. Tschaem et al., Synth. Commun. 24, 887 (1994) nebo K. Takagi et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 64, 1118 (1991).
(iii) Redukci, které se používá při tomto postupu, je možno provádět za přítomnosti diisopropylaluminiumhydridu (DIBAL-H) v dichlormethanu nebo Raneyova niklu v kyselině mravenčí.
Acylaci lze provádět dobře známou Friedel-Craftsovou acylační reakcí popsanou například v Advanced Organic Chemistry, Jerry March, John Wiley & Sons, 4. vydání, 1992, str. 539 a literatuře citované v této publikaci. Konkrétně je sloučeninu obecného vzorce IV možno nechat reagovat s acylačním činidlem za přítomnosti kyselého katalyzátoru za vzniku sloučeniny obecného vzorce III. Jako vhodná acylační činidla je možno uvést acylchlorid, acylfluorid a anhydridy, ·· · · ·» *· «· • · · · ·· · · · · • · · * · · · ··· · · • ···«···· ·«·· ·· ·· ·· ·· ··· přednostně acylchlorid. Jako příklady vhodných katalyzátorů lze uvést kyselinu sírovou a Lewisovu kyselinu, jako chlorid hlinitý, přednostně chlorid hlinitý. Tato reakce se obvykle provádí při teplotě od asi -10°C do teploty místnosti po dobu asi 5 minut až 2 hodin, přednostně při 0°C po dobu 1 hodiny.
Cyklické ethery obecného vzorce IV je možno připravovat ze sloučenin obecného vzorce Va nebo Vb známými postupy, popsanými v W. E. Parham et al., J. Org. Chem., sv. 39, str. 2048, 1974 nebo způsoby znázorněnými ve schématu 3.
Schéma 3
Při způsobu A podle schématu 3 je sloučeninu obecného vzorce IV možno syntetizovat ze sloučeniny obecného η
vzorce Va, kde Y-1- přestavuje brom, jod nebo chlor (přednostně brom) a Y2 představuje vodík nebo chránící skupinu hydroxyskupinu (výhodně tetrahydropyranylskupinu, THP). Sloučeninu obecného vzorce Va lze metalovat reakcí s organokovovou sloučeninou. Reakční směs je možno následně nechat • * ·» ···· ·* • 9 9 · · * · 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 999 · η
reagovat s karbonylovou sloučeninou vzorce CF3C(=O)R za vzniku diolu obecného vzorce Vc. V případě potřeby je z diolu obecného vzorce Vc možno odstranit chránící skupinu hydroxyskupiny Y2. Poté lze diol obecného vzorce Vc podrobit cyklizaci za vzniku cyklické etherové sloučeniny obecného vzorce IV.
Metalaci sloučeniny obecného vzorce Va je možno provádět za přítomnosti organokovové sloučeniny, jako je n-butyllithium, sek.butyllithium nebo terc.butyllithium. Metalaci a následnou reakci se sloučeninou obecného vzorce CF3C(=O)R2 lze provádět v rozpouštědle inertním vůči reakci, jako tetrahydrofuranu, etheru a hexanu, pod inertní atmosférou, například pod dusíkem, při asi -150°C až teplotě místnosti, po dobu 15 minut až 12 hodin, přednostně při -120 až -30°C po dobu 10 minut až 6 hodin. Zavedení a odštěpení chránící skupiny Y2 je možno dosáhnout za vhodných podmínek, v závislosti na zvolené chránící skupině za použití známých způsobů (viz například Protécting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene et al., John Wiley & Sons, lne.).
Diol obecného vzorce Vc je možno cyklizovat za přítomnosti kyseliny známými způsoby, které jsou například popsány v W. E. Parham et al., Synthesis, str. 116 a dále, 1976 nebo D. Seebach et al., Chem. Ber., sv. 116, str. 8354 a dále, 1994. Jako příklady vhodných kyselin lze uvést kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu sírovou, kyselinu p-toluensulf onovou nebo kyselinu trifluoroctovou (TFA). Uvedenou reakci je možno provádět při teplotě místnosti až asi 200°C po dobu 10 minut až 12 hodin, přednostně při 60 až 150°C po dobu 30 minut až 6 hodin.
Alternativně lze cyklizaci provádět postupy, které jsou známy jako Mitsunobuho reakce nebo postupy popsanými v J. R. Falck et al., J. Am. Chem. Soc., sv. 116, str. 8354 a
4·4 4 »
4«44 4 4 4 4 • · · 4 * · ·· P • 4444» 4 ·4· · « • 4···· 44»
4444 44 4« 4· 4 P 444 dále, 1994. Tak se například Mitsunobuho reakce provádí za přítomnosti trifenylfosfinu/diethylazodikarboxylátu ve vhodném rozpouštědle, jako dichlormethanu, pod atmosférou dusíku přibližně při 0°C po dobu asi 5 minut až 6 hodin.
Při způsobu B podle schématu 3 je cyklickou etherovou sloučeninu obecného vzorce IV možno syntetizovat o
tak, že se sloučenina obecného vzorce Vb, kde Y představuje odstupující skupinu, podrobí jednostupňové cyklizaci reakcí se sloučeninou obecného vzorce CF3C(=O)R2 za přítomnosti vhodné báze (viz například J. Org. Chem., sv. 41, str. 1184 a dále, 1976). Jako příklady vhodných odstupujících skupin je možno uvést chlor, brom, p-toluensulfonátovou, methansulfonátovou a trifluormethansulfonátovou skupinu. Vhodnými bázemi jsou například alkyllithium, jako n-butyllithium, sek.butyllithium nebo terc.butyllithium. Tuto reakci je například možno provádět tak, že se nejprve sloučenina obecného vzorce Vb nechá reagovat s n-butyllithiem ve vhodném rozpouštědle inertním vůči reakci, jako směsi tetrahydrofuranu a hexanu, pod atmosférou dusíku při asi -120 až 0'C po dobu asi 5 minut až 12 hodin, přednostně při -100 až -60°C po dobu 10 minut až 6 hodin. K reakční směsi lze následně přidat karbonylovou sloučeninu obecného vzorce CF3C(=O)R2 a teplota se může zvýšit na asi -50°C až teplotu místnosti.
Na druhé straně lze například výchozí sloučeniny obecného vzorce Va a Vb, kde R1 představuje methylskupinu, připravit bromací známé nebo na trhu dostupné anisolové sloučeniny v poloze para za použití známých způsobů (například J. Org. Chem., sv. 58, str. 7507 a dále, 1993 a J. Org. Chem., sv. 46, str. 118 a dále, 1981).
Pokud není uvedeno jinak, tlak při výše popsaných reakcích nepředstavuje kritickou veličinu. Reakce se obvykle • «
provádějí za tlaku 0,1 až 0,3 MPa, přednostně za tlaku okolí (asi 0,1 MPa).
Sloučeniny obecného vzorce I a meziprodukty znázorněné výše v reakčních schématech je možno izolovat a čistit obvyklými postupy, jako jsou postupy rekrystalizační a chromátografické.
Piperidinylaminomethyl-trifluormethyl-cyklické etherové sloučeniny podle vynálezu obsahují alespoň dvě centra asymetrie, a mohou se tedy vyskytovat v různých stereoisomerických formách nebo konfiguracích (například jako diastereomery, jako epimery). Tyto sloučeniny se tedy mohou vyskytovat jako oddělené (+)- a (-)-opticky aktivní formy, jakož i ve formě jejich směsí. Všechny takové formy spadají do rozsahu tohoto vynálezu. Do rozsahu vynálezu spadají veškeré optické isomery a stereoisomery sloučeniny obecného vzorce I a II a jejich směsi. Co se týče sloučenin obecného vzorce I a II, do rozsahu vynálezu spadá použití racemátu, jedné nebo většího počtu enantiomerních forem, jedné nebo většího počtu diastereomerních forem nebo jejich směsí. Sloučeniny obecného vzorce I a II se rovněž mohou vyskytovat ve formě tautomerů a použití těchto tautomerů je také předmětem vynálezu. Jednotlivé isomery je možno získat známými postupy, například optickým štěpením, frakční krystalizací, chromatograficky nebo pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografie, diastereomerní směsi meziproduktu nebo sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich vhodné soli. Jednotlivé stereoisomery také lze syntetizovat z vhodných opticky aktivních výchozích látek nebo meziproduktů za použití kteréhokoliv z obecných postupů popsaných v tomto textu.
Všechny piperidinylaminomethyl-trifluormethyl-cyklické etherové sloučeniny podle vynálezu mají bázic• · • · • · · · ♦ «
kou povahu, a jsou tedy schopny tvořit řadu různých solí s různými anorganickými a organickými kyselinami. Přestože tyto soli musí být pro podávání živočichům farmaceuticky vhodné, často je v praxi žádoucí izolovat bázickou sloučeninu podle vynálezu z reakční směsi nejprve ve formě farmaceuticky nevhodné soli, potom tuto nevhodnou sůl převést na volnou bázi zpracováním alkalickým činidlem a nakonec převést vzniklou volnou bázi na farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou. Adiční soli bazických sloučenin podle vynálezu s kyselinami se snadno vyrábějí tak, že se na bázickou sloučeninu působí v podstatě ekvivalentním množstvím zvolené minerální nebo organické kyseliny ve vodném rozpouštědlovém prostředí nebo ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanól. Požadovanou pevnou sůl je pak možno získat po šetrném odpaření rozpouštědla. Pro výrobu farmaceuticky vhodných adičních solí výše popsaných bázických sloučenin podle vynálezu s kyselinami se používá takových kyselin, které tvoří netoxické adiční soli, tj. soli obsahující farmaceuticky vhodné anionty, jako jsou hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, nitráty, sulfáty nebo hydrogensulfáty, fosfáty nebo hydrogenfosfáty, acetáty, laktáty, citráty nebo hydrogencitráty, tartráty nebo hydrogentartráty, sukcináty, maleáty, fumaráty, glukonáty, sacharáty, benzoáty, methansulfonáty, ethansulfonáty, benzensulfonáty, p-toluensulfonáty a pamoáty (tj. 1,1'-methylenbis(2-hydroxy-3-naftoáty)).
Piperidinylaminomethyl-trifluormethyl-cyklické etherové sloučeniny podle vynálezu vykazují významnou vazebnou aktivitu vůči receptorů látky P, a proto jsou cenné při léčení nebo prevenci řady klinických stavů, které jsou charakterizovány přítomností přebytku této látky P. Jako příklady takových stavů je možno uvést poruchy nebo stavy zvolené ze souboru sestávajícího z kardiovaskulárních chorob, alergických poruch, angiogenese, gastrointestinál• · • · • · · · • · nich poruch, poruch centrálního nervového systému, zánětlivých chorob, emese, inkontinence moči, bolesti, migrény, vážných úzkostných poruch, stresových poruch, úzkosti, těžkých depresivních poruch, těžkých depresivních poruch s úzkostí, depresí, spálenin od slunce, sexuálních dysfunkcí, bipolárních poruch, poruch z používání látek, schizofrenických poruch, poruch hybnosti, kognitivých poruch a chorob, poruch a nepříznivých stavů vyvolaných Helicobacter pylori apod., u savců, zejména lidí. Při léčení emese se těchto sloučenin může přednostně používat v kombinaci s angagonistou receptoru 5HT3.
Účinné piperidinylaminomethyl-trifluormethyl-cyklické etherové sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli je možno savcům podávat perorálně, parenterálně (například intravenosně, intramuskulárně nebo subkutánně) nebo topicky. Lidem se obvykle tyto sloučeniny nejvhodněji podávají v dávkách v rozmezí od asi 0,3 mg do asi 750 mg za den, přestože se samozřejmě budou vyskytovat odchylky od těchto dávek v závislosti na hmotnosti a stavu léčeného pacienta a konkrétně zvolené cestě podávání. Jako nejvhodnější je však možno uvést úroveň dávkování v rozmezí od asi 0,06 do asi 6 mg/kg tělesné hmotnosti za den.
Nicméně může docházet k odchylnému dávkování, a to v závislosti na druhu ošetřovaného živočicha a jeho individuální odpovědi na podávané léčivo, jakož i na typu zvoleného farmaceutického prostředku a období a intervalu, v němž se toto podávání provádí. V některých případech může být výhodnější nižší úroveň dávkování, než je výše uvedená spodní hranice, zatímco v jiných případech může být vhodnější použít i dávek přesahujících výše uvedenou horní hranici, aniž by to vyvolalo nějaké škodlivé vedlejší účinky, za předpokladu, že takové vyšší dávky se nejprve • * ·· ·· ···· ·· *··«·« · · »· ·· · rozdělí do několika menších dílčích dávek a jejich podání se rozloží v průběhu dne.
Piperidinylaminomethyl-trifluormethyl-cyklické etherové sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat samotné nebo v kombinaci s farmaceuticky vhodnými nosiči nebo ředidly některým z výše uvedených způsobů, přičemž se může podávat jedna nebo více dávek. Konkrétněji se nová terapeutická činidla podle vynálezu mohou podávat ve formě nejrůznějších dávkovačích forem, tj. farmaceutických prostředků, v nichž jsou smíseny s různými farmaceuticky vhodnými inertními nosiči a zpracovány do podoby tablet, tobolek, pastilek, tvrdých bonbonů, prášků, sprejů, krémů, salves, čípků, želé, gelů, past, lotionů, mastí, vodných suspenzí, injekčních roztoků, elixírů, sirupů apod. Takové nosiče zahrnují pevná ředidla nebo plniva, sterilní vodná média a různá netoxická organická rozpouštědla atd. Farmaceutické prostředky pro orální podávání mohou kromě toho přídavně obsahovat sladidla a/nebo aromatizační přísady. Terapeuticky užitečné sloučeniny podle vynálezu jsou v takových dávkovačích formách zpravidla přítomny v koncentraci v rozmezí od asi 5,0 do asi 70 % hmotnostních.
Pro perorální podávání se může použít tablet obsahu jících různé excipienty, jako je mikrokrystalická celulosa, citran sodný, uhličitan vápenatý, dikalciumfosfát a glycin, spolu s různými rozvolňovadly, jako je škrob (přednostně kukuřičný, bramborový nebo tapiokový škrob), kyselina alginová a určité komplexní silikáty, a granulačními pojivý, jako je polyvinylpyrrolidon, sacharosa, želatina a klovatina. Pro tabletovací účely mohou být přídavně přítomna lubrikační činidla, jako je stearan hořečnatý, natriumlaurylsulfát a mastek. Pevné prostředky podobného typu mohou být také přítomny jako náplně v želatinových tobolkách. V tomto případě obsahují použité prostředky přednostně také laktosu nebo • » · · · · vysokomolekulární polyethylenglykoly. Při výrobě vodných suspenzí a/nebo elixírů, které se hodí pro orální podávání, se může účinná přísada mísit s různými sladidly nebo aromatizačními látkami, barvicími přísadami či barvivý a - pokud je to zapotřebí - emulgátory a/nebo suspenzními činidly a dále také takovými ředidly, jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerol a jejich různé kombinace.
Pro parenterální podávání se může použít roztoků terapeuticky užitečných sloučenin podle vynálezu buď v sezamovém nebo arašídovém oleji, nebo ve vodném propylenglykolu. Vodné roztoky by měly být účelně pufrovány, pokud je to nutné, přednostně na hodnotu vyšší než 8, a kapalné ředidlo by mělo být nejprve isotonizováno. Takové vodné roztoky se hodí pro intravenosní injekční podávání. Olejové roztoky se hodí pro intraartikulární, intramuskulární a subkutánní injekční podávání. Výroba všech takových roztoků za sterilních podmínek se snadno provádí standardními farmaceutickými technologiemi, které jsou dobře známy odborníkům v tomto oboru.
Sloučeniny podle vynálezu je také možno podávat topicky při léčbě zánětlivých chorob kůže, což lze přednostně provádět za použití krémů, želé, gelů, past, mastí apod., které se vyrábějí podle standardních farmaceutických technologií.
Účinnost sloučenin podle vynálezu, jako antagonistů látky P, je možno stanovit na základě jejich schopnosti inhibovat vazbu látky P v místě jejích receptorů v buňkách CHO, které exprimují receptor NK1 nebo buňkách IM-9 za použití radioaktivních reagentů. Antagonistickou účinnost výše popsaných piperidinylaminomethyl-trifluormethyl-cyklických etherových sloučenin na látku P je možno vyhodnotit za použití standardního zkušebního postupu popsaného v D. G.
i :
« · · · ··
Payan et al., Journal of Immunology, svazek 133, 3260 (1984). Tato metoda je v podstatě založena na stanovení koncentrace určité sloučeniny, které je zapotřebí pro 50% snížení množství radioizotopem značených reagentů látky
P (SP) v místech jejích receptorů v izolované hovězí tkáni nebo buňkách IM-9. Tak se získají charakteristické hodnoty o
IC50 pro každou zkoušenou sloučeninu. Inhibice vazby t H]SP k lidským buňkám IM-9 se konkrétněji stanovuje ve zkouškovém pufru [50mM Tris-HCl (pH 7,4), lmM chlorid manganatý, 0,02% hovězí sérový albumin, bacitracin (40 gg/ml), leupeptin (4 gg/ml), chymostatin (2 gg/ml) a fosforamidon (30 μg/ml)]. Reakce se zahájí tak, že se buňky přidají ke zkouškovému pufru obsahujícímu 0,56 nM [3H]SP a sloučeniny v různých koncentracích (celkový objem: 0,5 ml) a směs se nechá inkubovat 120 minut při 4°C. Inkubace se zakončí filtrací přes filtry GF/B (2 hodiny předem máčené v 0,1% polyethyleniminu). Nespecifická vazba je definována jako radioaktivita zbývající za přítomnosti ΙμΜ SP. Filtry se umístí do zkumavek a radioaktivita se vyhodnotí v kapalinovém scintilačním počítači.
Protizánětlivou účinnost sloučenin podle tohoto vynálezu na perifériích organismu savce je alternativně možno demonstrovat zkouškou extravasace plasmy indukovanou kapsaicinem, která je popsána v A. Nagahisa et al., European Journal of Pharmacology, sv. 217, str. 191 až 195, 1992. Při této zkoušce se protizánětlivá účinnost stanoví jako procentu inhibice extravasace plasmového proteinu v močovodu samců morčat Hartey o hmotnosti 300 až 350 g anestetizovaných pentobarbitalem (25 mg/kg i.p.). Extravasace plasmy se indukuje intraperitoneální injekcí kapsaicinu (30μΜ v pufru obsahujícím BSA (0,1), 10 ml/zvíře) na lačno (přes noc). Jednu hodinu před provokací kapsaicinem se zvířatům orálně podá sloučenina podle vynálezu rozpuštěná v 0,1% methylcelulose ve vodě. Po 5 minutách po provokaci se zvířatům • · ··«· ·· • » · · · · intravenosně podá modř Evans (30 mg/kg). 10 minut po injekci kapsaicinu se zvířata usmrtí a odejme se jim pravý a levý močovod. Tkáně se přes noc extrahují formamidem a při 600nm absorbanci se kvantifikuje obsah barviva v tkáni.
Sloučenina připravená podle příkladu 3 tohoto vynálezu vykázala 98% inhibici při dávce 0,03 mg/kg, zatímco strukturně nejbližší sloučenina z příkladu 18 WO 97/08114 vykázala při stejné dávce 72% inhibici.
Nežádoucí účinek na vazebnou afinitu kanalu Ca se stanoví zkouškou vazby verapamilu v přípravcích ze srdečních membrán potkana. Konkrétněji se vazebná zkouška s verapamilem provádí způsobem popsaným v Reynolds et al., J. Pharmacol Exp. Ther. sv. 237, str. 731, 1986 a stručně je ji možno popsat takto: Inkubace se zahájí přídavkem tkáně do zkumavek obsahujících 0,25nM [3H]desmethoxyverapamil a různé koncentrace sloučenin (celkový objem: 1 ml). Nespecifická vazba je definována jako vazba radioligandu přetrvávající za přítomnosti 3 až ΙΟμΜ methoxyverapamilu.
Účinnost sloučenin podle vynálezu na poruchy CNS se stanoví zkouškou tapping test na gerbilech za použití indukce [Sar9,Met(02)11]-látkou P. Zkouška je modifikována podle N. M. J. Rupniak, European Journal of Pharmacology, sv. 265, str. 179 až 183, 1994 a L. J. Bristow, European Journal of Pharmacology, sv. 253, str. 245 až 252, 1994. Konkrétní provedení je možno popsat takto: Nejprve se sloučenina podle tohoto vynálezu subkutánně podá gerbilům. Gerbilové se poté lehce anestetizují etherem a obnaží se jejich lebeční povrch. Do laterálního ventrikula se pomocí jehly č. 25 vložené 3,5 mm pod lambda přímo podá [Sar9,Met(02)11]-látka P (5 μΐ). Po injekci se zvířata jednotlivě umístí do jednolitrových kádinek a sleduje se u nich opakující se poklepávání zadní prackou.
Antiemetickou účinnosti sloučenin podle vynálezu je možno demonstrovat zkouškou emese indukované cisplatinou u fretek. Fretkám (samcům o tělesné hmotnosti 1,3 až 1,6 kg) se 30 minut před injekcemi cisplatiny subkutánně podá sloučenina podle vynálezu. Po intraperitoneálním injekčním podání cisplatiny se u fretek pomocí videokamery po dobu 4 hodin zaznamenávají emetické episody (tj. dávení, zvracení a říhání). Vypočítá se frekvence těchto episod.
Některé ze sloučenin podle vynálezu vykazují při této zkoušce dobrou antiemetickou účinnosti (EDgo = 0,05 mg/kg až 0,1 mg/kg).
Susceptibilitu sloučenin podle vynálezu k metabolismu je možno hodnotit za použití zkoušky in vitro, při níž se (a) vzorek sloučenin uvede do styku s reakční látkou, která se připraví tak, že se specifický isozym cytochromu P-450 (například CYP2D6) přidá ke špatnému metabolizéru (PM), jaterním mikrosomům (mikrosomy jater člověka postrádajícím specifický isozym cytochromu P-450) v nosiči; a (b) substrát se analyzuje hmotnostním spektrometrem spojeným s HPLC. Tento postup lze popsat takto: substrát (ΙμΜ) se inkubuje s PM mikrosomy lidských jater (výrobek firmy Keystone Skin Bank) doplněnými rekombinantním mikrosomem exprimujícím CYP2D6 (0 až 0,1 mg/ml) nebo kontrolním vektorem mikrosomů vždy za přítomnosti l,3mM NADP (nikotinamid-adenin-dinukleotid-fosfát), 0,9mM NADH (redukovaný nikotinamido-adenin-dinukleotid), 3,3mM chloridem hořečnatým a 8 jednotek/ml G-6-PDH (glukosa-6-fosfát dehydrogenasy) v celkovém objemu 1,2 ml lOOmM pufru (fosforečnan draselný). pH roztoku je 7,4 a teplota inkubace 37°C. V různých okamžicích inkubace (v čase 0, 5, 10, 30 a 60 minut) se odebírají 100μ1 alikvoty reakční směsi, které se smísí s 1 ml acetonitrilu (ACN) obsahujícím 5 ng/ml (2S,3S)-3-(2-methoxybenzylamino)-2-difenylmethyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktan, jako • · vnitřní standard (připravený podle WO 90/05729). Protein se vysráží a oddělí centrifugací (1800 x g, 10 minut). Zkouší se získaný supernatant. Koncentrace substrátů a produktů v roztocích vzorků se analyzuje hmotnostním spektrometrem Sciex ΑΡΙ-III spojeným s HPLC systémem Hewlett-Packard HP1090. Koncentrace zbývajícího substrátu v každém roztoku vzorku (%-zbývající) se vynese do grafu proti příslušné době inkubace. Z každého grafu se získají hodnoty T-jy2. Vypočítá se poměr hodnot Tiy2 u zkoušených sloučenin (poměr = (Ti/2 u kontrolního vektorového mikrosomů)/(T1/2 u PM mikrosomů lidských jater doplněného mikrosomem exprimujícím CYP2D6)).
Některé sloučeniny připravené podle příkladů provedení tohoto vynálezu ve srovnání se strukturálně nejbližšími sloučeninami podle mezinárodní patentové publikace WO 97/08144 vykazují nižší susceptibilitu k metabolismu.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují. Uváděné teploty tání byly stanoveny za použití Buchiho bodotávku a nejsou korigovány. Infračervená absorpční spektra (IR) byla naměřena na infračerveném spektrometru Shimadzu (IR-470). Spektra nukleární magnetické resonance
NMR byla naměřena v CDC13 za použití spektrometru JEOL NMR (JNM-GX270, pro 1H - 270 MHz), pokud není uvedeno jinak. Polohy píků jsou vyjádřeny v dílech na milion dílů (ppm) směrem dolů od tetramethylsilanu. Tvary píků se označují následujícími zkratkami: s - singlet, d - dublet, t - triplet, m - multiplet.
• · « · · · ···· ·· • · « · ·· · · · ·
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava dihydrochloridu (2S,3S)-(6-methoxy-3-trifluormethyl-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)methylamino-2-fenylpiperidinu (i) 2-Brom-5-methoxybenzylalkohol
K míchané suspenzi lithiumaluminiumhydridu (1,2 g, 30,6 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (40 ml) se pod atmosférou dusíku při 0°C přikape roztok methyl-2-brom-5-methoxybenzoátu (5,0 g, 20,4 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (80 ml). Reakční směs se 1 hodinu míchá při 0°C, načež se k ní přidá dekahydrát síranu sodného a fluorid draselný. Výsledná směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a poté přefiltruje přes vrstvu celitu. Filtrát se zkoncentruje, čímž se získá surový produkt ve formě bílých krystalů. Tento produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití gradientu hexanu a ethylacetátu 10 : 1, 8:1, 6:1, jako elučnxho činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílých krystalů (4,2 g, 94,9 %).
1H NMR (CDC13): δ 7,42 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 2,9 HZ, 1H), 6,72 (dd, J = 8,8, 2,9 Hz, 1H), 4,71 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 1,98 (t, J = 6,2 Hz, 1H) (ii) 2-(2-brom-5-methoxybenzyloxy)tetrahydropyran
K míchané směsi 2-brom-5-methoxybenzylalkoholu (3,91 g, 18,0 mmol) a dihydropyranu (3,3 ml, 36,0 mmol) v suchém dichlormethanu (80 ml) se pod atmosférou dusíku při 0°C přidá kyselina kafrsulfonová (210 mg, 0,9 mmol). Reakční směs se 1 hodinu míchá při 0’C, rozloží nasyceným vodným • · ·· · · · · · · • * · · · · · roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje dichlormethanem. Organické extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem horečnatým a zkoncentruji. Výsledný surový produkt se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi hexanu a ehtylacetátu v poměru 20 : 1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve fomrmě bezbarvého oleje (5,68 g, kvant.) 1H NMR (CDC13): δ 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 3,3 HZ, 1H), 6,69 (dd, J = 8,8, 3,3 Hz, 1H), 4,80 - 4,76 (m,
2H), 4,53 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,97 - 3,88 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,60 - 3,53 (m, 1H) , 1,93 - 1,54 (m, 6H) (iii) 2,2,2-Trifluor-1-(4-methoxy-2-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)fenyl)ethanol
K míchanému roztoku 2-(2-brom-5-methoxybenzyloxy)tetrahydropyranu (1,0 g, 3,32 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (20 ml) se pod atmosférou dusíku při -78°C přikape n-butyllithium (2,6 ml, 4,32 mmol). Reakční směs se 2,5 hodiny míchá při -40°C, načež se k ní při -78°C přikape roztok trifluormethylacetaldehydu (0,7 ml) v suchém tetrahydrofuranu (2 ml). Po 2 hodinách při stejné teplotě se reakční směs rozloží nasyceným vodným chloridem amonným a extrahuje dichlormethanem. Organické vrstvy se vysuší síranem horečnatým a zkoncentrují. Surové produkty se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití gradientu hexan : ethylacetát 30 : 1, 20 : 1, 10 : 1, 6 : 1, 5:1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvého oleje (390 mg, 36,7 %).
I-H NMR (CDC13): δ 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 6,94 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 8,4, 2,9 Hz), 5,36 - 5,25 (m, 1H),
4,85 a 4,78 (vždy d, J = 12,1 Hz, celkem 1H), 3,88 - 3,70 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,56 - 3,51 (m, 1H), 1,85 - 1,50 (m, 6H) • «···· · · · · · • · · · · · · · «····· · · · · · » · (iv) 2,2,2-Trifluor-1-(2-hydroxymethyl-4-methoxyfenyl)ethanol
Směs 2,2,2-trifluor-1-(4-methoxy-2-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)fenylJethanolu (390 mg, 1,22 mmol) a rozpouštědlová směs kyseliny octové, tetrahydrofuranu a vody v poměru 4 : 2 : 1 (24 ml) se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Reakční teplota se nechá zvýšit, 1,5 hodiny udržuje na 40°C a poté 2 hodiny na 60°C. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se vysuší za vakua. Získá sloučenina uvedená v nadpisu, jako surový produkt ve formě nažloutlého oleje (410 mg). Tohoto produktu se použije bez dalšího přečištění.
(v) 5-Methoxy-l-trifluormethyl-1,3-dihydroisobenzofuran
K míchanému roztoku 2,2,2-trifluor-1-(2-hydroxymethyl-4-methoxyfenyl)ethanolu (160 mg, 0,54 mmol) a trifenylfosfinu (312 mg, 1,19 mmol) v suchém dichlormethanu (6 ml) chlazenému ledem se pod atmosférou dusíku přikape roztok diethylazodikarboxylátu (0,255 ml, 1,62 mmol) v suchém dichlormethanu (2 ml). Žlutá reakční směs se 30 minut míchá při 0°C a poté 2 hodiny při teplotě místnosti, načež se k ní přidá dichlormethan a voda. Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem. Extrakty se spojí a zkoncentruji. Surový produkt se přečistí chromatografii na sloupci silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 100 : 1 až 20 : : 1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvého oleje (67 mg, 56,9 %).
^H NMR (CDC13): δ 7,29 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 6,88 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,80 (brs, 1H), 5,42 - 5,39 (m, 1H), 5,28 - 5,12 (m, 2H), 3,83 (s, 3H) (vi) 6-Methoxy-3-trifluormethyl-1,3-dihydroisobenzofuran-5-karbaldehyd « ·
K míchanému roztoku 5-methoxy-l-trifluormethyl-1,3-dihydroisobenzofuranu (67 mg, 0,31 mmol) v suchém dichlormethanu (5 ml) se pod atmosférou dusíku při -78°C přidá chlorid titaničitý (0,074 ml, 0,68 mmol). Po 15 minutách se ke vzniklému žlutému roztoku při stejné teplotě přidá roztok dichlormethylmethyletheru (0,056 ml, 0,61 mmol) v suchém dichlormethanu (1 ml). Reakční směs se 1 hodinu míchá při -78°C a nalije do směsi ledu a vody. Výsledná směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti. Vodná vrstva se extrahuje methylenchloridem. Extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Surový produkt se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití elučního gradientu hexan : ethylacetát 10 :1,8:1,6:1. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílých krystalů (63 mg, 82,5 %).
1H NMR (CDC13): δ 10,45 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 5,46 - 5,39 (m, 1H), 5,30 (dd, J = 13,9, 2,2 Hz, 1H), 5,19 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H) (vii) 1-terc.Butoxykarbonyl-(2S,3S)-3-(6-methoxy-3-trifluormethyl-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)methylamino-2-fenylpiperidin
K míchanému roztoku 1-terc.butoxykarbonyl-(2S,3S)-3-amino-2-fenylpiperidinu (71 mg, 0,26 mmol), který se připraví způsobem popsaným v mezinárodní patentové publikaci WO 97/03066 a 6-methoxy-3-trifluormethyl-1,3-dihydroisobenzofuran-5-karbaldehydu (63 mg, 0,26 mmol) v suchém dichlormethanu (3 ml) se pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti po částech přidá natriumtriacetoxyborhydrid (76 mg, 0,36 mmol). Reakční směs se 5 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se její pH nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného nastaví pod 10. Výsledná směs se extrahuje dichlormethanem, vysuší síranem hřoečnatým a zkoncentruje. Surový produkt se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan :
: methanol 50 : 1, 25 : 1, 20 : 1. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě amorfní pevné látky (130 mg,
98,7 %).
1H NMR (CDC13): δ 7,60 - 7,54 (m, 2H), 7,35 - 7,22 (m, 4H), 6,70 (s, 1H), 5,46 - 5,36 (m, 2H), 5,24 a 5,23 (vždy d, J =
12,1 Hz, celkem 1H), 5,12 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 3,98 - 3,91 (m, 1H), 3,88 - 3,80 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,05 - 2,96 (m,
2H), 1,82 - 1,61 (m, 4H), 1,50 - 1,36 (m, 1H), 1,40 (s, 9H) (viii) Dihydrochlorid (2S,3S)-3-(6-methoxy-3-trifluormethyl -1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)methylamino-2-fenylpiperidinu
K míchanému roztoku l-terc.butoxykarbonyl-(2S,3S)-3-(6-methoxy-3-trifluormethyl-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)methylamino-2-fenylpiperidinu (130 mg, 0,26 mmol) v ethylacetátu (5 ml) se pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti přikape methanolický roztok chlorovodíku (2,5 ml). Reakční směs se 8 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se z ní odstraní rozpouštědlo. Zbytek se překrystaluje z ethanolu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílých krystalů (38 mg, 30,5 %) o teplotě tání 180 až 187°C.
1H NMR (volný amin, CDClg): δ 7,28 - 7,25 (m, 5H), 7,01 a 6,96 (vždy s, celkem 1H), 6,57 a 6,55 (vždy s, celkem 1H), 5,32 - 5,30 (m, 1H), 5,24 - 5,07 (m, 2H), 3,89 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 3,70 a 3,64 (vždy d, J = 13,9 Hz, celkem 1H), 3,51 -3,48 (vždy s, celkem 3H), 3,40 a 3,38 (vždy d, J = 13,9 Hz celkem 1H), 3,31 - 3,25 (m, 1H), 2,87 - 2,76 (m, 2H), 2,14 - 1,57 (m, 3H), 1,46 - 1,41 (m, 1H)
Diastereomerní poměr epimerů v poloze 3 dihydroisobenzofuranového kruhu stanovený pomocí 1H NMR je 5 : 4.
·· · · · * · · · · * · • · « · · · · · · · • «···· · · · · · • · · · · · ·· ····«· ·· *· · · ·
Příklad 2
Příprava dihydrochloridu (2S,3S)-3-(6-methoxy-3,3-bis(trifluromethyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)methylamino-2fenylpiperidinu (i) 1,1,1,3,3,3-Hexafluor-2-(4-methoxy-2-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)fenyl)propan-2-ol
K míchanému roztoku 2-(2-brom-5-methoxybenzyloxy)tetrahydropyránu (1,0 g, 3,32 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (20 ml) se pod atmosférou dusíku při -78°C přikape n-butyllithium (2,6 ml, 4,32 mmol). Reakční směs se 1,5 hodiny míchá při -40°C, načež se k ní při -78°C přikape roztok hexafluoracetonu (1 ml) v suchém tetrahydrofuranu (2 ml). Výsledná směs se 3 hodiny udržuje při 0°C, poté rozloží nasyceným roztokem chloridu amonného a extrahuje dichlormethanem. Organické extrakty se vysuší síranem sodným a zkoncentrují. Surový produkt se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití elučního gradientu hexan :
: ethylacetát 30 : 1, 25 :1, 20 : 1, 15 : 1. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (890 mg, 69,0 %).
1H NMR (CDC13): δ 7,68 - 7,25 (m, 1H), 7,42 (s, 1H), 6,95 -6,90 (m, 2H), 5,08 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 4,78 - 4,73 (m, 1H), 4,71 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,83 - 3,75 (m, 1H), 3,58 - 3,54 (m, 1H), 1,79 - 1,52 (m, 6H) (ii) 1,1,1,3,3,3-Hexafluor-2-(2-hydroxymethyl-4-methoxyfenyl)propan-2-ol
Způsobem popsaným v příkladu 1 pro přípravu 2,2,2-trifluor-1-(2-hydroxymethyl-4-methoxyfenylJethanolu se 1,1,1,3,3,3-hexafluor-2-(4-methoxy-2-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)fenyl)propan-2-ol (350 mg, 0,90 mmol) převede
na sloučeninu uvedenou v nadpisu (354 mg). Této sloučeniny se použije bez dalšího přečištění.
(iii) 5-methoxy-l,1-bistrifluormethyl-1,3-dihydroisobenzofuran
Směs 1,1,1,3,3,3-hexafluor-2-(2-hydroxymethyl-4-methoxyfenyl)propan-2-olu (300 mg) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (3 ml) se 6 hodin míchá při 120°C, ochladí a zředí vodou. Vodná směs se extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Získá se surová titulní sloučenina (258 mg), které se použije bez dalšího přečištění.
(iv) 6-methoxy-3,3-bis(trifluormethyl)-l,3-dihydroisobenzofuran-5-karbaldehyd
Způsobem popsaným v příkladu 1 pro přípravu 6-methoxy-3-trifluormethyl-1,3-dihydroisobenzofuran-5-karbaldehydu se 5-methoxy-l,1-bistrifluormethyl-1,3-dihydroisobenzofuran (258 mg) převede na titulní sloučeninu (167 mg, 69,0 % vztaženo k 1,1,1,3,3,3-hexafluor-2-(2-hydroxymethyl-4-methoxyfenyl)propan-2-ol).
1H NMR (CDC13): δ 10,44 (s, 1H) , 7,98 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 5,36 (S, 2H), 4,00 (s, 3H) (v) 1-terc.Butoxykarbonyl-(2S,3S)-3-(6-methoxy-3,3-bis(trifluormethyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)methylamino-2-fenylpiperidin
Způsobem popsaným v příkladu 1 pro přípravu
1-terc.butoxykarbonyl-(2S,3S)-3-(6-methoxy-3-trifluormethyl-1 ,3-dihydroisobenzofurn-5-yl)methylamino-2-fenylpiperidinu se 6-methoxy-3,3-bis(trifluormethyl)-l,3-dihydroisobenzof uran-5-karbaldehyd (191 mg, 0,61 mmol) převede • · · · · · · « « · · na titulní sloučeninu (327 mg, 93,3 %).
1H NMR (CDC13): δ 7,57 - 7,54 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,35 -7,23 (m, 3H), 6,71 (d, 1H), 5,43 (m, 1H), 5,29 (s, 2H),
3,99 - 3,95 (m, 1H), 3,84 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,07 - 2,99 (m, 2H), 1,87 - 1,33 (m, 5H), 1,39 (s, 9H) (vi) Dihydrochlorid (2S,3S)-3-(6-methoxy-3,3-bis(trifluromethyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)methylamino-2-fenylpiperidinu
Způsobem popsaným v příkladu 1 pro přípravu dihydrochloridu (2S,3S)-(6-methoxy-3-trifluormethyl-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)methylamino-2-fenylpiperidinu se 1-terc.butoxykarbonyl-(2S,3S)-3-(6-methoxy-3,3-bis(trifluormethyl)-l,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)methylamino-2-fenylpiperidin (327 mg, 0,57 mmol) převede na sloučeninu uvedenou v nadpisu (226 mg, 72,4 %) o teplotě tání 180 až 187°C.
1H NMR (volný amin, CDC13): δ 7,28 - 7,20 (m, 5H), 7,16 (s,
1H), 6,56 (S, 1H), 5,27 (s, 2H), 3,89 (d, J = 2,6 Hz, 1H),
3,69 (d, J - 13,9 Hz, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,35 (d, J = 13,9 HZ, 1H), 3,28 - 3,25 (m, 1H), 2,85 - 2,75 (m, 2H), 2,17 2,11 (m, 1H), 2,04 - 1,85 (m, 1H), 1,68 - 1,57 (m, 1H), 1,46
- 1,40 (m, 1H)
Příklad 3
Příprava dihydrochloridu (2S,3S)-3-(6-methoxy-l-methyl-l-trifluormethylisochroman-7-yl)methylamino-2-fenylpiperidinu (i) 2-(2-Brom-5-methoxyfenyl)ethanol
K míchanému roztoku 3-methoxyfenethylalkoholu (1,18 g, 7,8 mmol) a pyridinu (0,75 ml, 9,3 mmol) v suchém dichlormethanu (10 ml) se pod atmosférou dusíku při 0°C přidá • · tt · · ···· ·· • · · · ·· · ···
brom (0,47 ml, 18,0 mmol). Oranžový roztok se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se rozloží přídavkem 10% vodného roztoku hydrogensiřičitanu sodného a extrahuje dichlormethanem. Organické extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruji. Surové produkty se přečistí chromátografií na sloupci silikagelu za použití elučního gradientu hexan : ethylacetát 10 : 1, 8:1, 5:1. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvého oleje (1,5 g, 83,2 %).
1H NMR (CDC13): δ 7,43 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,67 (dd, J = 8,8, 3,3 Hz, 1H), 3,91 - 3,81 (m,
2H), 3,78 (s, 3H), 2,99 (t, J = 6,6 Hz, 2H) (ii) 2-(2-(2-Brom-5-methoxyfenyl)ethoxy)tetrahydropyran
Způsobem popsaným v příkladu 1 pro přípravu 2—(2— -brom-5-methoxybenzyloxy)tetrahydropyranu se 2-(2-brom-5-methoxyfenyl)ethanól (1,5 g, 6,5 mmol) převede na titulní sloučeninu (2,05 g, kvant.).
1H NMR (CDC13): δ 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 8,8, 2,9 Hz, 1H), 4,63 - 4,60 (m,
1H), 3,99 - 3,90 (m, 1H), 3,82 - 3,74 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,68 - 3,59 (m, 1H), 3,50 - 3,45 (m, 1H), 3,02 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,83 - 1,52 (m, 6H) (iii) 1,1,1-Trifluor-2-(4-methoxy-2-(2-tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl)fenyl)propan-2-ol
K míchanému roztoku 2-(2-2-brom-5-methoxyfenyl)ethoxy)tetrahydropyranu (1,0 g, 3,17 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (20 ml) se pod atmosférou dusíku při -78“C přidá n-butyllithium (2,5 ml, 4,12 mmol). Reakční směs se 1 hodinu míchá při -40°C, načež se k ní při -78°C přikape suspenze bezvodého chloridu čeřitého (884 mg, 3,58 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (15 ml) a poté trifluoraceton (0,5 ml, 5,59 mmol). Výsledná směs se 1 hodinu míchá při -78°C, rozloží nasyceným roztokem chloridu amonného a extrahuje dichlormethanem. Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují na surový produkt, který se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití elučního gradientu hexan : ethylacetát 20 : 1, 15 : 1, 12 :
: 1, 10 : 1. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (555 mg,
50.3 %).
1H NMR (CDC13): δ 7,35 - 7,31 (m, 1H), 6,78 - 6,74 (m, 2H), 5,70 a 5,62 (vždy s, celkem 1H), 4,63 a 4,48 (vždy m, celkem 1H), 4,18 - 4,11 a 3,99 - 3,92 (vždy m, celkem 1H), 3,80 (s, 3H), 3,77 - 3,43 (m, 3H), 3,33 - 2,90 (m, 2H), 1,80 a 1,78 (vždy s, celkem 3H), 1,75 - 1,26 (m, 6H) (iv) 6-Methoxy-l-methyl-l-trifluromethylisochroman
Směs 1,1,1-trifluor-2-(4-methoxy-2-(2-tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl)fenyl)propan-2-olu (470 mg, 1,35 mmol) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (4 ml) se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti, poté ochladí a zředí vodou. Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem. Organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě hnědého oleje (460 mg). Tohoto produktu se použije bez dalšího přečištění.
(v) 6-Methoxy-l-methyl-l-trifluormethylisochroman-7-karbaldehyd
Způsobem popsaným v příkladu 1 pro přípravu 6-methoxy-3-trif luormethyl-1,3-dihydroisobenzofuran-5-karbaldehydu se 6-methoxy-l-methyl-l-trifluormethylisochroman (460 mg) převede na sloučeninu uvedenou v nadpisu (179 mg,
48.3 %, vztaženo k 1,1,1-trifluor-2-(4-methoxy-2-(2-tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl)fenyl)propan-2-olu).
·· · 4 ·· · 9 · · · · · ···· 9 9 9 9 9 9 9 ···«· · 9 9 9 9 9 • · 9 9 9 9 9 9 9
999 99 9 9 9 9 99 999 ^Η NMR (CDC13): δ 10,41 (s, 1H) , 7,82 (s, 1H) , 6,78 (s, 1H) , 4,19 - 4,11 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,94 - 3,87 (m, 1H), 2,91 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 1,67 (s, 3H) (vi) 1-terc.Butoxykarbonyl-(2S,3S)-3-(6-methoxy-l-methyl-l-trifluormethylisochroman-7-yl)methylamino-2-fenylpiperidin
Způsobem popsaným v příkladu 1 pro přípravu 1-terc.butoxykarbonyl-(2S,3S)-3-(6-methoxy-3-trifluroemthyl-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)methylamino-2-fenylpiperidinu se 6-methoxy-l-methyl-l-trifluormethylisochroman-7-karbaldehyd (184mg, 0,67 mmol) převede na sloučeninu uvedenou v nadpisu (330 mg, 91,8 %).
1H NMR (CDC13): δ 7,59 - 7,55 (m, 2H), 7,34 - 7,17 (m, 4H), 6,56 (s, 1H), 5,44 (m, 1H), 4,16 - 4,08 (m, 1H), 3,99 - 3,84 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,72 a 3,71 (vždy s, celkem 3H), 3,06 - 2,98 (m, 2H), 2,83 - 2,81 (m, 2H), 1,85 - 1,61 (m, 4H),
1,63 a 1,61 (vždy s, celkem 3H), 1,50 - 1,40 (m, 1H),
1,39 (S, 9H) (vii) Dihydrochlorid (2S,3S)-3-(6-methoxy-l-methyl-l-trifluor methylisochroman-7-yl)methylamino-2-fenylpiperidinu
Způsobem popsaným v příkladu 1 pro přípravu dihydrochloridu (2S,3S)-(6-methoxy-3-trifluormethyl-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)methylamino-2-fenylpiperidinu se 1-terc.butoxykarbonyl-(2S,3S)-3-(6-methoxy-l-methyl-l-trifluormethylisochroman-7-yl)methylamino-2-fenylpiperidin (325 mg, 0,61 mmol) převede na sloučeninu uvedenou v nadpisu (88 mg, 28,4 %) o teplotě tání 193 až 201°C.
^H NMR (hlavní isomer, volný amin, CDC13): δ 7,33 - 7,20 (m, 5H), 6,95 (s, 1H), 6,43 (s, 1H) , 4,13 - 4,09 (m, 1H), 3,92 3,84 (m, 2H), 3,62 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,33 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,31 - 3,24 (m, 1H), 2,84 - 2,74 (m,
4H) , 2,12 - 2,07 (m, 1Η), 1,94 -1,82 (m, 1H), 1,67 - 1,62 (m, 1H), 1,59 (s, 3H), 1,43 - 1,38 (m, 1H)
Diastereomerní poměr epimerů v poloze 1 isochromanového kruhu stanovený pomocí NMR je 5 : 1 (IR : 1S). Těmito isomery jsou (2S,3S)-3-[(lR)-6-methoxy-l-methyl-l-trif luormethylisochroman-7-yl]methylamino-2-fenylpiperidin a (2S , 3S)-3-[(lS)-6-methoxy-l-methyl-l-trifluormethylisochroman-7-yl]methylamino-2-fenylpiperidin.
Rozpustnější epimer se izoluje z matečného louhu. Diastereomerní poměr epimerů v poloze 1 isochromanového kruhu stanovený pomocí ·*·Η NMR je 1 : 3 (IR : 1S) .
Absolutní stereochemie titulních sloučenin se stanoví rentgenovou krystalografií (3R) isomeru po dalším přečištění překrystalováním.
NMR (hlavní isomer, volný amin, CDC13): δ 7,33 - 7,20(m, 5H), 6,99 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 4,13 - 4,09 (m, 1H), 3,92 3,84 (m, 2H), 3,62 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,45 (s, 3H) , 3,33 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,31 - 3,24 (m, 1H), 2,84 - 2,74 (m, 4H), 2,12 - 2,07 (m, 1H), 1,94 - 1,82 (m, 1H), 1,67 - 1,62 (m, 1H), 1,59 (s, 3H), 1,43 - 1,38 (m, 1H)
Příklad 4
Příprava (2S,3S)-3-(6-methoxy-3-methyl-3-trifluormethyl-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)methylamino-2-fenylpiperidinu (i) 2-Brom-5-methoxybenzylchlorid
K míchanému roztoku 3-methoxybenzylchloridu (37,2 g, 0,238 mol) a pyridinu (23,1 ml, 0,286 mol) v suchém dichlormethanu (400 ml) se při 0°C přidá brom (23 ml, 0,880 mol). Výsledná směs se 1 hodinu míchá při 0°C, poté 18 hodin • · ·· · · * · · · ·« ···· «· · # · · při teplotě místnosti a zředí nasyceným vodným roztokem thiosíranu sodného. Výsledná směs se extrahuje dichlormethanem. Spojené extrakty se postupně promyjí nasyceným vodným roztokem thiosíranu sodného, vodou, 2M kyselinou chlorovodíkovou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruji. Surový produkt ve formě světle žlutých krystalů se rozpustí v ethylacetátu a vyloučená sraženina se odfiltruje. Filtrát se promyje a zkoncentruje. Nažloutlý krystalický produkt se promyje hexanem. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (43 g, 77 %) ve formě bílých krystalů.
1H NMR (CDC13): δ 7,44 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 8,8, 3,3 Hz, 1H), 4,64 (s, 2H), 3,79 (S, 3H) (ii) 5-Methoxy-l-methyl-l-trifluormethyl-1,3-dihydroisobenzofuran
K míchanému roztoku 2-brom-5-methoxybenzylchloridu (13,8 g, 0,059 mol) ve směsi suchého tetrahydrofuranu (330 ml) a hexanu (110 ml) se pod atmosférou dusíku při -100°C během 30 minut přikape n-butyllithium (37,2 ml, 0,062 mol) v hexanu. Reakční směs se 2,5 hodiny míchá při -100°C, načež se k ní při stejné teplotě přikape roztok 1,1,1-trifluoracetonu (6,3 ml, 0,071 mol) v suchém tetrahydrofuranu (15 ml) a hexanu (5 ml). Výsledná směs se nechá zahřát na -30°C, rozloží vodou a odpaří se z ní rozpouštědlo. Zbytek se extrahuje hexanem. Organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují na surový produkt ve formě nažloutlého oleje (13,6 g). Surový olej (13,6 g), glycin (575 mg, 7,66 mmol) a hydroxid draselný (703 mg, 12,53 mmol) se rozpustí ve směsi ethanolu (30 ml) a vody (20 ml). Výsledná směs se 2 hodiny míchá při teplotě zpětného toku, poté ochladí a zředí vodným roztokem chloridu sodného. Zředěná směs se extrahuje hexanem. Organické extrakty se ·· *9 9 9 * · 9 9
9*9 β · 9 9 · · • 9 · 9 9 · · 9 9 · 9 9 • 9 9 9 9 9 999 • •»9 99 »9 99 9 9 99· vysuší síranem horečnatým a zkoncentrují odpařením. Získá se nažloutlý olej (12,6 g), který se přečistí destilací (94 až 98 °C, 186,6 Pa). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvého oleje (10,8 g, 78,7 %).
1H NMR (CDC13): δ 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 8,4, 2,6 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,21 - 5,09 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 1,65 (d, J = 1,1 Hz, 3H) (iii) 3-Methyl-3-trifluormethyl-6-methoxy-l,3-dihydroisobenzofuran-5-karbaldehyd
K míchanému roztoku 5-methoxy-l-methyl-l-trifluormethyl-1,3-dihydroisobenzofuranu (10,8 g, 0,046 mol) v suchém dichlormethanu (280 ml) se pod atmosférou dusíku při -78°C přikape chlorid titaničitý (11,2 ml, 0,102 mol). Vzniklý roztok se 15 minut míchá. K výslednému hnědému roztoku se při -78C přidá roztok dichlormethylmethyletheru (8,4 ml, 0,093 mol) v suchém dichlormethanu (20 ml). Reakční směs se 1,5 hodiny míchá a poté nalije do směsi ledu a vody. Vodná směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti.
Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem horečnatým a zkoncentrují. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě nažloutlých krystalů (12,1 g, kvant.).
1H NMR (CDC13): δ 10,45 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 6,88 (s, 1H) , 5,25 - 5,13 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 1,68 (m, 3H) (iv) ( 2S,3S)-3-(6-Methoxy-3-methyl-3-trifluormethyl-1,3-dihydroisobenzof uran-5-yl )methylamino-2-fenylpiperidin
K míchanému roztoku (2S,3S)-2-fenyl-3-aminopiperidinu (4,1 g, 23,1 mmol) připravenému způsobem popsaným v mezinárodní patentové publikaci WO 92/17449 a 3-methyl-3-trifluromethyl-6-methoxy-l,3-dihydroisobenzofuran-5-karb- 40 ·· τ * · · • · · • · « · · • · «··· ··
-» · · · * · ·· 9 aldehydu (6,1 g, 23,3 mol) v suchém dichlormethanu (200 ml) se pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti po částech přidá natriumtriacetoxyborhydrid (7,8 g, 36,9 mmol).
Vzniklá směs 16 hodin míchá při stejné teplotě a její pH se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného nastaví pod 10. Výsledná směs se extrahuje dichlormethanem. Extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují na nažloutlý amorfní pevný zbytek (10,1 g). K tomuto surovému produktu rozpuštěnému v ethylacetátu se přidá methanolický chlorovodík. Vzniklá pevná látka se shromáždí filtrací, vysuší za vakua a poté přečistí překrystalováním z methanolu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 200 až 207°C.
1H NMR (hlavní isomer, volný amin, CDC13): S 7,31 - 7,21 (m, 5H), 6,89 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 5,16 - 5,04 (m, 2H), 3,90 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,68 )d, J = 14,3 Hz, 1H), 3,52 (s,
3H), 3,40 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 3,29 - 3,26 (m, 1H), 2,85 2,75 (m, 2H), 2,14 - 2,09 (m, 1H), 1,95 - 1,76 (m, 1H), 1,66 - 1,54 (m, 1H), 1,60 (s, 3H), 1,44 - 1,40 (m, 1H)
Analýza ^H NMR ukáže, že poměr diastereomerů v poloze 3 dihydroisobenzofuranového kruhu je 98 : 2 (3R : 3S) Těmito isomery jsou (2S,3S)-3-[(3R)-6-methoxy-3-methyl-3-trifluormethyl-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl]methylamino-2-fenylpiperidin a (2S,3S)-3-[(3S)-6-methoxy-3-methyl-3-trif luormethyl-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl]methylamino-2-fenylpiperidin.
Ze zbylého matečného louhu se izoluje druhý epimer v poloze 3 dihydroisobenzofuranového kruhu ve formě směsi 9 : 1 (3S : 3R).
Absolutní stereochemie titulních sloučenin se stanoví rentgenovou krystalografií (3R) isomeru po dalším přecištěni překrysta1ováním.
• · •· ·· ···· ·· · • · · · · · · ···· • · · · · · · · · • ·«··· · ··· · · • · ···· · · · ···· · · « · ·· ·· · · · FH NMR (hlavní isomer, volný amin, CDC13): δ 7,31 - 7,19 (m, 5H), 6,94 (S, 1H), 6,51 (s, 1H), 5,16 - 5,04 (m, 2H), 3,89 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 3,67 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 3,48 (s,
3H), 3,37 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 3,28 - 3,24 (m, 1H), 2,85 2,75 (m, 2H), 2,14 - 2,09 (m, 1H), 1,97 - 1,86 (m, 1H), 1,69 - 1,56 (m, 1H), 1,59 (S, 3H), 1,45 - 1,40 (m, 1H)
Příklad 5
Příprava dihydrochloridu (2S,3S)-3-(6-methoxy-3-fenyl-3-trifluormethyl-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)methylamino-2-fenylpiperidinu (i) 1-Trifluormethyl-5-methoxy-l-fenyl-l,3-dihydroisobenzofuran
K míchanému roztoku 2-brom-5-methoxybenzylchloridu (3,0 g, 12,7 mmol) ve směsi suchého tetrahydrofuranu (60 ml) a hexanu (20 ml) se pod atmosférou dusíku při -85°C během 15 minut přikape n-bytyllithium (8,4 ml, 13,4 mmol) v hexanu. Reakční směs se 2 hodiny míchá při -85°C, načež se k ní při stejné teplotě přikape roztok 2,2,2-trifluoracetofenonu (2,70 g, 15,3 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml). Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti, rozloží vodou a odpaří se z ní rozpouštědlo. Zbytek se extrahuje dichlormethanem. Organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují na surový produkt ve formě žlutého oleje. Tento surový olej se přečistí za použití glycinu způsobem popsaným v příkladu 4 a chromatografií na sloupci silikagelu (20 g) za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 20 : 1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě nažloutlého oleje (760 mg, 20,3 %).
XH NMR (CDC13): δ 7,74 - 7,66 (m, 2H) , 7,52 - 7,28 (m, 4H), 6,90 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 6,80 - 6,76 (m, 1H), 5,33 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 5,23 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H) • · • · · · • · · · · · · · · · (ii) 3-Trifluormethyl-6-methoxy-3-fenyl-l,3-dihydroisobenzofuran-5-karbaldehyd
Způsobem popsaným v příkladu 1 pro přípravu 6-methoxy-3-trif luormethyl-1,3-dihydroisobenzofuran-5-karbaldehydu se 1-trifluormethyl-5-methoxy-l-fenyl-1,3-dihydroisobenzofuran převede na surový produkt, který se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (70 g) za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 5:1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žlutého viskosního oleje (507 mg, 61,7 %).
1H NMR (CDC13): δ 10,45 (s, 1H) , 8,06 (s, 1H) , 7,75 - 7,66 (m, 2H), 7,44 - 7,30 (m, 3H), 6,90 (s, 1H), 5,38 (d, J =
13,4 Hz, 1H), 5,27 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H) (iii) 1-terc.Butoxykarbonyl-(2S,3S)-3-(6-methoxy-3-fenyl-3-trifluormethyl-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl) methylamino-2-fenylpiperidin
Způsobem popsaným v příkladu 1 pro přípravu 1-terc. butoxykarbonyl-(2S,3S)-3-(6-methoxy-3-trifluroemthyl-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)methylamino-2-fenylpiperidinu se 3-trifluormethyl-6-methoxy-3-fenyl-1,3-dihydroisobenzofurankarbaldehyd (453 mg, 1,41 mmol) převede na surový produkt, který se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu (40 g) za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 80 : 1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (657 mg) ve formě světle žlutého oleje, které se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.
(iv) (2S,3S)-3-(6-Methoxy-3-fenyl-3-trifluormethyl-1,3-dihydroisobenzof uran-5-yl )methylamino- 2-f enylpiperidin
K míchanému roztoku 1-terc.butoxykarbonyl-(2S,3S)-3-(6-methoxy-3-fenyl-3-trifluormethyl-1,3-dihydroisobenzo• · ·· ·· · · · · ·· • · · · ·· · ··· • ····· · ··· · ···· ·· ·· ·· furan-5-yl)methylamino-2-fenylpiperidinu (657 mg) v ethylacetátu (25 ml) se za chlazení ledem přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (3 ml). Reakční směs se 1,5 hodiny míchá při teplotě místnosti a poté se za chlazení ledem 2M hydroxidem sodným její pH nastaví pod 10. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem horečnatým a zkoncentrují na surový produkt (559 mg) ve formě žlutého oleje. Surový produkt se přečistí chromatograf ií na sloupci silikagelu (18 g) za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 40 : 1 až 10 : 1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žlutého viskosního oleje (497 mg, 87,9 %).
(v) Dihydrochlorid (2S,3S)-3-(6-methoxy-3-fenyl-3-trifluormethyl-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)methylamino-2-fenylpiperidinu (2S,3S)-3-(6-Methoxy-3-fenyl-3-trifluormethyl-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)methylamino-2-fenylpiperidin (497 mg, 1,03 mmol) se smísí s 10% roztokem chlorovodíku v methanolu (20 ml). Ze vzniklé směsi se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo a zbytek se promyje horkým ethanolem. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 203 až 204°C.
Diastereomerní poměr epimerů v poloze 3 dihydroisobenzofuranového kruhu se pomocí ·*·Η NMR stanoví jako 6,5 : 1.
I-H NMR (hlavní isomer, volný amin, CDC13): δ 7,71 - 7,62 (m, 2H), 7,45 - 7,17 (m, 9H), 6,55 (s, 1H), 5,29 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 5,19 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 3,88 (d, J = 2,1 Hz,
1H), 3,67 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,42 (d, J =
14,3 Hz, 1H), 3,35 - 3,23 (m, 1H), 2,89 - 2,73 (m, 2H), 2,20 - 1,78 (m, 4H), 1,70 - 1,35 (m, 2H)
9 9 9
Rozpustnější epimer se izoluje z matečného louhu ve formě směsi 2:1.
FH NMR (hlavní isomer, volný amin, CDC13): δ 7,70 - 7,60 (m, 2H), 7,45 - 7,15 (m, 9H), 6,52 (s, 1H), 5,29 (d, J = 12,2 HZ, 1H), 5,19 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 3,90 (d, J = 2,5 Hz,
1H), 3,72 (d, J = 14,0 HZ, 1H), 3,47 (s, 3H), 3,33 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,33 - 3,21 (m, 1H), 2,88 - 2,72 (m, 2H), 2,18 - 1,78 (m, 4H), 1,72 - 1,35 (m, 2H)
Příklad 6
Příprava dihydrochloridu (2S,3S)-3-[l-(6-methoxy-3-methyl-3-trifluormethyl-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)ethylamino]-2fenylpiperidinu (i) 5-Acetyl-3-methyl-6-methoxy-3-trifluromethyl-1,3-dihydroisobenzofuran
K roztoku chloridu hlinitého (689 mg, 5,17 mmol) v suchém dichlormethanu (10 ml) se při 0°C přidá acetylchlorid (0,37 ml, 5,17 mmol). Výsledná směs se 10 minut míchá, načež se k ní při 0°C přikape roztok 5-methoxy-l-methyl-l-trifluormethyl-1,3-dihydroisobenzofuranu (1,00 g, 4,31 mmol) v suchém dichlormethanu (10 ml). Vzniklý roztok se 1 hodinu míchá při stejné teplotě. Reakční směs se poté nalije do směsi ledu a kyseliny chlorovodíkové (1M) a oddělí se organická vrstva. Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem. Organické frakce se spojí, promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 8:1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílých krystalů (1,10 g, 93 %).
XH NMR (CDC13): δ 7,69 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 5,21 (d, J = • · ··« ·· · · · · ····· · ··· · · • ···· ·· · • ·· ·» · · « « ···
13,2 HZ, 1H), 5,14 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,62 (S, 3H), 1,67 (s, 3H) (ii) (2S,3S)-3-[l-(6-Methoxy-3-methyl-3-trifluormethyl-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)ethylamino]-2-fenylpiperidin
K míchané směsi (2S,3S)-2-fenyl-3-aminopiperidinu (350 mg, 1,99 mmol), 5-acetyl-3-methyl-6-methoxy-3-trifluormethyl-1 ,3-dihydroisobenzofuranu (545 mg, 1,99 mmol) a triethylaminu (0,83 ml, 5,96 mmol) v suchém dichlormethanu (20 ml) se při 0°C přikape chlorid titaničitý (0,11 ml, 0,99 mmol). Výsledná směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, poté ochladí na 0’C a při této teplotě se k ní přidá natriumkyanborhydrid (374 mg, 5,96 mmol) v methanolu (5 ml). Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti, minut míchá a přidá se k ní kyselina chlorovodíková (1M, 15 ml). Vzniklá směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, načež se k ní přidá ethylacetát (80 ml). Ethylacetátová směs se extrahuje kyselinou chlorovodíkovou (1M, ml x 3). Spojené vodné extrakty se promyjí ethylacetátem (60 ml x 2) a pH se nasyceným vodným uhličitanem draselným nastaví na 9. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (60 ml x 3). Spojené organické frakce se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (60 ml). Organický roztok se vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku na surový produkt. Tento produkt se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 10 : 1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pěny (145 mg, 17 %).
Analýza FH NMR ukáže, že produkt sestává ze směsi čtyř diastereomerů na uhlíku v poloze 3 dihydroisobenzofuranové části a uhlíku v poloze 1 ethylaminové části v poměru 5:5:2:2.
• » 1H NMR (CgDg, částečné údaje): δ 1,70, 1,59, 1,56 a 1,52 (čtyři singlety, celkem 3H, poměr 5:5:2:2).
(iii) Dihydrochlorid (2S,3S)-3-[l-(6-methoxy-3-methyl-3-trifluormethyl-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)ethylamino]-2-fenylpiperidinu
K míchanému roztoku (2S,3S)-3-[l-(6-methoxy-3-methyl-3-trifluormethyl-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)ethylamino]-2-fenylpiperidinu (106 mg, 0,24 mmol) v methanolu (1 ml) se přidá 10% methanolický chlorovodík (10 ml). Vzniklá směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se nechá vykrystalovat z methanolu a diethyletheru. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky. (45 mg, 36 %).
Diastereomerní poměr této pevné látky se pomocí analýzy 1H NMR stanoví jako 20 : 30 : 1 : 3.
FH NMR (volná báze, CgDg, částečné údaje): δ 6,06 (s, 1H) ,
5,00 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,83 (d, J = 12,0 Hz, 1H), Š,59 -3,36 (m, 2H), 3,18, 3,17 a 3,13 (3s, celkem 3H), 3,07 3,01 (m, 1H), 2,68 - 2,63 (m, 1H), 2,49 - 2,37 (m, 1H),
1,73, 1,62, 1,56 a 1,53 (čtyři singlety, celkem 3H, poměr 20 : 30 : 1 : 3), 1,31, 1,28, 1,07 a 1,01 (čtyři dublety, J = 5,6, 5,6, 6,3 a 6,6 Hz, celkem 3H)
Matečný louh se odpaří za sníženého tlaku. Pevný zbytek se promyje diethyletherem a vysuší. Získá se nažloutlá pevná látka (39 mg, 32 %).
1H NMR nalaýza této pevné látky ukáže diastereomerní poměr 5:1:5:4.
1H NMR (volná báze, CgDg, částečné údaje): δ 6,06 (s, 1H),
5,03 - 4,96 (m, 1H), 4,85 - 4,77 (m, 1H), 3,18, 3,17 a 3,13 (3s, celkem 3H), 1,71, 1,58, 1,53 a 1,52 (čtyři singlety, • · celkem 3H, poměr 5 : 1 : 5 : 4), 1,29, 1,26, 1,05 a 1,00 (čtyři dublety, J = 4,5, 4,5, 6,3 a 6,6 Hz, celkem 3H)
Příklad 7
Příprava dihydrochloridu (2S,3S)-3-[(IR)-6-methoxy-l-methyl-1-trifluormethylisochroman-7-ylJmethylamino-2-fenylpiperidinu (i) 6-Hydroxy-l-methyl-l-trifluormethylisochroman
K míchanému roztoku 6-methoxy-l-methyl-l-trifluormethyl isochromanu (71 g, 0,29 mol) v kyselině octové (600 ml) se přidá 48% vodný bromovodík (300 ml). Výsledná směs se 13 hodin míchá při 130°C, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní kyselina octová. K reakční směsi se se přidává vodný hydroxid sodný (8M), dokud její pH nenabyde hodnoty 5 až 6. Výsledný roztok se extrahuje ethylacetátem (400 ml x
2). Spojené ethylacetátové extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného (100 ml), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Mžikovou chromatografii na silikagelu (15 x 20 cm) za použití 17% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla, se získá 6-hydroxy-l-methyl-
-1-trifluormethylisochroman (67 g, 100 %) ve formě bezbar-
vého oleje.
FH NMR (CDC13): δ 7,22 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,73 (dd, J =
9,1, 2,6 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,00 (s, 1H),
4,17 - 4,07 (m, 1H), 3,90 (dt, J = 11, 5,8 Hz, 1H), 2,84 -
2,78 (m, 2H), 1,64 (s, 3H) (ii) 6-Acetoxy-l-methyl-l-trifluormethylisochroman
K míchanému roztoku 6-hydroxy-l-methyl-l-trifluormethyl isochromanu (79 g, 0,34 mol) a triethylaminu (120 ml, 0,88 mol) v tetrahydrofuranu (680 ml) se při 0°C přidá • · · · · · · ··· acetylchlorid (31 ml, 0,44 mol). Výsledná směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, poté rozloží přídavkem 1M kyseliny chlorovodíkové (400 ml) a extrahuje ethylacetátem (500 ml). Extrakty se promyjí nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (100 ml) a vodným roztokem chloridu sodného (100 ml), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatograf ií na silikagelu (15 x 20 cm) za použití 6% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 6-acetoxy-l-methyl-l-trifluromethylisochroman (83 g, 89 %) ve formě bezbarvého oleje.
TH NMR (CDClg): δ 7,36 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 6,98 (dd, J = 7,2, 2,5 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,18 - 4,08 (m, 1H), 3,92 (dt, J = 11, 5,4 Hz, 1H), 2,86 (t, J = 5,č Hz,
2H), 2,30 (s, 1H), 1,66 (s, 3H) (iii) (IR)-6-Acetoxy-l-methyl-l-trifluromethylisochroman a (1S)-6-hydroxy-l-methyl-l-trifluormethylisochroman
Směs racemického 6-acetoxy-l-methyl-l-trifluormethylisochromanu (38,4 g, 0,140 mol), 10% roztoku sek.butanolu v hexanu (1,3 litru) a lipasy PS (35 g) se 23 hodin intenzivně míchá při teplotě místnosti a poté přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Výsledná směs se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za pužití elučního gradientu hexan : ethylacetát 15 :1,5:1,2:1. Nejprve se získá (IR)-6-acetoxy-l-methyl-l-trifluormethyl-isochroman ve formě bezbarvého oleje (17,3 g, 45 %, 94% enantiomerní nadbytek). 1H NMR spektra této sloučeniny jsou identická se spektrem racemátu. Jako druhá frakce se získá (1S)-6-hydroxy-l-methyl-l-trifluormethylisochroman ve formě krystalů (16,9 g, 52 %, 83% enantiomerní nadbytek). ^Η NMR spektra této sloučeniny jsou identická se spektrem racemátu.
(iv) (IR)-6-Hydroxy-l-methyl-l-trifluormethylisochroman • ·
K míchané směsi (lR)-6-acetoxy-l-methyltrifluormethylisochromanu (35,5 g, 0,129 mol), methanolu (860 ml) a vody (340 ml) se při 0°C přidá uhličitan draselný (35,7 g, 0,258 mol). Výsledná směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, okyselí 2M kyselinou chlorovodíkovou (na pH 3) a odpaří za sníženého tlaku, aby se odstranil methanol. Zbytek se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvého oleje (28,0 g, 93 %), kterého se použije bez dalšího přečištění. 1H NMR spektra této sloučeniny jsou stejná jako u racemátu.
(v) (lR)-6-Methoxy-l-methyl-l-trifluormethylisochroman
K míchané směsi hydridu sodného (3,47 g, 0,145 mol) v dimethylformamidu (50 ml) se při 0°C přidá (IR)-6-hydroxy-1-methyl-l-trifluormethylisochroman (28,0 g, 0,121 mol) ve formě roztoku v dimethylformamidu (370 ml). Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, poté rozloží vodou a zředí nasyceným vodným chloridem amonným. Výsledná směs se extrahuje směsí ethylacetátu a toluenu v poměru 4:1. Organická frakce se promyje vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se z ní odstraní rozpouštědlo. Zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 40 : 1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvého oleje (29,1 g, 98 %).
1H NMR spektra tohoto produktu jsou stejná jako u racemátu.
(vi) Dihydrochlorid (2S,3S)-3-[(lR)-6-methoxy-l-methyl-l-trifluormethylisochroman-7-yl]methylamino-2-fenylpiperidinu • · · · · · · *·· ····· · · · · · • · ·· ·· ·· · (lR)-6-Methoxy-l-methyl-l-trifluormethylisochroman připravený v předchozím stupni se převede na sloučeninu uvedenou v nadpisu způsobem popsaným v příkladu 3. Sloučenina uvedená v nadpisu se získá ve formě jediného diastereomeru.
Optická rotace: [a]27D = +75,44° (c = 0,424, MeOH)
Chemická struktura sloučenin obecného vzorce I připravených v příkladech 1 až 7 je souhrnně znázorněna v následující tabulce.
R2
Tabulka
Příklad číslo R1 R2 R3 R4 R5 n RS-konf igurace piperidinového kruhu
1 ch3 H H H H 1 (2S,3S)
2 ch3 cf3 H H H 1 (2S,3S)
3 ch3 ch3 H H H 2 (2S,3S)
4 ch3 ch3 H H H 1 (2S,3S)
5 ch3 C6H5 H H H 1 (2S,3S)
6 ch3 ch3 H ch3 H 1 (2S,3S)
7 ch3 ch3 H H H 2 (2S,3S)
?V £000 - 48Z 4

Claims (11)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Piperidinylaminomethyl-trifluormethyl-cyklické etherové sloučeniny obecného vzorce I
    R2
    R1 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
    R2 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlku nebo fenylskupinu;
    R3 představuje vodík nebo halogen;
    R4 a R5 představuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo halogenalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; a n představuje číslo 1, 2 nebo 3;
    a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  2. 2. Piperidinylaminomethyl-trifluormethyl-cyklické etherové sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R představuje alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; R představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, halogenO alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo fenylskupinu; R • · • · • · · · představuje vodík nebo fluor; R4 a R5 představuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo halogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; a n představuje číslo 1 nebo 2; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  3. 3. Piperidinylaminomethyl-trifluormethyl-cyklické etherové sloučeniny podle nároku 2 obecného vzorce I, kde R1 představuje methylskupinu; R2 představuje vodík, . 3 methylskupinu, trifluormethylskupinu nebo fenylskupinu; R představuje vodík; a R4 a R5 představují atomy vodíku; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  4. 4. Piperidinylaminomethyl-trifluormethyl-cyklické etherové sloučeniny podle nároku 3 zvolené ze souboru sestávajícího z (25.35) -3-(6-methoxy-3-trifluormethyl-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)methylamino-2-fenylpiperidinu a jeho solí;
    (25.35) -3-(6-methoxy-l-methyl-l-trifluormethylisochroman-7-yl)methylamino-2-fenylpiperidinu a jeho solí;
    (25.35) -3-(6-methoxy-3-methyl-3-trifluormethyl-1,3-dihydroisobenzof uran-5-yl)methylamino-2-fenylpiperidinu a jeho solí;
    (25.35) -3-(6-methoxy-3-fenyl-3-trifluormethyl-1,3-dihydroisobenzof uran-5-yl)methylamino-2-fenylpiperidinu a jeho solí; a (2S, 3S)-3-[1-(6-methoxy-3-methyl-3-trifluormethyl-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)ethylamino]-2-fenylpiperidinu a jeho solí.
    - 53 5. Piperidinylaminomethyl-trif luormethyl-cyklické etherové sloučeniny podle nároku 4 zvolené ze souboru sestávajícího z (2S,3S)-3-[(lR)-6-methoxy-l-methyl-l-trifluormethy1isochroman-7-y1]methylamino-2-fenylpiperidinu a jeho solí a (2S,3S)-3-[(3R)-6-methoxy-3-methyl-3-trifluor methyl-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)methylamino-2-fenylpiperidinu a jeho solí.
    6. Sloučeniny obecného vzorce III kde
    W představuje vodík nebo skupinu Q(O=)C-, kde Q představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo halogenalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
    představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
    představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylskupinu; a představuje číslo 1, 2 nebo 3.
    7. Sloučeniny podle nároku 6 zvolené ze souboru sestávajícího z
  5. 5- methoxy-l-trifluormethyl-1,3-dihydroisobenzofuranu;
  6. 6- methoxy-3-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzofuran-5-karbalde hydu;
    5- methoxy-l, 1-bistrifluormethyl-1,3-dihydroisobenzofuranu;
    6- methoxy-3,3-bis (trif luromethyl) -1,3-dihydroisobenzofuran-5-karbaldehydu;
    6-methoxy-1-methyl-1-trifluromethylisochromanu;
    6-methoxy-l-methyl-l-trif luormethylisochroman-
  7. 7-karbaldehydu;
    5- methoxy-l-methyl-l-trifluormethyl-1,3-dihydroisobenzofuranu;
    6- methoxy-3-methyl-3-trifluormethyl-1,3-dihydroisobenzofuran-5-karbaldehydu;
    1-trifluormethyl-5-methoxy-l-fenyl-1,3-dihydroisobenzofuranu;
    3-trifluromethyl-6-methoxy-3-fenyl-1,3-dihydroisobenzofuran-5-karbaldehydu;
    5-acetyl-3-methyl-6-methoxy-3-trifluormethyl-1,3-dihydroisobenzofuranu ;
    (IR)-6-methoxy-l-methyl-l-trifluormethylisochromanu;
    (IR) -6-methoxy-l-methyl-l-trifluormethylisochroman-7-karbaldehydu;
    (IS) -6-methoxy-l-methyl-l-trifluormethylisochromanu;
    (1S)-6-methoxy-l-methyl-l-trifluormethylisochroman-7-karbaldehydu;
    (IR)-5-methoxy-l-methyl-l-trifluromethyl-1,3-dihydroisobenzofuranu;
    (IR) -6-methoxy-3-methyl-3-trifluormethyl-1,3-dihydroisobenzofuran-5-karbaldehydu;
    (IS) -5-methoxy-l-methyl-l-trifluormethyl-1,3-dihydroisobenzofuranu; a (1S )-6-methoxy-3-methyl-3-trif luromethyl-1,3-dihydroisobenzofuran-5-karbaldehydu.
    • ·
  8. 8. Farmaceutická kompozice pro léčení poruch nebo stavů, při nichž je potřebná antagonistická aktivita proti látce P, u savců, vyznačující se tím, že obsahuje piperidinylaminomethyl-trifluormethyl-cyklické etherové sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl v množství, které je účinné při léčení takové poruchy nebo stavu a farmaceuticky vhodný nosič.
  9. 9. Farmaceutická kompozice pro léčení poruchy nebo stavu zvoleného ze souboru sestávajícího z kardiovaskulárních chorob, alergických poruch, angiogenese, gastrointestinálních poruch, poruch centrálního nervového systému, zánětlivých chorob, emese, inkontinence moči, bolesti, migrény, vážných úzkostných poruch, stresových poruch, úzkosti, těžkých depresivních poruch, těžkých depresivních poruch s úzkostí, depresí, spálenin od slunce, sexuálních dysfunkcí, bipolárních poruch, poruch z používání látek, schizofrenických poruch, poruch hybnosti, kognitivých poruch a chorob, poruch a nepříznivých stavů vyvolaných Helicobacter pylori apod., u savců, zejména lidí, vyznačující se tím, že obsahuje piperidinylaminomethyl-trif luormethyl-cyklické etherové sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl v množství, které je účinné při léčení takové poruchy nebo stavu a farmaceuticky vhodný nosič.
  10. 10. Způsob léčení poruch nebo stavů, při nichž je potřebná antagonistická aktivita proti látce P, u savce, vyznačující se tím, že se savci, který takové léčení potřebuje, podává piperidinylaminomethyl-trifluormethyl-cyklické etherová sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná sůl v množství, které je účinné při léčení takové poruchy nebo stavu.
    • · • · « · ♦ · ···· ·· ·· ·· ·· ·
  11. 11. Způsob léčení poruchy nebo stavu zvoleného ze souboru sestávajícího z kardiovaskulárních chorob, alergických poruch, angiogenese, gastrointestinálních poruch, poruch centrálního nervového systému, zánětlivých chorob, emese, inkontinence moči, bolesti, migrény, vážných úzkostných poruch, stresových poruch, úzkosti, těžkých depresivních poruch, těžkých depresivních poruch s úzkostí, depresí, spálenin od slunce, sexuálních dysfunkcí, bipolárních poruch, poruch z používání látek, schizofrenických poruch, poruch hybnosti, kognitivých poruch a chorob, poruch a nepříznivých stavů vyvolaných Helicobacter pylori apod., u savce, zejména člověka, vyznačující se tím, že se savci, který takové léčení potřebuje, podává piperidinylaminomethyl-trifluormethyl-cyklické etherová sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná sůl v množství, které je účinné při léčení takové poruchy nebo stavu.
CZ20001834A 1997-11-19 1998-10-26 Piperidinylaminomethyl-trifluormethyl-cyklická etherová sloucenina, její pouzití, farmaceutická kompozice s jejím obsahem a meziprodukt CZ297315B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IB9701466 1997-11-19

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20001834A3 true CZ20001834A3 (cs) 2001-07-11
CZ297315B6 CZ297315B6 (cs) 2006-11-15

Family

ID=11004634

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20001834A CZ297315B6 (cs) 1997-11-19 1998-10-26 Piperidinylaminomethyl-trifluormethyl-cyklická etherová sloucenina, její pouzití, farmaceutická kompozice s jejím obsahem a meziprodukt

Country Status (40)

Country Link
US (2) US20030208079A1 (cs)
EP (1) EP1032571B1 (cs)
JP (2) JP3394239B2 (cs)
KR (1) KR100366902B1 (cs)
CN (1) CN1173974C (cs)
AP (1) AP909A (cs)
AR (1) AR016422A1 (cs)
AT (1) ATE219078T1 (cs)
AU (1) AU734218B2 (cs)
BG (1) BG63969B1 (cs)
CA (1) CA2310627C (cs)
CO (1) CO4771153A1 (cs)
CZ (1) CZ297315B6 (cs)
DE (1) DE69806045T2 (cs)
DK (1) DK1032571T3 (cs)
DZ (1) DZ2655A1 (cs)
EA (1) EA002621B1 (cs)
ES (1) ES2177058T3 (cs)
HK (1) HK1033313A1 (cs)
HR (1) HRP20000313B1 (cs)
HU (1) HUP0101112A3 (cs)
ID (1) ID24240A (cs)
IL (1) IL135631A0 (cs)
IS (1) IS2202B (cs)
MA (1) MA26567A1 (cs)
MY (1) MY120558A (cs)
NO (2) NO20002544L (cs)
NZ (1) NZ503912A (cs)
OA (1) OA11380A (cs)
PA (1) PA8463001A1 (cs)
PE (1) PE20000021A1 (cs)
PL (1) PL193484B1 (cs)
PT (1) PT1032571E (cs)
RS (1) RS49792B (cs)
SK (1) SK283460B6 (cs)
TN (1) TNSN98210A1 (cs)
TR (1) TR200001463T2 (cs)
TW (1) TW426667B (cs)
UA (1) UA59417C2 (cs)
WO (1) WO1999025714A1 (cs)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9812662D0 (en) * 1998-06-11 1998-08-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic use
GB9812617D0 (en) * 1998-06-11 1998-08-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic use
EA200101050A1 (ru) * 1999-05-06 2002-04-25 Пфайзер Продактс Инк. Замещенные бензолактамные соединения
RS49964B (sr) 1999-05-17 2008-09-29 Pfizer Products Inc., Postupak za dobijanje 2-fenil-3-aminopiridina,njegovih supstituisanih fenil derivata, i njegovih soli
ATE234832T1 (de) * 1999-05-21 2003-04-15 Pfizer Prod Inc 1-trifluorotmethyl-4-hydroxy-7-piperidinyl- aminomethylchroman-derivate
AU7557000A (en) * 1999-10-07 2001-05-10 Hisamitsu Pharmaceutical Co. Inc. Piperidine derivatives
PT1095939E (pt) * 1999-10-18 2004-04-30 Pfizer Prod Inc Processo para a preparacao de eteres ciclicos de compostos com piperidinilaminometilo
JP2001172178A (ja) * 1999-10-25 2001-06-26 Pfizer Prod Inc 偏頭痛治療用のｎｋ−１レセプターアンタゴニスト及びエレトリプタン
IL142810A0 (en) * 2000-05-03 2002-03-10 Pfizer Prod Inc Pharmaceutical uses for fluoroalkoxybenzylamino derivatives of nitrogen containing heterocycles
US20020049211A1 (en) * 2000-09-06 2002-04-25 Sobolov-Jaynes Susan Beth Combination treatment for depression and anxiety
EP1192952A3 (en) * 2000-09-28 2003-03-26 Pfizer Products Inc. Combination, for treating depression and anxiety, containing an NK-3 receptor antagonist and a CNS penetrant NK-1 receptor antagonist
US6555581B1 (en) 2001-02-15 2003-04-29 Jones Pharma, Inc. Levothyroxine compositions and methods
DK1288208T3 (da) 2001-08-30 2006-10-16 Pfizer Prod Inc Fremgangsmåde til fremstilling af 2-(4-alkyl-1-piperazinyl)-benzaldehyd- og -benzylidenforbindelser ved nucleofil aromatisk substituering af 2-flourbenzaldehyd med 4-alkyl-1-peperazin i vand som oplösningsmiddel
US20040001895A1 (en) * 2002-06-17 2004-01-01 Pfizer Inc. Combination treatment for depression and anxiety
AU2003262773A1 (en) * 2002-08-27 2004-03-19 David T. Harris Amelioration of effects of cigarette smoke
US6911544B2 (en) * 2002-10-23 2005-06-28 Pfizer Inc. Process for the preparation of (S,S)-cis-2-phenyl-3-aminopiperidine
US7122700B2 (en) 2004-07-30 2006-10-17 Xerox Corporation Arylamine processes
DE102008000891A1 (de) 2008-03-31 2009-10-01 Robert Bosch Gmbh Schutzsystem für Werkzeugmaschinen
NO2729147T3 (cs) 2011-07-04 2018-02-03
CN111918647A (zh) 2018-02-26 2020-11-10 圣拉斐尔医院有限公司 用于治疗眼痛的nk-1拮抗剂
US20230134843A1 (en) 2020-03-11 2023-05-04 Ospedale San Raffaele S.R.L. Treatment of stem cell deficiency

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9317987D0 (en) * 1993-08-26 1993-10-13 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5886011A (en) * 1995-03-27 1999-03-23 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Piperidine derivatives as substance P antagonists
TW475930B (en) * 1995-04-24 2002-02-11 Novartis Ag Novel compound, its use and pharmaceutical composition comprising it
DE69612003T2 (de) * 1995-07-07 2001-06-21 Pfizer Substituierte benzolaktamverbindungen als substanz-p-antagonisten
TW340842B (en) * 1995-08-24 1998-09-21 Pfizer Substituted benzylaminopiperidine compounds
US6329396B1 (en) * 1996-06-10 2001-12-11 Pfizer Inc. Substituted benzylaminopiperidine compounds
ATE234832T1 (de) * 1999-05-21 2003-04-15 Pfizer Prod Inc 1-trifluorotmethyl-4-hydroxy-7-piperidinyl- aminomethylchroman-derivate
PT1095939E (pt) * 1999-10-18 2004-04-30 Pfizer Prod Inc Processo para a preparacao de eteres ciclicos de compostos com piperidinilaminometilo

Also Published As

Publication number Publication date
PL193484B1 (pl) 2007-02-28
DZ2655A1 (fr) 2003-03-22
DK1032571T3 (da) 2002-07-15
ID24240A (id) 2000-07-13
AU9454998A (en) 1999-06-07
JP2003040777A (ja) 2003-02-13
EA200000432A1 (ru) 2000-12-25
EA002621B1 (ru) 2002-06-27
NZ503912A (en) 2002-09-27
HK1033313A1 (en) 2001-08-24
PL340642A1 (en) 2001-02-12
CN1279681A (zh) 2001-01-10
MA26567A1 (fr) 2004-12-20
TR200001463T2 (tr) 2000-12-21
HUP0101112A2 (hu) 2002-05-29
HRP20000313B1 (en) 2002-04-30
IL135631A0 (en) 2001-05-20
CN1173974C (zh) 2004-11-03
SK283460B6 (sk) 2003-08-05
IS2202B (is) 2007-02-15
NO20002544D0 (no) 2000-05-18
SK7232000A3 (en) 2001-09-11
AP9801402A0 (en) 1998-12-31
CZ297315B6 (cs) 2006-11-15
ES2177058T3 (es) 2002-12-01
AR016422A1 (es) 2001-07-04
RS49792B (sr) 2008-06-05
ATE219078T1 (de) 2002-06-15
HUP0101112A3 (en) 2002-06-28
CO4771153A1 (es) 1999-04-30
CA2310627A1 (en) 1999-05-27
NO20002544L (no) 2000-07-17
TW426667B (en) 2001-03-21
UA59417C2 (uk) 2003-09-15
AU734218B2 (en) 2001-06-07
JP2001523680A (ja) 2001-11-27
CA2310627C (en) 2005-08-09
PE20000021A1 (es) 2000-02-25
US20050171354A1 (en) 2005-08-04
NO20042879L (no) 2000-07-17
DE69806045D1 (en) 2002-07-18
WO1999025714A1 (en) 1999-05-27
US20030208079A1 (en) 2003-11-06
KR100366902B1 (ko) 2003-01-09
PT1032571E (pt) 2002-09-30
EP1032571B1 (en) 2002-06-12
HRP20000313A2 (en) 2000-12-31
TNSN98210A1 (fr) 2005-03-15
MY120558A (en) 2005-11-30
EP1032571A1 (en) 2000-09-06
PA8463001A1 (es) 2000-09-29
OA11380A (en) 2004-01-27
JP3394239B2 (ja) 2003-04-07
BG63969B1 (bg) 2003-08-29
AP909A (en) 2000-12-04
DE69806045T2 (de) 2002-11-14
BG104437A (en) 2001-02-28
YU29400A (sh) 2003-02-28
IS5470A (is) 2000-04-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20001834A3 (cs) Piperidinylaminomethyl- trifluormethyl- cyklické etherové sloučeniny, farmaceutické kompozice a způsoby léčení na jejich bázi
US5688806A (en) Spiroazacyclic derivatives as substance P antagonists
EP0654029A1 (en) 3-benzylamino-2-phenyl-piperidine derivatives as substance p receptor antagonists
WO1992005172A2 (en) Muscarinic receptor antagonists
BG64989B1 (bg) Заместено триазолопиридазиново производно фармацевтични състави, получени от него
KR100453301B1 (ko) 1-트리플루오로메틸-4-히드록시-7-피페리디닐-아미노메틸크로만 유도체
EP0362941A2 (en) 4-Methyl and 4-ethyl substituted pyrrolidin-2-ones
US20030195217A1 (en) 3,9-Diazabicyclo[3.3.1]nonane derivatives with analgesic activity
MXPA00004889A (en) Piperidinylaminomethyl trifluoromethyl cyclic ether compounds as substance p antagonists
US6143767A (en) Piperidinylamino tricyclic compounds as substance P antagonists
JP3283222B2 (ja) サブスタンスｐアンタゴニストとしてのピペリジニルアミノ三環式化合物
CZ299029B6 (cs) Smesi piperidinylaminomethyltrifluormethyl-cyklických etherových sloucenin, zpusoby a meziprodukty pro jejich výrobu

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20081026