ES2266416T3 - Procedimiento para la preparacion de compuestos 2-(4-alquil-1-piperazinil)-benzaldehido y compuestos de -bencilidenilo por sustitucion nucleofila aromatica de 2-fluorobenzaldehido con 4-alquil-1-piperazina en agua como solvente. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de compuestos 2-(4-alquil-1-piperazinil)-benzaldehido y compuestos de -bencilidenilo por sustitucion nucleofila aromatica de 2-fluorobenzaldehido con 4-alquil-1-piperazina en agua como solvente. Download PDFInfo
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Abstract
Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I: en la que R1 es alquilo (C1-C6); que comprende la etapa de dejar que un compuesto de fórmula III: reaccione con un compuesto de fórmula IV: en presencia de un carbonato metálico, estando caracterizado dicho procedimiento por el uso de agua como disolvente, excluyendo mezclas de agua y disolventes orgánicos.
Description
Procedimiento para la preparación de compuestos
2-(4-alquil-1-piperazinil)-benzaldehído
y compuestos de -benci-
lidenilo por sustitución nucleófila aromática de 2-fluorobenzaldehído con 4-alquil-1-piperazina y agua como solvente.
lidenilo por sustitución nucleófila aromática de 2-fluorobenzaldehído con 4-alquil-1-piperazina y agua como solvente.
La presente invención se refiere a un nuevo
procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula I:
en la que R^{1} es como se define
en este documento. La presente invención se refiere también a la
preparación de compuestos de fórmula
II:
en la que R^{1} y R^{2} son
como se definen en la presente
memoria.
En la publicación de patente internacional Nº WO
98/14433, publicada el 9 de abril de 1998, que se incorpora en este
documento por referencia en su totalidad, se han descrito
anteriormente otros procedimientos para preparar compuestos de
fórmula I. Los procedimientos anteriores empleados en la técnica
para preparar compuestos de fórmula I son condensaciones de
aril-piperazina descritas en Watthey et al.,
J. Med. Chem., 1983, 26: 1116-1122 y
Reinhoudt et al., Synthesis, 1987,
641-645. Estas condensaciones de
aril-piperazina emplean disolventes apróticos
polares, tales como dimetil sulfóxido o N,N-dimetilformamida,
para obtener productos de fórmula I con un rendimiento de
aproximadamente el 40 al 70%.
También se han descrito anteriormente
procedimientos comparables para la preparación de compuestos
estructuralmente diferentes a aquellos de fórmula I. Heaton et
al. J. Chem. Soc. Perkin Trans 2, 1985,
1275-1278 describen la sustitución de grupos nitro o
cloro en
1,2,3,4-tetracloro-5,6-dinitrobenceno
con aminas alifáticas o alicíclicas, incluyendo piperidina, en
tolueno o tolueno-agua en presencia de Aliquat 336
(condiciones de transferencia de fase). Monge et al. J.
Med. Chem., 1994, 37, 1320-25 describe la
reacción de 2-clorobenzotiazol y
2-clorobenzoxazol con un derivado de piperazina, en
presencia de bicarbonato sódico en isopropanol/agua como disolvente.
Kreutzberger et al., Arch. Pharm., 1988,
837-840 describe la síntesis de derivados de
dicloro-(1-piperazinil)-1,3,5-triazina
a partir de cloruro cianúrico mediante sustitución nucleófila de un
cloro por una piperazina N-sustituida en presencia de
bicarbonato sódico en acetona/agua como disolvente. Bader et al.,
J. Org. Chem., 1966, 31, 2319-2321
describen la síntesis de 4-piperidinoacetofenona por
reacción de 4-fluoroacetofenona con piperidina en
DMF a 95ºC en presencia de carbonato potásico anhidro. El documento
WO 99/25715 describe la sustitución del grupo cloro de una
2-cloroquinazolina con un grupo piperazinilo por
reacción en un disolvente orgánico polar que contiene una cantidad
mínima de agua.
El procedimiento de la presente invención
representa un avance significativo sobre estos procedimientos
empleados anteriormente mediante el uso de agua como disolvente. La
reacción a base de agua como disolvente proporciona no solo
reacciones con mayores rendimientos, sino que también proporciona un
producto de mayor pureza y permite un aislamiento más sencillo del
producto. El agua, naturalmente, es un disolvente mucho más
conveniente desde un punto de vista de gestión de residuos y
medioambiental. Los compuestos de fórmula I son intermedios en el
proceso de preparación de los compuestos de fórmula II.
Los compuestos de fórmula II y sus sales
farmacéuticamente aceptables, descritos también en la publicación
de patente internacional Nº WO 98/14433, producidos mediante el uso
de los procedimientos de la presente invención, son útiles como
agonistas y antagonistas selectivos de los receptores de serotonina
1 (5-HT_{1}), específicamente, de uno o ambos de
los receptores 5-HT_{1A} y
5-HT_{1D}. Estos compuestos son útiles para tratar
la hipertensión, todas las formas de depresión (por ejemplo,
depresión en pacientes con cáncer, depresión en pacientes con
Parkinson, depresión después de un infarto de miocardio, subsíndrome
de depresión sintomática, depresión en mujeres estériles, depresión
pediátrica, trastorno depresivo mayor, depresión de episodios
aislados, depresión recurrente, depresión inducida por abuso a
menores, depresión postparto, distimia; depresiones leves, moderadas
o severas con o sin cuadros atípicos, cuadros melancólicos, cuadros
psicóticos, cuadros catatónicos; trastorno afectivo estacional,
depresión geriátrica, depresión crónica; trastorno de adaptación con
estado de ánimo deprimido o con ansiedad y estado de ánimo
deprimido; ansiedad y depresión mezcladas; trastornos del estado de
ánimo inducidos por sustancias; y trastornos del estado de ánimo
secundarios a una afección médica general), trastorno bipolar
(incluyendo la fase deprimida), trastorno de ansiedad generalizada,
ansiedad social, trastorno de ansiedad por una separación, fobias
(por ejemplo, agorafobia, fobia social y fobias simples), síndrome
de estrés postraumático, trastorno de la personalidad de evitación,
eyaculación precoz, trastornos de la alimentación (por ejemplo,
trastorno de excesos en la alimentación, anorexia nerviosa y bulimia
nerviosa), obesidad, dependencias químicas (por ejemplo, adicciones
al alcohol, cocaína, heroína, fenobarbital, marihuana, nicotina y
benzodiazepinas), cefaleas recurrentes, migraña, dolor, enfermedad
de Alzheimer, trastorno obsesivo-compulsivo,
trastornos de pánico con y sin agorafobia; trastornos de la memoria
(por ejemplo, demencia, trastornos de amnesia y declive cognitivo
relacionado con la edad (ARCD), enfermedades de Parkinson (por
ejemplo, demencia en enfermedad de Parkinson, parkinsonismo
inducido por neurolépticos y disquinesias tardías), trastornos
endocrinos (por ejemplo, hiperprolactinemia), vasoespasmos (en
particular en la vasculatura cerebral), ataxia cerebelosa,
trastornos del tracto gastrointestinal (que implican cambios en la
motilidad y la secreción), síntomas negativos de esquizofrenia,
síndrome premenstrual, síndrome de fibromialgia, incontinencia por
estrés, síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía,
impotencia masculina, cáncer (por ejemplo, carcinoma de pulmón de
célula pequeña), migraña paroxística crónica, cefaleas (asociadas
con trastornos vasculares), autismo, trastorno del desarrollo
persuasivo (NOS), trastorno de Asperger, mutismo selectivo,
trastorno motor crónico o de tics vocales, trastornos de
somatización, insomnio, trastorno explosivo intermitente,
piromanía, ludopatía patológica, trastorno del control de impulsos,
trastorno disfórico premenstrual y trastorno de hiperactividad con
déficit de la atención (ADHD) y otros trastornos para los cuales
está indicado un agonista o antagonista de
5-HT_{1}.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I:
en la que R^{1} es alquilo
(C_{1}-C_{6}); que comprende la etapa de dejar
que un compuesto de fórmula
III:
reaccione con un compuesto de
fórmula
IV:
en presencia de agua y un carbonato
metálico.
\newpage
En una realización preferida de la invención, la
relación molar del compuesto de fórmula IV a compuesto de fórmula
III en la reacción está en el intervalo de 1,0 a 2,0. En una
realización más preferida, la relación de compuesto de fórmula IV a
compuesto de fórmula III es de aproximadamente 1,8. El carbonato
metálico en el procedimiento de la invención es preferiblemente un
carbonato de metal alcalino, más preferiblemente, carbonato
potásico o carbonato sódico, lo más preferible, es carbonato
potásico. Preferiblemente, la relación molar del carbonato metálico
a compuesto de fórmula III está en el intervalo de 2,0 a 1,2; más
preferiblemente, la relación molar del carbonato metálico a
compuesto de fórmula III es de aproximadamente 1,5. Preferiblemente,
el volumen de agua presente en la reacción es de 4 ml a 30 ml por
gramo de 2-fluorobenzaldehído de fórmula III; más
preferiblemente, de 6 ml a 30 ml por gramo de compuesto de fórmula
III; lo más preferible, de 8,0 ml por gramo de compuesto de formula
III.
En una realización preferida la presente
invención se refiere al procedimiento para la preparación de
compuestos de fórmula I en la que R^{1} es metilo, etilo o
propilo.
En una realización más preferida, la presente
invención se refiere al procedimiento para la preparación de
compuestos de fórmula I en la que R^{1} es metilo.
La presente invención se refiere además a un
procedimiento para la preparación de la sal clorhidrato del
compuesto de fórmula I, que comprende hacer reaccionar un compuesto
de fórmula I con un cloruro de acilo en un alcanol acuoso o HCl
gaseoso disuelto en un alcanol acuoso. Preferiblemente, el cloruro
de acilo es cloruro de acetilo y el alcanol es isopropanol.
La presente invención se refiere además a un
procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula II.
en la que R^{1} es como se ha
definido anteriormente y R^{2} es -(CH_{2})_{m}B, en la
que m es cero, uno, dos o tres y B es fenilo o naftilo, pudiendo
estar cada uno de los grupos fenilo y naftilo anteriores
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente entre cloro, fluoro, bromo, yodo, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6})-alquil
(C_{1}-C_{6})-, trifluorometilo,
trifluorometoxi y ciano; que comprende las etapas
de
dejar que la sal clorhidrato del compuesto de
fórmula I reaccione en presencia de una base en un disolvente
adecuado con un compuesto de fórmula V:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{2} es como se ha
definido
anteriormente.
Preferiblemente, la base usada en el
procedimiento para preparar el compuesto de fórmula II es un
hidróxido de metal alcalino, un hidruro de metal alcalino, un
carbonato de metal alcalino o una alquilamina de metal alcalino, o
amina de metal alcalino; más preferiblemente la base es hidruro de
sodio, hidruro de litio, hidróxido de litio, metóxido de sodio,
isopropóxido de litio, t-butóxido potásico,
diisopropilamiduro de litio; lo más preferiblemente, la base es
hidróxido de litio o hidruro sódico, e incluso más preferido, la
base es hidróxido de litio monohidratado o anhidro.
Preferiblemente, el disolvente adecuado para esta etapa es
isopropanol o tolueno, más preferiblemente tolueno.
En una realización preferida, la presente
invención se refiere al procedimiento para la preparación de
compuestos de fórmula II en la que R^{2} es fenilo opcionalmente
sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente entre cloro, fluoro, bromo, yodo, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6})-alquilo
(C_{1}-C_{6})-, triflorometilo, trifluorometoxi
y ciano.
En una realización más preferida, la presente
invención se refiere al procedimiento para la preparación de
compuestos de fórmula II en la que R^{2} es fenilo opcionalmente
sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente entre cloro, fluoro, bromo o yodo.
En una realización aún más preferida la presente
invención se refiere al procedimiento para la preparación de
compuestos de fórmula II en la que R^{2} es
3,4-diclorofenilo.
La presente invención también se refiere a un
procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula II:
en la que R^{1} es alquilo
(C_{1}-C_{6}) y R^{2} es
-(CH_{2})_{m}B, siendo m cero, uno, dos o tres y B
fenilo o naftilo, pudiendo estar cada uno de los grupos fenilo y
naftilo anteriores opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados independientemente entre cloro, fluoro,
bromo, yodo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6})-alquil
(C_{1}-C_{6})-, trifluorometilo, trifluorometoxi
y ciano; que comprende las etapas
de
(i) dejar que un compuesto de fórmula
III:
reaccione con un compuesto de
fórmula
IV:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en presencia de agua y un carbonato
metálico;
(ii) hacer reaccionar un compuesto de
fórmula I:
en la que R^{1} es como se ha
definido anteriormente, según se forma en la etapa (i), con un
cloruro de acilo o ácido clorhídrico gaseoso disuelto en un alcanol
acuoso;
(iii) hacer reaccionar la sal clorhidrato del
compuesto de fórmula I formado en la etapa (ii) en presencia de una
base en un disolvente adecuado con un compuesto de fórmula V:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{2} es como se ha
definido
anteriormente.
Preferiblemente, en este procedimiento en tres
etapas, R^{1} es metilo y R^{2} es un grupo
3,4-diclorofenilo. Además, se prefiere que el
carbonato metálico en la etapa (i) sea un carbonato de metal
alcalino, más preferiblemente carbonato potásico o sódico, lo más
preferible, carbonato potásico. Preferiblemente, en la etapa (i), la
relación molar de carbonato metálico a compuesto de fórmula III
está en el intervalo de 2,0 a 1,2; más preferiblemente, la relación
molar de carbonato metálico a compuesto de fórmula III es de
aproximadamente 1,5.
Preferiblemente, en la etapa (ii), se usa un
cloruro de acilo y es preferiblemente cloruro de acetilo y el
alcanol es isopropanol. Preferiblemente, en la etapa (iii) la base
usada en el procedimiento para preparar el compuesto de fórmula II
es hidruro sódico, hidruro de litio, hidróxido de litio, metóxido
sódico, isopropóxido de litio, t-butóxido potásico,
diisopropilamiduro de litio; lo más preferible, la base es hidróxido
de litio o hidruro sódico, e incluso más preferido, la base es
hidróxido de litio monohidratado o anhidro. Preferiblemente, el
disolvente adecuado para esta etapa es isopropanol o tolueno, más
preferiblemente tolueno.
La presente invención se refiere también a la
preparación de la sal de ácido cítrico de un compuesto de fórmula
II, que comprende las etapas de mezclar un compuesto de fórmula II y
ácido cítrico en un disolvente adecuado. Preferiblemente, el
disolvente adecuado es un alcanol (C_{1}-C_{6});
más preferiblemente, isopropanol.
El término "alquilo" como se usa en este
documento, a menos que se indique de otro modo, incluye radicales
hidrocarburo monovalentes saturados que tienen restos lineales,
ramificados o cíclicos o combinaciones de los mismos. El término
"halo" o "halógeno", como se usa en este documento, a
menos que se indique de otro modo, significa fluoro, cloro, bromo o
yodo.
La expresión "disolvente adecuado", como se
usa en este documento, a menos que se indique de otro modo,
significa que sirve para disolver en su gran mayoría sustancias,
compuestos o reactivos indicados particularmente, formando una
mezcla uniformemente dispersada de dicha sustancia o compuesto a
nivel molecular o iónico.
La expresión "sal farmacéuticamente
aceptable", como se usa en este documento, a menos que se indique
de otro modo, se refiere a una sal de adición de ácidos de un ácido
protonado, como se define en este documento, o un hidrato de una
sal de adición de ácidos. El término "ácido protonado" usado
para preparar sales de adición de ácidos de los compuestos del
procedimiento de esta invención son aquellos que forman sales de
adición de ácidos no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones
farmacológicamente aceptables, tales como las sales clorhidrato,
bromhidrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato,
lactato, citrato, citrato ácido, tartrato, bitartrato, succinato,
maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato,
etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y
pamoato (es decir,
1,1'-metilen-bis(2-hidroxi-3-naftoato).
"Tratar" se refiere a, e incluye, invertir,
aliviar, inhibir el progreso de una enfermedad, trastorno o estado
o prevenir uno o más síntomas de los mismos; y "tratamiento" y
"terapéuticamente" se refieren al acto de tratar como se ha
definido anteriormente.
La presente invención comprende una mejora en el
procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula I que
permite usar agua como disolvente en lugar de disolventes orgánicos,
tales como dimetil sulfóxido (DMSO), N,N-dimetilformamida
(DMF), N,N-dimetilacetamida (DMA) o
N-metil-2-pirrolidinona
(NMP), usados anteriormente para preparar tales compuestos. A no
ser que se indique de otro modo, las variables R^{1} y R^{2} son
como se han descrito anteriormente.
\newpage
Esquema
I
Haciendo referencia al Esquema 1, en la etapa
(i) se deja reaccionar un compuesto de fórmula III y un compuesto
de fórmula IV en presencia de una base soluble en agua en un
disolvente acuoso. Preferiblemente, en la reacción se usa una
relación estequiométrica de compuesto de fórmula IV a compuesto de
fórmula III de 1,0 a 2,0, más preferiblemente de aproximadamente
1,8. Preferiblemente, la base soluble en agua es un carbonato
metálico, más preferiblemente, un carbonato de metal alcalino, lo
más preferible, carbonato potásico. Además, se prefiere una
relación estequiométrica de carbonato metálico a compuesto de
fórmula III de 1,0 a 1,5; más preferiblemente, en la reacción se
usa una relación de 1,5. Además, el volumen de agua en la reacción
está preferiblemente de 4 a 30 ml por gramo de compuesto de fórmula
III; más preferiblemente, de 6 a 12 ml por gramo; lo más preferible,
de aproximadamente 8 ml por gramo. La reacción se lleva a cabo a
reflujo (100 a 105ºC) y se controla por una técnica tal como HPLC
hasta su finalización, luego se enfría y extrae con un disolvente
orgánico, tal como cloruro de metileno. Resulta interesante que
cuando se usan compuestos, tales como
2-clorobenzaldehído o
3-fluorobenzaldehído en lugar de
2-fluorobenzaldehído en las condiciones de reacción
anteriormente citadas, estos compuestos permanecen sin reaccionar y
no se detectan productos de adición en la mezcla de reacción. No
obstante, el compuesto 4-fluorobenzaldehído
reacciona produciendo un producto de sustitución con un alto
rendimiento en condiciones similares (véase el Ejemplo 2).
En la Tabla 1 se representan una serie de
condiciones de reacción para el procedimiento de la invención usando
metilpiperazina como compuesto de fórmula IV. Los rendimientos más
altos son más evidentes a partir del uso de carbonato sódico y
potásico como base soluble en agua. Tomando como base los
equivalentes molares de compuestos de fórmula III, la reacción se
lleva a cabo mejor con 1,5 a 2,0 equivalentes de metilpiperazina y
aproximadamente 1,5 equivalentes de sal carbonato.
\vskip1.000000\baselineskip
| Base | (IV) | (III) | Agua | Tiempo | T (ºC) | Rendimiento |
| (R^{1}=Me) | (ml/g(III)) | (h) | ||||
| Na_{2}CO_{3} (1,5) | 1,8 | 1,0 | 8,0 | 23,5 | 102 | 96% |
| Na_{2}CO_{3} (1,5) | 1,5 | 1,0 | 10,0 | 20 | 100 | 96% |
| NaOH (1,5) | 2,0 | 1,0 | 12,0 | 18 | 100 | 30% |
| NaOH (1,5) | 2,0 | 1,0 | 8,0 | 17 | 102 | Aceite \sim 89% |
| Na_{2}CO_{3} (1,0) | 2,0 | 1,0 | 8,0 | 20 | 102 | 94% |
| Na_{2}CO_{3} (1,5) | 4,0 | 1,0 | Puro (sin H_{2}O) | 19,5 | 115-120 | 7% |
| K_{2}CO_{3} (1,5) | 1,8 | 1,0 | 8,0 | 22,5 | 100-104 | 96% |
| K_{2}CO_{3} (1,5) | 1,8 | 1,0 | 8,0 | 21 | 100-103 | 96% |
La etapa (ii) del Esquema 1 es la preparación de
la sal clorhidrato del compuesto de fórmula I (fórmula I'). El
compuesto de fórmula I se disuelve en un disolvente alcanólico
acuoso, preferiblemente isopropanol acuoso, más preferiblemente,
menos de un 5% de isopropanol acuoso, lo más preferiblemente,
isopropanol acuoso al 1%, a temperatura ambiente. El cloruro de
acilo, ((alquil
C_{1}-C_{6})-COCl),
preferiblemente cloruro de acetilo, se añade a la solución. En esta
etapa se usa preferiblemente una relación estequiométrica de cloruro
de acilo a compuesto de fórmula I de 1,0 a 1,5. La mezcla de
reacción forma una suspensión y se enfría entonces hasta
aproximadamente 0ºC, luego se granula y se filtra. Como alternativa,
se puede preparar la sal clorhidrato del compuesto de fórmula I
disolviendo aproximadamente 1,0 equivalentes de HCl acuoso en
isopropanol acuoso a menos de un 10% o en acetato de etilo.
Se pueden formar otras sales solubles en agua de
los compuestos de fórmula I mediante reacción del compuesto de
fórmula I con el ácido en un disolvente adecuado, tal como
tetrahidrofurano (THF). Aunque los rendimientos son bastante
buenos, las sales clorhidrato del compuesto de fórmula I funcionan
mejor en las condiciones de reacción designadas para la preparación
de compuestos de fórmula II.
| Ácido | Comp. | Disolv. | Tiempo | T (ºC) | Rendim. |
| (I) | (l/kg (I)) | (h) | aislado | ||
| Cítrico (1,0) | 1,0 | THF (22) | 16 | 20-25 | 98% |
| p-TSA (1,0) | 1,0 | THF (15) | 1 | 20-25 | 82% |
| MsOH (1,0) | 1,0 | THF (15) | 1 | 20-25 | 83% |
Esquema
II
Haciendo referencia al Esquema II, los
compuestos de fórmula I se convierten en compuestos de fórmula II
sometiendo los mismos a condiciones de condensación aldólica (etapa
(iii)). En la condensación aldólica se hace reaccionar un compuesto
de fórmula I', la sal clorhidrato del compuesto de fórmula I en la
que R^{1} es como se ha definido anteriormente, con un compuesto
de fórmula V, en la que R^{2} es como se ha definido
anteriormente, en presencia de una base. Las técnicas de
eliminación de agua pueden implicar el uso de tamices moleculares o
de una trampa de Dean-Stark para aislar el agua
creada como azeótropo con el disolvente. La reacción aldólica se
lleva a cabo de forma típica en un disolvente polar tal como DMSO,
DMF, tetrahidrofurano (THF), THF/trietilamina, isopropanol, metanol
o etanol, a una temperatura de aproximadamente -78ºC a
aproximadamente 80ºC. Las bases adecuadas para usar en la etapa de
formación del aldol incluyen hidróxidos de metales alcalinos,
hidruros, carbonatos o alquilaminas, o las propias aminas, más
preferiblemente, la base usada es hidruro sódico, hidruro de litio,
hidróxido de litio, metóxido sódico, isopropóxido de litio,
t-butóxido potásico, diisopropilamiduro de litio; lo más
preferible, la base es hidróxido de litio o hidruro sódico, e
incluso más preferido es que la base sea hidróxido de litio
monohidratado o anhidro. Preferiblemente, el disolvente adecuado
para esta etapa es isopropanol o tolueno, más preferiblemente,
tolueno. Las condensaciones aldólicas se describen en "Modern
Synthetic Reactions", Herbert O. House, 2ª Edición, W.A.
Benjamin, Menlo Park, California, 629-682 (1972) y
Tetrahedron, 38 (20), 3059 (1982).
Después de completarse la reacción aldólica,
según se confirma, por ejemplo, por TLC, HPLC o cualquier otro
procedimiento de detección adecuado, la mezcla de reacción se enfría
óptimamente hasta 0-5ºC, se granula durante 1 a 2
horas y luego se filtra. La torta humedecida con el disolvente se
suspende en agua y se ajusta el pH hasta aproximadamente
7-8 mediante la adición de HCl concentrado. La
suspensión que se forma se puede enfriar, granularse y luego
filtrarse proporcionando el producto.
Como se ha indicado antes, cuando se usa la base
preferida, hidróxido de litio monohidratado, la estequiometría
puede variar en el intervalo de 1,2 a 5,0 equivalentes de hidróxido
de litio a reactivos, aunque los tiempos de finalización de la
reacción variarán. La reacción aldólica parece ser catalítica en
hidróxido de litio. Se apreciará que cuando se usa hidróxido
potásico para catalizar la reacción aldólica entre compuestos de
fórmula I' y compuestos de fórmula V en la que R^{2} es
diclorofenilo, en isopropanol, los rendimientos se reducen de forma
significativa. El hidróxido potásico parece favorecer la hidrólisis
del anillo de tiomorfolinona como reacción secundaria principal.
Una vez que se prepara el compuesto de fórmula II, las sales de
adición de ácidos del mismo farmacéuticamente aceptables pueden
formarse mediante la reacción con ácidos protonados apropiados, en
particular, se prefiere la sal de adición de ácido cítrico del
compuesto de fórmula II.
La preparación de otros compuestos de la
presente invención no descritos de forma específica en la sección
experimental anterior puede llevarse a cabo usando combinaciones de
las reacciones descritas antes que serán evidentes para los expertos
en la técnica.
En cada una de las reacciones descritas o
ilustradas en los Esquemas I y II anteriores, la presión no es
crítica a menos que se indique de otro modo. Presiones de
aproximadamente 91,2 kPa a 202,66 kPa son generalmente aceptables y,
por cuestiones de conveniencia, se prefiere la temperatura ambiente,
es decir, aproximadamente 101,33 kPa.
Esta invención se refiere también a los
procedimientos de la invención que emplean compuestos marcados con
isótopos idénticos a los expuestos en la fórmula I ó II, o sus sales
farmacéuticamente aceptables, salvo por el hecho de que uno o más
átomos están reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o
número másico diferentes de la masa atómica o número másico
encontrados usual y abundantemente en la naturaleza. Ejemplos de
isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invención o
en sus sales incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno,
oxígeno, fósforo, fluoro y cloro, tales como ^{2}H, ^{3}H,
^{13}C, ^{14}C, ^{15}N, ^{18}O, ^{17}O, ^{31}P,
^{32}P, ^{35}S, ^{18}F y ^{36}Cl respectivamente.
Los procedimientos que usan ciertos compuestos
marcados con isótopos de la presente invención, por ejemplo,
aquellos en los que se han incorporado isótopos radiactivos tales
como ^{3}H y ^{14}C, son útiles, por ejemplo, en proporcionar
compuestos para uso en ensayos de distribución en los tejidos de
fármacos y/o substratos. Los isótopos tritio, es decir, ^{3}H, y
carbono 14, es decir, ^{14}C, son particularmente preferidos por
su facilidad de preparación y de detección. Además, la sustitución
con isótopos más pesados como el deuterio, es decir, ^{2}H, puede
proporcionar ciertas ventajas terapéuticas originadas por la mayor
estabilidad metabólica, por ejemplo, una mayor semivida in
vivo o menores requerimientos de dosificación y, por tanto,
pueden ser preferidos en algunas circunstancias.
La actividad, procedimientos para ensayar las
actividades, dosificaciones, formas de dosificación, procedimientos
de administración e información anterior acerca de los compuestos de
fórmula II se describe en la publicación de patente internacional Nº
WO 98/14433, publicada el 9 de abril de 1998. Los compuestos de
fórmula II, y sus sales farmacéuticamente aceptables, preparados
usando los procedimientos de la presente invención presentan una
actividad agonista y antagonista significativa hacia los receptores
de tipo 1 de serotonina y son valiosos en el tratamiento de una
amplia diversidad de estados clínicos como los que se han descrito
anteriormente.
Los compuestos activos de fórmula II y sus sales
farmacéuticamente aceptables se pueden administrar a los mamíferos
por vía oral, parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular o
subcutánea), transdérmica o tópica. Las composiciones de la
presente invención se pueden formular de forma convencional usando
uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Así, los
compuestos activos de la invención se pueden formular para la
administración oral, bucal, intranasal, parenteral (por ejemplo,
intravenosa, intramuscular o subcutánea) o rectal o en una forma
adecuada para la administración por inhalación o insuflación.
Para la administración oral, las composiciones
farmacéuticas pueden adoptar la forma de, por ejemplo, comprimidos
o cápsulas preparados por medios convencionales con excipientes
farmacéuticamente aceptables tales como agentes de unión (por
ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o
hidroxipropilmetilcelulosa); excipientes (por ejemplo, lactosa,
celulosa microcristalina o fosfato de calcio); lubricantes (por
ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice); disgregantes (por
ejemplo, almidón de patata o almidón glicolato sódico); o agentes
humectantes (por ejemplo, lauril sulfato sódico). Los comprimidos
pueden recubrirse por procedimientos bien conocidos en la técnica.
Las preparaciones líquidas para administración oral pueden adoptar
la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o
pueden presentarse en forma de producto seco para su reconstitución
con agua u otro vehículo adecuado antes de usar. Tales preparaciones
líquidas se pueden preparar por medios convencionales con aditivos
farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (por
ejemplo, jarabe de sorbitol, metilcelulosa o grasas comestibles
hidrogenadas); agentes emulsionantes (por ejemplo, lecitina o goma
arábiga); vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendras,
ésteres oleosos o alcohol etílico); y conservantes (por ejemplo,
metil o propil-p-hidroxibenzoatos o ácido sórbico).
Los compuestos activos de la invención se pueden
formular para administración parenteral por inyección, incluyendo
el uso de las técnicas convencionales de cateterización o infusión.
Las formulaciones para inyección pueden presentarse en una forma de
dosis unitaria, por ejemplo, en ampollas o recipientes de varias
dosis, con un conservante añadido. Las composiciones pueden adoptar
formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en
vehículos acuosos u oleosos, y pueden contener agentes de
formulación tales como agentes de suspensión, estabilización y/o
dispersión. Como alternativa, el ingrediente activo puede estar en
forma de polvo para la reconstitución antes de su uso con un
vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril libre de pirógenos.
Los compuestos activos de la invención también
se pueden formular en composiciones rectales tales como supositorios
o enemas de retención, por ejemplo, conteniendo bases de
supositorios convencionales tales como manteca de cacao u otros
glicéridos.
Para administración intranasal o administración
por inhalación, los compuestos activos de la invención se liberan
convenientemente en forma de una solución o suspensión desde un
recipiente pulverizador dotado de una bomba que se presiona o
bombea por el paciente, o en forma de una presentación de
pulverizador de aerosol desde un recipiente a presión o un
nebulizador, usando un propulsor adecuado, por ejemplo,
diclorodifluorometano, triclorofluorometano,
diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En
el caso de un aerosol a presión, la unidad de dosificación puede
determinarse proporcionando una válvula que libere una cantidad
medida. El recipiente a presión o nebulizador puede contener una
solución o suspensión del compuesto activo. Se pueden formular
cápsulas o cartuchos (realizados por ejemplo, en gelatina) para usar
en un inhalador o insuflador, que contengan una mezcla en polvo de
un compuesto de la invención y una base en polvo adecuada como
lactosa o almidón.
Una dosis propuesta de los compuestos activos de
la invención para administración oral, parenteral o bucal a un ser
humano adulto medio para el tratamiento de los trastornos citados
anteriormente (por ejemplo, depresión) es de 0,1 a 200 mg de
ingrediente activo por dosis unitaria, que se administrarían, por
ejemplo, 1 a 4 veces al día. Las formulaciones en aerosol para el
tratamiento de los estados citados antes (por ejemplo, migraña) en
el ser humano adulto medio se disponen preferiblemente de forma que
cada dosis medida o "aplicación" del aerosol contenga de 20
\mug a 1000 \mug de compuesto de la invención. La dosis diaria
total con un aerosol variará en el intervalo de 100 \mug a 10 mg.
La administración puede realizarse varias veces al día, por ejemplo,
2, 3, 4 u 8 veces, administrando cada vez 1, 2 ó 3 dosis.
En relación con el uso de un compuesto activo de
esta invención con un inhibidor de la recaptación de
5-HT, preferiblemente sertralina, para el
tratamiento de sujetos que sufren cualquiera de los estados
anteriores, se apreciará que estos compuestos pueden administrarse
solos o combinados con vehículos farmacéuticamente aceptables, por
cualquiera de las vías indicadas anteriormente, y que dicha
administración se puede llevar a cabo en dosis únicas o múltiples.
Más particularmente, la combinación activa se puede administrar en
una amplia gama de formas de dosificación diferentes, es decir, se
les puede combinar con diversos vehículos inertes farmacéuticamente
aceptables en forma de comprimidos, cápsulas, pastillas, trociscos,
caramelos duros, polvos, pulverizadores, suspensión acuosa,
soluciones inyectables, elixires, jarabes y similares. Tales
vehículos incluyen diluyentes sólidos o excipientes, medios acuosos
estériles y diversos disolventes orgánicos no tóxicos, etc. Por
otro lado, dichas formulaciones farmacéuticas orales pueden
edulcorarse y/o aromatizarse de forma adecuada por medio de
diversos agentes del tipo empleado generalmente a estos efectos. En
general, los compuestos de fórmula I se presentan en tales formas
de dosificación en niveles de concentración que son de
aproximadamente un 0,5% a aproximadamente un 90% en peso de la
composición total, es decir, en cantidades que son suficientes para
proporcionar la dosis unitaria deseada y, está presente
preferiblemente en tales formas de dosificación un inhibidor de la
recaptación de 5-HT, preferiblemente sertralina en
niveles de concentración que son de aproximadamente un 0,5% a
aproximadamente un 90% en peso de la composición total, es decir, en
cantidades que son suficientes para proporcionar la dosis unitaria
deseada.
Una dosis diaria propuesta de un compuesto
activo de esta invención en la formulación de combinación (una
formulación que contiene un compuesto activo de esta invención y un
inhibidor de la recaptación de 5-HT) para
administración oral, parenteral, bucal o rectal a un ser humano
adulto promedio para el tratamiento de los estados citados
anteriormente es de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 2000
mg, preferiblemente de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 200
mg de ingrediente activo de fórmula I por dosis unitaria que ser
podría administrar, por ejemplo, 1 a 4 veces al día.
La presente invención se ilustrará mediante los
siguientes ejemplos. Se apreciará sin embargo, que la invención no
está limitada a los detalles específicos de estos ejemplos.
Se disolvieron carbonato potásico (8,3 g, 60
mmol) y 1-metilpiperazina (7,2 g, 72 mmol) en 40 ml
de agua y luego se añadió 2-fluorobenzaldehído (5,0
g, 40 mmol). Cuando la HPLC mostró que la reacción había finalizado,
la mezcla se calentó a reflujo (100 a 104ºC) en una atmósfera de
nitrógeno durante 22,5 horas. La solución se enfrió hasta
20-25ºC y luego se extrajo con cloruro de metileno
(2 x 40 ml). Los extractos de cloruro de metileno se reunieron, se
lavaron con agua (2 x 50 ml) y luego se concentraron a presión
reducida hasta un aceite amarillo (7,8 g, rendimiento del 96%). La
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) mostró que el aceite amarillo era
esencialmente compuesto del título puro y el espectro de RMN de
^{1}H era consistente con los valores bibliográficos (Walters
et al., Synthesis, 1987: 641). RMN de ^{13}C
(CDCl_{3}) \delta 191,70, 135,25, 129,94, 128,84, 122,84,
119,23, 55,34, 54,20 y 46,33.
Se disolvieron carbonato potásico (3,3 g, 24
mmol) y 1-metilpiperazina (2,8 g, 29 mmol) en 16 ml
de agua y luego se añadió 4-fluorobenzaldehído (2,0
g, 16 mmol). Cuando la HPLC mostró que la reacción había finalizado
la mezcla se calentó a reflujo (100 a 103ºC) en una atmósfera de
nitrógeno durante 21 horas. La solución se enfrió hasta
20-25ºC y luego se extrajo con cloruro de metileno
(2 x 30 ml). Los extractos de cloruro de metileno se reunieron, se
lavaron con agua (2 x 30 ml) y luego se concentraron a presión
reducida hasta un aceite amarillo (3,1 g, rendimiento del 96%). El
sólido bruto se trituró con hexanos proporcionando cristales. P.f.
60,5-62,0ºC. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
9,77 (s, 1H), 7,74 (d, J=10, Hz, 2H), 6,91 (d, J=10 Hz, 2H), 3,40
(m, 4H), 2,53 (m, 4H) y 2,34 (s, 3H).
Se disolvió
2-(4-metil-1-piperazinil)benzaldehído
(7,8 g, 38 mmol) en isopropanol acuoso al 0,1% (62 ml) a
20-25ºC en una atmósfera de nitrógeno y luego se
añadieron lentamente 2,8 ml (40 mmol) de cloruro de acetilo puro.
La suspensión resultante se enfrió hasta 0-5ºC, se
granuló durante 1 hora y luego se filtró. La torta se lavó con
isopropanol frío (0-5ºC) seguido por hexanos (16 ml)
y luego se secó a vacío a 25-30ºC. El compuesto
del título (7,9 g, rendimiento del 83%) se obtuvo como un sólido
amarillo claro. Si se desea, se puede recristalizar el compuesto
del título en isopropanol a reflujo (6 l/kg de sólido)
proporcionando cristales con forma de varilla (p.f.
225-226ºC) que se recuperaron con un rendimiento del
96%. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 12,3 (s, 1H), 10,1 (s,
1H), 7,71 (m, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 3,62
(m, 2H), 3,51 (m, 2H), 3,26 (m, 4H) y 2,86 (s, 3H). RMN de ^{13}C
(CDCl_{3}) \delta 191,24, 152,24, 135,70, 134,30, 128,55,
124,03, 119,75, 54,00, 49,94 y 43,74. Análisis calculado para
C_{12}H_{16}N_{2}O HCl: C, 59,87; H, 7,12, N, 11,64.
Encontrado: C, 59,98; H, 7,23; N, 11,65.
En el procedimiento anterior se han usado con
éxito de 1,0 a 1,5 equivalentes de cloruro de acetilo para obtener
el compuesto del título con un rendimiento aislado del
89-90% y excelente calidad. Como alternativa, se
puede preparar el compuesto del título con un rendimiento del 91% a
partir de 1,0 equivalente de HCl gaseoso disuelto en isopropanol
acuoso al 0,1% o con un rendimiento del 96% a partir de 1,0
equivalente de HCl gaseoso disuelto en acetato de etilo. La calidad
de las sales preparadas usando HCl gaseoso fue comparable con la del
procedimiento de cloruro de acetilo.
A. En una atmósfera de nitrógeno se
añadieron clorhidrato de
2-(4-metil-1-piperazinil)-benzaldehído
(25,0 g, 104 mmol),
4-(3,4-diclorofenil)-3-tiomorfolinona
(27,3 g, 104 mmol) e hidróxido de litio anhidro (7,5 g, 313 mmol) a
100 ml de isopropanol. Cuando la HPLC indicó que la reacción había
finalizado la mezcla se agitó y se calentó a
35-40ºC durante 41 horas. La mezcla se enfrió hasta
20-25ºC y se añadieron 100 ml de agua. Se ajustó el
pH a 7-8 mediante la adición de HCl concentrado. La
suspensión se enfrió hasta 0-5ºC, se granuló durante
2 horas y luego se filtró. La torta se lavó con 50 ml de una mezcla
de isopropanol/agua (1:1) y luego se secó al aire a temperatura
ambiente dando 38,3 g (rendimiento del 82%) de agujas amarillas de
p.f. 166,5-167ºC. Las propiedades espectrales y
físicas de las agujas amarillas fueron idénticas a una muestra
auténtica.
B. Se combinaron en una atmósfera de
nitrógeno clorhidrato de
2-(4-metil-1-piperazinil)benzaldehído
(25,0 g, 104 mmol),
4-(3,4-diclorofenil)-3-tiomorfolinona
(27,3 g, 104 mmol), hidróxido de litio monohidratado (6,55 g, 156
mmol) y tolueno (75 ml) y luego se calentó hasta reflujo
(110-112ºC). El agua se eliminó continuamente del
azeótropo enfriado tolueno/agua usando un aparato de
Dean-Stark. Cuando la HPLC indicó que la reacción
había finalizado la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante
20,5 horas. La mezcla se enfrió hasta 0-5ºC y se
añadieron 12,5 ml de tolueno para facilitar la agitación. La
suspensión se granuló durante 2 horas a 0-5ºC, se
filtró y se lavó la torta con 25 ml de tolueno frío. El sólido
aislado se suspendió en 400 ml de agua y se ajustó el pH de la
suspensión a 7-8 mediante la adición de HCl
concentrado. El sólido se filtró, se lavó con 100 ml de agua y
luego se secó a temperatura ambiente hasta un peso constante dando
42,1 g (rendimiento del 90% del compuesto del título puro).
C. Se añadió una suspensión de NaH al 60%
en aceite mineral (195 mg, 4,8 mmol) a 4 ml de THF en una atmósfera
de nitrógeno y luego se añadió lentamente la mezcla de NaH/THF
durante 20 minutos a una solución de
2-(4-metil-1-piperazinil)benzaldehído
(0,82 g, 4,0 mmol) y
4-(3,4-diclorofenil)-3-tiomorfolinona
(1,1 g, 4,0 mmol) en 9 ml de THF mantenido en nitrógeno. La mezcla
se calentó hasta 30-35ºC y se liberó hidrógeno gas
durante 30 minutos. La mezcla se calentó otros 30 minutos más a
30-35ºC y luego se enfrió a temperatura ambiente y
se inactivó con agua (20 ml). El pH se ajustó a 1,8 con 9 ml de HCl
1 N, dando una solución que se agitó durante 2 horas a
20-25ºC. El pH se ajustó a aproximadamente 7,7 con
NaOH 1 N precipitando una suspensión amarilla fluida. El sólido se
granuló durante 2 horas a 20-25ºC, se enfrió hasta
0-5ºC y se filtró. Después se lavó el sólido con
agua (5 ml) y se secó a vacío a 40ºC proporcionando 1,6 g de agujas
amarillas del compuesto del título (rendimiento del 89%).
D. Se añadió trietilamina (4,2 g, 41,7
mmol) a 20-25ºC en una atmósfera de nitrógeno, a una
suspensión agitada de clorhidrato de
2-(4-metil-1-piperazinil)benzaldehído
(10,0 g, 41,7 mmol) en 100 ml de THF seco. La suspensión se agitó
durante 1 hora a temperatura ambiente y luego se filtró. Se añadió
al filtrado de THF a 20-25ºC
4-(3,4-diclorofenil)-3-tiomorfolinona
(11,1 g, 42,4 mmol) y 2,0 g de una suspensión de NaH al 60% (50,3
mmol, 1,2 equivalentes) en aceite mineral. Se produjo una cierta
liberación de hidrógeno tras la adición del NaH. Después de
calentar la mezcla a 30-35ºC, se mantuvo la
temperatura durante 2 horas cuando la HPLC mostró que la reacción
se había completado y se interrumpió la generación de hidrógeno. La
solución se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadieron 340 ml
de agua. El pH se ajustó hasta aproximadamente 7,5 con HCl 6 N,
dando una suspensión que se agitó durante 1 hora a
0-5ºC. El sólido se filtró, se lavó con agua y luego
se secó a 40ºC durante toda la noche a presión reducida. Se
obtuvieron agujas amarillas puras del compuesto del título (14,8 g,
rendimiento del 80%).
Se añadieron a un matraz apropiado libre de
partículas bajo atmósfera de nitrógeno
(Z)-4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencilideno]-tiomorfolin-3-ona
(23,2 g, 51,8 mmol), ácido cítrico (10,4 g, 54,4 mmol) y 603 ml de
una solución de isopropanol acuosa libre de partículas (1:1, v/v).
Se formó una suspensión y se calentó a reflujo
(83-84ºC) proporcionando una solución a
aproximadamente 70ºC. La solución se calentó de nuevo a reflujo
durante 0,5 horas y luego se filtró en caliente. El filtrado se
enfrió lentamente hasta 50-55ºC durante 0,45 horas y
luego se mantuvo a 50-55ºC durante 1 hora. La
suspensión se enfrió de nuevo hasta 0-5ºC, se
granuló durante 1 a 2 horas y luego se filtró. El sólido blanco
cristalino se lavó con isopropanol acuoso al 50% (50 ml) y se secó a
continuación a presión reducida durante toda la noche
proporcionando 29,1 gramos del compuesto del epígrafe (rendimiento
del 88%).
Claims (19)
1. Un procedimiento para la preparación
de un compuesto de fórmula I:
en la que R^{1} es alquilo
(C_{1}-C_{6}); que comprende la etapa
de
dejar que un compuesto de fórmula III:
reaccione con un compuesto de
fórmula
IV:
en presencia de un carbonato
metálico, estando caracterizado dicho procedimiento por el
uso de agua como disolvente, excluyendo mezclas de agua y
disolventes
orgánicos.
2. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que la relación molar del compuesto de
fórmula IV a compuesto de fórmula III en la reacción está en el
intervalo de 1,0 a 2,0.
3. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1 o 2, en el que la relación molar del compuesto de
fórmula IV a compuesto de fórmula III es de aproximadamente 1,8.
4. Un procedimiento de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el
carbonato metálico en el procedimiento de la invención es un
carbonato de metal alcalino.
5. Un procedimiento de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el
carbonato de metal alcalino es carbonato potásico o carbonato
sódico.
6. Un procedimiento de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la relación
molar de carbonato metálico a compuesto de fórmula III está en el
intervalo de 2,0 a 1,2.
7. Un procedimiento de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el volumen
de agua es de 4 a 30 ml por gramo de compuesto de fórmula III.
8. Un procedimiento de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R^{1} es
metilo, etilo o propilo.
9. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, que comprende además la etapa de hacer reaccionar
un compuesto de fórmula I con un cloruro de acilo o HCl gaseoso
disuelto en un alcanol acuoso para preparar la sal clorhidrato del
compuesto de fórmula I.
\newpage
10. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 9, en el que el cloruro de acilo es cloruro de
acetilo y el alcohol acuoso es propanol.
11. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 9 o 10, que comprende además la etapa de dejar que la
sal clorhidrato del compuesto de fórmula I reaccione con un
compuesto de fórmula V en presencia de una base en un disolvente
adecuado:
en la que R^{2} es
-(CH_{2})_{m}B, siendo m cero, uno, dos o tres y B fenilo
o naftilo, pudiendo estar cada uno de los grupos fenilo y naftilo
anteriores opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente entre cloro, fluoro, bromo, yodo,
alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6})-alquil
(C_{1}-C_{6})-, trifluorometilo, trifluorometoxi
y
ciano;
para preparar un compuesto de fórmula II:
en la que R^{1} es alquilo
(C_{1}-C_{6}) y R^{2} es como se ha definido
anteriormente.
12. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 11, en el que la base es un hidróxido de metal
alcalino, un hidruro de metal alcalino, un carbonato de metal
alcalino, una alquilamina de metal alcalino o una amina de metal
alcalino.
13. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 11 o 12, en el que la base es hidruro sódico, hidruro
de litio, hidróxido de litio, metóxido sódico, isopropóxido de
litio, t-butóxido potásico o diisopropilamiduro de litio.
14. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera
de las reivindicaciones 11 a 13, en el que la base es monohidrato de
hidróxido de litio o hidróxido de litio anhidro.
15. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera
de las reivindicaciones 11 a 14, en el que el disolvente adecuado es
isopropanol o tolueno.
16. Un procedimiento para la preparación de
un compuesto de fórmula II:
en la que R^{1} es alquilo
(C_{1}-C_{6}) y R^{2} es
-(CH_{2})_{m}B, siendo m cero, uno, dos o tres y B fenilo
o naftilo, pudiendo estar cada uno de los grupos fenilo y naftilo
anteriores opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente entre cloro, fluoro, bromo, yodo,
alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6})-alquil
(C_{1}-C_{6})-, trifluorometilo, trifluorometoxi
y ciano; que comprende las etapas
de
(i) dejar que un compuesto de fórmula
III:
reaccione con un compuesto de
fórmula
IV:
en la que R^{1} es como se ha
definido anteriormente para el compuesto de fórmula II, en presencia
de un carbonato metálico, estando caracterizado dicho
procedimiento por el uso de agua como disolvente, excluyendo mezclas
de agua y disolventes
orgánicos;
(ii) hacer reaccionar un compuesto de
fórmula I:
en la que R^{1} es como se ha
definido anteriormente para el compuesto de fórmula II, tal como se
forma en la etapa (i) con un cloruro de acilo o ácido clorhídrico
disuelto en un alcanol
acuoso;
(iii) hacer reaccionar la sal clorhidrato del
compuesto de fórmula I formada en la etapa (ii) con un compuesto de
fórmula V en presencia de una base en un disolvente adecuado:
en la que R^{2} es como se ha
definido anteriormente para el compuesto de fórmula
II.
17. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 16, en el que R^{1} es metilo y R^{2} es un
grupo 3,4-diclorofenilo.
18. Un procedimiento de acuerdo con las
reivindicaciones 16 o 17, en el que el carbonato metálico es un
carbonato de metal alcalino.
19. Un procedimiento de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 16 a 18 en el que la proporción
molar de carbonato metálico a compuesto de fórmula III está en el
intervalo de 2,0 a 1,2.
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