KR20030019190A - 2-(4-알킬-1-피페라지닐)-벤즈알데하이드 및 -벤질리데닐화합물의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 및 하기 화학식 2의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
상기 식들에서,
R1은 (C1-6)알킬이고;
R2는 -(CH2)mB(여기서, m은 0, 1, 2 또는 3이고; B는 클로로, 플루오로, 브로모, 요오도, (C1-6)알킬, (C1-6)알콕시, (C1-6)알콕시-(C1-6)알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 시아노로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸이다)이다.
Description
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
화학식 1
상기 식에서,
R1은 (C1-6)알킬이다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 2의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
화학식 2
상기 식에서,
R1은 앞에서 정의된 바와 같고;
R2는 -(CH2)mB(여기서, m은 0, 1, 2 또는 3이고; B는 클로로, 플루오로, 브로모, 요오도, (C1-6)알킬, (C1-6)알콕시, (C1-6)알콕시-(C1-6)알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 시아노로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸이다)이다.
화학식 1의 화합물을 제조하는 기존의 방법이 1998년 4월 9일자로 공개된 국제 특허 공개 제 WO 98/14433 호에 기술되어 있으며, 이것은 본원에 전적으로 참조로서 인용된다. 화학식 1의 화합물을 제조하기 위한 당해 분야에서 사용된 기존의 방법으로는 문헌[Wattheyet al.,J. Med. Chem.,1983, 26: 1116-1122] 및 [Reinhoudtet al.,Synthesis, 1987, 641-645]에 기술된 아릴-피페라진 축합이 있다. 이 아릴-피페라진 축합에서는 디메틸 설폭사이드 또는 N,N-디메틸포름아미드 같은 극성 비양성자성 용매를 사용하여 화학식 1의 화합물을 약 40 내지 70% 수율로 수득한다.
본 발명의 방법은 용매로서 물을 사용하여 기존의 방법에 비하여 유의성있는 진보를 실현한다. 물 용매계 반응은 고수율의 반응을 가능케 할 뿐만 아니라 고순도의 생성물을 제공함으로써 생성물 단리를 더 용이하게 만든다. 물론 물은 폐기물 처리 및 환경의 관점에서 훨씬 더 사용하기 좋은 용매이다. 화학식 1의 화합물은 화학식 2의 화합물을 제조하는 공정에서 중간체이다.
또한 국제 특허 공개 제 WO 98/14433 호에 기술되어 있고 본 발명의 방법을 사용하여 제조된 화학식 2의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염은 특히 5-HT1A및 5-HT1B수용체의 어느 하나 또는 둘 다의 세로토닌 1(5-HT1) 수용체의 선택적인 작용제(agonist) 및 길항제로서 유용하다. 이 화합물은 고혈압, 모든 형태의 우울증(예: 암 환자의 우울증, 파킨슨병 환자의 우울증, 심근경색후 우울증, 아증후군 증상(subsyndromal symptomatic) 우울증, 불임여성의 우울증, 소아 우울증, 주요 우울성 장애, 단일 에피소드 우울증, 재발성 우울증, 아동학대 유발 우울증, 출산후 우울증 및 경우울증; 비전형 특징, 우울 특징, 정신병적 특징 및 긴장 특성을 갖거나 갖지 않는 온화한, 중간의 또는 극심한 우울증; 계절성 정동 장애, 노인성 우울증, 만성 우울증; 우울한 기분을 갖는 또는 불안 및 우울한 기분을 갖는 조절 장애; 복합성 불안 및 우울증; 물질 유도 기분 장애; 및 일반 의학적 증상에 대한 2차적인 기분 장애), 양극성 장애(우울한 상태에서의 장애 포함), 일반적 불안 장애, 사회적 불안, 분리 불안 장애, 공포증(예: 광장 공포증, 사회 공포증 및 단순공포증), 외상후 스트레스 증후군, 회피성 인격 장애, 조루, 섭식 장애(예: 과도 섭식 장애, 신경성 무식욕증 및 신경성 식욕항진증), 비만, 화학약품 의존증(예: 알코올, 코카인, 헤로인, 페노바비탈, 니코틴, 대마 및 벤조디아제핀에 대한 중독), 군발성 두통, 편두통, 동통, 알쯔하이머병, 강박 장애; 광장 공포증을 갖거나 갖지 않는 공황 장애; 기억 장애(예: 치매, 기억상실 장애, 연령에 따른 인지력 감퇴(ARCD)), 파킨슨병(예: 파킨슨병의 치매, 신경이완 유도 파킨슨증 및 지발성 이상 운동증), 내분비선 장애(예: 고프로락틴혈증(hyperprolactinaemia)), 혈관 경련(특히 대뇌 혈관계에서), 소뇌성 운동실조증, 위장관 장애(운동성 및 분비의 변화를 수반함), 정신분열증의 탈락증상(negative symptom), 월경전 증후군, 섬유근육통 증후군, 스트레스성 실금, 뚜렛(Tourette) 증후군, 발모광, 도벽광, 남성 발기부전, 암(예: 폐소세포암), 만성 발작성 편두통, 두통(혈관 장애와 연관됨), 자폐증, 달리 특정되지 않은 전반적 발달 장애, 아스퍼거(Asperger) 장애, 선택적 함구증, 만성 운동성 또는 음성 장애, 신체화 장애, 불면증, 간헐적 폭발성 장애, 방화광, 병적 도박증, 충동조절 장애, 월경전 언어 장애, 및 주의력 겹핍/과잉행동 장애(ADHD), 및 5-HT1작용제 또는 길항제가 처방되는 기타 장애의 치료에 유용하다.
따라서, 본 발명의 목적은 상기 화학식 1의 화합물 및 화학식 2의 화합물을제조하는 개선된 신규한 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 제조 방법은 용매로서 물을 사용함으로써 고수율 및 고순도로 이들 목적 화합물을 제조할 수 있음은 물론 특히 환경친화적이다.
본 발명은 하기 화학식 3의 화합물을 물 및 금속 탄산염의 존재하에 하기 화학식 4의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
화학식 1
상기 식들에서,
R1은 (C1-6)알킬이다.
본 발명의 바람직한 실시태양에서 반응시 화학식 4의 화합물 대 화학식 3의 화합물의 몰비는 1.0 내지 2.0이다. 더욱 바람직한 실시태양에서 화학식 4의 화합물 대 화학식 3의 화합물의 몰비는 약 1.8이다. 본 발명의 방법에서 금속 탄산염은 바람직하게는 알칼리 금속 탄산염, 더욱 바람직하게는 탄산 칼륨 또는 탄산 나트륨, 가장 바람직하게는 탄산 칼륨이다. 바람직하게는 금속 탄산염 대 화학식 3의 화합물의 몰비는 2.0 내지 1.2이고, 더욱 바람직하게는 금속 탄산염 대 화학식 3의 화합물의 몰비는 약 1.5이다. 바람직하게는 반응시 존재하는 물의 부피는 화학식 3의 2-플루오로벤즈알데하이드 1g당 4 내지 30mL, 더욱 바람직하게는 화학식 3의 화합물 1g당 6 내지 30mL, 가장 바람직하게는 화학식 3의 화합물 1g당 8.0mL이다.
바람직한 실시태양에서 본 발명은 화학식 1에서 R1이 메틸, 에틸 또는 프로필인 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
더욱 바람직한 실시태양에서 본 발명은 화학식 1에서 R1이 메틸인 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
또한 본 발명은 화학식 1의 화합물을 수성 알칸올중의 아실 클로라이드 또는 수성 알칸올중에 용해된 기체상 HCl과 반응시킴을 포함하는 화학식 1의 화합물의염산염을 제조하는 방법에 관한 것이다. 바람직하게는 아실 클로라이드는 아세틸 클로라이드이고 알칸올은 이소프로판올이다.
또한 본 발명은 화학식 1의 화합물의 염산염을 적합한 용매중에서 염기의 존재하에 하기 화학식 5의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 2의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
화학식 2
상기 식들에서,
R1및 R2는 앞에서 정의된 바와 같다.
바람직하게는 화학식 2의 화합물의 제조 방법에 사용되는 염기는 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 금속 수소화물, 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 알킬아민 또는 알칼리 금속 아민이고, 더욱 바람직하게는 염기는 수소화 나트륨, 수소화 리튬, 수산화 리튬, 소디움 메톡사이드, 리튬 이소프로폭사이드, 포타슘 t-부톡사이드 또는 리튬 디이소프로필아미드이고, 가장 바람직하게는 염기는 수산화 리튬 또는 수소화 나트륨이고, 더더욱 바람직하게는 염기는 수산화 리튬의 일수화물 또는 무수물이다. 바람직하게는 이 단계에 적합한 용매는 이소프로판올 또는 톨루엔, 더욱 바람직하게는 톨루엔이다.
바람직한 실시태양에서 본 발명은 화학식 2에서 R2가 클로로, 플루오로, 브로모, 요오도, (C1-6)알킬, (C1-6)알콕시, (C1-6)알콕시-(C1-6)알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 시아노로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐인 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
더욱 바람직한 실시태양에서 본 발명은 화학식 2에서 R2가 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오도로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐인 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
가장 바람직한 실시태양에서 본 발명은 화학식 2에서 R2가 3,4-디클로로페닐인 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
또한 본 발명은
(i) 하기 화학식 3의 화합물을 물 및 금속 탄산염의 존재하에 하기 화학식 4의 화합물과 반응시키는 단계;
(ii) 상기 단계 (i)에서 형성된 하기 화학식 1의 화합물을 수성 알칸올중에 용해된아실 클로라이드 또는 기체상 염산과 반응시키는 단계; 및
(iii) 상기 단계 (ii)에서 형성된 화학식 1의 화합물의 염산염을 적합한 용매중에서 염기의 존재하에 하기 화학식 5의 화합물과 반응시키는 단계
를 포함하는, 하기 화학식 2의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
화학식 2
화학식 3
화학식 4
화학식 1
화학식 5
상기 식들에서,
R1은 (C1-6)알킬이고;
R2는 -(CH2)mB(여기서, m은 0, 1, 2 또는 3이고; B는 클로로, 플루오로, 브로모, 요오도, (C1-6)알킬, (C1-6)알콕시, (C1-6)알콕시-(C1-6)알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 시아노로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸이다)이다.
바람직하게는 이 3 단계의 방법에서 R1은 메틸이고 R2는 3,4-디클로로페닐기이다. 또한 단계 (i)의 금속 탄산염은 바람직하게는 알칼리 금속 탄산염, 더욱 바람직하게는 탄산 칼륨 또는 탄산 나트륨, 가장 바람직하게는 탄산 칼륨이다. 바람직하게는 단계 (i)에서 금속 탄산염 대 화학식 3의 화합물의 몰비는 2.0 내지 1.2이고, 더욱 바람직하게는 금속 탄산염 대 화학식 3의 화합물의 몰비는 약 1.5이다.
바람직하게는 단계 (ii)에서 아실 클로라이드가 사용되고 바람직하게는 아세틸 클로라이드이고, 알칸올은 이소프로판올이다. 바람직하게는 단계 (iii)에서 화학식 2의 화합물의 제조 방법에서 사용되는 염기는 수소화 나트륨, 수소화 리튬, 수산화 리튬, 소디움 메톡사이드, 리튬 이소프로폭사이드, 포타슘 t-부톡사이드 또는 리튬 디이소프로필아미드이고, 가장 바람직하게는 염기는 수산화 리튬 또는 수소화 나트륨이고, 더더욱 바람직하게는 염기는 수산화 리튬의 일수화물 또는 무수물이다. 바람직하게는 이 단계에 적합한 용매는 이소프로판올 또는 톨루엔, 더욱 바람직하게는 톨루엔이다.
또한 본 발명은 적합한 용매중에서 화학식 2의 화합물과 시트르산을 혼합하는 단계를 포함하는 화학식 2의 화합물의 시트르산염을 제조하는 방법에 관한 것이다. 바람직하게는 적합한 용매는 (C1-6)알칸올, 더욱 바람직하게는 이소프로판올이다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 달리 표시되지 않으면 직쇄, 분지쇄 또는 환식 부분, 또는 이들의 조합을 갖는 포화 1가 탄화수소 라디칼을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 달리 표시되지 않으면 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "적합한 용매"는 달리 표시되지 않으면 특정의 표시된물질, 화합물 또는 반응물을 다량으로 용해시켜 그 물질 또는 화합물의 분자 수준 또는 이온 수준에서 균일하게 분산된 혼합물을 형성하는 역할을 하는 매질을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 달리 표시되지 않으면 본원에서 정의된 바의 양성자산의 산부가염 또는 산부가염의 수화물을 가리킨다. 본 발명의 방법의 화합물의 산부가염을 제조하는데 사용되는 용어 "양성자산"은 무독성 산부가염, 즉 염화수소, 브롬화수소, 설페이트, 비설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 시트레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 비타르트레이트, 석시네이트, 말리에이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 사카레이트, 벤조에이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트(즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)) 염 같은 약리학적으로 허용되는 음이온을 포함하는 염을 형성하는 산이다.
용어 "치료하기"는 질환, 장애 또는 상태, 또는 그의 하나 이상의 증상의 진행의 반전(reversing), 완화, 억제, 또는 예방을 가리키고 이들을 포함하며, 용어 "치료" 및 "치료학적으로"는 앞에서 정의된 바의 치료하는 행위를 가리킨다.
본 발명은 화학식 1의 화합물의 제조 방법에 있어서 종래에 이 화합물을 제조하는데 사용된 디메틸 설폭사이드(DMSO), N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세트아미드(DMA) 또는 N-메틸-2-피롤리디논(NMP) 같은 유기 용매 대신에 용매로서 물을 사용할 수 있게 한 개선을 포함한다. 달리 표시되지 않으면 치환기 R1및 R2는 앞에서 정의된 바와 같다.
상기 식들에서,
R1은 앞에서 정의된 바와 같다.
반응식 1을 참조하면, 단계 (i)에서 화학식 3의 화합물 및 화학식 4의 화합물이 물 용매중에서 수용성 염기의 존재하에 반응한다. 바람직하게는 반응시 화학식 4의 화합물 대 화학식 3의 화합물의 화학량론적 비로는 1.0 내지 2.0, 더욱 바람직하게는 약 1.8이 사용된다. 바람직하게는 수용성 염기는 금속 탄산염이고, 더욱 바람직하게는 알칼리 금속 탄산염, 가장 바람직하게는 탄산 칼륨이다. 또한 반응시 금속 탄산염 대 화학식 3의 화합물의 몰비는 바람직하게는 1.0 내지 1.5이고, 더욱 바람직하게는 1.5의 비로 사용된다. 또한 반응시 물의 부피는 바람직하게는 화학식 3의 화합물 1g당 4 내지 30mL, 더욱 바람직하게는 6 내지 12mL, 가장 바람직하게는 약 8mL이다. 반응은 환류 조건(100 내지 105℃)에서 수행되며 HPLC 같은 기법으로 반응이 완결될 때까지 감시하며, 이어서 냉각시키고 메틸렌 클로라이드 같은 유기 용매로 추출한다. 흥미롭게도 전술한 반응 조건하에서 2-플루오로벤즈알데하이드 대신에 2-클로로벤즈알데하이드 또는 3-플루오로벤즈알데하이드 같은 화합물이 사용되는 경우에 이들 화합물은 반응하지 않은 채로 남아있고 반응 혼합물에서 부가 생성물이 전혀 검출되지 않는다. 그러나 4-플루오로벤즈알데하이드 화합물은 유사한 조건하에서 반응하여 고수율로 치환 생성물을 생성시킨다(하기 실시예 2 참조).
하기 표 1에 화학식 4의 화합물로 메틸피페라진을 사용한 본 발명의 방법에 따른 여러 가지 반응 조건을 나타낸다. 수용성 염기로서 탄산 나트륨 및 칼륨의 사용시에 가장 높은 수율이 분명하게 나타난다. 화학식 3의 화합물의 몰당량을 기준으로 메틸피페라진 1.5 내지 2.0당량 및 탄산염 약 1.5당량 사용시 최적으로 반응이 수행된다.
| 염기 | 화합물(4)(R1=메틸) | 화합물(3) | 물(mL/g(3)) | 시간(시) | 온도(℃) | 수율 |
| Na2CO3(1.5) | 1.8 | 1.0 | 8.0 | 23.5 | 102 | 96% |
| Na2CO3(1.5) | 1.5 | 1.0 | 10.0 | 20 | 100 | 96% |
| NaOH(1.5) | 2.0 | 1.0 | 12.0 | 18 | 100 | 30% |
| NaOH(1.5) | 2.0 | 1.0 | 8.0 | 17 | 102 | 오일, 약 89% |
| Na2CO3(1.0) | 2.0 | 1.0 | 8.0 | 20 | 102 | 94% |
| Na2CO3(1.5) | 4.0 | 1.0 | H2O 사용 안함 | 19.5 | 115 내지 120 | 7% |
| K2CO3(1.5) | 1.8 | 1.0 | 8.0 | 22.5 | 100 내지 104 | 96% |
| K2CO3(1.5) | 1.8 | 1.0 | 8.0 | 21 | 100 내지 103 | 96% |
반응식 1의 단계 (ii)는 화학식 1의 화합물의 염산염(화학식 1')의 제조 공정이다. 화학식 1의 화합물을 주위 온도에서 알칸올 수용액, 바람직하게는 수성 이소프로판올, 더욱 바람직하게는 5% 미만의 수성 이소프로판올, 가장 바람직하게는 1.0% 수성 이소프로판올에 용해시킨다. 이 용액에 아실 클로라이드((C1-6)알킬-COCl), 바람직하게는 아세틸 클로라이드를 첨가한다. 바람직하게는 이 단계에서 아실 클로라이드 대 화학식 1의 화합물을 1.0 내지 1.5의 화학량론적 비로 사용한다. 반응 혼합물은 슬러리를 형성시키고 이어서 약 0℃로 냉각시킨 후 과립화시키고 여과한다. 또 다르게는 1.0% 미만의 수성 이소프로판올 또는 에틸 아세테이트중에 기체상 HCl 대략 1.0당량을 용해시켜서 화학식 1의 화합물의 염산염을 제조할 수 있다.
화학식 1의 화합물의 다른 수용성 염은 화학식 1의 화합물을 테트라하이드로푸란 같은 적합한 용매중에서 산과 반응시켜 형성될 수 있다(하기 표 2 참조). 수율이 양호할 뿐만 아니라 화학식 1의 화합물의 염산염이 화학식 2의 화합물의 제조를 위해 설계된 반응 조건에서 가장 잘 진행된다.
| 산 | 화합물(1) | 용매(L/kg(1)) | 시간(시) | 온도(℃) | 단리 수율 |
| 시트르산(1.0) | 1.0 | THF(22) | 16 | 20 내지 25 | 98% |
| p-TSA(1.0) | 1.0 | THF(15) | 1 | 20 내지 25 | 82% |
| MsOH(1.0) | 1.0 | THF(15) | 1 | 20 내지 25 | 83% |
상기 식들에서,
R1및 R2는 앞에서 정의된 바와 같다.
상기 반응식 2를 참조하면, 화학식 1의 화합물을 알돌 축합 조건(단계 (iii))에 적용시킴으로써 화학식 2의 화합물로 전환시킨다. 알돌 축합시 화학식 1의 화합물의 염산염인 화학식 2의 화합물을 염기의 존재하에 화학식 5의 화합물과 반응시킨다. 물 제거 기법으로는 분자체 또는 딘-스탁 트랩(Dean-Stark trap)을 사용하여 용매와 공비혼합물로서 발생된 물을 단리하는 방법이 포함될 수 있다. 알돌 반응은 전형적으로 약 -78 내지 약 80℃에서 DMSO, DMF, 테트라하이드로푸란(THF), THF/트리에틸아민, 이소프로판올, 메탄올 또는 에탄올 같은 극성 용매중에서 수행된다. 알돌 형성 단계에 사용되는 적합한 염기로는 알칼리 금속 수산화물, 수화물, 탄산염 또는 알킬아민, 또는 아민 자체가 포함되며, 더욱 바람직하게는 사용되는 염기는 수소화 나트륨, 수소화 리튬, 수산화 리튬, 소디움 메톡사이드, 리튬 이소프로폭사이드, 포타슘 t-부톡사이드 및 리튬 디이소프로필아미드이고, 가장 바람직하게는 염기는 수산화 리튬 또는 수소화 나트륨이고, 더더욱 바람직하게는 염기는 수산화 리튬의 일수화물 또는 무수물이다. 이 단계에 적합한 용매는 바람직하게는 이소프로판올 또는 톨루엔, 더욱 바람직하게는 톨루엔이다. 알돌 축합은 문헌["Modern Synthetic Reactions", Herbert O. House, 2d. Edition, W. A. Benjamin, Menlo Park, California, 629-682 (1972)] 및 [Tetrahedron,38(20), 3059 (1982)]에 기술되어 있다.
예를 들면 TLC, HPLC 또는 기타의 적합한 검출 방법으로 확인하여 알돌 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 최적으로 0 내지 5℃로 냉각시키고 1 내지 2시간동안 과립화시킨 후 여과한다. 용매로 습윤 상태인 덩어리(cake)를 물에 슬러리로 만들고 진한 염산을 첨가하여 pH를 약 7 내지 8로 조정한다. 형성된 슬러리를 냉각시키고 과립화시킨 후 여과하여 생성물을 수득한다.
위에서 언급한 바와 같이, 바람직한 염기로서 수산화 리튬 일수화물이 사용된 경우에 수산화 리튬 대 반응물의 화학량론은 1.2 내지 5.0당량의 범위에서 변할 수 있지만 반응 완료 시간은 차이가 있을 것이다. 알돌 반응은 수산화 리튬에서 촉매적으로 보인다. 이소프로판올중에서 수산화 칼륨을 사용하여 화학식 1'의 화합물과 화학식 5(여기서, R2는 디클로로페닐이다)의 화합물 사이의 알돌 반응을 촉매화하는 경우에 수율이 유의성있게 감소된다. 수산화 칼륨은 주요 부반응으로서 티오모폴리논 고리의 가수분해를 선호하는 것으로 보인다. 화학식 2의 화합물이 제조된 후 그의 약학적으로 허용되는 산부가염은 적절한 양성자산과 반응시켜 형성될 수 있으며, 화학식 2의 화합물의 시트르산 부가염이 특히 바람직하다.
전술한 실험 부분에서 구체적으로 설명하지 않은 본 발명의 다른 화합물의 제조 방법은 당해 분야의 숙련자에게는 자명할 것인 바 전술한 반응의 조합을 이용하여 달성될 수 있을 것이다.
상기 반응식 1 및 2에서 고찰하고 예시한 각각의 반응에서 달리 표시하지 않는 한 압력은 결정적인 변수는 아니다. 일반적으로 약 0.9 내지 약 2기압의 압력이 허용되며 주위압, 즉 약 1기압이 편의상 바람직하다.
또한 본 발명은 동위원소로 표지된 화합물, 즉 하나 이상의 원자가 천연에서 통상적으로 발견되는 원자량 또는 질량수와는 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자로 교체된 사실만 제외하고는 화학식 1 또는 2의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 동일한 화합물도 포함한다. 본 발명의 화합물 또는 염 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각2H,3H,13C,14C,15N,18O,17O,31P,32P,35S,18F 및36Cl이 포함된다.
동위원소로 표지된 본 발명의 화합물, 예컨대3H 및14C 같은 방사성 동위원소가 혼입된 화합물을 사용한 방법은 예컨대 약물 및/또는 기질 조직 분배 분석에 유용하다. 삼중화된 동위원소, 즉3H 및 탄소-14 동위원소, 즉14C는 그들의 제조 및 검출 용이성으로 인해 특히 바람직하다. 또한, 중수소, 즉2H 같은 보다 무거운동위원소로 치환하면 보다 큰 대사 안정성으로부터 야기되는 소정의 치료 이점, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 요구 투여량을 얻을 수 있으며, 따라서 일부 환경에서 바람직할 수 있다.
화학식 2의 화합물과 관련된 활성, 활성 시험 방법, 투여량, 투여 형태, 투여 방법 및 기초 정보는 1998년 4월 9일자로 공개된 국제 특허 공개 제 WO 98/14433 호에 기술되어 있다. 본 발명의 방법에 따라 제조된 화학식 2의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염은 세로토닌-1 수용체에 대하여 유의성있는 작용제 및 길항제 활성을 보이며 전술한 바의 광범위한 임상적 증상의 치료에 가치가 있다.
화학식 2의 활성 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염은 경구, 비경구(예: 정맥내, 근육내 또는 피하), 경피 또는 국소 경로의 어느 하나로 포유동물에게 투여될 수 있다. 본 발명의 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체를 사용하여 통상의 방식으로 제형화할 수 있다. 그러므로 본 발명의 활성 화합물은 경구, 협측(buccal), 비강내, 비경구(예: 정맥내, 근육내 또는 피하) 또는 직장 투여용으로 또는 흡입 또는 취입에 의해 투여하는데 적합한 형태로 제형화될 수 있다.
경구 투여의 경우에 본 약학적 조성물은 결합제(예: 미리 젤라틴화한 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스); 충전제(예: 락토스, 미세결정질 셀룰로스 또는 인산 칼슘); 윤활제(예: 스테아르산 마그네슘, 활석 또는 실리카); 붕해제(예: 감자 전분 또는 소디움 스타치 글리콜레이트); 또는 습윤제(예: 소디움 라우릴 설페이트) 같은 약학적으로 허용되는 부형제와 통상의 방법으로 제조된 예를 들면 정제 또는 캡슐제의 형태를 가질 수 있다. 정제는 당해 분야에 널리 알려진 방법으로 피복될 수 있다. 경구 투여용 액상 제제는 예를 들면 용액제, 시럽제 또는 현탁제의 형태일 수 있거나 또는 사용전에 물 또는 다른 적합한 부형제와 함께 구성될 수 있는 건조 제품으로서 제공될 수 있다. 그러한 액상 제제는 현탁화제(예: 소르비톨 시럽, 메틸 셀룰로스 또는 수소화 식용 지방); 유탁화제(예: 레시틴 또는 아라비아 고무); 비수성 부형제(예: 아몬드유, 유성 에스테르 또는 에틸 알코올); 및 보존제(예: 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산) 같은 약학적으로 허용되는 첨가제와 함께 통상의 수단에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 활성 화합물은 통상의 도관법 또는 관류를 포함하는 주입에 의한 비경구 투여용으로 제형화될 수 있다. 주입용 제형은 단위 투여 형태, 예를 들면 앰풀로, 또는 보존제와 함께 다수회 투여량 용기 형태로 제공될 수 있다. 이 조성물은 유성 또는 수성 부형제중에 현탁제, 용액제 또는 유탁제 같은 형태를 가질 수 있으며 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산화제 같은 제형화 보조제를 포함할 수 있다. 또 다르게는 활성 성분은 사용전에 적합한 부형제 예를 들면 발열물질이 포함되지 않은 멸균수와 재구성될 수 있는 분말 형태일 수 있다.
또한 본 발명의 활성 화합물은 예를 들면 코코아 버터 또는 기타 글리세라이드 같은 통상의 좌제용 기제를 포함하는 좌제 또는 체류 관장제(retention enema) 같은 직장 조성물로 제형화될 수 있다.
비강내 투여 또는 흡입 투여의 경우에 본 발명의 활성 화합물은 환자가 압착또는 펌프로 눌러 펌프 분무 용기로부터 용액제 또는 현탁제의 형태로, 또는 적합한 추진제, 예를 들면 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 기타 적합한 기체를 사용한 가압 용기 또는 연무기로부터 에어로졸 분무 공급물로서 편리하게 전달될 수 있다. 가압 에어로졸의 경우에 투여 단위량은 계량된 양을 전달하는 밸브를 구비함으로써 결정될 수 있다. 가압 용기 또는 연무기는 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 포함할 수 있다. 흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 캡슐 및 카트리지(예를 들면 젤라틴으로 제조된 것)는 본 발명의 화합물 및 락토스 또는 전분 같은 적합한 분말 기제를 포함하는 분말 혼합물로 제형화될 수 있다.
전술한 증상(예: 우울증)의 치료를 위한 평균 성인에 대한 경구, 비경구 또는 협측 투여를 위한 본 발명의 활성 화합물의 권장 투여량은, 하루 1 내지 4회 투여될 수 있는 단위 투여량당 활성 화합물 0.1 내지 200mg이다. 평균 성인에서 전술한 증상(예: 편두통)을 치료하기 위한 에어로졸 제형은 바람직하게는 에어로졸의 각각의 계량된 투여량 또는 "1회분사량(puff)"이 본 발명의 활성 화합물을 20 내지 1000㎍ 포함하도록 설계한다. 에어로졸에 의한 일일 총투여량은 100㎍ 내지 10mg의 범위 내일 것이다. 하루 수회, 예를 들면 2, 3, 4 또는 8회 투여할 수 있으며, 예를 들면 매회 1, 2 또는 3 투여량을 공급할 수 있다.
임의의 전술한 증상을 갖는 대상자의 치료를 위하여 5-HT 재흡수 억제제, 바람직하게는 세르트랄린과 함께 본 발명의 활성 화합물을 사용함과 관련하여, 이들 화합물은 단독으로 또는 약학적으로 허용되는 담체와 함께, 전술한 경로의 어느 하나를 통하여 투여될 수 있으며, 그러한 투여는 1회투여식 및 수회투여식 모두 수행될 수 있음을 인지할 수 있을 것이다. 더욱 구체적으로 이 활성 복합물은 매우 다양한 상이한 투여 형태로 투여될 수 있는 바, 즉 이들은 다양한 약학적으로 허용되는 불활성 담체와 함께 정제, 캡슐제, 마름모꼴 정제, 트로키제, 경질 캔디제, 분말제, 분무제, 수성 현탁제, 주입 용액제, 엘릭서제, 시럽제 등의 형태로 배합될 수 있다. 그러한 담체로는 고체 희석제 또는 충전제, 멸균 수성 매질 및 다양한 무독성 유기 용매 등이 포함된다. 또한 이와 같은 경구 약학 제형은 통상적으로 감미 또는 풍미 처리에 사용되는 유형의 다양한 보조제에 의해 적절하게 감미화 또는 풍미화시킬 수 있다. 일반적으로 화학식 1의 화합물은 이들 투여 형태중에 조성물 총중량의 약 0.5 내지 약 90중량%의 농도로, 즉 목적하는 단위 투여량을 제공하기에 충분한 양으로 존재하며, 5-HT 재흡수 억제제, 바람직하게는 세르트랄린은 이들 투여 형태중에 조성물 총중량의 약 0.5 내지 90중량% 범위의 농도로, 즉 목적하는 단위 투여량을 제공하기에 충분한 양으로 존재한다.
전술한 증상의 치료를 위한 평균 성인에게 경구, 비경구, 직장 또는 협측 투여를 위한 복합 제형(본 발명의 활성 화합물 및 5-HT 재흡수 억제제를 포함하는 제형)에서 본 발명의 활성 화합물의 권장 일일 투여량은, 예를 들면 일일 1 내지 4회 투여될 수 있는 단위 투여량당 화학식 1의 활성 성분 약 0.01 내지 약 2000mg, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 200mg이다.
실시예
하기 실시예로써 본 발명을 예시한다. 그러나 본 발명이 이들 실시예의 구체적 사항들로 한정되는 것이 아님을 인지하여야 한다.
실시예 1
2-(4-메틸-1-피페라지닐)벤즈알데하이드
탄산 칼륨(8.3g, 60mmol) 및 1-메틸피페라진(7.2g, 72mmol)을 물 40mL에 용해시킨 후 2-플루오로벤즈알데하이드(5.0g, 40mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 대기하에서 22.5시간동안 환류가열(100 내지 104℃)한 후 HPLC로 반응이 완결되었음을 확인하였다. 용액을 20 내지 25℃로 냉각시킨 후 메틸렌 클로라이드(2x40mL)로 추출하였다. 메틸렌 클로라이드 추출물을 합하고, 물(2x50mL)로 세척한 후 감압농축하여 황색 오일(7.8g, 수율 96%)을 수득하였다.1H NMR(CDCl3) 결과 이 황색 오일이 본질적으로 순수한 표제 화합물임을 확인하였고 이1H NMR 스펙트럼은 문헌[Walterset al.,Synthesis, 1987: 641]의 값과 일치하였다.13C NMR(CDCl3) δ 191.70, 135.25, 129.94, 128.84, 122.84, 119.23, 55.34, 54.20 및 46.33.
실시예 2
4-(4-메틸-1-피페라지닐)벤즈알데하이드
탄산 칼륨(3.3g, 24mmol) 및 1-메틸피페라진(2.8g, 29mmol)을 물 16mL에 용해시킨 후 4-플루오로벤즈알데하이드(2.0g, 16mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 대기하에서 21시간동안 환류가열(100 내지 103℃)한 후 HPLC로 반응이 완결되었음을 확인하였다. 용액을 20 내지 25℃로 냉각시킨 후 메틸렌 클로라이드(2x30mL)로추출하였다. 메틸렌 클로라이드 추출물을 합하고, 물(2x30mL)로 세척한 후 감압농축하여 황색 오일(3.1g, 수율 96%)을 수득하였다. 조질 고체를 헥산으로 연화시켜 결정을 생성시켰다. 융점 60.5 내지 62.0℃.1H NMR(CDCl3) δ 9.77(s,1H), 7.74(d,J=10Hz,2H), 6.91(d,J=10Hz,2H), 3.40(m,4H), 2.53(m,4H) 및 2.34(s,3H).
실시예 3
2-(4-메틸-1-피페라지닐)벤즈알데하이드 염산염
2-(4-메틸-1-피페라지닐)벤즈알데하이드(7.8g, 38mmol)을 질소 대기하에서 20 내지 25℃에서 0.1% 수성 이소프로판올에 용해시킨 후 무수 아세틸 클로라이드 2.8mL(40mmol)를 서서히 첨가하였다. 생성된 슬러리를 0 내지 5℃로 냉각시키고 1시간동안 과립화한 후 여과하였다. 덩어리를 차가운(0 내지 5℃) 이소프로판올(8mL) 및 이어서 헥산(16mL)으로 세척한 후 25 내지 30℃에서 진공건조시켰다. 담황색 고체로서 표제 화합물(7.9g, 수율 83%)을 수득하였다. 필요시 표제 화합물을 환류 이소프로판올(고체 1kg당 6L)로 재결정시켜 막대상 결정(융점 225 내지 226℃)을 생성시키고 93%의 수율로 회수할 수 있었다.1H NMR(CDCl3) δ 12.3(s,1H), 10.1(s,1H), 7.71(m,1H), 7.69(m,1H), 7.15(m,1H), 7.05(m,1H), 3.62(m,2H), 3.51(m,2H), 3.26(m,4H) 및 2.86(s,3H).13C NMR(CDCl3) δ 191.24, 152.24, 135.70, 134.30, 128.55, 124.03, 119.75, 54.00, 49.94 및 43.74. C12H16N2O HCl에 대한 원소분석: 계산치 C, 59.87; H,7.12; N, 11.64. 실측치 C,59.98; H, 7.23; N, 11.65.
상기 과정에서 아세틸 클로라이드 1.0 내지 1.5당량을 사용하여 매우 우수한 품질로 단리 수율 89 내지 90%로 표제 화합물을 성공적으로 수득하였다. 또 다르게는 표제 화합물은 0.1% 수성 이소프로판올에 용해된 기체상 HCl 1.0당량으로부터 91%의 수율로, 또는 에틸 아세테이트에 용해된 기체상 HCl 1.0당량으로부터 96%의 수율로 제조될 수 있다. 기체상 HCl을 사용하여 제조된 염의 품질은 아세틸 클로라이드를 이용한 방법과 거의 동등하였다.
실시예 4
(Z)-4-(3,4-디클로로페닐)-2-[2-(4-메틸-1-피페라지닐)벤질리데닐]-3-티오모폴리논
A. 질소 대기하에서 2-(4-메틸-1-피페라지닐)벤즈알데하이드 염산염(25.0g, 104mmol), 4-(3,4-디클로로페닐)-3-티오모폴리논(27.3g, 104mmol) 및 무수 수산화 리튬(7.5g, 313mmol)을 이소프로판올 100mL에 첨가하였다. 혼합물을 교반하고 35 내지 40℃로 41시간동안 가열한 후 HPLC로 반응이 완결되었음을 확인하였다. 혼합물을 20 내지 25℃로 냉각시키고 물 100mL를 첨가하였다. 진한 HCl을 첨가하여 pH를 7 내지 8로 조정하였다. 슬러리를 0 내지 5℃로 냉각시키고 2시간동안 과립화시킨 후 여과하였다. 덩어리를 이소프로판올/물(1:1) 혼합물 50mL로 세척한 후 주위 온도에서 공기건조시켜 황색 침상 결정체 38.3g(수율 82%)을 수득하였다. 융점 166.5 내지 167℃. 황색 침상 결정체의 스펙트럼 및 물리적 특성이 인증된 시료와 동일하였다.
B. 질소 대기하에서 2-(4-메틸-1-피페라지닐)벤즈알데하이드 염산염(25.0g,104mmol), 4-(3,4-디클로로페닐)-3-티오모폴리논(27.3g, 104mmol), 수산화 리튬 일수화물(6.55g, 156mmol) 및 톨루엔(75mL)을 합한 후 환류가열(110 내지 112℃)하였다. 딘-스탁 장치를 이용하여 냉각된 톨루엔/물 공비혼합물로부터 물을 연속적으로 제거하였다. 반응 혼합물을 20.5시간동안 환류가열한 후 HPLC로 반응이 완결되었음을 확인하였다. 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각시키고 톨루엔 12.5mL를 첨가하여 교반을 촉진시켰다. 슬러리를 0 내지 5℃에서 2시간동안 과립화시키고, 여과하고 덩어리를 차가운 톨루엔 25mL로 세척하였다. 단리한 고체를 물 400mL에 현탁시키고 슬러리의 pH를 진한 HCl을 첨가하여 7 내지 8로 조정하였다. 고체를 여과하고 물 100mL로 세척한 후 주위 온도에서 일정한 중량이 될 때까지 건조시켜 순수한 표제 화합물 42.1g(수율 90%)을 수득하였다.
C. 광유중 60% NaH 현탁액(195mg, 4.8mmol)을 질소 대기하에서 THF 4mL에 첨가한 후 NaH/THF 혼합물을 질소 대기하에서 유지된 THF 9mL중의 2-(4-메틸-1-피페라지닐)벤즈알데하이드(0.82g, 4.0mmol) 및 4-(3,4-디클로로페닐)-3-티오모폴리논(1.1g, 4.0mmol)의 용액에 20분에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 혼합물을 30 내지 35℃로 승온시키고 30분동안 H2기체를 방출시켰다. 혼합물을 30 내지 35℃로 추가로 30분동안 가열한 후 실온으로 냉각시키고 물(20mL)로 급냉시켰다. 1N HCl 9mL로 pH를 1.8로 조정하여 용액을 얻고 이를 20 내지 25℃에서 2시간동안 교반하였다. 1N NaOH로 pH를 약 7.7로 조정하여 유동성 황색 슬러리를 침전시켰다. 고체를 20 내지 25℃에서 2시간동안 과립화하고 0 내지 5℃로 냉각시키고 여과하였다.고체를 물(5mL)로 세척한 후 40℃에서 진공건조시켜 황색 침상 결정의 표제 화합물 1.6g(수율 89%)을 수득하였다.
D. 질소 대기하에서 20 내지 25℃에서 트리에틸아민(42.g, 41.7mmol)을 건조 THF 100mL중의 2-(4-메틸-1-피페라지닐)벤즈알데하이드 염산염(10.0g, 41.7mmol)의 현탁액에 교반하면서 첨가하였다. 슬러리를 실온에서 1시간동안 교반한 후 여과하였다. 4-(3,4-디클로로페닐)-3-티오모폴리논(11.1g, 42.4mmol) 및 광유중 NaH 60% 현탁액 2.0g(50.3mmol, 1.2당량)을 20 내지 25℃에서 THF 여액에 첨가하였다. NaH 첨가시 약간의 수소 방출이 일어났다. 혼합물을 30 내지 35℃로 승온시킨 후 이 온도를 2시간동안 유지시킨 후 HPLC로 반응이 완결된 것을 확인하였고 수소 방출이 정지되었다. 용액을 실온으로 냉각시키고 물 340mL를 첨가하였다. 6N HCl로 pH를 대략 7.5로 조정하여 슬러리를 얻고 이를 0 내지 5℃에서 1시간동안 교반하였다. 고체를 여과하고 물로 세척한 후 40℃에서 하룻밤 감압건조시켰다. 표제 화합물의 순수한 침상 결정(14.8g, 수율 80%)을 수득하였다.
실시예 5
(Z)-4-(3,4-디클로로페닐)-2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)벤질리덴]티오모폴린-3-온 시트레이트
질소 대기하에서 이물질이 없는(speck-free) 적당한 플라스크에 Z-4-(3,4-디클로로페닐)-2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)벤질리덴]티오모폴린-3-온(23.2g, 51.8mmol), 시트르산(10.4g, 54.4mmol) 및 이물질이 없는 이소프로판올 수용액(1:1 v/v) 603mL를 첨가하였다. 슬러리가 형성되었고 이를 환류가열(83 내지 84℃)하여대략 70℃에서 용액을 얻었다. 이 용액을 0.5시간동안 추가로 환류가열한 후 고온 여과하였다. 여액을 50 내지 55℃로 0.45시간에 걸쳐 서서히 냉각시킨 후 50 내지 55℃에서 1시간동안 유지시켰다. 슬러리를 0 내지 5℃로 추가로 냉각시키고 1 내지 2시간동안 과립화한 후 여과하였다. 백색 결정질 고체를 50% 수성 이소프로판올(50mL)로 세척한 후 감압하에서 하룻밤 건조시켜 표제 화합물 29.1g(수율 88%)을 수득하였다.
본 발명에 따라서 전술한 고혈압, 우울증 등의 증상의 치료 및 예방에 유용한 상기 화학식 2의 화합물 및 그의 중간체인 화학식 1의 화합물을 제조함에 있어서, 용매로서 물을 사용함으로써 종래의 방법에 비하여 보다 고수율 및 고순도로 이들 목적 화합물을 제조할 수 있음은 물론 환경친화적이어서 산업적으로 유용한 방법으로 크게 기대된다.
Claims (15)
- 하기 화학식 3의 화합물을 물 및 금속 탄산염의 존재하에 하기 화학식 4의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법:화학식 1화학식 3화학식 4상기 식들에서,R1은 (C1-6)알킬이다.
- 제 1 항에 있어서,반응시 화학식 4의 화합물 대 화학식 3의 화합물의 몰비가 1.0 내지 2.0인 방법.
- 제 1 항에 있어서,화학식 4의 화합물 대 화학식 3의 화합물의 몰비가 약 1.8인 방법.
- 제 1 항에 있어서,금속 탄산염이 알칼리 금속 탄산염인 방법.
- 제 4 항에 있어서,알칼리 금속 탄산염이 탄산 칼륨 또는 탄산 나트륨인 방법.
- 제 1 항에 있어서,금속 탄산염 대 화학식 3의 화합물의 몰비가 2.0 내지 1.2인 방법.
- 제 1 항에 있어서,물의 부피가 화학식 3의 화합물 1g당 4 내지 30mL인 방법.
- 제 1 항에 있어서,화학식 1의 화합물을 수성 알칸올중에 용해된 아실 클로라이드 또는 기체상 HCl과반응시켜 화학식 1의 화합물의 염산염을 제조하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제 8 항에 있어서,화학식 1의 화합물의 염산염을 적합한 용매중에서 염기의 존재하에 하기 화학식 5의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 2의 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함하는 방법:화학식 5화학식 2상기 식들에서,R1은 (C1-6)알킬이고;R2는 -(CH2)mB(여기서, m은 0, 1, 2 또는 3이고; B는 클로로, 플루오로, 브로모, 요오도, (C1-6)알킬, (C1-6)알콕시, (C1-6)알콕시-(C1-6)알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 시아노로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 나프틸이다)이다.
- 제 9 항에 있어서,염기가 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 금속 수소화물, 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 알킬아민 또는 알칼리 금속 아민인 방법.
- 제 9 항에 있어서,염기가 수소화 나트륨, 수소화 리튬, 수산화 리튬, 소디움 메톡사이드, 리튬 이소프로폭사이드, 포타슘 t-부톡사이드 또는 리튬 디이소프로필아미드인 방법.
- 제 9 항에 있어서,염기가 수산화 리튬의 일수화물 또는 무수물인 방법.
- 제 9 항에 있어서,적합한 용매가 이소프로판올 또는 톨루엔인 방법.
- (i) 하기 화학식 3의 화합물을 물 및 금속 탄산염의 존재하에 하기 화학식 4의 화합물과 반응시키는 단계;(ii) 상기 단계 (i)에서 형성된 하기 화학식 1의 화합물을 수성 알칸올중에 용해된아실 클로라이드 또는 염산과 반응시키는 단계; 및(iii) 상기 단계 (ii)에서 형성된 화학식 1의 화합물의 염산염을 적합한 용매중에서 염기의 존재하에 하기 화학식 5의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 2의 화합물을 제조하는 방법:화학식 2화학식 3화학식 4화학식 1화학식 5상기 식들에서,R1은 (C1-6)알킬이고;R2는 -(CH2)mB(여기서, m은 0, 1, 2 또는 3이고; B는 클로로, 플루오로, 브로모, 요오도, (C1-6)알킬, (C1-6)알콕시, (C1-6)알콕시-(C1-6)알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 시아노로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 나프틸이다)이다.
- 제 14 항에 있어서,R1이 메틸이고, R2가 3,4-디클로로페닐기인 방법.
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