JP2001523680A - サブスタンスｐアンタゴニストとしてのピペリジニルアミノメチルトリフルオロメチル環状エーテル化合物 - Google Patents

サブスタンスｐアンタゴニストとしてのピペリジニルアミノメチルトリフルオロメチル環状エーテル化合物

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Abstract

(57)【要約】 【構成】 本発明は式： 【化１】 （式中、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｒ２は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル又はフェニルであり；Ｒ３は水素又はハロであり；Ｒ４及びＲ５は独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はハロＣ１〜Ｃ６アルキルであり；そしてｎは１、２又は３である）の化合物及びその製薬的に許容可能な塩を提供する。これらの化合物は、哺乳動物対象、特にヒトにおいて、鎮痛剤又は抗炎症剤として、或いは心血管疾患、アレルギー疾患、脈管形成、ＣＮＳ障害、嘔吐、胃腸障害、日光皮膚炎、尿失禁、又はヘリコバクター・ピロリで引き起こされる疾病、疾患若しくは有害状態等の治療において有用である。式（Ｉ）の化合物の製造中間体も開示する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 技術分野 本発明は新規なピペリジニルアミノメチルトリフルオロメチル環状エーテル化
合物及びこれらの製薬的に許容可能な塩、このような化合物を含有する製薬組成
物、並びにこのような化合物をサブスタンスＰアンタゴニストとして使用するこ
とに関する。
【０００２】 背景技術 サブスタンスＰはペプチドのタキキニンファミリーに属する天然生起のウンデ
カペプチドであり、タキキニンファミリーは平滑筋組織に対する迅速な刺激作用
のためにこのように呼ばれている。更に詳細には、サブスタンスＰは、哺乳動物
内で産生され（元々は腸から単離された）そして米国特許４６８０２８３中でデ
ィ．エフ．ベーバー（D.F. Veber）他によって示されている特徴的なアミノ酸配
列を有している製薬的に活性の神経ペプチドである。多数の疾病の病理生理学に
おいてサブスタンスＰと他のタキキニンが広範に係わっていることは当該技術分
野で十分に証明されている。例えば、サブスタンスＰは疼痛又は偏頭痛の伝達、
並びに不安や精神分裂病のような中枢神経系障害、呼吸器及び炎症性疾患、例え
ばそれぞれ喘息及びリウマチ様関節炎、並びに潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、
クローン病等のような胃腸障害及びＧＩ管疾病に関与していることが最近示され
ている。タキキニンアンタゴニストが心血管疾患、アレルギー状態、免疫調節、
血管拡張、気管支痙攣、内臓の反射性又はニューロン制御、アルツハイマータイ
プの老人性痴呆、嘔吐、日光皮膚炎及びヘリコバクター・ピロリ感染症の治療に
有用であることも報告されている。
【０００３】 国際特許公開番号ＷＯ９７／０８１４４は、サブスタンスＰアンタゴニストと
して、酸素原子を有する融合環部分を含んでいる置換基を有するピペリジン化合
物を含む多種多様な置換ピペリジン化合物を開示している。 活性が改善されており且つ副作用がより少ないサブスタンスＰアンタゴニスト
が望ましい。
【０００４】 発明の簡単な説明 本発明は次の化学式（Ｉ）：
【０００５】
【化３】
【０００６】 （式中、 Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキルであり； Ｒ２は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル又はフェニルであ
り； Ｒ３は水素又はハロであり； Ｒ４及びＲ５は独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はハロＣ１〜Ｃ６アルキ
ルであり；そして ｎは１、２又は３である）のピペリジニルアミノメチルトリフルオロメチル環
状エーテル化合物及びこれらの製薬的に許容可能な塩を提供する。
【０００７】 これらの化合物はサブスタンスＰアンタゴニストとして有用であり、そしてそ
れ故、哺乳動物、特にヒトにおいて心血管疾患、アレルギー疾患、脈管形成、胃
腸障害、中枢神経系障害、炎症性疾患、嘔吐、尿失禁、疼痛、偏頭痛、重度不安
症、ストレス障害、不安、主うつ病、不安性主うつ病、うつ病、日光皮膚炎、性
的機能不全、両相性疾患、サブスタンス使用障害、精神分裂病、運動障害、認識
障害、並びにヘリコバクター・ピロリによって引き起こされる疾病、疾患及び有
害状態等から選択される疾患又は状態を治療するのに有用である。これらの化合
物は抗炎症剤若しくは制吐剤又はＣＮＳ障害の治療剤として特に有用である。こ
のようなＣＮＳ障害には主うつ病、うつ病、不安性主うつ病、胸腺障害、躁うつ
病（両相性又は循環気質性疾患）、不安症、強迫神経症（ＯＣＤ）、パニック障
害、恐怖症、外傷後ストレス症候群、神経痛及び認識障害、例えば痴呆症及び健
忘症が含まれる。これらの化合物はまたタウレッテ（Tourette）症候群、無動性
硬直症候群、パーキンソン病に関連した運動障害、遅発性ジスキネジー及び他の
ジスキネジーに対しても有用である。これらの化合物は、急性、遅発性又は前兆
性嘔吐、例えば化学療法剤、放射線、手術、妊娠、運動、前庭障害、トキシン、
偏頭痛及び頭蓋内圧の変化によって誘導される嘔吐又は悪心を含む嘔吐の治療に
おいて特に有用である。最も詳細には、これらの化合物は、癌治療法で使用され
る抗新生物剤を含む抗新生物剤によって誘導される嘔吐、並びにロリプラム又は
モルヒネのような他の薬理学的作用剤によって誘導される嘔吐の治療において使
用される。これらの化合物はまた、哺乳動物対象、特にヒトにおいて代謝をより
受け難いサブスタンスＰアンタゴニストとしても有用である。これらの化合物は
また、過剰鎮痛性疼痛、神経障害性疼痛、術後疼痛及び神経損傷に関連した疼痛
を含む慢性及び急性疼痛に対しても有用である。
【０００８】 本発明はまた、哺乳動物においてサブスタンスＰに対するアンタゴニスト活性
を必要としている疾患又は状態を治療するための製薬組成物にも関係しており、
そしてこの組成物は、上記疾患又は状態の治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物又
はその製薬的に許容可能な塩及び製薬的に許容可能な担体を含んでいる。
【０００９】 本発明はまた、哺乳動物においてサブスタンスＰに対するアンタゴニスト活性
が必要とされる疾患又は状態を治療する方法にも関係しており、そしてこの方法
は、上記治療が必要な哺乳動物に、上記疾患又は状態の治療に有効な量の式（Ｉ
）の化合物又はその製薬的に許容可能な塩を投与することを含んでいる。
【００１０】 本発明はまた、哺乳動物、特にヒトにおいて心血管疾患、アレルギー疾患、脈
管形成、胃腸障害、中枢神経系障害、炎症性疾患、嘔吐、尿失禁、疼痛、偏頭痛
、重度不安症、ストレス障害、不安、主うつ病、不安性主うつ病、うつ病、日光
皮膚炎、性的機能不全、両相性疾患、サブスタンス使用障害、精神分裂病、運動
障害、認識障害、並びにヘリコバクター・ピロリによって引き起こされる疾病、
疾患及び有害状態から選択される疾患又は状態を治療するための製薬組成物にも
関係しており、そしてこの組成物は上記疾患又は状態の治療に有効な量の式（Ｉ
）の化合物又はその製薬的に許容可能な塩及び製薬的に許容可能な担体を含んで
いる。
【００１１】 本発明はまた、哺乳動物、特にヒトにおいて心血管疾患、アレルギー疾患、脈
管形成、胃腸障害、中枢神経系障害、炎症性疾患、嘔吐、尿失禁、疼痛、偏頭痛
、重度不安症、ストレス障害、不安、主うつ病、不安性主うつ病、うつ病、日光
皮膚炎、性的機能不全、両相性疾患、サブスタンス使用障害、精神分裂病、運動
障害、認識障害、並びにヘリコバクター・ピロリによって引き起こされる疾病、
疾患及び有害状態から選択される疾患又は状態の治療方法にも関係しており、そ
してこの方法はこのような治療を必要としている哺乳動物に、上記疾患又は状態
を予防又は治療するのに有効な量の式（Ｉ）の化合物又はその製薬的に許容可能
な塩を投与することを含んでいる。
【００１２】 本明細書で使用するとき、用語「治療する」とは、この用語が適用される疾患
又は状態、或いはこのような疾患又は状態の１つ又はそれより多くの症状を逆転
させるか、緩和するか、これらの進行を阻止するか、又は予防することを言う。
本明細書で使用するとき、用語「治療」とは治療する行為を言い、そして「治療
する」は直前に定義されているとおりである。
【００１３】 発明の詳細な説明 本明細書では、用語「ハロ」とはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩ、好ましくはＣｌ又は
Ｆを意味する。 本明細書で使用するとき、用語「アルキル」とは直鎖又は分枝鎖飽和基を言い
、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル及びｔ−ブチルを含むがこれら
に限定されない。 用語「ハロＣ１〜Ｃ６アルキル」は本明細書では、１個又はそれより多く（好
ましくは１〜７個）のハロで置換された直鎖、分枝又は環状Ｃ１〜Ｃ６アルキル
を意味するように使用される。これらの化合物にはトリフルオロメチル、ジフル
オロエチル、トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、トリフルオロイソプ
ロピル、テトラフルオロイソプロピル、ペンタフルオロイソプロピル、ヘキサフ
ルオロイソプロピル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００１４】 式（Ｉ）の化合物は少なくとも２個のキラル中心を有しているので、エピマー
を含む光学異性体の少なくとも２つのジアステレオ異性体対として存在する。本
発明には、式（Ｉ）の化合物の個々の異性体の混合物と一緒に、これら個々の異
性体が共に含まれる。 式（Ｉ）の化合物の好ましい群は、この式において、Ｒ１がＣ１〜Ｃ３アルキ
ルであり；Ｒ２が水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル又はフェ
ニルであり；Ｒ３が水素又はフッ素であり；Ｒ４及びＲ５が独立して水素、Ｃ１ 〜Ｃ３アルキル又はハロＣ１〜Ｃ３アルキルであり；そしてｎが１又は２である
化合物群である。 式（Ｉ）の化合物の更に好ましい群は、この式において、Ｒ１がメチルであり
；Ｒ２が水素、メチル、トリフルオロメチル又はフェニルであり；Ｒ３が水素で
あり；そしてＲ４及びＲ５が水素である化合物群である。 式（Ｉ）の化合物は好ましくは、ピペリジン環に関して（２Ｓ，３Ｓ）−立体
配置を有している。
【００１５】 好ましい個々の化合物は次のとおりである： （２Ｓ，３Ｓ）−３−（６−メトキシ−３−トリフルオロメチル−１，３−ジ
ヒドロイソベンゾフラン−５−イル）メチルアミノ−２−フェニルピペリジン又
はその塩； （２Ｓ，３Ｓ）−３−（６−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチル
イソクロマン−７−イル）メチルアミノ−２−フェニルピペリジン又はその塩； （２Ｓ，３Ｓ）−３−（６−メトキシ−３−メチル−３−トリフルオロメチル
−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）メチルアミノ−２−フェニル
ピペリジン又はその塩； （２Ｓ，３Ｓ）−３−（６−メトキシ−３−フェニル−３−トリフルオロメチ
ル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）メチルアミノ−２−フェニ
ルピペリジン又はその塩；及び （２Ｓ，３Ｓ）−３−［１−（６−メトキシ−３−メチル−３−トリフルオロ
メチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチルアミノ］−２−
フェニルピペリジン又はその塩。
【００１６】 特に好ましい個々の化合物は、（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−６−メトキ
シ−１−メチル−１−トリフルオロメチルイソクロマン−７−イル］メチルアミ
ノ−２−フェニルピペリジン又はその塩及び（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（３Ｒ）−
６−メトキシ−３−メチル−３−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロイソベ
ンゾフラン−５−イル］メチルアミノ−２−フェニルピペリジン又はその塩であ
る。 さらに、本発明は式（ＩＩＩ）：
【００１７】
【化４】
【００１８】 （式中、Ｗは水素又はＱ（Ｏ＝）Ｃ−（式中、ＱはＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は
ハロＣ１〜Ｃ６アルキルである）であり；Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキル（好ましく
はメチル）であり；Ｒ２は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル
又はフェニル（好ましくは水素、メチル、トリフルオロメチル又はフェニルであ
る）であり；そしてｎは１、２又は３（好ましくは１又は２）である）の化合物
を提供する。
【００１９】 これら式（ＩＩＩ）の化合物は式（Ｉ）の化合物を製造する中間体として使用
することができる。式（ＩＩＩ）の化合物は１個のキラル中心を有している。そ
れ故、本発明にはまた、式（ＩＩＩ）の化合物の個々の異性体の混合物と一緒に
これら個々の異性体が共に含まれる。
【００２０】 式（ＩＩＩ）の好ましい化合物には ５−メトキシ−１−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン
； ６−メトキシ−３−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロベンゾフラン−５
−カルボアルデヒド； ５−メトキシ−１，１−ビストリフルオロメチル−１，３−ジヒドロベンゾフ
ラン； ６−メトキシ−３，３−ビス（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロイソ
ベンゾフラン−５−カルボアルデヒド； ６−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチルイソクロマン； ６−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチルイソクロマン−７−カル
ボアルデヒド； ５−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロイソ
ベンゾフラン； ６−メトキシ−３−メチル−３−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロイソ
ベンゾフラン−５−カルボアルデヒド； １−トリフルオロメチル−５−メトキシ−１−フェニル−１，３−ジヒドロイ
ソベンゾフラン； ３−トリフルオロメチル−６−メトキシ−３−フェニル−１，３−ジヒドロイ
ソベンゾフラン−５−カルボアルデヒド；及び ５−アセチル−３−メチル−６−メトキシ−３−トリフルオロメチル−１，３
−ジヒドロイソベンゾフラン、 のエナンチオマー対が含まれる。
【００２１】 式（ＩＩＩ）の特に好ましい化合物には： （１Ｒ）−６−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチルイソクロマン
； （１Ｒ）−６−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチルイソクロマン
−７−カルボアルデヒド； （１Ｓ）−６−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチルイソクロマン
； （１Ｓ）−６−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチルイソクロマン
−７−カルボアルデヒド； （１Ｒ）−５−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチル−１，３−ジ
ヒドロイソベンゾフラン； （１Ｒ）−６−メトキシ−３−メチル−３−トリフルオロメチル−１，３−ジ
ヒドロイソベンゾフラン−５−カルボアルデヒド； （１Ｓ）−５−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチル−１，３−ジ
ヒドロイソベンゾフラン；及び （１Ｓ）−６−メトキシ−３−メチル−３−トリフルオロメチル−１，３−ジ
ヒドロイソベンゾフラン−５−カルボアルデヒド、 が含まれる。
【００２２】 一般的な合成： 本発明の式（Ｉ）のピペリジニルアミノメチルトリフルオロメチル環状エーテ
ル化合物は次の反応スキームに記載されているようにして製造することができる
。 他に示さない限り、以下の反応スキームにおいては、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ 、Ｒ５、Ｑ及びｎは上記で定義したとおりであり、そしてＺは水素又はアミノ保
護基を表す。
【００２３】 スキーム１は、化合物（ＩＩ）を化合物（ＩＩＩ）で還元的にアルキル化して
式（Ｉａ）の化合物を製造する方法を示している。
【００２４】
【化５】
【００２５】 Ｚが水素又はアミノ保護基である式（Ｉａ）の化合物は、国際特許公開番号Ｗ
Ｏ ９７／０３０６６に記載されているような既知の手順に従って、式（ＩＩ）のア
ミン化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との還元的アルキル化によって合成すること
ができる。この反応は反応不活性溶媒中、適当な還元剤の存在下で実施すること
ができる。適当な還元剤は、例えば、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（Ｎ
ａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ）、ホウ水素化ナトリウム（ＮａＢＨ４）及びシアノホウ水
素化ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）のようなホウ水素化物、ボラン類、水素化ア
ルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ２）並びにトリアルキルシランである。適当な
溶媒には、メタノール、エタノール、塩化メチレン、テトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）、ジオキサン及び酢酸エチルのような極性溶媒が含まれる。この反応は約−
７８℃から溶媒の還流温度まで、好ましくは０から２５℃までで５分間から４８
時間まで、好ましくは０．５から１２時間までの間行うことができる。好ましく
は、Ｑが水素以外である化合物（Ｉａ）は化合物（ＩＩ）を、Ｗがアシル基であ
る化合物（ＩＩＩ）と反応させることによって得ることができる。この反応は、
ジクロロメタンのような反応不活性溶媒中ＮａＢＨ３ＣＮのような還元剤及び塩
化スズ（ＩＶ）（ＴｉＣｌ４）のようなルイス酸の存在下で行うことができる（
Tetrahedron Letter、31巻、5547頁、1990年）。Ｚがアミノ保護基であるとき、
このアミノ保護基は還元的にアルキル化した後、当該技術分野の熟練者に知られ
ている方法（例えば、Protective Groups in Organic Synthesis、T. W. Greene
他、John Wieley & Sons, Inc.、1991年参照）を使用して除去して、式（Ｉ）の
化合物を得ることができる。詳細には、Ｚがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（「
Ｂｏｃ」と略される）であるとき、Ｂｏｃは不活性雰囲気下（例えば、窒素雰囲
気下）でメタノールのような反応不活性溶媒中、ＨＣｌのような酸の存在下で除
去することができる。
【００２６】 式（ＩＩ）の出発物質は、例えば、国際特許公開番号ＷＯ ９２／１７４４９に記載されているような既知の方法で製造することができる（
２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−フェニルピペリジン化合物の窒素を保護するこ
とによって製造することができる。式（ＩＩ）の化合物のピペリジン環の窒素保
護は、例えば、国際特許公開番号ＷＯ ９７／０３０６６に記載されているような既知の方法に従って、実施することが
できる。適当な保護基は、例えばＢｏｃ、ベンジロキシカルボニルクロリド（Ｃ
ｂｚと略される）又はトリフルオロアセチルである。例えば、Ｂｏｃによる窒素
保護は、水酸化ナトリウム、重炭酸ナトリウム又はトリエチルアミンのような塩
基の存在下、（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−フェニルピペリジン化合物を（
ｔ−ＢｕＯＣＯ）２Ｏで処理して実施することができる。
【００２７】 式（ＩＩＩ）の化合物は、スキーム２に示されているように、式（ＩＶ）の化
合物のホルミル化又はアシル化によって製造することができる。
【００２８】
【化６】
【００２９】 既知のホルミル化又はアシル化方法を使用することができる。例えば、直接的
なホルミル化は、適当な触媒の存在下で化合物（ＩＶ）を適当なホルミル化剤と
接触させて達成することができる。適当なホルミル化剤／触媒系にはジクロロメ
チルメチルエーテル／塩化チタン（ＩＶ）（ＣＨ２ＣＨＯＣＨ３／ＴｉＣｌ４）
、トリフルオロ酢酸（ＣＦ３ＣＯ２Ｈ）／ヘキサメチレンテトラミン（修飾ダッ
フ条件）及び塩化ホスホリル（ＰＯＣｌ３）／ＤＭＦ（ヴィルスマイヤー条件）
が含まれる。更に詳細には、ＣＨ２ＣＨＯＣＨ３／ＴｉＣｌ４による化合物（Ｉ
Ｖ）のホルミル化は窒素雰囲気下反応不活性溶媒中で行うことができる。適当な
溶媒には、約−１２０℃から室温までで約１分から１０時間まで、好ましくは−
７８℃で５分〜４時間までにおけるジクロロメタン及び１，２−ジクロロエタン
が含まれる。ダッフ反応はまた国際特許公開番号ＷＯ ９４／２４０８１に開示されている反応条件に従ってホルミル化に適用すること
もできる。
【００３０】 さらに、適当な間接的ホルミル化方法は、（ｉ）化合物（ＩＶ）をハロゲン化
し、（ｉｉ）上記ハロゲン原子をシアノ基で置換し、そしてその後（ｉｉｉ）得
られたシアノ置換化合物を還元に付すことも含んでいる。（ｉ）上記ハロゲン化
はジー．エイ．オラー（G.A. Olah）他（J. Org. Chem.、58巻、3194頁〜、1983
年）によって報告されているような既知の方法に従って実施することができる。
（ｉｉ）上記ハロゲン原子のシアノ基による置換はディ．エム．チャエム（D.M.
Tschaem）他（Synth. Commun.、24巻、887頁〜、1994年）又はケイ．タカギ（K
. Takagi）他（Bull. Chem. Soc. Jpn.、64巻、1118頁〜、1991年）によって報 告されているような既知の方法に従って達成することができる。（ｉｉｉ）本明
細書で使用される還元は、ジクロロメタン中ジイソプロピル水素化アルミニウム
（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）又はギ酸中ラネーＮｉの存在下で達成することができる。
【００３１】 アシル化は、ジェリー・マーチ（Jerry March）によってAdvanced Organic Ch
emistry、ジョーン・ウィーリィ・アンド・サンズ（John Wiely & Sons）、第４
版、１９９２年、５３９頁及びこの参照文献中に記載されている周知のフリーデ
ル・クラフトアシル化によって達成することができる。更に詳細には、化合物（
ＩＶ）は酸触媒の存在下でアシル化剤と反応させて、化合物（ＩＩＩ）を得るこ
とができる。適当なアシル化剤には塩化アシル、フッ化アシル及び無水物、好ま
しくは塩化アシルが含まれる。適当な酸触媒には、硫酸及び、例えば塩化アルミ
ニウムのようなルイス酸、好ましくは塩化アルミニウムが含まれる。この反応は
典型的には、約−１０℃から室温までの温度で約５分間から２時間までの間、好
ましくは約０℃で約１時間実施することができる。
【００３２】 式（ＩＶ）の環状エーテルは、ダブリュ．イー．パーハム（W.E. Parham）他 （J. Org. Chem.、39巻、2048頁以下、1974年）によって報告されているような 既知の方法又はスキーム３に示す方法に従って、式（Ｖａ）又は（Ｖｂ）の化合
物から製造することができる。
【００３３】
【化７】
【００３４】 スキーム３の経路Ａでは、式（ＩＶ）の化合物は、Ｙ１がＢｒ、Ｉ又はＣｌ（
好ましくはＢｒ）でありそしてＹ２が水素又はヒドロキシ保護基（好適には、「
ＴＨＰ」と略記されるテトラヒドロピラニル）である式（Ｖａ）の化合物から合
成することができる。式（Ｖａ）の化合物は有機金属化合物で処理して金属化す
ることができる。続いて、この反応混合物を、ＣＦ３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２で表される
カルボニル化合物で処理してジオール（Ｖｃ）を得ることができる。必要な場合
、ジオール（Ｖｃ）のヒドロキシ保護基Ｙ２を除去することができる。次いで、
このジオール（Ｖｃ）を環化に付して環状エーテル化合物（ＩＶ）を得ることが
できる。
【００３５】 化合物（Ｖａ）の金属化は、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム又
はｔｅｒｔ−ブチルリチウムのような有機金属化合物の存在下で実施することが
できる。この金属化及びそれに続くＣＦ３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２との反応は、不活性雰
囲気下、例えば窒素下約−１５０℃から室温までで１５分〜１２時間、好ましく
は−１２０℃から−３０℃までで１０分〜６時間の間、ＴＨＦ、エーテル及びヘ
キサンのような反応不活性溶媒中で実施することができる。保護基Ｙ２によるヒ
ドロキシ保護及び脱保護は、既知の方法（例えば、John Wiely & Sons, Inc.発 行のT.W. Greene他によるProtecting Group in Organic Synthesis 参照）に従 って選択される保護基に依存して、適当な条件下で達成することができる。
【００３６】 上記ジオール（Ｖｃ）の環化は、例えばダブリュ．イー．パーハム他（Synthe
sis、116頁〜、1976年）又はディ．ゼーバッハ（D. Seebach）他（Chem. Ber.、
116巻、8354頁〜、1994年）によって報告されているような既知の方法に従って 、酸の存在下で実施することができる。適当な酸には、例えば、ＨＣｌ、Ｈ２Ｓ
Ｏ４、ｐ−トルエンスルホン酸又はトリフルオロ酢酸（ＴＦＡと略される）であ
る。この反応は約室温から約２００℃までで１０分〜１２時間、好ましくは６０
℃〜１５０℃で３０分〜６時間の間実施することができる。
【００３７】 或いは、上記環化はミツノブ（Mitsunobu）反応として知られている方法又は ジェイ．アール．ファルク（J.R. Falck）他（J. Am. Chem. Soc.、116巻、8354頁〜、1994年）によって報告され ている方法に従って実施することができる。例えば、ミツノブ反応は、窒素下で
ジクロロメタンのような適当な溶媒中約０℃で約５分間から６時間までの間トリ
フェニルホスフィン／ジエチルアゾジカルボキシレートの存在下で実施すること
ができる。
【００３８】 スキーム３の経路Ｂでは、式（ＩＶ）の環状エーテル化合物は、Ｙ３が脱離基
である式（Ｖｂ）の化合物を、適当な塩基の存在下ＣＦ３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２との一
工程環化に付して合成することができる（例えば、J. Org. Chem.、41巻、1184 頁〜、1976年参照）。適当な離脱基にはＣｌ、Ｂｒ、トシレート、メシレート及
びトリフレートが含まれる。適当な塩基には、ｎ−ＢｕＬｉ、ｓｅｃ−ＢｕＬｉ
又はｔ−ＢｕＬｉのようなアルキルリチウムが含まれる。例えば、上記反応は先
ず、窒素下約−１２０℃〜０℃までで約５分〜１２時間、好ましくは−１００℃
〜−６０℃で１０分〜６時間の間、式（Ｖｂ）の化合物をＴＨＦ／ヘキサンのよ
うな適当な反応不活性溶媒中ｎ−ＢｕＬｉで処理することによって実施すること
ができる。続いて、上記反応混合物にカルボニル化合物ＣＦ３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２を
添加することができ、そして温度を約−５０℃〜室温まで上昇させることができ
る。
【００３９】 他方、例えば、Ｒ１がメチルである式（Ｖａ）及び（Ｖｂ）の出発原料は、既
知の方法（例えば、J. Org. Chem.、58巻、7507頁〜、1993年及びJ. Org. Chem.
、46巻、118頁〜、1981年）に従って、既知又は商業的に入手可能なアニソール 化合物のパラ位の臭素化によって製造することができる。
【００４０】 他に示されない限り、上記各反応の圧力は重要ではない。一般的に、これらの
反応は約１〜約３気圧、好ましくは周囲気圧（約１気圧）で実施されよう。
【００４１】 式（Ｉ）の化合物及び上記反応スキームで示されている中間体は、再結晶又は
クロマトグラフィー分離のような慣用の方法で単離しそして精製することができ
る。
【００４２】 本発明のピペリジニルアミノメチルトリフルオロメチル環状エーテル化合物は
少なくとも２個の非対称中心を有しているので、これら化合物は種々の立体異性
体又は立体配置で生起することができる（例えば、エピマーを含むジアステレオ
異性体）。それ故、これらの化合物は分離した（＋）光学活性体及び（−）光学
活性体、並びにこれらの混合物で存在することができる。本発明はその範囲内に
上記の全ての形態を含んでいる。式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物の全ての光学異
性体及び立体異性体並びにこれらの混合物は本発明の範囲内にあると考える。式
（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物に関しては、本発明はラセミ体、１つ若しくはそれ
より多くのエナンチオマー、１つ若しくはそれより多くのジアステレオマー、又
はこれらの混合物の使用を含んでいる。式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物はまた互
変異性体として存在することもできる。本発明はこのような全ての互変異性体及
びそれらの混合物の使用に関するものである。個々の異性体は、中間体若しくは
式（Ｉ）の化合物又はこれらの適当な塩のジアステレオマー混合物の光学分割、
分別結晶、クロマトグラフィー又はＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．のような既知の方法によっ
て得ることができる。さらに、個々の立体異性体は、本明細書に記載した一般的
な方法のいずれかを使用して、適当な光学活性出発物質又は中間体から合成する
こともできる。
【００４３】 本発明のピペリジニルアミノメチルトリフルオロメチル環状エーテル化合物が
塩基性化合物である限り、これらは全て種々の無機及び有機酸と多種多様な異な
る塩を形成することができる。動物に投与するためには上記塩は製薬的に許容可
能でなければならないが、実務では本発明の塩基化合物を製薬的に許容可能でな
い塩として上記反応混合物から先ず単離し、そしてその後アルカリ試薬で処理し
て遊離塩基化合物に単に変換し、そしてその後この遊離塩基を製薬的に許容可能
な酸付加塩に変換することがしばしば望ましい。本発明の塩基性化合物の酸付加
塩は、水性溶媒又は適当な有機溶媒、例えばメタノール又はエタノール中で上記
塩基性化合物を実質的に当量の選択された鉱酸又は有機酸で処理して容易に製造
される。溶媒を注意して留去すると、所望の固形物塩が容易に得られる。上記し
た本発明の塩基性化合物の製薬的に許容可能な酸付加塩を製造するために使用さ
れる酸は、非毒性の酸付加塩、即ち製薬的に許容可能な陰イオンを含有する塩、
例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩又は重硫酸塩、
リン酸塩又は酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩又は酸性クエン酸塩、
酒石酸塩又は重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸
塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼン
スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びパモエート（pamoate）（即ち、 １，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）塩）を形成
する酸である。
【００４４】 本発明のピペリジニルアミノメチルトリフルオロメチル環状エーテル化合物は
顕著なサブスタンスＰレセプター結合活性を示し、そしてそれ故過剰の上記サブ
スタンスＰ活性の存在を特徴とする多種多様な臨床状態の治療において価値があ
る。このような状態には、哺乳動物、特にヒトにおける心血管疾患、アレルギー
疾患、脈管形成、胃腸障害、中枢神経系障害、炎症性疾患、嘔吐、尿失禁、疼痛
、偏頭痛、重度不安症、ストレス障害、不安、主うつ病、不安性主うつ病、うつ
病、日光皮膚炎、性的機能不全、両相性疾患、サブスタンス使用障害、精神分裂
病、運動障害、認識障害、並びにヘリコバクター・ピロリによって引き起こされ
る疾病、疾患及び有害状態が含まれる。嘔吐の治療では、これらの化合物は好ま
しくは、５ＨＴ３レセプターアンタゴニストと組み合わせて使用することができ
る。
【００４５】 本発明の式（Ｉ）の活性ピペリジニルアミノメチルトリフルオロメチル環状エ
ーテル化合物又はこれらの製薬的に許容可能な塩は経口、非経口（例えば、静脈
内、筋肉内又は皮下）又は局所経路のいずれかによって哺乳動物に投与すること
ができる。一般的に、これら化合物は最も望ましくは、１日当たり約０．３ｍｇ
から７５０ｍｇまでの範囲の投与量でヒトに投与されるが、治療される対象の体
重及び状態並びに選択される特別の投与経路に依存して必然的に変更されよう。
しかしながら、最も望ましくは、１日当たり体重１ｋｇ当たり約０．０６ｍｇか
ら約６ｍｇまでの範囲内の投与量値が使用される。
【００４６】 それにも拘わらず、治療される動物種や上記医薬品投与に対する個体応答、並
びに選択される製薬製剤のタイプ及びこのような投与が行われる期間や間隔に依
存して更に変更されよう。或る場合には、上記した範囲の下限未満の投与量値が
一層適切である場合があり、一方他の場合には、１日全体を通して投与するため
に更により高い投与量値を最初に幾つかの小投与量に分割する場合、有害な副作
用を引き起こすことなくこのようなより高い投与量値を使用することができる。
【００４７】 本発明のピペリジニルアミノメチルトリフルオロメチル環状エーテル化合物は
単独でか又は製薬的に許容可能な担体若しくは希釈剤と組み合わせて、予め指示
された上記経路のいずれかで投与することができ、そしてこのような投与は単回
又は多数回投与量で実施することができる。更に詳細には、本発明の新規治療剤
は多種多様の異なる投与形態で投与することができる。即ち、これら治療剤は錠
剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、硬糖衣錠、散剤、スプレー、クリーム、ろ
う膏、坐剤、ゼリー、ゲル、ペースト、ローション、軟膏、水性懸濁剤、注射用
溶液、エリキシル、シロップ等の形態で種々の製薬的に許容可能な不活性担体と
組み合わせることができる。このような担体には固形の希釈剤又は充填剤、無菌
の水性媒体及び種々の非毒性有機溶媒等が含まれる。さらに、経口製薬組成物は
好適には甘味付けしそして／又は芳香付けすることができる。一般的に、本発明
の治療的に有効な化合物は上記投与形態中約５．０重量％〜約７０重量％の範囲
の濃度値で存在している。
【００４８】 経口投与用には、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン及びアラビア
ゴムのような顆粒形成結合剤に加えて、殿粉（そして好ましくは、コーン、ジャ
ガイモ又はタピオカ殿粉）、アルギン酸及びある種の複雑なケイ酸塩のような種
々の崩壊剤と一緒に、微細結晶セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウ
ム、リン酸二カルシウム及びグリシンのような種々の賦形剤を含有している錠剤
を使用することができる。加えて、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナ
トリウム及びタルクのような滑沢剤は、錠剤形成目的のためしばしば非常に有用
である。同様なタイプの固形組成物はまた、ゼラチンカプセルの充填剤として使
用することもできる；これに関連した好ましい物質にはラクトース又は乳糖並び
に高分子量ポリエチレングリコールも含まれる。経口投与用に水性懸濁剤及び／
又はエリキシルが望ましいとき、本発明の活性成分は、水、エタノール、プロピ
レングリコール、グリセリン及びこれらの種々の同様な組合せ物のような希釈剤
に加えて、種々の甘味剤若しくは芳香剤、着色物質又は染料と、そして所望の場
合には乳化剤及び／又は懸濁化剤も、組み合わせることができる。
【００４９】 非経口投与用には、本発明化合物のゴマ油若しくはピーナッツ油又は水性プロ
ピレングリコール溶液を使用することができる。必要な場合、上記水性溶液は好
適には緩衝化され（好ましくは、ｐＨ＞８）、そして上記液体希釈剤が先ず等張
化されよう。これらの水性溶液は静脈内注射目的に適している。油状溶液は動脈
内、筋肉内及び皮下注射目的に適している。これら全ての溶液の無菌条件下での
調製は、当該技術分野の熟練者に良く知られている標準的な製薬技術によって容
易に達成される。
【００５０】 さらに、例えば、皮膚の炎症状態を治療するとき、本発明の化合物を局所投与
することもでき、そしてこれは好ましくは、標準的な製薬実務に従って、クリー
ム、ゼリー、ゲル、ペースト、軟膏等によって行うことができる。
【００５１】 サブスタンスＰアンタゴニストとしての本発明の化合物の活性は、放射性試薬
を使用して、ＮＫ１レセプターを発現するＣＨＯ細胞又はＩＭ−９細胞のサブス
タンスＰレセプター部位でのサブスタンスＰの結合を阻害する能力によって測定
することができる。本明細書に記載したピペリジニルアミノメチルトリフルオロ
メチル環状エーテル化合物のサブスタンスＰアンタゴニスト活性は、ディ．ジー
．パヤン（D.G. Payan）他（The Journal of Immunology、133巻、3260頁、1984
年）によって記載されている標準的なアッセイ方法を使用して評価することがで
きる。この方法は本質的には、上記の単離ウシ組織又はＩＭ−９細胞のサブスタ
ンスＰレセプター部位における放射標識サブスタンスＰ（ＳＰ）試薬の量を５０
％減少させるのに必要な個々の化合物の濃度を測定し、そしてそれによって各試
験化合物の特徴的なＩＣ５０値を得ることに係わっている。更に詳細には、化合
物による［３Ｈ］ＳＰとヒトＩＭ−９細胞との結合阻害はアッセイ緩衝液（５０
ｍＭ トリス−ＨＣｌ（ｐＨ ７．４）、１ｍＭ ＭｎＣｌ２、０．０２％ウシ血清アル
ブミン、バシトラシン（４０μｇ／ｍｌ）、ロイペプチン（４μｇ／ｍｌ）、キ
モスタチン（２μｇ／ｍｌ）及びホスホラミドン（３０μｇ／ｍｌ））中で測定
される。この反応は０．５６ｎＭの［３Ｈ］ＳＰ及び種々の濃度の化合物を含有
するアッセイ緩衝液に細胞を添加して開始し（総容量；０．５ｍｌ）、そして４
℃で１２０分間インキュベーションする。ＧＦ／Ｂフィルター（０．１％のポリ
エチレンイミン中に予め２時間浸漬）上にろ過してインキュベーションを終了さ
せる。非特異的結合は、１μＭのＳＰの存在下で残存する放射能として定義され
る。上記フィルターを管に入れ、そして液体シンチレーションカウンターを使用
して計数する。
【００５２】 或いは、哺乳動物対象の末梢における本発明化合物の抗炎症活性は、エイ．ナ
ガヒサ（A. Nagahisa）他（European Journal of Pharmacology、217巻、191〜1
95頁、1992年）によって記載されている方法を使用して、カプサイシン誘導性血
漿溢出試験で証明される。この試験では、抗炎症活性はペントバルビタール麻酔
（２５ｍｇ／ｋｇの腹腔内）雄ハーティモルモット（体重３００〜３００ｇ）の
尿管における血漿タンパク質溢出阻害パーセントとして測定される。血漿溢出は
、カプサイシン（０．１ＢＳＡ含有緩衝液中３０μＭ、１０ｍｌ／動物）を一夜
絶食している動物に腹腔内注射して誘導する。本発明の化合物は０．１％メチル
セルロース−水に溶解し、そしてカプサイシン抗原投与の１時間前に経口投与し
た。抗原投与５分前に、エバンスブルー染料（３０ｍｇ／ｋｇ）を静脈内に投与
した。カプサイシン注入１０分後に動物を屠殺し、そして左右の両尿管を除去し
た。組織染料含有量は、一夜ホルムアミドで抽出した後に６００ｎｍでの吸光度
で定量した。
【００５３】 本発明の実施例３で製造された化合物は０．０３ｍｇ／ｋｇで９８％阻害を示
し、一方ＷＯ９７／０８１１４の実施例１８の構造的に最も近接した化合物は同
じ投与量で７２％を示した。
【００５４】 Ｃａ２＋チャンネル結合親和性に不利益な作用はラット心臓膜調製物における
ベラパミル結合試験によって測定される。更に詳細には、ベラパミル結合はレイ
ノルズ（Reynolds）他（J. Pharmacol. Exp. Ther. 237巻、731頁、1986年）によって以前に記載されたようにして実施 される。簡単に述べると、０．２５ｎＭの［３Ｈ］デスメトキシベラパミル及び
種々の濃度の化合物を含有する管に組織を添加してインキュベーションを開始す
る（総量１ｍｌ）。非特異的結合は３〜１０μＭのメトキシベラパミルの存在下
で残存する放射性リガンド結合として定義される。
【００５５】 ＣＮＳ障害に対する本発明化合物の活性は、エヌ．エム．ジェイ ラプニアック（N.M.J Rupniak）（European Journal of Pharmacology、265巻、179〜183頁、1994年）
及びエル．ジェイ．ブリストウ（L. J. Bristow）（European Journal of Pharm
acology、253巻、245〜252頁、1994年）の方法の修正を使用して、アレチネズミ
における［Ｓａｒ９，Ｍｅｔ（Ｏ２）１１］サブスタンスＰ誘導性打診試験で測
定される。更に詳細には、本発明の化合物を先ずアレチネズミに皮下投与する。
二番目に、アレチネズミをエーテルで軽く麻酔し、そして頭骨表面を露出させる
。三番目に、［Ｓａｒ９，Ｍｅｔ（Ｏ２）１１］サブスタンスＰ（５μｌ）を、
ラムダの３．５ｍｍ下に挿入した２５ゲージ針から側脳室に直接投与する。その
後、アレチネズミを個々に１リットルのビーカーに入れ、そして反復後肢打診を
モニターする。
【００５６】 本発明化合物の制吐活性は、フェレットにおけるシスプラチン誘導性嘔吐試験
で証明することができる。本発明の化合物は、シスプラチン注入３０分前にフェ
レット（雄、体重＝１．３〜１．６ｋｇ）に皮下投与する。シスプラチンをフェ
レットに腹腔内注入し、そしてこれらの嘔吐エピソード（即ち、悪心、嘔吐及び
吐き気）はビデオカメラで４時間記録する。エピソードの頻度を計数する。 本発明の化合物のなかには上記試験で良好な制吐活性を示したものがある（０
．０５ｍｇ／ｋｇ〜０．１ｍｇ／ｋｇのＥＤ９０）。
【００５７】 本発明化合物の代謝感受性は、（ａ）試料化合物を、担体物質中で特異的なシ
トクロムＰ−４５０（例えば、ＣＹＰ２Ｄ６）アイソザイムをプア・メタボライ
ザー（ＰＭと略される）肝ミクロソーム（即ち、上記の特異的シトクロムＰ−４
５０アイソザイムを欠いているヒト肝ミクロソーム）に添加して調製される試薬
組成物と接触させ、そして（ｂ）ＨＰＬＣ（高性能液体クロマトグラフィー）と
連結したマススペクトロメーターで上記基質を分析することを含んでいるインビ
トロアッセイで評価することができる。更に詳細には、上記基質（１μＭ）は、
１００ｍＭのリン酸カリウム緩衝液総容量１．２ｍｌ中にそれぞれ、１．３ｍＭ
ＮＡＤＰ（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸）、０．９ｍＭ ＮＡＤＨ（還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド）、３．３ｍＭ ＭｇＣｌ２及び８単位／ｍｌのＧ−６−ＰＤＨ（グルコース−６−リン酸デヒド
ロゲナーゼ）の存在下で、組換えＣＹＰ２Ｄ６発現ミクロソーム（０．０１ｍｇ
／ｍｌ）又は対照ベクターミクロソームを補充したＰＭヒト肝ミクロソーム（Ke
ystone Skin Bank製造）と共にインキュベートする。上記溶液のｐＨは７．４で
あり、そしてインキュベーション温度は３７℃である。特定のインキュベーショ
ン時間（０、５、１０、３０及び６０分）で、１００μｌ分別物を上記反応混合
物から取り出し、そして内部標準として５ｎｇ／ｍｌの（２Ｓ，３Ｓ）−３−（
２−メトキシベンジルアミノ）−２−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２
．２．２］オクタン（ＷＯ９０／０５７２９に開示されている方法に従って製造
された）を含有するアセトニトリル（ＡＣＮ）１ｍｌと混合する。続いて、タン
パク質を遠心して沈殿させ（１，８００×ｇで１０分間）、そして得られた上清
液を取る。上記試料溶液中の基質及び生成物の濃度はヒューレット・パッカード
ＨＰ１０９０ ＨＰＬＣシステムと連結したシエックス（Sciex）ＡＰＩ−ＩＩＩマススペクト ロメーターで分析する。各試料溶液中に残存する基質の濃度（残存％）を所望の
インキュベーション時間に対してプロットする。各グラフでＴ１／２の値を得る
。試験化合物のＴ１／２値の比を計算する（即ち、Ｔ１／２比＝（対照ベクター
ミクロソームによるＴ１／２）／（ＣＹＰ２Ｄ６発現ミクロソームを補充したＰ
Ｍヒト肝ミクロソームによるＴ１／２））。
【００５８】 以下の実施例で製造される化合物のなかには、国際特許公開ＷＯ ９７／０８１４４の構造的に最も近接した化合物と比較して、代謝に対してより
低い感受性を示したものもある。
【００５９】 実施例 本発明を以下の実施例によって説明する。しかしながら、本発明はこれら実施
例の特定の細部には限定されないと理解すべきである。融点はブッチ（Buchi） 微小融点装置で得られ、そして補正しなかった。赤外吸光スペクトル（ＩＲ）は
島津赤外分光計（ＩＲ−４７０）で測定した。他に指示されない限り、１Ｈ核磁
気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）はＪＥＯＬ ＮＭＲ分光計（ＪＮＭ−ＧＸ２７０、１Ｈで２７０ＭＨ２）によってＣＤＣｌ３ 中で測定し、そしてピーク位置はテトラメチルシラン下方領域の百万分率（ｐｐ
ｍ）で表す。これらのピーク形状は次のように示されている：ｓ、シングレット
；ｄ、ダブレット；ｔ、トリプレット；ｍ、マルチプレット。
【００６０】 実施例１ （２Ｓ，３Ｓ）−３−（６−メトキシ−３−トリフルオロメチル−１，３−ジヒ
ドロイソベンゾフラン−５−イル）メチルアミノ−２−フェニルピペリジン二塩
酸塩の製造 （ｉ）２−ブロモ−５−メトキシベンジルアルコール 水素化アルミニウムリチウム（１．２ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒ
ドロフラン（４０ｍｌ）攪拌懸濁液に、２−ブロモ−５−メトキシ安息香酸メチ
ル（５．０ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（８０ｍｌ）溶液
を窒素下０℃で滴下して加えた。この反応混合物を０℃で１時間攪拌した。この
反応混合物に硫酸ナトリウム十水和物及びフッ化カリウムを添加した。得られた
混合物を室温で１時間攪拌し、そしてセライトパッドでろ過した。ろ液を濃縮し
て粗製生成物を白色結晶として得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーでヘキサンと酢酸エチルの傾斜（１０：１、８：１、６：１）で溶出して精製
して、標題化合物を白色結晶として得た（４．２ｇ、９４．９％）。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．
０７（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．９Ｈｚ
、１Ｈ）、４．７１（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、１
．９８（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）
【００６１】 （ｉｉ）２−（２−ブロモ−５−メトキシベンジロキシ）テトラヒドロピラン ２−ブロモ−５−メトキシベンジルアルコール（３．９１ｇ、１８．０ｍｍｏ
ｌ）とジヒドロピラン（３．３ｍｌ、３６．０ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン
（８０ｍｌ）中攪拌混合物に、窒素下０℃でショウノウスルホン酸（２１０ｍｇ
、０．９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を０℃で１時間攪拌した。この
反応混合物は、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応を停止させ、そしてジクロロ
メタンで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
そして濃縮して粗製生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
でヘキサンと酢酸エチル（２０：１）の混合溶媒で溶出して精製して、標題化合
物を無色油状物として得た（５．６８ｇ、定量的）。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．
１０（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｄｄ、Ｊ＝８．８、３．３Ｈｚ
、１Ｈ）、４．８０〜４．７６（ｍ、２Ｈ）、４．５３（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ
、１Ｈ）、３．９７〜３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．６０
〜３．５３（ｍ、１Ｈ）、１．９３〜１．５４（ｍ、６Ｈ）
【００６２】 （ｉｉｉ）２，２，２−トリフルオロ−１−（４−メトキシ−２−（テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシメチル）フェニル）エタノール ２−（２−ブロモ−５−メトキシベンジロキシ）テトラヒドロピラン（１．０
ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）攪拌溶液に、窒
素下、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（２．６ｍｌ、４．３２ｍｍｏｌ）を滴下
して添加した。この反応混合物を−４０℃で２．５時間攪拌した。この反応混合
物にトリフルオロメチルアセトアルデヒド（０．７ｍｌ）の乾燥テトラヒドロフ
ラン（２ｍｌ）溶液を−７８℃で滴下して添加した。上記と同じ温度で２時間後
に、この反応物は飽和塩化アンモニウム水で反応を停止させ、そしてジクロロメ
タンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して粗製生成
物を得、そしてこれら生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーでヘキサン
と酢酸エチルの傾斜（３０：１、２０：１、１０：１、６：１、５：１）で溶出
して精製して、標題化合物を無色油状物として得た（３９０ｍｇ、３６．７％）
。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．５３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．
９４（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．９Ｈｚ
、１Ｈ）、５．３６〜５．２５（ｍ、１Ｈ）、４．８５及び４．７８（各々ｄ、
Ｊ＝１２．１Ｈｚ、全体で１Ｈ）、４．６９〜４．６３（ｍ、１Ｈ）、４．５８
及び４．５１（各々ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、全体で１Ｈ）、３．８８〜３．７０
（ｍ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．５６〜３．５１（ｍ、１Ｈ）、１．
８５〜１．５０（ｍ、６Ｈ）
【００６３】 （ｉｖ）２，２，２−トリフルオロ−１−（２−ヒドロキシメチル−４−メトキ
シフェニル）エタノール ２，２，２−トリフルオロ−１−（４−メトキシ−２−（テトラヒドロピラン
−２−イルオキシメチル）フェニル）エタノール（３９０ｍｇ、１．２２ｍｍｏ
ｌ）と、酢酸：テトラヒドロフラン：水の混合溶媒（４：２：１、２４ｍｌ）と
の混合物を室温で２時間攪拌した。反応温度を上昇させ、そして４０℃で１．５
時間、そしてその後６０℃で２時間保持した。溶媒を除去し、そして残渣を真空
下で乾燥して標題化合物の粗製物質を僅かに黄色の油状物として得た（４１０ｍ
ｇ）。この物質はそれ以上精製しないで使用した。
【００６４】 （ｖ）５−メトキシ−１−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフ
ラン ２，２，２−トリフルオロ−１−（２−ヒドロキシメチル−４−メトキシフェ
ニル）エタノール（１６０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィ
ン（３１２ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（６ｍｌ）氷冷攪拌
溶液にジエチルアゾジカルボキシレート（０．２５５ｍｌ、１．６２ｍｍｏｌ）
の乾燥ジクロロメタン（２ｍｌ）溶液を窒素下で滴下して添加した。この黄色反
応混合物を０℃で３０分間、そしてその後室温で２時間攪拌した。ジクロロメタ
ン及び水を上記反応混合物に加え、そして水性層をジクロロメタンで抽出した。
抽出物を合わせ、そして濃縮して粗製生成物を得、そしてこの生成物は、ヘキサ
ン：酢酸エチル（１００：１〜２０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製して、標題化合物を無色油状物として得た（６７ｍｇ、５６．
９％） １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．２９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．
８８（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ブロードｓ、１Ｈ）
、５．４２〜５．３９（ｍ、１Ｈ）、５．２８〜５．１２（ｍ、２Ｈ）、３．８
３（ｓ、３Ｈ）
【００６５】 （ｖｉ）６−メトキシ−３−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロイソベンゾ
フラン−５−カルボアルデヒド ５−メトキシ−１−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン
（６７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（５ｍｌ）攪拌溶液に、
窒素下、−７８℃で塩化チタン（ＩＶ）（０．０７４ｍｌ、０．６８ｍｍｏｌ）
を加えた。１５分後、上記の黄色溶液に同じ温度でジクロロメチルメチルエーテ
ル（０．０５６ｍｌ、０．６１ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（１ｍｌ）溶液
を加えた。この反応混合物を−７８℃で１時間攪拌し、氷−水上に注ぎ、そして
室温で３０分間攪拌した。水性層を塩化メチレンで抽出した。抽出物を食塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して粗製生成物を得た。この生
成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーでヘキサンと酢酸エチルの傾斜（１
０：１、８：１、６：１）で溶出して精製して、標題化合物を白色結晶として得
た（６３ｍｇ、８２．５％）。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１０．４５（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ
）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、５．４６〜５．３９（ｍ、１Ｈ）、５．３０（ｄｄ
、Ｊ＝１３．９、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．１９（ｄ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、１Ｈ
）、３．９７（ｓ、３Ｈ）
【００６６】 （ｖｉｉ）１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（２Ｓ，３Ｓ）−３−（６−メ
トキシ−３−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イ
ル）メチルアミノ−２−フェニルピペリジン 国際特許公開ＷＯ９７／０３０６６に記載されている方法で製造された１−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−フェニルピペ
リジン（７１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と６−メトキシ−３−トリフルオロメチ
ル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボアルデヒド（６３ｍｇ、０
．２６ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（３ｍｌ）攪拌溶液に、窒素下室温でト
リアセトキシホウ水素化ナトリウム（７６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を分割して
添加した。この反応混合物を室温で５時間攪拌した。ｐＨを飽和重炭酸ナトリウ
ム溶液で１０未満に調節し、ジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、そして濃縮して粗製生成物を得た。この生成物はシリカゲルカラムクロマト
グラフィーでジクロロメタンとメタノールの傾斜（５０：１、２５：１、２０：
１）で溶出して精製して、標題化合物を白色無晶形固形物として得た（１３０ｍ
ｇ、９８．７％）。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．６０〜７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．３５〜
７．２２（ｍ、４Ｈ）、６．７０（ｓ、１Ｈ）、５．４６〜５．３６（ｍ、２Ｈ
）、５．２４及び５．２３（各々ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、全体で１Ｈ）、５．１
２（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８〜３．９１（ｍ、１Ｈ）、３．８
８〜３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．０５〜２．９６（ｍ、
２Ｈ）、１．８２〜１．６１（ｍ、４Ｈ）、１．５０〜１．３６（ｍ、１Ｈ）、
１．４０（ｓ、９Ｈ）
【００６７】 （ｖｉｉｉ）（２Ｓ，３Ｓ）−３−（６−メトキシ−３−トリフルオロメチル−
１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）メチルアミノ−２−フェニル
ピペリジン二塩酸塩 １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（２Ｓ，３Ｓ）−３−（６−メトキシ−
３−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）メチ
ルアミノ−２−フェニルピペリジン（１３０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の酢酸エ
チル（５ｍｌ）攪拌溶液にメタノール性ＨＣｌ溶液（２．５ｍｌ）を窒素下室温
で滴下して添加した。この反応混合物を室温で８時間攪拌した。溶媒を除去し、
そしてエタノールから再結晶して標題化合物を白色結晶として得た（３８ｍｇ、
３０．５％）。
【００６８】 融点：１８０〜１８７℃ １Ｈ−ＮＭＲ（遊離アミン、ＣＤＣｌ３）：７．２８〜７．２５（ｍ、５Ｈ）
、７．０１及び６．９６（各々ｓ、全体で１Ｈ）、６．５７及び６．５５（各々
ｓ、全体で１Ｈ）、５．３２〜５．３０（ｍ、１Ｈ）、５．２４〜５．０７（ｍ
、２Ｈ）、３．８９（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０及び３．６４（各
々ｄ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、全体で１Ｈ）、３．５１〜３．４８（各々ｓ、全体で
３Ｈ）、３．４０及び３．３８（各々ｄ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、全体で１Ｈ）、３
．３１〜３．２５（ｍ、１Ｈ）、２．８７〜２．７６（ｍ、２Ｈ）、２．１４〜
１．５７（ｍ、３Ｈ）、１．４６〜１．４１（ｍ、１Ｈ） ジヒドロイソベンゾフラン環の３位におけるエピマーのジアステレオマー比は １ Ｈ−ＮＭＲで５：４であると決定された。
【００６９】 実施例２ （２Ｓ，３Ｓ）−３−（６−メトキシ−３，３−ビス（トリフルオロメチル）−
１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）メチルアミノ−２−フェニルピ
ペリジン二塩酸塩の製造 （ｉ）１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−メトキシ−２−（
テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）フェニル）プロパン−２−オール ２−（２−ブロモ−５−メトキシベンジロキシ）テトラヒドロピラン（１．０
ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）攪拌溶液にｎ−
ブチルリチウム（２．６ｍｌ、４．３２ｍｍｏｌ）を窒素下、−７８℃で滴下し
て添加した。この反応混合物を−４０℃で１．５時間攪拌した。この反応混合物
にヘキサフルオロアセトン（１ｍｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液
を−７８℃で滴下して添加した。得られた混合物は０℃で３時間放置した。この
混合物は飽和塩化アンモニウム溶液で反応を停止させ、そしてジクロロメタンで
抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して粗製生成物
を得、そしてこの生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーでヘキサンと酢
酸エチルの傾斜（３０：１、２５：１、２０：１、１５：１）で溶出して精製し
て、標題化合物を得た（８９０ｍｇ、６９．０％）。
【００７０】 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．６８〜７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．４２（
ｓ、１Ｈ）、６．９５〜６．９０（ｍ、２Ｈ）、５．０８（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈ
ｚ、１Ｈ）、４．７８〜４．７３（ｍ、１Ｈ）、４．７１（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈ
ｚ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．８３〜３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．５
８〜３．５４（ｍ、１Ｈ）、１．７９〜１．５２（ｍ、６Ｈ） （ｉｉ）１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（２−ヒドロキシメチ
ル−４−メトキシフェニル）プロパン−２−オール
【００７１】 実施例１の２，２，２−トリフルオロ−１−（２−ヒドロキシメチル−４−メ
トキシフェニル）エタノールの製造方法に従って、１，１，１，３，３，３−ヘ
キサフルオロ−２−（４−メトキシ−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シメチル）フェニル）プロパン−２−オール（３５０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）
を標題化合物に変換した（３５４ｍｇ）。この化合物はそれ以上精製しないで使
用した。
【００７２】 （ｉｉｉ）５−メトキシ−１，１−ビストリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ
イソベンゾフラン １，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−４
−メトキシフェニル）プロパン−２−オール（３００ｍｇ）と濃塩酸（３ｍｌ）
の混合物を１２０℃で６時間攪拌した。冷却後、反応混合物を水で希釈し、ジク
ロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して標
題化合物の粗製物質を得た（２５８ｍｇ）。この物質はそれ以上精製しないで使
用した。
【００７３】 （ｉｖ）６−メトキシ−３，３−ビス（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒド
ロイソベンゾフラン−５−カルボアルデヒド 実施例１の６−メトキシ−３−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロイソベ
ンゾフラン−５−カルボアルデヒドの製造方法に従って、５−メトキシ−１，１
−ビストリフルオロメチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン（２５８ｍｇ）
を標題化合物に変換した（１６７ｍｇ、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオ
ロ−２−（２−ヒドロキシメチル−４−メトキシフェニル）プロパン−２−オー
ルから６９．０％）。
【００７４】 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１０．４４（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ
）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、５．３６（ｓ、２Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ） （ｖ）１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（２Ｓ，３Ｓ）−３−（６−メトキ
シ−３，３−ビス（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン
−５−イル）メチルアミノ−２−フェニルピペリジン 実施例１の１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（２Ｓ，３Ｓ）−３−（６−
メトキシ−３−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−
イル）メチルアミノ−２−フェニルピペリジンの製造方法に従って、６−メトキ
シ−３，３−ビス（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン
−５−カルボアルデヒド（１９１ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を標題化合物に変換
した（３２７ｍｇ、９３．３％）。
【００７５】 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．５７〜７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．３９（
ｓ、１Ｈ）、７．３５〜７．２３（ｍ、３Ｈ）、６．７１（ｓ、１Ｈ）、５．４
３（ｍ、１Ｈ）、５．２９（ｓ、２Ｈ）、３．９９〜３．９５（ｍ、１Ｈ）、３
．８４（ｓ、２Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．０７〜２．９９（ｍ、２Ｈ）
、１．８７〜１．３３（ｍ、５Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）
【００７６】 （ｖｉ）（２Ｓ，３Ｓ）−３−（６−メトキシ−３，３−ビス（トリフルオロメ
チル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）メチルアミノ−２−フ
ェニルピペリジン二塩酸塩 実施例１の（２Ｓ，３Ｓ）−３−（６−メトキシ−３−トリフルオロメチル−
１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）メチルアミノ−２−フェニルピ
ペリジン二塩酸塩の製造方法に従って、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（
２Ｓ，３Ｓ）−３−（６−メトキシ−３，３−ビス（トリフルオロメチル）−１
，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）メチルアミノ−２−フェニルピペ
リジン（３２７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を標題化合物に変換した（２２６ｍｇ
、７２．４％）。
【００７７】 融点：１８０〜１８７℃ １Ｈ−ＮＭＲ（遊離アミン、ＣＤＣｌ３）：７．２８〜７．２０（ｍ、５Ｈ）
、７．１６（ｓ、１Ｈ）、６．５６（ｓ、１Ｈ）、５．２７（ｓ、２Ｈ）、３．
８９（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９（ｄ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、１Ｈ）
、３．５２（ｓ、３Ｈ）、３．３５（ｄ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．２８
〜３．２５（ｍ、１Ｈ）、２．８５〜２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．１７〜２．１
１（ｍ、１Ｈ）、２．０４〜１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．６８〜１．５７（ｍ、
１Ｈ）、１．４６〜１．４０（ｍ、１Ｈ）
【００７８】 実施例３ （２Ｓ，３Ｓ）−３−（６−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチルイ
ソクロマン−７−イル）メチルアミノ−２−フェニルピペリジン二塩酸塩の製造 （ｉ）２−（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）エタノール ３−メトキシフェネチルアルコール（１．１８ｇ、７．８ｍｍｏｌ）とピリジ
ン（０．７５ｍｌ、９．３ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（１０ｍｌ）中攪拌
混合物に、窒素下０℃で臭素（０．４７ｍｌ、１８．０ｍｍｏｌ）を滴下して添
加した。この橙色溶液を室温で４時間攪拌した。この反応混合物は１０％重亜硫
酸ナトリウム水溶液を添加して反応を停止させ、そしてジクロロメタンで抽出し
た。有機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して
粗製生成物を得、そしてこれら生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
ヘキサンと酢酸エチルの傾斜（１０：１、８：１、５：１）で溶出して精製して
、標題化合物を無色油状物として得た（１．５ｇ、８３．２％）。
【００７９】 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．
８３（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．８、３．３Ｈｚ
、１Ｈ）、３．９１〜３．８１（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、２．９９
（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）
【００８０】 （ｉｉ）２−（２−（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）エトキシ）テトラヒ
ドロピラン 実施例１の２−（２−ブロモ−５−メトキシベンジロキシ）テトラヒドロピラ
ンの製造方法に従って、２−（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）エタノール
（１．５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を標題化合物に変換した（２．０５ｇ、定量的）
。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．
８６（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．９Ｈ
ｚ、１Ｈ）、４．６３〜４．６０（ｍ、１Ｈ）、３．９９〜３．９０（ｍ、１Ｈ
）、３．８２〜３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．６８〜３．
５９（ｍ、１Ｈ）、３．５０〜３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．０２（ｔ、Ｊ＝７．
０Ｈｚ、２Ｈ）、１．８３〜１．５２（ｍ、６Ｈ）
【００８１】 （ｉｉｉ）１，１，１−トリフルオロ−２−（４−メトキシ−２−（２−（テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチル）フェニル）プロパン−２−オール ２−（２−（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）エトキシ）テトラヒドロピ
ラン（１．０ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）攪
拌溶液に窒素下、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（２．５ｍｌ、４．１２ｍｍｏ
ｌ）を滴下して添加した。この反応混合物を−４０℃で１時間攪拌した。この反
応混合物に無水の塩化セリウム（８８４ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）の乾燥テトラ
ヒドロフラン（１５ｍｌ）懸濁液を−７８℃で滴下して添加し、そして１時間攪
拌した。この反応混合物にトリフルオロアセトン（０．５ｍｌ、５．５９ｍｍｏ
ｌ）を加え、そして得られた混合物を−７８℃で１時間攪拌した。この混合物は
、飽和塩化アンモニウム溶液で反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出した。合
わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して粗製生成物を得
、そしてこの生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーでヘキサンと酢酸エ
チルの傾斜（２０：１、１５：１、１２：１、１０：１）で溶出して精製して、
標題化合物を得た（５５５ｍｇ、５０．３％）。
【００８２】 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．３５〜７．３１（ｍ、１Ｈ）、６．７８〜
６．７４（ｍ、２Ｈ）、５．７０及び５．６２（各々ｓ、全体で１Ｈ）、４．６
３及び４．４８（各々ｍ、全体で１Ｈ）、４．１８〜４．１１及び３．９９〜３
．９２（各々ｍ、全体で１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．７７〜３．４３（
ｍ、３Ｈ）、３．３３〜２．９０（ｍ、２Ｈ）、１．８０及び１．７８（各々ｓ
、全体で３Ｈ）、１．７５〜１．２６（ｍ、６Ｈ）
【００８３】 （ｉｖ）６−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチルイソクロマン １，１，１−トリフルオロ−２−（４−メトキシ−２−（２−（テトラヒドロ
ピラン−２−イルオキシ）エチル）フェニル）−プロパン−２−オール（４７０
ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）と濃塩酸（４ｍｌ）の混合物を１２０℃で３時間攪拌
した。冷却後、反応混合物を水で希釈し、そして水性層をジクロロメタンで抽出
した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して標題化合物を褐
色油状物として得た（４６０ｍｇ）。これはそれ以上精製しないで使用した。
【００８４】 （ｖ）６−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチルイソクロマン−７−
カルボアルデヒド 実施例１の６−メトキシ−３−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロイソベ
ンゾフラン−５−カルボアルデヒドの製造方法に従って、６−メトキシ−１−メ
チル−１−トリフルオロメチルイソクロマン（４６０ｍｇ）を標題化合物に変換
した（１７９ｍｇ、１，１，１−トリフルオロ−２−（４−メトキシ−２−（２
−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチル）フェニル）−プロパン−２
−オールから４８．３％）。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１０．４１（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ
）、６．７８（ｓ、１Ｈ）、４．１９〜４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、
３Ｈ）、３．９４〜３．８７（ｍ、１Ｈ）、２．９１（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、２
Ｈ）、１．６７（ｓ、３Ｈ）
【００８５】 （ｖｉ）１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（２Ｓ，３Ｓ）−３−（６−メト
キシ−１−メチル−１−トリフルオロメチルイソクロマン−７−イル）メチルア
ミノ−２−フェニルピペリジン 実施例１の１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（２Ｓ，３Ｓ）−３−（６−
メトキシ−３−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−
イル）メチルアミノ−２−フェニルピペリジンの製造方法に従って、６−メトキ
シ−１−メチル−１−トリフルオロメチルイソクロマン−７−カルボアルデヒド
（１８４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を標題化合物に変換した（３３０ｍｇ、９１
．８％）。
【００８６】 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．５９〜７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．３４〜
７．１７（ｍ、４Ｈ）、６．５６（ｓ、１Ｈ）、５．４４（ｍ、１Ｈ）、４．１
６〜４．０８（ｍ、１Ｈ）、３．９９〜３．８４（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｍ、
２Ｈ）、３．７２及び３．７１（各々ｓ、全体で３Ｈ）、３．０６〜２．９８（
ｍ、２Ｈ）、２．８３〜２．８１（ｍ、２Ｈ）、１．８５〜１．６１（ｍ、４Ｈ
）、１．６３及び１．６１（各々ｓ、全体で３Ｈ）、１．５０〜１．４０（ｍ、
１Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）
【００８７】 （ｖｉｉ）（２Ｓ，３Ｓ）−３−（６−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオ
ロメチルイソクロマン−７−イル）メチルアミノ−２−フェニルピペリジン二塩
酸塩 実施例１の（２Ｓ，３Ｓ）−３−（６−メトキシ−３−トリフルオロメチル−
１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）メチルアミノ−２−フェニルピ
ペリジン二塩酸塩の製造方法に従って、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（
２Ｓ，３Ｓ）−３−（６−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチルイソ
クロマン−７−イル）メチルアミノ−２−フェニルピペリジン（３２５ｍｇ、０
．６１ｍｍｏｌ）を標題化合物に変換した（８８ｍｇ、２８．４％）。
【００８８】 融点：１９３〜２０１℃ １Ｈ−ＮＭＲ（主異性体、遊離アミン、ＣＤＣｌ３）：７．３３〜７．２０（
ｍ、５Ｈ）、６．９５（ｓ、１Ｈ）、６．４３（ｓ、１Ｈ）、４．１３〜４．０
９（ｍ、１Ｈ）、３．９２〜３．８４（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｄ、Ｊ＝１３．
９Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１（ｓ、３Ｈ）、３．３３（ｄ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、１
Ｈ）、３．３１〜３．２４（ｍ、１Ｈ）、２．８４〜２．７４（ｍ、４Ｈ）、２
．１２〜２．０７（ｍ、１Ｈ）、１．９４〜１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．６７〜
１．６２（ｍ、１Ｈ）、１．５９（ｓ、３Ｈ）、１．４３〜１．３８（ｍ、１Ｈ
） イソクロマン環の１位におけるエピマーのジアステレオマー比は１Ｈ−ＮＭＲ
で５：１（１Ｒ：１Ｓ）であると決定された。これらの異性体は（２Ｓ，３Ｓ）
−３−［（１Ｒ）−６−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチルイソク
ロマン−７−イル］メチルアミノ−２−フェニルピペリジン及び（２Ｓ，３Ｓ）
−３−［（１Ｒ）−６−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチルイソク
ロマン−７−イル］メチルアミノ−２−フェニルピペリジンである。
【００８９】 より一層可溶性のエピマーは母液から回収された。イソクロマン環の１位にお
けるエピマーのジアステレオマー比は１Ｈ−ＮＭＲで１：３（１Ｒ：１Ｓ）であ
ると決定された。 標題化合物の絶対立体化学は、再結晶によって更に精製した後、（３Ｒ）異性
体のＸ線結晶学によって決定された。
【００９０】 １Ｈ−ＮＭＲ（主異性体、遊離アミン、ＣＤＣｌ３）：７．３３〜７．２０（
ｍ、５Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）、６．４０（ｓ、１Ｈ）、４．１３〜４．０
９（ｍ、１Ｈ）、３．９２〜３．８４（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｄ、Ｊ＝１３．
９Ｈｚ、１Ｈ）、３．４５（ｓ、３Ｈ）、３．３３（ｄ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、１
Ｈ）、３．３１〜３．２４（ｍ、１Ｈ）、２．８４〜２．７４（ｍ、４Ｈ）、２
．１２〜２．０７（ｍ、１Ｈ）、１．９４〜１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．６７〜
１．６２（ｍ、１Ｈ）、１．５９（ｓ、３Ｈ）、１．４３〜１．３８（ｍ、１Ｈ
）
【００９１】 実施例４ （２Ｓ，３Ｓ）−３−（６−メトキシ−３−メチル−３−トリフルオロメチル−
１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）メチルアミノ−２−フェニルピ
ペリジンの製造 （ｉ）２−ブロモ−５−メトキシベンジルクロリド ジクロロメタン（４００ｍｌ）中に溶解した３−メトキシベンジルクロリド（
３７．２ｇ、０．２３８ｍｏｌ）とピリジン（２３．１ｍｌ、０．２８６ｍｏｌ
）の攪拌溶液に０℃で臭素（２３ｍｌ、０．８８０ｍｏｌ）を添加した。得られ
た混合物を０℃で１時間、次いで室温で１８時間攪拌した。これをチオ硫酸ナト
リウムの飽和水溶液で希釈し、そしてジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出
物をチオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液、水、２Ｎ ＨＣｌ、水及び食塩水で順次洗浄した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、そ
して濃縮して粗製生成物を僅かに黄色の結晶として得た。これを酢酸エチルに溶
解し、そして沈殿物をろ過した。ろ液を洗浄し、そして濃縮して僅かに黄色の結
晶を得、そしてこれをヘキサンで洗浄して標題化合物を白色結晶として得た（４
３ｇ、７７％）。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．
０２（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄｄ、Ｊ＝８．８、３．３Ｈｚ
、１Ｈ）、４．６４（ｓ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）
【００９２】 （ｉｉ）５−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチル−１，３−ジヒド
ロイソベンゾフラン 乾燥テトラヒドロフラン（３３０ｍｌ）とヘキサン（１１０ｍｌ）の混合物中
２−ブロモ−５−メトキシベンジルクロリド（１３．８ｇ、０．０５９ｍｏｌ）
の攪拌溶液に窒素下、−１００℃で３０分かけてヘキサン中ｎ−ブチルリチウム
（３７．２ｍｌ、０．０６２ｍｏｌ）を滴下して添加し、そしてこの反応混合物
を−１００℃で２．５時間攪拌した。次いで、同じ温度でこの混合物に、乾燥テ
トラヒドロフラン（１５ｍｌ）及びヘキサン（５ｍｌ）に溶解した１，１，１−
トリフルオロアセトン（６．３ｍｌ、０．０７１ｍｏｌ）溶液を滴下して添加し
、そして得られた混合物を−３０℃まで上昇させた。この混合物は水で反応を停
止させ、そして溶媒を留去して除去した。残渣をヘキサンで抽出した。有機抽出
物を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して粗製生成物を僅かに黄色の油状
物として得た（１３．６ｇ）。この粗製油状物（１３．６ｇ）、グリシン（５７
５ｍｇ、７．６６ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（７０３ｍｇ、１２．５３ｍｍ
ｏｌ）をエタノール（３０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）の混合物中に溶解し、そして
２時間還流して攪拌した。冷却後、反応混合物を食塩水で希釈し、そしてヘキサ
ンで抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発濃縮して僅
かに黄色の油状物（１２．６ｇ）を得、そしてこれを蒸留（９４〜９８℃／１．
５ｍｍＨｇ）精製して、標題化合物を無色油状物として得た（１０．８ｇ、７８
．７％）。
【００９３】 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．２０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．
８７（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ
、１Ｈ）、５．２１〜５．０９（ｍ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、１．６５
（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、３Ｈ）
【００９４】 （ｉｉｉ）３−メチル−３−トリフルオロメチル−６−メトキシ−１，３−ジヒ
ドロイソベンゾフラン−５−カルボアルデヒド ５−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロイソ
ベンゾフラン（１０．８ｇ、０．０４６ｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（２８０
ｍｌ）攪拌溶液に窒素下、−７８℃で塩化チタン（ＩＶ）（１１．２ｍｌ、０．
１０２ｍｏｌ）を滴下して添加し、そして得られた溶液を１５分間攪拌した。得
られた褐色溶液に−７８℃で、ジクロロメチルメチルエーテル（８．４ｍｌ、０
．０９３ｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液を添加し、そして１．
５時間攪拌した。この混合物を氷−水に注ぎ、そして室温で３０分間攪拌した。
有機層を分離し、そして水性層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出
物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して標題化合物を
僅かに黄色の結晶として得た（１２．１ｇ、定量的）。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１０．４５（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ
）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、５．２５〜５．１３（ｍ、２Ｈ）、３．９７（ｓ、
３Ｈ）、１．６８（ｍ、３Ｈ）
【００９５】 （ｉｖ）（２Ｓ，３Ｓ）−３−（６−メトキシ−３−メチル−３−トリフルオロ
メチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）メチルアミノ−２−フ
ェニルピペリジン 国際特許公開ＷＯ９２／１７４４９に記載されている方法で製造した（２Ｓ，
３Ｓ）−２−フェニル−３−アミノピペリジン（４．１ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）
と３−メチル−３−トリフルオロメチル−６−メトキシ−１，３−ジヒドロイソ
ベンゾフラン−５−カルボアルデヒド（６．１ｇ、２３．３ｍｏｌ）の乾燥ジク
ロロメタン（２００ｍｌ）攪拌溶液に、窒素下室温でトリアセトキシホウ水素化
ナトリウム（７．８ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）を分割して添加し、そして得られた
混合物を同じ温度で１６時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を使用して
ｐＨを１０未満に調整し、そしてジクロロメタンで抽出した。抽出物を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、そして濃縮して僅かに黄色の無晶形固形物（１０．１ｇ）を
得た。酢酸エチルに溶解した上記粗製生成物にメタノール性ＨＣｌ溶液を添加し
た。形成した固形物をろ過して集め、真空下で乾燥し、そしてその後メタノール
から結晶化して精製して、標題化合物を白色結晶として得た。
【００９６】 融点：２００〜２０７℃ １Ｈ−ＮＭＲ（主異性体、遊離アミン、ＣＤＣｌ３）：７．３１〜７．２１（
ｍ、５Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、６．５４（ｓ、１Ｈ）、５．１６〜５．０
４（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８（ｄ、Ｊ＝
１４．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、３．４０（ｄ、Ｊ＝１４．３Ｈ
ｚ、１Ｈ）、３．２９〜３．２６（ｍ、１Ｈ）、２．８５〜２．７５（ｍ、２Ｈ
）、２．１４〜２．０９（ｍ、１Ｈ）、１．９５〜１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．
６６〜１．５４（ｍ、１Ｈ）、１．６０（ｓ、３Ｈ）、１．４４〜１．４０（ｍ
、１Ｈ）
【００９７】 １Ｈ ＮＭＲによる分析で、ジヒドロイソベンゾフラン環の３位におけるジア ステレオマー比は９８：２（３Ｒ：３Ｓ）であることが示された。これらの異性
体は（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（３Ｒ）−６−メトキシ−３−メチル−３−トリフ
ルオロメチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル］メチルアミノ−
２−フェニルピペリジンと（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−６−メトキシ−３
−メチル−３−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−
イル］メチルアミノ−２−フェニルピペリジンである。
【００９８】 残渣母液から、ジヒドロイソベンゾフラン環の３位における他のエピマーが９
：１（３Ｓ：３Ｒ）混合物として回収された。 標題化合物の絶対立体化学は、再結晶によって更に精製した後に（３Ｒ）異性
体のＸ線結晶学で決定された。
【００９９】 １Ｈ−ＮＭＲ（主異性体、遊離アミン、ＣＤＣｌ３）：７．３１〜７．１９（
ｍ、５Ｈ）、６．９４（ｓ、１Ｈ）、６．５１（ｓ、１Ｈ）、５．１６〜５．０
４（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７（ｄ、Ｊ＝
１４．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．４８（ｓ、３Ｈ）、３．３７（ｄ、Ｊ＝１４．３Ｈ
ｚ、１Ｈ）、３．２８〜３．２４（ｍ、１Ｈ）、２．８５〜２．７５（ｍ、２Ｈ
）、２．１４〜２．０９（ｍ、１Ｈ）、１．９７〜１．８６（ｍ、１Ｈ）、１．
６９〜１．５６（ｍ、１Ｈ）、１．５９（ｓ、３Ｈ）、１．４５〜１．４０（ｍ
、１Ｈ）
【０１００】 実施例５ （２Ｓ，３Ｓ）−３−（６−メトキシ−３−フェニル−３−トリフルオロメチル
−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）メチルアミノ−２−フェニル
ピペリジン二塩酸塩の製造 （ｉ）１−トリフルオロメチル−５−メトキシ−１−フェニル−１，３−ジヒド
ロイソベンゾフラン
【０１０１】 乾燥テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）とヘキサン（２０ｍｌ）の混合物中２−
ブロモ−５−メトキシベンジルクロリド（３．０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の攪拌
溶液に窒素下、−８５℃で１５分かけてヘキサン中ｎ−ブチルリチウム（８．４
ｍｌ、１３．４ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、そしてこの反応混合物を−８５℃
で２時間攪拌した。次いで、この混合物に乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）
に溶解した２，２，２−トリフルオロアセトフェノン（２．７０ｇ、１５．３ｍ
ｍｏｌ）溶液を同じ温度で滴下して添加し、そして得られた混合物を室温にまで
上昇させた。この混合物は水で反応を停止させ、そして溶媒を留去して除去した
。残渣をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、
そして濃縮して粗製生成物を暗黄色の油状物として得た。この粗製油状物は、実
施例４で５−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチル−１，３−ジヒド
ロイソベンゾフランの合成に関して記載したグリシンを使用する方法及びシリカ
ゲル（２０ｇ）カラムクロマトグラフィーでヘキサン−酢酸エチル（２０：１）
を使用して精製して、標題化合物を淡黄色油状物として得た（７６０ｍｇ、２０
．３％）。
【０１０２】 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．７４〜７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．５２〜
７．２８（ｍ、４Ｈ）、６．９０（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６
．８０〜６．７６（ｍ、１Ｈ）、５．３３（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、１Ｈ）、５
．２３（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）
【０１０３】 （ｉｉ）３−トリフルオロメチル−６−メトキシ−３−フェニル−１，３−ジヒ
ドロイソベンゾフラン−５−カルボアルデヒド 実施例１の６−メトキシ−３−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロイソベ
ンゾフラン−５−カルボアルデヒドの製造方法に従って、１−トリフルオロメチ
ル−５−メトキシ−１−フェニル−１，３−ジヒドロイソベンゾフランを変換し
、そして粗製生成物をシリカゲル（７０ｇ）カラムクロマトグラフィーでヘキサ
ン−酢酸エチル（５：１）を使用して精製して、標題化合物を黄色の粘性油状物
として得た（５０７ｍｇ、６１．７％）。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１０．４５（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ
）、７．７５〜７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．４４〜７．３０（ｍ、３Ｈ）、６．
９０（ｓ、１Ｈ）、５．３８（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．２７（ｄ、
Ｊ＝１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）
【０１０４】 （ｉｉｉ）１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（２Ｓ，３Ｓ）−３−（６−メ
トキシ−３−フェニル−３−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロイソベンゾ
フラン−５−イル）メチルアミノ−２−フェニルピペリジン 実施例１の１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（２Ｓ，３Ｓ）−３−（６−
メトキシ−３トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イ
ル）メチルアミノ−２−フェニルピペリジンの製造方法に従って、３−トリフル
オロメチル−６−メトキシ−３−フェニル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン
−５−カルボアルデヒド（４５３ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を変換し、そしてこ
の粗製生成物をシリカゲル（４０ｇ）カラムクロマトグラフィーでジクロロメタ
ン−メタノール（８０：１）を使用して精製して、標題化合物（６５７ｍｇ）を
淡黄色油状物として得た。この油状物はそれ以上精製しないで次の工程に使用し
た。
【０１０５】 （ｉｖ）（２Ｓ，３Ｓ）−３−（６−メトキシ−３−フェニル−３−トリフルオ
ロメチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）メチルアミノ−２−
フェニルピペリジン １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（２Ｓ，３Ｓ）−３−（６−メトキシ−
３−フェニル−３−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−
５−イル）メチルアミノ−２−フェニルピペリジン（６５７ｍｇ）の酢酸エチル
（２５ｍｌ）攪拌溶液に、氷冷しながら濃塩酸（３ｍｌ）を加えた。この反応混
合物を室温で１．５時間攪拌した。この混合物のｐＨは、氷冷しながら２Ｎ水酸
化ナトリウムで１０未満に調整した。有機層を分離し、そして水性層を酢酸エチ
ルで抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
そして濃縮して粗製生成物（５５９ｍｇ）を黄色油状物として得た。この粗製生
成物はシリカゲル（１８ｇ）カラムクロマトグラフィーでジクロロメタン−メタ
ノール（４０：１〜１０：１）を使用して精製して、標題化合物を黄色粘性油状
物として得た（４９７ｍｇ、８７．９％）。
【０１０６】 （ｖ） （２Ｓ，３Ｓ）−３−（６−メトキシ−３−フェニル−３−トリフルオ
ロメチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）メチルアミノ−２−
フェニルピペリジン二塩酸塩 （２Ｓ，３Ｓ）−３−（３−トリフルオロメチル−６−メトキシ−３−フェニ
ル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）メチルアミノ−２−フェニ
ルピペリジン（４９７ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を１０％塩化水素−メタノール
溶液（２０ｍｌ）で処理した。溶媒を真空下で除去した後、残渣を熱エタノール
で洗浄して標題化合物を白色固形物として得た。
【０１０７】 融点：２０３〜２０４℃ ジヒドロイソベンゾフラン環の３位におけるエピマーのジアステレオマー比は １ Ｈ−ＮＭＲで６．５：１であると決定された。
【０１０８】 １Ｈ−ＮＭＲ（主異性体、遊離アミン、ＣＤＣｌ３）：７．７１〜７．６２（
ｍ、２Ｈ）、７．４５〜７．１７（ｍ、９Ｈ）、６．５５（ｓ、１Ｈ）、５．２
９（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．１９（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、１Ｈ）
、３．８８（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７（ｄ、Ｊ＝１４．３Ｈｚ、
１Ｈ）、３．５１（ｓ、３Ｈ）、３．４２（ｄ、Ｊ＝１４．３Ｈｚ、１Ｈ）、３
．３５〜３．２３（ｍ、１Ｈ）、２．８９〜２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．２０〜
１．７８（ｍ、４Ｈ）、１．７０〜１．３５（ｍ、２Ｈ） より一層可溶性のエピマーは母液から２：１混合物として回収された。
【０１０９】 １Ｈ−ＮＭＲ（主異性体、遊離アミン、ＣＤＣｌ３）：７．７０〜７．６０（
ｍ、２Ｈ）、７．４５〜７．１５（ｍ、９Ｈ）、６．５２（ｓ、１Ｈ）、５．２
９（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．１９（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、１Ｈ）
、３．９０（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、
１Ｈ）、３．４７（ｓ、３Ｈ）、３．３３（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３
．３３〜３．２１（ｍ、１Ｈ）、２．８８〜２．７２（ｍ、２Ｈ）、２．１８〜
１．７８（ｍ、４Ｈ）、１．７２〜１．３５（ｍ、２Ｈ）
【０１１０】 実施例６ （２Ｓ，３Ｓ）−３−［１−（６−メトキシ−３−メチル−３−トリフルオロメ
チル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチルアミノ］−２−フ
ェニルピペリジン二塩酸塩の製造 （ｉ）５−アセチル−３−メチル−６−メトキシ−３−トリフルオロメチル−１
，３−ジヒドロイソベンゾフラン 塩化アルミニウム（６８９ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（１
０ｍｌ）溶液に０℃で塩化アセチル（０．３７ｍｌ、５．１７ｍｍｏｌ）を添加
し、そして１０分間攪拌した。５−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメ
チル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン（１．００ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）の
乾燥ジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液を０℃で上記混合物に滴下して添加し、そ
して得られた溶液を同じ温度で１時間攪拌した。この混合物を氷−塩酸（１Ｎ）
混合物上に注ぎ、そして有機層を分離した。水性層をジクロロメタンで抽出し、
そして有機フラクションを合わせた。この有機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣はシリカゲルカラムクロマト
グラフィーでヘキサン及び酢酸エチル（８：１）を使用して精製して、標題化合
物を白色結晶として得た（１．１０ｇ、９３％）。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．６９（ｓ、１Ｈ）、６．８６（ｓ、１Ｈ）
、５．２１（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．１４（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ
、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、１．６７（ｓ、３Ｈ
）
【０１１１】 （ｉｉ）（２Ｓ，３Ｓ）−３−［１−（６−メトキシ−３−メチル−３−トリフ
ルオロメチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチルアミノ］
−２−フェニルピペリジン （２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニル−３−アミノピペリジン（３５０ｍｇ、１．９
９ｍｍｏｌ）、５−アセチル−３−メチル−６−メトキシ−３−トリフルオロメ
チル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン（５４５ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）及
びトリエチルアミン（０．８３ｍｌ、５．９６ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン
（２０ｍｌ）中攪拌混合物に０℃で四塩化チタン（０．１１ｍｌ、０．９９ｍｍ
ｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１時間攪拌し、そしてその後０℃に冷却
した。同じ温度でメタノール（５ｍｌ）中シアノホウ水素化ナトリウム（３７４
ｍｇ、５．９６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を室温まで加温し、そし
て３０分間攪拌した。塩酸（１Ｎ、１５ｍｌ）を添加し、そしてこの混合物を室
温で１時間攪拌した。得られた混合物に酢酸エチル（８０ｍｌ）を加え、そして
この混合物を塩酸（１Ｎ、６０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた水性抽出物を酢
酸エチル（６０ｍｌ×２）で洗浄し、そして飽和炭酸カリウム水でｐＨをｐＨ９
に調整した。水性層を酢酸エチル（６０ｍｌ×３）で抽出し、そして合わせた有
機フラクションを飽和重炭酸ナトリウム溶液（６０ｍｌ）で洗浄した。有機溶液
を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空下で留去して粗製生成物を得た。この生
成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーでヘキサン：酢酸エチル（１０：１
）で溶出して精製して、標題化合物を無色泡状物として得た（１４５ｍｇ、１７
％）。
【０１１２】 １Ｈ−ＮＭＲ分析で、これがジヒドロイソベンゾフランのＣ−３とエチルアミ
ノ部分のＣ１に基づく４個のジアステレオマーの５：５：２：２混合物から構成
されていることが示された。 １Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６、部分データ）：１．７０、１．５９、１．５６及び
１．５２（４個のシングレット、全体で３Ｈ。比率はそれぞれ５：５：２：２で
あった。）
【０１１３】 （ｉｉｉ）（２Ｓ，３Ｓ）−３−［１−（６−メトキシ−３−メチル−３−トリ
フルオロメチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチルアミノ
］−２−フェニルピペリジン二塩酸塩 （２Ｓ，３Ｓ）−３−［１−（６−メトキシ−３−メチル−３−トリフルオロ
メチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチルアミノ］−２−
フェニルピペリジン（１０６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍｌ）
攪拌溶液に、１０％メタノール性塩化水素（１０ｍｌ）を添加し、続いて室温で
３０分間攪拌した。この混合物を真空下で濃縮し、そして残渣をメタノール及び
ジエチルエーテルから結晶化して白色固形物を得た（４５ｍｇ、３６％）。
【０１１４】 この固形物のジアステレオマー比は１Ｈ−ＮＭＲ分析で２０：３０：１：３で
あると決定された。
【０１１５】 １Ｈ−ＮＭＲ（遊離塩基、Ｃ６Ｄ６、部分データ）：６．０６（ｓ、１Ｈ）、
５．００（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、
１Ｈ）、３．５９〜３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．１８、３．１７及び３．１３（
３ｓ、全体で３Ｈ）、３．０７〜３．０１（ｍ、１Ｈ）、２．６８〜２．６３（
ｍ、１Ｈ）、２．４９〜２．３７（ｍ、１Ｈ）、１．７３、１．６２、１．５６
及び１．５３（４個のシングレット、全体で３Ｈ。この比率はそれぞれ２０：３
０：１：３であった）、１．３１、１．２８、１．０７及び１．０１（４個のダ
ブレット、それぞれ、Ｊ＝５．６、５．６、６．３及び６．６Ｈｚ、全体で３Ｈ
）
【０１１６】 母液は減圧下で留去した。残渣固形物をジエチルエーテルで洗浄し、そして乾
燥して淡黄色固形物を得た（３９ｍｇ、３２％）。 この固形物の１Ｈ−ＮＭＲ分析によってジアステレオマー比は５：１：５：４
であることが示された。
【０１１７】 １Ｈ−ＮＭＲ（遊離塩基、Ｃ６Ｄ６、部分データ）：６．０６（ｓ、１Ｈ）、
５．０３〜４．９６（ｍ、１Ｈ）、４．８５〜４．７７（ｍ、１Ｈ）、３．１８
、３．１７及び３．１３（３ｓ、全体で３Ｈ）、１．７１、１．５８、１．５３
及び１．５２（４個のシングレット、全体で３Ｈ。この比率はそれぞれ５：１：
５：４）、１．２９、１．２６、１．０５及び１．００（４個のダブレット、そ
れぞれ、Ｊ＝４．５、４．５、６．３及び６．６Ｈｚ、全体で３Ｈ）
【０１１８】 実施例７ （２Ｓ，３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−６−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオ
ロメチルイソクロマン−７−イル］メチルアミノ−２−フェニルピペリジン二塩
酸塩の製造 （ｉ）６−ヒドロキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチルイソクロマン ６−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチルイソクロマン（７１ｇ、
０．２９ｍｏｌ）のＡｃＯＨ（６００ｍｌ）攪拌溶液に、４８％ＨＢｒ水（３０
０ｍｌ）を加え、そしてこの混合物を１３０℃で１３時間攪拌した。真空下でＡ
ｃＯＨを除去した後、ｐＨが５〜６になるまで上記反応混合物を水性ＮａＯＨ（
８Ｍ）で処理した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（４００ｍｌ×２）で抽出し、そ
して合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で
乾燥し、そして真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル
、１５×２０ｃｍ、１７％ＡｃＯＥｔ−ヘキサン）によって６−ヒドロキシ−１
−メチル−１−トリフルオロメチルイソクロマン（６７ｇ、１００％）が無色油
状物として得られた。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．２２（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．
７３（ｄｄ、Ｊ＝９．１、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ
、１Ｈ）、５．００（ｓ、１Ｈ）、４．１７〜４．０７（ｍ、１Ｈ）、３．９０
（ｄｔ、Ｊ＝１１、５．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．８４〜２．７８（ｍ、２Ｈ）、１
．６４（ｓ、３Ｈ）
【０１１９】 （ｉｉ）６−アセトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチルイソクロマン ６−ヒドロキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチルイソクロマン（７９ｇ
、０．３４ｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１２０ｍｌ、０．８８ｍｏｌ）のＴ
ＨＦ（６８０ｍｌ）攪拌溶液に０℃で塩化アセチル（３１ｍｌ、０．４４ｍｏｌ
）を加え、そしてこの混合物を室温で１時間攪拌した。この反応物は１Ｎ−ＨＣ
ｌ水（４００ｍｌ）を添加して反応を停止させ、そしてＡｃＯＥｔ（５００ｍｌ
）で抽出した。抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水（１００ｍｌ）及び食塩水（１００
ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空下で濃縮した。残渣をフラッ
シュクロマトグラフィー（シリカゲル、１５×２０ｃｍ、６％ＡｃＯＥｔ−ヘキ
サン）で精製して６−アセトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチルイソク
ロマン（８３ｇ、８９％）を無色油状物として得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．３６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．
９８（ｄｄ、Ｊ＝７．２、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ
、１Ｈ）、４．１８〜４．０８（ｍ、１Ｈ）、３．９２（ｄｔ、Ｊ＝１１、５．
４Ｈｚ、１Ｈ）、２．８６（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、１Ｈ
）、１．６６（ｓ、３Ｈ）
【０１２０】 （ｉｉｉ）（１Ｒ）−６−アセトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチル−
イソクロマン及び（１Ｓ）−６−ヒドロキシ−１−メチル−１−トリフルオロメ
チル−イソクロマン ラセミ体の６−アセトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチルイソクロマ
ン（３８．４ｇ、０．１４０ｍｏｌ）、ヘキサン中１０％のｓｅｃ−ブタノール
溶液（１．３Ｌ）及びリパーゼＰＳ（３５ｇ）の混合物を室温で２３時間激しく
攪拌した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮して混合物を得た。この混合物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーでヘキサンと酢酸エチルの傾斜（１５：１、５：
１、２：１）で溶出して精製して、先ず、（１Ｒ）−６−アセトキシ−１−メチ
ル−１−トリフルオロメチル−イソクロマンを無色油状物として得た（１７．３
ｇ、４５％、９４％ｅｅ）。この化合物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルはラセミ体の
スペクトルと同一であった。第２のフラクションから（１Ｓ）−６−ヒドロキシ
−１−メチル−１−トリフルオロメチル−イソクロマンを結晶として得た（１６
．９ｇ、５２％、８３％ｅｅ）。この物質の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルはラセミ体
のスペクトルと同一であった。
【０１２１】 （ｉｖ）（１Ｒ）−６−ヒドロキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチル−イ
ソクロマン （１Ｒ）−６−アセトキシ−１−メチル−トリフルオロメチル−イソクロマン
（３５．５ｇ、０．１２９ｍｏｌ）、メタノール（８６０ｍｌ）及び水（３４０
）の攪拌混合物に０℃で炭酸カリウム（３５．７ｇ、０．２５８ｍｏｌ）を加え
、次いでこの混合物を室温で１時間攪拌した。得られた混合物を２Ｎ塩酸で酸性
化し（ｐＨ３）、そして真空下で留去してメタノールを除去した。残渣を酢酸エ
チルで抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾
燥した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮して標題化合物を無色油状物として得た（
２８．０ｇ、９３％）。この油状物はそれ以上精製しないで使用した。この化合
物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルはラセミ体のスペクトルと同一であった。
【０１２２】 （ｖ）（１Ｒ）−６−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチル−イソク
ロマン 水素化ナトリウム（３．４７ｇ、０．１４５ｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）中
攪拌混合物に０℃で、（１Ｒ）−６−ヒドロキシ−１−メチル−１−トリフルオ
ロメチルイソクロマン（２８．０ｇ、０．１２１ｍｏｌ）のＤＭＦ（３７０ｍｌ
）溶液を添加し、次いでこの混合物を室温で１時間攪拌した。この反応混合物は
水を使用して反応を停止させ、そして飽和塩化アンモニウム水で希釈した。これ
を酢酸エチル−トルエン（４：１）で抽出した。有機フラクションを水及び食塩
水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空下で除去し、残渣
はシリカゲルカラムクロマトグラフィーでヘキサン及び酢酸エチル（４０：１）
で溶出して精製して、標題化合物を無色油状物として得た（２９．１ｇ、９８％
）。この物質の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルはラセミ体のスペクトルと同一であった
。
【０１２３】 （ｖｉ）（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−６−メトキシ−１−メチル−１−ト
リフルオロメチルイソクロマン−７−イル］メチルアミノ−２−フェニルピペリ
ジン二塩酸塩 上記の（１Ｒ）−６−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチル−イソ
クロマンを実施例３の製造方法に従って標題化合物に更に変換して、標題化合物
を単一のジアステレオマー形態で得た。 旋光度：［α］２７ Ｄ＝＋７５．４４°（ｃ＝０．４２４、ＭｅＯＨ） 実施例１〜７で製造した式（Ｉ）の化合物の化学構造を下記表に要約する。
【０１２４】
【化８】
【０１２５】
【表１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 1/08 Ａ６１Ｐ 1/08 9/00 9/00 13/00 13/00 15/10 15/10 17/00 17/00 25/00 25/00 25/04 25/04 25/06 25/06 25/18 25/18 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 29/00 29/00 31/04 31/04 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 307/87 Ｃ０７Ｄ 307/87 311/76 311/76 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 の化合物及びその製薬的に許容可能な塩であって、上記式中、 Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキルであり； Ｒ２は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル又はフェニルであ
    り； Ｒ３は水素又はハロであり； Ｒ４及びＲ５は独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はハロＣ１〜Ｃ６アルキ
    ルであり；そして ｎは１、２又は３である。
  2. 【請求項２】 Ｒ１がＣ１〜Ｃ３アルキルであり； Ｒ２が水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル又はフェニルであ
    り； Ｒ３が水素又はフッ素であり； Ｒ４及びＲ５が独立して水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル又はハロＣ１〜Ｃ３アルキ
    ルであり；そして ｎが１又は２である請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ１がメチルであり；Ｒ２が水素、メチル、トリフルオロメ
    チル又はフェニルであり；Ｒ３が水素であり；そしてＲ４及びＲ５が水素である
    請求項２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 （２Ｓ，３Ｓ）−３−（６−メトキシ−３−トリフルオロメ
    チル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）メチルアミノ−２−フェ
    ニルピペリジン又はその塩； （２Ｓ，３Ｓ）−３−（６−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチル
    イソクロマン−７−イル）メチルアミノ−２−フェニルピペリジン又はその塩； （２Ｓ，３Ｓ）−３−（６−メトキシ−３−メチル−３−トリフルオロメチル
    −１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）メチルアミノ−２−フェニル
    ピペリジン又はその塩； （２Ｓ，３Ｓ）−３−（６−メトキシ−３−フェニル−３−トリフルオロメチ
    ル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）メチルアミノ−２−フェニ
    ルピペリジン又はその塩；及び （２Ｓ，３Ｓ）−３−［１−（６−メトキシ−３−メチル−３−トリフルオロ
    メチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチルアミノ］−２−
    フェニルピペリジン又はその塩、 から選択される請求項３に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 上記化合物が （２Ｓ，３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−６−メトキシ−１−メチル−１−トリフル
    オロメチルイソクロマン−７−イル］メチルアミノ−２−フェニルピペリジン若
    しくはその塩；又は （２Ｓ，３Ｓ）−３−［（３Ｒ）−（６−メトキシ−３−メチル−３−トリフ
    ルオロメチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）］メチルアミノ
    −２−フェニルピペリジン若しくはその塩、 である請求項４に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 式（ＩＩＩ）： 【化２】 の化合物であって、上記式中、 Ｗは水素又はＱ（Ｏ＝）Ｃ−（式中、ＱはＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はハロＣ １ 〜Ｃ６アルキルである）であり；Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｒ２は水
    素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル又はフェニルであり；そして
    ｎは１、２又は３である。
  7. 【請求項７】上記化合物が： ５−メトキシ−１−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン
    ； ６−メトキシ−３−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロベンゾフラン−５
    −カルボアルデヒド； ５−メトキシ−１，１−ビストリフルオロメチル−１，３−ジヒドロイソベン
    ゾフラン； ６−メトキシ−３，３−ビス（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロイソ
    ベンゾフラン−５−カルボアルデヒド； ６−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチルイソクロマン； ６−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチルイソクロマン−７−カル
    ボアルデヒド； ５−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロイソ
    ベンゾフラン； ６−メトキシ−３−メチル−３−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロイソ
    ベンゾフラン−５−カルボアルデヒド； １−トリフルオロメチル−５−メトキシ−１−フェニル−１，３−ジヒドロイ
    ソベンゾフラン； ３−トリフルオロメチル−６−メトキシ−３−フェニル−１，３−ジヒドロイ
    ソベンゾフラン−５−カルボアルデヒド； ５−アセチル−３−メチル−６−メトキシ−３−トリフルオロメチル−１，３
    −ジヒドロイソベンゾフラン； （１Ｒ）−６−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチルイソクロマン
    ； （１Ｒ）−６−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチルイソクロマン
    −７−カルボアルデヒド； （１Ｓ）−６−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチルイソクロマン
    ； （１Ｓ）−６−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチルイソクロマン
    −７−カルボアルデヒド； （１Ｒ）−５−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチル−１，３−ジ
    ヒドロイソベンゾフラン； （１Ｒ）−６−メトキシ−３−メチル−３−トリフルオロメチル−１，３−ジ
    ヒドロイソベンゾフラン−５−カルボアルデヒド； （１Ｓ）−５−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチル−１，３−ジ
    ヒドロイソベンゾフラン；及び （１Ｓ）−６−メトキシ−３−メチル−３−トリフルオロメチル−１，３−ジ
    ヒドロイソベンゾフラン−５−カルボアルデヒド、 から選択される請求項６に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 哺乳動物においてサブスタンスＰに対するアンタゴニスト活
    性を必要としている疾患又は状態を治療するための製薬組成物であって、この組
    成物は、上記疾患又は状態を治療するのに有効な量の請求項１に記載の化合物又
    はその製薬的に許容可能な塩及び製薬的に許容可能な担体を含んでいる。
  9. 【請求項９】 哺乳動物において心血管疾患、アレルギー疾患、脈管形成、
    胃腸障害、中枢神経系障害、炎症性疾患、嘔吐、尿失禁、疼痛、偏頭痛、重度不
    安症、ストレス障害、不安、主うつ病、不安性主うつ病、うつ病、日光皮膚炎、
    性的機能不全、両相性疾患、サブスタンス使用障害、精神分裂病、運動障害、認
    識障害、並びにヘリコバクター・ピロリによって引き起こされる疾病、疾患及び
    有害状態から選択される疾患又は状態を治療するための製薬組成物であって、こ
    の組成物は、上記疾患又は状態を治療するのに有効な量の請求項１に記載の化合
    物又はその製薬的に許容可能な塩及び製薬的に許容可能な担体を含んでいる。
  10. 【請求項１０】 哺乳動物においてサブスタンスＰに対するアンタゴニスト
    活性を必要としている疾患又は状態を治療する方法であって、この方法はこのよ
    うな疾患又は状態を治療するのに有効な量の請求項１に記載の化合物又はその製
    薬的に許容可能な塩をこのような予防又は治療を必要としている哺乳動物に投与
    することを含んでいる。
  11. 【請求項１１】 哺乳動物において心血管疾患、アレルギー疾患、脈管形成
    、胃腸障害、中枢神経系障害、炎症性疾患、嘔吐、尿失禁、疼痛、偏頭痛、重度
    不安症、ストレス障害、不安、主うつ病、不安性主うつ病、うつ病、日光皮膚炎
    、性的機能不全、両相性疾患、サブスタンス使用障害、精神分裂病、運動障害、
    認識障害、並びにヘリコバクター・ピロリによって引き起こされる疾病、疾患及
    び有害状態から選択される疾患又は状態を治療する方法であって、この方法はこ
    のような疾患又は状態を予防又は治療するのに有効な量の請求項１に記載の化合
    物又はその製薬的に許容可能な塩をこのような予防又は治療を必要としている哺
    乳動物に投与することを含んでいる。
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Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9812662D0 (en) * 1998-06-11 1998-08-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic use
GB9812617D0 (en) * 1998-06-11 1998-08-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic use
EA200101050A1 (ru) * 1999-05-06 2002-04-25 Пфайзер Продактс Инк. Замещенные бензолактамные соединения
RS49964B (sr) 1999-05-17 2008-09-29 Pfizer Products Inc., Postupak za dobijanje 2-fenil-3-aminopiridina,njegovih supstituisanih fenil derivata, i njegovih soli
ATE234832T1 (de) * 1999-05-21 2003-04-15 Pfizer Prod Inc 1-trifluorotmethyl-4-hydroxy-7-piperidinyl- aminomethylchroman-derivate
AU7557000A (en) * 1999-10-07 2001-05-10 Hisamitsu Pharmaceutical Co. Inc. Piperidine derivatives
PT1095939E (pt) * 1999-10-18 2004-04-30 Pfizer Prod Inc Processo para a preparacao de eteres ciclicos de compostos com piperidinilaminometilo
JP2001172178A (ja) * 1999-10-25 2001-06-26 Pfizer Prod Inc 偏頭痛治療用のｎｋ−１レセプターアンタゴニスト及びエレトリプタン
IL142810A0 (en) * 2000-05-03 2002-03-10 Pfizer Prod Inc Pharmaceutical uses for fluoroalkoxybenzylamino derivatives of nitrogen containing heterocycles
US20020049211A1 (en) * 2000-09-06 2002-04-25 Sobolov-Jaynes Susan Beth Combination treatment for depression and anxiety
EP1192952A3 (en) * 2000-09-28 2003-03-26 Pfizer Products Inc. Combination, for treating depression and anxiety, containing an NK-3 receptor antagonist and a CNS penetrant NK-1 receptor antagonist
US6555581B1 (en) 2001-02-15 2003-04-29 Jones Pharma, Inc. Levothyroxine compositions and methods
DK1288208T3 (da) 2001-08-30 2006-10-16 Pfizer Prod Inc Fremgangsmåde til fremstilling af 2-(4-alkyl-1-piperazinyl)-benzaldehyd- og -benzylidenforbindelser ved nucleofil aromatisk substituering af 2-flourbenzaldehyd med 4-alkyl-1-peperazin i vand som oplösningsmiddel
US20040001895A1 (en) * 2002-06-17 2004-01-01 Pfizer Inc. Combination treatment for depression and anxiety
AU2003262773A1 (en) * 2002-08-27 2004-03-19 David T. Harris Amelioration of effects of cigarette smoke
US6911544B2 (en) * 2002-10-23 2005-06-28 Pfizer Inc. Process for the preparation of (S,S)-cis-2-phenyl-3-aminopiperidine
US7122700B2 (en) 2004-07-30 2006-10-17 Xerox Corporation Arylamine processes
DE102008000891A1 (de) 2008-03-31 2009-10-01 Robert Bosch Gmbh Schutzsystem für Werkzeugmaschinen
NO2729147T3 (ja) 2011-07-04 2018-02-03
CN111918647A (zh) 2018-02-26 2020-11-10 圣拉斐尔医院有限公司 用于治疗眼痛的nk-1拮抗剂
US20230134843A1 (en) 2020-03-11 2023-05-04 Ospedale San Raffaele S.R.L. Treatment of stem cell deficiency

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9317987D0 (en) * 1993-08-26 1993-10-13 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5886011A (en) * 1995-03-27 1999-03-23 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Piperidine derivatives as substance P antagonists
TW475930B (en) * 1995-04-24 2002-02-11 Novartis Ag Novel compound, its use and pharmaceutical composition comprising it
DE69612003T2 (de) * 1995-07-07 2001-06-21 Pfizer Substituierte benzolaktamverbindungen als substanz-p-antagonisten
TW340842B (en) * 1995-08-24 1998-09-21 Pfizer Substituted benzylaminopiperidine compounds
US6329396B1 (en) * 1996-06-10 2001-12-11 Pfizer Inc. Substituted benzylaminopiperidine compounds
ATE234832T1 (de) * 1999-05-21 2003-04-15 Pfizer Prod Inc 1-trifluorotmethyl-4-hydroxy-7-piperidinyl- aminomethylchroman-derivate
PT1095939E (pt) * 1999-10-18 2004-04-30 Pfizer Prod Inc Processo para a preparacao de eteres ciclicos de compostos com piperidinilaminometilo

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