JP2001523680A - サブスタンスpアンタゴニストとしてのピペリジニルアミノメチルトリフルオロメチル環状エーテル化合物 - Google Patents
サブスタンスpアンタゴニストとしてのピペリジニルアミノメチルトリフルオロメチル環状エーテル化合物Info
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 本発明は式:
【化1】
(式中、R1はC1〜C6アルキルであり;R2は水素、C1〜C6アルキル、ハロC1〜C6アルキル又はフェニルであり;R3は水素又はハロであり;R4及びR5は独立して水素、C1〜C6アルキル又はハロC1〜C6アルキルであり;そしてnは1、2又は3である)の化合物及びその製薬的に許容可能な塩を提供する。これらの化合物は、哺乳動物対象、特にヒトにおいて、鎮痛剤又は抗炎症剤として、或いは心血管疾患、アレルギー疾患、脈管形成、CNS障害、嘔吐、胃腸障害、日光皮膚炎、尿失禁、又はヘリコバクター・ピロリで引き起こされる疾病、疾患若しくは有害状態等の治療において有用である。式(I)の化合物の製造中間体も開示する。
Description
【0001】 技術分野 本発明は新規なピペリジニルアミノメチルトリフルオロメチル環状エーテル化
合物及びこれらの製薬的に許容可能な塩、このような化合物を含有する製薬組成
物、並びにこのような化合物をサブスタンスPアンタゴニストとして使用するこ
とに関する。
合物及びこれらの製薬的に許容可能な塩、このような化合物を含有する製薬組成
物、並びにこのような化合物をサブスタンスPアンタゴニストとして使用するこ
とに関する。
【0002】 背景技術 サブスタンスPはペプチドのタキキニンファミリーに属する天然生起のウンデ
カペプチドであり、タキキニンファミリーは平滑筋組織に対する迅速な刺激作用
のためにこのように呼ばれている。更に詳細には、サブスタンスPは、哺乳動物
内で産生され(元々は腸から単離された)そして米国特許4680283中でデ
ィ.エフ.ベーバー(D.F. Veber)他によって示されている特徴的なアミノ酸配
列を有している製薬的に活性の神経ペプチドである。多数の疾病の病理生理学に
おいてサブスタンスPと他のタキキニンが広範に係わっていることは当該技術分
野で十分に証明されている。例えば、サブスタンスPは疼痛又は偏頭痛の伝達、
並びに不安や精神分裂病のような中枢神経系障害、呼吸器及び炎症性疾患、例え
ばそれぞれ喘息及びリウマチ様関節炎、並びに潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、
クローン病等のような胃腸障害及びGI管疾病に関与していることが最近示され
ている。タキキニンアンタゴニストが心血管疾患、アレルギー状態、免疫調節、
血管拡張、気管支痙攣、内臓の反射性又はニューロン制御、アルツハイマータイ
プの老人性痴呆、嘔吐、日光皮膚炎及びヘリコバクター・ピロリ感染症の治療に
有用であることも報告されている。
カペプチドであり、タキキニンファミリーは平滑筋組織に対する迅速な刺激作用
のためにこのように呼ばれている。更に詳細には、サブスタンスPは、哺乳動物
内で産生され(元々は腸から単離された)そして米国特許4680283中でデ
ィ.エフ.ベーバー(D.F. Veber)他によって示されている特徴的なアミノ酸配
列を有している製薬的に活性の神経ペプチドである。多数の疾病の病理生理学に
おいてサブスタンスPと他のタキキニンが広範に係わっていることは当該技術分
野で十分に証明されている。例えば、サブスタンスPは疼痛又は偏頭痛の伝達、
並びに不安や精神分裂病のような中枢神経系障害、呼吸器及び炎症性疾患、例え
ばそれぞれ喘息及びリウマチ様関節炎、並びに潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、
クローン病等のような胃腸障害及びGI管疾病に関与していることが最近示され
ている。タキキニンアンタゴニストが心血管疾患、アレルギー状態、免疫調節、
血管拡張、気管支痙攣、内臓の反射性又はニューロン制御、アルツハイマータイ
プの老人性痴呆、嘔吐、日光皮膚炎及びヘリコバクター・ピロリ感染症の治療に
有用であることも報告されている。
【0003】 国際特許公開番号WO97/08144は、サブスタンスPアンタゴニストと
して、酸素原子を有する融合環部分を含んでいる置換基を有するピペリジン化合
物を含む多種多様な置換ピペリジン化合物を開示している。 活性が改善されており且つ副作用がより少ないサブスタンスPアンタゴニスト
が望ましい。
して、酸素原子を有する融合環部分を含んでいる置換基を有するピペリジン化合
物を含む多種多様な置換ピペリジン化合物を開示している。 活性が改善されており且つ副作用がより少ないサブスタンスPアンタゴニスト
が望ましい。
【0004】 発明の簡単な説明 本発明は次の化学式(I):
【0005】
【化3】
【0006】 (式中、 R1はC1〜C6アルキルであり; R2は水素、C1〜C6アルキル、ハロC1〜C6アルキル又はフェニルであ
り; R3は水素又はハロであり; R4及びR5は独立して水素、C1〜C6アルキル又はハロC1〜C6アルキ
ルであり;そして nは1、2又は3である)のピペリジニルアミノメチルトリフルオロメチル環
状エーテル化合物及びこれらの製薬的に許容可能な塩を提供する。
り; R3は水素又はハロであり; R4及びR5は独立して水素、C1〜C6アルキル又はハロC1〜C6アルキ
ルであり;そして nは1、2又は3である)のピペリジニルアミノメチルトリフルオロメチル環
状エーテル化合物及びこれらの製薬的に許容可能な塩を提供する。
【0007】 これらの化合物はサブスタンスPアンタゴニストとして有用であり、そしてそ
れ故、哺乳動物、特にヒトにおいて心血管疾患、アレルギー疾患、脈管形成、胃
腸障害、中枢神経系障害、炎症性疾患、嘔吐、尿失禁、疼痛、偏頭痛、重度不安
症、ストレス障害、不安、主うつ病、不安性主うつ病、うつ病、日光皮膚炎、性
的機能不全、両相性疾患、サブスタンス使用障害、精神分裂病、運動障害、認識
障害、並びにヘリコバクター・ピロリによって引き起こされる疾病、疾患及び有
害状態等から選択される疾患又は状態を治療するのに有用である。これらの化合
物は抗炎症剤若しくは制吐剤又はCNS障害の治療剤として特に有用である。こ
のようなCNS障害には主うつ病、うつ病、不安性主うつ病、胸腺障害、躁うつ
病(両相性又は循環気質性疾患)、不安症、強迫神経症(OCD)、パニック障
害、恐怖症、外傷後ストレス症候群、神経痛及び認識障害、例えば痴呆症及び健
忘症が含まれる。これらの化合物はまたタウレッテ(Tourette)症候群、無動性
硬直症候群、パーキンソン病に関連した運動障害、遅発性ジスキネジー及び他の
ジスキネジーに対しても有用である。これらの化合物は、急性、遅発性又は前兆
性嘔吐、例えば化学療法剤、放射線、手術、妊娠、運動、前庭障害、トキシン、
偏頭痛及び頭蓋内圧の変化によって誘導される嘔吐又は悪心を含む嘔吐の治療に
おいて特に有用である。最も詳細には、これらの化合物は、癌治療法で使用され
る抗新生物剤を含む抗新生物剤によって誘導される嘔吐、並びにロリプラム又は
モルヒネのような他の薬理学的作用剤によって誘導される嘔吐の治療において使
用される。これらの化合物はまた、哺乳動物対象、特にヒトにおいて代謝をより
受け難いサブスタンスPアンタゴニストとしても有用である。これらの化合物は
また、過剰鎮痛性疼痛、神経障害性疼痛、術後疼痛及び神経損傷に関連した疼痛
を含む慢性及び急性疼痛に対しても有用である。
れ故、哺乳動物、特にヒトにおいて心血管疾患、アレルギー疾患、脈管形成、胃
腸障害、中枢神経系障害、炎症性疾患、嘔吐、尿失禁、疼痛、偏頭痛、重度不安
症、ストレス障害、不安、主うつ病、不安性主うつ病、うつ病、日光皮膚炎、性
的機能不全、両相性疾患、サブスタンス使用障害、精神分裂病、運動障害、認識
障害、並びにヘリコバクター・ピロリによって引き起こされる疾病、疾患及び有
害状態等から選択される疾患又は状態を治療するのに有用である。これらの化合
物は抗炎症剤若しくは制吐剤又はCNS障害の治療剤として特に有用である。こ
のようなCNS障害には主うつ病、うつ病、不安性主うつ病、胸腺障害、躁うつ
病(両相性又は循環気質性疾患)、不安症、強迫神経症(OCD)、パニック障
害、恐怖症、外傷後ストレス症候群、神経痛及び認識障害、例えば痴呆症及び健
忘症が含まれる。これらの化合物はまたタウレッテ(Tourette)症候群、無動性
硬直症候群、パーキンソン病に関連した運動障害、遅発性ジスキネジー及び他の
ジスキネジーに対しても有用である。これらの化合物は、急性、遅発性又は前兆
性嘔吐、例えば化学療法剤、放射線、手術、妊娠、運動、前庭障害、トキシン、
偏頭痛及び頭蓋内圧の変化によって誘導される嘔吐又は悪心を含む嘔吐の治療に
おいて特に有用である。最も詳細には、これらの化合物は、癌治療法で使用され
る抗新生物剤を含む抗新生物剤によって誘導される嘔吐、並びにロリプラム又は
モルヒネのような他の薬理学的作用剤によって誘導される嘔吐の治療において使
用される。これらの化合物はまた、哺乳動物対象、特にヒトにおいて代謝をより
受け難いサブスタンスPアンタゴニストとしても有用である。これらの化合物は
また、過剰鎮痛性疼痛、神経障害性疼痛、術後疼痛及び神経損傷に関連した疼痛
を含む慢性及び急性疼痛に対しても有用である。
【0008】 本発明はまた、哺乳動物においてサブスタンスPに対するアンタゴニスト活性
を必要としている疾患又は状態を治療するための製薬組成物にも関係しており、
そしてこの組成物は、上記疾患又は状態の治療に有効な量の式(I)の化合物又
はその製薬的に許容可能な塩及び製薬的に許容可能な担体を含んでいる。
を必要としている疾患又は状態を治療するための製薬組成物にも関係しており、
そしてこの組成物は、上記疾患又は状態の治療に有効な量の式(I)の化合物又
はその製薬的に許容可能な塩及び製薬的に許容可能な担体を含んでいる。
【0009】 本発明はまた、哺乳動物においてサブスタンスPに対するアンタゴニスト活性
が必要とされる疾患又は状態を治療する方法にも関係しており、そしてこの方法
は、上記治療が必要な哺乳動物に、上記疾患又は状態の治療に有効な量の式(I
)の化合物又はその製薬的に許容可能な塩を投与することを含んでいる。
が必要とされる疾患又は状態を治療する方法にも関係しており、そしてこの方法
は、上記治療が必要な哺乳動物に、上記疾患又は状態の治療に有効な量の式(I
)の化合物又はその製薬的に許容可能な塩を投与することを含んでいる。
【0010】 本発明はまた、哺乳動物、特にヒトにおいて心血管疾患、アレルギー疾患、脈
管形成、胃腸障害、中枢神経系障害、炎症性疾患、嘔吐、尿失禁、疼痛、偏頭痛
、重度不安症、ストレス障害、不安、主うつ病、不安性主うつ病、うつ病、日光
皮膚炎、性的機能不全、両相性疾患、サブスタンス使用障害、精神分裂病、運動
障害、認識障害、並びにヘリコバクター・ピロリによって引き起こされる疾病、
疾患及び有害状態から選択される疾患又は状態を治療するための製薬組成物にも
関係しており、そしてこの組成物は上記疾患又は状態の治療に有効な量の式(I
)の化合物又はその製薬的に許容可能な塩及び製薬的に許容可能な担体を含んで
いる。
管形成、胃腸障害、中枢神経系障害、炎症性疾患、嘔吐、尿失禁、疼痛、偏頭痛
、重度不安症、ストレス障害、不安、主うつ病、不安性主うつ病、うつ病、日光
皮膚炎、性的機能不全、両相性疾患、サブスタンス使用障害、精神分裂病、運動
障害、認識障害、並びにヘリコバクター・ピロリによって引き起こされる疾病、
疾患及び有害状態から選択される疾患又は状態を治療するための製薬組成物にも
関係しており、そしてこの組成物は上記疾患又は状態の治療に有効な量の式(I
)の化合物又はその製薬的に許容可能な塩及び製薬的に許容可能な担体を含んで
いる。
【0011】 本発明はまた、哺乳動物、特にヒトにおいて心血管疾患、アレルギー疾患、脈
管形成、胃腸障害、中枢神経系障害、炎症性疾患、嘔吐、尿失禁、疼痛、偏頭痛
、重度不安症、ストレス障害、不安、主うつ病、不安性主うつ病、うつ病、日光
皮膚炎、性的機能不全、両相性疾患、サブスタンス使用障害、精神分裂病、運動
障害、認識障害、並びにヘリコバクター・ピロリによって引き起こされる疾病、
疾患及び有害状態から選択される疾患又は状態の治療方法にも関係しており、そ
してこの方法はこのような治療を必要としている哺乳動物に、上記疾患又は状態
を予防又は治療するのに有効な量の式(I)の化合物又はその製薬的に許容可能
な塩を投与することを含んでいる。
管形成、胃腸障害、中枢神経系障害、炎症性疾患、嘔吐、尿失禁、疼痛、偏頭痛
、重度不安症、ストレス障害、不安、主うつ病、不安性主うつ病、うつ病、日光
皮膚炎、性的機能不全、両相性疾患、サブスタンス使用障害、精神分裂病、運動
障害、認識障害、並びにヘリコバクター・ピロリによって引き起こされる疾病、
疾患及び有害状態から選択される疾患又は状態の治療方法にも関係しており、そ
してこの方法はこのような治療を必要としている哺乳動物に、上記疾患又は状態
を予防又は治療するのに有効な量の式(I)の化合物又はその製薬的に許容可能
な塩を投与することを含んでいる。
【0012】 本明細書で使用するとき、用語「治療する」とは、この用語が適用される疾患
又は状態、或いはこのような疾患又は状態の1つ又はそれより多くの症状を逆転
させるか、緩和するか、これらの進行を阻止するか、又は予防することを言う。
本明細書で使用するとき、用語「治療」とは治療する行為を言い、そして「治療
する」は直前に定義されているとおりである。
又は状態、或いはこのような疾患又は状態の1つ又はそれより多くの症状を逆転
させるか、緩和するか、これらの進行を阻止するか、又は予防することを言う。
本明細書で使用するとき、用語「治療」とは治療する行為を言い、そして「治療
する」は直前に定義されているとおりである。
【0013】 発明の詳細な説明 本明細書では、用語「ハロ」とはF、Cl、Br及びI、好ましくはCl又は
Fを意味する。 本明細書で使用するとき、用語「アルキル」とは直鎖又は分枝鎖飽和基を言い
、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル及びt−ブチルを含むがこれら
に限定されない。 用語「ハロC1〜C6アルキル」は本明細書では、1個又はそれより多く(好
ましくは1〜7個)のハロで置換された直鎖、分枝又は環状C1〜C6アルキル
を意味するように使用される。これらの化合物にはトリフルオロメチル、ジフル
オロエチル、トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、トリフルオロイソプ
ロピル、テトラフルオロイソプロピル、ペンタフルオロイソプロピル、ヘキサフ
ルオロイソプロピル等が含まれるが、これらに限定されない。
Fを意味する。 本明細書で使用するとき、用語「アルキル」とは直鎖又は分枝鎖飽和基を言い
、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル及びt−ブチルを含むがこれら
に限定されない。 用語「ハロC1〜C6アルキル」は本明細書では、1個又はそれより多く(好
ましくは1〜7個)のハロで置換された直鎖、分枝又は環状C1〜C6アルキル
を意味するように使用される。これらの化合物にはトリフルオロメチル、ジフル
オロエチル、トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、トリフルオロイソプ
ロピル、テトラフルオロイソプロピル、ペンタフルオロイソプロピル、ヘキサフ
ルオロイソプロピル等が含まれるが、これらに限定されない。
【0014】 式(I)の化合物は少なくとも2個のキラル中心を有しているので、エピマー
を含む光学異性体の少なくとも2つのジアステレオ異性体対として存在する。本
発明には、式(I)の化合物の個々の異性体の混合物と一緒に、これら個々の異
性体が共に含まれる。 式(I)の化合物の好ましい群は、この式において、R1がC1〜C3アルキ
ルであり;R2が水素、C1〜C3アルキル、ハロC1〜C3アルキル又はフェ
ニルであり;R3が水素又はフッ素であり;R4及びR5が独立して水素、C1 〜C3アルキル又はハロC1〜C3アルキルであり;そしてnが1又は2である
化合物群である。 式(I)の化合物の更に好ましい群は、この式において、R1がメチルであり
;R2が水素、メチル、トリフルオロメチル又はフェニルであり;R3が水素で
あり;そしてR4及びR5が水素である化合物群である。 式(I)の化合物は好ましくは、ピペリジン環に関して(2S,3S)−立体
配置を有している。
を含む光学異性体の少なくとも2つのジアステレオ異性体対として存在する。本
発明には、式(I)の化合物の個々の異性体の混合物と一緒に、これら個々の異
性体が共に含まれる。 式(I)の化合物の好ましい群は、この式において、R1がC1〜C3アルキ
ルであり;R2が水素、C1〜C3アルキル、ハロC1〜C3アルキル又はフェ
ニルであり;R3が水素又はフッ素であり;R4及びR5が独立して水素、C1 〜C3アルキル又はハロC1〜C3アルキルであり;そしてnが1又は2である
化合物群である。 式(I)の化合物の更に好ましい群は、この式において、R1がメチルであり
;R2が水素、メチル、トリフルオロメチル又はフェニルであり;R3が水素で
あり;そしてR4及びR5が水素である化合物群である。 式(I)の化合物は好ましくは、ピペリジン環に関して(2S,3S)−立体
配置を有している。
【0015】 好ましい個々の化合物は次のとおりである: (2S,3S)−3−(6−メトキシ−3−トリフルオロメチル−1,3−ジ
ヒドロイソベンゾフラン−5−イル)メチルアミノ−2−フェニルピペリジン又
はその塩; (2S,3S)−3−(6−メトキシ−1−メチル−1−トリフルオロメチル
イソクロマン−7−イル)メチルアミノ−2−フェニルピペリジン又はその塩; (2S,3S)−3−(6−メトキシ−3−メチル−3−トリフルオロメチル
−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−イル)メチルアミノ−2−フェニル
ピペリジン又はその塩; (2S,3S)−3−(6−メトキシ−3−フェニル−3−トリフルオロメチ
ル−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−イル)メチルアミノ−2−フェニ
ルピペリジン又はその塩;及び (2S,3S)−3−[1−(6−メトキシ−3−メチル−3−トリフルオロ
メチル−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−イル)エチルアミノ]−2−
フェニルピペリジン又はその塩。
ヒドロイソベンゾフラン−5−イル)メチルアミノ−2−フェニルピペリジン又
はその塩; (2S,3S)−3−(6−メトキシ−1−メチル−1−トリフルオロメチル
イソクロマン−7−イル)メチルアミノ−2−フェニルピペリジン又はその塩; (2S,3S)−3−(6−メトキシ−3−メチル−3−トリフルオロメチル
−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−イル)メチルアミノ−2−フェニル
ピペリジン又はその塩; (2S,3S)−3−(6−メトキシ−3−フェニル−3−トリフルオロメチ
ル−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−イル)メチルアミノ−2−フェニ
ルピペリジン又はその塩;及び (2S,3S)−3−[1−(6−メトキシ−3−メチル−3−トリフルオロ
メチル−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−イル)エチルアミノ]−2−
フェニルピペリジン又はその塩。
【0016】 特に好ましい個々の化合物は、(2S,3S)−3−[(1R)−6−メトキ
シ−1−メチル−1−トリフルオロメチルイソクロマン−7−イル]メチルアミ
ノ−2−フェニルピペリジン又はその塩及び(2S,3S)−3−[(3R)−
6−メトキシ−3−メチル−3−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロイソベ
ンゾフラン−5−イル]メチルアミノ−2−フェニルピペリジン又はその塩であ
る。 さらに、本発明は式(III):
シ−1−メチル−1−トリフルオロメチルイソクロマン−7−イル]メチルアミ
ノ−2−フェニルピペリジン又はその塩及び(2S,3S)−3−[(3R)−
6−メトキシ−3−メチル−3−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロイソベ
ンゾフラン−5−イル]メチルアミノ−2−フェニルピペリジン又はその塩であ
る。 さらに、本発明は式(III):
【0017】
【化4】
【0018】 (式中、Wは水素又はQ(O=)C−(式中、QはH、C1〜C6アルキル又は
ハロC1〜C6アルキルである)であり;R1はC1〜C6アルキル(好ましく
はメチル)であり;R2は水素、C1〜C6アルキル、ハロC1〜C6アルキル
又はフェニル(好ましくは水素、メチル、トリフルオロメチル又はフェニルであ
る)であり;そしてnは1、2又は3(好ましくは1又は2)である)の化合物
を提供する。
ハロC1〜C6アルキルである)であり;R1はC1〜C6アルキル(好ましく
はメチル)であり;R2は水素、C1〜C6アルキル、ハロC1〜C6アルキル
又はフェニル(好ましくは水素、メチル、トリフルオロメチル又はフェニルであ
る)であり;そしてnは1、2又は3(好ましくは1又は2)である)の化合物
を提供する。
【0019】 これら式(III)の化合物は式(I)の化合物を製造する中間体として使用
することができる。式(III)の化合物は1個のキラル中心を有している。そ
れ故、本発明にはまた、式(III)の化合物の個々の異性体の混合物と一緒に
これら個々の異性体が共に含まれる。
することができる。式(III)の化合物は1個のキラル中心を有している。そ
れ故、本発明にはまた、式(III)の化合物の個々の異性体の混合物と一緒に
これら個々の異性体が共に含まれる。
【0020】 式(III)の好ましい化合物には 5−メトキシ−1−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン
; 6−メトキシ−3−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロベンゾフラン−5
−カルボアルデヒド; 5−メトキシ−1,1−ビストリフルオロメチル−1,3−ジヒドロベンゾフ
ラン; 6−メトキシ−3,3−ビス(トリフルオロメチル)−1,3−ジヒドロイソ
ベンゾフラン−5−カルボアルデヒド; 6−メトキシ−1−メチル−1−トリフルオロメチルイソクロマン; 6−メトキシ−1−メチル−1−トリフルオロメチルイソクロマン−7−カル
ボアルデヒド; 5−メトキシ−1−メチル−1−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロイソ
ベンゾフラン; 6−メトキシ−3−メチル−3−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロイソ
ベンゾフラン−5−カルボアルデヒド; 1−トリフルオロメチル−5−メトキシ−1−フェニル−1,3−ジヒドロイ
ソベンゾフラン; 3−トリフルオロメチル−6−メトキシ−3−フェニル−1,3−ジヒドロイ
ソベンゾフラン−5−カルボアルデヒド;及び 5−アセチル−3−メチル−6−メトキシ−3−トリフルオロメチル−1,3
−ジヒドロイソベンゾフラン、 のエナンチオマー対が含まれる。
; 6−メトキシ−3−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロベンゾフラン−5
−カルボアルデヒド; 5−メトキシ−1,1−ビストリフルオロメチル−1,3−ジヒドロベンゾフ
ラン; 6−メトキシ−3,3−ビス(トリフルオロメチル)−1,3−ジヒドロイソ
ベンゾフラン−5−カルボアルデヒド; 6−メトキシ−1−メチル−1−トリフルオロメチルイソクロマン; 6−メトキシ−1−メチル−1−トリフルオロメチルイソクロマン−7−カル
ボアルデヒド; 5−メトキシ−1−メチル−1−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロイソ
ベンゾフラン; 6−メトキシ−3−メチル−3−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロイソ
ベンゾフラン−5−カルボアルデヒド; 1−トリフルオロメチル−5−メトキシ−1−フェニル−1,3−ジヒドロイ
ソベンゾフラン; 3−トリフルオロメチル−6−メトキシ−3−フェニル−1,3−ジヒドロイ
ソベンゾフラン−5−カルボアルデヒド;及び 5−アセチル−3−メチル−6−メトキシ−3−トリフルオロメチル−1,3
−ジヒドロイソベンゾフラン、 のエナンチオマー対が含まれる。
【0021】 式(III)の特に好ましい化合物には: (1R)−6−メトキシ−1−メチル−1−トリフルオロメチルイソクロマン
; (1R)−6−メトキシ−1−メチル−1−トリフルオロメチルイソクロマン
−7−カルボアルデヒド; (1S)−6−メトキシ−1−メチル−1−トリフルオロメチルイソクロマン
; (1S)−6−メトキシ−1−メチル−1−トリフルオロメチルイソクロマン
−7−カルボアルデヒド; (1R)−5−メトキシ−1−メチル−1−トリフルオロメチル−1,3−ジ
ヒドロイソベンゾフラン; (1R)−6−メトキシ−3−メチル−3−トリフルオロメチル−1,3−ジ
ヒドロイソベンゾフラン−5−カルボアルデヒド; (1S)−5−メトキシ−1−メチル−1−トリフルオロメチル−1,3−ジ
ヒドロイソベンゾフラン;及び (1S)−6−メトキシ−3−メチル−3−トリフルオロメチル−1,3−ジ
ヒドロイソベンゾフラン−5−カルボアルデヒド、 が含まれる。
; (1R)−6−メトキシ−1−メチル−1−トリフルオロメチルイソクロマン
−7−カルボアルデヒド; (1S)−6−メトキシ−1−メチル−1−トリフルオロメチルイソクロマン
; (1S)−6−メトキシ−1−メチル−1−トリフルオロメチルイソクロマン
−7−カルボアルデヒド; (1R)−5−メトキシ−1−メチル−1−トリフルオロメチル−1,3−ジ
ヒドロイソベンゾフラン; (1R)−6−メトキシ−3−メチル−3−トリフルオロメチル−1,3−ジ
ヒドロイソベンゾフラン−5−カルボアルデヒド; (1S)−5−メトキシ−1−メチル−1−トリフルオロメチル−1,3−ジ
ヒドロイソベンゾフラン;及び (1S)−6−メトキシ−3−メチル−3−トリフルオロメチル−1,3−ジ
ヒドロイソベンゾフラン−5−カルボアルデヒド、 が含まれる。
【0022】 一般的な合成: 本発明の式(I)のピペリジニルアミノメチルトリフルオロメチル環状エーテ
ル化合物は次の反応スキームに記載されているようにして製造することができる
。 他に示さない限り、以下の反応スキームにおいては、R1、R2、R3、R4 、R5、Q及びnは上記で定義したとおりであり、そしてZは水素又はアミノ保
護基を表す。
ル化合物は次の反応スキームに記載されているようにして製造することができる
。 他に示さない限り、以下の反応スキームにおいては、R1、R2、R3、R4 、R5、Q及びnは上記で定義したとおりであり、そしてZは水素又はアミノ保
護基を表す。
【0023】 スキーム1は、化合物(II)を化合物(III)で還元的にアルキル化して
式(Ia)の化合物を製造する方法を示している。
式(Ia)の化合物を製造する方法を示している。
【0024】
【化5】
【0025】 Zが水素又はアミノ保護基である式(Ia)の化合物は、国際特許公開番号W
O 97/03066に記載されているような既知の手順に従って、式(II)のア
ミン化合物と式(III)の化合物との還元的アルキル化によって合成すること
ができる。この反応は反応不活性溶媒中、適当な還元剤の存在下で実施すること
ができる。適当な還元剤は、例えば、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(N
aB(OAc)3H)、ホウ水素化ナトリウム(NaBH4)及びシアノホウ水
素化ナトリウム(NaBH3CN)のようなホウ水素化物、ボラン類、水素化ア
ルミニウムリチウム(LiAlH2)並びにトリアルキルシランである。適当な
溶媒には、メタノール、エタノール、塩化メチレン、テトラヒドロフラン(TH
F)、ジオキサン及び酢酸エチルのような極性溶媒が含まれる。この反応は約−
78℃から溶媒の還流温度まで、好ましくは0から25℃までで5分間から48
時間まで、好ましくは0.5から12時間までの間行うことができる。好ましく
は、Qが水素以外である化合物(Ia)は化合物(II)を、Wがアシル基であ
る化合物(III)と反応させることによって得ることができる。この反応は、
ジクロロメタンのような反応不活性溶媒中NaBH3CNのような還元剤及び塩
化スズ(IV)(TiCl4)のようなルイス酸の存在下で行うことができる(
Tetrahedron Letter、31巻、5547頁、1990年)。Zがアミノ保護基であるとき、
このアミノ保護基は還元的にアルキル化した後、当該技術分野の熟練者に知られ
ている方法(例えば、Protective Groups in Organic Synthesis、T. W. Greene
他、John Wieley & Sons, Inc.、1991年参照)を使用して除去して、式(I)の
化合物を得ることができる。詳細には、Zがtert−ブトキシカルボニル(「
Boc」と略される)であるとき、Bocは不活性雰囲気下(例えば、窒素雰囲
気下)でメタノールのような反応不活性溶媒中、HClのような酸の存在下で除
去することができる。
O 97/03066に記載されているような既知の手順に従って、式(II)のア
ミン化合物と式(III)の化合物との還元的アルキル化によって合成すること
ができる。この反応は反応不活性溶媒中、適当な還元剤の存在下で実施すること
ができる。適当な還元剤は、例えば、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(N
aB(OAc)3H)、ホウ水素化ナトリウム(NaBH4)及びシアノホウ水
素化ナトリウム(NaBH3CN)のようなホウ水素化物、ボラン類、水素化ア
ルミニウムリチウム(LiAlH2)並びにトリアルキルシランである。適当な
溶媒には、メタノール、エタノール、塩化メチレン、テトラヒドロフラン(TH
F)、ジオキサン及び酢酸エチルのような極性溶媒が含まれる。この反応は約−
78℃から溶媒の還流温度まで、好ましくは0から25℃までで5分間から48
時間まで、好ましくは0.5から12時間までの間行うことができる。好ましく
は、Qが水素以外である化合物(Ia)は化合物(II)を、Wがアシル基であ
る化合物(III)と反応させることによって得ることができる。この反応は、
ジクロロメタンのような反応不活性溶媒中NaBH3CNのような還元剤及び塩
化スズ(IV)(TiCl4)のようなルイス酸の存在下で行うことができる(
Tetrahedron Letter、31巻、5547頁、1990年)。Zがアミノ保護基であるとき、
このアミノ保護基は還元的にアルキル化した後、当該技術分野の熟練者に知られ
ている方法(例えば、Protective Groups in Organic Synthesis、T. W. Greene
他、John Wieley & Sons, Inc.、1991年参照)を使用して除去して、式(I)の
化合物を得ることができる。詳細には、Zがtert−ブトキシカルボニル(「
Boc」と略される)であるとき、Bocは不活性雰囲気下(例えば、窒素雰囲
気下)でメタノールのような反応不活性溶媒中、HClのような酸の存在下で除
去することができる。
【0026】 式(II)の出発物質は、例えば、国際特許公開番号WO 92/17449に記載されているような既知の方法で製造することができる(
2S,3S)−3−アミノ−2−フェニルピペリジン化合物の窒素を保護するこ
とによって製造することができる。式(II)の化合物のピペリジン環の窒素保
護は、例えば、国際特許公開番号WO 97/03066に記載されているような既知の方法に従って、実施することが
できる。適当な保護基は、例えばBoc、ベンジロキシカルボニルクロリド(C
bzと略される)又はトリフルオロアセチルである。例えば、Bocによる窒素
保護は、水酸化ナトリウム、重炭酸ナトリウム又はトリエチルアミンのような塩
基の存在下、(2S,3S)−3−アミノ−2−フェニルピペリジン化合物を(
t−BuOCO)2Oで処理して実施することができる。
2S,3S)−3−アミノ−2−フェニルピペリジン化合物の窒素を保護するこ
とによって製造することができる。式(II)の化合物のピペリジン環の窒素保
護は、例えば、国際特許公開番号WO 97/03066に記載されているような既知の方法に従って、実施することが
できる。適当な保護基は、例えばBoc、ベンジロキシカルボニルクロリド(C
bzと略される)又はトリフルオロアセチルである。例えば、Bocによる窒素
保護は、水酸化ナトリウム、重炭酸ナトリウム又はトリエチルアミンのような塩
基の存在下、(2S,3S)−3−アミノ−2−フェニルピペリジン化合物を(
t−BuOCO)2Oで処理して実施することができる。
【0027】 式(III)の化合物は、スキーム2に示されているように、式(IV)の化
合物のホルミル化又はアシル化によって製造することができる。
合物のホルミル化又はアシル化によって製造することができる。
【0028】
【化6】
【0029】 既知のホルミル化又はアシル化方法を使用することができる。例えば、直接的
なホルミル化は、適当な触媒の存在下で化合物(IV)を適当なホルミル化剤と
接触させて達成することができる。適当なホルミル化剤/触媒系にはジクロロメ
チルメチルエーテル/塩化チタン(IV)(CH2CHOCH3/TiCl4)
、トリフルオロ酢酸(CF3CO2H)/ヘキサメチレンテトラミン(修飾ダッ
フ条件)及び塩化ホスホリル(POCl3)/DMF(ヴィルスマイヤー条件)
が含まれる。更に詳細には、CH2CHOCH3/TiCl4による化合物(I
V)のホルミル化は窒素雰囲気下反応不活性溶媒中で行うことができる。適当な
溶媒には、約−120℃から室温までで約1分から10時間まで、好ましくは−
78℃で5分〜4時間までにおけるジクロロメタン及び1,2−ジクロロエタン
が含まれる。ダッフ反応はまた国際特許公開番号WO 94/24081に開示されている反応条件に従ってホルミル化に適用すること
もできる。
なホルミル化は、適当な触媒の存在下で化合物(IV)を適当なホルミル化剤と
接触させて達成することができる。適当なホルミル化剤/触媒系にはジクロロメ
チルメチルエーテル/塩化チタン(IV)(CH2CHOCH3/TiCl4)
、トリフルオロ酢酸(CF3CO2H)/ヘキサメチレンテトラミン(修飾ダッ
フ条件)及び塩化ホスホリル(POCl3)/DMF(ヴィルスマイヤー条件)
が含まれる。更に詳細には、CH2CHOCH3/TiCl4による化合物(I
V)のホルミル化は窒素雰囲気下反応不活性溶媒中で行うことができる。適当な
溶媒には、約−120℃から室温までで約1分から10時間まで、好ましくは−
78℃で5分〜4時間までにおけるジクロロメタン及び1,2−ジクロロエタン
が含まれる。ダッフ反応はまた国際特許公開番号WO 94/24081に開示されている反応条件に従ってホルミル化に適用すること
もできる。
【0030】 さらに、適当な間接的ホルミル化方法は、(i)化合物(IV)をハロゲン化
し、(ii)上記ハロゲン原子をシアノ基で置換し、そしてその後(iii)得
られたシアノ置換化合物を還元に付すことも含んでいる。(i)上記ハロゲン化
はジー.エイ.オラー(G.A. Olah)他(J. Org. Chem.、58巻、3194頁〜、1983
年)によって報告されているような既知の方法に従って実施することができる。
(ii)上記ハロゲン原子のシアノ基による置換はディ.エム.チャエム(D.M.
Tschaem)他(Synth. Commun.、24巻、887頁〜、1994年)又はケイ.タカギ(K
. Takagi)他(Bull. Chem. Soc. Jpn.、64巻、1118頁〜、1991年)によって報 告されているような既知の方法に従って達成することができる。(iii)本明
細書で使用される還元は、ジクロロメタン中ジイソプロピル水素化アルミニウム
(DIBAL−H)又はギ酸中ラネーNiの存在下で達成することができる。
し、(ii)上記ハロゲン原子をシアノ基で置換し、そしてその後(iii)得
られたシアノ置換化合物を還元に付すことも含んでいる。(i)上記ハロゲン化
はジー.エイ.オラー(G.A. Olah)他(J. Org. Chem.、58巻、3194頁〜、1983
年)によって報告されているような既知の方法に従って実施することができる。
(ii)上記ハロゲン原子のシアノ基による置換はディ.エム.チャエム(D.M.
Tschaem)他(Synth. Commun.、24巻、887頁〜、1994年)又はケイ.タカギ(K
. Takagi)他(Bull. Chem. Soc. Jpn.、64巻、1118頁〜、1991年)によって報 告されているような既知の方法に従って達成することができる。(iii)本明
細書で使用される還元は、ジクロロメタン中ジイソプロピル水素化アルミニウム
(DIBAL−H)又はギ酸中ラネーNiの存在下で達成することができる。
【0031】 アシル化は、ジェリー・マーチ(Jerry March)によってAdvanced Organic Ch
emistry、ジョーン・ウィーリィ・アンド・サンズ(John Wiely & Sons)、第4
版、1992年、539頁及びこの参照文献中に記載されている周知のフリーデ
ル・クラフトアシル化によって達成することができる。更に詳細には、化合物(
IV)は酸触媒の存在下でアシル化剤と反応させて、化合物(III)を得るこ
とができる。適当なアシル化剤には塩化アシル、フッ化アシル及び無水物、好ま
しくは塩化アシルが含まれる。適当な酸触媒には、硫酸及び、例えば塩化アルミ
ニウムのようなルイス酸、好ましくは塩化アルミニウムが含まれる。この反応は
典型的には、約−10℃から室温までの温度で約5分間から2時間までの間、好
ましくは約0℃で約1時間実施することができる。
emistry、ジョーン・ウィーリィ・アンド・サンズ(John Wiely & Sons)、第4
版、1992年、539頁及びこの参照文献中に記載されている周知のフリーデ
ル・クラフトアシル化によって達成することができる。更に詳細には、化合物(
IV)は酸触媒の存在下でアシル化剤と反応させて、化合物(III)を得るこ
とができる。適当なアシル化剤には塩化アシル、フッ化アシル及び無水物、好ま
しくは塩化アシルが含まれる。適当な酸触媒には、硫酸及び、例えば塩化アルミ
ニウムのようなルイス酸、好ましくは塩化アルミニウムが含まれる。この反応は
典型的には、約−10℃から室温までの温度で約5分間から2時間までの間、好
ましくは約0℃で約1時間実施することができる。
【0032】 式(IV)の環状エーテルは、ダブリュ.イー.パーハム(W.E. Parham)他 (J. Org. Chem.、39巻、2048頁以下、1974年)によって報告されているような 既知の方法又はスキーム3に示す方法に従って、式(Va)又は(Vb)の化合
物から製造することができる。
物から製造することができる。
【0033】
【化7】
【0034】 スキーム3の経路Aでは、式(IV)の化合物は、Y1がBr、I又はCl(
好ましくはBr)でありそしてY2が水素又はヒドロキシ保護基(好適には、「
THP」と略記されるテトラヒドロピラニル)である式(Va)の化合物から合
成することができる。式(Va)の化合物は有機金属化合物で処理して金属化す
ることができる。続いて、この反応混合物を、CF3C(=O)R2で表される
カルボニル化合物で処理してジオール(Vc)を得ることができる。必要な場合
、ジオール(Vc)のヒドロキシ保護基Y2を除去することができる。次いで、
このジオール(Vc)を環化に付して環状エーテル化合物(IV)を得ることが
できる。
好ましくはBr)でありそしてY2が水素又はヒドロキシ保護基(好適には、「
THP」と略記されるテトラヒドロピラニル)である式(Va)の化合物から合
成することができる。式(Va)の化合物は有機金属化合物で処理して金属化す
ることができる。続いて、この反応混合物を、CF3C(=O)R2で表される
カルボニル化合物で処理してジオール(Vc)を得ることができる。必要な場合
、ジオール(Vc)のヒドロキシ保護基Y2を除去することができる。次いで、
このジオール(Vc)を環化に付して環状エーテル化合物(IV)を得ることが
できる。
【0035】 化合物(Va)の金属化は、n−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム又
はtert−ブチルリチウムのような有機金属化合物の存在下で実施することが
できる。この金属化及びそれに続くCF3C(=O)R2との反応は、不活性雰
囲気下、例えば窒素下約−150℃から室温までで15分〜12時間、好ましく
は−120℃から−30℃までで10分〜6時間の間、THF、エーテル及びヘ
キサンのような反応不活性溶媒中で実施することができる。保護基Y2によるヒ
ドロキシ保護及び脱保護は、既知の方法(例えば、John Wiely & Sons, Inc.発 行のT.W. Greene他によるProtecting Group in Organic Synthesis 参照)に従 って選択される保護基に依存して、適当な条件下で達成することができる。
はtert−ブチルリチウムのような有機金属化合物の存在下で実施することが
できる。この金属化及びそれに続くCF3C(=O)R2との反応は、不活性雰
囲気下、例えば窒素下約−150℃から室温までで15分〜12時間、好ましく
は−120℃から−30℃までで10分〜6時間の間、THF、エーテル及びヘ
キサンのような反応不活性溶媒中で実施することができる。保護基Y2によるヒ
ドロキシ保護及び脱保護は、既知の方法(例えば、John Wiely & Sons, Inc.発 行のT.W. Greene他によるProtecting Group in Organic Synthesis 参照)に従 って選択される保護基に依存して、適当な条件下で達成することができる。
【0036】 上記ジオール(Vc)の環化は、例えばダブリュ.イー.パーハム他(Synthe
sis、116頁〜、1976年)又はディ.ゼーバッハ(D. Seebach)他(Chem. Ber.、
116巻、8354頁〜、1994年)によって報告されているような既知の方法に従って 、酸の存在下で実施することができる。適当な酸には、例えば、HCl、H2S
O4、p−トルエンスルホン酸又はトリフルオロ酢酸(TFAと略される)であ
る。この反応は約室温から約200℃までで10分〜12時間、好ましくは60
℃〜150℃で30分〜6時間の間実施することができる。
sis、116頁〜、1976年)又はディ.ゼーバッハ(D. Seebach)他(Chem. Ber.、
116巻、8354頁〜、1994年)によって報告されているような既知の方法に従って 、酸の存在下で実施することができる。適当な酸には、例えば、HCl、H2S
O4、p−トルエンスルホン酸又はトリフルオロ酢酸(TFAと略される)であ
る。この反応は約室温から約200℃までで10分〜12時間、好ましくは60
℃〜150℃で30分〜6時間の間実施することができる。
【0037】 或いは、上記環化はミツノブ(Mitsunobu)反応として知られている方法又は ジェイ.アール.ファルク(J.R. Falck)他(J. Am. Chem. Soc.、116巻、8354頁〜、1994年)によって報告され ている方法に従って実施することができる。例えば、ミツノブ反応は、窒素下で
ジクロロメタンのような適当な溶媒中約0℃で約5分間から6時間までの間トリ
フェニルホスフィン/ジエチルアゾジカルボキシレートの存在下で実施すること
ができる。
ジクロロメタンのような適当な溶媒中約0℃で約5分間から6時間までの間トリ
フェニルホスフィン/ジエチルアゾジカルボキシレートの存在下で実施すること
ができる。
【0038】 スキーム3の経路Bでは、式(IV)の環状エーテル化合物は、Y3が脱離基
である式(Vb)の化合物を、適当な塩基の存在下CF3C(=O)R2との一
工程環化に付して合成することができる(例えば、J. Org. Chem.、41巻、1184 頁〜、1976年参照)。適当な離脱基にはCl、Br、トシレート、メシレート及
びトリフレートが含まれる。適当な塩基には、n−BuLi、sec−BuLi
又はt−BuLiのようなアルキルリチウムが含まれる。例えば、上記反応は先
ず、窒素下約−120℃〜0℃までで約5分〜12時間、好ましくは−100℃
〜−60℃で10分〜6時間の間、式(Vb)の化合物をTHF/ヘキサンのよ
うな適当な反応不活性溶媒中n−BuLiで処理することによって実施すること
ができる。続いて、上記反応混合物にカルボニル化合物CF3C(=O)R2を
添加することができ、そして温度を約−50℃〜室温まで上昇させることができ
る。
である式(Vb)の化合物を、適当な塩基の存在下CF3C(=O)R2との一
工程環化に付して合成することができる(例えば、J. Org. Chem.、41巻、1184 頁〜、1976年参照)。適当な離脱基にはCl、Br、トシレート、メシレート及
びトリフレートが含まれる。適当な塩基には、n−BuLi、sec−BuLi
又はt−BuLiのようなアルキルリチウムが含まれる。例えば、上記反応は先
ず、窒素下約−120℃〜0℃までで約5分〜12時間、好ましくは−100℃
〜−60℃で10分〜6時間の間、式(Vb)の化合物をTHF/ヘキサンのよ
うな適当な反応不活性溶媒中n−BuLiで処理することによって実施すること
ができる。続いて、上記反応混合物にカルボニル化合物CF3C(=O)R2を
添加することができ、そして温度を約−50℃〜室温まで上昇させることができ
る。
【0039】 他方、例えば、R1がメチルである式(Va)及び(Vb)の出発原料は、既
知の方法(例えば、J. Org. Chem.、58巻、7507頁〜、1993年及びJ. Org. Chem.
、46巻、118頁〜、1981年)に従って、既知又は商業的に入手可能なアニソール 化合物のパラ位の臭素化によって製造することができる。
知の方法(例えば、J. Org. Chem.、58巻、7507頁〜、1993年及びJ. Org. Chem.
、46巻、118頁〜、1981年)に従って、既知又は商業的に入手可能なアニソール 化合物のパラ位の臭素化によって製造することができる。
【0040】 他に示されない限り、上記各反応の圧力は重要ではない。一般的に、これらの
反応は約1〜約3気圧、好ましくは周囲気圧(約1気圧)で実施されよう。
反応は約1〜約3気圧、好ましくは周囲気圧(約1気圧)で実施されよう。
【0041】 式(I)の化合物及び上記反応スキームで示されている中間体は、再結晶又は
クロマトグラフィー分離のような慣用の方法で単離しそして精製することができ
る。
クロマトグラフィー分離のような慣用の方法で単離しそして精製することができ
る。
【0042】 本発明のピペリジニルアミノメチルトリフルオロメチル環状エーテル化合物は
少なくとも2個の非対称中心を有しているので、これら化合物は種々の立体異性
体又は立体配置で生起することができる(例えば、エピマーを含むジアステレオ
異性体)。それ故、これらの化合物は分離した(+)光学活性体及び(−)光学
活性体、並びにこれらの混合物で存在することができる。本発明はその範囲内に
上記の全ての形態を含んでいる。式(I)及び(II)の化合物の全ての光学異
性体及び立体異性体並びにこれらの混合物は本発明の範囲内にあると考える。式
(I)及び(II)の化合物に関しては、本発明はラセミ体、1つ若しくはそれ
より多くのエナンチオマー、1つ若しくはそれより多くのジアステレオマー、又
はこれらの混合物の使用を含んでいる。式(I)及び(II)の化合物はまた互
変異性体として存在することもできる。本発明はこのような全ての互変異性体及
びそれらの混合物の使用に関するものである。個々の異性体は、中間体若しくは
式(I)の化合物又はこれらの適当な塩のジアステレオマー混合物の光学分割、
分別結晶、クロマトグラフィー又はH.P.L.C.のような既知の方法によっ
て得ることができる。さらに、個々の立体異性体は、本明細書に記載した一般的
な方法のいずれかを使用して、適当な光学活性出発物質又は中間体から合成する
こともできる。
少なくとも2個の非対称中心を有しているので、これら化合物は種々の立体異性
体又は立体配置で生起することができる(例えば、エピマーを含むジアステレオ
異性体)。それ故、これらの化合物は分離した(+)光学活性体及び(−)光学
活性体、並びにこれらの混合物で存在することができる。本発明はその範囲内に
上記の全ての形態を含んでいる。式(I)及び(II)の化合物の全ての光学異
性体及び立体異性体並びにこれらの混合物は本発明の範囲内にあると考える。式
(I)及び(II)の化合物に関しては、本発明はラセミ体、1つ若しくはそれ
より多くのエナンチオマー、1つ若しくはそれより多くのジアステレオマー、又
はこれらの混合物の使用を含んでいる。式(I)及び(II)の化合物はまた互
変異性体として存在することもできる。本発明はこのような全ての互変異性体及
びそれらの混合物の使用に関するものである。個々の異性体は、中間体若しくは
式(I)の化合物又はこれらの適当な塩のジアステレオマー混合物の光学分割、
分別結晶、クロマトグラフィー又はH.P.L.C.のような既知の方法によっ
て得ることができる。さらに、個々の立体異性体は、本明細書に記載した一般的
な方法のいずれかを使用して、適当な光学活性出発物質又は中間体から合成する
こともできる。
【0043】 本発明のピペリジニルアミノメチルトリフルオロメチル環状エーテル化合物が
塩基性化合物である限り、これらは全て種々の無機及び有機酸と多種多様な異な
る塩を形成することができる。動物に投与するためには上記塩は製薬的に許容可
能でなければならないが、実務では本発明の塩基化合物を製薬的に許容可能でな
い塩として上記反応混合物から先ず単離し、そしてその後アルカリ試薬で処理し
て遊離塩基化合物に単に変換し、そしてその後この遊離塩基を製薬的に許容可能
な酸付加塩に変換することがしばしば望ましい。本発明の塩基性化合物の酸付加
塩は、水性溶媒又は適当な有機溶媒、例えばメタノール又はエタノール中で上記
塩基性化合物を実質的に当量の選択された鉱酸又は有機酸で処理して容易に製造
される。溶媒を注意して留去すると、所望の固形物塩が容易に得られる。上記し
た本発明の塩基性化合物の製薬的に許容可能な酸付加塩を製造するために使用さ
れる酸は、非毒性の酸付加塩、即ち製薬的に許容可能な陰イオンを含有する塩、
例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩又は重硫酸塩、
リン酸塩又は酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩又は酸性クエン酸塩、
酒石酸塩又は重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸
塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼン
スルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩及びパモエート(pamoate)(即ち、 1,1’−メチレン−ビス−(2−ヒドロキシ−3−ナフトエート)塩)を形成
する酸である。
塩基性化合物である限り、これらは全て種々の無機及び有機酸と多種多様な異な
る塩を形成することができる。動物に投与するためには上記塩は製薬的に許容可
能でなければならないが、実務では本発明の塩基化合物を製薬的に許容可能でな
い塩として上記反応混合物から先ず単離し、そしてその後アルカリ試薬で処理し
て遊離塩基化合物に単に変換し、そしてその後この遊離塩基を製薬的に許容可能
な酸付加塩に変換することがしばしば望ましい。本発明の塩基性化合物の酸付加
塩は、水性溶媒又は適当な有機溶媒、例えばメタノール又はエタノール中で上記
塩基性化合物を実質的に当量の選択された鉱酸又は有機酸で処理して容易に製造
される。溶媒を注意して留去すると、所望の固形物塩が容易に得られる。上記し
た本発明の塩基性化合物の製薬的に許容可能な酸付加塩を製造するために使用さ
れる酸は、非毒性の酸付加塩、即ち製薬的に許容可能な陰イオンを含有する塩、
例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩又は重硫酸塩、
リン酸塩又は酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩又は酸性クエン酸塩、
酒石酸塩又は重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸
塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼン
スルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩及びパモエート(pamoate)(即ち、 1,1’−メチレン−ビス−(2−ヒドロキシ−3−ナフトエート)塩)を形成
する酸である。
【0044】 本発明のピペリジニルアミノメチルトリフルオロメチル環状エーテル化合物は
顕著なサブスタンスPレセプター結合活性を示し、そしてそれ故過剰の上記サブ
スタンスP活性の存在を特徴とする多種多様な臨床状態の治療において価値があ
る。このような状態には、哺乳動物、特にヒトにおける心血管疾患、アレルギー
疾患、脈管形成、胃腸障害、中枢神経系障害、炎症性疾患、嘔吐、尿失禁、疼痛
、偏頭痛、重度不安症、ストレス障害、不安、主うつ病、不安性主うつ病、うつ
病、日光皮膚炎、性的機能不全、両相性疾患、サブスタンス使用障害、精神分裂
病、運動障害、認識障害、並びにヘリコバクター・ピロリによって引き起こされ
る疾病、疾患及び有害状態が含まれる。嘔吐の治療では、これらの化合物は好ま
しくは、5HT3レセプターアンタゴニストと組み合わせて使用することができ
る。
顕著なサブスタンスPレセプター結合活性を示し、そしてそれ故過剰の上記サブ
スタンスP活性の存在を特徴とする多種多様な臨床状態の治療において価値があ
る。このような状態には、哺乳動物、特にヒトにおける心血管疾患、アレルギー
疾患、脈管形成、胃腸障害、中枢神経系障害、炎症性疾患、嘔吐、尿失禁、疼痛
、偏頭痛、重度不安症、ストレス障害、不安、主うつ病、不安性主うつ病、うつ
病、日光皮膚炎、性的機能不全、両相性疾患、サブスタンス使用障害、精神分裂
病、運動障害、認識障害、並びにヘリコバクター・ピロリによって引き起こされ
る疾病、疾患及び有害状態が含まれる。嘔吐の治療では、これらの化合物は好ま
しくは、5HT3レセプターアンタゴニストと組み合わせて使用することができ
る。
【0045】 本発明の式(I)の活性ピペリジニルアミノメチルトリフルオロメチル環状エ
ーテル化合物又はこれらの製薬的に許容可能な塩は経口、非経口(例えば、静脈
内、筋肉内又は皮下)又は局所経路のいずれかによって哺乳動物に投与すること
ができる。一般的に、これら化合物は最も望ましくは、1日当たり約0.3mg
から750mgまでの範囲の投与量でヒトに投与されるが、治療される対象の体
重及び状態並びに選択される特別の投与経路に依存して必然的に変更されよう。
しかしながら、最も望ましくは、1日当たり体重1kg当たり約0.06mgか
ら約6mgまでの範囲内の投与量値が使用される。
ーテル化合物又はこれらの製薬的に許容可能な塩は経口、非経口(例えば、静脈
内、筋肉内又は皮下)又は局所経路のいずれかによって哺乳動物に投与すること
ができる。一般的に、これら化合物は最も望ましくは、1日当たり約0.3mg
から750mgまでの範囲の投与量でヒトに投与されるが、治療される対象の体
重及び状態並びに選択される特別の投与経路に依存して必然的に変更されよう。
しかしながら、最も望ましくは、1日当たり体重1kg当たり約0.06mgか
ら約6mgまでの範囲内の投与量値が使用される。
【0046】 それにも拘わらず、治療される動物種や上記医薬品投与に対する個体応答、並
びに選択される製薬製剤のタイプ及びこのような投与が行われる期間や間隔に依
存して更に変更されよう。或る場合には、上記した範囲の下限未満の投与量値が
一層適切である場合があり、一方他の場合には、1日全体を通して投与するため
に更により高い投与量値を最初に幾つかの小投与量に分割する場合、有害な副作
用を引き起こすことなくこのようなより高い投与量値を使用することができる。
びに選択される製薬製剤のタイプ及びこのような投与が行われる期間や間隔に依
存して更に変更されよう。或る場合には、上記した範囲の下限未満の投与量値が
一層適切である場合があり、一方他の場合には、1日全体を通して投与するため
に更により高い投与量値を最初に幾つかの小投与量に分割する場合、有害な副作
用を引き起こすことなくこのようなより高い投与量値を使用することができる。
【0047】 本発明のピペリジニルアミノメチルトリフルオロメチル環状エーテル化合物は
単独でか又は製薬的に許容可能な担体若しくは希釈剤と組み合わせて、予め指示
された上記経路のいずれかで投与することができ、そしてこのような投与は単回
又は多数回投与量で実施することができる。更に詳細には、本発明の新規治療剤
は多種多様の異なる投与形態で投与することができる。即ち、これら治療剤は錠
剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、硬糖衣錠、散剤、スプレー、クリーム、ろ
う膏、坐剤、ゼリー、ゲル、ペースト、ローション、軟膏、水性懸濁剤、注射用
溶液、エリキシル、シロップ等の形態で種々の製薬的に許容可能な不活性担体と
組み合わせることができる。このような担体には固形の希釈剤又は充填剤、無菌
の水性媒体及び種々の非毒性有機溶媒等が含まれる。さらに、経口製薬組成物は
好適には甘味付けしそして/又は芳香付けすることができる。一般的に、本発明
の治療的に有効な化合物は上記投与形態中約5.0重量%〜約70重量%の範囲
の濃度値で存在している。
単独でか又は製薬的に許容可能な担体若しくは希釈剤と組み合わせて、予め指示
された上記経路のいずれかで投与することができ、そしてこのような投与は単回
又は多数回投与量で実施することができる。更に詳細には、本発明の新規治療剤
は多種多様の異なる投与形態で投与することができる。即ち、これら治療剤は錠
剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、硬糖衣錠、散剤、スプレー、クリーム、ろ
う膏、坐剤、ゼリー、ゲル、ペースト、ローション、軟膏、水性懸濁剤、注射用
溶液、エリキシル、シロップ等の形態で種々の製薬的に許容可能な不活性担体と
組み合わせることができる。このような担体には固形の希釈剤又は充填剤、無菌
の水性媒体及び種々の非毒性有機溶媒等が含まれる。さらに、経口製薬組成物は
好適には甘味付けしそして/又は芳香付けすることができる。一般的に、本発明
の治療的に有効な化合物は上記投与形態中約5.0重量%〜約70重量%の範囲
の濃度値で存在している。
【0048】 経口投与用には、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン及びアラビア
ゴムのような顆粒形成結合剤に加えて、殿粉(そして好ましくは、コーン、ジャ
ガイモ又はタピオカ殿粉)、アルギン酸及びある種の複雑なケイ酸塩のような種
々の崩壊剤と一緒に、微細結晶セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウ
ム、リン酸二カルシウム及びグリシンのような種々の賦形剤を含有している錠剤
を使用することができる。加えて、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナ
トリウム及びタルクのような滑沢剤は、錠剤形成目的のためしばしば非常に有用
である。同様なタイプの固形組成物はまた、ゼラチンカプセルの充填剤として使
用することもできる;これに関連した好ましい物質にはラクトース又は乳糖並び
に高分子量ポリエチレングリコールも含まれる。経口投与用に水性懸濁剤及び/
又はエリキシルが望ましいとき、本発明の活性成分は、水、エタノール、プロピ
レングリコール、グリセリン及びこれらの種々の同様な組合せ物のような希釈剤
に加えて、種々の甘味剤若しくは芳香剤、着色物質又は染料と、そして所望の場
合には乳化剤及び/又は懸濁化剤も、組み合わせることができる。
ゴムのような顆粒形成結合剤に加えて、殿粉(そして好ましくは、コーン、ジャ
ガイモ又はタピオカ殿粉)、アルギン酸及びある種の複雑なケイ酸塩のような種
々の崩壊剤と一緒に、微細結晶セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウ
ム、リン酸二カルシウム及びグリシンのような種々の賦形剤を含有している錠剤
を使用することができる。加えて、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナ
トリウム及びタルクのような滑沢剤は、錠剤形成目的のためしばしば非常に有用
である。同様なタイプの固形組成物はまた、ゼラチンカプセルの充填剤として使
用することもできる;これに関連した好ましい物質にはラクトース又は乳糖並び
に高分子量ポリエチレングリコールも含まれる。経口投与用に水性懸濁剤及び/
又はエリキシルが望ましいとき、本発明の活性成分は、水、エタノール、プロピ
レングリコール、グリセリン及びこれらの種々の同様な組合せ物のような希釈剤
に加えて、種々の甘味剤若しくは芳香剤、着色物質又は染料と、そして所望の場
合には乳化剤及び/又は懸濁化剤も、組み合わせることができる。
【0049】 非経口投与用には、本発明化合物のゴマ油若しくはピーナッツ油又は水性プロ
ピレングリコール溶液を使用することができる。必要な場合、上記水性溶液は好
適には緩衝化され(好ましくは、pH>8)、そして上記液体希釈剤が先ず等張
化されよう。これらの水性溶液は静脈内注射目的に適している。油状溶液は動脈
内、筋肉内及び皮下注射目的に適している。これら全ての溶液の無菌条件下での
調製は、当該技術分野の熟練者に良く知られている標準的な製薬技術によって容
易に達成される。
ピレングリコール溶液を使用することができる。必要な場合、上記水性溶液は好
適には緩衝化され(好ましくは、pH>8)、そして上記液体希釈剤が先ず等張
化されよう。これらの水性溶液は静脈内注射目的に適している。油状溶液は動脈
内、筋肉内及び皮下注射目的に適している。これら全ての溶液の無菌条件下での
調製は、当該技術分野の熟練者に良く知られている標準的な製薬技術によって容
易に達成される。
【0050】 さらに、例えば、皮膚の炎症状態を治療するとき、本発明の化合物を局所投与
することもでき、そしてこれは好ましくは、標準的な製薬実務に従って、クリー
ム、ゼリー、ゲル、ペースト、軟膏等によって行うことができる。
することもでき、そしてこれは好ましくは、標準的な製薬実務に従って、クリー
ム、ゼリー、ゲル、ペースト、軟膏等によって行うことができる。
【0051】 サブスタンスPアンタゴニストとしての本発明の化合物の活性は、放射性試薬
を使用して、NK1レセプターを発現するCHO細胞又はIM−9細胞のサブス
タンスPレセプター部位でのサブスタンスPの結合を阻害する能力によって測定
することができる。本明細書に記載したピペリジニルアミノメチルトリフルオロ
メチル環状エーテル化合物のサブスタンスPアンタゴニスト活性は、ディ.ジー
.パヤン(D.G. Payan)他(The Journal of Immunology、133巻、3260頁、1984
年)によって記載されている標準的なアッセイ方法を使用して評価することがで
きる。この方法は本質的には、上記の単離ウシ組織又はIM−9細胞のサブスタ
ンスPレセプター部位における放射標識サブスタンスP(SP)試薬の量を50
%減少させるのに必要な個々の化合物の濃度を測定し、そしてそれによって各試
験化合物の特徴的なIC50値を得ることに係わっている。更に詳細には、化合
物による[3H]SPとヒトIM−9細胞との結合阻害はアッセイ緩衝液(50
mM トリス−HCl(pH 7.4)、1mM MnCl2、0.02%ウシ血清アル
ブミン、バシトラシン(40μg/ml)、ロイペプチン(4μg/ml)、キ
モスタチン(2μg/ml)及びホスホラミドン(30μg/ml))中で測定
される。この反応は0.56nMの[3H]SP及び種々の濃度の化合物を含有
するアッセイ緩衝液に細胞を添加して開始し(総容量;0.5ml)、そして4
℃で120分間インキュベーションする。GF/Bフィルター(0.1%のポリ
エチレンイミン中に予め2時間浸漬)上にろ過してインキュベーションを終了さ
せる。非特異的結合は、1μMのSPの存在下で残存する放射能として定義され
る。上記フィルターを管に入れ、そして液体シンチレーションカウンターを使用
して計数する。
を使用して、NK1レセプターを発現するCHO細胞又はIM−9細胞のサブス
タンスPレセプター部位でのサブスタンスPの結合を阻害する能力によって測定
することができる。本明細書に記載したピペリジニルアミノメチルトリフルオロ
メチル環状エーテル化合物のサブスタンスPアンタゴニスト活性は、ディ.ジー
.パヤン(D.G. Payan)他(The Journal of Immunology、133巻、3260頁、1984
年)によって記載されている標準的なアッセイ方法を使用して評価することがで
きる。この方法は本質的には、上記の単離ウシ組織又はIM−9細胞のサブスタ
ンスPレセプター部位における放射標識サブスタンスP(SP)試薬の量を50
%減少させるのに必要な個々の化合物の濃度を測定し、そしてそれによって各試
験化合物の特徴的なIC50値を得ることに係わっている。更に詳細には、化合
物による[3H]SPとヒトIM−9細胞との結合阻害はアッセイ緩衝液(50
mM トリス−HCl(pH 7.4)、1mM MnCl2、0.02%ウシ血清アル
ブミン、バシトラシン(40μg/ml)、ロイペプチン(4μg/ml)、キ
モスタチン(2μg/ml)及びホスホラミドン(30μg/ml))中で測定
される。この反応は0.56nMの[3H]SP及び種々の濃度の化合物を含有
するアッセイ緩衝液に細胞を添加して開始し(総容量;0.5ml)、そして4
℃で120分間インキュベーションする。GF/Bフィルター(0.1%のポリ
エチレンイミン中に予め2時間浸漬)上にろ過してインキュベーションを終了さ
せる。非特異的結合は、1μMのSPの存在下で残存する放射能として定義され
る。上記フィルターを管に入れ、そして液体シンチレーションカウンターを使用
して計数する。
【0052】 或いは、哺乳動物対象の末梢における本発明化合物の抗炎症活性は、エイ.ナ
ガヒサ(A. Nagahisa)他(European Journal of Pharmacology、217巻、191〜1
95頁、1992年)によって記載されている方法を使用して、カプサイシン誘導性血
漿溢出試験で証明される。この試験では、抗炎症活性はペントバルビタール麻酔
(25mg/kgの腹腔内)雄ハーティモルモット(体重300〜300g)の
尿管における血漿タンパク質溢出阻害パーセントとして測定される。血漿溢出は
、カプサイシン(0.1BSA含有緩衝液中30μM、10ml/動物)を一夜
絶食している動物に腹腔内注射して誘導する。本発明の化合物は0.1%メチル
セルロース−水に溶解し、そしてカプサイシン抗原投与の1時間前に経口投与し
た。抗原投与5分前に、エバンスブルー染料(30mg/kg)を静脈内に投与
した。カプサイシン注入10分後に動物を屠殺し、そして左右の両尿管を除去し
た。組織染料含有量は、一夜ホルムアミドで抽出した後に600nmでの吸光度
で定量した。
ガヒサ(A. Nagahisa)他(European Journal of Pharmacology、217巻、191〜1
95頁、1992年)によって記載されている方法を使用して、カプサイシン誘導性血
漿溢出試験で証明される。この試験では、抗炎症活性はペントバルビタール麻酔
(25mg/kgの腹腔内)雄ハーティモルモット(体重300〜300g)の
尿管における血漿タンパク質溢出阻害パーセントとして測定される。血漿溢出は
、カプサイシン(0.1BSA含有緩衝液中30μM、10ml/動物)を一夜
絶食している動物に腹腔内注射して誘導する。本発明の化合物は0.1%メチル
セルロース−水に溶解し、そしてカプサイシン抗原投与の1時間前に経口投与し
た。抗原投与5分前に、エバンスブルー染料(30mg/kg)を静脈内に投与
した。カプサイシン注入10分後に動物を屠殺し、そして左右の両尿管を除去し
た。組織染料含有量は、一夜ホルムアミドで抽出した後に600nmでの吸光度
で定量した。
【0053】 本発明の実施例3で製造された化合物は0.03mg/kgで98%阻害を示
し、一方WO97/08114の実施例18の構造的に最も近接した化合物は同
じ投与量で72%を示した。
し、一方WO97/08114の実施例18の構造的に最も近接した化合物は同
じ投与量で72%を示した。
【0054】 Ca2+チャンネル結合親和性に不利益な作用はラット心臓膜調製物における
ベラパミル結合試験によって測定される。更に詳細には、ベラパミル結合はレイ
ノルズ(Reynolds)他(J. Pharmacol. Exp. Ther. 237巻、731頁、1986年)によって以前に記載されたようにして実施 される。簡単に述べると、0.25nMの[3H]デスメトキシベラパミル及び
種々の濃度の化合物を含有する管に組織を添加してインキュベーションを開始す
る(総量1ml)。非特異的結合は3〜10μMのメトキシベラパミルの存在下
で残存する放射性リガンド結合として定義される。
ベラパミル結合試験によって測定される。更に詳細には、ベラパミル結合はレイ
ノルズ(Reynolds)他(J. Pharmacol. Exp. Ther. 237巻、731頁、1986年)によって以前に記載されたようにして実施 される。簡単に述べると、0.25nMの[3H]デスメトキシベラパミル及び
種々の濃度の化合物を含有する管に組織を添加してインキュベーションを開始す
る(総量1ml)。非特異的結合は3〜10μMのメトキシベラパミルの存在下
で残存する放射性リガンド結合として定義される。
【0055】 CNS障害に対する本発明化合物の活性は、エヌ.エム.ジェイ ラプニアック(N.M.J Rupniak)(European Journal of Pharmacology、265巻、179〜183頁、1994年)
及びエル.ジェイ.ブリストウ(L. J. Bristow)(European Journal of Pharm
acology、253巻、245〜252頁、1994年)の方法の修正を使用して、アレチネズミ
における[Sar9,Met(O2)11]サブスタンスP誘導性打診試験で測
定される。更に詳細には、本発明の化合物を先ずアレチネズミに皮下投与する。
二番目に、アレチネズミをエーテルで軽く麻酔し、そして頭骨表面を露出させる
。三番目に、[Sar9,Met(O2)11]サブスタンスP(5μl)を、
ラムダの3.5mm下に挿入した25ゲージ針から側脳室に直接投与する。その
後、アレチネズミを個々に1リットルのビーカーに入れ、そして反復後肢打診を
モニターする。
及びエル.ジェイ.ブリストウ(L. J. Bristow)(European Journal of Pharm
acology、253巻、245〜252頁、1994年)の方法の修正を使用して、アレチネズミ
における[Sar9,Met(O2)11]サブスタンスP誘導性打診試験で測
定される。更に詳細には、本発明の化合物を先ずアレチネズミに皮下投与する。
二番目に、アレチネズミをエーテルで軽く麻酔し、そして頭骨表面を露出させる
。三番目に、[Sar9,Met(O2)11]サブスタンスP(5μl)を、
ラムダの3.5mm下に挿入した25ゲージ針から側脳室に直接投与する。その
後、アレチネズミを個々に1リットルのビーカーに入れ、そして反復後肢打診を
モニターする。
【0056】 本発明化合物の制吐活性は、フェレットにおけるシスプラチン誘導性嘔吐試験
で証明することができる。本発明の化合物は、シスプラチン注入30分前にフェ
レット(雄、体重=1.3〜1.6kg)に皮下投与する。シスプラチンをフェ
レットに腹腔内注入し、そしてこれらの嘔吐エピソード(即ち、悪心、嘔吐及び
吐き気)はビデオカメラで4時間記録する。エピソードの頻度を計数する。 本発明の化合物のなかには上記試験で良好な制吐活性を示したものがある(0
.05mg/kg〜0.1mg/kgのED90)。
で証明することができる。本発明の化合物は、シスプラチン注入30分前にフェ
レット(雄、体重=1.3〜1.6kg)に皮下投与する。シスプラチンをフェ
レットに腹腔内注入し、そしてこれらの嘔吐エピソード(即ち、悪心、嘔吐及び
吐き気)はビデオカメラで4時間記録する。エピソードの頻度を計数する。 本発明の化合物のなかには上記試験で良好な制吐活性を示したものがある(0
.05mg/kg〜0.1mg/kgのED90)。
【0057】 本発明化合物の代謝感受性は、(a)試料化合物を、担体物質中で特異的なシ
トクロムP−450(例えば、CYP2D6)アイソザイムをプア・メタボライ
ザー(PMと略される)肝ミクロソーム(即ち、上記の特異的シトクロムP−4
50アイソザイムを欠いているヒト肝ミクロソーム)に添加して調製される試薬
組成物と接触させ、そして(b)HPLC(高性能液体クロマトグラフィー)と
連結したマススペクトロメーターで上記基質を分析することを含んでいるインビ
トロアッセイで評価することができる。更に詳細には、上記基質(1μM)は、
100mMのリン酸カリウム緩衝液総容量1.2ml中にそれぞれ、1.3mM
NADP(ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸)、0.9mM NADH(還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド)、3.3mM MgCl2及び8単位/mlのG−6−PDH(グルコース−6−リン酸デヒド
ロゲナーゼ)の存在下で、組換えCYP2D6発現ミクロソーム(0.01mg
/ml)又は対照ベクターミクロソームを補充したPMヒト肝ミクロソーム(Ke
ystone Skin Bank製造)と共にインキュベートする。上記溶液のpHは7.4で
あり、そしてインキュベーション温度は37℃である。特定のインキュベーショ
ン時間(0、5、10、30及び60分)で、100μl分別物を上記反応混合
物から取り出し、そして内部標準として5ng/mlの(2S,3S)−3−(
2−メトキシベンジルアミノ)−2−ジフェニルメチル−1−アザビシクロ[2
.2.2]オクタン(WO90/05729に開示されている方法に従って製造
された)を含有するアセトニトリル(ACN)1mlと混合する。続いて、タン
パク質を遠心して沈殿させ(1,800×gで10分間)、そして得られた上清
液を取る。上記試料溶液中の基質及び生成物の濃度はヒューレット・パッカード
HP1090 HPLCシステムと連結したシエックス(Sciex)API−IIIマススペクト ロメーターで分析する。各試料溶液中に残存する基質の濃度(残存%)を所望の
インキュベーション時間に対してプロットする。各グラフでT1/2の値を得る
。試験化合物のT1/2値の比を計算する(即ち、T1/2比=(対照ベクター
ミクロソームによるT1/2)/(CYP2D6発現ミクロソームを補充したP
Mヒト肝ミクロソームによるT1/2))。
トクロムP−450(例えば、CYP2D6)アイソザイムをプア・メタボライ
ザー(PMと略される)肝ミクロソーム(即ち、上記の特異的シトクロムP−4
50アイソザイムを欠いているヒト肝ミクロソーム)に添加して調製される試薬
組成物と接触させ、そして(b)HPLC(高性能液体クロマトグラフィー)と
連結したマススペクトロメーターで上記基質を分析することを含んでいるインビ
トロアッセイで評価することができる。更に詳細には、上記基質(1μM)は、
100mMのリン酸カリウム緩衝液総容量1.2ml中にそれぞれ、1.3mM
NADP(ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸)、0.9mM NADH(還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド)、3.3mM MgCl2及び8単位/mlのG−6−PDH(グルコース−6−リン酸デヒド
ロゲナーゼ)の存在下で、組換えCYP2D6発現ミクロソーム(0.01mg
/ml)又は対照ベクターミクロソームを補充したPMヒト肝ミクロソーム(Ke
ystone Skin Bank製造)と共にインキュベートする。上記溶液のpHは7.4で
あり、そしてインキュベーション温度は37℃である。特定のインキュベーショ
ン時間(0、5、10、30及び60分)で、100μl分別物を上記反応混合
物から取り出し、そして内部標準として5ng/mlの(2S,3S)−3−(
2−メトキシベンジルアミノ)−2−ジフェニルメチル−1−アザビシクロ[2
.2.2]オクタン(WO90/05729に開示されている方法に従って製造
された)を含有するアセトニトリル(ACN)1mlと混合する。続いて、タン
パク質を遠心して沈殿させ(1,800×gで10分間)、そして得られた上清
液を取る。上記試料溶液中の基質及び生成物の濃度はヒューレット・パッカード
HP1090 HPLCシステムと連結したシエックス(Sciex)API−IIIマススペクト ロメーターで分析する。各試料溶液中に残存する基質の濃度(残存%)を所望の
インキュベーション時間に対してプロットする。各グラフでT1/2の値を得る
。試験化合物のT1/2値の比を計算する(即ち、T1/2比=(対照ベクター
ミクロソームによるT1/2)/(CYP2D6発現ミクロソームを補充したP
Mヒト肝ミクロソームによるT1/2))。
【0058】 以下の実施例で製造される化合物のなかには、国際特許公開WO 97/08144の構造的に最も近接した化合物と比較して、代謝に対してより
低い感受性を示したものもある。
低い感受性を示したものもある。
【0059】 実施例 本発明を以下の実施例によって説明する。しかしながら、本発明はこれら実施
例の特定の細部には限定されないと理解すべきである。融点はブッチ(Buchi) 微小融点装置で得られ、そして補正しなかった。赤外吸光スペクトル(IR)は
島津赤外分光計(IR−470)で測定した。他に指示されない限り、1H核磁
気共鳴スペクトル(NMR)はJEOL NMR分光計(JNM−GX270、1Hで270MH2)によってCDCl3 中で測定し、そしてピーク位置はテトラメチルシラン下方領域の百万分率(pp
m)で表す。これらのピーク形状は次のように示されている:s、シングレット
;d、ダブレット;t、トリプレット;m、マルチプレット。
例の特定の細部には限定されないと理解すべきである。融点はブッチ(Buchi) 微小融点装置で得られ、そして補正しなかった。赤外吸光スペクトル(IR)は
島津赤外分光計(IR−470)で測定した。他に指示されない限り、1H核磁
気共鳴スペクトル(NMR)はJEOL NMR分光計(JNM−GX270、1Hで270MH2)によってCDCl3 中で測定し、そしてピーク位置はテトラメチルシラン下方領域の百万分率(pp
m)で表す。これらのピーク形状は次のように示されている:s、シングレット
;d、ダブレット;t、トリプレット;m、マルチプレット。
【0060】 実施例1 (2S,3S)−3−(6−メトキシ−3−トリフルオロメチル−1,3−ジヒ
ドロイソベンゾフラン−5−イル)メチルアミノ−2−フェニルピペリジン二塩
酸塩の製造 (i)2−ブロモ−5−メトキシベンジルアルコール 水素化アルミニウムリチウム(1.2g、30.6mmol)の乾燥テトラヒ
ドロフラン(40ml)攪拌懸濁液に、2−ブロモ−5−メトキシ安息香酸メチ
ル(5.0g、20.4mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(80ml)溶液
を窒素下0℃で滴下して加えた。この反応混合物を0℃で1時間攪拌した。この
反応混合物に硫酸ナトリウム十水和物及びフッ化カリウムを添加した。得られた
混合物を室温で1時間攪拌し、そしてセライトパッドでろ過した。ろ液を濃縮し
て粗製生成物を白色結晶として得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーでヘキサンと酢酸エチルの傾斜(10:1、8:1、6:1)で溶出して精製
して、標題化合物を白色結晶として得た(4.2g、94.9%)。 1H−NMR(CDCl3):7.42(d、J=8.8Hz、1H)、7.
07(d、J=2.9Hz、1H)、6.72(dd、J=8.8、2.9Hz
、1H)、4.71(d、J=6.2Hz、2H)、3.81(s、3H)、1
.98(t、J=6.2Hz、1H)
ドロイソベンゾフラン−5−イル)メチルアミノ−2−フェニルピペリジン二塩
酸塩の製造 (i)2−ブロモ−5−メトキシベンジルアルコール 水素化アルミニウムリチウム(1.2g、30.6mmol)の乾燥テトラヒ
ドロフラン(40ml)攪拌懸濁液に、2−ブロモ−5−メトキシ安息香酸メチ
ル(5.0g、20.4mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(80ml)溶液
を窒素下0℃で滴下して加えた。この反応混合物を0℃で1時間攪拌した。この
反応混合物に硫酸ナトリウム十水和物及びフッ化カリウムを添加した。得られた
混合物を室温で1時間攪拌し、そしてセライトパッドでろ過した。ろ液を濃縮し
て粗製生成物を白色結晶として得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーでヘキサンと酢酸エチルの傾斜(10:1、8:1、6:1)で溶出して精製
して、標題化合物を白色結晶として得た(4.2g、94.9%)。 1H−NMR(CDCl3):7.42(d、J=8.8Hz、1H)、7.
07(d、J=2.9Hz、1H)、6.72(dd、J=8.8、2.9Hz
、1H)、4.71(d、J=6.2Hz、2H)、3.81(s、3H)、1
.98(t、J=6.2Hz、1H)
【0061】 (ii)2−(2−ブロモ−5−メトキシベンジロキシ)テトラヒドロピラン 2−ブロモ−5−メトキシベンジルアルコール(3.91g、18.0mmo
l)とジヒドロピラン(3.3ml、36.0mmol)の乾燥ジクロロメタン
(80ml)中攪拌混合物に、窒素下0℃でショウノウスルホン酸(210mg
、0.9mmol)を添加した。この反応混合物を0℃で1時間攪拌した。この
反応混合物は、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応を停止させ、そしてジクロロ
メタンで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
そして濃縮して粗製生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
でヘキサンと酢酸エチル(20:1)の混合溶媒で溶出して精製して、標題化合
物を無色油状物として得た(5.68g、定量的)。 1H−NMR(CDCl3):7.40(d、J=8.8Hz、1H)、7.
10(d、J=3.3Hz、1H)、6.69(dd、J=8.8、3.3Hz
、1H)、4.80〜4.76(m、2H)、4.53(d、J=13.6Hz
、1H)、3.97〜3.88(m、1H)、3.79(s、3H)、3.60
〜3.53(m、1H)、1.93〜1.54(m、6H)
l)とジヒドロピラン(3.3ml、36.0mmol)の乾燥ジクロロメタン
(80ml)中攪拌混合物に、窒素下0℃でショウノウスルホン酸(210mg
、0.9mmol)を添加した。この反応混合物を0℃で1時間攪拌した。この
反応混合物は、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応を停止させ、そしてジクロロ
メタンで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
そして濃縮して粗製生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
でヘキサンと酢酸エチル(20:1)の混合溶媒で溶出して精製して、標題化合
物を無色油状物として得た(5.68g、定量的)。 1H−NMR(CDCl3):7.40(d、J=8.8Hz、1H)、7.
10(d、J=3.3Hz、1H)、6.69(dd、J=8.8、3.3Hz
、1H)、4.80〜4.76(m、2H)、4.53(d、J=13.6Hz
、1H)、3.97〜3.88(m、1H)、3.79(s、3H)、3.60
〜3.53(m、1H)、1.93〜1.54(m、6H)
【0062】 (iii)2,2,2−トリフルオロ−1−(4−メトキシ−2−(テトラヒド
ロピラン−2−イルオキシメチル)フェニル)エタノール 2−(2−ブロモ−5−メトキシベンジロキシ)テトラヒドロピラン(1.0
g、3.32mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(20ml)攪拌溶液に、窒
素下、−78℃でn−ブチルリチウム(2.6ml、4.32mmol)を滴下
して添加した。この反応混合物を−40℃で2.5時間攪拌した。この反応混合
物にトリフルオロメチルアセトアルデヒド(0.7ml)の乾燥テトラヒドロフ
ラン(2ml)溶液を−78℃で滴下して添加した。上記と同じ温度で2時間後
に、この反応物は飽和塩化アンモニウム水で反応を停止させ、そしてジクロロメ
タンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して粗製生成
物を得、そしてこれら生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーでヘキサン
と酢酸エチルの傾斜(30:1、20:1、10:1、6:1、5:1)で溶出
して精製して、標題化合物を無色油状物として得た(390mg、36.7%)
。 1H−NMR(CDCl3):7.53(d、J=8.4Hz、1H)、6.
94(d、J=2.9Hz、1H)、6.89(dd、J=8.4、2.9Hz
、1H)、5.36〜5.25(m、1H)、4.85及び4.78(各々d、
J=12.1Hz、全体で1H)、4.69〜4.63(m、1H)、4.58
及び4.51(各々d、J=12.1Hz、全体で1H)、3.88〜3.70
(m、2H)、3.81(s、3H)、3.56〜3.51(m、1H)、1.
85〜1.50(m、6H)
ロピラン−2−イルオキシメチル)フェニル)エタノール 2−(2−ブロモ−5−メトキシベンジロキシ)テトラヒドロピラン(1.0
g、3.32mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(20ml)攪拌溶液に、窒
素下、−78℃でn−ブチルリチウム(2.6ml、4.32mmol)を滴下
して添加した。この反応混合物を−40℃で2.5時間攪拌した。この反応混合
物にトリフルオロメチルアセトアルデヒド(0.7ml)の乾燥テトラヒドロフ
ラン(2ml)溶液を−78℃で滴下して添加した。上記と同じ温度で2時間後
に、この反応物は飽和塩化アンモニウム水で反応を停止させ、そしてジクロロメ
タンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して粗製生成
物を得、そしてこれら生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーでヘキサン
と酢酸エチルの傾斜(30:1、20:1、10:1、6:1、5:1)で溶出
して精製して、標題化合物を無色油状物として得た(390mg、36.7%)
。 1H−NMR(CDCl3):7.53(d、J=8.4Hz、1H)、6.
94(d、J=2.9Hz、1H)、6.89(dd、J=8.4、2.9Hz
、1H)、5.36〜5.25(m、1H)、4.85及び4.78(各々d、
J=12.1Hz、全体で1H)、4.69〜4.63(m、1H)、4.58
及び4.51(各々d、J=12.1Hz、全体で1H)、3.88〜3.70
(m、2H)、3.81(s、3H)、3.56〜3.51(m、1H)、1.
85〜1.50(m、6H)
【0063】 (iv)2,2,2−トリフルオロ−1−(2−ヒドロキシメチル−4−メトキ
シフェニル)エタノール 2,2,2−トリフルオロ−1−(4−メトキシ−2−(テトラヒドロピラン
−2−イルオキシメチル)フェニル)エタノール(390mg、1.22mmo
l)と、酢酸:テトラヒドロフラン:水の混合溶媒(4:2:1、24ml)と
の混合物を室温で2時間攪拌した。反応温度を上昇させ、そして40℃で1.5
時間、そしてその後60℃で2時間保持した。溶媒を除去し、そして残渣を真空
下で乾燥して標題化合物の粗製物質を僅かに黄色の油状物として得た(410m
g)。この物質はそれ以上精製しないで使用した。
シフェニル)エタノール 2,2,2−トリフルオロ−1−(4−メトキシ−2−(テトラヒドロピラン
−2−イルオキシメチル)フェニル)エタノール(390mg、1.22mmo
l)と、酢酸:テトラヒドロフラン:水の混合溶媒(4:2:1、24ml)と
の混合物を室温で2時間攪拌した。反応温度を上昇させ、そして40℃で1.5
時間、そしてその後60℃で2時間保持した。溶媒を除去し、そして残渣を真空
下で乾燥して標題化合物の粗製物質を僅かに黄色の油状物として得た(410m
g)。この物質はそれ以上精製しないで使用した。
【0064】 (v)5−メトキシ−1−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロイソベンゾフ
ラン 2,2,2−トリフルオロ−1−(2−ヒドロキシメチル−4−メトキシフェ
ニル)エタノール(160mg、0.54mmol)及びトリフェニルホスフィ
ン(312mg、1.19mmol)の乾燥ジクロロメタン(6ml)氷冷攪拌
溶液にジエチルアゾジカルボキシレート(0.255ml、1.62mmol)
の乾燥ジクロロメタン(2ml)溶液を窒素下で滴下して添加した。この黄色反
応混合物を0℃で30分間、そしてその後室温で2時間攪拌した。ジクロロメタ
ン及び水を上記反応混合物に加え、そして水性層をジクロロメタンで抽出した。
抽出物を合わせ、そして濃縮して粗製生成物を得、そしてこの生成物は、ヘキサ
ン:酢酸エチル(100:1〜20:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製して、標題化合物を無色油状物として得た(67mg、56.
9%) 1H−NMR(CDCl3):7.29(d、J=8.4Hz、1H)、6.
88(dd、J=8.4、2.2Hz、1H)、6.80(ブロードs、1H)
、5.42〜5.39(m、1H)、5.28〜5.12(m、2H)、3.8
3(s、3H)
ラン 2,2,2−トリフルオロ−1−(2−ヒドロキシメチル−4−メトキシフェ
ニル)エタノール(160mg、0.54mmol)及びトリフェニルホスフィ
ン(312mg、1.19mmol)の乾燥ジクロロメタン(6ml)氷冷攪拌
溶液にジエチルアゾジカルボキシレート(0.255ml、1.62mmol)
の乾燥ジクロロメタン(2ml)溶液を窒素下で滴下して添加した。この黄色反
応混合物を0℃で30分間、そしてその後室温で2時間攪拌した。ジクロロメタ
ン及び水を上記反応混合物に加え、そして水性層をジクロロメタンで抽出した。
抽出物を合わせ、そして濃縮して粗製生成物を得、そしてこの生成物は、ヘキサ
ン:酢酸エチル(100:1〜20:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製して、標題化合物を無色油状物として得た(67mg、56.
9%) 1H−NMR(CDCl3):7.29(d、J=8.4Hz、1H)、6.
88(dd、J=8.4、2.2Hz、1H)、6.80(ブロードs、1H)
、5.42〜5.39(m、1H)、5.28〜5.12(m、2H)、3.8
3(s、3H)
【0065】 (vi)6−メトキシ−3−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロイソベンゾ
フラン−5−カルボアルデヒド 5−メトキシ−1−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン
(67mg、0.31mmol)の乾燥ジクロロメタン(5ml)攪拌溶液に、
窒素下、−78℃で塩化チタン(IV)(0.074ml、0.68mmol)
を加えた。15分後、上記の黄色溶液に同じ温度でジクロロメチルメチルエーテ
ル(0.056ml、0.61mmol)の乾燥ジクロロメタン(1ml)溶液
を加えた。この反応混合物を−78℃で1時間攪拌し、氷−水上に注ぎ、そして
室温で30分間攪拌した。水性層を塩化メチレンで抽出した。抽出物を食塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して粗製生成物を得た。この生
成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーでヘキサンと酢酸エチルの傾斜(1
0:1、8:1、6:1)で溶出して精製して、標題化合物を白色結晶として得
た(63mg、82.5%)。 1H−NMR(CDCl3):10.45(s、1H)、7.87(s、1H
)、6.92(s、1H)、5.46〜5.39(m、1H)、5.30(dd
、J=13.9、2.2Hz、1H)、5.19(d、J=13.9Hz、1H
)、3.97(s、3H)
フラン−5−カルボアルデヒド 5−メトキシ−1−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン
(67mg、0.31mmol)の乾燥ジクロロメタン(5ml)攪拌溶液に、
窒素下、−78℃で塩化チタン(IV)(0.074ml、0.68mmol)
を加えた。15分後、上記の黄色溶液に同じ温度でジクロロメチルメチルエーテ
ル(0.056ml、0.61mmol)の乾燥ジクロロメタン(1ml)溶液
を加えた。この反応混合物を−78℃で1時間攪拌し、氷−水上に注ぎ、そして
室温で30分間攪拌した。水性層を塩化メチレンで抽出した。抽出物を食塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して粗製生成物を得た。この生
成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーでヘキサンと酢酸エチルの傾斜(1
0:1、8:1、6:1)で溶出して精製して、標題化合物を白色結晶として得
た(63mg、82.5%)。 1H−NMR(CDCl3):10.45(s、1H)、7.87(s、1H
)、6.92(s、1H)、5.46〜5.39(m、1H)、5.30(dd
、J=13.9、2.2Hz、1H)、5.19(d、J=13.9Hz、1H
)、3.97(s、3H)
【0066】 (vii)1−tert−ブトキシカルボニル−(2S,3S)−3−(6−メ
トキシ−3−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−イ
ル)メチルアミノ−2−フェニルピペリジン 国際特許公開WO97/03066に記載されている方法で製造された1−t
ert−ブトキシカルボニル−(2S,3S)−3−アミノ−2−フェニルピペ
リジン(71mg、0.26mmol)と6−メトキシ−3−トリフルオロメチ
ル−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボアルデヒド(63mg、0
.26mmol)の乾燥ジクロロメタン(3ml)攪拌溶液に、窒素下室温でト
リアセトキシホウ水素化ナトリウム(76mg、0.36mmol)を分割して
添加した。この反応混合物を室温で5時間攪拌した。pHを飽和重炭酸ナトリウ
ム溶液で10未満に調節し、ジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、そして濃縮して粗製生成物を得た。この生成物はシリカゲルカラムクロマト
グラフィーでジクロロメタンとメタノールの傾斜(50:1、25:1、20:
1)で溶出して精製して、標題化合物を白色無晶形固形物として得た(130m
g、98.7%)。 1H−NMR(CDCl3):7.60〜7.54(m、2H)、7.35〜
7.22(m、4H)、6.70(s、1H)、5.46〜5.36(m、2H
)、5.24及び5.23(各々d、J=12.1Hz、全体で1H)、5.1
2(d、J=12.1Hz、1H)、3.98〜3.91(m、1H)、3.8
8〜3.80(m、2H)、3.72(s、3H)、3.05〜2.96(m、
2H)、1.82〜1.61(m、4H)、1.50〜1.36(m、1H)、
1.40(s、9H)
トキシ−3−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−イ
ル)メチルアミノ−2−フェニルピペリジン 国際特許公開WO97/03066に記載されている方法で製造された1−t
ert−ブトキシカルボニル−(2S,3S)−3−アミノ−2−フェニルピペ
リジン(71mg、0.26mmol)と6−メトキシ−3−トリフルオロメチ
ル−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボアルデヒド(63mg、0
.26mmol)の乾燥ジクロロメタン(3ml)攪拌溶液に、窒素下室温でト
リアセトキシホウ水素化ナトリウム(76mg、0.36mmol)を分割して
添加した。この反応混合物を室温で5時間攪拌した。pHを飽和重炭酸ナトリウ
ム溶液で10未満に調節し、ジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、そして濃縮して粗製生成物を得た。この生成物はシリカゲルカラムクロマト
グラフィーでジクロロメタンとメタノールの傾斜(50:1、25:1、20:
1)で溶出して精製して、標題化合物を白色無晶形固形物として得た(130m
g、98.7%)。 1H−NMR(CDCl3):7.60〜7.54(m、2H)、7.35〜
7.22(m、4H)、6.70(s、1H)、5.46〜5.36(m、2H
)、5.24及び5.23(各々d、J=12.1Hz、全体で1H)、5.1
2(d、J=12.1Hz、1H)、3.98〜3.91(m、1H)、3.8
8〜3.80(m、2H)、3.72(s、3H)、3.05〜2.96(m、
2H)、1.82〜1.61(m、4H)、1.50〜1.36(m、1H)、
1.40(s、9H)
【0067】 (viii)(2S,3S)−3−(6−メトキシ−3−トリフルオロメチル−
1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)メチルアミノ−2−フェニル
ピペリジン二塩酸塩 1−tert−ブトキシカルボニル−(2S,3S)−3−(6−メトキシ−
3−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−イル)メチ
ルアミノ−2−フェニルピペリジン(130mg、0.26mmol)の酢酸エ
チル(5ml)攪拌溶液にメタノール性HCl溶液(2.5ml)を窒素下室温
で滴下して添加した。この反応混合物を室温で8時間攪拌した。溶媒を除去し、
そしてエタノールから再結晶して標題化合物を白色結晶として得た(38mg、
30.5%)。
1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)メチルアミノ−2−フェニル
ピペリジン二塩酸塩 1−tert−ブトキシカルボニル−(2S,3S)−3−(6−メトキシ−
3−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−イル)メチ
ルアミノ−2−フェニルピペリジン(130mg、0.26mmol)の酢酸エ
チル(5ml)攪拌溶液にメタノール性HCl溶液(2.5ml)を窒素下室温
で滴下して添加した。この反応混合物を室温で8時間攪拌した。溶媒を除去し、
そしてエタノールから再結晶して標題化合物を白色結晶として得た(38mg、
30.5%)。
【0068】 融点:180〜187℃ 1H−NMR(遊離アミン、CDCl3):7.28〜7.25(m、5H)
、7.01及び6.96(各々s、全体で1H)、6.57及び6.55(各々
s、全体で1H)、5.32〜5.30(m、1H)、5.24〜5.07(m
、2H)、3.89(d、J=2.2Hz、1H)、3.70及び3.64(各
々d、J=13.9Hz、全体で1H)、3.51〜3.48(各々s、全体で
3H)、3.40及び3.38(各々d、J=13.9Hz、全体で1H)、3
.31〜3.25(m、1H)、2.87〜2.76(m、2H)、2.14〜
1.57(m、3H)、1.46〜1.41(m、1H) ジヒドロイソベンゾフラン環の3位におけるエピマーのジアステレオマー比は 1 H−NMRで5:4であると決定された。
、7.01及び6.96(各々s、全体で1H)、6.57及び6.55(各々
s、全体で1H)、5.32〜5.30(m、1H)、5.24〜5.07(m
、2H)、3.89(d、J=2.2Hz、1H)、3.70及び3.64(各
々d、J=13.9Hz、全体で1H)、3.51〜3.48(各々s、全体で
3H)、3.40及び3.38(各々d、J=13.9Hz、全体で1H)、3
.31〜3.25(m、1H)、2.87〜2.76(m、2H)、2.14〜
1.57(m、3H)、1.46〜1.41(m、1H) ジヒドロイソベンゾフラン環の3位におけるエピマーのジアステレオマー比は 1 H−NMRで5:4であると決定された。
【0069】 実施例2 (2S,3S)−3−(6−メトキシ−3,3−ビス(トリフルオロメチル)−
1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−イル)メチルアミノ−2−フェニルピ
ペリジン二塩酸塩の製造 (i)1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−(4−メトキシ−2−(
テトラヒドロピラン−2−イルオキシメチル)フェニル)プロパン−2−オール 2−(2−ブロモ−5−メトキシベンジロキシ)テトラヒドロピラン(1.0
g、3.32mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(20ml)攪拌溶液にn−
ブチルリチウム(2.6ml、4.32mmol)を窒素下、−78℃で滴下し
て添加した。この反応混合物を−40℃で1.5時間攪拌した。この反応混合物
にヘキサフルオロアセトン(1ml)の乾燥テトラヒドロフラン(2ml)溶液
を−78℃で滴下して添加した。得られた混合物は0℃で3時間放置した。この
混合物は飽和塩化アンモニウム溶液で反応を停止させ、そしてジクロロメタンで
抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して粗製生成物
を得、そしてこの生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーでヘキサンと酢
酸エチルの傾斜(30:1、25:1、20:1、15:1)で溶出して精製し
て、標題化合物を得た(890mg、69.0%)。
1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−イル)メチルアミノ−2−フェニルピ
ペリジン二塩酸塩の製造 (i)1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−(4−メトキシ−2−(
テトラヒドロピラン−2−イルオキシメチル)フェニル)プロパン−2−オール 2−(2−ブロモ−5−メトキシベンジロキシ)テトラヒドロピラン(1.0
g、3.32mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(20ml)攪拌溶液にn−
ブチルリチウム(2.6ml、4.32mmol)を窒素下、−78℃で滴下し
て添加した。この反応混合物を−40℃で1.5時間攪拌した。この反応混合物
にヘキサフルオロアセトン(1ml)の乾燥テトラヒドロフラン(2ml)溶液
を−78℃で滴下して添加した。得られた混合物は0℃で3時間放置した。この
混合物は飽和塩化アンモニウム溶液で反応を停止させ、そしてジクロロメタンで
抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して粗製生成物
を得、そしてこの生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーでヘキサンと酢
酸エチルの傾斜(30:1、25:1、20:1、15:1)で溶出して精製し
て、標題化合物を得た(890mg、69.0%)。
【0070】 1H−NMR(CDCl3):7.68〜7.25(m、1H)、7.42(
s、1H)、6.95〜6.90(m、2H)、5.08(d、J=11.7H
z、1H)、4.78〜4.73(m、1H)、4.71(d、J=11.7H
z、1H)、3.83(s、3H)、3.83〜3.75(m、1H)、3.5
8〜3.54(m、1H)、1.79〜1.52(m、6H) (ii)1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−(2−ヒドロキシメチ
ル−4−メトキシフェニル)プロパン−2−オール
s、1H)、6.95〜6.90(m、2H)、5.08(d、J=11.7H
z、1H)、4.78〜4.73(m、1H)、4.71(d、J=11.7H
z、1H)、3.83(s、3H)、3.83〜3.75(m、1H)、3.5
8〜3.54(m、1H)、1.79〜1.52(m、6H) (ii)1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−(2−ヒドロキシメチ
ル−4−メトキシフェニル)プロパン−2−オール
【0071】 実施例1の2,2,2−トリフルオロ−1−(2−ヒドロキシメチル−4−メ
トキシフェニル)エタノールの製造方法に従って、1,1,1,3,3,3−ヘ
キサフルオロ−2−(4−メトキシ−2−(テトラヒドロピラン−2−イルオキ
シメチル)フェニル)プロパン−2−オール(350mg、0.90mmol)
を標題化合物に変換した(354mg)。この化合物はそれ以上精製しないで使
用した。
トキシフェニル)エタノールの製造方法に従って、1,1,1,3,3,3−ヘ
キサフルオロ−2−(4−メトキシ−2−(テトラヒドロピラン−2−イルオキ
シメチル)フェニル)プロパン−2−オール(350mg、0.90mmol)
を標題化合物に変換した(354mg)。この化合物はそれ以上精製しないで使
用した。
【0072】 (iii)5−メトキシ−1,1−ビストリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ
イソベンゾフラン 1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−(2−ヒドロキシメチル−4
−メトキシフェニル)プロパン−2−オール(300mg)と濃塩酸(3ml)
の混合物を120℃で6時間攪拌した。冷却後、反応混合物を水で希釈し、ジク
ロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して標
題化合物の粗製物質を得た(258mg)。この物質はそれ以上精製しないで使
用した。
イソベンゾフラン 1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−(2−ヒドロキシメチル−4
−メトキシフェニル)プロパン−2−オール(300mg)と濃塩酸(3ml)
の混合物を120℃で6時間攪拌した。冷却後、反応混合物を水で希釈し、ジク
ロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して標
題化合物の粗製物質を得た(258mg)。この物質はそれ以上精製しないで使
用した。
【0073】 (iv)6−メトキシ−3,3−ビス(トリフルオロメチル)−1,3−ジヒド
ロイソベンゾフラン−5−カルボアルデヒド 実施例1の6−メトキシ−3−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロイソベ
ンゾフラン−5−カルボアルデヒドの製造方法に従って、5−メトキシ−1,1
−ビストリフルオロメチル−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン(258mg)
を標題化合物に変換した(167mg、1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオ
ロ−2−(2−ヒドロキシメチル−4−メトキシフェニル)プロパン−2−オー
ルから69.0%)。
ロイソベンゾフラン−5−カルボアルデヒド 実施例1の6−メトキシ−3−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロイソベ
ンゾフラン−5−カルボアルデヒドの製造方法に従って、5−メトキシ−1,1
−ビストリフルオロメチル−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン(258mg)
を標題化合物に変換した(167mg、1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオ
ロ−2−(2−ヒドロキシメチル−4−メトキシフェニル)プロパン−2−オー
ルから69.0%)。
【0074】 1H−NMR(CDCl3):10.44(s、1H)、7.98(s、1H
)、6.98(s、1H)、5.36(s、2H)、4.00(s、3H) (v)1−tert−ブトキシカルボニル−(2S,3S)−3−(6−メトキ
シ−3,3−ビス(トリフルオロメチル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン
−5−イル)メチルアミノ−2−フェニルピペリジン 実施例1の1−tert−ブトキシカルボニル−(2S,3S)−3−(6−
メトキシ−3−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−
イル)メチルアミノ−2−フェニルピペリジンの製造方法に従って、6−メトキ
シ−3,3−ビス(トリフルオロメチル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン
−5−カルボアルデヒド(191mg、0.61mmol)を標題化合物に変換
した(327mg、93.3%)。
)、6.98(s、1H)、5.36(s、2H)、4.00(s、3H) (v)1−tert−ブトキシカルボニル−(2S,3S)−3−(6−メトキ
シ−3,3−ビス(トリフルオロメチル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン
−5−イル)メチルアミノ−2−フェニルピペリジン 実施例1の1−tert−ブトキシカルボニル−(2S,3S)−3−(6−
メトキシ−3−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−
イル)メチルアミノ−2−フェニルピペリジンの製造方法に従って、6−メトキ
シ−3,3−ビス(トリフルオロメチル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン
−5−カルボアルデヒド(191mg、0.61mmol)を標題化合物に変換
した(327mg、93.3%)。
【0075】 1H−NMR(CDCl3):7.57〜7.54(m、2H)、7.39(
s、1H)、7.35〜7.23(m、3H)、6.71(s、1H)、5.4
3(m、1H)、5.29(s、2H)、3.99〜3.95(m、1H)、3
.84(s、2H)、3.75(s、3H)、3.07〜2.99(m、2H)
、1.87〜1.33(m、5H)、1.39(s、9H)
s、1H)、7.35〜7.23(m、3H)、6.71(s、1H)、5.4
3(m、1H)、5.29(s、2H)、3.99〜3.95(m、1H)、3
.84(s、2H)、3.75(s、3H)、3.07〜2.99(m、2H)
、1.87〜1.33(m、5H)、1.39(s、9H)
【0076】 (vi)(2S,3S)−3−(6−メトキシ−3,3−ビス(トリフルオロメ
チル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−イル)メチルアミノ−2−フ
ェニルピペリジン二塩酸塩 実施例1の(2S,3S)−3−(6−メトキシ−3−トリフルオロメチル−
1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−イル)メチルアミノ−2−フェニルピ
ペリジン二塩酸塩の製造方法に従って、1−tert−ブトキシカルボニル−(
2S,3S)−3−(6−メトキシ−3,3−ビス(トリフルオロメチル)−1
,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−イル)メチルアミノ−2−フェニルピペ
リジン(327mg、0.57mmol)を標題化合物に変換した(226mg
、72.4%)。
チル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−イル)メチルアミノ−2−フ
ェニルピペリジン二塩酸塩 実施例1の(2S,3S)−3−(6−メトキシ−3−トリフルオロメチル−
1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−イル)メチルアミノ−2−フェニルピ
ペリジン二塩酸塩の製造方法に従って、1−tert−ブトキシカルボニル−(
2S,3S)−3−(6−メトキシ−3,3−ビス(トリフルオロメチル)−1
,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−イル)メチルアミノ−2−フェニルピペ
リジン(327mg、0.57mmol)を標題化合物に変換した(226mg
、72.4%)。
【0077】 融点:180〜187℃ 1H−NMR(遊離アミン、CDCl3):7.28〜7.20(m、5H)
、7.16(s、1H)、6.56(s、1H)、5.27(s、2H)、3.
89(d、J=2.6Hz、1H)、3.69(d、J=13.9Hz、1H)
、3.52(s、3H)、3.35(d、J=13.9Hz、1H)、3.28
〜3.25(m、1H)、2.85〜2.75(m、2H)、2.17〜2.1
1(m、1H)、2.04〜1.85(m、1H)、1.68〜1.57(m、
1H)、1.46〜1.40(m、1H)
、7.16(s、1H)、6.56(s、1H)、5.27(s、2H)、3.
89(d、J=2.6Hz、1H)、3.69(d、J=13.9Hz、1H)
、3.52(s、3H)、3.35(d、J=13.9Hz、1H)、3.28
〜3.25(m、1H)、2.85〜2.75(m、2H)、2.17〜2.1
1(m、1H)、2.04〜1.85(m、1H)、1.68〜1.57(m、
1H)、1.46〜1.40(m、1H)
【0078】 実施例3 (2S,3S)−3−(6−メトキシ−1−メチル−1−トリフルオロメチルイ
ソクロマン−7−イル)メチルアミノ−2−フェニルピペリジン二塩酸塩の製造 (i)2−(2−ブロモ−5−メトキシフェニル)エタノール 3−メトキシフェネチルアルコール(1.18g、7.8mmol)とピリジ
ン(0.75ml、9.3mmol)の乾燥ジクロロメタン(10ml)中攪拌
混合物に、窒素下0℃で臭素(0.47ml、18.0mmol)を滴下して添
加した。この橙色溶液を室温で4時間攪拌した。この反応混合物は10%重亜硫
酸ナトリウム水溶液を添加して反応を停止させ、そしてジクロロメタンで抽出し
た。有機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して
粗製生成物を得、そしてこれら生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
ヘキサンと酢酸エチルの傾斜(10:1、8:1、5:1)で溶出して精製して
、標題化合物を無色油状物として得た(1.5g、83.2%)。
ソクロマン−7−イル)メチルアミノ−2−フェニルピペリジン二塩酸塩の製造 (i)2−(2−ブロモ−5−メトキシフェニル)エタノール 3−メトキシフェネチルアルコール(1.18g、7.8mmol)とピリジ
ン(0.75ml、9.3mmol)の乾燥ジクロロメタン(10ml)中攪拌
混合物に、窒素下0℃で臭素(0.47ml、18.0mmol)を滴下して添
加した。この橙色溶液を室温で4時間攪拌した。この反応混合物は10%重亜硫
酸ナトリウム水溶液を添加して反応を停止させ、そしてジクロロメタンで抽出し
た。有機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して
粗製生成物を得、そしてこれら生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
ヘキサンと酢酸エチルの傾斜(10:1、8:1、5:1)で溶出して精製して
、標題化合物を無色油状物として得た(1.5g、83.2%)。
【0079】 1H−NMR(CDCl3):7.43(d、J=8.8Hz、1H)、6.
83(d、J=3.3Hz、1H)、6.67(dd,J=8.8、3.3Hz
、1H)、3.91〜3.81(m、2H)、3.78(s、3H)、2.99
(t、J=6.6Hz、2H)
83(d、J=3.3Hz、1H)、6.67(dd,J=8.8、3.3Hz
、1H)、3.91〜3.81(m、2H)、3.78(s、3H)、2.99
(t、J=6.6Hz、2H)
【0080】 (ii)2−(2−(2−ブロモ−5−メトキシフェニル)エトキシ)テトラヒ
ドロピラン 実施例1の2−(2−ブロモ−5−メトキシベンジロキシ)テトラヒドロピラ
ンの製造方法に従って、2−(2−ブロモ−5−メトキシフェニル)エタノール
(1.5g、6.5mmol)を標題化合物に変換した(2.05g、定量的)
。 1H−NMR(CDCl3):7.40(d、J=8.8Hz、1H)、6.
86(d、J=2.9Hz、1H)、6.65((dd、J=8.8、2.9H
z、1H)、4.63〜4.60(m、1H)、3.99〜3.90(m、1H
)、3.82〜3.74(m、1H)、3.78(s、3H)、3.68〜3.
59(m、1H)、3.50〜3.45(m、1H)、3.02(t、J=7.
0Hz、2H)、1.83〜1.52(m、6H)
ドロピラン 実施例1の2−(2−ブロモ−5−メトキシベンジロキシ)テトラヒドロピラ
ンの製造方法に従って、2−(2−ブロモ−5−メトキシフェニル)エタノール
(1.5g、6.5mmol)を標題化合物に変換した(2.05g、定量的)
。 1H−NMR(CDCl3):7.40(d、J=8.8Hz、1H)、6.
86(d、J=2.9Hz、1H)、6.65((dd、J=8.8、2.9H
z、1H)、4.63〜4.60(m、1H)、3.99〜3.90(m、1H
)、3.82〜3.74(m、1H)、3.78(s、3H)、3.68〜3.
59(m、1H)、3.50〜3.45(m、1H)、3.02(t、J=7.
0Hz、2H)、1.83〜1.52(m、6H)
【0081】 (iii)1,1,1−トリフルオロ−2−(4−メトキシ−2−(2−(テト
ラヒドロピラン−2−イルオキシ)エチル)フェニル)プロパン−2−オール 2−(2−(2−ブロモ−5−メトキシフェニル)エトキシ)テトラヒドロピ
ラン(1.0g、3.17mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(20ml)攪
拌溶液に窒素下、−78℃でn−ブチルリチウム(2.5ml、4.12mmo
l)を滴下して添加した。この反応混合物を−40℃で1時間攪拌した。この反
応混合物に無水の塩化セリウム(884mg、3.58mmol)の乾燥テトラ
ヒドロフラン(15ml)懸濁液を−78℃で滴下して添加し、そして1時間攪
拌した。この反応混合物にトリフルオロアセトン(0.5ml、5.59mmo
l)を加え、そして得られた混合物を−78℃で1時間攪拌した。この混合物は
、飽和塩化アンモニウム溶液で反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出した。合
わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して粗製生成物を得
、そしてこの生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーでヘキサンと酢酸エ
チルの傾斜(20:1、15:1、12:1、10:1)で溶出して精製して、
標題化合物を得た(555mg、50.3%)。
ラヒドロピラン−2−イルオキシ)エチル)フェニル)プロパン−2−オール 2−(2−(2−ブロモ−5−メトキシフェニル)エトキシ)テトラヒドロピ
ラン(1.0g、3.17mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(20ml)攪
拌溶液に窒素下、−78℃でn−ブチルリチウム(2.5ml、4.12mmo
l)を滴下して添加した。この反応混合物を−40℃で1時間攪拌した。この反
応混合物に無水の塩化セリウム(884mg、3.58mmol)の乾燥テトラ
ヒドロフラン(15ml)懸濁液を−78℃で滴下して添加し、そして1時間攪
拌した。この反応混合物にトリフルオロアセトン(0.5ml、5.59mmo
l)を加え、そして得られた混合物を−78℃で1時間攪拌した。この混合物は
、飽和塩化アンモニウム溶液で反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出した。合
わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して粗製生成物を得
、そしてこの生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーでヘキサンと酢酸エ
チルの傾斜(20:1、15:1、12:1、10:1)で溶出して精製して、
標題化合物を得た(555mg、50.3%)。
【0082】 1H−NMR(CDCl3):7.35〜7.31(m、1H)、6.78〜
6.74(m、2H)、5.70及び5.62(各々s、全体で1H)、4.6
3及び4.48(各々m、全体で1H)、4.18〜4.11及び3.99〜3
.92(各々m、全体で1H)、3.80(s、3H)、3.77〜3.43(
m、3H)、3.33〜2.90(m、2H)、1.80及び1.78(各々s
、全体で3H)、1.75〜1.26(m、6H)
6.74(m、2H)、5.70及び5.62(各々s、全体で1H)、4.6
3及び4.48(各々m、全体で1H)、4.18〜4.11及び3.99〜3
.92(各々m、全体で1H)、3.80(s、3H)、3.77〜3.43(
m、3H)、3.33〜2.90(m、2H)、1.80及び1.78(各々s
、全体で3H)、1.75〜1.26(m、6H)
【0083】 (iv)6−メトキシ−1−メチル−1−トリフルオロメチルイソクロマン 1,1,1−トリフルオロ−2−(4−メトキシ−2−(2−(テトラヒドロ
ピラン−2−イルオキシ)エチル)フェニル)−プロパン−2−オール(470
mg、1.35mmol)と濃塩酸(4ml)の混合物を120℃で3時間攪拌
した。冷却後、反応混合物を水で希釈し、そして水性層をジクロロメタンで抽出
した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して標題化合物を褐
色油状物として得た(460mg)。これはそれ以上精製しないで使用した。
ピラン−2−イルオキシ)エチル)フェニル)−プロパン−2−オール(470
mg、1.35mmol)と濃塩酸(4ml)の混合物を120℃で3時間攪拌
した。冷却後、反応混合物を水で希釈し、そして水性層をジクロロメタンで抽出
した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して標題化合物を褐
色油状物として得た(460mg)。これはそれ以上精製しないで使用した。
【0084】 (v)6−メトキシ−1−メチル−1−トリフルオロメチルイソクロマン−7−
カルボアルデヒド 実施例1の6−メトキシ−3−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロイソベ
ンゾフラン−5−カルボアルデヒドの製造方法に従って、6−メトキシ−1−メ
チル−1−トリフルオロメチルイソクロマン(460mg)を標題化合物に変換
した(179mg、1,1,1−トリフルオロ−2−(4−メトキシ−2−(2
−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)エチル)フェニル)−プロパン−2
−オールから48.3%)。 1H−NMR(CDCl3):10.41(s、1H)、7.82(s、1H
)、6.78(s、1H)、4.19〜4.11(m、1H)、3.94(s、
3H)、3.94〜3.87(m、1H)、2.91(t、J=4.4Hz、2
H)、1.67(s、3H)
カルボアルデヒド 実施例1の6−メトキシ−3−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロイソベ
ンゾフラン−5−カルボアルデヒドの製造方法に従って、6−メトキシ−1−メ
チル−1−トリフルオロメチルイソクロマン(460mg)を標題化合物に変換
した(179mg、1,1,1−トリフルオロ−2−(4−メトキシ−2−(2
−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)エチル)フェニル)−プロパン−2
−オールから48.3%)。 1H−NMR(CDCl3):10.41(s、1H)、7.82(s、1H
)、6.78(s、1H)、4.19〜4.11(m、1H)、3.94(s、
3H)、3.94〜3.87(m、1H)、2.91(t、J=4.4Hz、2
H)、1.67(s、3H)
【0085】 (vi)1−tert−ブトキシカルボニル−(2S,3S)−3−(6−メト
キシ−1−メチル−1−トリフルオロメチルイソクロマン−7−イル)メチルア
ミノ−2−フェニルピペリジン 実施例1の1−tert−ブトキシカルボニル−(2S,3S)−3−(6−
メトキシ−3−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−
イル)メチルアミノ−2−フェニルピペリジンの製造方法に従って、6−メトキ
シ−1−メチル−1−トリフルオロメチルイソクロマン−7−カルボアルデヒド
(184mg、0.67mmol)を標題化合物に変換した(330mg、91
.8%)。
キシ−1−メチル−1−トリフルオロメチルイソクロマン−7−イル)メチルア
ミノ−2−フェニルピペリジン 実施例1の1−tert−ブトキシカルボニル−(2S,3S)−3−(6−
メトキシ−3−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−
イル)メチルアミノ−2−フェニルピペリジンの製造方法に従って、6−メトキ
シ−1−メチル−1−トリフルオロメチルイソクロマン−7−カルボアルデヒド
(184mg、0.67mmol)を標題化合物に変換した(330mg、91
.8%)。
【0086】 1H−NMR(CDCl3):7.59〜7.55(m、2H)、7.34〜
7.17(m、4H)、6.56(s、1H)、5.44(m、1H)、4.1
6〜4.08(m、1H)、3.99〜3.84(m、2H)、3.80(m、
2H)、3.72及び3.71(各々s、全体で3H)、3.06〜2.98(
m、2H)、2.83〜2.81(m、2H)、1.85〜1.61(m、4H
)、1.63及び1.61(各々s、全体で3H)、1.50〜1.40(m、
1H)、1.39(s、9H)
7.17(m、4H)、6.56(s、1H)、5.44(m、1H)、4.1
6〜4.08(m、1H)、3.99〜3.84(m、2H)、3.80(m、
2H)、3.72及び3.71(各々s、全体で3H)、3.06〜2.98(
m、2H)、2.83〜2.81(m、2H)、1.85〜1.61(m、4H
)、1.63及び1.61(各々s、全体で3H)、1.50〜1.40(m、
1H)、1.39(s、9H)
【0087】 (vii)(2S,3S)−3−(6−メトキシ−1−メチル−1−トリフルオ
ロメチルイソクロマン−7−イル)メチルアミノ−2−フェニルピペリジン二塩
酸塩 実施例1の(2S,3S)−3−(6−メトキシ−3−トリフルオロメチル−
1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−イル)メチルアミノ−2−フェニルピ
ペリジン二塩酸塩の製造方法に従って、1−tert−ブトキシカルボニル−(
2S,3S)−3−(6−メトキシ−1−メチル−1−トリフルオロメチルイソ
クロマン−7−イル)メチルアミノ−2−フェニルピペリジン(325mg、0
.61mmol)を標題化合物に変換した(88mg、28.4%)。
ロメチルイソクロマン−7−イル)メチルアミノ−2−フェニルピペリジン二塩
酸塩 実施例1の(2S,3S)−3−(6−メトキシ−3−トリフルオロメチル−
1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−イル)メチルアミノ−2−フェニルピ
ペリジン二塩酸塩の製造方法に従って、1−tert−ブトキシカルボニル−(
2S,3S)−3−(6−メトキシ−1−メチル−1−トリフルオロメチルイソ
クロマン−7−イル)メチルアミノ−2−フェニルピペリジン(325mg、0
.61mmol)を標題化合物に変換した(88mg、28.4%)。
【0088】 融点:193〜201℃ 1H−NMR(主異性体、遊離アミン、CDCl3):7.33〜7.20(
m、5H)、6.95(s、1H)、6.43(s、1H)、4.13〜4.0
9(m、1H)、3.92〜3.84(m、2H)、3.62(d、J=13.
9Hz、1H)、3.51(s、3H)、3.33(d、J=13.9Hz、1
H)、3.31〜3.24(m、1H)、2.84〜2.74(m、4H)、2
.12〜2.07(m、1H)、1.94〜1.82(m、1H)、1.67〜
1.62(m、1H)、1.59(s、3H)、1.43〜1.38(m、1H
) イソクロマン環の1位におけるエピマーのジアステレオマー比は1H−NMR
で5:1(1R:1S)であると決定された。これらの異性体は(2S,3S)
−3−[(1R)−6−メトキシ−1−メチル−1−トリフルオロメチルイソク
ロマン−7−イル]メチルアミノ−2−フェニルピペリジン及び(2S,3S)
−3−[(1R)−6−メトキシ−1−メチル−1−トリフルオロメチルイソク
ロマン−7−イル]メチルアミノ−2−フェニルピペリジンである。
m、5H)、6.95(s、1H)、6.43(s、1H)、4.13〜4.0
9(m、1H)、3.92〜3.84(m、2H)、3.62(d、J=13.
9Hz、1H)、3.51(s、3H)、3.33(d、J=13.9Hz、1
H)、3.31〜3.24(m、1H)、2.84〜2.74(m、4H)、2
.12〜2.07(m、1H)、1.94〜1.82(m、1H)、1.67〜
1.62(m、1H)、1.59(s、3H)、1.43〜1.38(m、1H
) イソクロマン環の1位におけるエピマーのジアステレオマー比は1H−NMR
で5:1(1R:1S)であると決定された。これらの異性体は(2S,3S)
−3−[(1R)−6−メトキシ−1−メチル−1−トリフルオロメチルイソク
ロマン−7−イル]メチルアミノ−2−フェニルピペリジン及び(2S,3S)
−3−[(1R)−6−メトキシ−1−メチル−1−トリフルオロメチルイソク
ロマン−7−イル]メチルアミノ−2−フェニルピペリジンである。
【0089】 より一層可溶性のエピマーは母液から回収された。イソクロマン環の1位にお
けるエピマーのジアステレオマー比は1H−NMRで1:3(1R:1S)であ
ると決定された。 標題化合物の絶対立体化学は、再結晶によって更に精製した後、(3R)異性
体のX線結晶学によって決定された。
けるエピマーのジアステレオマー比は1H−NMRで1:3(1R:1S)であ
ると決定された。 標題化合物の絶対立体化学は、再結晶によって更に精製した後、(3R)異性
体のX線結晶学によって決定された。
【0090】 1H−NMR(主異性体、遊離アミン、CDCl3):7.33〜7.20(
m、5H)、6.99(s、1H)、6.40(s、1H)、4.13〜4.0
9(m、1H)、3.92〜3.84(m、2H)、3.62(d、J=13.
9Hz、1H)、3.45(s、3H)、3.33(d、J=13.9Hz、1
H)、3.31〜3.24(m、1H)、2.84〜2.74(m、4H)、2
.12〜2.07(m、1H)、1.94〜1.82(m、1H)、1.67〜
1.62(m、1H)、1.59(s、3H)、1.43〜1.38(m、1H
)
m、5H)、6.99(s、1H)、6.40(s、1H)、4.13〜4.0
9(m、1H)、3.92〜3.84(m、2H)、3.62(d、J=13.
9Hz、1H)、3.45(s、3H)、3.33(d、J=13.9Hz、1
H)、3.31〜3.24(m、1H)、2.84〜2.74(m、4H)、2
.12〜2.07(m、1H)、1.94〜1.82(m、1H)、1.67〜
1.62(m、1H)、1.59(s、3H)、1.43〜1.38(m、1H
)
【0091】 実施例4 (2S,3S)−3−(6−メトキシ−3−メチル−3−トリフルオロメチル−
1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−イル)メチルアミノ−2−フェニルピ
ペリジンの製造 (i)2−ブロモ−5−メトキシベンジルクロリド ジクロロメタン(400ml)中に溶解した3−メトキシベンジルクロリド(
37.2g、0.238mol)とピリジン(23.1ml、0.286mol
)の攪拌溶液に0℃で臭素(23ml、0.880mol)を添加した。得られ
た混合物を0℃で1時間、次いで室温で18時間攪拌した。これをチオ硫酸ナト
リウムの飽和水溶液で希釈し、そしてジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出
物をチオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液、水、2N HCl、水及び食塩水で順次洗浄した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、そ
して濃縮して粗製生成物を僅かに黄色の結晶として得た。これを酢酸エチルに溶
解し、そして沈殿物をろ過した。ろ液を洗浄し、そして濃縮して僅かに黄色の結
晶を得、そしてこれをヘキサンで洗浄して標題化合物を白色結晶として得た(4
3g、77%)。 1H−NMR(CDCl3):7.44(d、J=8.8Hz、1H)、7.
02(d、J=3.3Hz、1H)、6.74(dd、J=8.8、3.3Hz
、1H)、4.64(s、2H)、3.79(s、3H)
1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−イル)メチルアミノ−2−フェニルピ
ペリジンの製造 (i)2−ブロモ−5−メトキシベンジルクロリド ジクロロメタン(400ml)中に溶解した3−メトキシベンジルクロリド(
37.2g、0.238mol)とピリジン(23.1ml、0.286mol
)の攪拌溶液に0℃で臭素(23ml、0.880mol)を添加した。得られ
た混合物を0℃で1時間、次いで室温で18時間攪拌した。これをチオ硫酸ナト
リウムの飽和水溶液で希釈し、そしてジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出
物をチオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液、水、2N HCl、水及び食塩水で順次洗浄した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、そ
して濃縮して粗製生成物を僅かに黄色の結晶として得た。これを酢酸エチルに溶
解し、そして沈殿物をろ過した。ろ液を洗浄し、そして濃縮して僅かに黄色の結
晶を得、そしてこれをヘキサンで洗浄して標題化合物を白色結晶として得た(4
3g、77%)。 1H−NMR(CDCl3):7.44(d、J=8.8Hz、1H)、7.
02(d、J=3.3Hz、1H)、6.74(dd、J=8.8、3.3Hz
、1H)、4.64(s、2H)、3.79(s、3H)
【0092】 (ii)5−メトキシ−1−メチル−1−トリフルオロメチル−1,3−ジヒド
ロイソベンゾフラン 乾燥テトラヒドロフラン(330ml)とヘキサン(110ml)の混合物中
2−ブロモ−5−メトキシベンジルクロリド(13.8g、0.059mol)
の攪拌溶液に窒素下、−100℃で30分かけてヘキサン中n−ブチルリチウム
(37.2ml、0.062mol)を滴下して添加し、そしてこの反応混合物
を−100℃で2.5時間攪拌した。次いで、同じ温度でこの混合物に、乾燥テ
トラヒドロフラン(15ml)及びヘキサン(5ml)に溶解した1,1,1−
トリフルオロアセトン(6.3ml、0.071mol)溶液を滴下して添加し
、そして得られた混合物を−30℃まで上昇させた。この混合物は水で反応を停
止させ、そして溶媒を留去して除去した。残渣をヘキサンで抽出した。有機抽出
物を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して粗製生成物を僅かに黄色の油状
物として得た(13.6g)。この粗製油状物(13.6g)、グリシン(57
5mg、7.66mmol)及び水酸化カリウム(703mg、12.53mm
ol)をエタノール(30ml)と水(20ml)の混合物中に溶解し、そして
2時間還流して攪拌した。冷却後、反応混合物を食塩水で希釈し、そしてヘキサ
ンで抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発濃縮して僅
かに黄色の油状物(12.6g)を得、そしてこれを蒸留(94〜98℃/1.
5mmHg)精製して、標題化合物を無色油状物として得た(10.8g、78
.7%)。
ロイソベンゾフラン 乾燥テトラヒドロフラン(330ml)とヘキサン(110ml)の混合物中
2−ブロモ−5−メトキシベンジルクロリド(13.8g、0.059mol)
の攪拌溶液に窒素下、−100℃で30分かけてヘキサン中n−ブチルリチウム
(37.2ml、0.062mol)を滴下して添加し、そしてこの反応混合物
を−100℃で2.5時間攪拌した。次いで、同じ温度でこの混合物に、乾燥テ
トラヒドロフラン(15ml)及びヘキサン(5ml)に溶解した1,1,1−
トリフルオロアセトン(6.3ml、0.071mol)溶液を滴下して添加し
、そして得られた混合物を−30℃まで上昇させた。この混合物は水で反応を停
止させ、そして溶媒を留去して除去した。残渣をヘキサンで抽出した。有機抽出
物を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して粗製生成物を僅かに黄色の油状
物として得た(13.6g)。この粗製油状物(13.6g)、グリシン(57
5mg、7.66mmol)及び水酸化カリウム(703mg、12.53mm
ol)をエタノール(30ml)と水(20ml)の混合物中に溶解し、そして
2時間還流して攪拌した。冷却後、反応混合物を食塩水で希釈し、そしてヘキサ
ンで抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発濃縮して僅
かに黄色の油状物(12.6g)を得、そしてこれを蒸留(94〜98℃/1.
5mmHg)精製して、標題化合物を無色油状物として得た(10.8g、78
.7%)。
【0093】 1H−NMR(CDCl3):7.20(d、J=8.4Hz、1H)、6.
87(dd、J=8.4、2.6Hz、1H)、6.76(d、J=2.6Hz
、1H)、5.21〜5.09(m、2H)、3.82(s、3H)、1.65
(d、J=1.1Hz、3H)
87(dd、J=8.4、2.6Hz、1H)、6.76(d、J=2.6Hz
、1H)、5.21〜5.09(m、2H)、3.82(s、3H)、1.65
(d、J=1.1Hz、3H)
【0094】 (iii)3−メチル−3−トリフルオロメチル−6−メトキシ−1,3−ジヒ
ドロイソベンゾフラン−5−カルボアルデヒド 5−メトキシ−1−メチル−1−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロイソ
ベンゾフラン(10.8g、0.046mol)の乾燥ジクロロメタン(280
ml)攪拌溶液に窒素下、−78℃で塩化チタン(IV)(11.2ml、0.
102mol)を滴下して添加し、そして得られた溶液を15分間攪拌した。得
られた褐色溶液に−78℃で、ジクロロメチルメチルエーテル(8.4ml、0
.093mol)の乾燥ジクロロメタン(20ml)溶液を添加し、そして1.
5時間攪拌した。この混合物を氷−水に注ぎ、そして室温で30分間攪拌した。
有機層を分離し、そして水性層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出
物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して標題化合物を
僅かに黄色の結晶として得た(12.1g、定量的)。 1H−NMR(CDCl3):10.45(s、1H)、7.79(s、1H
)、6.88(s、1H)、5.25〜5.13(m、2H)、3.97(s、
3H)、1.68(m、3H)
ドロイソベンゾフラン−5−カルボアルデヒド 5−メトキシ−1−メチル−1−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロイソ
ベンゾフラン(10.8g、0.046mol)の乾燥ジクロロメタン(280
ml)攪拌溶液に窒素下、−78℃で塩化チタン(IV)(11.2ml、0.
102mol)を滴下して添加し、そして得られた溶液を15分間攪拌した。得
られた褐色溶液に−78℃で、ジクロロメチルメチルエーテル(8.4ml、0
.093mol)の乾燥ジクロロメタン(20ml)溶液を添加し、そして1.
5時間攪拌した。この混合物を氷−水に注ぎ、そして室温で30分間攪拌した。
有機層を分離し、そして水性層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出
物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して標題化合物を
僅かに黄色の結晶として得た(12.1g、定量的)。 1H−NMR(CDCl3):10.45(s、1H)、7.79(s、1H
)、6.88(s、1H)、5.25〜5.13(m、2H)、3.97(s、
3H)、1.68(m、3H)
【0095】 (iv)(2S,3S)−3−(6−メトキシ−3−メチル−3−トリフルオロ
メチル−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−イル)メチルアミノ−2−フ
ェニルピペリジン 国際特許公開WO92/17449に記載されている方法で製造した(2S,
3S)−2−フェニル−3−アミノピペリジン(4.1g、23.1mmol)
と3−メチル−3−トリフルオロメチル−6−メトキシ−1,3−ジヒドロイソ
ベンゾフラン−5−カルボアルデヒド(6.1g、23.3mol)の乾燥ジク
ロロメタン(200ml)攪拌溶液に、窒素下室温でトリアセトキシホウ水素化
ナトリウム(7.8g、36.9mmol)を分割して添加し、そして得られた
混合物を同じ温度で16時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を使用して
pHを10未満に調整し、そしてジクロロメタンで抽出した。抽出物を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、そして濃縮して僅かに黄色の無晶形固形物(10.1g)を
得た。酢酸エチルに溶解した上記粗製生成物にメタノール性HCl溶液を添加し
た。形成した固形物をろ過して集め、真空下で乾燥し、そしてその後メタノール
から結晶化して精製して、標題化合物を白色結晶として得た。
メチル−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−イル)メチルアミノ−2−フ
ェニルピペリジン 国際特許公開WO92/17449に記載されている方法で製造した(2S,
3S)−2−フェニル−3−アミノピペリジン(4.1g、23.1mmol)
と3−メチル−3−トリフルオロメチル−6−メトキシ−1,3−ジヒドロイソ
ベンゾフラン−5−カルボアルデヒド(6.1g、23.3mol)の乾燥ジク
ロロメタン(200ml)攪拌溶液に、窒素下室温でトリアセトキシホウ水素化
ナトリウム(7.8g、36.9mmol)を分割して添加し、そして得られた
混合物を同じ温度で16時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を使用して
pHを10未満に調整し、そしてジクロロメタンで抽出した。抽出物を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、そして濃縮して僅かに黄色の無晶形固形物(10.1g)を
得た。酢酸エチルに溶解した上記粗製生成物にメタノール性HCl溶液を添加し
た。形成した固形物をろ過して集め、真空下で乾燥し、そしてその後メタノール
から結晶化して精製して、標題化合物を白色結晶として得た。
【0096】 融点:200〜207℃ 1H−NMR(主異性体、遊離アミン、CDCl3):7.31〜7.21(
m、5H)、6.89(s、1H)、6.54(s、1H)、5.16〜5.0
4(m、2H)、3.90(d、J=2.3Hz、1H)、3.68(d、J=
14.3Hz、1H)、3.52(s、3H)、3.40(d、J=14.3H
z、1H)、3.29〜3.26(m、1H)、2.85〜2.75(m、2H
)、2.14〜2.09(m、1H)、1.95〜1.76(m、1H)、1.
66〜1.54(m、1H)、1.60(s、3H)、1.44〜1.40(m
、1H)
m、5H)、6.89(s、1H)、6.54(s、1H)、5.16〜5.0
4(m、2H)、3.90(d、J=2.3Hz、1H)、3.68(d、J=
14.3Hz、1H)、3.52(s、3H)、3.40(d、J=14.3H
z、1H)、3.29〜3.26(m、1H)、2.85〜2.75(m、2H
)、2.14〜2.09(m、1H)、1.95〜1.76(m、1H)、1.
66〜1.54(m、1H)、1.60(s、3H)、1.44〜1.40(m
、1H)
【0097】 1H NMRによる分析で、ジヒドロイソベンゾフラン環の3位におけるジア ステレオマー比は98:2(3R:3S)であることが示された。これらの異性
体は(2S,3S)−3−[(3R)−6−メトキシ−3−メチル−3−トリフ
ルオロメチル−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−イル]メチルアミノ−
2−フェニルピペリジンと(2S,3S)−3−[(3S)−6−メトキシ−3
−メチル−3−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−
イル]メチルアミノ−2−フェニルピペリジンである。
体は(2S,3S)−3−[(3R)−6−メトキシ−3−メチル−3−トリフ
ルオロメチル−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−イル]メチルアミノ−
2−フェニルピペリジンと(2S,3S)−3−[(3S)−6−メトキシ−3
−メチル−3−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−
イル]メチルアミノ−2−フェニルピペリジンである。
【0098】 残渣母液から、ジヒドロイソベンゾフラン環の3位における他のエピマーが9
:1(3S:3R)混合物として回収された。 標題化合物の絶対立体化学は、再結晶によって更に精製した後に(3R)異性
体のX線結晶学で決定された。
:1(3S:3R)混合物として回収された。 標題化合物の絶対立体化学は、再結晶によって更に精製した後に(3R)異性
体のX線結晶学で決定された。
【0099】 1H−NMR(主異性体、遊離アミン、CDCl3):7.31〜7.19(
m、5H)、6.94(s、1H)、6.51(s、1H)、5.16〜5.0
4(m、2H)、3.89(d、J=2.2Hz、1H)、3.67(d、J=
14.3Hz、1H)、3.48(s、3H)、3.37(d、J=14.3H
z、1H)、3.28〜3.24(m、1H)、2.85〜2.75(m、2H
)、2.14〜2.09(m、1H)、1.97〜1.86(m、1H)、1.
69〜1.56(m、1H)、1.59(s、3H)、1.45〜1.40(m
、1H)
m、5H)、6.94(s、1H)、6.51(s、1H)、5.16〜5.0
4(m、2H)、3.89(d、J=2.2Hz、1H)、3.67(d、J=
14.3Hz、1H)、3.48(s、3H)、3.37(d、J=14.3H
z、1H)、3.28〜3.24(m、1H)、2.85〜2.75(m、2H
)、2.14〜2.09(m、1H)、1.97〜1.86(m、1H)、1.
69〜1.56(m、1H)、1.59(s、3H)、1.45〜1.40(m
、1H)
【0100】 実施例5 (2S,3S)−3−(6−メトキシ−3−フェニル−3−トリフルオロメチル
−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−イル)メチルアミノ−2−フェニル
ピペリジン二塩酸塩の製造 (i)1−トリフルオロメチル−5−メトキシ−1−フェニル−1,3−ジヒド
ロイソベンゾフラン
−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−イル)メチルアミノ−2−フェニル
ピペリジン二塩酸塩の製造 (i)1−トリフルオロメチル−5−メトキシ−1−フェニル−1,3−ジヒド
ロイソベンゾフラン
【0101】 乾燥テトラヒドロフラン(60ml)とヘキサン(20ml)の混合物中2−
ブロモ−5−メトキシベンジルクロリド(3.0g、12.7mmol)の攪拌
溶液に窒素下、−85℃で15分かけてヘキサン中n−ブチルリチウム(8.4
ml、13.4mmol)を滴下して添加し、そしてこの反応混合物を−85℃
で2時間攪拌した。次いで、この混合物に乾燥テトラヒドロフラン(20ml)
に溶解した2,2,2−トリフルオロアセトフェノン(2.70g、15.3m
mol)溶液を同じ温度で滴下して添加し、そして得られた混合物を室温にまで
上昇させた。この混合物は水で反応を停止させ、そして溶媒を留去して除去した
。残渣をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、
そして濃縮して粗製生成物を暗黄色の油状物として得た。この粗製油状物は、実
施例4で5−メトキシ−1−メチル−1−トリフルオロメチル−1,3−ジヒド
ロイソベンゾフランの合成に関して記載したグリシンを使用する方法及びシリカ
ゲル(20g)カラムクロマトグラフィーでヘキサン−酢酸エチル(20:1)
を使用して精製して、標題化合物を淡黄色油状物として得た(760mg、20
.3%)。
ブロモ−5−メトキシベンジルクロリド(3.0g、12.7mmol)の攪拌
溶液に窒素下、−85℃で15分かけてヘキサン中n−ブチルリチウム(8.4
ml、13.4mmol)を滴下して添加し、そしてこの反応混合物を−85℃
で2時間攪拌した。次いで、この混合物に乾燥テトラヒドロフラン(20ml)
に溶解した2,2,2−トリフルオロアセトフェノン(2.70g、15.3m
mol)溶液を同じ温度で滴下して添加し、そして得られた混合物を室温にまで
上昇させた。この混合物は水で反応を停止させ、そして溶媒を留去して除去した
。残渣をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、
そして濃縮して粗製生成物を暗黄色の油状物として得た。この粗製油状物は、実
施例4で5−メトキシ−1−メチル−1−トリフルオロメチル−1,3−ジヒド
ロイソベンゾフランの合成に関して記載したグリシンを使用する方法及びシリカ
ゲル(20g)カラムクロマトグラフィーでヘキサン−酢酸エチル(20:1)
を使用して精製して、標題化合物を淡黄色油状物として得た(760mg、20
.3%)。
【0102】 1H−NMR(CDCl3):7.74〜7.66(m、2H)、7.52〜
7.28(m、4H)、6.90(dd、J=8.6、2.5Hz、1H)、6
.80〜6.76(m、1H)、5.33(d、J=12.2Hz、1H)、5
.23(d、J=12.2Hz、1H)、3.82(s、3H)
7.28(m、4H)、6.90(dd、J=8.6、2.5Hz、1H)、6
.80〜6.76(m、1H)、5.33(d、J=12.2Hz、1H)、5
.23(d、J=12.2Hz、1H)、3.82(s、3H)
【0103】 (ii)3−トリフルオロメチル−6−メトキシ−3−フェニル−1,3−ジヒ
ドロイソベンゾフラン−5−カルボアルデヒド 実施例1の6−メトキシ−3−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロイソベ
ンゾフラン−5−カルボアルデヒドの製造方法に従って、1−トリフルオロメチ
ル−5−メトキシ−1−フェニル−1,3−ジヒドロイソベンゾフランを変換し
、そして粗製生成物をシリカゲル(70g)カラムクロマトグラフィーでヘキサ
ン−酢酸エチル(5:1)を使用して精製して、標題化合物を黄色の粘性油状物
として得た(507mg、61.7%)。 1H−NMR(CDCl3):10.45(s、1H)、8.06(s、1H
)、7.75〜7.66(m、2H)、7.44〜7.30(m、3H)、6.
90(s、1H)、5.38(d、J=13.4Hz、1H)、5.27(d、
J=13.4Hz、1H)、3.96(s、3H)
ドロイソベンゾフラン−5−カルボアルデヒド 実施例1の6−メトキシ−3−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロイソベ
ンゾフラン−5−カルボアルデヒドの製造方法に従って、1−トリフルオロメチ
ル−5−メトキシ−1−フェニル−1,3−ジヒドロイソベンゾフランを変換し
、そして粗製生成物をシリカゲル(70g)カラムクロマトグラフィーでヘキサ
ン−酢酸エチル(5:1)を使用して精製して、標題化合物を黄色の粘性油状物
として得た(507mg、61.7%)。 1H−NMR(CDCl3):10.45(s、1H)、8.06(s、1H
)、7.75〜7.66(m、2H)、7.44〜7.30(m、3H)、6.
90(s、1H)、5.38(d、J=13.4Hz、1H)、5.27(d、
J=13.4Hz、1H)、3.96(s、3H)
【0104】 (iii)1−tert−ブトキシカルボニル−(2S,3S)−3−(6−メ
トキシ−3−フェニル−3−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロイソベンゾ
フラン−5−イル)メチルアミノ−2−フェニルピペリジン 実施例1の1−tert−ブトキシカルボニル−(2S,3S)−3−(6−
メトキシ−3トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−イ
ル)メチルアミノ−2−フェニルピペリジンの製造方法に従って、3−トリフル
オロメチル−6−メトキシ−3−フェニル−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン
−5−カルボアルデヒド(453mg、1.41mmol)を変換し、そしてこ
の粗製生成物をシリカゲル(40g)カラムクロマトグラフィーでジクロロメタ
ン−メタノール(80:1)を使用して精製して、標題化合物(657mg)を
淡黄色油状物として得た。この油状物はそれ以上精製しないで次の工程に使用し
た。
トキシ−3−フェニル−3−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロイソベンゾ
フラン−5−イル)メチルアミノ−2−フェニルピペリジン 実施例1の1−tert−ブトキシカルボニル−(2S,3S)−3−(6−
メトキシ−3トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−イ
ル)メチルアミノ−2−フェニルピペリジンの製造方法に従って、3−トリフル
オロメチル−6−メトキシ−3−フェニル−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン
−5−カルボアルデヒド(453mg、1.41mmol)を変換し、そしてこ
の粗製生成物をシリカゲル(40g)カラムクロマトグラフィーでジクロロメタ
ン−メタノール(80:1)を使用して精製して、標題化合物(657mg)を
淡黄色油状物として得た。この油状物はそれ以上精製しないで次の工程に使用し
た。
【0105】 (iv)(2S,3S)−3−(6−メトキシ−3−フェニル−3−トリフルオ
ロメチル−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−イル)メチルアミノ−2−
フェニルピペリジン 1−tert−ブトキシカルボニル−(2S,3S)−3−(6−メトキシ−
3−フェニル−3−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−
5−イル)メチルアミノ−2−フェニルピペリジン(657mg)の酢酸エチル
(25ml)攪拌溶液に、氷冷しながら濃塩酸(3ml)を加えた。この反応混
合物を室温で1.5時間攪拌した。この混合物のpHは、氷冷しながら2N水酸
化ナトリウムで10未満に調整した。有機層を分離し、そして水性層を酢酸エチ
ルで抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
そして濃縮して粗製生成物(559mg)を黄色油状物として得た。この粗製生
成物はシリカゲル(18g)カラムクロマトグラフィーでジクロロメタン−メタ
ノール(40:1〜10:1)を使用して精製して、標題化合物を黄色粘性油状
物として得た(497mg、87.9%)。
ロメチル−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−イル)メチルアミノ−2−
フェニルピペリジン 1−tert−ブトキシカルボニル−(2S,3S)−3−(6−メトキシ−
3−フェニル−3−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−
5−イル)メチルアミノ−2−フェニルピペリジン(657mg)の酢酸エチル
(25ml)攪拌溶液に、氷冷しながら濃塩酸(3ml)を加えた。この反応混
合物を室温で1.5時間攪拌した。この混合物のpHは、氷冷しながら2N水酸
化ナトリウムで10未満に調整した。有機層を分離し、そして水性層を酢酸エチ
ルで抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
そして濃縮して粗製生成物(559mg)を黄色油状物として得た。この粗製生
成物はシリカゲル(18g)カラムクロマトグラフィーでジクロロメタン−メタ
ノール(40:1〜10:1)を使用して精製して、標題化合物を黄色粘性油状
物として得た(497mg、87.9%)。
【0106】 (v) (2S,3S)−3−(6−メトキシ−3−フェニル−3−トリフルオ
ロメチル−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−イル)メチルアミノ−2−
フェニルピペリジン二塩酸塩 (2S,3S)−3−(3−トリフルオロメチル−6−メトキシ−3−フェニ
ル−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−イル)メチルアミノ−2−フェニ
ルピペリジン(497mg、1.03mmol)を10%塩化水素−メタノール
溶液(20ml)で処理した。溶媒を真空下で除去した後、残渣を熱エタノール
で洗浄して標題化合物を白色固形物として得た。
ロメチル−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−イル)メチルアミノ−2−
フェニルピペリジン二塩酸塩 (2S,3S)−3−(3−トリフルオロメチル−6−メトキシ−3−フェニ
ル−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−イル)メチルアミノ−2−フェニ
ルピペリジン(497mg、1.03mmol)を10%塩化水素−メタノール
溶液(20ml)で処理した。溶媒を真空下で除去した後、残渣を熱エタノール
で洗浄して標題化合物を白色固形物として得た。
【0107】 融点:203〜204℃ ジヒドロイソベンゾフラン環の3位におけるエピマーのジアステレオマー比は 1 H−NMRで6.5:1であると決定された。
【0108】 1H−NMR(主異性体、遊離アミン、CDCl3):7.71〜7.62(
m、2H)、7.45〜7.17(m、9H)、6.55(s、1H)、5.2
9(d、J=12.2Hz、1H)、5.19(d、J=12.2Hz、1H)
、3.88(d、J=2.1Hz、1H)、3.67(d、J=14.3Hz、
1H)、3.51(s、3H)、3.42(d、J=14.3Hz、1H)、3
.35〜3.23(m、1H)、2.89〜2.73(m、2H)、2.20〜
1.78(m、4H)、1.70〜1.35(m、2H) より一層可溶性のエピマーは母液から2:1混合物として回収された。
m、2H)、7.45〜7.17(m、9H)、6.55(s、1H)、5.2
9(d、J=12.2Hz、1H)、5.19(d、J=12.2Hz、1H)
、3.88(d、J=2.1Hz、1H)、3.67(d、J=14.3Hz、
1H)、3.51(s、3H)、3.42(d、J=14.3Hz、1H)、3
.35〜3.23(m、1H)、2.89〜2.73(m、2H)、2.20〜
1.78(m、4H)、1.70〜1.35(m、2H) より一層可溶性のエピマーは母液から2:1混合物として回収された。
【0109】 1H−NMR(主異性体、遊離アミン、CDCl3):7.70〜7.60(
m、2H)、7.45〜7.15(m、9H)、6.52(s、1H)、5.2
9(d、J=12.2Hz、1H)、5.19(d、J=12.2Hz、1H)
、3.90(d、J=2.5Hz、1H)、3.72(d、J=14.0Hz、
1H)、3.47(s、3H)、3.33(d、J=14.0Hz、1H)、3
.33〜3.21(m、1H)、2.88〜2.72(m、2H)、2.18〜
1.78(m、4H)、1.72〜1.35(m、2H)
m、2H)、7.45〜7.15(m、9H)、6.52(s、1H)、5.2
9(d、J=12.2Hz、1H)、5.19(d、J=12.2Hz、1H)
、3.90(d、J=2.5Hz、1H)、3.72(d、J=14.0Hz、
1H)、3.47(s、3H)、3.33(d、J=14.0Hz、1H)、3
.33〜3.21(m、1H)、2.88〜2.72(m、2H)、2.18〜
1.78(m、4H)、1.72〜1.35(m、2H)
【0110】 実施例6 (2S,3S)−3−[1−(6−メトキシ−3−メチル−3−トリフルオロメ
チル−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−イル)エチルアミノ]−2−フ
ェニルピペリジン二塩酸塩の製造 (i)5−アセチル−3−メチル−6−メトキシ−3−トリフルオロメチル−1
,3−ジヒドロイソベンゾフラン 塩化アルミニウム(689g、5.17mmol)の乾燥ジクロロメタン(1
0ml)溶液に0℃で塩化アセチル(0.37ml、5.17mmol)を添加
し、そして10分間攪拌した。5−メトキシ−1−メチル−1−トリフルオロメ
チル−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン(1.00g、4.31mmol)の
乾燥ジクロロメタン(10ml)溶液を0℃で上記混合物に滴下して添加し、そ
して得られた溶液を同じ温度で1時間攪拌した。この混合物を氷−塩酸(1N)
混合物上に注ぎ、そして有機層を分離した。水性層をジクロロメタンで抽出し、
そして有機フラクションを合わせた。この有機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣はシリカゲルカラムクロマト
グラフィーでヘキサン及び酢酸エチル(8:1)を使用して精製して、標題化合
物を白色結晶として得た(1.10g、93%)。 1H−NMR(CDCl3):7.69(s、1H)、6.86(s、1H)
、5.21(d、J=13.2Hz、1H)、5.14(d、J=13.2Hz
、1H)、3.94(s、3H)、2.62(s、3H)、1.67(s、3H
)
チル−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−イル)エチルアミノ]−2−フ
ェニルピペリジン二塩酸塩の製造 (i)5−アセチル−3−メチル−6−メトキシ−3−トリフルオロメチル−1
,3−ジヒドロイソベンゾフラン 塩化アルミニウム(689g、5.17mmol)の乾燥ジクロロメタン(1
0ml)溶液に0℃で塩化アセチル(0.37ml、5.17mmol)を添加
し、そして10分間攪拌した。5−メトキシ−1−メチル−1−トリフルオロメ
チル−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン(1.00g、4.31mmol)の
乾燥ジクロロメタン(10ml)溶液を0℃で上記混合物に滴下して添加し、そ
して得られた溶液を同じ温度で1時間攪拌した。この混合物を氷−塩酸(1N)
混合物上に注ぎ、そして有機層を分離した。水性層をジクロロメタンで抽出し、
そして有機フラクションを合わせた。この有機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣はシリカゲルカラムクロマト
グラフィーでヘキサン及び酢酸エチル(8:1)を使用して精製して、標題化合
物を白色結晶として得た(1.10g、93%)。 1H−NMR(CDCl3):7.69(s、1H)、6.86(s、1H)
、5.21(d、J=13.2Hz、1H)、5.14(d、J=13.2Hz
、1H)、3.94(s、3H)、2.62(s、3H)、1.67(s、3H
)
【0111】 (ii)(2S,3S)−3−[1−(6−メトキシ−3−メチル−3−トリフ
ルオロメチル−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−イル)エチルアミノ]
−2−フェニルピペリジン (2S,3S)−2−フェニル−3−アミノピペリジン(350mg、1.9
9mmol)、5−アセチル−3−メチル−6−メトキシ−3−トリフルオロメ
チル−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン(545mg、1.99mmol)及
びトリエチルアミン(0.83ml、5.96mmol)の乾燥ジクロロメタン
(20ml)中攪拌混合物に0℃で四塩化チタン(0.11ml、0.99mm
ol)を添加した。この混合物を室温で1時間攪拌し、そしてその後0℃に冷却
した。同じ温度でメタノール(5ml)中シアノホウ水素化ナトリウム(374
mg、5.96mmol)を添加し、そしてこの混合物を室温まで加温し、そし
て30分間攪拌した。塩酸(1N、15ml)を添加し、そしてこの混合物を室
温で1時間攪拌した。得られた混合物に酢酸エチル(80ml)を加え、そして
この混合物を塩酸(1N、60ml×3)で抽出した。合わせた水性抽出物を酢
酸エチル(60ml×2)で洗浄し、そして飽和炭酸カリウム水でpHをpH9
に調整した。水性層を酢酸エチル(60ml×3)で抽出し、そして合わせた有
機フラクションを飽和重炭酸ナトリウム溶液(60ml)で洗浄した。有機溶液
を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空下で留去して粗製生成物を得た。この生
成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーでヘキサン:酢酸エチル(10:1
)で溶出して精製して、標題化合物を無色泡状物として得た(145mg、17
%)。
ルオロメチル−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−イル)エチルアミノ]
−2−フェニルピペリジン (2S,3S)−2−フェニル−3−アミノピペリジン(350mg、1.9
9mmol)、5−アセチル−3−メチル−6−メトキシ−3−トリフルオロメ
チル−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン(545mg、1.99mmol)及
びトリエチルアミン(0.83ml、5.96mmol)の乾燥ジクロロメタン
(20ml)中攪拌混合物に0℃で四塩化チタン(0.11ml、0.99mm
ol)を添加した。この混合物を室温で1時間攪拌し、そしてその後0℃に冷却
した。同じ温度でメタノール(5ml)中シアノホウ水素化ナトリウム(374
mg、5.96mmol)を添加し、そしてこの混合物を室温まで加温し、そし
て30分間攪拌した。塩酸(1N、15ml)を添加し、そしてこの混合物を室
温で1時間攪拌した。得られた混合物に酢酸エチル(80ml)を加え、そして
この混合物を塩酸(1N、60ml×3)で抽出した。合わせた水性抽出物を酢
酸エチル(60ml×2)で洗浄し、そして飽和炭酸カリウム水でpHをpH9
に調整した。水性層を酢酸エチル(60ml×3)で抽出し、そして合わせた有
機フラクションを飽和重炭酸ナトリウム溶液(60ml)で洗浄した。有機溶液
を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空下で留去して粗製生成物を得た。この生
成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーでヘキサン:酢酸エチル(10:1
)で溶出して精製して、標題化合物を無色泡状物として得た(145mg、17
%)。
【0112】 1H−NMR分析で、これがジヒドロイソベンゾフランのC−3とエチルアミ
ノ部分のC1に基づく4個のジアステレオマーの5:5:2:2混合物から構成
されていることが示された。 1H−NMR(C6D6、部分データ):1.70、1.59、1.56及び
1.52(4個のシングレット、全体で3H。比率はそれぞれ5:5:2:2で
あった。)
ノ部分のC1に基づく4個のジアステレオマーの5:5:2:2混合物から構成
されていることが示された。 1H−NMR(C6D6、部分データ):1.70、1.59、1.56及び
1.52(4個のシングレット、全体で3H。比率はそれぞれ5:5:2:2で
あった。)
【0113】 (iii)(2S,3S)−3−[1−(6−メトキシ−3−メチル−3−トリ
フルオロメチル−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−イル)エチルアミノ
]−2−フェニルピペリジン二塩酸塩 (2S,3S)−3−[1−(6−メトキシ−3−メチル−3−トリフルオロ
メチル−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−イル)エチルアミノ]−2−
フェニルピペリジン(106mg、0.24mmol)のメタノール(1ml)
攪拌溶液に、10%メタノール性塩化水素(10ml)を添加し、続いて室温で
30分間攪拌した。この混合物を真空下で濃縮し、そして残渣をメタノール及び
ジエチルエーテルから結晶化して白色固形物を得た(45mg、36%)。
フルオロメチル−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−イル)エチルアミノ
]−2−フェニルピペリジン二塩酸塩 (2S,3S)−3−[1−(6−メトキシ−3−メチル−3−トリフルオロ
メチル−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−イル)エチルアミノ]−2−
フェニルピペリジン(106mg、0.24mmol)のメタノール(1ml)
攪拌溶液に、10%メタノール性塩化水素(10ml)を添加し、続いて室温で
30分間攪拌した。この混合物を真空下で濃縮し、そして残渣をメタノール及び
ジエチルエーテルから結晶化して白色固形物を得た(45mg、36%)。
【0114】 この固形物のジアステレオマー比は1H−NMR分析で20:30:1:3で
あると決定された。
あると決定された。
【0115】 1H−NMR(遊離塩基、C6D6、部分データ):6.06(s、1H)、
5.00(d、J=12.0Hz、1H)、4.83(d、J=12.0Hz、
1H)、3.59〜3.36(m、2H)、3.18、3.17及び3.13(
3s、全体で3H)、3.07〜3.01(m、1H)、2.68〜2.63(
m、1H)、2.49〜2.37(m、1H)、1.73、1.62、1.56
及び1.53(4個のシングレット、全体で3H。この比率はそれぞれ20:3
0:1:3であった)、1.31、1.28、1.07及び1.01(4個のダ
ブレット、それぞれ、J=5.6、5.6、6.3及び6.6Hz、全体で3H
)
5.00(d、J=12.0Hz、1H)、4.83(d、J=12.0Hz、
1H)、3.59〜3.36(m、2H)、3.18、3.17及び3.13(
3s、全体で3H)、3.07〜3.01(m、1H)、2.68〜2.63(
m、1H)、2.49〜2.37(m、1H)、1.73、1.62、1.56
及び1.53(4個のシングレット、全体で3H。この比率はそれぞれ20:3
0:1:3であった)、1.31、1.28、1.07及び1.01(4個のダ
ブレット、それぞれ、J=5.6、5.6、6.3及び6.6Hz、全体で3H
)
【0116】 母液は減圧下で留去した。残渣固形物をジエチルエーテルで洗浄し、そして乾
燥して淡黄色固形物を得た(39mg、32%)。 この固形物の1H−NMR分析によってジアステレオマー比は5:1:5:4
であることが示された。
燥して淡黄色固形物を得た(39mg、32%)。 この固形物の1H−NMR分析によってジアステレオマー比は5:1:5:4
であることが示された。
【0117】 1H−NMR(遊離塩基、C6D6、部分データ):6.06(s、1H)、
5.03〜4.96(m、1H)、4.85〜4.77(m、1H)、3.18
、3.17及び3.13(3s、全体で3H)、1.71、1.58、1.53
及び1.52(4個のシングレット、全体で3H。この比率はそれぞれ5:1:
5:4)、1.29、1.26、1.05及び1.00(4個のダブレット、そ
れぞれ、J=4.5、4.5、6.3及び6.6Hz、全体で3H)
5.03〜4.96(m、1H)、4.85〜4.77(m、1H)、3.18
、3.17及び3.13(3s、全体で3H)、1.71、1.58、1.53
及び1.52(4個のシングレット、全体で3H。この比率はそれぞれ5:1:
5:4)、1.29、1.26、1.05及び1.00(4個のダブレット、そ
れぞれ、J=4.5、4.5、6.3及び6.6Hz、全体で3H)
【0118】 実施例7 (2S,3S)−3−[(1R)−6−メトキシ−1−メチル−1−トリフルオ
ロメチルイソクロマン−7−イル]メチルアミノ−2−フェニルピペリジン二塩
酸塩の製造 (i)6−ヒドロキシ−1−メチル−1−トリフルオロメチルイソクロマン 6−メトキシ−1−メチル−1−トリフルオロメチルイソクロマン(71g、
0.29mol)のAcOH(600ml)攪拌溶液に、48%HBr水(30
0ml)を加え、そしてこの混合物を130℃で13時間攪拌した。真空下でA
cOHを除去した後、pHが5〜6になるまで上記反応混合物を水性NaOH(
8M)で処理した。得られた溶液をEtOAc(400ml×2)で抽出し、そ
して合わせたEtOAc抽出物を食塩水(100ml)で洗浄し、MgSO4で
乾燥し、そして真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル
、15×20cm、17%AcOEt−ヘキサン)によって6−ヒドロキシ−1
−メチル−1−トリフルオロメチルイソクロマン(67g、100%)が無色油
状物として得られた。 1H−NMR(CDCl3):7.22(d、J=9.1Hz、1H)、6.
73(dd、J=9.1、2.6Hz、1H)、6.63(d、J=2.6Hz
、1H)、5.00(s、1H)、4.17〜4.07(m、1H)、3.90
(dt、J=11、5.8Hz、1H)、2.84〜2.78(m、2H)、1
.64(s、3H)
ロメチルイソクロマン−7−イル]メチルアミノ−2−フェニルピペリジン二塩
酸塩の製造 (i)6−ヒドロキシ−1−メチル−1−トリフルオロメチルイソクロマン 6−メトキシ−1−メチル−1−トリフルオロメチルイソクロマン(71g、
0.29mol)のAcOH(600ml)攪拌溶液に、48%HBr水(30
0ml)を加え、そしてこの混合物を130℃で13時間攪拌した。真空下でA
cOHを除去した後、pHが5〜6になるまで上記反応混合物を水性NaOH(
8M)で処理した。得られた溶液をEtOAc(400ml×2)で抽出し、そ
して合わせたEtOAc抽出物を食塩水(100ml)で洗浄し、MgSO4で
乾燥し、そして真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル
、15×20cm、17%AcOEt−ヘキサン)によって6−ヒドロキシ−1
−メチル−1−トリフルオロメチルイソクロマン(67g、100%)が無色油
状物として得られた。 1H−NMR(CDCl3):7.22(d、J=9.1Hz、1H)、6.
73(dd、J=9.1、2.6Hz、1H)、6.63(d、J=2.6Hz
、1H)、5.00(s、1H)、4.17〜4.07(m、1H)、3.90
(dt、J=11、5.8Hz、1H)、2.84〜2.78(m、2H)、1
.64(s、3H)
【0119】 (ii)6−アセトキシ−1−メチル−1−トリフルオロメチルイソクロマン 6−ヒドロキシ−1−メチル−1−トリフルオロメチルイソクロマン(79g
、0.34mol)及びトリエチルアミン(120ml、0.88mol)のT
HF(680ml)攪拌溶液に0℃で塩化アセチル(31ml、0.44mol
)を加え、そしてこの混合物を室温で1時間攪拌した。この反応物は1N−HC
l水(400ml)を添加して反応を停止させ、そしてAcOEt(500ml
)で抽出した。抽出物を飽和NaHCO3水(100ml)及び食塩水(100
ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして真空下で濃縮した。残渣をフラッ
シュクロマトグラフィー(シリカゲル、15×20cm、6%AcOEt−ヘキ
サン)で精製して6−アセトキシ−1−メチル−1−トリフルオロメチルイソク
ロマン(83g、89%)を無色油状物として得た。 1H−NMR(CDCl3):7.36(d、J=7.2Hz、1H)、6.
98(dd、J=7.2、2.5Hz、1H)、6.91(d、J=2.5Hz
、1H)、4.18〜4.08(m、1H)、3.92(dt、J=11、5.
4Hz、1H)、2.86(t、J=5.4Hz、2H)、2.30(s、1H
)、1.66(s、3H)
、0.34mol)及びトリエチルアミン(120ml、0.88mol)のT
HF(680ml)攪拌溶液に0℃で塩化アセチル(31ml、0.44mol
)を加え、そしてこの混合物を室温で1時間攪拌した。この反応物は1N−HC
l水(400ml)を添加して反応を停止させ、そしてAcOEt(500ml
)で抽出した。抽出物を飽和NaHCO3水(100ml)及び食塩水(100
ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして真空下で濃縮した。残渣をフラッ
シュクロマトグラフィー(シリカゲル、15×20cm、6%AcOEt−ヘキ
サン)で精製して6−アセトキシ−1−メチル−1−トリフルオロメチルイソク
ロマン(83g、89%)を無色油状物として得た。 1H−NMR(CDCl3):7.36(d、J=7.2Hz、1H)、6.
98(dd、J=7.2、2.5Hz、1H)、6.91(d、J=2.5Hz
、1H)、4.18〜4.08(m、1H)、3.92(dt、J=11、5.
4Hz、1H)、2.86(t、J=5.4Hz、2H)、2.30(s、1H
)、1.66(s、3H)
【0120】 (iii)(1R)−6−アセトキシ−1−メチル−1−トリフルオロメチル−
イソクロマン及び(1S)−6−ヒドロキシ−1−メチル−1−トリフルオロメ
チル−イソクロマン ラセミ体の6−アセトキシ−1−メチル−1−トリフルオロメチルイソクロマ
ン(38.4g、0.140mol)、ヘキサン中10%のsec−ブタノール
溶液(1.3L)及びリパーゼPS(35g)の混合物を室温で23時間激しく
攪拌した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮して混合物を得た。この混合物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーでヘキサンと酢酸エチルの傾斜(15:1、5:
1、2:1)で溶出して精製して、先ず、(1R)−6−アセトキシ−1−メチ
ル−1−トリフルオロメチル−イソクロマンを無色油状物として得た(17.3
g、45%、94%ee)。この化合物の1H−NMRスペクトルはラセミ体の
スペクトルと同一であった。第2のフラクションから(1S)−6−ヒドロキシ
−1−メチル−1−トリフルオロメチル−イソクロマンを結晶として得た(16
.9g、52%、83%ee)。この物質の1H−NMRスペクトルはラセミ体
のスペクトルと同一であった。
イソクロマン及び(1S)−6−ヒドロキシ−1−メチル−1−トリフルオロメ
チル−イソクロマン ラセミ体の6−アセトキシ−1−メチル−1−トリフルオロメチルイソクロマ
ン(38.4g、0.140mol)、ヘキサン中10%のsec−ブタノール
溶液(1.3L)及びリパーゼPS(35g)の混合物を室温で23時間激しく
攪拌した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮して混合物を得た。この混合物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーでヘキサンと酢酸エチルの傾斜(15:1、5:
1、2:1)で溶出して精製して、先ず、(1R)−6−アセトキシ−1−メチ
ル−1−トリフルオロメチル−イソクロマンを無色油状物として得た(17.3
g、45%、94%ee)。この化合物の1H−NMRスペクトルはラセミ体の
スペクトルと同一であった。第2のフラクションから(1S)−6−ヒドロキシ
−1−メチル−1−トリフルオロメチル−イソクロマンを結晶として得た(16
.9g、52%、83%ee)。この物質の1H−NMRスペクトルはラセミ体
のスペクトルと同一であった。
【0121】 (iv)(1R)−6−ヒドロキシ−1−メチル−1−トリフルオロメチル−イ
ソクロマン (1R)−6−アセトキシ−1−メチル−トリフルオロメチル−イソクロマン
(35.5g、0.129mol)、メタノール(860ml)及び水(340
)の攪拌混合物に0℃で炭酸カリウム(35.7g、0.258mol)を加え
、次いでこの混合物を室温で1時間攪拌した。得られた混合物を2N塩酸で酸性
化し(pH3)、そして真空下で留去してメタノールを除去した。残渣を酢酸エ
チルで抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾
燥した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮して標題化合物を無色油状物として得た(
28.0g、93%)。この油状物はそれ以上精製しないで使用した。この化合
物の1H−NMRスペクトルはラセミ体のスペクトルと同一であった。
ソクロマン (1R)−6−アセトキシ−1−メチル−トリフルオロメチル−イソクロマン
(35.5g、0.129mol)、メタノール(860ml)及び水(340
)の攪拌混合物に0℃で炭酸カリウム(35.7g、0.258mol)を加え
、次いでこの混合物を室温で1時間攪拌した。得られた混合物を2N塩酸で酸性
化し(pH3)、そして真空下で留去してメタノールを除去した。残渣を酢酸エ
チルで抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾
燥した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮して標題化合物を無色油状物として得た(
28.0g、93%)。この油状物はそれ以上精製しないで使用した。この化合
物の1H−NMRスペクトルはラセミ体のスペクトルと同一であった。
【0122】 (v)(1R)−6−メトキシ−1−メチル−1−トリフルオロメチル−イソク
ロマン 水素化ナトリウム(3.47g、0.145mol)のDMF(50ml)中
攪拌混合物に0℃で、(1R)−6−ヒドロキシ−1−メチル−1−トリフルオ
ロメチルイソクロマン(28.0g、0.121mol)のDMF(370ml
)溶液を添加し、次いでこの混合物を室温で1時間攪拌した。この反応混合物は
水を使用して反応を停止させ、そして飽和塩化アンモニウム水で希釈した。これ
を酢酸エチル−トルエン(4:1)で抽出した。有機フラクションを水及び食塩
水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空下で除去し、残渣
はシリカゲルカラムクロマトグラフィーでヘキサン及び酢酸エチル(40:1)
で溶出して精製して、標題化合物を無色油状物として得た(29.1g、98%
)。この物質の1H−NMRスペクトルはラセミ体のスペクトルと同一であった
。
ロマン 水素化ナトリウム(3.47g、0.145mol)のDMF(50ml)中
攪拌混合物に0℃で、(1R)−6−ヒドロキシ−1−メチル−1−トリフルオ
ロメチルイソクロマン(28.0g、0.121mol)のDMF(370ml
)溶液を添加し、次いでこの混合物を室温で1時間攪拌した。この反応混合物は
水を使用して反応を停止させ、そして飽和塩化アンモニウム水で希釈した。これ
を酢酸エチル−トルエン(4:1)で抽出した。有機フラクションを水及び食塩
水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空下で除去し、残渣
はシリカゲルカラムクロマトグラフィーでヘキサン及び酢酸エチル(40:1)
で溶出して精製して、標題化合物を無色油状物として得た(29.1g、98%
)。この物質の1H−NMRスペクトルはラセミ体のスペクトルと同一であった
。
【0123】 (vi)(2S,3S)−3−[(1R)−6−メトキシ−1−メチル−1−ト
リフルオロメチルイソクロマン−7−イル]メチルアミノ−2−フェニルピペリ
ジン二塩酸塩 上記の(1R)−6−メトキシ−1−メチル−1−トリフルオロメチル−イソ
クロマンを実施例3の製造方法に従って標題化合物に更に変換して、標題化合物
を単一のジアステレオマー形態で得た。 旋光度:[α]27 D=+75.44°(c=0.424、MeOH) 実施例1〜7で製造した式(I)の化合物の化学構造を下記表に要約する。
リフルオロメチルイソクロマン−7−イル]メチルアミノ−2−フェニルピペリ
ジン二塩酸塩 上記の(1R)−6−メトキシ−1−メチル−1−トリフルオロメチル−イソ
クロマンを実施例3の製造方法に従って標題化合物に更に変換して、標題化合物
を単一のジアステレオマー形態で得た。 旋光度:[α]27 D=+75.44°(c=0.424、MeOH) 実施例1〜7で製造した式(I)の化合物の化学構造を下記表に要約する。
【0124】
【化8】
【0125】
【表1】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考) A61P 1/08 A61P 1/08 9/00 9/00 13/00 13/00 15/10 15/10 17/00 17/00 25/00 25/00 25/04 25/04 25/06 25/06 25/18 25/18 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 29/00 29/00 31/04 31/04 37/08 37/08 43/00 111 43/00 111 C07D 307/87 C07D 307/87 311/76 311/76 (81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY, DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,I T,LU,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GW,ML, MR,NE,SN,TD,TG),AP(GH,GM,K E,LS,MW,SD,SZ,UG,ZW),EA(AM ,AZ,BY,KG,KZ,MD,RU,TJ,TM) ,AL,AM,AT,AU,AZ,BA,BB,BG, BR,BY,CA,CH,CN,CU,CZ,DE,D K,EE,ES,FI,GB,GE,GH,GM,HR ,HU,ID,IL,IS,JP,KE,KG,KP, KR,KZ,LC,LK,LR,LS,LT,LU,L V,MD,MG,MK,MN,MW,MX,NO,NZ ,PL,PT,RO,RU,SD,SE,SG,SI, SK,SL,TJ,TM,TR,TT,UA,UG,U S,UZ,VN,YU,ZW
Claims (11)
- 【請求項1】 式(I): 【化1】 の化合物及びその製薬的に許容可能な塩であって、上記式中、 R1はC1〜C6アルキルであり; R2は水素、C1〜C6アルキル、ハロC1〜C6アルキル又はフェニルであ
り; R3は水素又はハロであり; R4及びR5は独立して水素、C1〜C6アルキル又はハロC1〜C6アルキ
ルであり;そして nは1、2又は3である。 - 【請求項2】 R1がC1〜C3アルキルであり; R2が水素、C1〜C3アルキル、ハロC1〜C3アルキル又はフェニルであ
り; R3が水素又はフッ素であり; R4及びR5が独立して水素、C1〜C3アルキル又はハロC1〜C3アルキ
ルであり;そして nが1又は2である請求項1に記載の化合物。 - 【請求項3】 R1がメチルであり;R2が水素、メチル、トリフルオロメ
チル又はフェニルであり;R3が水素であり;そしてR4及びR5が水素である
請求項2に記載の化合物。 - 【請求項4】 (2S,3S)−3−(6−メトキシ−3−トリフルオロメ
チル−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−イル)メチルアミノ−2−フェ
ニルピペリジン又はその塩; (2S,3S)−3−(6−メトキシ−1−メチル−1−トリフルオロメチル
イソクロマン−7−イル)メチルアミノ−2−フェニルピペリジン又はその塩; (2S,3S)−3−(6−メトキシ−3−メチル−3−トリフルオロメチル
−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−イル)メチルアミノ−2−フェニル
ピペリジン又はその塩; (2S,3S)−3−(6−メトキシ−3−フェニル−3−トリフルオロメチ
ル−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−イル)メチルアミノ−2−フェニ
ルピペリジン又はその塩;及び (2S,3S)−3−[1−(6−メトキシ−3−メチル−3−トリフルオロ
メチル−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−イル)エチルアミノ]−2−
フェニルピペリジン又はその塩、 から選択される請求項3に記載の化合物。 - 【請求項5】 上記化合物が (2S,3S)−3−[(1R)−6−メトキシ−1−メチル−1−トリフル
オロメチルイソクロマン−7−イル]メチルアミノ−2−フェニルピペリジン若
しくはその塩;又は (2S,3S)−3−[(3R)−(6−メトキシ−3−メチル−3−トリフ
ルオロメチル−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−イル)]メチルアミノ
−2−フェニルピペリジン若しくはその塩、 である請求項4に記載の化合物。 - 【請求項6】 式(III): 【化2】 の化合物であって、上記式中、 Wは水素又はQ(O=)C−(式中、QはH、C1〜C6アルキル又はハロC 1 〜C6アルキルである)であり;R1はC1〜C6アルキルであり;R2は水
素、C1〜C6アルキル、ハロC1〜C6アルキル又はフェニルであり;そして
nは1、2又は3である。 - 【請求項7】上記化合物が: 5−メトキシ−1−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン
; 6−メトキシ−3−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロベンゾフラン−5
−カルボアルデヒド; 5−メトキシ−1,1−ビストリフルオロメチル−1,3−ジヒドロイソベン
ゾフラン; 6−メトキシ−3,3−ビス(トリフルオロメチル)−1,3−ジヒドロイソ
ベンゾフラン−5−カルボアルデヒド; 6−メトキシ−1−メチル−1−トリフルオロメチルイソクロマン; 6−メトキシ−1−メチル−1−トリフルオロメチルイソクロマン−7−カル
ボアルデヒド; 5−メトキシ−1−メチル−1−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロイソ
ベンゾフラン; 6−メトキシ−3−メチル−3−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロイソ
ベンゾフラン−5−カルボアルデヒド; 1−トリフルオロメチル−5−メトキシ−1−フェニル−1,3−ジヒドロイ
ソベンゾフラン; 3−トリフルオロメチル−6−メトキシ−3−フェニル−1,3−ジヒドロイ
ソベンゾフラン−5−カルボアルデヒド; 5−アセチル−3−メチル−6−メトキシ−3−トリフルオロメチル−1,3
−ジヒドロイソベンゾフラン; (1R)−6−メトキシ−1−メチル−1−トリフルオロメチルイソクロマン
; (1R)−6−メトキシ−1−メチル−1−トリフルオロメチルイソクロマン
−7−カルボアルデヒド; (1S)−6−メトキシ−1−メチル−1−トリフルオロメチルイソクロマン
; (1S)−6−メトキシ−1−メチル−1−トリフルオロメチルイソクロマン
−7−カルボアルデヒド; (1R)−5−メトキシ−1−メチル−1−トリフルオロメチル−1,3−ジ
ヒドロイソベンゾフラン; (1R)−6−メトキシ−3−メチル−3−トリフルオロメチル−1,3−ジ
ヒドロイソベンゾフラン−5−カルボアルデヒド; (1S)−5−メトキシ−1−メチル−1−トリフルオロメチル−1,3−ジ
ヒドロイソベンゾフラン;及び (1S)−6−メトキシ−3−メチル−3−トリフルオロメチル−1,3−ジ
ヒドロイソベンゾフラン−5−カルボアルデヒド、 から選択される請求項6に記載の化合物。 - 【請求項8】 哺乳動物においてサブスタンスPに対するアンタゴニスト活
性を必要としている疾患又は状態を治療するための製薬組成物であって、この組
成物は、上記疾患又は状態を治療するのに有効な量の請求項1に記載の化合物又
はその製薬的に許容可能な塩及び製薬的に許容可能な担体を含んでいる。 - 【請求項9】 哺乳動物において心血管疾患、アレルギー疾患、脈管形成、
胃腸障害、中枢神経系障害、炎症性疾患、嘔吐、尿失禁、疼痛、偏頭痛、重度不
安症、ストレス障害、不安、主うつ病、不安性主うつ病、うつ病、日光皮膚炎、
性的機能不全、両相性疾患、サブスタンス使用障害、精神分裂病、運動障害、認
識障害、並びにヘリコバクター・ピロリによって引き起こされる疾病、疾患及び
有害状態から選択される疾患又は状態を治療するための製薬組成物であって、こ
の組成物は、上記疾患又は状態を治療するのに有効な量の請求項1に記載の化合
物又はその製薬的に許容可能な塩及び製薬的に許容可能な担体を含んでいる。 - 【請求項10】 哺乳動物においてサブスタンスPに対するアンタゴニスト
活性を必要としている疾患又は状態を治療する方法であって、この方法はこのよ
うな疾患又は状態を治療するのに有効な量の請求項1に記載の化合物又はその製
薬的に許容可能な塩をこのような予防又は治療を必要としている哺乳動物に投与
することを含んでいる。 - 【請求項11】 哺乳動物において心血管疾患、アレルギー疾患、脈管形成
、胃腸障害、中枢神経系障害、炎症性疾患、嘔吐、尿失禁、疼痛、偏頭痛、重度
不安症、ストレス障害、不安、主うつ病、不安性主うつ病、うつ病、日光皮膚炎
、性的機能不全、両相性疾患、サブスタンス使用障害、精神分裂病、運動障害、
認識障害、並びにヘリコバクター・ピロリによって引き起こされる疾病、疾患及
び有害状態から選択される疾患又は状態を治療する方法であって、この方法はこ
のような疾患又は状態を予防又は治療するのに有効な量の請求項1に記載の化合
物又はその製薬的に許容可能な塩をこのような予防又は治療を必要としている哺
乳動物に投与することを含んでいる。
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