BG63969B1 - Пиперидиниламинометил трифлуорметил циклени етерни съединения като антагонисти на субстанция р - Google Patents

Пиперидиниламинометил трифлуорметил циклени етерни съединения като антагонисти на субстанция р Download PDF

Info

Publication number
BG63969B1
BG63969B1 BG104437A BG10443700A BG63969B1 BG 63969 B1 BG63969 B1 BG 63969B1 BG 104437 A BG104437 A BG 104437A BG 10443700 A BG10443700 A BG 10443700A BG 63969 B1 BG63969 B1 BG 63969B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
methoxy
disorders
trifluoromethyl
methyl
dihydroisobenzofuran
Prior art date
Application number
BG104437A
Other languages
English (en)
Other versions
BG104437A (bg
Inventor
Kunio Satake
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of BG104437A publication Critical patent/BG104437A/bg
Publication of BG63969B1 publication Critical patent/BG63969B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/76—Benzo[c]pyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

Изобретението се отнася до съединение и негови фармацевтично приемливи соли с формула@@в която R1 eС1-С6 алкил, R2 - водород, С1-С6 алкил, хало С1-С6 алкил или фенил, R3 - водород или хало, R4 и R5 са независимо водород, С1-С6 алкил или хало С1-С6 алкил и n има стойност 1, 2 или 3. Тези съединениясе използват като аналгетици или противовъзпалителни средства или при лечението на сърдечно-съдови и алергични заболявания, ангиогенеза, разстройствана ЦНС, повръщане, стомашно-чревни разстройства, слънчева еритема, незадържане на урина, или заболявания, разстройства или неблагоприятни състояния, причинени от Helicobacter pylori, или други подобни, при бозайници, по-специално при хора. Изобретението се отнася също до междинни съединения за получаване на посочените съединения.

Description

Област на техниката
Изобретението се отнася до нови пиперидиниламинометил трифлуорметил циклени съединения и техни фармацевтично приемливи соли, фармацевтични състави, съдържащи съединенията, и използването им като антагонисти на субстанция Р.
Предшестващо състояние на техниката
Субстанция Р е естествено срещащ се ундекапептид, принадлежащ към фамилията тахикининови пептиди, като последните са били назовани така заради тяхното бързо стимулиращо действие върху гладка мускулна тъкан. По-специално, субстанция Р е фармацевтично активен невропептид, който се продуцира в бозайници (първоначално е бил изолиран от черва) и притежава характеристична аминокиселинна последователност, която е описана от D. F. Veber et al. в US 4 680 283. Широкото включване на субстанция Р и други тахикинини в патофизиологията на голям брой заболявания е залегнало в литературата. Например, наскоро беше показано, че субстанция Р участва в предаването на болка или мигрена, а така също в разстройства на централната нервна система, такива като страх и шизофрения, в дихателни и възпалителни заболявания, такива като астма и ревматоиден артрит, съответно, и стомашно-чревни (GI) разстройства и заболявания на стомашно-чревния тракт, като неспецифичен язвен колит и синдрома на възпалените черва, заболяване на Crohn и т.н. Докладвано е също, че тахикининови антагонисти са полезни за лечението на сърдечно-съдови заболявания, алергични състояния, имунорегулиране, вазодилатация, бронхиален спазъм, рефлекторен или невронен контрол на вътрешните органи, сенилна деменция от Алцхаймеров тип, повръщане, слънчева еритема и инфекция на пилора, предизвикана от Helicobacter.
WO 97/08144 се отнася до множество заместени пиперидинови съединения, включително пиперидинови, имащи заместител, съдържащ остатък, кондензиран пръстен, включващ кислороден атом, като антагонисти на субстанция Р.
Проблемът, който се решава с настоящото изобретение, е създаване на антагонисти на субстанция Р с подобрена активност и по-малко странични ефекти.
Техническа същност на изобретението
Изобретението се отнася до пиперидиниламинометил трифлуорметил циклени етерни съединения със следната химична формула
и техните фармацевтично приемливи соли, в която формула R1 е С,-С6 алкил; R2 е водород, С,-С6 алкил, хало С,-С6 алкил или фенил; R3 е водород или хало; R4 и R5 са независимо водород, С,-С6 алкил или хало С,-С6 алкил, и η е едно, две или три.
Тези съединения са полезни като антагонисти на субстанция Р, и така са полезни за лечение на разстройства или състояния, като сърдечно-съдови заболявания, алергични разстройства, ангиогенеза, стомашно-чревни разстройства, разстройства на централната нервна система, възпалителни процеси, повръщане, незадържане на урина, болка, мигрена, тежки страхови разстройства, стресови разстройства, страх, големи депресивни разстройства, големи депресивни разстройства със страх, депресия, слънчева еритема, сексуална дисфункция, биполярни разстройства, разстройства, свързани с използване на вещества, шизофреиични разстройства, разстройства на движението, познавателни разстройства и заболявания, разстройства и неблагоприятни състояния, причинени от Helicobacter pylori или подобни при бозайници, особено при човека. Тези съединения са особено полезни като противовъзпалителни или антиеметични средства, или средства за лечение на разстройства на централната нервна система (ЦНС). Такива ЦНС-разстройства включват голямо депресивно разстройство, депресия, голямо депресивно разстройство със страх, дистимия, маниакална депресия (биполярно или циклотимично разстройство), страхово разстройство, натрапчиво-компулсивно разстройство (OCD), паника, фобиен посттравматичен стресов синдром, невралгия и познавателни разстройства, такива като деменция и амнезия. Тези съединения са също полезни за синдрома на Tourette, акинетично-ригиден синдром, разстройство на движението, свързани с болестта на Parkinson, забавена дискинезия и други дискинезии. Тези съединения са особено полезни при лечението на повръщане, такова като остро, забавено или преждевременно повръщане, такова като повръщане или повдигане, предизвикано от химиотерапия, облъчване, операции, бременност, движение, вестибуларни разстройства, токсини, мигрена и промени във вътрешночерепното налягане. По-специално съединенията са от полза при лечението на повръщане, предизвикано от противотуморни средства, включително тези, използвани при лечението на рак и повръщане, предизвикано от други фармакологични средства, такива като ролипрам или морфин. Тези съединения също са полезни като антагонисти на субстанция Р, с по-ниска чувствителност към метаболизъм в бозайници, особено в човека. Тези съединения са също полезни за лечение на хронична и остра болка, включително хипераналгетична болка, невропатична болка, постоперативна болка и болка, свързана с увреждане на нерв.
Настоящото изобретение се отнася също до фармацевтичен състав за лечение на разстройства или състояния, за които е необходима антагонистична активност срещу субстанция Р в бозайник, който съдържа определено количество от съединението с формула I или негова фармацевтично приемлива сол, което е ефективно при лечението на такова разстройство или състояние, в комбинация с фармацевтично приемлив носител.
Изобретението се отнася също до използване на съединението с формула I за получаване на медикаменти за лечение на разстройство или състояние при бозайници, за което е необходима антагонистична активност срещу субстанция Р.
Изобретението се отнася също до фармацевтичен състав за лечение на разстройство или състояние, избрани от сърдечно-съдови заболявания, алергични разстройства, ангиогенеза, стомашно-чревни разстройства, разстройства на централната нервна система, възпалителни заболявания, повръщане, незадържане на урина, болка, мигре на, тежки страхови разстройства, стресови разстройства, страх, големи депресивни разстройства, големи депресивни разстройства със страх, депресия, слънчева еритема, сексуална дисфункция, биполярни разстройства, разстройства, свързани с използване на вещества, шизофренични разстройства, разстройства на движението, познавателни разстройства и заболявания, разстройства и неблагоприятни състояния, причинени от Helicobacter pylori при бозайник, особено човек, включващ количество от съединението с формула I, или негова фармацевтично приемлива сол, което е ефективно при лечението на такова разстройство или състояние, и фармацевтично приемлив носител.
Изобретението се отнася също до използване на съединението с формула I за получаване на лекарства за лечение на разстройства или състояния, избрани от: сърдечно-съдови заболявания, алергични разстройства, ангиогенеза, стомашночревни разстройства, разстройства на централната нервна система, възпалителни заболявания, повръщане, незадържане на урина, болка, мигрена, тежки страхови разстройства, стресови разстройства, страх, големи депресивни разстройства, големи депресивни разстройства със страх, депресия, слънчева еритема, сексуална дисфункция, биполярни разстройства, разстройства, свързани с използване на вещества, шизофренични разстройства, разстройства на движението, познавателни разстройства, и заболявания, разстройства и неблагоприятни състояния, причинени от Helicbacter pylori.
Терминът “лекуване”, както е използван тук, се отнася до възвръщане към предишно състояние, облекчаване, инхибиране на развитието или предпазване от разстройството или състоянието, за което се прилага такъв термин, или на един или повече симптоми на такова разстройство или състояние. Терминът “лечение”, както е използван тук, се отнася до акта на лекуване, както “лекуване” е дефинирано по-горе.
Подробно описание на изобретението
В това описание терминът “хало” означава F, С1, Вг и I, за предпочитане С1 или F.
Терминът “алкил”, както е използван тук, се отнасф до наситени радикали с права или разклонена верига, включващи, но не ограничени до, метил, етил, н-пропил, изопропил и трет.-бутил.
Терминът “хало С^-С^ алкил” е използван тук за означаване на правоверижен, разклонен или
цикличен С(-С6 алкил, заместен с един или повече (за предпочитане един до седем) хало. Тези съединения включват, но не са ограничени до трифлуорометил, дифлуороетил, трифлуороетил, пентафлуороетил, трифлуороизопропил, тетрафлуороизопропил, пентафлуороизопропил, хексафлуороизопропил и подобни.
Съединенията с формула I свдьржат поне два хирални центъра и поради това съществуват като поне две диастереоизомерни двойки от оптични изомери, включително епимери. Това изобретение включва индивидуалните изомери на съединенията с формула I, включително техните смеси.
Предпочитана група съединения с формула I е тази, в която R1 е С(-С3 алкил; R2 е водород, С,-С3 алкил, хало С,-С3 алкил или фенил; R3 е водород или флуор; R4 и R5 са независимо водород, С,-С3 алкил или хало С,-С3 алкил; и η е едно или две.
По-предпочитана група съединения с формула I е тази, в която R1 е метил, R1 е водород, метил, трифлуорметил или фенил, R3 е водород и R4 и Rsca водород.
Съединенията с формула I за предпочитане имат (2S,3S)-конфигурация с пиперидиновия пръстен.
Предпочитани конкретни съединения са: (28,38)-3-(6-метокси-3-трифлуорметил-
1,3-дихидроизобензофуран-5-ил) метиламино-2фенилпиперидин или негови соли;
(25.35) -3- (6-метокси-1 -метил-1 -трифлуорметилизохроман-7-ил)метиламино-2-фенилпиперидин или негови соли;
(25.35) -3- (6-метокси-З-метил-З-трифлуорметил-1,3-дихидроизобензофуран-5-ил) метиламино-2-фенилпиперидин или негови соли;
(2S,3S) -3- (6-метокси-З-фенил-З-трифлуорметил-1,3-дихидроизобензофуран-5-ил) метиламино-2-фенилпиперидин или негови соли; и (25.35) -3- [ 1 - (6-метокси-З-метил-З-трифлуорметил-1,3-дихидроизобензофуран-5-ил) етиламино] -2-фенилпиперидин или негови соли.
Особено предпочитани индивидуални съединения са:
(25.35) -3- ((1R) -6-метокси-1 -метил-1трифлуорметилизохроман-7-ил]метиламино-2-фенилпиперидин или негови соли, и (25.35) -3- [ (3R) -6-метокси-З-метил-Зтрифлуорметил-1,3-дихидроизобензофуран-5-ил] метиламино-2-фенилпиперидин или негови соли.
Допълнително, настоящото изобретение се отнася до съединение с формула в която W е водород или Q(O-)C-, където Q е Н, С]-С6 алкил или хало С^С, алкил; R1 е С1-С6 алкил (за предпочитане метил); R1 е водород, С,-С6 алкил, хало С1-С6 алкил или фенил (за предпочитане водород, метил, трифлуорметил или фенил); и η е едно, две или три (за предпочитане едно или две).
Съединенията с формула III могат да бъдат използвани като междинни съединения за получаване на съединенията с формула I. Съединенията с формула III съдържат един хирален център. Изобретението също включва изомерите на съединенията с формула III и техни смеси.
Предпочитаните съединения с формула III включват енантиомерните двойки на
5- метокси-1 -трифлуорметил-1,3-дихидроизобензофуран;
6- метокси-З-трифлуорметил-1,3-дихидробензофуран-5-карбалдехид;
5- метокси-1,1 -бистрифлуорметил-1,3-дихидроизобензофуран;
6- метокси-З,З-бис (трифлуорметил) -1,3дихидроизобензофуран-5-карбалдехид;
6-метокси-1 -метил-1 -трифлуорметилизохроман;
6-метокси-1 -метил-1 -трифлуорметилизохроман-7-карбалдехид;
5- метокси-1 -метил-1 -трифлуорметил-1,3дихидроизобензофуран;
6- метокси-З-метил-З-трифлуорметил-1,3дихидроизобензофуран-5-карбалдехид;
-трифлуорметил-5-метокси-1 -фенил-1,3дихидроизобензофуран;
З-трифлуорметил-6-метокси-З-фенил-1,3дихидроизобензофуран-5-карбалдехид и
5-ацетил-3-метил-6-метокси-3-трифлуорметил-1,3-дихидроизобензофуран.
Особено предпочитани съединения с формула III включват:
(1R) -6-метокси-1 -метил-1 -трифлуорметилизохроман;
(IR) -6-метокси-1 -метил-1 -трифлуорметилизохроман-7-карбалдехид;
(IS) -6-метокси-1 -метил-1 -трифлуормети4 лизохроман;
Пиперидиниламинометил трифлуорметил (1S) -6-метокси-1 -метил-1 -трифлуорметилизохроман-7-карбалдехид;
(1R) -5-метокси-1 -метил-1 -трифлуорметил- 1,3-дихидроизобензофуран;
(IR) -6-метокси-З-метил-З-трифлуорметил-1,3-дихидроизобензофуран-5-карбалдехид;
(IS) -5-метокси-1 -метил-1 -трифлуорметил-
1.3- дихидроизобензофуран и (1S) -6-метокси-З-метил-З-трифлуорметил-
1.3- дихидроизобензофуран-5-карбалдехид.
Общ синтез циклените етерни съединения с формула I съгласно изобретението могат да бъдат получени по следните реакционни схеми.
Освен ако не е отбелязано нещо друго, в реакционните схеми R1, R2, R3, R4, Rs, Q и η са, както са дефинирани по-горе и Ζ представлява водород или аминозащитна група.
Схема 1 илюстрира метод за получаване на съединение с формула 1а чрез редуктивно алкилиране на съединение II със съединение III.
Схема 1
Съединение с формула 1а, в която Ζ е водород или аминозащитна група, може да бъде синтезирано чрез редуктивно алкилиране на амин с формула II със съединение с формула III съгласно известните методи, както са описани в РСТ WO 97/03066. Реакцията може да бъде проведена в присъствието на подходящ редуциращ реагент в реакционен инертен разтворител. Подходящи редуциращи агенти са например борхидриди, такива като натриев триацетоксиборхидрид (NaB(OAc)3H), натриев борхидрид (NaBH4) и натриев цианоборхидрид (NaBHjCN), борани, литиево-алуминиев хидрид (LiAlH2) и триалкилсилани. Подходящите разтворители включват полярни разтворители, като метанол, етанол, метиленхлорид, тетрахидрофуран (THF), диоксан и етилацетат. Реакцията може да бъде проведена при от около -78°С до температурата на кипене на разтворителя, за предпочитане от 0 до 25°С за 5 min до 48 h, за предпочитане от 0,5 до 12 h. За предпочитане съединение 1а, в което Q е различен от водород, може да бъде получено чрез взаимодействие на съединение II със съединение III, в което W е ацилна група. Тази реакция може да бъде проведена в присъствието на редуциращо средство, като NaBH3CN и Люисова киселина, като титанов(1У) хлорид (TiCl4) в реакционен инертен разтворител, като дихлорметан (Tetrahedron Letter. Vol. 31, р. 5547, 1990). Когато Z е аминозащитна група, защитната аминогрупа може да бъде отстранена след редуктивното алкилиране, като се използват методи, известни на специалистите в областта (виж напр., Protective Groups in Organic Synthesis. T. W. Greene, et al., John Wieley & Sons. Inc., 1991), до получаване на съединението c формула 1. По-специално, когато Z е трет.-бутоксикарбонил (съкращаван като “Вос”), Вос може да бъде отстранен в присъствието на киселина, такава като НС1 в реакционен инертен разтворител, като метанол, в инертна атмосфера (например в азотна атмосфера).
Изходното вещество с формула II може да бъде получено чрез азотна защита на (2S,3S)-3амино-2-фенилпиперидиново съединение, което може да бъде получено по известните методи, които са описани в публикация WO 92/17449. Азотната защита на пиперидиновия пръстен на съединенията с формула II може да бъде проведена съг5 ласно известните методи, както са описани например в публикация WO 97/03066. Подходящи защитни групи са например Вос, бензилоксикарбонилхлорид (съкращаван като Cbz) или трифлуорацетил. Например защитата на азота с Вос може да бъде осъществена чрез обработване на (2S.3S)З-амино-2-фенилпиперидиново съединение с (tСхема.2
ВиОСО)2О в присъствието на основа, такава като натриев хидроксид, натриев бикарбонат или триетиламин.
Съединенията с формула III могат да бъ5 дат получени чрез формилиране или ацилиране на съединенията с формула IV, както е илюстрирано на схема 2.
Могат да бъдат използвани известни методи за формилиране или ацилиране. Например, директно формилиране може да бъде осъществено чрез взаимодействие на съединение IV с подходящо формилиращо средство в присъствието на подходящ катализатор. Подходящи системи формилиращо средство/катализатор включват дихлорметил метилов етер/титанов(1 V) хлорид (CH2CHOCH3/TiCl4), трифлуороцетна киселина (CF3CO2H) /хексаметилентетрамин (модифицирани условия на Duff) и фосфорилтрихлорид (POC13)/DMF (условия на Vilsmeier). По-специално, формилирането на съединение IV с CH2CHOCH3/TiCl4 може да бъде осъществено в реакционен инертен разтворител в азотна атмосфера. Подходящите разтворители включват дихлорметан и 1,2-дихлоретан при от около □ 120°С до стайна температура за около 1 min до 10 h, за предпочитане -78°С за 5 min до 4 h. Реакцията на Duff може също да бъде приложена за формилиране в съответствие с реакционните условия, описани в WO 94/24081.
Подходящ индиректен метод за формилиране включва (i) халогениране на съединение IV, (ii) заместване на халогенния атом с цианогрупа, и след това (iii) подлагане на полученото цианозаместено съединение на редукция, (i) Халогенирането може да бъде проведено в съответствие с известните методи, както са докладвани от G. A. Olah et al. (J. Org. hem., Vol. 58, pp. 3194, 1983). (ii) Заместването на халогенния атом с цианогрупа може да бъде осъществено съгласно известните ме25 тоди, както са докладвани от D. М. Tschaem et al., (Synth. Commun., Vol. 24, pp. 887, 1994) или от K. Takagi et al., (Bull. Chem. Soc. Jpn., Vol 64, pp. 1118, 1991). (iii) Редукцията, както се използва тук, може да бъде осъществена в присъствието на диизопропилалуминиев хидрид (DIBAL-H) в дихлорметан или Raney-Ni в мравчена киселина.
Ацилирането може да бъде осъществено чрез добре известното Friedel-Crafts ацилиране, описано например в Advanced Organic Chemistry by Jerry March, John Wiely & Sons, 4th edition, 1992, p. 539 и препратките, дадени там. По-специално, съединение IV може да бъде подложено на взаимодействие с ацилиращо средство в присъствие на кисел катализатор, до получаване на съединение III. Подходящите ацилиращи средства включват ацилхлорид, ацилфлуорид и анхидриди, за предпочитане ацилхлорид. Подходящите кисели катализатори включват сярна киселина и Люисови киселини, такива като алуминиев хлорид, за предпочитане алуминиев хлорид. Тази реакция може обичайно да бъде осъществена при температура от около -10°С до стайна температура, за около 5 min до 2 h, за предпочитане при около 0°С за около 1 h.
Циклен етер с формула IV може да бъде получен от съединение с формули Va или Vb съгласно известните методи, както са докладвани от W. Е. Parham et al. (J. Org. Chem., Vol. 39, pp. 2048, 1974) или методи, илюстрирани на схема 3.
Схема 3
В маршрут А на схема 3 съединение с формула IV може да бъде синтезирано от съединение с формула Va, в която Y1 е Br, I или С1 (за предпочитане Вг) и Y2 е водород или хидроксизащитна група (подходящо тетрахидропиранил, съкращаван като “ТНР”). Съединението с формула Va може да бъде металирано чрез обработване с органометално съединение. Реакционната смес може впоследствие да бъде обработена с карбонилно съединение, представено чрез CF3C(“O)R- до получаване на диола Vc. Ако се изисква, хидроксизащитната група Y2Ha диола Vc може да бъде отстранена. След това диолът Vc може да бъде подложен на циклизация до получаване на цикленото етерно съединение IV.
Металирането на съединението Va може да бъде проведено в присъствието на органометални съединения, такива като н-бутиллитий, втор.-бутиллитий или трет.-бутиллитий. Металирането и последващата реакция с CF3C(-O)R2 могат да бъдат осъществени в реакционен инертен разтворител, такъв като THF, етер и хексан в инертна атмосфера, например азотна, при от около -150°С до стайна температура за 15 min до 12 h, за предпочитане от -120 до -30°С за 10 min до 6 h. Защитата с хидроксигрупа и отстраняването й със защитна група Y2 може да бъде постигнато при подходящи условия, в зависимост от избраната защитна група съгласно известни методи (виж например Protecting Group in Organic Synthesis от T. W. Greene et al., публикуван от John Wiely & Sons, Inc.).
Циклизацията на диола Vc може да бъде проведена в присъствието на киселина съгласно докладваните известни методи, например от W. Е. Parham etal. (Synthesis, рр. 116, 1976) или от D. Seebach et al. (Chem. Ber., Vol. 116, pp. 8354, 1994). Подходящи киселини са например НС1, H2SO4 или р-толуенсулфонова киселина, трифлуороцетна киселина (съкращавана като TFA). Реакцията може да бъде проведена при от около стайна температура до около 200°С за 10 min до 12 h, за предпочитане при 60 до 150°С за 30 min до 6 h.
Алтернативно, циклизацията може да бъде проведена съгласно методи, известни като реакция на Mitsunobu или методи, докладвана от J. R. Falck et al. (J. Am. Chem. Soc., Vol. 116, pp. 8354, 1994). Например, реакцията на Mitsunobu може да бъде проведена в присъствието на трифенилфосфин/диетилазодикарбоксилат в подходящ разтворител, такъв като дихлорметан в азотна атмосфера при около 0°С за около 5 min до 6 h.
В маршрут В на схема 3 циклено етерно съединение с формула IV може да бъде синтезирано чрез подлагане на съединение с формула Vb, в която Y3 е отцепваща се група, в едноетапна циклизация с CF3C(“O)R2, в присъствието на подходяща основа (виж например J. Org. Chem., Vol. 41, pp. 1184, 1976). Подходящи отцепващи се групи включват С1, Вг, тозилат, мезилат и трифлат. Подходящи основи включват алкиллитий, такъв като H-BuLi, втор.-BuLi или трет.-BuLi. Реакцията може да бъде проведена първо чрез обработване на съединение с формула Vb с н-BuLi в подхо7 дящ реакционен инертен разтворител, такъв като THF/хексан в азотна атмосфера при от около -120 до 0°С за около 5 min до 12 h, за предпочитане от -100 до -60°С за 10 min до 6 h. Впоследствие към реакционната смес може да бъде прибавено карбонилното съединение CF3C(-O)R2 и температурата може да бъде повишена от около -50°С до стайна температура.
Изходно вещество с формули Va и Vb, в които R1 е метил, може да бъде получено чрез бромиране в парапозиция на известно или търговски налично анизолово съединение съгласно известните методи (напр., J. Org. Chem., Vol. 58, pp. 7507, 1993, и J. Org. Chem., Vol. 46, pp. 118, 1981).
Ако не е отбелязано друго, налягането при всяка от горните реакции не е критично. Реакциите могат да бъдат провеждани при налягане от около една до около три атмосфери, за предпочитане при налягане на околната среда (около една атмосфера).
Съединенията с формула I и междинните съединения, показани в горните реакционни схеми, могат да бъдат изолирани и пречистени с обичайни методи, такива като прекристализация или хроматографско разделяне.
Тъй като пиперидиниламинометил трифлуорметил циклените етерни съединения съгласно настоящото изобретение притежават поне два асиметрични центъра, те могат да се срещнат в различни стереоизомерни форми или конфигурации (напр., диастереоизомери, включително епимери). Съединенията могат да съществуват в отделени (+) и (-)-оптично активни форми, а така също и като техни смеси. Настоящото изобретение включва всички такива форми в своя обхват. Всички оптични изомери и стереоизомери на съединенията с формула I, II и техни смеси се счита, че са в обхвата на изобретението. По отношение на съединението с формула I и II, изобретението включва използването на рацемат, една или повече енантиомерни форми, една или повече диастереомерни форми или техни смеси. Съединенията с формула I и II могат също да съществуват като тавтомери. Това изобретение се отнася до използването на всички такива тавтомери и техни смеси. Индивидуални изомери могат да бъдат получени по известни методи, такива като оптично разделяне, фракционна кристализация, хроматография или HPLC (високоефективна течна хроматография) на диастереомерна смес на междинно съединение или съединение с формула I, или подходяща негова сол. Индивидуалните стереоизомери могат да бъдат синтезирани от подходящите оптичноактивни изходни вещества или междинни съединения, като се използват общите процеси, описани тук.
Тъй като пиперидиниламинометил трифлуорметил циклените етерни съединения са основни съединения, те са способни да образуват голям брой различни соли, с различни неорганични и органични киселини. Въпреки че такива соли трябва да бъдат фармацевтично приемливи за прилагане при животни, често в практиката е желано първоначално да се изолира основното съединение съгласно изобретението от реакционната смес като фармацевтично неприемлива сол и после просто да се превърне в свободното основно съединение чрез обработване с алкален реагент, и след това да се превърне свободната база до фармацевтично приемлива киселинна присъединителна сол. Киселинните присъединителни соли на основните съединения от настоящото изобретение се получават лесно чрез обработване на основното съединение с по същество еквивалентно количество от избраната неорганична или органична киселина във воден разтворител или в подходящ органичен разтворител, като метанол или етанол. При внимателно изпаряване на разтворителя лесно се получава желаната твърда сол. Киселините, които се използват за получаване на фармацевтично приемливи кисели присъединителни соли на посочените основни съединения от настоящото изобретение, са онези, които образуват нетоксични кисели присъединителни соли, т.е. соли, съдържащи фармацевтично приемливи аниони, като хидрохлорид, хидробромид, хидройодид, нитрат, сулфат или бисулфат, фосфат или кисел фосфат, ацетат, лактат, цитрат или кисел цитрат, тартарат или битартарат, сукцинат, малеат, фумарат, глюконат, захарат, бензоат, метансулфонат, етансулфонат, бензенсулфонат, р-толуенсулфонат и памоат (т.е. соли на 1,1’-метилен-бис(2-хидрокси-З-нафтоат)).
Пиперидиниламинометил трифлуорметил циклените етерни съединения от настоящото изобретение показват значителна активност към свързване на рацептори на субстанция Р и следователно са ценни за лечението на голям брой клинични състояния, които се характеризират с присъствието на излишък от активност на субстанция Р. Такива състояния включват сърдечно-съдови заболявания, алергични разстройства, ангиогенеза, стомашно-чревни разстройства, разстройства на централната нервна система, възпалителни заболявания, повръщане, незадържане на урина, бол8 ка, мигрена, тежки страхови разстройства, стресови разстройства, страх, големи депресивни разстройства със страх, депресия, слънчева еритема, сексуална дисфункция, биполярни разстройства, разстройства, свързани с използване на вещества, шизофренични разстройства, разстройства на движението, познавателни разстройства, и заболявания, разстройства и неблагоприятни състояния, причинени от Helicobacter pylori при бозайници, особено хора. За лечение на повръщане тези съединения могат за предпочитане да бъдат използвани в комбинация с 5НТ3 рецепторни антагонисти.
Активните пиперидиниламинометил трифлуорметил циклени етерни съединения с формула I съгласно настоящото изобретение или техните фармацевтично приемливи соли могат да бъдат прилагани или по орален, парентерален (напр., венозно, мускулно или субкутанно) или по локален път на бозайници. Най-желано е тези съединения да се прилагат на хора в дози в границите от около 0,3 до 750 mg на ден, въпреки, че по необходимост дозите се променят в зависимост от теглото и състоянието на болния, подложен на лечение, и избрания специфичен начин на приложение. Обаче, най-желателното количество на използваните дози е от около 0,06 до около 6 mg за kg телесно тегло на ден.
Независимо от това, могат да се срещнат варианти в зависимост от вида на животното, което се лекува и неговия индивидуален отговор на посочения медикамент, а така също от типа на избраната фармацевтична форма и периода от време и интервала, през който се провежда лечението. В някои случаи дозите под най-ниската граница на посочения интервал могат да бъдат по-адекватни, докато в други случаи могат да бъдат използвани и по-големи дози, без да причинят никакви увреждащи странични ефекти, при условие, че такива по-високи дози са разделени предварително на няколко за приемане през деня.
Пиперидиниламинометил трифлуорметил циклените етерни съединения от настоящото изобретение могат да бъдат приемани самостоятелно или в комбинация с фармацевтично приемливи носители или разредители по който и да е от посочените начини, описани по-горе, и такова приемане може да се проведе с единични или множество дози. По-специално, терапевтичните средства от изобретението могат да бъдат прилагани под формата на различни дозирани форми, т.е. те могат да бъдат комбинирани с различни фармацевтично приемливи инертни носители под формата на таблети, капсули, хапчета, таблетки, твърди бонбони, прахове, спрейове, кремове, мехлеми, супозитории, желета, гелове, пасти, лосиони, мазила, водни суспензии, разтвори за инжектиране, еликсири, сиропи и подобни. Такива носители включват твърди разредители или пълнители, стерилна водна среда, разнообразни нетоксични органични разтворители и др. Оралните фармацевтични състави могат да бъдат подходящо подсладени и/или ароматизирани. Терапевтично-ефективните съединения от това изобретение присъстват в такива дозирани форми при концентрационни нива в границите от около 5,0 до около 70% тегл.
За орално приемане таблети, съдържащи различни ексципиенти, като микрокристална целулоза, натриев цитрат, калциев карбонат, дикалциев фосфат и глицин, могат да бъдат използвани заедно с разнообразни дезинтегриращи средства като нишесте (и за предпочитане царевично, картофено или нишесте от тапиока), алгинова киселина и някои комплексни силикати, заедно със свързващи вещества при гранулиране като поливинилпиролидон, сукроза, желатин и акация. Средства за смазване като магнезиев стеарат, натриев лаурилсулфат и талк се използват много често за целите на таблетирането. Твърди състави от подобен тип могат също да бъдат използвани като пълнители в желатинови капсули. Предпочитаните материали в тази връзка също включват лактоза или млечна захар, а така също и полиетиленгликоли с високо молекулно тегло. Когато се приготвят водни суспензии и/или еликсири за орално приемане, активният ингредиент може да бъде комбиниран с разнообразни подсладители или ароматизиращи средства, оцветяващи вещества или багрила, и по желание, емулгиращи и/или суспендиращи средства, а така също и разредители като вода, етанол, пропиленгликол, глицерин и различни комбинации от тях.
За парентерално приложение могат да бъдат използвани разтвори на съединение от настоящото изобретение или в сусамово масло, или във фъстъчено масло, или във воден пропиленгликол. Водните разтвори би трябвало да бъдат подходящо буферирани (за предпочитане рН>8), ако е необходимо, и течният разредител предварително се прави изотоничен. Тези водни разтвори са подходящи за интравенозни инжекции. Маслените разтвори са подходящи за ставни, мускулни и субкутанни инжекционни цели. Получаването на всички тези разтвори при стерилни условия е лесно осъществимо чрез стандартните фармацевтични техники, добре известни на специалистите в областта.
Възможно е също съединенията от настоящото изобретение да се прилагат локално, когато се лекуват например възпалителни състояния на кожата, и това може за предпочитане да бъде осъществено чрез кремове, желета, гелове, пасти, мехлеми и подобни, в съответствие със стандартната фармацевтична практика.
Активността на съединенията от настоящото изобретение като антагонисти на субстанция Р може да бъде определена чрез тяхната способност да инхибират свързването на субстанция Р при нейните рецепторни места в СНО-клетки, които експресират NK1 рецептора или IM-9 клетки, като се използват радиоактивни реагенти. Антагонистичната активност спрямо субстанция Р на описаните тук пиперидиниламинометил трифлуорметил циклени етерни съединения може да бъде оценена чрез използване на стандартната анализна процедура, описана от D. G. Payan et al., (The Journal of Immunology, Vol. 133, p. 3260, 1984). Този метод в основата си включва определяне концентрацията на конкретното съединение, която е необходима за редуциране с 50% количеството на реагентите на радиобелязаната субстанция Р (SP) при техните рецепторни места в посочените изолирани кравешки тъкани или IM-9 клетки, като по този начин се получават характеристичните 1CJO стойности за всяко изследвано съединение. По-специално инхибирането на [3Н] SP свързването към човешки IM-9 клетки от съединенията се определя в анализен буфер (50 mM Tris-HCl (pH 7,4), 1 тМ МпС12, 0,02% говежди серумен албумин, бацитрацин (40 pg/ml), леупептин (4 pg/ml), химостатин (2 pg/ml) и фосфорамидон (30 pg/ml). Реакцията се инициира при прибавянето на клетки към анализния буфер, съдържащ 0,56 пМ [Ή] SP и различни концентрации на съединенията (общ обем: 0,5 ml) и се инкубира за 120 min при 4°С. Инкубирането се прекъсва чрез филтриране върху CF/B филтри (предварително натопени в 0,1 % полиетиленимин за 2 h). Неспецифичното свързване се дефинира като остатъчната радиоактивност, в присъствието на 1 рМ SP. Филтрите се поставят в тръби и се преброява, като се използва течен сцинтилационен брояч.
Алтернативно, противовъзпалителната периферна активност на съединенията съгласно изобретението в бозайник е демонстрирана чрез капсаицин-индуциран плазмен екстравазателен тест, като се използва процедурата, описана от A. Nagahisa et al., (European Journal of Pharmacology, Vol. 217, pp. 191-195, 1992). В този тест противовъзпалителната активност се определя като процентното инхибиране на инфилтрирането на плазмения протеин в уретера на анестезирани с пентобарбитал (25 mg/kg i.p.) мъжки Hartey морски свинчета (тежащи 300-350 g). Плазменият екстравазат се предизвиква чрез интраперитонеална инжекция на капсаицин (30 μΜ в 0,1 BSA съдържащ буфер, 10 ml/животно) в животните, които са били оставени гладни цяла нощ. Съединенията от изобретението се разтворени в 0,1 % метилцелулоза-вода и дадени орално 1 h преди въвеждането на капсаицина. 5 min преди въвеждането се прилага венозно Evans синьо багрило (30 mg/kg). Животните се умъртвяват 10 min след инжекцията с капсаицина и се отстраняват и левият и десният уретери. Съдържанието на багрило в тъканта се измерва количествено при 600 пт абсорбция, след екстракция във формамид цяла нощ.
Съединението, получено в пример 3 от настоящото изобретение, показва 98% инхибиране при 0,03 mg/kg, докато структурно най-близкото съединение в пример 18 на WO 97/08114 показва 72% при същата доза.
Неблагоприятният ефект върху Са2* канален свързващ афинитет се определя чрез изследване на свързването на верапамил в мембранен препарат от сърце на плъх. Свързването на верапамила се осъществява както е било описано порано от Reynolds et al., (J. Pharmacol. Exp. Ther. Vol. 237, p. 731, 1986). Инкубациите се инициират чрез прибавянето на тъкан към тръби, съдържащи 0,25 пМ [3Н]дезметоксиверапамил и различни концентрации от съединенията (общ обем 1 ml). Неспецифичното свързване се дефинира като радиолигандното свързване, оставащо в присъствието на 3-10 μΜ метоксиверапамил.
Активността на съединенията съгласно изобретението срещу разстройства на ЦНС се определя в тест за [Sar’> Met(O2)‘‘]субстанция Риндуцирано потропване при гризачи от подвид Gerbilinae, като се използва модификация на метода на Ν. М. J Rupniak (European Journal of Pharmacology, Vol. 265, pp. 179-183, 1994) и L. J. Bristow (European Journal of Pharmacology, Vol. 253, pp. 245-252, 1994). Първо, съединение съгласно настоящото изобретение се прилага подкожно на гризачи. Второ, гризачите леко се анестезират с етер и се открива черепната повърхност. Трето, директно в латералните вентрикули се прилага [Sar9, Met(O2)“] субстанция P (5 μΐ) през игла 25-ти размер, въведена 3,5 mm под антропометричната точка ламбда. След това гризачите се поставят индивидуално в мензури от 1 литър и се наблюдават за повтарящо се потропване със задната лапа.
Противоеметичната активност на съединенията съгласно настоящото изобретение може да бъде демонстрирана в тест за предизвикано от цисплатина повръщане у питомни порове. Съединението съгласно настоящото изобретение се прилага субкутантно на поровете (мъжки, телесно тегло 1,3-1,6 kg) 30 min преди инжекциите с цисплатина. Цисплатината се инжектира интраперитонеално и се записват техните еметични пристъпи (т.е., повдигане, повръщане и движения на преглъщане) с видеокамера за 4 h. Преброява се честотата на пристъпите.
Някои съединения показват добра противоеметична активност в тестовете (EDW от 0,05 mg/kg до 0,1 mg/kg).
Податливостта към метаболизъм на съединенията от изобретението може да бъде оценена чрез един ин витро анализ, който включва: (а) взаимодействие на тествано съединение с реагентен състав, приготвен чрез прибавяне на специфичен цитохромен Р-450 (например, CYP2D6) изоензим към чернодробни микрозоми от беден метаболизер (съкращаван като РМ) (т.е., чернодробни микрозоми от човек с липса на споменатия специфичен цитохромен Р-450 изоензим) в носещ материал, и (Ь), анализиране на субстрата с масспектрометър, свързан с HPLC (високоефективна течна хроматография). По-специално, субстратът (1 М) се инкубира с РМ човешки чернодробен микрозом (произведен от Keystone Skin Bank), допълнен с рекомбинантен СУР2О6-експресиращ микрозом (0-0,1 mg/ml) или контролни векторни микрозоми в присъствието на 1,3 mM NADP (никотинамид аденин динуклеотиден фосфат), 0,9 тМ NADH (редуциран никотинамидо аденин динуклеотид), 3,3 mM MgCl2 и 8 единици/ml G-6-PDH (глюкоза-6-фосфат дехидрогеназа) съответно в общ обем от 1,2 ml от 100 шМ калиево фосфатен буфер. pH на разтвора е 7,4 и температурата на инкубиране е 37°С. При специфични времена на инкубиране (0, 5, 10, 30 и 60 min), се вземат аликвотни части от 100 μΐ от реакционната смес и се смесват с 1 ml ацетонитрил (ACN), съдържащ 5 ng/ml (2S,3S) -3- (2-метоксибензиламино) -2-дифенилметил-1-азабицикло [2.2.2] октан като вътрешен стандарт (получен съгласно методите, разкрити във WO 90/05729). Впоследствие протеинът се отделя чрез центрофугиране (1800 х g за 10 min) и получената супернатанта се отделя. Концентрацията на субстратите и продуктите в изследваните разтвори се анализира с Sciex API-ΠΙ масспектрометър, свързан с Hewlett-Packard HP 1090 HPLC система. Концентрациите на оставащите субстрати във всеки изследван разтвор (%-оставащи) се нанасят на графика срещу желаните инкубационни времена. Във всяка графика се получават Т1/2 стойностите. Изчисляват се съотношенията на Т1/2 стойностите на изследваното съединение (т.е., Т1/2 отношение (Т1/2 от контролен векторен микрозом) / (Т1/2 от РМ човешки чернодробен микрозом, допълнен с СУР2О6-експресиращ микрозом)).
Някои съединения, получени в следващите примери, показват по-ниска податливост към метаболизъм в сравнение със структурно най-близките съединения от публикация на РСТ патентна заявка WO 97/08144.
Примери за изпълнение на изобретението Изобретението се илюстрира чрез следващите примери, то не се ограничава до специфичните подробности от тези примери. Точките на топене са отчетени с апарат за точки на топене Buchi micro и не са коригирани. Инфрачервените абсорбционни спектри (IR) са измерени с Shimadzu инфрачервен спектрометър (IR-470). Спектрите на Ή ядрено-магнитния резонанс (NMR) са измерени в CDC13 с NMR спектрометър JEOL (JNMGX270, 270 MHz за Ή), освен ако не е посочено друго, и разположението на пиковете е изразено в части на милион (ppm), надолу от тетраметилсилан. Формата на пиковете е отбелязана както следва: s, синглет; d, дублет; t, триплет; т, мултиплет.
Пример 1. Получаване на (2S,3S)-3-(6-Meтокси-3-трифлуорметил-1,3-дихидроизобензофуран-5-ил) метиламино-2-фенилпиперидин дихидрохлорид (i) 2-бром-5-метоксибензилалкохол
Към разбърквана суспензия от литиево-алуминиев хидрид (1,2 g, 30,6 mmol) в сух тетрахидрофуран (40 ml) се прибавя разтвор от метил 2бром-5-метоксибензоат (5,0 g, 20,4 mmol) в сух тетрахидрофуран (80 ml) на капки, в азотна атмосфера при 0°С. Реакционната смес се разбърква 1 h при 0°С. Към реакционната смес се прибавя натриев сулфат декахидрат и калиев флуорид. Получената смес се разбърква при стайна температура 1 h и се филтрира през тампон от Celite. Филтра11 тьт се концентрира до получаване на сурови продукти под формата на бели кристали. Те се пречистват чрез колонна хроматография върху силикагел, елуиран с градиент от хексан и етилацетат (10:1,8:1,6:1) до получаване на съединението, посочено в заглавието като бели кристали (4,2 g, 94,9%).
Ή-NMR (CDC13): 7,42 (d, J - 8,8 Hz, 1H), 7,07 (d, J - 2,9 Hz, 1 Η), 6,72 (dd, J - 8,8, 2,9 Hz, 1H), 4,71 (d, J - 6,2 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 1,98 (t, J-6,2 Hz, 1H).
(ii) 2- (2-бром-5-метоксибензилокси) тетрахидропиран
Към разбърквана смес 2-бром-5-метоксибензилалкохол (3,91 g, 18,0 mmol) и дихидропиран (3,3 ml, 36,0 mmol) в сух дихлорметан (80 ml) се прибавя камфор-сулфонова киселина (210 mg, 0,9 mmol) в азотна атмосфера при 0°С. Реакционната смес се разбърква 1 h при 0°С. Реакцията се прекъсва с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и сместа е екстрахирана с дихлорметан. Органичните екстракти се промиват със солна луга, изсушава се над магнезиев сулфат и се концентрира до получаване на суров продукт. Той се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, елуиран със смесен разтворител от хексан и етилацетат (20:1) до получаване на съединението, посочено в заглавието като безцветно масло (5,68 g, количествен).
Ή-NMR (CDC13): 7,40 (d, J - 8,8 Hz, 1H),
7,10 (d, J - 3,3 Hz, 1), 6,69 (dd, J - 8,8, 3,3 Hz, 1H), 4,80-4,76 (m, 2H), 4,53 (d, J - 13,6 Hz, 1H), 3,97-3,88 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,60-3,53 (m, 1H), 1,93-1,54 (m, 6H).
(iii) 2,2,2-трифлуор-1 - (4-метокси-2- (тетрахидропиран-2-ил-окси-метил) фенил) етанол
Към разбъркван разтвор от 2-(2-бром-5-метоксибензилокси)тетрахидропиран (1,0 mg, 3,32 mmol) в сух тетрахидрофуран (20 ml) се добавя н-бутиллитий (2,6 ml, 4,32 mmol) на капки, в азотна атмосфера при -78°С. Реакционната смес се разбърква
2,5 h при -40°С. Към реакционната смес се добавя на капки разтвор от трифлуорметилацеталдехид (0,7 ml) в сух тетрахидрофуран (2 ml) при -78°С. След 2 h при същата температура реакцията се прекъсва с наситен воден амониев хлорид и сместа се екстрахира с дихлорметан. Органичните слоеве се сушат над магнезиев сулфат и се концентрират до получаване на суров продукт, който се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, елуиран с градиент на хексан и етилацетат (30:1,20:1,10:1,6:1,5:1) до получаване на съеди нението, посочено в заглавието като безцветно масло (390 mg, 36,7%).
Ή-NMR (CDC13): 7,53 (d, J - 8,4 Hz, 1H),
6,94 (d, J - 2,9 Hz, 1H), 6,89 (dd, J - 8,4, 2,9 Hz, 1H), 5,36-5,25 (m, 1H), 4,85 и 4,78 (всеки d, J -
12,1 Hz, общ 1H), 4,69-4,63 (m, 1H), 4,58 и 4,51 (всеки d, J - 12,1 Hz, общ 1H), 3,88-3,70 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,56-3,51 (m, 1H), 1,85-1,50 (m, 6H).
(iv) 2,2,2-трифлуор-1 - (2-хидроксиметил-
4-метоксифенил) -етанол
Смес от 2,2,2-трифлуор-1-(4-метокси-2-(тетрахидропиран-2-илоксиметил) фенил) етанол (390 mg, 1,22 mmol) и смесен разтворител от оцетна киселина:тетрахидрофуран:вода (4:2:1,24 ml) се разбърква при стайна температура 2 h. Реакционната температура се оставя да се повиши и поддържа при 40°С за 1,5 h и след това при 60®С за 2 h. Разтворителят се отстранява и остатъкът се изсушава под вакуум до получаване на суров материал от съединението, посочено в заглавието като слабо жълто масло (410 mg). Този материал се използва без по-нататъшно пречистване.
(ν) 5-метокси-1 -трифлуорметид-1,3-дихидроизобензофуран
Към разбъркван и охлаждан в лед разтвор на 2,2,2-трифлуор-1 - (2-хидроксиметил-4-метоксифенил) етанол (160 mg, 0,54 mmol) и трифенилфосфин (312 mg, 1,19 mmol) в сух дихлорметан (6 ml) се прибавя на капки разтвор от диетилазодикарбоксилат (0,255 ml, 1,62 mmol) в сух дихлорметан (2 ml) в азотна атмосфера. Жълтата реакционна смес се разбърква 30 min при 0°С и след това при стайна температура 2 h. Към реакционната смес се прибавят дихлорметан и вода и водният слой се екстрахира с дихлорметан. Екстрактите се обединяват и концентрират до получаване на суров продукт, който се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, елуиран с хексан:етилацетат (100:1 до 20:1) до получаване на съединението от заглавието като безцветно масло (67 mg, 56,9%).
Ή-NMR (CDC13): 7,29 (d, 3 - 8,4 Hz, 1H), 6,88 (dd, J - 8,3, 2,2 Hz, 1H), 6,80 (br.s, 1H), 5,42-5,39 (m, 1H), 5,28-5,12 (m, 2H), 3,83 (s, 3H).
(vi) 6-метокси-З-трифлуорметил-1,3-дихидроизобензофуран-5-карбалдехид
Към разбъркван разтвор от 5-метокси-1трифлуорметил-1,3-дихидроизобензофуран (67 mg, 0,31 mmol) в сух дихлорметан (5 ml) се добавя титанов (IV) хлорид (0,074 ml, 0,68 mmol) в азот12 на атмосфера при -78°С. След 15 min към жълтия разтвор се прибавя разтвор от дихлорметил метилов етер (0,056 ml, 0,61 mmol) в сух дихлорметан (1 ml) при същата температура. Реакционната смес се разбърква 1 h при -78°С, излива се в лед-вода и се разбърква при стайна температура 30 min. Водният слой се екстрахира с метиленхлорид. Екстрактите се промиват със солна луга, изсушават се над магнезиев сулфат и се концентрират до получаване на суров продукт. Той се пречиства с колонна хроматография върху силикагел, елуиран с градиент от хексан и етилацетат (10:1,8:1,6:1) до получаване на съединението, посочено в заглавието като бели кристали. (63 mg, 82,5%).
Ή-NMR (CDC13): 10,45 (s, 1Н), 7,87 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 5,46-5,39 (m, 1H), 5,30 (dd, J - 13,9, 2,2 Hz, IH), 5,19 (d, J - 13,9 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H).
(vii) 1 -трет.-бутоксикарбонил- (2S,3S) -3(6-метокси-З-трифлуорметил-1,3-дихидроизобензофуран-5-ил)метиламино-2-фенилпиперидин
Към разбъркван разтвор от 1-трет.-бутоксикарбонил- (2S,3S) -З-амино-2-фенилпиперидин (71 mg, 0,26 mmol), който е получен по метода, описан във WO 97/03066, и 6-метокси-З-трифлуорметил-1,3-дихидроизобензофуран-5-карбалдехид (63 mg, 0,26 mmol) в сух дихлорметан (3 ml) се добавя на порции натриев триацетоксиборохидрид (76 mg, 0,36 mmol) в азотна атмосфера при стайна температура. Реакционната смес се разбърква 5 h при стайна температура. pH се наглася до под 10 с наситен разтвор на натриев бикарбонат, сместа се екстрахира с дихлорметан, изсушава се над магнезиев сулфат и се концентрира до получаване на суров продукт. Той се пречиства с колонна хроматография върху силикагел, елуиран с градиент от дихлорметан и метанол (50:1,25:1,20:1) до получаване на съединението от заглавието като бяло аморфно твърдо вещество. (130 mg, 98,7%).
‘H-NMR (CDC13): 7,60-7,54 (m, 2H), 7,357,22 (m, 4H), 6,70 (s, 1H), 5,46-5,36 (m, 2H), 5,24 and 5,23 (each d, J - 12,1 Hz, total 1H), 5,12 (d, J “12,1 Hz, 1H), 3,98-3,91 (m, 1H), 3,88-3,80 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,05-2,96 (m, 2H), 1,821,61 (m, 4H), 1,50-1,36 (m, 1H), 1,40 (s, 9H).
(viii) (2S,3S) -3- (б-метокси-3-трифлуорметил-1,3-дихидроизобензофуран-5-ил) метиламино2-фенилпиперидин дихидрохлорид
Към разбъркван разтвор от 1-трет.-бутоксикарбонил- (2S.3S) -3- (6-метокси-З-трифлуорметил-1,3-дихидроизобензофуран-5-ил) метиламино
2-фенилпиперидин (130 mg, 0,26 mmol) в етилацетат (5 ml) се прибавя на капки метанолов разтвор на НС1 (2,5 ml) в азотна атмосфера при стайна температура. Реакционната смес се разбърква при стайна температура 8 h. Разтворителят се отстранява и сместа се прекристализира с етанол до получаване на съединението, посочено в заглавието като бели кристали (38 mg, 30,5%).
Т.т.: 18О-187°С.
‘H-NMR (свободен амин, CDC13): 7,28-7,25 (m, 5Н), 7,01 и 6,96 (всеки s, общ 1Н), 6,57 и 6,55 (всеки s, общ 1Н), 5,32-5,30 (m, 1Н), 5,245,07 (т, 2Н), 3,89 (d, J “ 2,2 Hz, 1Н), 3,70 и 3,64 (всеки d, J - 13,9 Hz, общ 1Н), 3,51-3,48 (всеки s, общ ЗН), 3,40 и 3,38 (всеки d, J- 13,9 Hz, общ 1Н), 3,31-3,25 (т, 1Н), 2,87-2,76 (т, 2Н), 2,141,57 (т, ЗН), 1,46-1,41 (т, 1Н).
Диастереомерното отношение на епимерите в позиция 3 на дихидроизобензофурановия пръстен се определя чрез Ή-NMR като 5:4.
Пример 2. Получаване на (2S,3S)-3-(6-Meтокси-3,3-бис (трифлуорметил) -1,3-дихидроизобензофуран-5-ил) метиламино-2-фенилпиперидин дихидрохлорид (i) 1,1,1,3,3,3-хексафлуор-2- (4-метокси-2(тетрахидропи ран-2-илоксиметил) -фенил) пропан-2-ол
Към разбъркван разтвор от 2-(2-бром-5-метоксибензилокси)тетрахидропиран (1,0 g, 3,32 mmol) в сух тетрахидрофуран (20 ml) се добавя на капки н-бутиллитий (2,6 ml, 4,32 mmol) в азотна атмосфера при -78°С. Реакционната смес се разбърква 1,5 h при -40°С. Към реакционната смес се добавя на капки разтвор от хексафлуорацетон (1 ml) в сух тетрахидрофуран (2 ml) при -78°С. Получената смес се оставя при 0°С за 3 h. Реакцията се прекъсва с наситен разтвор на амониев хлорид и сместа се екстрахира с дихлорметан. Органичните екстракти се изсушават над магнезиев сулфат и се концентрират до получаване на суров продукт, който се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, елуиран с градиент на хексан и етилацетат (30:1, 25:1, 20:1, 15:1) до получаване на съединението от заглавието (890 mg, 69,0%).
Ή-NMR (CDCI3): 7,68-7,25 (m, 1 Η), 7,42 (s, 1H), 6,95-6,90 (m, 2H), 5,08 (d, J - 11,7 Hz, 1H),4,78-4,73 (m, 1H),4,71 (d,J-ll,7Hz, IH), 3,83 (s, 3H), 3,83-3,75 (m, IH), 3,58-3,54 (m, IH), 1,79-1,52 (m, 6H).
(ii) 1,1,1,3,3,3-хексафлуор-2- (2-хидроксиметил-4-метоксифенил) пропан-2-ол
Съгласно метода за получаване на 2,2,2трифлуор-1 - (2-хидроксиметил-4-метоксифенил)етанол в пример 1, 1,1,1,3,3,3-хексафлуор2-(4-метокси-2-(тетрахидропиран-2-илоксиметил) фенил)-пропан-2-ол (350 mg, 0,90 mmol) се превръща в съединението, посочено в заглавието (354 mg). Това съединение се използва без допълнително пречистване.
(iii) 5-метокси-1,1 -бис (трифлуорметил) -
1.3- дихидроизобензофуран
Смес от 1,1,1,3,3,3-хексафлуор-2-(2-хидроксиметил-4-метоксифенил)пропан-2-ол (300 mg) и концентрирана солна киселина (3 ml) се разбърква 6 h при 120°С. След охлаждане реакционната смес се разрежда с вода и се екстрахира с дихлорметан. Органичният слой се изсушава над магнезиев сулфат и се концентрира до получаване на суров материал от съединението, посочено в заглавието (258 mg). Той се използва без по-нататъшно пречистване.
(iv) 6-метокси-З,З-бис(трифлуорметил)-
1.3- дихидроизобензофуран-5-карбалдехид
Съгласно метода за получаване на 6-метокси-3-трифлуорметил-1,3-дихидроизобензофуран5-карбалдехид в пример 1,5-метокси-1,1-бис (трифлуорметил) -1,3-дихидроизобензофуран (258 mg) се превръща в съединението, посочено в заглавието (167 mg, 69% от 1,1,1,3,3,3-хексафлуор-2-(2хидроксиметил-4-метоксифенил)пропан-2-ол).
Ή-NMR (CDC13): 10,44 (s, 1Н), 7,98 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 5,36 (s, 2H), 4,00 (s, 3H).
(v) 1 -трет.-бутоксикарбонил- (2S,3S) -3- (6метокси-3, З-бис (трифлуорметил) -1,3-дихидроизобензофуран-5-ил)метиламино-2-фенилпиперидин
Съгласно метода за получаване на 1-трет.бутоксикарбонил- (2S,3S) -3- (6-метокси-З-трифлуорметил-1,3-дихидроизобензофуран-5-ил) метиламино-2-фенилпиперидин в пример 1, 6-метокси-
3.3- бис (трифлуорметил) -1,3-дихидроизобензофуран-5-карбалдехид (191 mg, 0,61 mmol) се превръща в съединението, посочено в заглавието (327 mg, 93,3%).
Ή-NMR (CDClj): 7,57-7,54 (m, 2Н), 7,39 (s, 1Н), 7,35-7,23 (m, ЗН), 6,71 (s, 1H), 5,43 (m, 1H), 5,29 (s, 2H), 3,99-3,95 (m, 1H), 3,84 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,07-2,99 (m, 2H), 1,87-1,33 (m, 5H),
1,39 (s, 9H).
(vi) (2S,3S)-3-(6-метокси-З,З-бис(трифлуорметил) -1,3-дихидроизобензофуран-5-ил) метиламино-2-фенилпиперидин дихидрохлорид
Съгласно метода за получаване на (2S,3S) 3- (6-метокси-З-трифлуорметил-1,3-дихидроизо бензофуран-5-ил) метиламино-2-фенилпиперидин дихидрохлорид в пример 1, 1 -трет.-бутоксикарбонил- (2S,3S) -3- (6-метокси-З,З-бис (трифлуорметил) -1,3-дихидроизобензофуран-5-ил) метиламино-2-фенилпиперидин (327 mg, 0,57 mmol) се превръща в съединението, посочено в заглавието (226 mg, 72,4%).
Т.т. 180-187°С.
Ή-NMR (свободен амин, CDC13): 7,28-7,20 (m, 5Н), 7,16 (s, 1Н), 6,56 (s, 1Н), 5,27 (s, 2Н), 3,89 (d, J - 2,6 Hz, 1Н), 3,69 (d, J - 13,9 Hz, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,35 (d, J - 13,9 Hz, IH), 3,283,25 (m, 1H), 2,85-2,75 (m, 2H), 2,17-2,11 (m, 1H), 2,04-1,85 (m, 1H), 1,68-1,57 (m, 1H), 1,46-
1,40 (m, 1H).
Пример 3. Получаване на (2S,3S)-3-(6-Meтокси-1 -метил-1 -трифлуорметилизохроман-7ил)метиламино-2-фенилпиперидин дихидрохлорид (i) 2- (2-бром-5-метоксифенил) етанол
Към разбърквана смес от 3-метоксифенетилалкохол (1,18 g, 7,8 mmol) и пиридин (0,75 ml, 9,3 mmol) в сух дихлорметан (10 ml) се прибавя на капки бром (0,47 ml, 18,0 mmol) в азотна атмосфера при 0°С. Оранжевият разтвор се разбърква при стайна температура 4 h. Реакцията се прекъсва чрез прибавянето на 10%-ен воден разтвор на натриев бисулфит и екстрахиран с дихлорметан. Органичните екстракти се промиват със солна луга, изсушават се над магнезиев сулфат и се концентрират до получаване на сурови продукти, които се пречистват чрез колонна хроматография върху силикагел, елуирани с градиент на хексан и етилацетат (10:1,8:1,5:1) до получаване на съединението, посочено в заглавието като безцветно масло (1,5 g, 83,2%).
Ή-NMR (CDC13): 7,43 (d, J-8,8 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,67 (dd, J - 8,8, 3,3 Hz, 1H), 3,91-3,81 (m, 2H),3,78 (s,3H),2,99 (t, Ιό,6 Hz, 2H).
(i) 2- (2- (2-бром-5-метоксифенил) етокси) тетрахидропиран
Съгласно процедурата за получаване на 2(2-бром-5-метоксибензилокси) тетрахидропиран в пример 1,2- (2-бром-5-метоксифенил) етанол (1,5 g, 6,5 mmol) се превръща в съединението, посочено в заглавието (2,05 g, количествен).
Ή-NMR (CDC13): 7,40 (d, J - 8,8 Hz, 1H), 6,86 (d, J - 2,9 Hz, 1H), 6,65 (dd, J - 8,8, 2,9 Hz, 1H), 4,63-4,60 (m, 1H), 3,99-3,90 (m, 1H), 3,823,74 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,68-3,59 (m, 1H), 3,50-3,45 (m, 1H), 3,02 (t, J - 7,0 Hz, 2H), 1,8314
1,52 (m, 6H).
(iii) 1,1,1 -трифлуор-2- (4-метокси-2- (2(тетрахидропиран-2-илокси) етил) фенил) пропан2-ол
Към разбъркван разтвор от 2-(2-(2-бром-
5-метоксифенил)-етокси)тетрахидропиран (1,0 g,
3,17 mmol) в сух тетрахидрофуран (20 ml) се добавя на капки н-бутиллитий (2,5 ml, 4,12 mmol) в азотна атмосфера при -78°С. Реакционната смес се разбърква 1 h при -40°С. Към реакционната смес се прибавя на капки суспензия от безводен цериев хлорид (884 mg, 3,58 mmol) в сух тетрахидрофуран (15 ml) при -78°С и тя се разбърква 1 h. Към реакционната смес се прибавя трифлуорацетон (0,5 ml, 5,59 mmol) и получената смес се разбърква 1 h при -78°С. Реакцията се прекъсва с наситен разтвор на амониев хлорид и сместа се екстрахира с дихлорметан. Обединените органични екстракти се изсушават над магнезиев сулфат и се концентрират до получаване на сурови продукти, които се пречистват чрез колонна хроматография върху силикагел, елуиран с градиент от хексан и етилацетат (20:1,15:1,12:1,10:1) до получаване на съединението, посочено в заглавието (555 mg, 50,3%).
Ή-NMR (CDC13): 7,35-7,31 (m, 1Н), 6,78-
6,74 (m, 2H), 5,70 и 5,62 (всеки s, общ 1H), 4,63 и 4,48 (всеки ш, общ 1Н), 4,18-4,11 и 3,99-3,92 (всеки ш, общ 1Н), 3,80 (s, ЗН), 3,77-3,43 (т, ЗН), 3,33-2,90 (т, 2Н), 1,80 и 1,78 (всеки s, общ ЗН), 1,75-1,26 (т, 6Н).
(iv) 6-метокси-1 -метил-1 -трифлуорметилизохроман
Смес от 1,1,1 -трифлуор-2- (4-метокси-2(2- (тетрахидропиран-2-илокси) етил) фенил) -пропан-2-ол (470 mg, 1,35 mmol) и концентрирана солна киселина (4 ml) се разбърква 3 h при 120°С. След охлаждане реакционната смес се разрежда с вода и водният слой се екстрахира с дихлорметан. Органичните екстракти се изсушават над магнезиев сулфат и се концентрират до получаване на продукта като кафяво масло (460 mg). То се използва без допълнително пречистване.
(v) 6-метокси-1-метил-1-трифлуорметилизохроман-7-карбалдехид
Съгласно метода за получаване на 6-метокси-3-трифлуорметил-1,3-дихидроизобензофуран-
5-карбалдехид в пример 1, 6-метокси-1-метил-1трифлуорметилизохроман (460 mg) се превръща в съединението, посочено в заглавието (179 mg,
48,3 % от 1,1,1 -трифлуор-2- (4-метокси-2- (2- (тетрахидропиран-2-илокси)етил)фенил) -пропан-2-ол).
Ή-NMR (CDC13): 10,41 (s, 1Н), 7,82 (s, 1H, 6,78 (s, 1H), 4,19-4,11 (m, 1H),3,94 (s,3H), 3,94-3,87 (m, 1H), 2,91 (t, J - 4,4 Hz, 2H), 1,67 (s, 3H).
(vi) 1-трет.-бутоксикарбонил-(28,38)-3-(6метокси-1 -метил-1 -трифлуорметилизохроман-7ил) метиламино-2-фенилпиперидин
Съгласно метода за получаване на 1-трет.бутоксикарбонил- (2S,3S) -3- (6-метокси-З-трифлуорметил-1,3-дихидроизобензофуран-5-ил) метиламино-2-фенилпиперидин в пример 1,6-метокси1 -метил-1 -трифлуорметилизохроман-7-карбалдехид (184 mg, 0,67 mmol) се превръща в съединението, посочено в заглавието (330 mg, 91,8%).
Ή-NMR (CDC13): 7,59-7,55 (m, 2Н), 7,34-
7,17 (m, 4Н), 6,56 (s, 1Н), 5,44 (m, 1H), 4,164,08 (m, 1H), 3,99-3,84 (m, 2H), 3,80 (m, 2H),
3,72 и 3,71 (всеки s, общо ЗН), 3,06-2,98 (m, 2H), 2,83-2,81 (m, 2H), 1,85-1,61 (m, 4H), 1,63 и 1,61 (всеки s, общ ЗН), 1,50-1,40 (m, 1Н), 1,39 (s, 9Н).
(vii) (2S,3S) -3- (6-метокси-1 -метил-1 трифлуорметилизохроман-7-ил) метиламино-2-фенилпиперидин дихидрохлорид
Съгласно метода за получаване на (2S.3S)3- (6-метокси-З-трифлуорметил-1,3-дихидроизобензофуран-5-ил) метиламино-2-фенилпиперидин дихидрохлорид в пример 1, 1-трет.-бутоксикарбонил- (2S,3S) -3- (6-метокси-1 -метил-1 -трифлуорметилизохроман-7-ил)метиламино-2-фенилпиперидин (325 mg, 0,61 mmol) се превръща в съединението, посочено в заглавието (88 mg, 28,4%).
Т.т.: 193-201°С
Ή-NMR (главен изомер, свободен амин, CDC13): 7,33-7,20 (m, 5Н), 6,95 (s, 1Н), 6,43 (s, 1H), 4,13-4,09 (m, 1H), 3,92-3,84 (m, 2H), 3,62 (d, J - 13,9 Hz, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,33 (d, J -
13,9 Hz, 1H), 3,31-3,24 (m, 1H), 2,84-2,74 (m, 4H), 2,12-2,07 (m, 1H), 1,94-1,82 (m, 1H), 1,67-
1,62 (m, 1H), 1,59 (s, 3H), 1,43-1,38 (m, 1H).
Диастереомерното отношение на епимерите в позиция 1 на изохромановия пръстен се определя с Ή-NMR като 5:1 (1R: 1S). Тези изомери са (2S,3S) -3- [ (1R) -6-метокси-1 -метил-1 -трифлуорметилизохроман-7-ил] метиламино-2-фенилпиперидин и (2S,3S)-3-[(lS)-6-метокси-1-метил-1трифлуорметилизохроман-7-ил] метиламино-2-фенилпиперидин. По-разтворимият епимер се извлича от матерния разтвор. Диастереомерното отношение на епимерите в позиция 1 на изохромановия пръстен се определя с Ή-NMR като 1:3 (1R:1S).
Абсолютната стереохимия на съединенията от заглавието се определя чрез рентгенова кристалография на (3R) изомера след допълнително пречистване чрез прекристализация.
Ή-NMR (главен изомер, свободен амин, CDCI3): 7,33-7,20 (m, 5Н), 6,99 (s, 1Н), 6,40 (s, Ш), 4,13-4,09 (m, 1H), 3,92-3,84 (m, 2H), 3,62 (d, J = 13,9 Hz, 1H),3,45 (s,3H),3,33 (d, J =13,9 Hz, 1H), 3,31-3,24 (m, 1H), 2,84-2,74 (m, 4H),
2,12-2,07 (m, 1H), 1,94-1,82 (m, 1H), 1,67-1,62 (m, 1H), 1,59 (s, 3H), 1,43-1,38 (m, 1H).
Пример 4. Получаване на (2S,3S)-3-(6-Meтокси-З-метил-З-трифлуорметил-1,3-дихидроизобензофуран-5-ил) метиламино-2-фенилпиперидин (i) 2-бром-5-метоксибензилхлорид
Към разбъркван разтвор от 3-метоксибензилхлорид (37,2 g, 0,238 mol) и пиридин (23,1 ml, 0,286 mol), разтворен в сух дихлорметан (400 ml), се прибавя бром (23 ml, 0,880 mol) при 0°С. Получената смес се разбърква 1 h при 0°С, след това при стайна температура 18 h. Тя се разрежда с наситен воден разтвор на натриев тиосулфат и се екстрахира с дихлорметан. Обединените екстракти се промиват с наситен воден разтвор на натриев тиосулфат, вода, 2N НС1, вода и солна луга, последователно. Екстрактите се изсушават над магнезиев сулфат и се концентрират до получаване на суров продукт като бледожълт кристал. Последният се разтваря с етилацетат и утайката се филтрира. Филтратът се промива и концентрира до получаване на бледожълт кристал, който се промива с хексан до получаване на съединението, посочено в заглавието (43 g, 77%) като бял кристал.
Ή-NMR (CDC13): 7,44 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 8,8,3,3 Hz, 1H), 4,64 (s, 2H), 3,79 (s, 3H).
(ii) 5-метокси-1-метил-1-трифлуорметил-
1,3-дихидроизобензофуран
Към разбъркван разтвор от 2-бром-5-метоксибензилхлорид (13,8 g, 0,059 mol) в смес от сух тетрахидрофуран (330 ml) и хексан (110 ml) се добавя н-бутиллитий (37,2 ml, 0,062 mol) в хексан, на капки за 30 min при -100°С в азотна атмосфера и реакционната смес се разбърква 2,5 h при -100°С. След това към сместа се добавя на капки разтвор от 1,1,1-трифлуорацетон (6,3 ml, 0,071 mol), разтворен в сух тетрахидрофуран (15 ml) и хексан (5 ml) при същата температура и сместа се оставя да се затопли до -30°С. Реакцията се прекъсва с вода и разтворителят се отстранява чрез изпаряване. Остатъкът се екстрахира с хексан. Органичните екстракти се изсушават над магне зиев сулфат и се концентрират до получаване на сурови продукти като бледожълто масло (13,6 g). Суровото масло (13,6 g), глицин (575 mg, 7,66 mmol) и калиев хидроксид (703 mg, 12,53 mmol) се разтварят в смес от етанол (30 ml) и вода (20 ml), и се разбъркват при кипене 2 h. След охлаждане реакционната смес се разрежда със солна луга, и се екстрахира с хексан. Органичните екстракти се изсушават над магнезиев сулфат и се концентрират чрез изпаряване до получаване на бледожълто масло (12,6 g), което се пречиства чрез дестилация (94 до 98°С/1,5 mm Hg) до получаване на съединението, посочено в заглавието като безцветно масло (10,8 g, 78,7%).
Ή-NMR. (CDC13): 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,87 (dd, J - 8,4, 2,6 Hz, 1H), 6,76 (d, J - 2,6 Hz, 1H), 5,11-5,09 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 1,65 (d, J =
1,1 Hz, 3H).
(iii) З-метил-3-трифлуорметил-б-метокси-
1,3-дихидроизобензофуран-5-карбалдехид
Към разбъркван разтвор от 5-метокси-1метил-1-трифлуорметил-1,3-дихидроизобензофуран (10,8 g, 0,046 mol) в сух дихлорметан (280 ml) се добавя титанов(1У) хлорид (11,2 ml, 0,102 mol) на капки в азотна атмосфера при -78°С и полученият разтвор се разбърква 15 min. Към полученият кафяв разтвор се прибавя разтвор от дихлорметил метилов етер (8,4 ml, 0,093 mol) в сух дихлорметан (20 ml) при -78°С и се разбърква
1,5 h. Тази смес се излива в лед-вода и се разбърква при стайна температура 30 min. Органичният слой се отделя и водният слой се екстрахира с дихлорметан. Обединените органични екстракти се промиват със солна луга, изсушават над магнезиев сулфат и се концентрират до получаване на съединението, посочено в заглавието катобледожълткристал (12,1 g, количествен).
Ή-NMR (CDC13): 10,45 (s, 1Н), 7,79 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 5,25-5,13 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 1,68 (m, 3H).
(iv) (2S ,3S) -3- (б-метокси-3-метил-З-трифлуорметил-1,3-дихидроизобензофуран-5-ил) метиламино-2-фенилпиперидин
Към разбъркван разтвор от (28,ЗБ)-2-фенил-3-аминопиперидин (4,1 g, 23,1 mmol), който е получен по метод, описан в публикация WO 92/ 17440, и 3-метил-3-трифлуорметил-6-метокси-
1,3-дихидроизобензофуран-5-карбалдехид (6,1 g,
23,3 mol) в сух дихлорметан (200 ml) се добавя натриев триацетоксиборохидрид (7,8 g, 36,9 mmol) на порции, в азотна атмосфера при стайна температура и получената смес се разбърква при съ16 щата температура 16 h. pH се нагласява до под 10 с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и се екстрахира с дихлорметан. Екстрактите се изсушават над магнезиев сулфат и се концентрират до получаване на бледожълто аморфно твърдо вещество (10,1 g). Към суровия продукт, разтворен в етилацетат, се прибавя метанолов разтвор на НС1. Образуваните твърди вещества се събират чрез филтриране, изсушават се под вакуум и след това се пречистват чрез прекристализация от метанол до получаване на съединението от заглавието като бял кристал.
Т.т.: 200-207°С.
Ή-NMR (главен изомер, свободен амин, CDC13): 7,31-7,21 (m, 5Н), 6,89 (s, 1Н), 6,54 (s, 1H), 5,16-5,04 (m, 2H),3,90 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,68 (d, J= 14,3 Hz, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,40 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 3,29-3,26 (m, 1H), 2,85-2,75 (m, 2H), 2,14-2,09 (m, 1H), 1,95-1,76 (m, 1H), 1,661,54 (m, 1H), 1,60 (s, 3H), 1,44-1,40 (m, 1H).
Анализът c Ή-NMR показа диастереомерното отношение в позиция 3 на дихидроизобензофурановия пръстен като 98:2 (3R:3S). Тези изомери са (2S,3S)-3-[(3R)-6-MeTOKCH-3-MeTWi-3трифлуорметил-1,3-дихидроизобензофуран-5-ил] метиламино-2-фенилпиперидин и (2S,3S)-3[ (3S) -6-метокси-З-метил-З-трифлуорметил-1,3дихидроизобензофуран-5-ил]метиламино-2-фенилпиперидин.
От остатъчния матерен разтвор се извлича другият епимер в позиция 3 на дихидроизобензофурановия пръстен, като 9:1 (3S:3R) смес.
Абсолютната стереохимия на съединенията, посочени в заглавието, се определя чрез рентгенова кристалография на (3R) изомера след допълнително пречистване чрез прекристализация.
Ή-NMR (главен изомер, свободен амин, CDC13): 7,31-7,19 (ш,5Н), 6,94 (s, 1Н), 6,51 (s, 1Н), 5,16-5,04 (ш, 2Н), 3,89 (d, J = 2,2Hz, 1Н), 3,67 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 3,48 (s, 3H),3,37 (d,J = 14,3 Hz, 1H), 3,28-3,24 (m, 1H), 2,85-2,75 (m, 2H), 2,14-2,09 (m, 1H), 1,97-1,86 (m, 1H), 1,691,56 (m, 1H), 1,59 (s, 3H), 1,45-1,40 (m, 1H).
Пример 5. Получаване на (2S,3S)-3-(6-Meтокси-З-фенил-З-трифлуорметил-1,3-дихидроизобензофуран-5-ил) метиламино-2-фенилпиперидин дихидрохлорид (i) 1-трифлуорметил-5-метокси-1-фенил-
1,3-дихидроизобензофуран
Към разбъркван разтвор от 2-бром-5-метоксибензилхлорид (3,0 g, 12,7 mmol) в смес от сух тетрахидрофуран (60 ml) и хексан (20 ml) се при бавя н-бутиллитий (8,4 ml, 13,4 mmol) в хексан на капки за 15 min при -85°С в азотна атмосфера и реакционната смес се разбърква 2 h при -85°С. След това към сместа се добавя разтвор от 2,2,2трифлуорацетофенон (2,70 g, 15,3 mmol), разтворен в сух тетрахидрофуран (20 ml) на капки при същата температура, и получената смес се оставя да се затопли до стайна температура. Реакцията се прекъсва с вода и разтворителят се отстранява чрез изпаряване. Остатъкът се екстрахира с дихлорметан. Органичните екстракти се изсушават над магнезиев сулфат и концентрират до получаване на сурови продукти като тъмножълто масло. Суровото масло се пречиства по метода, използващ глицин, описан при синтеза на 5-метокси-1метил-1 -трифлуорметил-1,3-дихидроизобензофуран в пример 4 и чрез колонна хроматография върху силикагел (20 g) с хексан-етилацетат (20:1) до получаване на съединението, посочено в заглавието като бледожълто масло (760 mg, 20,3%).
Ή-NMR (CDC13): 7,74-7,66 (m, 2Н), 7,527,28 (m, 4Н), 6,90 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 6,806,76 (m, 1H), 5,33 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 5,23 (d, J = 12,2 Hz, 1H),3,82 (s, 3H).
(ii) З-трифлуорметил-6-метокси-З-фенил-
1,3-дихидроизобензофуран-5-карбалдехид
Съгласно метода за получаване на 6-метокси-З-трифлуорметил-1,3-дихидроизобензофуран5-карбалдехид в пример 1, превърнат е 1-трифлуор-метил-5-метокси-1 -фенил-1,3-дихидроизобензофуран и суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (70 g) с хексан-етилацетат (5:1) до получаване на съединението, посочено в заглавието като жълто вискозно масло (507 mg, 61,7%).
Ή-NMR (CDC13): 10,45 (s, 1Н), 8,06 (s, 1H), 7,75-7,66 (m, 2H), 7,44-7,30 (m, 3H), 6,90 (s, 1H), 5,38 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 5,27 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H).
(iii) 1-TpeT.-6yroKCHKap6oHiui-(2S,3S)-3-(6метокси-З-фенил-З-трифлуорметил-1,3-дихидроизобензофуран-5-ил)метиламино-2-фенилпиперидин
Съгласно метода за получаване на 1-трет.бутоксикарбонил- (2S,3S) -3- (6-метокси-З-трифлуорметил-1,3-дихидроизобензофуран-5-ил) метиламино-2-фенилпиперидин в пример 1, се превръща в 3-трифлуорметил-6-метокси-3-фенил-1,3дихидроизобензофуран-5-карбалдехид (453 mg,
1,41 mmol) и суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (40 g) с дихлорметан-метанол (80:1) до получаване на съе17 динението, посочено в заглавието (657 mg) като бледожълто масло. То се използва в следващия етап без допълнително пречистване.
(iv) (2S,3S) -3- (6-метокси-З-фенил-З-трифлуорметил-1,3-дихидроизобензофуран-5-ил) метиламино-2-фенилпиперидин
Към разбъркван разтвор от 1-трет.-бутоксикарбонил-(28,38)-3-(6-метокси-3-фенил-3трифлуорметил-1,3-дихидроизобензофуран-5ил)метиламино-2-фенилпиперидин (657 mg) в етилацетат (25 ml) се прибавя концентрирана солна киселина (3 ml) с охлаждане в лед. Реакционната смес се разбърква при стайна температура 1,5 h. pH на сместа се наглася до под 10 с 2N натриев хидроксид с охлаждане в лед. Органичният слой се отделя и водният слой се екстрахира с етилацетат. Обединените екстракти се промиват със солна луга, изсушават се над магнезиев сулфат и се концентрират до получаване на сурови продукти (559 mg) като жълто масло. Суровите продукти се пречистват с колонна хроматография върху силикагел (18 g) с дихлорметан-метанол (40:1 до 10:1) до получаване на съединението, посочено в заглавието като жълто вискозно масло (497 mg, 87,9%).
(v) (28,38)-3-(6-метокси-3-фенил-3-трифлуорметил-1,3-дихидроизобензофуран-5-ил) метиламино-2-фенилпиперидин дихидрохлорид (2S,3S) -3- (З-трифлуорметил-6-метокси-Зфенил-1,3-дихидроизобензофуран-5-ил) метиламино-2-фенилпиперидин (497 mg, 1,03 mmol) се обработва с 10%-ен разтвор на хлороводород-метанол (20 ml). След отстраняването на разтворителя под вакуум, остатъкът се промива с горещ етанол до получаване на съединението, посочено в заглавието като бяло твърдо вещество.
Т.т. 203-204°С.
Диастереомерното отношение на епимерите в позиция 3 на дихидроизобензофурановия пръстен се определят с Ή-NMR като 6,5:1.
Ή-NMR (главен изомер, свободен амин, CDC13): 7,71-7,62 (m, 2Н), 7,45-7,17 (m, 9Н), 6,55 (s, 1Н), 5,29 (d, J = 12,2 Hz, 1Н), 5,19 (d, J= 12,2 Hz, 1H),3,88 (d, J“2,1 Hz, 1H),3,67 (d, J =14,3 Hz, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,42 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 3,35-3,23 (m, 1H), 2,89-2,73 (m, 2H), 2,20-1,78 (m, 4H), 1,70-1,35 (m, 2H).
По-разтворимият епимер се извлича от матерния разтвор като смес 2:1.
Ή-NMR (главен изомер, свободен амин, CDC13): 7,70-7,60 (m, 2Н), 7,45-7,15 (m, 9Н), 6,52 (s, 1Н),5,29 (d, J =12,2 Hz, 1H),5,19 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 3,90 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 3,72 (d, J = 14,0
Hz, 1H), 3,47 (s, 3H), 3,33 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,33-3,21 (m, 1H), 2,88-2,72 (m, 2H), 2,18-1,78 (m, 4H), 1,72-1,35 (m, 2H).
Пример 6. Получаване на (2S,3S)-3-[1-(6метокси-З-метил-З-трифлуорметил-1,3-дихидроизобензофуран-5-ил) етиламино] -2-фенилпиперидин дихидрохлорид (i) 5-ацетил-3-метил-6-метокси-3-трифлуорметил-1,3-дихидроизобензофуран
Към разтвор от алуминиев хлорид (689 mg,
5,17 mmol) в сух дихлорметан (10 ml) се прибавя ацетилхлорид (0,37 ml, 5,17 mmol) при 0°С и се разбърква за 10 min. На капки към сместа се прибавя разтвор от 5-метокси-1-метил-1-трифлуорметил-1,3-дихидроизобензофуран (1,00 g, 4,31 mmol) в сух дихлорметан (10 ml) при 0°С и полученият разтвор се разбърква при същата температура 1 h. Тази смес се извлича върху смес лед-солна киселина (1N) и органичният слой се отделя. Водният слой се екстрахира с дихлорметан и органичните фракции се обединяват. Органичните екстракти се промиват със солна луга, изсушават се над натриев сулфат и се концентрират под намалено налягане. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с хексан и етилацетат (8:1) до получаване на съединението, посочено в заглавието като бял кристал (1,10 g, 93%).
Ή-NMR (CDC13): 7,69 (s, 1Н), 6,86 (s, 1H), 5,21 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 5,14 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 1,67 (s, 3H).
(ii) (2S,3S) -3- [1 - (6-метокси-З-метил-Зтрифлуорметил-1,3-дихидроизобензофуран-5ил) етиламино] -2-фенилпиперидин
Към разбърквана смес от (2S,3S) -2-фенил3-аминопиперидин (350 mg, 1,99 mmol), 5-ацетил-З-метил-б-метокси-З-трифлуорметил-1,3-дихидроизобензофуран (545 mg, 1,99 mmol) и триетиламин (0,83 ml, 5,96 mmol) в сух дихлорметан (20 ml) на капки се добавя титанов тетрахлорид (0,11 ml, 0,99 mmol) при 0°С. Сместа се разбърква при стайна температура 1 h и след това се охлажда до 0°С. Прибавя се натриев цианборхидрид (374 mg, 5,96 mmol) в метанол (5 ml) при същата температура, сместа се оставя да се затопли до стайна температура и се разбърква за 30 min. Солна киселина (1N, 15 ml) се прибавя и сместа се разбърква при стайна температура 1 h. Прибавя се етилацетат (80 ml) към получената смес и тя се екстрахира със солна киселина (1N, 60 ml х 3). Обединените водни екстракти се промиват с етилацетат (60 ml х 2) и pH се регулира до pH 9 с наситен воден калиев карбонат. Водният слой се екстрахира с етилацетат (60 ml х 3) и обединените органични фракции се промиват с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (60 ml). Органичният разтвор се изсушава над натриев сулфат и се изпарява под вакуум до получаване на суров продукт. Той се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, елуира се с хексан:етилацетат (10:1) до получаване на съединенията от заглавието като безцветна пяна (145 mg, 17%). Ή-NMR анализът показа, че тя се състои от 5:5:2:2 смес от четири диастереомера на база С-3 от дихидроизобензофурана и С-1 от етиламиновата част.
Ή-NMR (C6D6, частични данни): 1,70,
1.59.1.56 и 1,52 (четири синглета, общ ЗН. Отношението е 5:5:2:2, съответно).
(iii) (2S,3S) -3- [1 -(6-метокси-З-метил-Зтрифлуорметил-1,3-дихидроизобензофуран-5ил)етиламино] -2-фенилпиперидин дихидрохлорид
Към разбъркван разтвор от (2S,3S)-3-[l(6-метокси-З-метил-З-трифлуорметил-1,3-дихидроизобензофуран-5-ил)етиламино] -2-фенилпиперидин (106 mg, 0,24 mmol) в метанол (1 ml) се добавя 10%-ен метанолов разтвор на хлороводород (10 ml), последвано от разбъркване при стайна температура за 30 min. Сместа се концентрира под вакуум и остатъкът се кристализира от метанол и диетилетер до получаване на бяло твърдо вещество (45 mg, 36%).
Диастереомерното отношение на това твърдо вещество се определя чрез Ή-NMR анализ като 20:30:1:3.
Ή-NMR (свободна база, C6D6, частични данни): 6,06 (s, 1Н), 5,00 (d, J = 12,0 Hz, 1Н),
4,83 (d, J = 12,0Hz, 1H), 3,59-3,36 (m, 2H), 3,18,
3,17 and 3,13 (3s, total 3H), 3,07-3,01 (m, 1H), 2,68-2,63 (m, 1H), 2,49-2,37 (m, 1H), 1,73, 1,62,
1.56 и 1,53 (четири синглета, общ ЗН. Отношението е 20:30:1:3 съответно), 1,31, 1,28, 1,07 и 1,01 (четири дублета, J = 5,6, 5,6, 6,3 и 6,6 Hz съответно, общ ЗН).
Матерният разтвор се изпарява при намалено налягане. Твърдото вещество се промива с диетилетер и изсушава до получаване на бледожълто твърдо вещество (39 mg, 32%).
Ή-NMR анализът на това твърдо вещество показва диастереомерното отношение като 5:1:5:4.
Ή-NMR (свободна база, C0D6, частични данни): 6,06 (s, 1Н), 5,03-4,96 (m, 1Н), 4,854,77 (т, 1Н),3,18,3,17 и 3,13 (3s, общЗН), 1,71,
1,58, 1,53 и 1,52 (четири синглета, общЗН. Отношението е 5:1:5:4, съответно), 1,29, 1,26, 1,05 и
I, 00 (четири дублета, J = 4,5, 4,5, 6,3 и 6,6 Hz респективно, общ ЗН).
Пример 7. Получаване на (2S,3S)-3-[(lR)-
6- метокси-1 -метил-1 -трифлуорметилизохроман-
7- ил] метиламино-2-фенилпиперидин дихидрохлорид (i) 6-хидрокси-1-метил-1-трифлуорметилизохроман
Към разбъркван разтвор от 6-метокси-1-метил-1-трифлуорметилизохроман (71 g, 0,29 mol) в АсОН (600 ml) се прибавя воден 48% НВг (300 ml) и сместа се разбърква 13 h при 130°С. След отстраняване на АсОН под вакуум, реакционната смес се обработва с воден разтвор на NaOH (8М), докато pH стане 5-6. Полученият разтвор се екстрахира с EtOAc (400 ml х 2) и обединените етилацетатни екстракти се промиват със солна луга (100 ml), изсушават се над MgSO4 и се концентрират под вакуум. Флашхроматография (силикагел, 15 х 20 cm, 17% AcOEt-хексан) дава 6хидрокси-1 -метил-1 -трифлуорметилизохроман (67 g, 100%) като безцветно масло.
Ή-NMR (CDC13): 7,22 (d, J = 9,1 Hz, 1H),
6,73 (dd, J = 9,1, 2,6 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,00 (s, 1H), 4,17-4,07 (m, 1H), 3,90 (dt, J =
II, 5,8 Hz, 1H), 2,84-2,78 (m, 2H), 1,64 (s, 3H).
(ii) 6-ацетокси-1 -метил-1 -трифлуорметилизохроман
Към разбъркван разтвор от 6-хидрокси-1метил-1-трифлуорметилизохроман (79 g, 0,34 mol) и триетиламин (120 ml, 0,88 mol) в THF (680 ml) се добавя ацетилхлорид (31 ml, 0,44 mol) при 0°С и сместа се разбърква при стайна температура 1 h. Реакцията се прекъсва чрез прибавяне на воден разтвор на IN НС1 (400 ml) и се екстрахира с EtOAc (500 ml). Екстрактите се промиват с воден наситен разтвор на NaHCO3 (100 ml) и солна луга (100 ml), изсушават се над MgSO4 и се концентрират под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез флашхроматография (силикагел, 15 х 20 cm, 6% EtOAc-хексан) до получаване на 6-ацетокси1-метил-1-трифлуорметилизохроман (83 g, 89%) като безцветно масло.
Ή-NMR (CDC13): 7,36 (d, J - 7,2 Hz, 1H),
6,98 (dd, J = 7,2, 2,5 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,18-4,08 (m, 1H), 3,92 (dt, J= 11, 5,4 Hz, 1H), 2,86 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,30 (s, 1H), 1,66 (s, 3H).
(iii) (lR)-6-aueroKCH-l-метил-1-трифлуорметилизохроман и (IS)-6-хидрокси-1 -метил-119 трифлуорметилизохроман
Смес от рацемичен 6-ацетокси-1-метил-1трифлуорметилизохроман (38,4 g, 0,140 mol), 10%-ен разтвор на втор.-бутанол в хексан (1,31) и липаза PS (35 g) се разбърква енергично при стайна температура 23 h. След филтриране филтратът се концентрира под намалено налягане до получаване на смес. Тя се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, елуиран с градиент на хексан и етилацетат (15:1, 5:1, 2:1) до получаване първо на (1Н)-6-ацетокси-1-метил-1трифлуорметилизохроман като безцветно масло (17,3 g, 45%, 94% ее). Ή-NMR спектърът на това съединение е идентичен с този на рацемата. Втората фракция дава (15)-6-хидрокси-1-метил-1трифлуорметилизохроман като кристали (16,9 g, 52%, 83% ее). Ή-NMR спектърът на този материал е идентичен с този на рацемата.
(iv) (1Ю-6-хидрокси-1-метил-1-трифлуорметилизохроман
Към разбърквана смес от (1R) -6-ацетокси-1 метил-трифлуорметилизохроман (35,5 g, 0,129 mol), метанол (860 ml) и вода (340) се добавя калиев карбонат (35,7 g, 0,258 mol) при 0°С, след това сместа се разбърква при стайна температура 1 h. Получената смес се подкиселява с 2N солна киселина (pH 3) и се изпарява под вакуум до отстраняване на метанола. Остатъкът се екстрахира с етилацетат. Органичният слой се промива с вода и солна луга и се изсушава над магнезиев сулфат. След филтриране филтратът се концентрира под намалено налягане до получаване на съединението, посочено в заглавието като безцветно масло (28,0 g, 93%). То се използва без допълнително пречистване. Ή-NMR спектърът на това съедине20 ние е идентичен с този на рацемата.
(v) (1R)-6-метокси-1-метил-1-трифлуорметилизохроман
Към разбърквана смес от натриев хидрид 5 (3,47 g, 0,145 mol) в DMF (50 ml) се добавя разтвор на (1Ю-6-хидрокси-1-метил-1-трифлуорметилизохроман (28,0 g, 0,121 mol) в DMF (370 ml) при 0°С, след това сместа се разбърква при стайна температура 1 h. Реакцията се прекъсва с во10 да и сместа се разрежда с наситен воден разтвор на амониев хлорид. Тя се екстрахира с етилацетат-толуен (4:1). Органичната фракция се промива с вода и солна луга, и се изсушава над магнезиев сулфат. Разтворителят се отстранява под 15 вакуум, остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, елуира се с хексан и етилацетат (40:1) до получаване на съединението, посочено в заглавието като безцветно масло (29,1 g, 98%). Ή-NMR спектърът на този материал е идентичен с този на рацемата.
(vi) (2S,3S)-3- [ (1R) -6-метокси-1-метил-1 трифлуорметилизохроман-7-ил] метиламино-2фенилпиперидин дихидрохлорид
Посоченият (1R) -6-метокси-1 -метил-1 трифлуорметилизохроман се превръща по-нататък в съединението, посочено в заглавието, като се следва метода за получаване от пример 3, до получаване на съединението от заглавието в единична диастереомерна форма.
Оптично въртене: [a]27 D = +75,44° (с = 0,424, МеОН)
Химичните структури на съединенията с формула I, получени в примери от 1 до 7, са обобщени в следната таблица.
(I)
Таблица
Пример № R1 R2 R3 R4 R5 П RSконфигурация на пиперидиновия пръстен
1 СН3 Н Н Н Н 1 (2S,3S)
2 СНз CF3 Н Н Н 1 (2S,3S)
3 СНз СНз Н Н Н 2 (2S,3S)
4 СНз СНз Н Н Н 1 (2S,3S)
5 СНз СбН5 Н Н Н 1 (2S,3S)
6 СНз СНз Н СНз Н 1 (2S,3S)
7 СНз СН3 Н Н Н 2 (2S,3S)
Патентни претенции
1. Съединение с формула

Claims (13)

1. Съединение с формула и неговите фармацевтично приемливи соли, в която R1 е С]-С6 алкил; R2 е водород, C,-C6 алкил, хало С,-С6 алкил или фенил; R3 е водород или хало; R4 и R5 са независимо водород, С]-С6 алкил или хало С]-С6 алкил, и п е 1, 2 или 3.
2. Съединение съгласно претенция 1, в което R1 е С^Сз алкил; R2 е водород, С]-С3 алкил, хало С,-С3 алкил или фенил; R3 е водород или флуор; R4 и R5 са независимо водород, Cj-C3 алкил или хало С]-С3 алкил; и η е 1 или 2.
3. Съединение съгласно претенция 2, в което R* е метил; R2 е водород, метил, трифлуорметил или фенил; R3 е водород; и R4 и Rs са водород.
4. Съединение съгласно претенция 3, изб рано от:
(2S, 3 S) - 3- (6-метокси-З-трифлуорметил-
1,3-дихидроизобензофуран-5-ил) метиламино-2фенилпиперидин или негови соли;
(2S,3S) -3- (6-метокси-1 -метил-1 -трифлу25 орметилизохроман-7-ил)метиламино-2-фенилпиперидин или негови соли;
(2S ,3S) -3- (6-метокси-З-метил-З-трифлуорметил-1,3-дихидроизобензофуран-5-ил)метиламино-2-фенилпиперидин или негови соли;
3θ (28,38)-3-(6-метокси-3-фенил-3-трифлуорметил-1,3-дихидроизобензофуран-5-ил)метиламино-2-фенилпиперидин или негови соли; и (25.35) -3- [ 1 - (6-метокси-З-метил-З-трифлуорметил-1,3-дихидроизобензофуран-5-ил) ети-
35 ламино] -2-фенилпиперидин или негови соли.
5. Съединение съгласно претенция 4, което съединение е (28.35) -3-[(Ш)-6-метокси-1-метил-1-трифлуорметилизохроман-7-ил] метиламино-2-фенил-
40 пиперидин или негови соли, или (2S,3S)-3- [ (3R) -6-метокси-З-метил-З-трифлуорметил-1,3-дихидроизобензофуран-5-ил] метиламино-2-фенилпиперидин или негови соли.
6. Съединение с формула в която Wee водород или Q(O=)C-, където Q е Н, С,-С6 алкил или хало С]-С6 алкил; R1 е С1-С6 алкил; R2 е водород, алкил, хало С,-С6 алкил или фенил; и η е 1, 2 или 3.
7. Съединение съгласно претенция 6, което съединение е избрано от:
5- метокси-1 -трифлуорметил-1,3-дихидроизобензофуран;
6- метокси-З-трифлуорметил-1,3-дихидробензофуран-5-карбалдехид;
5- метокси-1,1 -бис (трифлуорметил) -1,3-дихидроизобензофуран;
6- метокси-3,3-бис(трифлуорметил)-1,3-дихидроизобензофуран-5 -карбалдехид;
6-метокси-1-метил-1-трифлуорметилизохроман;
6-метокси-1-метил-1-трифлуорметилизохроман-7-карбалдехид;
5- метокси-1 -метил-1 -трифлуорметил-1,3дихидроизобензофуран;
6- метокси-3-метил-3-трифлуорметил-1,3дихидроизобензофуран-5-карбалдехид;
1 -трифлуорметил-5-метокси-1 -фенил-1,3дихидроизобензофуран;
З-трифлуорметил-6-метокси-З-фенил-1,3дихидроизобензофуран-5-карбалдехид; и
5-ацетил-3-метил-6-метокси-3-трифлуорметил-1,3-дихидроизобензофуран.
(1R) -6-метокси-1 -метил-1 -трифлуорметилизохроман;
(IR) -6-метокси-1 -метил-1 -трифлуорметилизохроман-7-карбалдехид;
(IS) -6-метокси-1 -метил-1 -трифлуорметилизохроман;
(1S) -6-метокси-1 -метил-1 -трифлуорметилизохроман-7-карбалдехид;
(lR)-5-MeroKCH-l -метил-1 -трифлуорметил-
1.3- дихидроизобензофуран;
(IR) -6-метокси-З-метил-З-трифлуорметил-
1.3- дихидроизобензофуран-5-карбалдехид;
(18)-5-метокси-1-метил-1-трифлуорметил-
1.3- дихидроизобензофуран; и (IS) -6-метокси-З-метил -3-трифлуорметил-
1.3- дихидроизобензофуран-5-карбалдехид.
8. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа съединение с формула I, дефинирано в претенция 1, или негови фармацевтично приемливи соли в комбинация с фармацевтично приемлив носител.
9. Състав съгласно претенция 8, който е подходящ за използване при лечението на разстройства или състояния, за които е необходима антагонистична активност срещу субстанция Р у бозайници.
10. Състав съгласно претенция 9, характеризиращ се с това, че разстройствата или състоянията са избрани от групата на сърдечно-съдови заболявания, алергични разстройства, ангиогенеза, стомашно-чревни разстройства, разстройства на централната нервна система, възпалителни заболявания, повръщане, незадьржане на урина, болки, мигрена, тежки страхови разстройства, стресови състояния, страх, големи депресии, депресия в комбинация със страх, депресия, слънчева еритема, сексуална дисфункция, биполярни разстройства, разстройства, свързани с използване на определени вещества, шизофрения, разстройства на движението, познавателни разстройства и заболявания, разстройства и неблагоприятни състояния, причинени от Helicobacter pylori.
11. Съединение с формула I, дефинирано в претенция 1, което се използва като медикамент.
12. Използване на съединение с формула I, дефинирано в претенция 1, за получаване на медикаменти за лечението на разстройства или състояния, за които е необходима антагонистична активност срещу субстанция Р у бозайници.
13. Използване съгласно претенция 12, характеризиращо се с това, че разстройствата или състоянията са избрани от групата на сърдечносъдови заболявания, алергични разстройства, ангиогенеза, стомашно-чревни разстройства, разстройства на централната нервна система, възпалителни заболявания, повръщане, незадьржане на урина, болки, мигрена, тежки страхови разстройства, стресови състояния, страх, големи депресии, депресия в комбинация със страх, депресия, слънчева еритема, сексуална дисфункция, биполярни разстройства, разстройства, свързани с използване на определени вещества, шизофрения, разстройства на движението, познавателни разстройства и заболявания, разстройства и неблагоприятни състояния, причинени от Helicobacter pylori.
BG104437A 1997-11-19 2000-05-15 Пиперидиниламинометил трифлуорметил циклени етерни съединения като антагонисти на субстанция р BG63969B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IB9701466 1997-11-19
PCT/IB1998/001704 WO1999025714A1 (en) 1997-11-19 1998-10-26 Piperidinylaminomethyl trifluoromethyl cyclic ether compounds as substance p antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG104437A BG104437A (bg) 2001-02-28
BG63969B1 true BG63969B1 (bg) 2003-08-29

Family

ID=11004634

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG104437A BG63969B1 (bg) 1997-11-19 2000-05-15 Пиперидиниламинометил трифлуорметил циклени етерни съединения като антагонисти на субстанция р

Country Status (40)

Country Link
US (2) US20030208079A1 (bg)
EP (1) EP1032571B1 (bg)
JP (2) JP3394239B2 (bg)
KR (1) KR100366902B1 (bg)
CN (1) CN1173974C (bg)
AP (1) AP909A (bg)
AR (1) AR016422A1 (bg)
AT (1) ATE219078T1 (bg)
AU (1) AU734218B2 (bg)
BG (1) BG63969B1 (bg)
CA (1) CA2310627C (bg)
CO (1) CO4771153A1 (bg)
CZ (1) CZ297315B6 (bg)
DE (1) DE69806045T2 (bg)
DK (1) DK1032571T3 (bg)
DZ (1) DZ2655A1 (bg)
EA (1) EA002621B1 (bg)
ES (1) ES2177058T3 (bg)
HK (1) HK1033313A1 (bg)
HR (1) HRP20000313B1 (bg)
HU (1) HUP0101112A3 (bg)
ID (1) ID24240A (bg)
IL (1) IL135631A0 (bg)
IS (1) IS2202B (bg)
MA (1) MA26567A1 (bg)
MY (1) MY120558A (bg)
NO (2) NO20002544L (bg)
NZ (1) NZ503912A (bg)
OA (1) OA11380A (bg)
PA (1) PA8463001A1 (bg)
PE (1) PE20000021A1 (bg)
PL (1) PL193484B1 (bg)
PT (1) PT1032571E (bg)
RS (1) RS49792B (bg)
SK (1) SK283460B6 (bg)
TN (1) TNSN98210A1 (bg)
TR (1) TR200001463T2 (bg)
TW (1) TW426667B (bg)
UA (1) UA59417C2 (bg)
WO (1) WO1999025714A1 (bg)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9812617D0 (en) * 1998-06-11 1998-08-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic use
GB9812662D0 (en) * 1998-06-11 1998-08-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic use
OA11864A (en) * 1999-05-06 2006-03-03 Pfizer Prod Inc Substituted benzolactam compounds.
RS49964B (sr) 1999-05-17 2008-09-29 Pfizer Products Inc., Postupak za dobijanje 2-fenil-3-aminopiridina,njegovih supstituisanih fenil derivata, i njegovih soli
TR200103332T2 (tr) 1999-05-21 2002-04-22 Pfizer Products Inc. 1-Triflorometil-4-hidroksi-7-piperidinil-aminometilkroman türevleri.
EP1219619B1 (en) * 1999-10-07 2004-08-11 Hisamitsu Pharmaceutical Co. Inc. 3-amino-2-phenylpiperidine derivatives as substance p antagonists
ES2211455T3 (es) * 1999-10-18 2004-07-16 Pfizer Products Inc. Procedimiento para la preparacion de compuestos eteres ciclicos piperidinilaminometil trifluorometilicos.
CA2324116A1 (en) * 1999-10-25 2001-04-25 Susan Beth Sobolov-Jaynes Nk-1 receptor antagonists and eletriptan for the treatment of migraine
IL142810A0 (en) * 2000-05-03 2002-03-10 Pfizer Prod Inc Pharmaceutical uses for fluoroalkoxybenzylamino derivatives of nitrogen containing heterocycles
US20020049211A1 (en) * 2000-09-06 2002-04-25 Sobolov-Jaynes Susan Beth Combination treatment for depression and anxiety
EP1192952A3 (en) * 2000-09-28 2003-03-26 Pfizer Products Inc. Combination, for treating depression and anxiety, containing an NK-3 receptor antagonist and a CNS penetrant NK-1 receptor antagonist
US6555581B1 (en) 2001-02-15 2003-04-29 Jones Pharma, Inc. Levothyroxine compositions and methods
ES2266416T3 (es) 2001-08-30 2007-03-01 Pfizer Products Inc. Procedimiento para la preparacion de compuestos 2-(4-alquil-1-piperazinil)-benzaldehido y compuestos de -bencilidenilo por sustitucion nucleofila aromatica de 2-fluorobenzaldehido con 4-alquil-1-piperazina en agua como solvente.
US20040001895A1 (en) * 2002-06-17 2004-01-01 Pfizer Inc. Combination treatment for depression and anxiety
AU2003262773A1 (en) * 2002-08-27 2004-03-19 David T. Harris Amelioration of effects of cigarette smoke
US6911544B2 (en) * 2002-10-23 2005-06-28 Pfizer Inc. Process for the preparation of (S,S)-cis-2-phenyl-3-aminopiperidine
US7122700B2 (en) 2004-07-30 2006-10-17 Xerox Corporation Arylamine processes
DE102008000891A1 (de) 2008-03-31 2009-10-01 Robert Bosch Gmbh Schutzsystem für Werkzeugmaschinen
ES2672099T3 (es) 2011-07-04 2018-06-12 Irbm - Science Park S.P.A. Antagonistas del receptor NK-1 para el tratamiento de la neovascularización corneal
US20210015834A1 (en) 2018-02-26 2021-01-21 Ospedale San Raffaele S.R.L. Nk-1 antagonists for use in the treatment of ocular pain
US20230134843A1 (en) 2020-03-11 2023-05-04 Ospedale San Raffaele S.R.L. Treatment of stem cell deficiency

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9317987D0 (en) * 1993-08-26 1993-10-13 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP0826684B1 (en) * 1995-03-27 2001-11-21 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Piperidine derivatives
RU2156250C2 (ru) * 1995-04-24 2000-09-20 Новартис Аг Производные хромона, способ их получения и фармацевтическая композиция
ATE199552T1 (de) * 1995-07-07 2001-03-15 Pfizer Substituierte benzolaktamverbindungen als substanz-p-antagonisten
TW340842B (en) * 1995-08-24 1998-09-21 Pfizer Substituted benzylaminopiperidine compounds
US6329396B1 (en) * 1996-06-10 2001-12-11 Pfizer Inc. Substituted benzylaminopiperidine compounds
TR200103332T2 (tr) * 1999-05-21 2002-04-22 Pfizer Products Inc. 1-Triflorometil-4-hidroksi-7-piperidinil-aminometilkroman türevleri.
ES2211455T3 (es) * 1999-10-18 2004-07-16 Pfizer Products Inc. Procedimiento para la preparacion de compuestos eteres ciclicos piperidinilaminometil trifluorometilicos.

Also Published As

Publication number Publication date
JP2003040777A (ja) 2003-02-13
KR100366902B1 (ko) 2003-01-09
NZ503912A (en) 2002-09-27
PE20000021A1 (es) 2000-02-25
US20050171354A1 (en) 2005-08-04
OA11380A (en) 2004-01-27
US20030208079A1 (en) 2003-11-06
SK7232000A3 (en) 2001-09-11
NO20042879L (no) 2000-07-17
CN1279681A (zh) 2001-01-10
MY120558A (en) 2005-11-30
TW426667B (en) 2001-03-21
PL340642A1 (en) 2001-02-12
AP909A (en) 2000-12-04
DZ2655A1 (fr) 2003-03-22
AU734218B2 (en) 2001-06-07
HK1033313A1 (en) 2001-08-24
MA26567A1 (fr) 2004-12-20
HRP20000313B1 (en) 2002-04-30
CA2310627A1 (en) 1999-05-27
NO20002544D0 (no) 2000-05-18
IS5470A (is) 2000-04-26
CO4771153A1 (es) 1999-04-30
TR200001463T2 (tr) 2000-12-21
AP9801402A0 (en) 1998-12-31
PA8463001A1 (es) 2000-09-29
IL135631A0 (en) 2001-05-20
RS49792B (sr) 2008-06-05
IS2202B (is) 2007-02-15
EP1032571B1 (en) 2002-06-12
BG104437A (bg) 2001-02-28
PL193484B1 (pl) 2007-02-28
UA59417C2 (uk) 2003-09-15
HRP20000313A2 (en) 2000-12-31
AU9454998A (en) 1999-06-07
CZ20001834A3 (cs) 2001-07-11
CA2310627C (en) 2005-08-09
ES2177058T3 (es) 2002-12-01
ID24240A (id) 2000-07-13
JP2001523680A (ja) 2001-11-27
ATE219078T1 (de) 2002-06-15
NO20002544L (no) 2000-07-17
DE69806045T2 (de) 2002-11-14
SK283460B6 (sk) 2003-08-05
PT1032571E (pt) 2002-09-30
DE69806045D1 (en) 2002-07-18
CZ297315B6 (cs) 2006-11-15
HUP0101112A2 (hu) 2002-05-29
WO1999025714A1 (en) 1999-05-27
TNSN98210A1 (fr) 2005-03-15
CN1173974C (zh) 2004-11-03
HUP0101112A3 (en) 2002-06-28
JP3394239B2 (ja) 2003-04-07
EP1032571A1 (en) 2000-09-06
DK1032571T3 (da) 2002-07-15
AR016422A1 (es) 2001-07-04
EA200000432A1 (ru) 2000-12-25
EA002621B1 (ru) 2002-06-27
YU29400A (sh) 2003-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG63969B1 (bg) Пиперидиниламинометил трифлуорметил циклени етерни съединения като антагонисти на субстанция р
US6239147B1 (en) 1-trifluoromethyl-4-hydroxy-7-piperidinyl-aminomethylchroman derivatives
US5789423A (en) 3- 5-substituted benzyl)amino!-2-phenylpiperidines as substance P antagonists
US6288225B1 (en) Substituted benzolactam compounds as substance P antagonists
MXPA00004889A (en) Piperidinylaminomethyl trifluoromethyl cyclic ether compounds as substance p antagonists
JP2002544128A (ja) 置換ベンゾラクタム化合物
Yanagi et al. Synthesis and pharmacological activity of 4-amino-5-chloro-2-methoxy-N-[(2S, 4S)-1-ethyl-2-hydroxymethyl-4-pyrrolidinyl] benzamide (TKS159) and its optical isomers
JPH11140052A (ja) サブスタンスｐアンタゴニストとしての３−［（５−置換ベンジル）アミノ］−２−フェニルピペリジン