EA002621B1 - Соединения пиперидиниламинометил трифторметил циклических эфиров в качестве антагонистов вещества р - Google Patents

Соединения пиперидиниламинометил трифторметил циклических эфиров в качестве антагонистов вещества р Download PDF

Info

Publication number
EA002621B1
EA002621B1 EA200000432A EA200000432A EA002621B1 EA 002621 B1 EA002621 B1 EA 002621B1 EA 200000432 A EA200000432 A EA 200000432A EA 200000432 A EA200000432 A EA 200000432A EA 002621 B1 EA002621 B1 EA 002621B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
disorders
methoxy
trifluoromethyl
methyl
dihydroisobenzofuran
Prior art date
Application number
EA200000432A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200000432A1 (ru
Inventor
Кунио Сатаке
Original Assignee
Пфайзер Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Инк. filed Critical Пфайзер Инк.
Publication of EA200000432A1 publication Critical patent/EA200000432A1/ru
Publication of EA002621B1 publication Critical patent/EA002621B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/76—Benzo[c]pyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

Согласно данному изобретению предложено соединение формулы (I) и его фармацевтически приемлемые соли, где Rпредставляет собой C-Салкил; Rпредставляет собой водород, C-Салкил, галогеноС-Салкил или фенил; Rпредставляет собой водород или галогено; Rи Rнезависимо представляют собой водород, С-Салкил или галогеноС-Салкил; и n равно единице, двум или трем. Эти соединения являются полезными в качестве аналгетиков или противовоспалительных агентов, либо при лечении у млекопитающего, в особенности у людей, сердечно-сосудистых заболеваний, аллергических расстройств, ангиогенеза, расстройств центральной нервной системы, рвоты, желудочно-кишечных расстройств, солнечной эритемы, недержания мочи или заболеваний, расстройств или неблагоприятных состояний, вызванных Helicobacter pylori или тому подобным. Также описаны промежуточные соединения для получения соединений формулы (I).

Description

Область изобретения
Данное изобретение относится к новым соединениям пиперидиниламинометил трифторметил циклических эфиров и их фармацевтически приемлемым солям, фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, и применению таких соединений в качестве антагонистов вещества Р.
Предпосылки изобретения
Вещество Р представляет собой встречающийся в природе ундекапептид, принадлежащий к тахикининовому семейству пептидов, причем последнее названо так в связи с его быстрым стимулирующим действием на гладкомышечную ткань. Более конкретно вещество Р представляет собой фармацевтически активный нейропептид, который продуцируется у млекопитающих (исходно выделен из кишки) и обладает характеристической аминокислотной последовательностью, которая проиллюстрирована Ό.Τ. УеЬег е! а1 в патенте США 4680283. В данной области техники достаточно продемонстрировано широкое вовлечение вещества Р и других тахикининов в патофизиологию различных заболеваний. Например, недавно показано, что вещество Р вовлечено в передачу боли или мигрени, а также в расстройства центральной нервной системы, такие как тревога и шизофрения, в респираторные и воспалительные заболевания, такие как астма и ревматоидный артрит, соответственно, а также в желудочно-кишечные расстройства и заболевания желудочно-кишечного тракта, подобные неспецифическому язвенному колиту, синдрому раздраженной толстой кишки, болезни Крона и так далее. Сообщают также, что антагонисты тахикининов являются полезными для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, аллергических состояний, иммунорегуляции, вазодилатации, бронхоспазма, рефлекторной или нейронной регуляции внутренних органов, сенильной деменции Альцгеймеровского типа, рвоты, солнечной эритемы и инфекции НейсоЬас1ег ру1оп.
В публикации международной заявки № Ж) 97/08144 описано широкое разнообразие замещенных пиперидиновых соединений, включая пиперидиновые соединения, имеющие заместитель, содержащий конденсированную кольцевую группировку, включающую в себя атом кислорода, в качестве антагонистов вещества Р.
Желательны антагонисты вещества Р, имеющие улучшенную активность и меньшие побочные эффекты.
Краткое описание изобретения
В настоящем изобретении предложены соединения пиперидиниламинометил трифторметил циклических эфиров следующей химической формулы (I)
и их фармацевтически приемлемые соли, где
К1 представляет собой С1-С6алкил;
К2 представляет собой водород, С1-С6алкил, галогеноС1-С6алкил или фенил;
К3 представляет собой водород или галогено;
К4 и К5 независимо представляют собой водород, С1-С6алкил или галогеноС1-С6алкил; и η равно единице, двум или трем.
Данные соединения являются полезными в качестве антагонистов вещества Р и, следовательно, полезны для лечения у млекопитающего, особенно у человека, расстройства или состояния, выбранного из сердечно-сосудистых заболеваний, аллергических расстройств, ангиогенеза, желудочно-кишечных расстройств, расстройств центральной нервной системы, воспалительных заболеваний, рвоты, недержания мочи, боли, мигрени, тяжелых расстройств, связанных с тревогой, расстройств, связанных со стрессом, тревоги, больших депрессивных расстройств, больших депрессивных расстройств с тревогой, депрессии, солнечной эритемы, сексуальной дисфункции, биполярных расстройств, расстройств, связанных с употреблением веществ, шизофренических расстройств, расстройств движений, расстройств познавательной способности, а также заболеваний, расстройств и неблагоприятных состояний, вызванных Не11соЬас1ег ру1оп или тому подобным. Эти соединения особенно полезны в качестве противовоспалительных или противорвотных агентов или агентов для лечения расстройств ЦНС. Такие расстройства ЦНС включают в себя большое депрессивное расстройство, депрессию, большое депрессивное расстройство с тревогой, дистимию, маниакальную депрессию (биполярное или циклотимическое расстройство), расстройство, связанное с тревогой, обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР), паническое расстройство, фобии, посттравматический стрессовый синдром, невралгию и расстройства познавательной способности, такие как деменция и амнестическое расстройство. Эти соединения также полезны при болезни Туретта, синдроме акинезии-ригидности, расстройствах движений, связанных с болезнью Паркинсона, поздней дискинезии и других дискинезиях. Эти соединения особенно полезны при лечении рвоты, включая сильную, задержанную или рецидивирующую рвоту, такую как рвоту или тошноту, индуцированную химиоте3 рапией, облучением, хирургической операцией, беременностью, движением, вестибулярными расстройствами, токсинами, мигренью и изменениями внутричерепного давления. Более конкретно эти соединения полезны при лечении рвоты, индуцированной антинеопластическими агентами, включая те, которые применяются при лечении рака, и рвоты, индуцированной другими фармакологическими агентами, такими как ролипрам или морфин. Эти соединения также полезны в качестве антагонистов вещества Р с меньшей подверженностью метаболизму у млекопитающего, особенно у человека. Эти соединения также полезны при хронической и острой боли, включая гипераналгезирующую боль, боль, связанную с невропатией, послеоперационную боль и боль, связанную с повреждением нервов.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения у млекопитающего расстройства или состояния, для которого требуется антагонистическая активность по отношению к веществу Р, которая содержит количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, которое является эффективным при лечении такого расстройства или состояния, и фармацевтически приемлемый носитель.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения у млекопитающего расстройства или состояния, для которого требуется антагонистическая активность по отношению к веществу Р, при котором млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, вводят количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, которое является эффективным при лечении такого расстройства или состояния.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения у млекопитающего, особенно у человека, расстройства или состояния, выбранного из сердечно-сосудистых заболеваний, аллергических расстройств, ангиогенеза, желудочно-кишечных расстройств, расстройств центральной нервной системы, воспалительных заболеваний, рвоты, недержания мочи, боли, мигрени, тяжелых расстройств, связанных с тревогой, расстройств, связанных со стрессом, тревоги, больших депрессивных расстройств, больших депрессивных расстройств с тревогой, депрессии, солнечной эритемы, сексуальной дисфункции, биполярных расстройств, расстройств, связанных с употреблением веществ, шизофренических расстройств, расстройств движений, расстройств познавательной способности и заболеваний, расстройств и неблагоприятных состояний, вызванных Не11соЬас1ет ρνίοπ. содержащей количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, которое является эффективным при лечении такого расстройства или состояния, и фармацевтически приемлемый носитель.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения у млекопитающего, особенно у человека, расстройства или состояния, выбранного из сердечно-сосудистых заболеваний, аллергических расстройств, ангиогенеза, желудочно-кишечных расстройств, расстройств центральной нервной системы, воспалительных заболеваний, рвоты, недержания мочи, боли, мигрени, тяжелых расстройств, связанных с тревогой, расстройств, связанных со стрессом, тревоги, больших депрессивных расстройств, больших депрессивных расстройств с тревогой, депрессии, солнечной эритемы, сексуальной дисфункции, биполярных расстройств, расстройств, связанных с употреблением веществ, шизофренических расстройств, расстройств движений, расстройств познавательной способности и заболеваний, расстройств и неблагоприятных состояний, вызванных Не11соЬас1ет ρνίοπ. при котором млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, вводят количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, которое является эффективным при предупреждении или лечении такого расстройства или состояния.
Термин «лечение», как он использован здесь, относится к возвращению к прежнему состоянию, облегчению, ингибированию прогресса расстройства или состояния или предупреждению расстройства или состояния, к которому применяют данный термин, либо одного или более чем одного симптома такого расстройства или состояния. Термин «процесс лечения», как он использован здесь, относится к акту лечения, как «лечение» определено непосредственно выше.
Подробное описание изобретения
В данном описании термин «галогено» означает Р. С1. Вг и I. предпочтительно С1 или Р.
Термин «алкил», как он использован здесь, относится к насыщенным радикалам с прямой или разветвленной цепью, включая, но не ограничиваясь ими, метил, этил, н-пропил, изопропил и трет-бутил.
Термин «галогеноС1-С6алкил» использован здесь для обозначения С1-С6алкила с прямой, разветвленной цепью или циклического С1-С6 алкила, замещенных одним или более чем одним (предпочтительно от одного до семи) галогено. Эти соединения включают в себя, но не ограничиваются ими, трифторметил, дифторэтил, трифторэтил, пентафторэтил, трифторизопропил, тетрафторизопропил, пентафторизопропил, гексафторизопропил и тому подобное.
Соединения формулы (I) содержат, по меньшей мере, два хиральных центра и, следовательно, существует, по меньшей мере, две диастереоизомерных пары оптических изомеров, включая эпимеры. Данное изобретение включает в себя оба индивидуальных изомера соединений формулы (I) вместе с их смесями.
Предпочтительной является такая группа соединений формулы (I), где К1 представляет собой С1-С3алкил; К2 представляет собой водород, С1-С3алкил, галогеноС1-С3алкил или фенил; К3 представляет собой водород или фтор; К4 и К5 независимо представляют собой водород, С1С3алкил или галогеноС1-С3алкил; и η равно единице или двум.
Более предпочтительной является такая группа соединений формулы (I), где К1 представляет собой метил; К2 представляет собой водород, метил, трифторметил или фенил; К3 представляет собой водород; и К4 и К5 представляют собой водород.
Соединения формулы (I) предпочтительно имеют (28,38)-конфигурацию с пиперидиновым кольцом.
Предпочтительными индивидуальными соединениями являются:
(28.38) -3-(6-метокси-3 -трифторметил-1,3дигидроизобензофуран-5-ил)метиламино-2фенилпиперидин или его соли;
(28.38) -3-(6-метокси-1 -метил-1 -трифторметилизохроман-7-ил)метиламино-2-фенилпиперидин или его соли;
(28.38) -3-(6-метокси-3-метил-3-трифторметил-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)метиламино-2-фенилпиперидин или его соли;
(28.38) -3-(6-метокси-3 -фенил-3 -трифторметил- 1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)метиламино-2-фенилпиперидин или его соли; и (28.38) -3-[1-(6-метокси-3-метил-3-трифторметил-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил) этиламино]-2-фенилпиперидин или его соли.
Особенно предпочтительными индивидуальными соединениями являются (28,38)-3[(1 К)-6-метокси-1 -метил-1 -трифторметилизохроман-7-ил]метиламино-2-фенилпиперидин или его соли и (28,38)-3-[(3К)-6-метокси-3метил-3 -трифторметил-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил]метиламино-2-фенилпиперидин или его соли.
Далее в настоящем изобретении предложено соединение формулы (III)
где представляет собой водород или ^(Ο=)С-, где О представляет собой Н, С1-С6алкил или галогеноС1-С6алкил; К1 представляет собой С1С6алкил (предпочтительно метил); К2 представляет собой водород, С1-С6алкил, галогеноС1-С6 алкил или фенил (предпочтительно водород, метил, трифторметил или фенил); и η равно единице, двум или трем (предпочтительно единице или двум).
Эти соединения формулы (III) можно использовать в качестве промежуточных соединений для получения соединений формулы (I). Соединения формулы (III) содержат один хиральный центр. Таким образом, данное изобретение включает в себя оба индивидуальных изомера соединений формулы (III) вместе с их смесью.
Предпочтительные соединения формулы (III) включают в себя энантиомерные пары
5- метокси-1 -трифторметил-1,3-дигидроизобензофурана;
6- метокси-3-трифторметил-1,3-дигидробензофуран-5 -карбальдегида;
5- метокси-1,1 -бистрифторметил-1,3-дигидроизобензофурана;
6- метокси-3,3-бис(трифторметил)-1,3-дигидроизобензофуран-5-карбальдегида;
6-метокси-1 -метил-1 -трифторметилизохромана;
6-метокси-1 -метил-1 -трифторметилизохроман-7-карбальдегида;
5- метокси-1 -метил-1 -трифторметил-1,3дигидроизобензофурана;
6- метокси-3-метил-3-трифторметил-1,3дигидроизобензофуран-5-карбальдегида;
-трифторметил-5-метокси-1 -фенил-1,3дигидроизобензофурана;
3-трифторметил-6-метокси-3-фенил-1,3дигидроизобензофуран-5-карбальдегида и
5-ацетил-3 -метил-6-метокси-3 -трифторметил-1,3-дигидроизобензофурана.
Особенно предпочтительные соединения формулы (III) включают в себя:
(1К)-6-метокси-1 -метил-1 -трифторметилизохроман;
(1 К)-6-метокси-1 -метил-1 -трифторметилизохроман-7-карбальдегид;
(18)-6-метокси-1 -метил-1 -трифторметилизохроман;
(18)-6-метокси-1 -метил-1 -трифторметилизохроман-7-карбальдегид;
(1 К)-5-метокси-1 -метил-1 -трифторметил -
1.3- дигидроизобензофуран;
(1 К)-6-метокси-3 -метил-3 -трифторметил -
1.3- дигидроизобензофуран-5-карбальдегид;
(18)-5-метокси-1 -метил-1 -трифторметил-
1.3- дигидроизобензофуран и (18)-6-метокси-3 -метил-3 -трифторметил-
1.3- дигидроизобензофуран-5-карбальдегид.
Общий синтез
Соединения пиперидиниламинометил трифторметил циклических эфиров формулы (I) по данному изобретению можно получить, как описано в следующих схемах реакций.
Если не указано иначе, в схемах реакций, которые следуют далее, К1, К2, К3, К4, К5, О и η являются такими, как определено выше, а Ζ представляет собой водород или аминозащитную группу.
Схема 1 иллюстрирует способ получения соединения формулы Да) путем восстанови7 тельного алкилирования соединения (II) соединением (III).
Схема 1
Соединение формулы Да), где Ζ представляет собой водород или аминозащитную группу, можно синтезировать путем восстановительного алкилирования аминного соединения формулы (II) соединением формулы (III) согласно известным методикам, как описано в публикации международной заявки ШО 97/03066. Эту реакцию можно осуществлять в присутствии подходящего восстановительного агента в реакционно инертном растворителе. Подходящими восстановительного агентами являются, например, борогидриды, такие как триацетоксиборогидрид натрия (ЫаВ(ОАс)3Н), борогидрид натрия (ЫаВН4) и цианоборогидрид натрия (ЫаВН3СК), бораны, алюмогидрид лития (ЫЛ1Н2) и триалкилсиланы. Подходящие растворители включают в себя полярные растворители, такие как метанол, этанол, метиленхлорид, тетрагидрофуран (ТГФ), диоксан и этилацетат. Эту реакцию можно проводить при температуре от примерно -78°С до температуры дефлегмации растворителя, предпочтительно от 0 до 25°С, в течение от 5 мин до 48 ч, предпочтительно от 0,5 до 12 ч. Предпочтительно соединения формулы Да), где О является иным, чем водород, можно получить путем взаимодействия соединения (II) с соединением (III), где Ш представляет собой ацильную группу. Эту реакцию можно осуществлять в присутствии восстановителя, такого как ЫаВН3СК, и кислоты Льюиса, такой как хлорид титана (IV) (Т1С14), в реакционно инертном растворителе, таком как дихлорметан (Те!гаБебгоп Ье!!ег, νοί. 31, р. 5547, 1990). Когда Ζ представляет собой аминозащитную группу, эту аминозащитную группу можно удалить после восстановительного алкилирования, используя способы, известные специалисту в данной области техники (см., например, Рго!ес!Ше СгоирЗ ΐπ Огдашс ЗупШеЛз, Т.Ш.Сгеепе е! а1, Ло1зп Ш1е1еу & Зопз, Пк. 1991), чтобы получить соединение формулы (I). Конкретно, когда Ζ представляет собой трет-бутоксикарбонил (сокращенно «БОК»), БОК можно удалить в присутствии кислоты, такой как НС1, в реакционно инертном растворителе, таком как метанол, в инертной атмосфере (например в атмосфере азота).
Исходное вещество формулы (II) можно получить с помощью защиты азота (28,38)-3амино-2-фенилпиперидинового соединения, которое можно получить с помощью известных способов, как описано, например, в публикации международной заявки № ШО 92/17449. Защиту азота пиперидинового кольца соединений формулы (II) можно осуществлять согласно известным методикам, как описано, например, в публикации международной заявки № ШО 97/03066. Подходящей защитной группой является, например, БОК, бензилоксикарбонилхлорид (сокращенно БЗОКХ) или трифторацетил. Например, защиту азота с помощью БОК можно осуществлять путем обработки (28,38)-3-амино2-фенилпиперидинового соединения (третВиОСО)2О в присутствии основания, такого как гидроксид натрия, бикарбонат натрия или триэтиламин.
Соединения формулы (III) можно получить с помощью формулирования или ацилирования соединений формулы (IV), как проиллюстрировано на схеме 2.
Схема 2
Можно использовать известные способы формилирования или ацилирования. Например, прямое формилирование можно выполнять путем приведения в контакт соединения (IV) с подходящим формилирующим агентом в присутствии подходящего катализатора. Системы подходящий формулирующий агент/катализатор включают в себя дихлорметилметиловый эфир/хлорид титана (IV) (СН2СНОСН3/Т1С14), трифторуксусная кислота (СТ3СО2Н)/гексаметилентетрамин (модифицированные условия Даффа) и фосфорилтрихлорид (РОС13)/ДМФ (условия Вильсмайера). Более конкретно формилирование соединения (IV) СН2СНОСН3/Т1С14 можно осуществлять в реакционно инертном растворителе в атмосфере азота. Подходящие растворители включают в себя дихлорметан и 1,2дихлорэтан при температуре от примерно -120°С до комнатной в течение от примерно 1 мин до 10 ч, предпочтительно -78°С в течение от 5 мин до 4 ч. Реакцию Даффа можно также применять к формилированию в соответствии с условиями реакции, описанными в публикации международной заявки ШО 94/24081.
Также при подходящем способе непрямого формилирования (1) галогенируют соединение (IV), (2) замещают атом галогена цианогруппой, а затем (3) подвергают полученное цианозамещенное соединение восстановлению.
(1) Галогенирование можно осуществлять согласно известным методикам, как сообщалось С.Л.О1аБ е! а1 (Т Огд. СБеш., Vο1. 58, рр. 3194,1983).
(2) Замещение атома галогена цианогруппой может быть достигнуто согласно известным методикам, как сообщалось Ό.Μ. ТзсБаеш е! а1., (8уп!й. Сошшип., Vο1. 24, рр. 887, 1994) или К.
Такад1 е! а1., (Ви11. Скет. Бое. 1рп., Уо1. 64, рр. 1118, 1991).
(3) Восстановление, как используется здесь, может быть достигнуто в присутствии диизопропилалюминийгидрида (ΌΙΒΆΕ-Η) в дихлорметане или скелетного никелевого катализатора гидрирования в муравьиной кислоте.
Ацилирование может быть достигнуто с помощью известного ацилирования по Фриделю-Крафтсу, описанного, например, в Абуапсеб Огдашс Скет1з!гу 1еггу Магск, 1ойп ^1е1у & Бопз, РогФ ебйюп, 1992, р. 539, и приведенных там ссылках. Более конкретно, соединение (IV) можно подвергнуть взаимодействию с ацилирующим агентом в присутствии кислотного катализатора с получением соединения (III). Подходящие ацилирующие агенты включают в себя ацилхлорид, ацилфторид и ангидриды, предпочтительно ацилхлорид. Подходящие кислотные катализаторы включают в себя серную кислоту и кислоту Льюиса, такую как хлорид алюминия, предпочтительно хлорид алюминия. Данную реакцию обычно можно осуществлять при температуре от примерно -10°С до комнатной температуры, в течение от примерно 5 мин до 2 ч, предпочтительно при примерно 0°С в течение примерно 1 ч.
Циклический эфир формулы (IV) можно получить из соединения формул ^а) или (ν6) согласно известным методикам, как сообщалось Ш.Р.РагРат е! а1. (I. Огд. Скет., Vо1. 39, рр. 2048, 1974), или согласно методикам, проиллюстрированным на схеме 3.
Схема 3
Путь А
оя1 (IV)
Путь Б к2
По пути А схемы 3 соединение формулы (IV) можно синтезировать из соединения формулы ^а), где Υ1 представляет собой Вг, I или С1 (предпочтительно Вг), а Υ2 представляет собой водород или гидроксизащитную группу (подходящей является тетрагидропиранил, сокращенно «ТГП»). Соединение формулы ^а) можно подвергать металлизации путем обработки металлорганическим соединением. Реакционную смесь можно последовательно обрабатывать карбонильным соединением, представленным СЕ3С(=О)К2, с получением диола ^с).
Если необходимо, гидроксизащитная группа Υ2 этого диола может быть удалена. Затем этот диол ^с) можно подвергать циклизации с получением соединения циклического эфира (IV).
Металлизацию соединения ^а) можно осуществлять в присутствии металлорганических соединений, таких как н-бутиллитий, вторбутиллитий или трет-бутиллитий. Металлизацию и последующее взаимодействие с СЕ3С(=О)К2 можно осуществлять в реакционно инертном растворителе, таком как ТГФ, эфир и гексан в инертной атмосфере, например в атмосфере азота, при температуре от примерно -150°С до комнатной в течение от 15 мин до 12 ч, предпочтительно от -120 до -30°С в течение от 10 мин до 6 ч. Защита гидроксигруппы защитной группой Υ2 и удаление защиты могут быть достигнуты в подходящих условиях, зависящих от защитной группы, выбранной согласно известным способам (см. например Рго!ес!1пд С го пр т Огдашс БупФез18 Ьу Т.Ш.Огеепе е! а1, риЬйзкеб 1ойп ^1е1у & Бопз, Фс.).
Циклизацию диола ^с) можно осуществлять в присутствии кислоты согласно известным способам, о которых сообщалось, например, Ш.Р.РагРат е! а1 (БупФез18, рр. 116-.1976) или О.БееЬаск е! а1. (Скет. Вег., Vо1. 116, рр. 8354,1994). Подходящими кислотами являются, например, НС1, Н2БО4 или п-толуолсульфоновая кислота, трифторуксусная кислота (сокращенно ТФУ).
Реакцию можно осуществлять при температуре от примерно комнатной до примерно 200°С в течение от 10 мин до 12 ч, предпочтительно при температуре от 60 до 150°С в течение от 30 мин до 6 ч.
Альтернативно циклизацию можно осуществлять согласно методикам, известным как реакция Мицуноби, или согласно методикам, о которых сообщалось Ι.Κ. Еа1ск е! а1 (I. Ат. Скет. Бос., Vо1. 116, рр. 8354, 1994). Например, реакцию Мицуноби можно осуществлять в присутствии трифенилфосфина/диэтилазодикарбоксилата в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, в атмосфере азота при примерно 0°С в течение от примерно 5 мин до 6 ч.
По пути Б схемы 3 соединение циклического эфира формулы (IV) можно синтезировать, подвергая соединение формулы ^Ь), где Υ3 представляет собой уходящую группу, одноступенчатой циклизации с использованием СЕ3С(=О)К2 в присутствии подходящего основания (см., например, I. Огд. Скет., Vо1. 41, рр. 1184, 1976). Подходящие уходящие группы включают в себя С1, Вг, тозилат, мезилат и трифлат. Подходящие основания включают в себя алкиллитий, такой как н-ВиЕ1, втор-ВиЕ1 или трет-ВиЕк Например, эту реакцию можно осуществлять вначале путем обработки соединения формулы ^Ь) н-ВиЕ1 в подходящем реакционно инертном растворителе, таком как ТГФ/гексан, в атмосфере азота при температуре от примерно -120 до 0°С в течение от примерно 5 мин до 12 ч, предпочтительно от -100 до -60°С в течение от 10 мин до 6 ч. После этого в реакционную смесь можно добавлять карбонильное соединение СЕ3С(=О)К2, и температуру можно повысить до температуры от примерно -50°С до комнатной.
С другой стороны, например, исходное вещество формул (Уа) и (УЬ), где К1 представляет собой метил, можно получить путем бромирования в пара-положении известного или имеющегося в продаже анизольного соединения согласно известным способам (например 1. Отд. Сйет., Уо1. 58, рр. 7507, 1993 и 1. Огд. Сйет., Уо1. 46, рр. 118, 1981).
Если не указано иначе, давление в каждой из вышеописанных реакций не является существенным. Как правило, эти реакции можно проводить при давлении от примерно одной до примерно трех атмосфер (от примерно 0,1 до примерно 0,3 МПа), предпочтительно при давлении окружающей среды (примерно одна атмосфера (0,1 МПа)).
Соединения формулы (I) и промежуточные соединения, показанные на приведенных выше схемах реакций, можно выделить и очистить с помощью общепринятых методик, таких как перекристаллизация или хроматографическое разделение.
Поскольку соединения пиперидиниламинометил трифторметил циклических эфиров по изобретению обладают, по меньшей мере, двумя асимметричными центрами, они способны к существованию в различных стереоизомерных формах или конфигурациях (например диастереоизомеры, включая эпимеры). Следовательно, эти соединения могут существовать как в отдельных (+)- и (-)-оптически активных формах, так и в виде их смесей. Объем настоящего изобретения включает в себя все такие формы. Считается, что все оптические изомеры и стереоизомеры соединений формулы (I), (II) и их смеси находятся в пределах объема изобретения. В отношении соединений формулы (I) и (II) настоящее изобретение включает в себя применение рацемата, одной или более чем одной энантиомерной формы, одной или более чем одной диастереоизомерной формы или их смеси. Соединения формулы (I) и (II) могут также существовать в виде таутомеров. Данное изобретение относится к применению всех таких таутомеров и их смесей. Индивидуальные изомеры можно получить с помощью известных способов, таких как оптическое разделение, фракционная кристаллизация, хроматография или ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) диастереомерной смеси промежуточного соединения, либо соединения формулы (I) или его подходящей соли. Индивидуальные стереоизомеры можно также синтезировать из подходящих оптически активных исходных веществ или промежуточных соединений, используя любой из общих способов, описанных здесь.
Поскольку соединения пиперидиниламинометил трифторметил циклических эфиров по данному изобретению являются соединениями в виде основания, все они способны к образованию широкого разнообразия различных солей с различными неорганическими и органическими кислотами. Хотя такие соли должны являться фармацевтически приемлемыми для введения животным, на практике часто является желательным сначала выделить соединение по данному изобретению в виде основания из реакционной смеси в виде фармацевтически неприемлемой соли, а затем просто превратить его в соединение в виде свободного основания с помощью обработки щелочным реагентом, после чего превратить это свободное основание в фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты. Соли присоединения кислоты соединений по данному изобретению в виде основания легко получают, обрабатывая это соединение в виде основания, по существу, эквивалентным количеством выбранной минеральной или органической кислоты в водном растворителе или в подходящем органическом растворителе, таком как метанол или этанол. При осторожном выпаривании растворителя легко получается желаемая твердая соль. Кислоты, которые используют для получения фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты вышеупомянутых соединений по настоящему изобретению в виде основания, представляют собой те, которые образуют нетоксичные соли присоединения кислоты, то есть соли, содержащие фармацевтически приемлемые анионы, такие как гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, нитрат, сульфат или бисульфат, фосфат или кислый фосфат, ацетат, лактат, цитрат или кислый цитрат, тартрат или битартрат, сукцинат, малеат, фумарат, глюконат, сахарат, бензоат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат и памоат (то есть соли 1,1'-метилен-бис-(2-гидрокси-3нафтоат)).
Соединения пиперидиниламинометил трифторметил циклических эфиров по настоящему изобретению проявляют значительную связывающую активность по отношению к рецепторам вещества Р и поэтому имеют ценность при лечении широкого разнообразия клинических состояний, которые характеризуются присутствием избытка указанной активности вещества Р. Такие состояния включают в себя сердечно сосудистые заболевания, аллергические расстройства, ангиогенез, желудочно-кишечные расстройства, расстройства центральной нервной системы, воспалительные заболевания, рвоту, недержание мочи, боль, мигрень; тяжелые расстройства, связанные с тревогой, расстройства, связанные со стрессом, тревогу, большие депрессивные расстройства, большие депрес13 сивные расстройства с тревогой, депрессию, солнечную эритему; сексуальную дисфункцию, биполярные расстройства, расстройства, связанные с употреблением веществ, шизофренические расстройства, расстройства движений, расстройства познавательной способности и заболевания, расстройства и неблагоприятные состояния, вызванные НсйеоЬаеЮг ρνίοπ. у млекопитающего, особенно у людей. Для лечения рвоты эти соединения предпочтительно можно использовать в сочетании с антагонистом 5НТ3 рецепторов.
Активные соединения пиперидиниламинометил трифторметил циклических эфиров формулы (I) по данному изобретению или их фармацевтически приемлемые соли можно вводить млекопитающим либо пероральным, парентеральным путем (например внутривенно, внутримышечно или подкожно), либо местным путем. Как правило, эти соединения наиболее желательно вводить людям в дозах, находящихся в диапазоне от примерно 0.3 до 750 мг в сутки, хотя неизбежно будут иметь место вариации в зависимости от массы и состояния субъекта, подвергаемого лечению, и конкретного выбранного пути введения. Однако наиболее желательно применять уровень дозировки, который находится в диапазоне от примерно 0.06 до примерно 6 мг на кг массы тела в сутки.
Тем не менее, вариации могут также иметь место в зависимости как от вида животного, подвергаемого лечению, и его индивидуального ответа на указанное лекарство, так и от типа выбранного фармацевтического препарата и от периода времени и интервала, в течение которого осуществляется такое введение. В некоторых случаях уровни дозировки ниже нижнего предела вышеупомянутого диапазона будут более чем адекватны, тогда как в других случаях могут применяться даже большие дозы, не вызывая каких-либо вредных побочных эффектов при том условии, что такие более высокие уровни дозы сначала делят на несколько малых доз для введения в течение суток.
Соединения пиперидиниламинометил трифторметил циклических эфиров по настоящему изобретению можно вводить отдельно или в сочетании с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями посредством любого из вышеуказанных обозначенных ранее путей, и такое введение можно осуществлять в разовых или множественных дозах. Более конкретно новые терапевтические агенты по изобретению можно вводить в широком разнообразии различных лекарственных форм, то есть их можно сочетать с различными фармацевтически приемлемыми инертными носителями в форме таблеток, капсул, лепешек, пастилок, твердых леденцов, порошков, аэрозолей, кремов, бальзамов, суппозиториев, желе, гелей, паст, лосьонов, мазей, водных суспензий, инъекционных растворов, эликсиров, сиропов и тому подобного.
Такие носители включают в себя твердые разбавители или наполнители, стерильные водные среды и различные нетоксичные органические растворители и т. д. Кроме того, пероральные фармацевтические композиции можно подходящим образом подслащивать и/или корригировать. Как правило, терапевтически эффективные соединения по настоящему изобретению присутствуют в таких лекарственных формах в концентрационных уровнях, находящихся в диапазоне от примерно 5.0 до примерно 70% по массе.
Для перорального введения таблетки, содержащие различные эксципиенты, такие как микрокристаллическая целлюлоза, цитрат натрия, карбонат кальция, гидрофосфат кальция и глицин, можно применять параллельно с различными разрыхлителями, такими как крахмал (и предпочтительно кукурузный, картофельный крахмал или крахмал из тапиоки), альгиновая кислота и некоторые комплексные силикаты, вместе со связывающими веществами для грануляции, подобными поливинилпирролидону, сахарозе, желатину и аравийской камеди. Кроме того, смазывающие агенты, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк часто являются очень полезными для целей таблетирования. Твердые композиции подобного типа могут также применяться в качестве наполнителей в желатиновых капсулах; предпочтительные вещества в этой связи также включают в себя лактозу, или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Когда для перорального введения желательны водные суспензии и/или эликсиры, активный ингредиент можно сочетать с различными подслащивающими или корригирующими агентами, красящими веществами или красителями, а также, если это желательно, с эмульгаторами и/или суспендирующими агентами вместе с такими разбавителями, как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин и различные подобные их сочетания.
Для парентерального введения можно применять растворы соединения по настоящему изобретению либо в кунжутном или арахисовом масле, либо в водном пропиленгликоле. Водные растворы, если необходимо, следует подходящим образом забуферить (предпочтительно рН>8), а жидкий разбавитель сначала сделать изотоническим. Эти водные растворы являются подходящими для целей внутривенной инъекции. Масляные растворы являются подходящими для целей внутрисуставных, внутримышечных и подкожных инъекций. Приготовление всех этих растворов в стерильных условиях легко выполнить с помощью стандартных фармацевтических методик, известных специалистам в данной области.
Кроме того, соединения по настоящему изобретению возможно также вводить местно, например при лечении воспалительных состоя15 ний кожи, и это предпочтительно осуществлять с помощью кремов, желе, гелей, паст, мазей и тому подобного в соответствии со стандартной фармацевтической практикой.
Активность соединений по настоящему изобретению в качестве антагонистов вещества Р можно определить по их способности ингибировать связывание вещества Р в его рецепторных сайтах в СНО-клетках, которые экспрессируют ΝΚ1 (нейрокинин 1) рецептор, или ΙΜ-9 клетках, используя радиоактивные реагенты. Антагонистическую активность описанных здесь соединений пиперидиниламинометил трифторметил циклических эфиров по отношению к веществу Р можно оценить с помощью использования стандартной аналитической методики, описанной Ό.Ο. Рауап с1 а1. (Тйе 1оигпа1 οί пптипокду. Уо1. 133, р. 3260, 1984). Этот способ, по существу, включает в себя определение концентрации индивидуального соединения, требующейся для снижения на 50% количества вещества Р, меченного радиоактивным изотопом, в его рецепторных сайтах в указанных выделенных тканях коровы или ΙΜ-9 клетках, что таким образом дает характеристические значения 1С50 для каждого тестируемого соединения. Более конкретно, ингибирование соединениями связывания [3Н]8Р с человеческими ΙΜ-9 клетками определяют в аналитическом буфере (50 мМ Трис-НС1 (рН 7,4), 1 мМ МпС12, 0,02% бычий сывороточный альбумин (БСА), бацитрацин (Ьасйгаст) (40 мкг/мл), лейпептин (1еирер1ш) (4 мкг/мл), химостатин (сйутойайп) (2 мкг/мл) и фосфорамидон (30 мкг/мл)). Реакцию инициируют добавлением клеток к аналитическому буферу, содержащему 0,56 нМ [3Н]8Р и различные концентрации соединений (общий объем 0,5 мл) и инкубацией в течение 120 мин при 4°С. Инкубацию останавливают фильтрованием через фильтры ОЕ/В (предварительно смоченные в 0,1% полиэтиленимине в течение 2 ч). Неспецифическое связывание определяют как радиоактивность, остающуюся в присутствии 1 мкМ 8Р. Фильтры помещают в пробирки и считают, используя счетчик жидкостной сцинтилляции.
Альтернативно противовоспалительную активность соединений по данному изобретению на периферии млекопитающего демонстрируют с помощью теста на транссудацию плазмы, индуцированную капсаицином (сарзакш), используя методику, описанную Л.Мщаййа е1 а1. (Еигореап 1оигпа1 оГ Рйагтасо1оду, Уо1. 217, рр. 191-195, 1992). В данном тесте противовоспалительную активность определяют как процент ингибирования транссудации белка плазмы в мочеточнике самца морских свинок Харти (массой 300-350 г), анестезированного фенобарбиталом (25 мг/кг внутрибрюшинно). Транссудацию плазмы индуцируют внутрибрюшинной инъекцией капсаицина (30 мкМ в 0,1 БСАсодержащем буфере, 10 мл/животное) живот ным, которые голодают в течение ночи. Соединения по данному изобретению растворяли в 0,1% растворе метилцеллюлозы в воде и давали перорально за 1 ч до провокационной пробы капсаицином. Синий краситель Эванса (30 мг/кг) вводили внутривенно за 5 мин до провокационной пробы. Животных убивали через 10 мин после инъекции капсаицина и извлекали оба мочеточника, правый и левый. Содержание красителя в ткани количественно определяли при поглощении при 600 нм после экстракции формамидом в течение ночи.
Для соединения, полученного в примере 3 данного изобретения, показано 98% ингибирование при 0,03 мг/кг, тогда как для наиболее структурно близкого соединения из примера 18 АО 97/08114 показано 72% при той же дозировке.
Нежелательное действие на связывающее сродство по отношению к Са2+ каналу определяют с помощью исследования связывания верапамила (уегаратй) в препарате мембраны сердца крысы. Более конкретно связывание верапамила осуществляют, как ранее описано Кеупо1б8 е1 а1., (1. Рйаттасо1. Ехр. Тйег., Уо1. 237, р. 731, 1986). Кратко, инкубации инициируют добавлением ткани в пробирки, содержащие 0,25 нМ [3Н]дезметоксиверапамила и различные концентрации соединений (общий объем 1 мл). Неспецифическое связывание определяют как связывание радиолиганда, остающееся в присутствии 3-10 мкМ метоксиверапамила.
Активность соединений по данному изобретению против расстройств ЦНС определяют в тесте на индуцированное [Баг9, Ме1(О2)|веществом Р постукивание у песчанок, используя модификацию способа Ν.Μ.Ε Киршак (Еигореап 1оигпа1 оГ Рйагтасо1оду, Уо1. 265, рр. 179-183, 1994) и Е1.Вп5Ю\\· (Еигореап 1оигпа1 оГ Рйагтасо1оду, Уо1. 253, рр. 245-252, 1994). Более конкретно, во-первых, соединение по данному изобретению вводят песчанке подкожно. Во-вторых, песчанок слегка анестезируют эфиром и обнажают поверхность черепа. В-третьих, [Баг9, Ме1(О2)п]- вещество Р (5 мкл) вводят непосредственно в боковые желудочки через иглу 25 калибра, вставленную на 3,5 мм ниже ламбды. Затем песчанок помещали индивидуально в лабораторные стаканы объемом 1л и следили за повторяющимся постукиванием задней лапы.
Противорвотную активность соединений по данному изобретению можно продемонстрировать в тесте на индуцированную цисплатином (скр1аИп) рвоту у африканских хорьков. Соединение по данному изобретению подкожно вводили хорькам (самец, масса тела 1,3-1,6 кг) за 30 мин до инъекций цисплатина. Цисплатин инъецировали хорькам внутрибрюшинно, и их рвотные эпизоды (то есть позыв на рвоту, рвоту и рвотные движения) записывали видеокамерой в течение 4 ч. Частоту этих эпизодов подсчитывали.
Некоторые соединения по настоящему изобретению проявляли хорошую противорвотную активность в этих тестах (ΕΌ90 от 0,05 до 0,1 мг/кг).
Подверженность соединений по данному изобретению метаболизму можно оценить с помощью ίη νίίτο анализа, при котором (а) приводят в контакт образец соединения с композицией реагентов, полученной добавлением специфического изофермента цитохрома Р-450 (например СУР2Э6) к слабо метаболизирующим агентам (сокращенно РМ) микросомам печени (то есть микросомам печени человека с отсутствием указанного специфического изофермента цитохрома Р-450) в веществе-носителе и (б) анализируют субстрат с помощью массспектрометра, соединенного с ВЭЖХ. Более конкретно субстрат (1 мкМ) инкубируют с РМ микросомами печени человека (производства кеуяЮпе 8кш Вапк), к которым добавлена рекомбинантная СУР2И6-экспрессирующая микросома (0-0,1 мг/мл) или контрольные векторные микросомы, в присутствии 1,3 мМ НАДФ (никотинамидадениндинуклеотидфосфата), 0,9 мМ НАДН (восстановленного никотинамидадениндинуклеотида), 3,3 мМ МдС12 и 8 ед/мл Г-6ФДГ (глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы), соответственно, в общем объеме 1,2 мл 100 мМ калий-фосфатного буфера. рН этого раствора составляет 7,4, и температура инкубации составляет 37°С. В конкретные моменты инкубации (0, 5, 10, 30 и 60 мин) из реакционной смеси отбирают аликвоту 100 мкл и смешивают с 1 мл ацетонитрила (АЦН), содержащего 5 нг/мл (28,38)-3-(2-метоксибензиламино)-2-дифенилметил-1-азабицикло[2.2.2]октана в качестве внутреннего стандарта (получен согласно методикам, описанным в XVО 90/05729). Белок последовательно осаждают центрифугированием (1800 х д в течение 10 мин) и отбирают полученный супернатант. Концентрацию субстратов и продуктов в образцовых растворах анализируют с помощью масс-спектрометра 8с1ех ΑΡΙIII, соединенным с системой ВЭЖХ Не\\'1е11Раскатб ΗΡ1090. Концентрации оставшихся субстратов в каждом образцовом растворе (% остатка) наносят на диаграмму против желаемых моментов инкубации. Значения Т1/2 получают в каждом графике. Отношения значений Т1/2 тестируемых соединений вычисляют (то есть отношение Т1/2 = (Т1/2 для контрольных векторных микросом)/( Т1/2 для РМ микросомы печени человека с добавлением СУР2Э6-экспрессирующей микросомы)).
Некоторые соединения, полученные в следующих рабочих примерах, проявляли более низкую подверженность к метаболизму по сравнению с наиболее структурно близкими соединениями из публикации международной заявки \νθ 97/08144.
Примеры
Настоящее изобретение иллюстрируется следующими примерами. Однако следует понимать, что изобретение не ограничивается конкретными деталями этих примеров. Точки плавления определяли с помощью микроприбора для определения точек плавления ВисЫ и не корректировали. Инфракрасные спектры поглощения (ИК) измеряли с помощью инфракрасного спектрометра 81ιίιη;·ιάζι.ι (IР-470). Спектры 'Η ядерного магнитного резонанса (ЯМР) измеряли в СИС13, с помощью ЯМР спектрометра 1ЕОЬ (1ΝΜ-6Χ270, 270 МГц для 'Η). если не указано иначе, и положения пиков выражены в частях на миллион (х10-3) вниз от тетраметилсилана. Формы пиков обозначены следующим образом: я, синглет; ά, дублет; 1, триплет; т, мультиплет.
Пример 1. Получение (28,38)-3-(6метокси-3 -трифторметил-1,3-дигидроизобензо фуран-5 -ил)метиламино -2-фенилпиперидина дигидрохлорида.
(1) 2-Бром-5-метоксибензиловый спирт.
К перемешиваемой суспензии алюмогидрида лития (1,2 г, 30,6 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (40 мл) по каплям добавляли раствор метилового эфира 2-бром-5-метоксибензойной кислоты (5,0 г, 20,4 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (80 мл) в атмосфере азота при 0°С. Эту реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. К этой реакционной смеси добавляли декагидрат сульфата натрия и фторид калия. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и фильтровали через фильтровальную подушку из целита. Фильтрат концентрировали с получением сырых продуктов в виде белого кристалла. Эти продукты очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием силикагеля, элюировали градиентом гексана и этилацетата (10:1, 8:1, 6:1) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого кристалла (4,2 г, 94,9%).
'Н-ЯМР (СОС13): 7.42 (ά, 1=8.8 Гц, 1Н), 7.07 (ά, 1=2.9 Гц, 1Н), 6.72 (άά, 1=8.8, 2.9 Гц, 1Н), 4.71 (ά, 1=6.2 Гц, 2Н), 3.81 (я, 3Н), 1.98 (1, 1=6.2 Гц, 1Н) (2) 2-(2-Бром-5-метоксибензилокси)тетрагидропиран.
К перемешиваемой смеси 2-бром-5метоксибензилового спирта (3,91 г, 18,0 ммоль) и дигидропирана (3,3 мл, 36,0 ммоль) в сухом дихлорметане (80 мл) добавляли камфорсульфоновую кислоту (210 мг, 0,9 ммоль) в атмосфере азота при 0°С. Эту реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Эту реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали дихлорметаном. Органические экстракты промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали с получением сырого продукта. Этот сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с использо19 ванием силикагеля, элюировали смешанным растворителем из гексана и этилацетата (20:1) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного масла (5,68 г, количественно).
1Н-ЯМР (СЭС13): 7.40 (6, 1=8.8 Гц, 1Н), 7.10 (6, 1=3.3 Гц, 1Н), 6.69 (66, 1=8.8, 3.3 Гц, 1Н), 4.80-4.76 (т, 2Н), 4.53 (6, 1=13.6 Гц, 1Н), 3.97-3.88 (т, 1Н), 3.79 (8, 3Н), 3.60-3.53 (т, 1Н), 1.93-1.54 (т, 6Н).
(3) 2,2,2-Трифтор-1-(4-метокси-2-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)фенил)этанол.
К перемешиваемому раствору 2-(2-бром-5метоксибензилокси)тетрагидропирана (1,0 г, 3,32 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (20 мл) по каплям добавляли н-бутиллитий (2,6 мл, 4,32 ммоль) в атмосфере азота при -78°С. Реакционную смесь перемешивали при -40°С в течение 2,5 ч. К этой реакционной смеси по каплям добавляли раствор трифторметилацетальдегида (0,7 мл) в сухом тетрагидрофуране (2 мл) при -78°С. Через 2 ч при той же температуре реакцию гасили насыщенным водным хлоридом аммония и экстрагировали дихлорметаном. Органические слои сушили над сульфатом магния и концентрировали с получением сырых продуктов, которые очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием силикагеля, элюировали градиентом гексана и этилацетата (30:1, 20:1, 10:1, 6:1, 5:1) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного масла (390 мг, 36,7%).
!Н-ЯМР (СЭС13): 7.53 (6, 1=8.4 Гц, 1Н), 6.94 (6, 1=2.9 Гц, 1Н), 6.89 (66, 1=8.4, 2.9 Гц, 1Н), 5.36-5.25 (т, 1Н), 4.85 и 4.78 (каждый 6, 1=12.1 Гц, всего 1Н), 4.69-4.63 (т, 1Н), 4.58 и 4.51 (каждый 6, 1=12.1 Гц, всего 1Н), 3.88-3.70 (т, 2Н), 3.81 (8, 3Н), 3.56-3.51 (т, 1Н), 1.85-1.50 (т, 6Н).
(4) 2,2,2-Трифтор-1-(2-гидроксиметил-4метоксифенил)этанол.
Смесь 2,2,2-трифтор-1-(4-метокси-2-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)фенил)этанола (390 мг, 1,22 ммоль) и смешанного растворителя уксусная кислота : тетрагидрофуран : вода (4:2: 1, 24 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Температуре реакции давали повыситься и поддерживали при 40°С в течение 1,5 ч, в затем при 60°С в течение 2 ч. Растворитель удаляли, и остаток высушивали в вакууме с получением сырого материала соединения, указанного в заголовке, в виде желтоватого масла (410 мг). Этот материал использовали без дальнейшей очистки.
(5) 5 -Метокси-1 -трифторметил-1,3-дигидроизобензофуран.
К перемешиваемому и охлаждаемому льдом раствору 2,2,2-трифтор-1-(2-гидроксиметил-4-метоксифенил)этанола (160 мг, 0,54 ммоль) и трифенилфосфина (312 мг, 1,19 ммоль) в сухом дихлорметане (6 мл) по каплям добавляли раствор диэтилазодикарбоксилата (0,255 мл, 1,62 ммоль) в сухом дихлорметане (2 мл) в атмосфере азота. Эту желтую реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, а затем при комнатной температуре в течение 2 ч. К этой реакционной смеси добавляли дихлорметан и воду, и водный слой экстрагировали дихлорметаном. Экстракты объединяли и концентрировали с получением сырого продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием силикагеля, элюировали смесью гексан : этилацетат (от 100:1 до 20:1) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного масла (67 мг, 56,9%).
!Н-ЯМР (СЭС13): 7.29 (6, 1=8.4 Гц, 1Н), 6.88 (66, 1=8.4, 2.2 Гц, 1Н), 6.80 (шир.8, 1Н), 5.42-5.39 (т, 1Н), 5.28-5.12 (т, 2Н), 3.83 (8, 3Н) (6) 6-Метокси-3 -трифторметил-1,3-дигидроизобензофуран-5-карбальдегид.
К перемешиваемому раствору 5-метокси-1трифторметил-1,3-дигидроизобензофурана (67 мг, 0,31 ммоль) в сухом дихлорметане (5 мл) добавляли хлорид титана (IV) (0,074 мл, 0,68 ммоль) в атмосфере азота при -78°С. Через 15 мин к этому желтому раствору добавляли раствор дихлорметилметилового эфира (0,056 мл, 0,61 ммоль) в сухом дихлорметане (1 мл) при той же температуре. Эту реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч, выливали в воду со льдом и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Водный слой экстрагировали метиленхлоридом. Экстракты промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали с получением сырого продукта. Этот сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием силикагеля, элюировали градиентом гексана и этилацетата (10:1, 8:1, 6:1) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого кристалла (63 мг, 82,5%).
!Н-ЯМР (СЭС13): 10.45 (8, 1Н), 7.87 (8, 1Н), 6.92 (8, 1Н), 5.46-5.39 (т, 1Н), 5.30 (66, 1=13.9, 2.2 Гц, 1Н), 5.19 (66, 1=13.9 Гц, 1Н), 3.97 (8, 3Н) (7) 1-трет-Бутоксикарбонил-(28,38)-3-(6метокси-3 -трифторметил-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)метиламино-2-фенилпиперидин.
К перемешиваемому раствору 1 -третбутоксикарбонил-(28,38)-3 -амино-2-фенилпиперидина (71 мг, 0,26 ммоль), который был получен способом, описанным в публикации международной заявки XVО 97/03066, и 6-метокси-3трифторметил-1,3-дигидроизобензофуран-5 карбальдегида (63 мг, 0,26 ммоль) в сухом дихлорметане (3 мл) порциями добавляли триацетоксиборогидрид натрия (76 мг, 0,36 ммоль) в атмосфере азота при комнатной температуре. Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. рН подводили до значения ниже 10 насыщенным раствором бикарбоната натрия, экстрагировали дихлорметаном, сушили над сульфатом магния и концентрировали с получением сырого про21 дукта. Этот сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием силикагеля, элюировали градиентом дихлорметана и метанола (50:1, 25:1, 20:1) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого аморфного твердого вещества (130 мг, 98,7%).
’Н-ЯМР (СПС13): 7.60-7.54 (т, 2Н), 7.357.22 (т, 4Н), 6.70 (8, 1Н), 5.46-5.36 (т, 2Н), 5.24 и 5.23 (каждый д, 1=12.1 Гц, всего 1Н), 5.12 (д, 1=12.1 Гц, 1Н), 3.98-3.91 (т, 1Н), 3.88-3.80 (т, 2Н), 3.72 (8, 3Н), 3.05-2.96 (т, 2Н), 1.82-1.61 (т, 4Н), 1.50-1.36 (т, 1Н), 1.40(8, 9Н).
(8) (28,38)-3-(6-Метокси-3-трифторметил-
1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)метиламино-2фенилпиперидина дигидрохлорид.
К перемешиваемому раствору 1-третбутоксикарбонил-(28,38)-3-(6-метокси-3-трифторметил-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)метиламино-2-фенилпиперидина (130 мг, 0,26 ммоль) в этилацетате (5 мл) по каплям добавляли метанольный раствор НС1 (2,5 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре. Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 ч. Растворитель удаляли и перекристаллизовывали из этанола с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого кристалла (38 мг, 30,5%).
Точка плавления: 180-187°С.
1 Н-ЯМР (свободный амин, ΟΩΟ13): 7.287.25 (т, 5Н), 7.01 и 6.96 (каждый 8, всего 1Н), 6.57 и 6.55 (каждый 8, всего 1Н), 5.32-5.30 (т, 1Н), 5.24-5.07 (т, 2Н), 3.89 (д, 1=2.2 Гц, 1Н), 3.70 и 3.64 (каждый д, 1=13.9 Гц, всего 1Н), 3.51-3.48 (каждый 8, всего 3Н), 3.40 и 3.38 (каждый д, 1=13.9 Гц, всего 1Н), 3.31-3.25 (т, 1Н), 2.87-2.76 (т, 2Н), 2.14-1.57 (т, 3Н), 1.46-1.41 (т, 1Н).
Диастереомерное соотношение эпимеров по положению 3 на дигидроизобензофурановом кольце определяли с помощью 1 Н-ЯМР как 5:4.
Пример 2. Получение (28,38)-3-(6метокси-3,3-бис(трифторметил)-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)метиламино-2-фенилпиперидина дигидрохлорида.
(1)1,1,1,3,3-Гексафтор-2-(4-метокси-2(тетрагидропиран-2-илоксиметил)фенил)пропан-2-ол.
К перемешиваемому раствору 2-(2-бром-5метоксибензилокси)тетрагидропирана (1,0 г, 3,32 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (20 мл) по каплям добавляли н-бутиллитий (2,6 мл, 4,32 ммоль) в атмосфере азота при -78°С. Эту реакционную смесь перемешивали при -40°С в течение 1,5 ч. К этой реакционной смеси по каплям добавляли раствор гексафторацетона (1 мл) в сухом тетрагидрофуране (2 мл) при -78°С. Полученную смесь оставляли стоять при 0°С в течение 3 ч. Эту смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония и экстрагировали дихлорметаном. Органические экстракты сушили над сульфатом магния и концентрировали с по лучением сырого продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием силикагеля, элюировали градиентом гексана и этилацетата (30:1, 25:1, 20:1, 15:1) с получением соединения, указанного в заголовке (890 мг, 69,0%).
1 Н-ЯМР (СПСЬ): 7.68-7.25 (т, 1Н), 7.42 (8, 1Н), 6.95-6.90 (т, 2Н), 5.08 (д, 1=11.7 Гц, 1Н), 4.78-4.73 (т, 1Н), 4.71 (д, 1=11.7 Гц, 1Н), 3.83 (8, 3Н), 3.83-3.75 (т, 1Н), 3.58-3.54 (т, 1Н), 1.791.52 (т, 6Н).
(2) 1,1,1,3,3,3-Гексафтор-2-(2-гидроксиметил-4-метоксифенил)пропан-2-ол.
Согласно методике получения 2,2,2трифтор-1 -(2-гидроксиметил-4-метоксифенил) этанола в примере 1 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(4метокси-2-(тетрагидропиран-2 -илоксиметил) фенил)пропан-2-ол (350 мг, 0,90 ммоль) превращали в соединение, указанное в заголовке (354 мг). Это соединение использовали без дополнительной очистки.
(3) 5-Метокси-1,1-бистрифторметил-1,3дигидроизобензофуран.
Смесь 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(2-гидроксиметил-4-метоксифенил)пропан-2-ола (300 мг) и концентрированной соляной кислоты (3 мл) перемешивали при 120°С в течение 6 ч. После охлаждения эту реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали с получением сырого материала соединения, указанного в заголовке (258 мг). Этот сырой материал использовали без дальнейшей очистки.
(4) 6-Метокси-3,3 -бис(трифторметил)-1,3дигидроизобензофуран-5-карбальдегид.
Согласно методике получения 6-метокси3-трифторметил-1,3-дигидроизобензофуран-5 карбальдегида в примере 1 5-метокси-1,1-бис трифторметил-1,3-дигидроизобензофуран (258 мг) превращали в соединение, указанное в заголовке (167 мг, 69,0% от 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2(2-гидроксиметил-4-метоксифенил)пропан-2ола).
!Н-ЯМР (СПСЫ: 10.44 (8, 1Н), 7.98 (8, 1Н), 6.98 (8, 1Н), 5.36 (8, 2Н), 4.00 (8, 3Н).
(5) 1-трет-Бутоксикарбонил-(28,38)-3-(6метокси-3,3-бис(трифторметил)-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)метиламино-2-фенилпиперидин.
Согласно методике получения 1 -третбутоксикарбонил-(28,38)-3 -(6-метокси-3 -трифторметил-1,3-дигидроизобензофуран-5 ил)метиламино-2-фенилпиперидина в примере 1 6-метокси-3,3-бис(трифторметил)-1,3-дигидроизобензофуран-5-карбальдегид (191 мг, 0,61 ммоль) превращали в соединение, указанное в заголовке (327 мг, 93,3%).
!Н-ЯМР (СБС13): 7.57-7.54 (т, 2Н), 7.39 (8,
1Н), 7.35-7.23 (т, 3Н), 6.71 (8, 1Н), 5.43 (т, 1Н),
5.29 (8, 2Н), 3.99-3.95 (т, 1Н), 3.84 (8, 2Н), 3.75 (8, 3Н), 3.07-2.99 (т, 2Н), 1.87-1.33 (т, 5Н), 1.39 (8, 9Н).
(6) (28,38)-3-(6-Метокси-3,3 -бис(трифторметил) -1,3-дигидроизобензофуран-5 -ил)метиламино-2-фенилпиперидина дигидрохлорид.
Согласно методике получения (28,38)-3-(6метокси-3 -трифторметил-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)метиламино-2-фенилпиперидина дигидрохлорида в примере 1 1-трет-бутоксикарбонил-(28,3 8)-3 -(6-метокси-3,3-бис(трифторметил)-1,3-дигидроизобензофуран-5 -ил) метиламино-2-фенилпиперидин (327 мг, 0,57 ммоль) превращали в соединение, указанное в заголовке (226 мг, 72,4%).
Точка плавления: 180-187°С 'Η-ЯМР (свободный амин, СБС13): 7.287.20 (т, 5Н), 7.16 (8, 1Н), 6.56 (8, 1Н), 5.27 (8, 2Н), 3.89 (б, 1=2.6 Гц, 1Н), 3.69 (б, 1=13.9 Гц, 1Н), 3.52 (8, 3Н), 3.35 (б, 1=13.9 Гц, 1Н), 3.283.25 (т, 1Н), 2.85-2.75 (т, 2Н), 2.17-2.11 (т, 1Н), 2.04-1.85 (т, 1Н), 1.68-1.57 (т, 1Н), 1.461.40 (т, 1Н).
Пример 3. Получение (28,38)-3-(6метокси-1-метил-1 -трифторметилизохроман-7ил)метиламино-2-фенилпиперидина дигидрохлорида.
(1) 2-(2-Бром-5 -метоксифенил)этанол.
К перемешиваемой смеси 3-метоксифенетилового спирта (1,18 г, 7,8 ммоль) и пиридина (0,75 мл, 9,3 ммоль) в сухом дихлорметане (10 мл) по каплям добавляли бром (0,47 мл, 18,0 ммоль) в атмосфере азота при 0°С. Этот оранжевый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Эту реакционную смесь гасили добавлением 10% водного раствора бисульфита натрия и экстрагировали дихлорметаном. Органические экстракты промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали с получением сырых продуктов, которые очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием силикагеля, элюировали градиентом гексана и этилацетата (10:1, 8:1, 5:1) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного масла (1,5 г, 83,2%).
1Н-ЯМР (СБС13): 7.43 (б, 1=8.8 Гц, 1Н), 6.83 (б, 1=3.3 Гц, 1Н), 6.67 (бб, 1=8.8, 3.3 Гц, 1Н), 3.91-3.81 (т, 2Н), 3.78 (8, 3Н), 2.99 (1, 1=6.6 Гц, 2Н).
(2) 2-(2-(2-Бром-5-метоксифенил)этокси) тетрагидропиран.
Согласно методике получения 2-(2-бром-5метоксибензилокси)тетрагидропирана в примере 1 2-(2-бром-5-метоксифенил)этанол (1,5 г, 6,5 ммоль) превращали в соединение, указанное в заголовке (2,05 г, количественно).
!Н-ЯМР (СБС13): 7.40 (б, 1=8.8 Гц, 1Н),
6.86 (б, 1=2.9 Гц, 1Н), 6.65 (бб, 1=8.8, 2.9 Гц,
1Н), 4.63-4.60 (т, 1Н), 3.99-3.90 (т, 1Н), 3.823.74 (т, 1Н), 3.78 (8, 3Н), 3.68-3.59 (т, 1Н), 3.503.45 (т, 1Н), 3.02 (1, 1=7.0 Гц, 2Н), 1.83-1.52 (т,
6Н).
(3) 1,1,1 -Трифтор-2-(4-метокси-2-(2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил)фенил)пропан-2-ол.
К перемешиваемому раствору 2-(2-(2бром-5-метоксифенил)этокси)тетрагидропирана (1,0 г, 3,17 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (20 мл) по каплям добавляли н-бутиллитий (2,5 мл, 4,12 ммоль) в атмосфере азота при -78°С. Реакционную смесь перемешивали при -40°С в течение 1 ч. К этой реакционной смеси по каплям добавляли суспензию безводного хлорида церия (884 мг, 3,58 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (15 мл) при -78°С и перемешивали в течение 1 ч. К этой реакционной смеси добавляли трифторацетон (0,5 мл, 5,59 ммоль), и полученную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Эту смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония, экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния и концентрировали с получением сырых продуктов, которые очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием силикагеля, элюировали градиентом гексана и этилацетата (20:1, 15:1, 12:1, 10:1) с получением соединения, указанного в заголовке (555 мг, 50,3%).
!Н-ЯМР (СБС13): 7.35-7.31 (т, 1Н), 6.786.74 (т, 2Н), 5.70 и 5.62 (каждый 8, всего 1Н), 4.63 и 4.48 (каждый т, всего 1Н), 4.18-4.11 и 3.99-3.92 (каждый т, всего 1Н), 3.80 (8, 3Н), 3.77-3.43 (т, 3Н), 3.33-2.90 (т, 2Н), 1.80 и 1.78 (каждый 8, всего 3Н), 1.75-1.26(т, 6Н).
(4) 6-Метокси-1-метил-1-трифторметилизохроман.
Смесь 1,1,1 -трифтор-2-(4-метокси-2-(2(тетрагидропиран-2-илокси)этил)фенил)пропан-
2- ола (470 мг, 1,35 ммоль) и концентрированной соляной кислоты (4 мл) перемешивали при 120°С в течение 3 ч. После охлаждения эту реакционную смесь разбавляли водой, и водный слой экстрагировали дихлорметаном. Органические экстракты сушили над сульфатом магния и концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде коричневого масла (460 мг). Это соединение использовали без дополнительной очистки.
(5) 6-Метокси-1-метил-1-трифторметилизохроман-7-карбальдегид.
Согласно методике получения 6-метокси-
3- трифторметил-1,3-дигидроизобензофуран-5 карбальдегида в примере 1 6-метокси-1-метил1-трифторметилизохроман (460 мг) превращали в соединение, указанное в заголовке (179 мг, 48,3% от 1,1,1-трифтор-2-(4-метокси-2-(2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил)фенил)пропан-2ола.
!Н-ЯМР (СБС13): 10.41 (8, 1Н), 7.82 (8, 1Н), 6.78 (8, 1Н), 4.19-4.11 (т, 1Н), 3.94 (8, 3Н), 3.943.87 (т, 1Н), 2.91 (1, 1=4.4 Гц, 2Н), 1.67 (8, 3Н) (6) 1-трет-Бутоксикарбонил-(28,38)-3-(6метокси-1 -метил-1 -трифторметилизохроман-7ил)метиламино-2-фенилпиперидин.
Согласно методике получения 1-третбутоксикарбонил-(28,38)-3-(6-метокси-3-трифторметил-1,3-дигидроизобензофуран-5 -ил) метиламино-2-фенилпиперидина в примере 1 6метокси-1 -метил-1 -трифторметилизохроман-7 карбальдегид (184 мг, 0,67 ммоль) превращали в соединение, указанное в заголовке (330 мг, 91,8%).
1Н-ЯМР (СЭС13): 7.59-7.55 (т, 2Н), 7.347.17 (т, 4Н), 6.56 (к, 1Н), 5.44 (т, 1Н), 4.16-4.08 (т, 1Н), 3.99-3.84 (т, 2Н), 3.80 (т, 2Н), 3.72 и 3.71(каждый к, всего 3Н), 3.06-2.98 (т, 2Н), 2.83-2.81 (т, 2Н), 1.85-1.61 (т, 4Н), 1.63 и 1.61 (каждый к, всего 3Н), 1.50-1.40 (т, 1Н), 1.39 (к, 9Н).
(7) (28,38)-3-(6-Метокси-1 -метил-1 -трифторметилизохроман-7-ил)метиламино-2фенилпиперидина дигидрохлорид.
Согласно методике получения (28,38)-3-(6метокси-3 -трифторметил-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)метиламино-2-фенилпиперидина дигидрохлорида в примере 1 1 -трет-бутоксикарбонил-(28,3 8)-3 -(6-метокси-1 -метил-1 -трифторметилизохроман-7-ил)метиламино-2-фенилпиперидин (325 мг, 0,61 ммоль) превращали в соединение, указанное в заголовке (88 мг, 28,4%).
Точка плавления: 193-201°С.
'Н-ЯМР (основной изомер, свободный амин, СЭС13): 7.33-7.20 (т, 5Н), 6.95 (к, 1Н), 6.43 (к, 1Н), 4.13-4.09 (т, 1Н), 3.92-3.84 (т, 2Н),
3.62 (б, 1=13.9 Гц, 1Н), 3.51 (к, 3Н), 3.33 (б, 1=13.9, 1Н), 3.31-3.24 (т, 1Н), 2.84-2.74 (т, 4Н), 2.12-2.07 (т, 1 Н), 1.94-1.82 (т, 1 Н), 1.67-1.62 (т, 1 Н), 1.59 (к, 3Н), 1.43-1.38 (т, 1 Н).
Диастереомерное соотношение эпимеров по положению 1 на изохромановом кольце определяли с помощью 1 Н-ЯМР как 5:1 (1К:18). Эти изомеры представляют собой (28,38)-3[(1К)-6-метокси-1 -метил-1 -трифторметилизохроман-7-ил]метиламино-2-фенилпиперидин и (28,38)-3-[(18)-6-метокси-1-метил-1-трифторметилизохроман-7-ил]метиламино-2-фенилпиперидин. Более растворимый эпимер был выделен из маточной жидкости. Диастереомерное соотношение эпимеров по положению 1 на изохромановом кольце определяли с помощью 1НЯМР как 1:3 (1К:18).
Абсолютную стереохимическую конфигурацию соединений, указанных в заголовках, определяли с помощью рентгеновской кристаллографии (3К) изомера после дополнительной очистки с помощью перекристаллизации.
1Н-ЯМР (основной изомер, свободный амин, СЭС13): 7.33-7.20 (т, 5Н), 6.99 (к, 1Н), 6.40 (к, 1Н), 4.13-4.09 (т, 1Н), 3.92-3.84 (т, 2Н),
3.62 (б, 1=13.9 Гц, 1Н), 3.45 (к, 3Н), 3.33 (б, 1=13.9 Гц, 1Н), 3.31-3.24 (т, 1Н), 2.84-2.74 (т, 4Н), 2.12-2.07 (т, 1Н), 1.94-1.82 (т, 1Н), 1.67-
1.62 (т, 1Н), 1.59 (к, 3Н), 1.43-1.38 (т, 1Н)
Пример 4. Получение (28,38)-3-(6метокси-3-метил-3-трифторметил-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)метиламино-2-фенилпиперидина.
(1) 2-Бром-5-метоксибензилхлорид.
К перемешиваемому раствору 3-метоксибензилхлорида (37,2 г, 0,238 моль) и пиридина (23,1 мл, 0,286 моль), растворенных в сухом дихлорметане (400 мл), добавляли бром (23 мл, 0,880 моль) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем при комнатной температуре в течение 18 ч. Эту смесь разбавляли насыщенным водным раствором тиосульфата натрия и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные экстракты последовательно промывали насыщенным водным раствором тиосульфата натрия, водой, 2н. НС1, водой и рассолом. Экстракты сушили над сульфатом магния и концентрировали с получением сырого продукта в виде желтоватого кристалла. Этот продукт растворяли в этилацетате, и осадок фильтровали. Фильтрат промывали и концентрировали с получением желтоватого кристалла, который промывали гексаном, что давало соединение, указанное в заголовке (43 г, 77%), в виде белого кристалла.
!Н-ЯМР (СПС1з): 7.44 (б, 1=8.8 Гц, 1Н), 7.02 (б, 1=3.3 Гц, 1Н), 6.74 (бб, 1=8.8, 3.3 Гц, 1Н), 4.64 (к, 2Н), 3.79 (к, 3Н).
(2) 5-Метокси-1-метил-1-трифторметил1 ,3-дигидроизобензофуран.
К перемешиваемому раствору 2-бром-5метоксибензилхлорида (13,8 г, 0,059 моль) в смеси сухого тетрагидрофурана (330 мл) и гексана (110 мл) по каплям добавляли нбутиллитий (37,2 мл, 0,062 моль) в гексане в течение 30 мин при -100°С в атмосфере азота, и эту реакционную смесь перемешивали при -100°С в течение 2,5 ч. Затем к этой смеси по каплям добавляли раствор 1,1,1-трифторацето на (6,3 мл, 0,071 моль), растворенного в сухом тетрагидрофуране (15 мл) и гексане (5 мл), при той же температуре, и температуре полученной смеси давали повыситься до -30°С. Эту смесь гасили водой и растворитель удаляли выпариванием. Остаток экстрагировали гексаном. Органические экстракты сушили над сульфатом магния и концентрировали с получением сырых продуктов в виде желтоватого масла (13,6 г). Это сырое масло (13,6 г), глицин (575 мг, 7,66 ммоль) и гидроксид калия (703 мг, 12,53 ммоль) растворяли в смеси этанола (30 мл) и воды (20 мл) и перемешивали при температуре дефлегмации в течение 2 ч. После охлаждения эту реакционную смесь разбавляли рассолом и экстрагировали гексаном. Органические экстракты сушили над сульфатом магния и концентрировали выпариванием с получением желтоватого масла (12,6 г), которое очищали дистилляцией от 94 до 98°С/1,5 мм рт. ст. (199,983 Па) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного масла (10,8 г, 78,7%).
!Н-ЯМР (СПС1з): 7.20 (б, 1=8.4 Гц, 1Н),
6.87 (бб, 1=8.4, 2.6 Гц, 1Н), 6.76 (б, 1=2.6 Гц,
1Н), 5.21-5.09 (т, 2Н), 3.82 (8, 3Н), 1.65 (б, 1=1.1 Гц, 3Н).
(3) 3 -Метил-3 -трифторметил-6-метокси-
1.3- дигидроизобензофуран-5 -карбальдегид.
К перемешиваемому раствору 5-метокси-1метил-1 -трифторметил-1,3-дигидроизобензофурана (10,8 г, 0,046 моль) в сухом дихлорметане (280 мл) по каплям добавляли хлорид титана (IV) (11,2 мл, 0,102 моль) в атмосфере азота при -78°С, и полученный раствор перемешивали в течение 15 мин. К полученному коричневому раствору добавляли раствор дихлорметилметилового эфира (8,4 мл, 0,093 моль) в сухом дихлорметане (20 мл) при -78°С и перемешивали в течение 1,5 ч. Эту смесь выливали в воду со льдом и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Органический слой отделяли, а водный слой экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде желтоватого кристалла (12,1 г, количественно).
’Н-ЯМР (СЭС13): 10.45 (8, 1Н), 7.79 (8, 1Н), 6.88 (8, 1Н), 5.25-5.13 (т, 2Н), 3.97 (8, 3Н), 1.68 (т, 3Н).
(4) (28,38)-3 -(6-Метокси-3 -метил-3 -трифторметил- 1,3-дигидроизобензофуран-5 -ил) метиламино-2-фенилпиперидин.
К перемешиваемому раствору (28,38)-2фенил-3-аминопиперидина (4,1 г, 23,1 ммоль), который был получен способом, описанным в публикации международной заявки XV О 92/17449, и 3-метил-3-трифторметил-6-метокси-
1.3- дигидроизобензофуран-5-карбальдегида (6,1 г, 23,3 ммоль) в сухом дихлорметане (200 мл) порциями добавляли триацетоксиборогидрид натрия (7,8 г, 36,9 ммоль) в атмосфере азота при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при той же температуре в течение 16 ч. рН доводили до значения ниже 10 насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали дихлорметаном. Экстракты сушили над сульфатом магния и концентрировали с получением желтоватого аморфного твердого вещества (10,1 г). К этим сырым продуктам, растворенным в этилацетате, добавляли метанольный раствор НС1. Образованные твердые вещества собирали фильтрованием, высушивали в вакууме, а затем очищали кристаллизацией из метанола с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого кристалла.
Точка плавления: 200-207°С.
1 Н-ЯМР (основной изомер, свободный амин, СЭС13): 7.31-7.21 (т, 5Н), 6.89 (8, 1Н),
6.54 (8, 1Н), 5.16-5.04 (т, 2Н), 3.90 (б, 1=2.3 Гц,
1Н), 3.68 (б, 1=14.3 Гц, 1Н), 3.52 (8, 3Н), 3.40 (б,
1=14.3 Гц, 1Н), 3.29-3.26 (т, 1Н), 2.85-2.75 (т,
2Н), 2.14-2.09 (т, 1Н), 1.95-1.76 (т, 1Н), 1.661.54 (т, 1Н), 1.60 (8, 3Н), 1.44-1.40 (т, 1Н).
Анализ с помощью 1 Н-ЯМР показал, что диастереомерное соотношение по положению 3 на дигидроизобензофурановом кольце составляет 98:2 (3К:38). Эти изомеры представляют собой (28,38)-3-[(3К)-6-метокси-3-метил-3-трифторметил-1,3-дигидроизобензофуран-5 -ил] метиламино-2-фенилпиперидин и (28,38)-3[(38)-6-метокси-3 -метил-3 -трифторметил-1,3дигидроизобензофуран-5-ил]метиламино-2фенилпиперидин.
Из остаточной маточной жидкости был выделен другой эпимер по положению 3 на дигидроизобензофурановом кольце в виде смеси 9:1 (3К:38).
Абсолютную стереохимическую конфигурацию соединений, указанных в заголовках, определяли с помощью рентгеновской кристаллографии (3К) изомера после дополнительной очистки с помощью перекристаллизации.
1 Н-ЯМР (основной изомер, свободный амин, СЭС13): 7.31-7.19 (т, 5Н), 6.94 (8, 1Н), 6.51 (8, 1Н), 5.16-5.04 (т, 2Н), 3.89 (б, 1=2.2 Гц, 1Н), 3.67 (б, 1=14.3 Гц, 1Н), 3.48 (8, 3Н), 3.37 (б, 1=14.3 Гц, 1Н), 3.28-3.24 (т, 1Н), 2.85-2.75 (т, 2Н), 2.14-2.09 (т, 1Н), 1.97-1.86 (т, 1Н), 1.691.56 (т, 1Н), 1.59 (8, 3Н), 1.45-1.40 (т, 1Н).
Пример 5. Получение (28,38)-3-(6-метокси-3-фенил-3-трифторметил-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)метиламино-2-фенилпиперидина дигидрохлорида.
(1) 1-Трифторметил-5-метокси-1-фенил1 ,3-дигидроизобензофуран.
К перемешиваемому раствору 2-бром-5метоксибензилхлорида (3,0 г, 12,7 ммоль) в смеси сухого тетрагидрофурана (60 мл) и гексана (20 мл) в течение 15 мин по каплям добавляли н-бутиллитий (8,4 мл, 13,4 ммоль) в гексане в атмосфере азота при -85°С, и эту реакционную смесь перемешивали при -85°С в течение 2 ч. Затем к этой реакционной смеси по каплям добавляли раствор 2,2,2-трифторацетофенона (2,70 г, 15,3 ммоль), растворенного в сухом тетрагидрофуране (20 мл), при той же температуре, и температуре полученной смеси давали повыситься до комнатной температуры. Эту смесь гасили водой и растворитель удаляли выпариванием. Остаток экстрагировали дихлорметаном. Органические экстракты сушили над сульфатом магния и концентрировали с получением сырых продуктов в виде темно-желтого масла. Это сырое масло очищали с помощью способа, описанного для синтеза 5-метокси-1-метил-1трифторметил-1,3-дигидроизобензофурана в примере 4, используя глицин, а также с помощью колоночной хроматографии с использованием силикагеля (20 г) с использовнаием смеси гексан-этилацетат (20:1) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде желтоватого масла (760 мг, 20,3%).
1 Н-ЯМР (СЭС13): 7.74-7.66 (т, 2Н), 7.527.28 (т, 4Н), 6.90 (бб, 1=8.6, 2.5 Гц, 1Н), 6.8029
6.76 (т, 1Н), 5.33 (б, 1=12.2 Гц, 1Н), 5.23 (б, 1=12.2 Гц, 1Н), 3.82 (8, 3Н).
(2) 3 -Трифторметил-6-метокси-3 -фенил-
1,3-дигидроизобензофуран-5 -карбальдегид.
Согласно методике получения 6-метокси3-трифторметил-1,3-дигидроизобензофуран-5 карбальдегида в примере 1 1-трифторметил-5метокси-1 -фенил-1,3-дигидроизобензофуран превращали, и сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием силикагеля (70 г) с использованием смеси гексан-этилацетат (5:1) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде желтого вязкого масла (507 мг, 61,7%).
’Н-ЯМР (СОС13): 10.45 (8, 1Н), 8.06 (8, 1Н), 7.75-7.66 (т, 2Н), 7.44-7.30 (т, 3Н), 6.90 (8, 1Н), 5.38 (б, 1=13.4 Гц, 1Н), 5.27 (б, 1=13.4 Гц, 1Н), 3.96 (8, 3Н).
(3) 1-трет-Бутоксикарбонил-(23,33)-3 -(6метокси-3 -фенил-3 -трифторметил-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)метиламино-2-фенилпиперидин.
Согласно методике получения 1 -третбутоксикарбонил-(23,33)-3-(6-метокси-3-трифторметил-1,3-дигидроизобензофуран-5 -ил) метиламино-2-фенилпиперидина в примере 1 3трифторметил-6-метокси-3 -фенил-1,3-дигидроизобензофуран-5-карбальдегид (453 мг, 1,41 ммоль) превращали, и сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием силикагеля (40 г), используя смесь дихлорметан-метанол (80:1), с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бледно-желтого масла (657 мг). Этот продукт использовали для следующей стадии без дополнительной очистки.
(4) (23,33)-3-(6-Метокси-3 -фенил-3 -трифторметил- 1,3-дигидроизобензофуран-5 -ил) метиламино-2-фенилпиперидин.
К перемешиваемому раствору 1-третбутоксикарбонил-(23,33)-3-(6-метокси-3-фенил3-трифторметил-1,3-дигидроизобензофуран-5 ил)метиламино-2-фенилпиперидина (657 мг) в этилацетате (25 мл) добавляли концентрированную соляную кислоту (3 мл) при охлаждении льдом. Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. рН смеси доводили до значения ниже 10 2н. гидроксидом натрия при охлаждении льдом. Органический слой отделяли, а водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали с получением сырых продуктов (559 мг) в виде желтого масла. Эти сырые продукты очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием силикагеля (18 г), используя смесь дихлорметан-метанол (от 40:1 до 10:1), с получением соединения, указанного в заголовке, в виде желтого вязкого масла (497 мг, 87,9%).
(5) (23,33)-3-(6-Метокси-3 -фенил-3 -трифторметил- 1,3-дигидроизобензофуран-5 -ил)метиламино-2-фенилпиперидина дигидрохлорид.
(23,33)-3-(3-Трифторметил-6-метокси-3 фенил-1,3-дигидроизобензофуран-5 -ил)метиламино-2-фенилпиперидин (497 мг, 1,03 ммоль) обрабатывали 10% раствором хлороводородметанол (20 мл). После этого растворитель удаляли в вакууме, остаток промывали горячим этанолом с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества.
Точка плавления: 203-204°С.
Диастереомерное соотношение эпимеров по положению 3 на дигидроизобензофурановом кольце определили с помощью 1Н-ЯМР как 6,5:1.
1 Н-ЯМР (основной изомер, свободный амин, СЭС13): 7.71-7.62 (т, 2Н), 7.45-7.17 (т, 9Н), 6.55 (8, 1Н), 5.29 (б, 1=12.2 Гц, 1Н), 5.19 (б, 1=12.2 Гц, 1Н), 3.88 (б, 1=2.1 Гц, 1Н), 3.67 (б, 1=14.3 Гц, 1Н), 3.51 (8, 3Н), 3.42 (б, 1=14.3 Гц, 1Н), 3.35-3.23 (т, 1Н), 2.89-2.73 (т, 2Н), 2.201.78 (т, 4Н), 1.70-1.35 (т, 2Н).
Более растворимый эпимер был выделен из маточной жидкости в виде смеси 2:1.
1 Н-ЯМР (основной изомер, свободный амин, СЭС13): 7.70-7.60 (т, 2Н), 7.45-7.15 (т, 9Н), 6.52 (8, 1Н), 5.29 (б, 1=12.2 Гц, 1Н), 5.19 (б, 1=12.2 Гц, 1Н), 3.90 (б, 1=2.5 Гц, 1Н), 3.72 (б, 1=14.0 Гц, 1Н), 3.47 (8, 3Н), 3.33 (б, 1=14.0 Гц, 1Н), 3.33-3.21 (т, 1Н), 2.88-2.72 (т, 2Н), 1.721.35 (т, 2Н).
Пример 6. Получение (2δ,3δ)-3-[1-(6метокси-3-метил-3-трифторметил-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)этиламино]-2-фенилпиперидина дигидрохлорида.
(1) 5-Ацетил-3 -метил-6 -метокси-3 -трифторметил- 1,3-дигидроизобензофуран.
К раствору хлорида алюминия (689 мг, 5,17 ммоль) в сухом дихлорметане (10 мл) добавляли ацетилхлорид (0,37 мл, 5,17 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 10 мин. Раствор 5-метокси-1-метил-1-трифторметил-1,3-дигидроизобензофурана (1,00 г, 4,31 ммоль) в сухом дихлорметане (10 мл) добавляли по каплям к этой смеси при 0°С, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 1
ч. Эту смесь выливали в смесь льда и соляной кислоты (1н.), и органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали дихлорметаном, а органические фракции объединяли. Органические экстракты промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием силикагеля с использованием гексана и этилацетата (8:1) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого кристалла (1,10 г, 93%).
'Н-ЯМР (СБС13): 7.69 (8, 1Н), 6.86 (8, 1Н),
5.21 (б, 1=13.2 Гц, 1Н), 5.14 (б, 1=13.2 Гц, 1Н),
3.94 (8, 3Н), 2.62 (8, 3Н), 1.67 (8, 3Н).
(2) (28.3 8)-3 -[ 1 -(6-Метокси-3 -метил-3 -трифторметил- 1,3-дигидроизобензофуран-5-ил) этиламино]-2-фенилпиперидин.
К перемешиваемой смеси (28,38)-2-фенил3-аминопиперидина (350 мг, 1.99 ммоль), 5ацетил-3 -метил-6-метокси-3 -трифторметил-1,3дигидроизобензофурана (545 мг, 1.99 ммоль) и триэтиламина (0.83 мл, 5.96 ммоль) в сухом дихлорметане (20 мл) по каплям добавляли тетрахлорид титана (0.11 мл, 0.99 ммоль) при 0°С. Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем охлаждали до 0°С. При той же температуре добавляли цианоборогидрид натрия (374 мг, 5.96 ммоль) в метаноле (5 мл), и эту смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали ее в течение 30 мин. Добавляли соляную кислоту (1н., 15 мл), и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К полученной смеси добавляли этилацетат (80 мл) и экстрагировали эту смесь соляной кислотой (1 н., 60 мл х 3). Объединенные водные экстракты промывали этилацетатом (60 мл х 2) и рН доводили до 9 насыщенным водным раствором карбоната калия. Водный слой экстрагировали этилацетатом (60 мл х 3). и объединенные органические фракции промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (60 мл). Органический раствор сушили над сульфатом натрия и выпаривали в вакууме с получением сырого продукта. Этот сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием силикагеля, элюировали смесью гексан : этилацетат (10:1) с получением соединений, указанных в заголовке, в виде бесцветной пены (145 мг, 17%).
1 Н-ЯМР анализ показал, что эта смесь состоит из четырех диастереомеров 5:5:2:2. основанных на С-3 дигидроизобензофурана и С-1 этиламино части.
1Н-ЯМР (С6Э6. частичные данные): 1.70. 1.59. 1.56 и 1.52 (четыре синглета, всего 3Н. Соотношение составляло 5:5:2:2. соответственно).
(3) (28.38)-3- [1 -(6-Метокси-3 -метил-3 трифторметил-1,3-дигидроизобензофуран-5 -ил) этиламино]-2-фенилпиперидина дигидрохлорид.
К перемешиваемому раствору (28,38)-3-( 1(6-метокси-3 -метил-3 -трифторметил-1,3дигидроизобензофуран-5-ил)этиламино]-2фенилпиперидина (106 мг, 0.24 ммоль) в метаноле (1 мл) добавляли 10% метанольный хлороводород (10 мл), после чего перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Эту смесь концентрировали в вакууме, и остаток кристаллизовывали из метанола и диэтилового эфира с получением белого твердого вещества (45 мг, 36%).
Диастереомерное соотношение этого твердого вещества определили с помощью 1Н-ЯМР анализа как 20:30:1:3.
1Н-ЯМР (свободное основание, С6Э6. частичные данные): 6.06 (8. 1Н). 5.00 (ά. 1=12.0 Гц,
1Н). 4.83 (ά. 1=12.0 Гц, 1Н). 3.59-3.36 (т. 2Н). 3.18. 3.17 и 3.13 (38. всего 3Н), 3.07-3.01 (т. 1Н). 2.68-2.63 (т. 1Н). 2.49-2.37 (т. 1Н). 1.73. 1.62. 1.56 и 1.53 (четыре синглета, всего 3Н. Соотношение составляло 20:30:1:3. соответственно.), 1.31. 1.28. 1.07 и 1.01 (четыре дублета, 1=5.6. 5.6. 6.3 и 6.6 Гц, соответственно, всего 3Н).
Маточную жидкость выпаривали при пониженном давлении. Остаточное твердое вещество промывали диэтиловым эфиром и высушивали с получением желтоватого твердого вещества (39 мг, 32%).
1 Н-ЯМР анализ этого твердого вещества показал, что диастереомерное соотношение составляет 5:1:5:4.
1 Н-ЯМР (свободное основание, С,О6. частичные данные): 6.06 (8. 1Н). 5.03-4.96 (т. 1Н). 4.85-4.77 (т. 1Н). 3.18. 3.17 и 3.13 (38. всего 3Н), 1.71. 1.58. 1.53 и 1.52 (четыре синглета, всего 3Н. Соотношение составляло 5:1:5:4 соответственно), 1.29. 1.26. 1.05 и 1.00 (четыре дублета, 1=4.5. 4.5. 6.3 и 6.6 Гц соответственно, всего 3Н).
Пример 7. Получение (28.38)-3-[(1К)-(6метокси-1 -метил-1 -трифторметилизохроман-7 ил)] метиламино -2-фенилпиперидина дигидро хлорида.
(1) 6-Гидрокси-1-метил-1 -трифторметилизохроман.
К перемешиваемому раствору 6-метокси-1метил-1-трифторметилизохромана (71 г, 0.29 моль) в уксусной кислоте (АсОН) (600 мл) добавляли водную 48% НВг (300 мл), и эту смесь перемешивали при 130°С в течение 13 ч. После удаления АсОН в вакууме реакционную смесь обрабатывали водным ЫаОН (8 М). пока рН не стал равным 5-6. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (ЕЮАс) (400 мл х 2). и объединенные этилацетатные экстракты промывали рассолом (100 мл), сушили над Мд8О4 и концентрировали в вакууме. С помощью флэшхроматографии (силикагель, 15 х 20 см, 17% АсОЕ1-гексан) получали 6-гидрокси-1-метил-1трифторметилизохроман (67 г, 100%) в виде бесцветного масла.
1 Н-ЯМР (СОС13): 7.22 (ά. 1=9.1 Гц, 1Н). 6.73 (άά. 1=9.1. 2.6 Гц, 1Н). 6.63 (ά. 1=2.6 Гц, 1Н). 5.00 (8. 1Н). 4.17-4.07 (т. 1Н). 3.90 (άΐ. 1=11. 5.8 Гц, 1Н), 2.84-2.78 (т. 2Н). 1.64 (8. 3Н).
(2) 6-Ацетокси-1-метил-1-трифторметилизохроман.
К перемешиваемому раствору 6-гидрокси-
1-метил-1-трифторметилизохромана (79 г, 0.34 моль) и триэтиламина (120 мл, 0.88 моль) в ТГФ (680 мл) добавляли ацетилхлорид (31 мл, 0.44 моль) при 0°С, и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Эту реакционную смесь гасили добавлением водной 1н. НС1 (400 мл) и экстрагировали АсОЕ1 (500 мл). Экстракты промывали водным насыщенным ЫаНСОз (100 мл) и рассолом (100 мл), сушили над Мд8О4 и концентрировали в вакууме. Оста33 ток очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 15 х 20 см, 6% АеОЕ1-гексан) с получением 6-ацетокси-1 -метил-1 -трифторметилизохромана (83 г, 89%) в виде бесцветного масла.
‘Н-ЯМР (СЭС1э): 7.36 (б, 6=7.2 Гц, 1Н), 6.98 (бб, 1=7.2, 2.5 Гц, 1Н), 6.91 (б, 6=2.5 Гц, 1Н), 4.18-4.08 (т, 1Н), 3.92 (б1, 6=11, 5.4 Гц, 1Н), 2.86 (1, 6=5.4 Гц, 2Н), 2.30 (з, 1Н), 1.66 (з, 3Н).
(3) (1 К)-6-Ацетокси-1 -метил-1 -трифторметилизохроман и (18)-6-гидрокси-1 -метил-1 трифторметилизохроман.
Смесь рацемического 6-ацетокси-1-метил1-трифторметилизохромана (38,4 г, 0,140 моль), 10% раствора втор-бутанола в гексане (1,3 л) и липазы Р8 (35 г) энергично перемешивали при комнатной температуре в течение 23 ч. После фильтрования фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением смеси. Эту смесь очищали хроматографией на колонке с силикагелем, элюировали градиентом гексана и этилацетата (15:1, 5:1, 2:1) с получением сначала (1 К)-6-ацетокси-1 -метил-1 -трифторметилизохромана в виде бесцветного масла (17,3 г, 45%, 94%ее). 1Н-ЯМР спектры этого соединения были идентичны спектрам рацемата. Вторая фракция давала (18)-6-гидрокси-1 -метил-1 трифторметилизохроман в виде кристаллов (16,9 г, 52%, 83%ее). 1Н-ЯМР спектры этого вещества были идентичны спектрам рацемата.
(4) (1 К)-6-Г идрокси-1 -метил-1 -трифторметилизохроман.
К перемешиваемой смеси (1К)-6-ацетокси1 -метил-1 -трифторметилизохромана (35,5 г, 0,129 моль), метанола (860 мл) и воды (340) добавляли карбонат калия (35,7 г, 0,258 моль) при 0°С, затем эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученную смесь подкисляли 2н. соляной кислотой (рН 3) и выпаривали в вакууме для удаления метанола. Остаток экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и рассолом и сушили над сульфатом магния. После фильтрования фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного масла (28,0 г, 93%). Это соединение использовали без дополнительной очистки. 1Н-ЯМР спектры этого соединения были идентичны спектрам рацемата.
(5) (1 К)-6-Метокси-1 -метил-1 -трифторметилизохроман.
К перемешиваемой смеси гидрида натрия (3,47 г, 0,145 моль) в диметилформамиде (ДМФ) (50 мл) добавляли раствор (1К)-6-гидрокси-1метил-1 -трифторметилизохромана (28,0 г, 0,121 ммоль) в ДМФ (370 мл) при 0°С, затем эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Эту реакционную смесь гасили водой и разбавляли насыщенным водным хлоридом аммония. Эту смесь экстрагировали смесью этилацетат-толуол (4:1). Органическую фракцию промывали водой и рассолом и сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли в вакууме, остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием силикагеля, элюировали гексаном и этилацетатом (40:1) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного масла (29,1 г, 98%). 1Н-ЯМР спектры этого вещества были идентичны спектрам рацемата.
(6) (28,38)-3- [(1 К)-6-Метокси-1 -метил-1 трифторметилизохроман-7-ил]метиламино-2фенилпиперидина дигидрохлорид.
Вышеуказанный (1 К)-6-метокси-1 -метил1-трифторметилизохроман далее превращали в соединение, указанное в заголовке, следуя способу получения примера 3 с получением соединения, указанного в заголовке, в единственной диастереомерной форме.
Оптическое вращение: [α]27 Ό=+75,44° (с=0,424, МеОН)
Химические структуры соединений формулы (I), полученных в примерах 1-7, суммированы в следующей таблице.
к2
(I)
Таблица
Пример № К1 К2 К3 К4 К5 η К8-кокфигурация пиперидинового кольца
1 СН3 Н Н Н Н 1 (28,38)
2 СН3 СР3 Н Н Н 1 (28,38)
3 СН3 СН3 Н Н Н 2 (28,38)
4 СН3 СН3 Н Н Н 1 (28,38)
5 СН3 С6Н5 Н Н Н 1 (28,38)
6 СН3 СН3 Н СН3 Н 1 (28,38)
7 СН3 СН3 Н Н Н 2 (28,38)
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (11)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) к2 (I) и его фармацевтически приемлемые соли, где К1 представляет собой С1-С6алкил;
    К2 представляет собой водород, С1-С6 алкил, галогеноС1-С6алкил или фенил;
    К3 представляет собой водород или галогено;
    К4 и К5 независимо представляют собой водород, С1-С6алкил или галогеноС1-С6алкил; и η равно единице, двум или трем.
  2. 2. Соединение по п.1, где К1 представляет собой С1-С3алкил;
    К2 представляет собой водород, С1-С3 алкил, галогеноС1-С3алкил или фенил;
    К3 представляет собой водород или фтор;
    К4 и К5 независимо представляют собой водород, С1-С3алкил или галогеноС1-С3алкил; и η равно единице или двум.
  3. 3. Соединение по п.2. где К1 представляет собой метил;
    К2 представляет собой водород, метил, трифторметил или фенил;
    К3 представляет собой водород; и
    К4 и К5 представляют собой водород.
  4. 4. Соединение по п.3. выбранное из (28.38) -3-(6-метокси-3 -трифторметил-1,3дигидроизобензофуран-5-ил)метиламино-2фенилпиперидина или его солей;
    (28.38) -3-(6-метокси-1-метил-1-трифторметилизохроман-7-ил)метиламино-2-фенилпиперидина или его солей;
    (28.38) -3-(6-метокси-3-метил-3-трифторметил-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)метиламино-2-фенилпиперидина или его солей;
    (28.38) -3-(6-метокси-3 -фенил-3 -трифторметил- 1,3-дигидроизобензофуран-5 -ил)метиламино-2-фенилпиперидина или его солей; и (28.38) -3-(1 -(6-метокси-3 -метил-3 -трифторметил- 1,3-дигидроизобензофуран-5 -ил)этиламино]-2-фенилпиперидина или его солей.
  5. 5. Соединение по п.4. где указанное соединение представляет собой (28.38)-3-[(1К)-6метокси-1-метил-1 -трифторметилизохроман-7ил]метиламино-2-фенилпиперидин или его соли; или (28,38)-3-[(3К)-(6-метокси-3-метил-3трифторметил-1,3-дигидроизобензофуран-5ил)]метиламино-2-фенилпиперидин или его соли.
  6. 6. Соединение формулы (III)
    к.2 (III) где представляет собой водород или Р(О=)С-. где О представляет собой Н, С1-С6алкил или галогеноС1 -С6алкил;
    К1 представляет собой С1-С6алкил;
    К2 представляет собой водород, С1-С6 алкил, галогеноС1-С6алкил или фенил; и η равно единице, двум или трем.
  7. 7. Соединение по п.6. где указанное соединение выбрано из
    5- метокси-1 -трифторметил-1,3-дигидроизобензофурана;
    6- метокси-3 -трифторметил-1,3-дигидробензофуран-5-карбальдегида;
    5- метокси-1,1 -бистрифторметил-1,3-дигидроизобензофурана;
    6- метокси-3,3-бис(трифторметил)-1,3-дигидроизобензофуран-5-карбальдегида;
    6-метокси-1-метил-1-трифторметилизохромана;
    6-метокси-1 -метил-1 -трифторметилизохроман-7-карбальдегида;
    5- метокси-1 -метил-1 -трифторметил-1,3дигидроизобензофурана;
    6- метокси-3 -метил-3 -трифторметил-1,3дигидроизобензофуран-5-карбальдегида;
    1 -трифторметил-5 -метокси-1 -фенил-1,3дигидроизобензофурана;
    3-трифторметил-6-метокси-3 -фенил-1,3дигидроизобензофуран-5-карбальдегида;
    5-ацетил-3 -метил-6-метокси-3 -трифторметил- 1,3-дигидроизобензофурана;
    (1К)-6-метокси-1 -метил-1 -трифторметилизохромана и (1К)-6-метокси-1 -метил-1 -трифторметилизохроман-7-карбальдегида.
  8. 8. Фармацевтическая композиция для лечения у млекопитающего расстройства или состояния, для которого требуется антагонистическая активность по отношению к веществу Р, которая содержит фармацевтически эффективное количество соединения по п. 1 или его соли.
  9. 9. Фармацевтическая композиция для лечения у млекопитающего расстройства или состояния, выбранного из сердечно-сосудистых заболеваний, аллергических расстройств, ангиогенеза, желудочно-кишечных расстройств, расстройств центральной нервной системы, воспалительных заболеваний, рвоты, недержания мочи, боли, мигрени, тяжелых расстройств, связанных с тревогой, расстройств, связанных со стрессом, тревоги, больших депрессивных расстройств, больших депрессивных расстройств с тревогой, депрессии, солнечной эритемы, сексуальной дисфункции, биполярных расстройств, расстройств, связанных с употреблением веществ, шизофренических расстройств, расстройств движений, расстройств познавательной способности и заболеваний, расстройств и неблагоприятных состояний, вызванных НеИсоЬас1ег ру1оп. содержащая фармацевтически эффективное количество соединения по п.1 или его соли.
  10. 10. Способ лечения у млекопитающего расстройства или состояния, для которого требуется антагонистическая активность по отношению к веществу Р, при котором млекопитающему, нуждающемуся в таком предупреждении или лечении, вводят фармацевтически эффективное количество соединения по п.1 или его соли.
  11. 11. Способ лечения у млекопитающего расстройства или состояния, выбранного из сердечно-сосудистых заболеваний, аллергических расстройств, ангиогенеза, желудочно-кишечных расстройств, расстройств центральной нервной системы, воспалительных заболеваний, рвоты, недержания мочи, боли, мигрени, тяжелых расстройств, связанных с тревогой, расстройств, связанных со стрессом, тревоги, больших депрессивных расстройств, больших депрессивных расстройств с тревогой, депрессии, солнеч37 ной эритемы, сексуальной дисфункции, биполярных расстройств, расстройств, связанных с употреблением веществ, шизофренических расстройств, расстройств движений, расстройств познавательной способности и заболеваний, расстройств и неблагоприятных состояний, вызванных НейсоЬас1ег ру1оп. при котором млекопитающему, нуждающемуся в таком предупреждении или лечении, вводят фармацевтически эффективное количество соединения по п.1 или его соли.
EA200000432A 1997-11-19 1998-10-26 Соединения пиперидиниламинометил трифторметил циклических эфиров в качестве антагонистов вещества р EA002621B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IB9701466 1997-11-19
PCT/IB1998/001704 WO1999025714A1 (en) 1997-11-19 1998-10-26 Piperidinylaminomethyl trifluoromethyl cyclic ether compounds as substance p antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200000432A1 EA200000432A1 (ru) 2000-12-25
EA002621B1 true EA002621B1 (ru) 2002-06-27

Family

ID=11004634

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200000432A EA002621B1 (ru) 1997-11-19 1998-10-26 Соединения пиперидиниламинометил трифторметил циклических эфиров в качестве антагонистов вещества р

Country Status (40)

Country Link
US (2) US20030208079A1 (ru)
EP (1) EP1032571B1 (ru)
JP (2) JP3394239B2 (ru)
KR (1) KR100366902B1 (ru)
CN (1) CN1173974C (ru)
AP (1) AP909A (ru)
AR (1) AR016422A1 (ru)
AT (1) ATE219078T1 (ru)
AU (1) AU734218B2 (ru)
BG (1) BG63969B1 (ru)
CA (1) CA2310627C (ru)
CO (1) CO4771153A1 (ru)
CZ (1) CZ297315B6 (ru)
DE (1) DE69806045T2 (ru)
DK (1) DK1032571T3 (ru)
DZ (1) DZ2655A1 (ru)
EA (1) EA002621B1 (ru)
ES (1) ES2177058T3 (ru)
HK (1) HK1033313A1 (ru)
HR (1) HRP20000313B1 (ru)
HU (1) HUP0101112A3 (ru)
ID (1) ID24240A (ru)
IL (1) IL135631A0 (ru)
IS (1) IS2202B (ru)
MA (1) MA26567A1 (ru)
MY (1) MY120558A (ru)
NO (2) NO20002544L (ru)
NZ (1) NZ503912A (ru)
OA (1) OA11380A (ru)
PA (1) PA8463001A1 (ru)
PE (1) PE20000021A1 (ru)
PL (1) PL193484B1 (ru)
PT (1) PT1032571E (ru)
RS (1) RS49792B (ru)
SK (1) SK283460B6 (ru)
TN (1) TNSN98210A1 (ru)
TR (1) TR200001463T2 (ru)
TW (1) TW426667B (ru)
UA (1) UA59417C2 (ru)
WO (1) WO1999025714A1 (ru)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9812617D0 (en) * 1998-06-11 1998-08-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic use
GB9812662D0 (en) * 1998-06-11 1998-08-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic use
CA2373079A1 (en) * 1999-05-06 2000-11-16 Susan Beth Sobolov-Jaynes Substituted benzolactam compounds
RS49964B (sr) 1999-05-17 2008-09-29 Pfizer Products Inc., Postupak za dobijanje 2-fenil-3-aminopiridina,njegovih supstituisanih fenil derivata, i njegovih soli
WO2000071538A2 (en) * 1999-05-21 2000-11-30 Pfizer Products Inc. 1-trifluoromethyl-4-hydroxy-7-piperidinyl-aminomethylchroman derivatives
WO2001025233A1 (fr) * 1999-10-07 2001-04-12 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Derives de piperidine
DK1095939T3 (da) * 1999-10-18 2004-04-13 Pfizer Prod Inc Fremgangsmåde til fremstilling af cykliske piperidinylaminomethyltrifluormethyletherforbindelser
JP2001172178A (ja) * 1999-10-25 2001-06-26 Pfizer Prod Inc 偏頭痛治療用のｎｋ−１レセプターアンタゴニスト及びエレトリプタン
IL142810A0 (en) * 2000-05-03 2002-03-10 Pfizer Prod Inc Pharmaceutical uses for fluoroalkoxybenzylamino derivatives of nitrogen containing heterocycles
US20020049211A1 (en) * 2000-09-06 2002-04-25 Sobolov-Jaynes Susan Beth Combination treatment for depression and anxiety
EP1192952A3 (en) * 2000-09-28 2003-03-26 Pfizer Products Inc. Combination, for treating depression and anxiety, containing an NK-3 receptor antagonist and a CNS penetrant NK-1 receptor antagonist
US6555581B1 (en) 2001-02-15 2003-04-29 Jones Pharma, Inc. Levothyroxine compositions and methods
PT1288208E (pt) 2001-08-30 2006-09-29 Pfizer Prod Inc Processo para preparacao de compostos de 2 - (4 - alquil - 1 - piperazinil) - benzaldeido e - benzilidenilo por substituicao necleofilica aromatica de 2 - fluorobenzaldeido com 4 - alquil - 1 - piperazina em agua como solvente
US20040001895A1 (en) * 2002-06-17 2004-01-01 Pfizer Inc. Combination treatment for depression and anxiety
EP1536816A4 (en) * 2002-08-27 2008-08-06 Immuneregen Biosciences Inc IMPROVING THE EFFECTS OF CIGARETTE SMOKE
US6911544B2 (en) * 2002-10-23 2005-06-28 Pfizer Inc. Process for the preparation of (S,S)-cis-2-phenyl-3-aminopiperidine
US7122700B2 (en) 2004-07-30 2006-10-17 Xerox Corporation Arylamine processes
DE102008000891A1 (de) 2008-03-31 2009-10-01 Robert Bosch Gmbh Schutzsystem für Werkzeugmaschinen
EP2729147B1 (en) 2011-07-04 2017-09-06 IRBM - Science Park S.p.A. Nk-1 receptor antagonists for treating corneal neovascularisation
US20210015834A1 (en) 2018-02-26 2021-01-21 Ospedale San Raffaele S.R.L. Nk-1 antagonists for use in the treatment of ocular pain
WO2021180885A1 (en) 2020-03-11 2021-09-16 Ospedale San Raffaele S.R.L. Treatment of stem cell deficiency

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9317987D0 (en) * 1993-08-26 1993-10-13 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
WO1996030367A1 (fr) * 1995-03-27 1996-10-03 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Derives de piperidine
TW475930B (en) * 1995-04-24 2002-02-11 Novartis Ag Novel compound, its use and pharmaceutical composition comprising it
WO1997003066A1 (en) * 1995-07-07 1997-01-30 Pfizer Pharmaceuticals Inc. Substituted benzolactam compounds as substance p antagonists
TW340842B (en) * 1995-08-24 1998-09-21 Pfizer Substituted benzylaminopiperidine compounds
US6329396B1 (en) * 1996-06-10 2001-12-11 Pfizer Inc. Substituted benzylaminopiperidine compounds
WO2000071538A2 (en) * 1999-05-21 2000-11-30 Pfizer Products Inc. 1-trifluoromethyl-4-hydroxy-7-piperidinyl-aminomethylchroman derivatives
DK1095939T3 (da) * 1999-10-18 2004-04-13 Pfizer Prod Inc Fremgangsmåde til fremstilling af cykliske piperidinylaminomethyltrifluormethyletherforbindelser

Also Published As

Publication number Publication date
JP3394239B2 (ja) 2003-04-07
KR100366902B1 (ko) 2003-01-09
TR200001463T2 (tr) 2000-12-21
PL193484B1 (pl) 2007-02-28
ID24240A (id) 2000-07-13
HUP0101112A3 (en) 2002-06-28
BG63969B1 (bg) 2003-08-29
CO4771153A1 (es) 1999-04-30
ES2177058T3 (es) 2002-12-01
NZ503912A (en) 2002-09-27
SK7232000A3 (en) 2001-09-11
OA11380A (en) 2004-01-27
RS49792B (sr) 2008-06-05
CA2310627A1 (en) 1999-05-27
AP909A (en) 2000-12-04
UA59417C2 (ru) 2003-09-15
DE69806045D1 (en) 2002-07-18
DE69806045T2 (de) 2002-11-14
ATE219078T1 (de) 2002-06-15
JP2001523680A (ja) 2001-11-27
NO20002544L (no) 2000-07-17
IL135631A0 (en) 2001-05-20
AR016422A1 (es) 2001-07-04
EP1032571B1 (en) 2002-06-12
EA200000432A1 (ru) 2000-12-25
NO20042879L (no) 2000-07-17
PL340642A1 (en) 2001-02-12
PT1032571E (pt) 2002-09-30
YU29400A (sh) 2003-02-28
AP9801402A0 (en) 1998-12-31
CZ297315B6 (cs) 2006-11-15
PE20000021A1 (es) 2000-02-25
BG104437A (en) 2001-02-28
WO1999025714A1 (en) 1999-05-27
US20030208079A1 (en) 2003-11-06
HK1033313A1 (en) 2001-08-24
PA8463001A1 (es) 2000-09-29
NO20002544D0 (no) 2000-05-18
CA2310627C (en) 2005-08-09
AU9454998A (en) 1999-06-07
HRP20000313B1 (en) 2002-04-30
US20050171354A1 (en) 2005-08-04
MY120558A (en) 2005-11-30
HUP0101112A2 (hu) 2002-05-29
MA26567A1 (fr) 2004-12-20
TW426667B (en) 2001-03-21
EP1032571A1 (en) 2000-09-06
TNSN98210A1 (fr) 2005-03-15
DK1032571T3 (da) 2002-07-15
IS5470A (is) 2000-04-26
CN1173974C (zh) 2004-11-03
AU734218B2 (en) 2001-06-07
JP2003040777A (ja) 2003-02-13
IS2202B (is) 2007-02-15
DZ2655A1 (fr) 2003-03-22
CZ20001834A3 (cs) 2001-07-11
HRP20000313A2 (en) 2000-12-31
SK283460B6 (sk) 2003-08-05
CN1279681A (zh) 2001-01-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA002621B1 (ru) Соединения пиперидиниламинометил трифторметил циклических эфиров в качестве антагонистов вещества р
JP2656700B2 (ja) 置換キヌクリジン誘導体
US6180647B1 (en) Substituted benzolactam compounds as substance P antagonists
EP0591333B1 (en) Azanorbornane derivatives
PL172069B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych podstawionej 3-aminochinuklidyny PL PL PL PL PL
US20030105124A1 (en) Substituted benzolactam compounds
US6239147B1 (en) 1-trifluoromethyl-4-hydroxy-7-piperidinyl-aminomethylchroman derivatives
HU189906B (en) Process for producing tricyclic compounds active for the central nerve system
EP1175417B1 (en) Substituted benzolactam compounds
US6288225B1 (en) Substituted benzolactam compounds as substance P antagonists
MXPA00004889A (en) Piperidinylaminomethyl trifluoromethyl cyclic ether compounds as substance p antagonists
JPH02502378A (ja) 抗生物質としての新規なＮ‐１置換β‐ラクタム
JPH04210970A (ja) ベンズアミド誘導体及びその中間体

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU