PL172069B1

PL172069B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych podstawionej 3-aminochinuklidyny PL PL PL PL PL

Info

Publication number: PL172069B1
Application number: PL92311525A
Authority: PL
Inventors: Fumitaka Ito; Toshihide Kokura; Masami Nakane; Kunio Satake; Hiroaki Wakabayashi
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1991-05-22
Filing date: 1992-05-19
Publication date: 1997-07-31
Also published as: WO1992020676A1; DK0585328T3; BR9206044A; AU658898B2; DE69232334T2; EP0585328B1; FI935134A0; RU2092486C1; CN1068571A; HUT65771A; EG20218A; CZ247993A3; PT100514B; IE921662A1; NO305173B1; KR100246065B1; FI935134L; AU1927592A; NO934195D0; IL101960A0

Abstract

Sposób wytwarzania nowych pochodnych podstawionej 3-aminochinuklidyny o wzorze 1 wzór 1 w którym W oznacza grupe karboksylowa, Ar1 oznacza ewentualnie podstawiony fenyl, w którym podstawnikiem jest jedna lub wiecej grup (C1 -C6)alkoksylowych lub (C1 -C6)alkilo- tiolowych, a kazdy Ar2 i Ar3 oznacza grupe fenylowa, i ich dopuszczalnych farmaceutycznie soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 1' w którym W ' oznacza grupe amidowa, a A r1 , Ar2 i Ar3 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie hydrolizie i otrzymany zwiazek ewentualnie przeksztalca sie w sól. PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych podstawionej

3-aminochinuklidyny, mających zastosowanie w dziedzinie chemii medycznej. Bardziej szczegółowo, jest on związany ze sposobem wytwarzania pochodnej 3-aminochinuklidyn, wliczając ich dopuszczalne farmaceutycznie sole, które mają szczególną wartość ze względu na ich zdolność do antagonizowania substancji P. Związki te są użyteczne w leczeniu zaburzeń żołądkowojelitowych, chorób centralnego układu nerwowego, chorób zapalnych, astmy, bólu i migreny.

W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 560 510 ujawniono pewne 3-amino-2-benzhydrylochinuklidyny jako użyteczne czynniki diuretyczne z odpowiednimi, niepodstawionymi związkami 3-benzyloaminowymi, będącymi związkami pośrednimi dla nich. Dodatkowo, E. J. Warawa i wsp. w Journal of Medicinal Chemistry, tom 18, sti. 587 (1975) rozszerzył tę pracę na inne związki z tych serii, w których ugrupowanie 3-aminowe jest etyloamino, β-fenyloetyloamino, β-izopropyloamino lub 2-furyloamino.

172 069

Substancja P jest występującym w przyrodzie undekapeptydem, należącym do peptydów z rodziny tachykininy, która została tak nazwana ze względu na szybkie działanie stymulujące wywierane na tkankę mięśni gładkich. Bardziej szczegółowo, substancja P jest aktywnym farmakologicznie neuropeptydem, który jest produkowany przez ssaki (pierwotnie została wydzielona z jelita), i o charakterystycznej sekwencji aminokwasowej, przedstawionej w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 680 286. Szeroki udział substancji P i innych tachykinin w patofizjologii wielu chorób został szeroko przedstawiony w literaturze przedmiotu. Na przykład substancja P, jak wykazano ostatnio, uczestniczy w przenoszeniu bólu lub migreny [patrz B. E. B. Sandberg i wsp., Journal of Medicinal Chemistry, tom 25, str. 1009 (1982)], jak również w zaburzeniach ośrodkowego układu nerwowego, takich jak niepokój i schizofrenia, w chorobach układu oddechowego i chorobach zapalnych, takich jak odpowiednio astma i gościec stawowy postępujący, w zaburzeniach żołądkowojelitowych oraz chorobach przewodu pokarmowego, takich jak wrzodziejące zapalenie jelita i choroba Crohna itd. (patrz D. Regoli w Trends in Cluster Headache, wydany przez F. Sicuteri i wsp., Elsevier Scientific Publishers, Amsterdam, 1987, str. 85 - 95).

W niedawnej przeszłości podejmowano pewne wysiłki w celu dostarczenia substancji podobnych do peptydów, które są antagonistami dla substancji P i innych peptydów tachykininy, żeby bardziej skutecznie móc leczyć różne zaburzenia i choroby wymienione wyżej. Podobieństwo tych substancji do peptydów czyni je zbyt nietrwałymi z metabolicznego punktu widzenia, żeby mogły służyć jako praktyczne środki lecznicze do leczenia chorób. Niepeptydowe antagonisty wytwarzane sposobem według wynalazku z drugiej strony nie mają tej wady, będąc dużo bardziej trwałe z metabolicznego punktu widzenia, niż znane ze stanu techniki czynniki peptydopodobne.

Pochodne chinuklidyny i pokrewne im związki, które wykazują aktywność jako antagonisty receptora substancji P, są powoływane w zgłoszeniu patentowym PCT/US89/05338.

Sposób wytwarzania nowych pochodnych podstawionej 3-aminochinuklidyny o wzorze 1

wzór 1 w którym W oznacza grupę karboksylową, Ar¹ oznacza ewentualnie podstawiony fenyl, w którym podstawnikiem jest jedna lub więcej grup (CrCóalkoksylowych lub (C1-C6)alkilotiolowych, a każdy Ar² i Ar³ oznacza grupę fenylową, i ich dopuszczalnych farmaceutycznie soli, polega zgodnie z wynalazkiem na tym, że związek o wzorze 1'

i wzór 1 w -którym W' oznacza grupę amidową, a Ar1 Ar² i Ar³ mają wyżej podane znaczenie, poddaje się hydrolizie i otrzymany związek ewentualnie przekształca się w sól.

172 069

Dopuszczalne farmaceutycznie, kwasowe sole addycyjne związków o wzorze 1 są tworzone z kwasami, które dają nietoksyczne, kwasowe sole addycyjne, czyli sole zawierające dopuszczalne farmaceutycznie aniony, takie jak chlorowodorek, hiomuwudoiek, jodowoUorek, azotan, siarczan, wodorosiarczan, fosforan i kwaśny fosforan, octan, mleczan, cytrynian, kwaśny cytrynian, winian, dwuwinian, bursztynian, maleinian, fumaran, glukonian, cukrzan, benzoesan, metanosulfonian, etanosulfoman, benzenosulfonian, p-toluenosulfonian i pamonian [czyli 1.1'metyleno-bis-(2-hydroksy-3-naftonian].

Określenie alkoksy” używane w tekście oznacza -OR (R jest alkil), wliczając, ale nic będąc do nich ograniczonymi, metoksyl, etoksyl, propoksyl, izopropoksyl, n-butoksyl, izobutoksyl, Illrz.-butoksyl i podobne.

Określenie alkilotio używane w tekście oznacza -SR (R jest alkil), wliczając, ale nie będąc do nich ograniczonymi, metylotio, etylotio, n-propylotio, izopropylotio, n-butylotio. izobutylotio, Illiz.-butylotio i podobne.

Kompozycje farmaceutyczne do leczenia lub profilaktyki stanów wybranych z grupy obejmującej choroby zapalne (np. zapalenie stawów, łuszczyca, astma i zapalenie jelita grubego), niepokoi, depresję lub zaburzenia umysłowe, zapalenie okrężnicy, psychozę, ból, alergie, takie jak egzema i zapalenie śluzówki nosa, przewlekła, zaporowa choroba układu powietrznego, choroby nadwrażliwości, takie jak sumak jadowity, choroby naczynioskurczowe, takie jak dusznica bolesna, migrena i choroba Reynauda, choroby tkanki łącznej i kolagenu, takie jak twardzina skóry i motylica eozynochłonna, odruch dystrofii współczulnej, taki jak zespół barku/ręki, uzależnienia, takie jak alkoholizm, chorób somatycznych pochodzących ze stresu, neuropatia obwodowa, nerwoból, choroby neuropatologiczne, takie jak choroba Alzheimera, demencja związana z AIDS, neuropatia cukrzycowa i stwardnienie rozsiane, choroby związane z podwyższeniem lub spadkiem odporności, takie jak toczeń trzewny narządowy i choroby reumatyczne, takie jak zapalenie tkanki łącznej u ssaków, w tym u ludzi, zawiera ilość związku o wzorze 1 lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli, skuteczną w leczeniu lub profilaktyce takich stanów, i dopuszczalny farmaceutycznie nośnik.

Kompozycja farmaceutyczna do antagonizowania działań substancji P na ssaki, wliczając ludzi, zawiera ilość antagonizującą substancję P związku o wzorze 1 lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli i dopuszczalny farmaceutycznie nośnik

Kompozycja farmaceutyczna do leczenia lub profilaktyki zaburzenia u ssaka, wliczając człowieka, wynikającego z nadmiaru substancji P, zawiera ilość antagonizującą substancję P związku o wzorze 1 lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli i dopuszczalny farmaceutycznie nośnik.

Kompozycja farmaceutyczna do leczenia lub przeciwdziałania zaburzeniom u ssaków, wliczając ludzi, których leczenie lub przeciwdziałanie jest wywoływane lub ułatwiane przez spadek przenoszenia nerwowego za pośrednictwem substancji P, zawiera ilość związku o wzorze 1 lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli, skuteczna w antagonizowaniu działania substancji P w jej miejscu receptorowym, i dopuszczalny farmaceutycznie nośnik.

Związki o wzorze 1 mają centra chiralne i dlatego istnieją w różnych postaciach enancjomerycznych. Sposobem według wynalazku wytwarza się wszystkie izomery optyczne i wszystkie izomery przestrzenne związków o wzorze 1 i ich mieszaniny.

Powyższy wzór 1 obejmuje związki identyczne do narysowanych z tym, ze jeden lub kilka atomów wodoru lub węgla jest zastąpionych ich izotopami. Takie związki są użyteczne jako narzędzia badawcze i diagnostyczne w badaniach farmakokinetycznych i próbach wiązania. Szczegółowe zastosowania w badaniach obejmują próby wiązania radioliganda, badania autoradiograficzne i badania wiązania in vivo, natomiast specjalne zastosowania w dziedzinie diagnostyki obejmują badania receptora substancji P w mózgu człowieka in vivo, związanego z tkankami mającymi znaczenie przy zapaleniu, np. komórkami typu odpornościowego lub komórkami, które są bezpośrednio zaangażowane w zapalne zaburzeniajelita i podobne. Zawarte w nich znaczone postaci związku o wzorach 1 i jego pochodnych są ich izotopy trytu i C¹⁴

Nowe związki według wynalazku wytwarza się w sposób przedstawiony na następującym schemacie reakcji i w dyskusji. O ile nie wskazano, że jest inaczej, to we wzorze 2, 3, 4 i 5 występujących w schemacie reakcji i omówieniu, które nastąpi W, Ai^J, Ar i Ar³ są takie, jak podano wyżej, W' a czasami W może oznaczać grupę aminową, amidową, jak również estrową, a P oznacza właściwą grupę ochronną atomu azotu.

172 069 u

172 069

Podstawione chinuklidynony-3 mogą być wytwarzane z odpowiednio podstawionych izonikotymanów metodą wytwarzania niepodstawionych chinuklidynonów-3 przedstawioną w Org. Synth. Coll. Vol. V, 989 (1973). Na przykład 5-metylo-, 5-metoksykarbonyl o- i 5-aieryioaminokarbonylo-chinuklidynony-3 zostały juz otrzymane tą metodą [J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1 409 (1991)].

Wprowadzenie grupy benzhydrylowej lub jej odpowiednika w pozycję 2 chinuklidynonu3 może być dokonane z zastosowaniem postępowania przedstawionego w J. Med. Chem., 18, 587 (1975). Związek ten może być przekształcony w związek 2-benzyłidenowy na drodze kondensacji aldolowej z aromatycznym aldehydem (Ar“CHO) katalizowanej przez zasadę, taką jak wodorotlenek sodu w rozpuszczalniku protycznym (np. etanolu). Reakcję tę prowadzi się korzystnie w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika pod chłodnicą zwrotną.

Wprowadzenie innej grupy arylowej (Ar') może być dokonane przez reakcję Grignarda w aprotycznym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran (THF), eter lub toluen. Dodanie katalitycznej ilości halogenku miedzi (I), takiego jak bromek lub jodek miedziawy poprawia wydajność produktu addycji 1,4-. Reakcję tę prowadzi się zwykle w niskich temperaturach, takich jak od -78 do 0°C. W pewnych przypadkach, procedura podana przez Kuwajima [Tetrahedron, 45, 349 (1989)] z użyciem chlorku trimetylosililu, heksametylofosforamidu (HMPA) i dwumetylosiarczkowego kompleksu bromku miedziawego (CuBr-DMS) jest korzystna ze względu na poprawę selektywności. Otrzymany związek, w razie potrzeby, może być przekształcony w odpowiednią pochodną karboksylową przez hydrolizę katalizowaną kwasem. Pochodna karboksylowa może być przekształcona, w razie potrzeby, w odpowiedni amid metodami dobrze znanymi fachowcom.

W pozycję 3 pierścienia chinuklidyny wprowadza się następnie grupę arylometyloaminową (Ar ^rCH₂NH-). Transformacji tej dokonuje się przez, po pierwsze utworzenie iminy w pozycji 3 i odpowiedniej benzyloaminy. Reakcja ta jest zwykle katalizowana kwasem [np. kwasem kamforosulfonowym (CSA)], a prowadzona w gorącym toluenie w warunkach odwadnienia. Następnie iminę tę redukuje się i otrzymuje się związek o wzorze 2. Redukcję tę można prowadzić przez katalityczne uwodornienie, albo z kilkoma reagentami wodorkowymi, takimi jak reagenty oparte na glinie, borany, borowodorki lub trialkilosilany. W większości przypadków reakcja z trialkiioboranami [np. 9-borabicyklo[3.3.1]nonan (9-BBN)] lub triacetoksyborowodorkiem sodu [NaBH(OAc)3] w THF, w temperaturze pokojowej, przez pół godziny do kilku dni daje zadawalające wyniki.

Inną drogą wprowadzenia podstawnika w pozycję 3 pierścienia chinuklidyny jest etapowa synteza przez 3-aminowy związek pośredni, który jest następnie alkilowany z wytworzeniem związku o wzorze 2. Pochodną typu iminowego, taką jak oksym, hydrazon lub imina otrzymuje się przez reakcję z odpowiednim Q-NH₂ (np. hydroksylaminą, N,N-dimetylohydrazonam, amoniakiem lub benzyloaminą). Otrzymany produkt redukuje się z zastosowaniem dowolnego z różnych reagentów redukujących, takich jak wodorek litowo glinowy (LAH), reagenty boranowe, uwodornienie katalityczne lub kombinacja tych czynników. W przypadku imin pochodzących od amoniaku, jako reduktor może być używany kwas mrówkowy. Utworzoną pochodną 3-aminową następnie arylometyluje się odpowiednim benzaldehydem (Ar*CHO) w zwykłych warunkach reduktywnego aminowania, np. cyjanoborowodorkiem sodu w metanolu [J. Am. Chem. Soc., 93, 2897 (1971)]. W celu przeprowadzenia tego przekształcenia można również użyć kilku innych czynników redukujących, takich jak borowodorek sodu (NaBHą), triacetoksyborowodorek sodu [NaBH(OAc)'] lub trialkilosilany.

Grupę funkcyjną W w związku o wzorze 2 można zmienić w inną grupę funkcyjną W'. Niektóre związki o wzorze 5 mogą być otrzymane w ten sposób. Na przykład związek o wzorze 5, w którym W jest grupą amidową, przekształca się w odpowiednią pochodną aminową przez reakcję takiego związku z reagentem redukującym, takim jak LAH. Zgodnie z wynalazkiem grupę W, która oznacza grupę amidową, przekształca się w grupę karboksylową przez hydrolizę.

Otrzymaną w ten sposób pochodną karboksylową można przekształcić w odpowiednią pochodną estrową z zastosowaniem standardowych sposobów postępowania, znanych fachowcom.

Opisane powyżej przekształcenia jednej grupy funkcyjnej w w inną grupę W' są działaniami standardowymi, które będą oczywiste dla fachowca.

172 069

Jeżeli benzyloamma zakłóca taką transformację, to konieczna jest ochrona grupy NH benzyloaminy o wzorze 2, przy czym otrzymuje się związek o wzorze 3 z chronioną grupą aminową. Do takiej ocnrony ocipowieamajest gi upa uv iud doc lc. r. i w. ijreene. rrotecti ve Groups in Organic Synthesis, J. Wiley and Sons (1981)]. Po zakończeniu transformacji grupy funkcyjnej związku chronionego o wzorze 4 usuwa się grupę ochronną, stosując standardowe postępowanie w celu otrzymania związku o wzorze 5.

Wobec tego, że wszystkie związki chinukhdynowe wytwarzane sposobem według wynalazku mają co najmniej jedno centrum asymetrii, są one zdolne do występowania w różnych postaciach steieoizomerycznych lub konfiguracjach. Stąd też związki te mogą istnieć w oddzielnych postaciach optycznie czynnych (+)- i (-)-, jak również w postaci ich mieszanin racemicznych (±), a w przypadku tych związków o dwóch centrach asymetrii, mogą one dodatkowo istnieć jako diastereomery z ich odpowiednimi izomerami optycznymi. Jest zrozumiałe, ze sposób według wynalazku pozwala na otrzymanie wszystkich tych postaci w swoim zakresie Na przykład, te diastereomery można rozdzielić metodami dobrze znanymi fachowcom, np. przez frakcjonowaną krystalizację i podobne, natomiast czynne optycznie izomery można otrzymać drogą prostego rozdzielania chemicznego, które to procesy są znane do tych celów.

Skoro większość związków 3-ary]ometyloamino-2-benzhydrylochinuklidynowych wytwarzanych sposobem według wynalazku to związki zasadowe, wszystkie one są zdolne do tworzenia szerokiej gamy różnych soli z różnymi kwasami nieorganicznymi i organicznymi. Chociaż takie sole muszą być dopuszczalne farmaceutycznie do podawania zwierzętom, to w praktyce jest często pożądane początkowo wyodrębnienie chinuklidynowego związku zasadowego z mieszaniny reakcyjnej jako soli farmaceutycznie niedopuszczalnej, a następnie zwyczajne przekształcenie w związek będący wolną zasadą przez traktowanie reagentem alkalicznym, a następnie kolejne przekształcenie tej wolnej zasady w dopuszczalną farmaceutycznie, kwasową sól addycyjną. Kwasowe sole addycyjne zasadowych związków chinuklidynowych wytwarzanych sposobem według wynalazku są łatwe do otrzymania przez traktowanie związku zasadowego praktycznie równoważnikową ilością rozpuszczalnika, takiego jak metanol lub etanol. Po ostrożnym odparowaniu rozpuszczalnika, łatwo otrzymuje się pożądaną, stałą sól.

Kwasami, które są użyteczne do wytwarzania dopuszczalnych farmaceutycznie, kwasowych soli addycyjnych omawianych wyżej zasadowych związków chinuklidynowych są takie, które tworzą nietoksyczne, kwasowe sole addycyjne, np. sole zawierające dopuszczalne farmaceutycznie aniony, takie jak chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, azotan, siarczan, wodorosiarczan, fosforan i kwaśny fosforan, octan, mleczan, cytrynian, kwaśny cytrynian, winian, dwuwinian, bursztynian, maleinian, fumaran, glukonian, cukrzan, benzoesan, metanosulfonian, benzenosulfonian, p-toluenosulfonian i pamoman [czyli 1,r-metyleno-bis-(2-hydroksy-3-naftonian].

Związki o wzorze 1 wytwarzane sposobem według wynalazku są zdolne do tworzenia soli zasadowych z różnymi kationami dopuszczalnymi farmaceutycznie. Przykładami takich soli są sole metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych, a zwłaszcza sole sodowe i potasowe. Wszystkie te sole wytwarza się konwencjonalnymi technikami. Zasadami chemicznymi, które są używane jako reagenty do wytwarzania dopuszczalnych farmaceutycznie soli zasadowych są te, które tworzą nietoksyczne sole zasadowe z opisanymi tu kwasowymi, pochodnymi chinuklidyny. Te konkretnie nietoksyczne sole zasadowe obejmują sole pochodzące od takich dopuszczalnych farmakologicznie kationów, jak sód, potas, wapń i magnez itd. Sole takie można łatwo wytwarzać przez traktowanie omawianych kwasowych związków chinuklidynowych roztworem wodnym zawierającym pożądany farmakologicznie kation, a następnie odparowanie otrzymanego roztworu do sucha, korzystnie pod obniżonym ciśnieniem. Alternatywnie, można je również otrzymać przez mieszanie roztworów w niższym alkanolu związków kwaśnych i alkoholanu pożądanego metalu alkalicznego, a następnie odparowanie otrzymanego roztworu do sucha w takie sam sposób, jak poprzednio. W każdym przypadku stosuje się korzystnie stechiometryczne ilości reagentów w celu zapewnienia kompletności reakcji i maksymalnej wydajności produkcji pożądanego produktu końcowego.

Związki o wzorze 1 i ich dopuszczalne farmaceutycznie sole (następnie określane wspólnie jako aktywne związki wytwarzane sposobem według wynalazku) wykazują znaczną aktyw8

172 069 ność wiązania receptora substancji P i dlatego są cenne w leczeniu szerokiej gamy stanów klinicznych, które charakteryzuje obecność nadmiaru wspomnianej aktywności substancji P. Takie stany obejmują zaburzenia żołądkowo jelitowe, takie jak wrzód i zapalenie okrężnicy i podobne choroby przewodu żołądkowo jelitowego, choroby centralnego układu nerwowego, takie jak niepokój i psychoza, choroby zapalne, takie jak gościec przewlekły postępujący i zapalenie jelita grubego, choroby układu oddechowego, takie jak astma, jak również ból w dowolnym z wymienionych wyżej stanów, wliczając migrenę. Dlatego też omawiane związki są łatwe do przystosowania do zastosowań terapeutycznych jako antagonisty substancji P do zwalczania i/lub leczenia wspomnianych stanów klinicznych u ssaków, w tym u ludzi.

Aktywne związki wytwarzane sposobem według wynalazku mogą być podawane drogą doustną, pozajelitową lub zewnętrzną. Na ogół, najbardziej pożądane jest podawanie tych związków w dawkach zawartych w zakresie od około 2,8 mg aż do 1500 mg dziennie, chociaż odstępstwa będą niezbędne w zależności od wagi i stanu leczonego pacjenta i konkretnej drogi podawania, którą wybrano. Jednak poziom dawkowania, który jest w zakresie od około 0,07 mg do około 21 mg na kg wagi ciała dziennie jest stosowany jako najbardziej pożądany. Mimo to, mogą nadal zdarzać się zmiany zależne od gatunku leczonego zwierzęcia i jego indywidualnej reakcji na wspomniany medykament, jak również od typu wybranego preparatu farmaceutycznego i okresu czasu oraz odstępów w jakich takie podawanie jest prowadzone. W pewnych przypadkach, poziomy dawkowania poniżej niższej granicy podanego wyżej zakresu mogą być bardziej niż odpowiednie, natomiast w innych przypadkach jeszcze wyższe dawki mogą być stosowane bez powodowania żadnych szkodliwych skutków ubocznych, pod warunkiem, że takie wyższe dawki zostaną uprzednio podzielone na kilka małych dawek do podawania w ciągu całego dnia.

Aktywne związki wytwarzane sposobem według wynalazku mogą być podawane same albo w połączeniu z dopuszczalnymi farmaceutycznie nośnikami lub rozcieńczalnikami, dowolną z trzech podanych uprzednio dróg i takie podawanie może być prowadzone w dawce pojedynczej lub wielokrotnej. Bardziej szczegółowo, aktywne związki mogą być podawane w szerokiej gamie różnych postaci dawkowania, np. mogą one być połączone z różnymi, dopuszczalnymi farmaceutycznie, obojętnymi nośnikami w postać tabletek, kapsułek, pastylek do ssania, kołaczyków. twardych cukierków, proszków, sprayów, kremów, balsamów, czopków, galaretek, żeli, past, płynów do przemywania, maści, zawiesin wodnych, roztworów do wstrzykiwania, eliksirów, syropów i podobnych. Takie nośniki obejmują stałe rozcieńczalniki i wypełniacze, jałowe środowiska wodne i różne, nietoksyczne rozpuszczalniki organiczne itd. Ponadto, doustne kompozycje farmaceutyczne mogą być odpowiednio słodzone i/lub aromatyzowane. Na ogół, te skuteczne terapeutycznie związki wytwarzane sposobem według wynalazku są obecne w takich postaciach dawkowania w poziomach stężenia zawartych od około 5,0% do około 70% wagowych.

Do podawania doustnego mogą być stosowane tabletki zawierające różne zarobki, takie jak mikrokrystaliczna celuloza, cytrynian sodu, węglan wapnia, fosforan dwuwapniowy i glicyna wraz z różnymi środkami rozkruszającymi, takimi jak skrobia, a korzystnie skrobia kukurydziana, ziemniaczana lub tapiokowa, kwas alginowy i pewne kompleksy krzemianowe, wraz ze spoiwami do granulacji typu poliwinylopirolidonu, cukrozy, żelatyny i akacji. Dodatkowo, czynniki smarujące, takie jak stearynian magnezu, laurylosiarczan sodu i talk, są często bardzo użyteczne do celów związanych z tabletkowaniem. Stałe kompozycje podobnego typu mogą być również stosowane jako wypełniacze w kapsułkach żelatynowych; korzystne materiały w związku z tym zawierają również laktozę lub cukier mleczny, jak również wysokocząsteczkowe glikole polietylenowe. Jeżeli do podawania doustnego są pożądane zawiesiny wodne i/lub eliksiry, to składnik czynny może być połączony z różnymi składnikami słodzącymi lub aromatyzującymi, substancjami koloryzującymi lub barwnikami i, jeżeli to pożądane, z czynnikami emulgującymi i/lub suspendującymi, jak również z rozcieńczalnikami, takimi jak woda, etanol, glikol propylenowy, gliceryna i różne ich podobne kombinacje.

Do podawania pozajelitowego można stosować roztwory związku wytwarzanego sposobem według wynalazku albo w oleju sezamowym albo arachidowym lub w wodnym glikolu propylenowym. Roztwory wodne powinny być odpowiednio buforowane (korzystne pH 8), w

172 069 razie potrzeby, a ciekły rozcieńczalnik powinien być uprzednio doprowadzony do izotomczności. Te roztwory wodne są odpowiednie do celów wstrzykiwania dożylnego. Roztwory olejowe są oupowicdnie uo wstizyknięć dostawowycu, domięśniowycu i podskórnych. wyiwHizanie wszystkich tych roztworów w warunkach jałowych jest łatwe do przeprowadzenia standardowymi technikami farmaceutycznymi, dobrze znanymi fachowcom z tej dziedziny. Dodatkowo, jest również możliwe podawanie związków wytwarzanych sposobem według wynalazku zewnętrznie, jeżeli leczy się stany zapalne skóry i może to być korzystnie wykonane przez zastosowanie kremów. galaretek, żelów, past, maści i podobnych, zgodnie ze standardową praktyką farmaceutyczną.

Aktywność związków wytwarzanych sposobem według wynalazku może być oznaczana przez ich zdolność do hamowania wiązania substancji P w jej miejscach receptorowych w wołowej tkance ogoniastej lub komórkach IM-9, z zastosowaniem radioaktywnych ligandów. Aktywność antagomstyczna wobec substancji P omawianych tu związków chinuklidynowych ocenia się stosując standardową procedurę próbną opisaną przez M. A. Cascien i wsp , którą opisano w Journal of Biological Chemistry, tom 258, str. 5158 (1983). Metoda ta w istocie polega na określeniu stężeniapojedynczego związku potrzebnego do obniżenia o 50% ilości znaczonych ligandów substancji P w jej miejscach receptorowych, we wspomnianych tkankach krowich lub komórkach TM-9, żeby otrzymać w ten sposób charakterystyczne wartości IC50 dla każdego badanego związku. W tym badaniu pewne korzystne związki wykazały wartości IC50 w zakresie od 0,1-60 nM w odniesieniu do inhibitowania wiązania na jej receptorze

Aktywność przeciwzapalna związków wytwarzanych sposobem według wynalazku może być określona z zastosowaniem standardowego badania obrzęku łapy szczura wywołanego carrageeniną [opisanego przez C. A. Wintera i wsp., Proceedings of the society of Experimental Biology and Medicine, tom 111, str. 544 (1962)]. W tym badaniu aktywność przeciwzapalną ocenia się jako procent hamowania tworzenia się obrzęku tylnej łapy szczurów albinosów płci męskiej (ważących 150 - 190 g) w odpowiedzi na wstrzyknięcie pod podeszwę carrageeniny. Carrageenina jest wstrzykiwana jako 1 %o roztwór wodny. Tworzenie się obrzęku jest oceniane przez pomiar łapy przed wstrzyknięciem, jak również 3 godziny po wstrzyknięciu carrageeniny. Wzrost objętości 3 godziny po wstrzyknięciu carrageeniny stanowi reakcję indywidualną. Związki uważa się za aktywne, jeżeli różnica w reakcji pomiędzy zwierzętami traktowanymi lekiem (sześć szczurów/grupę) i grupą kontrolną otrzymującą samo vehiculum jest znaczna w porównaniu z wynikami otrzymanymi przy stosowaniu znanych związków typu fenylobutazonu w dawce 33 mg/kg, przy doustnej drodze podawania.

Aktywność antypsychotyczną związków wytwarzanych sposobem według wynalazku jako czynników neuroleptycznych do zwalczania różnych zaburzeń psychotycznych można określić przede wszystkim przez badanie ich zdolności do tłumienia nadruchliwości wywołanej substancją P u szczurów. Badanie to prowadzi się przez uprzednie podawanie szczurom związku kontrolnego lub odpowiedniego związku, następnie wstrzykiwanie szczurom drogą domózgową, przez kaniulę, substancji P, a następnie pomiar ich indywidualnej reakcji lokomocyjnej na wspomniany bodziec.

Sposób według wynalazku ilustrują następujące przykłady, przy czym przykłady I-XII, XX i XXII ilustrują wytwarzanie związku wyjściowego, przykłady XIII-XV, XXI i XXIII ilustrują sposób według wynalazku a przykłady XVI-XIX ilustrują przekształcenia, którym można poddać wytworzone związki. Jednak winno być zrozumiałe, że wynalazek nie jest ograniczony do konkretnych szczegółów z tych przykładów. Widma magnetycznego rezonansu protonowego (NMR) były mierzone przy 270 MHz, o ile nie podano inaczej, a pozycje pików wyrażano w częściach na milion (ppm) w dół od pola czterometylosilanu. Kształty pików notowano jak następuje, s, singlet, d, dublet, t, triplet, q, kwartet, m, multiplet, br, szeroki.

W schematach reakcji 1 procedurach pojawiających się w przykładach Me oznacza metyl, Et oznacza etyl, Ph oznacza fenyl, TFA oznacza kwas trójfluorooctowy, a t-Boc oznacza Illrz.-butoksykarbonyl.

172 069

Schemat syntezy dla przykładów

172 069

u o

z

172 069

MeONa/MeOH

Przykład IV

172 069

Przykład I. (3R*, 4R*, 5S*. 6S*)-N.N-Dietylo-5-(2,5-dimetoksybcnzyloamino)-6difenylometylo-1 -azabicyklo[2.2.2]oktano-3-karbonamid (17)

A. cis-3-(Dietyiokarbamoilo)-i-(metoksykarbonylometylo)piperydyno-4-karboksylan metylu (12) cis-3-(Dietylokarbamoilo)-1 -(metoksykarbonylometylo)piperydyno-4-karboksylan metylu, 12 otrzymano według postępowania podanego w Tetrahedron Letters, 1989, 30, str 5795 - 5798 · J. -Chem Soc · PERKIN TRANS. R 1991, stt. 409 - 420.

B. (3R*, 4R*)-N.N-Dietylo-5-keto-1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3-karbonamid (13)

Roztwór 12 (159 g, 0,503 mola) w toluenie (700 ml) dodano kroplami, w okresie 2,5 godziny, do roztworu Illrz.-butanolanu potasu (169 g. 1,01 mola) w toluenie (1,91 1). w 110°C, w atmosferze azotu. Mieszaninę ogrzewano 1 godzinę w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną i ochłodzono do temperatury pokojowej. Dodano wodę (400 ml), następnie warstwy ogrzewano 2 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po oddzieleniu warstwy organicznej, warstwę wodną zobojętniono i ekstrahowano EtOAc przez 15 godzin w ciągłym aparacie ekstrakcyjnym. Połączone wyciągi osuszono nad MgSO4 i zatężono. Rekrystalizacja z EtOH dala 13 (34 g, 31 %) jako bezbarwne kryształy. Budowę przestrzenną określono analizą w promieniach X, 1'¹C 1 NmR

IR (KBr): 2975, 2915,2875, 1726, 1629, 1483. 1462, 1454, 1434. 1410, 1382, 1368, 1296, 1253, 1141, 1080, 1052 cm’1 , 'H NMR (CDCl.3): 3,6 (d, J = 8Hz, 1H), 3,5-3,1 (m, 8H), 2,5 (dd, J = 6,3Hz, 1H),2,2(dd, J = 8.3Hz. 2H). 1,2 (t, J = 7Hz, 3H). 1,1 (t, J = 8Hz, 3H).

ⁿC NMR (CDCl.3): 215.4. 173.2, 62.5.51.5.45.9.42.0.41,3,40.5.25,9, 15.0, 12,0.

C. (3R*, 4R*)-N,N-Dietylo-5-keto-6-benzylideno-i-azabicyklo[2.2.2]oktano-3-karbonamid (14)

Mieszaninę^ (34 g, 154 mmole), benzaldehydu (17,4 g, 164 mmole) i NaOH (6.5 g, 164 mmole) w EtOH (400 ml) ogrzewano 3 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną Po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej, oddzielono przez odsączenie otrzymane żółte kryształy i przemyto je zimnym EtOH i osuszono w próżni, otrzymując 14 (38,4 g, 128 mmola). Przesącz odparowano pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując drugi rzut (3,3 g, 11 mmoli) (ogółem 41,7 g, 139 mmoli, 90%).

IR (KBr): 2960,2930,2875,1706,1640, 1453, 1445, 1^27,1315, 1260, 1136, 1094,694 cm⁴.

'H NMR (CDCb): 8,0 (dd, J = 8,6Hz, 2H), 7,3 (m, 3H), 7,1 (s, 1H), 3,4 - 3,0 (m, 6H), 2,7 (dd, J = 5,0, 3,0Hz, 2H), 1,2 (t, J = 7Hz, 3H), 1,1 (t, J = 8 Hz, 3H).

^L’C NMR (CDCI3): 202,5, 172,9, 143,8, 134,1, 132,0, 129,3, 128,2, 125,2,52,3,47,7,46,4, 43,5,42,0,41,9,40,5, 25,9, 15,1, 13,1.

D. (3R*, 4R*, 64R*h\a\UDetYlo-5-keeo-6-dnenY!l)metyll>-1aizabicyklo[2.2.2]oktano-3karbonamidi(3R*,4R.*,6S*)-N,N-dietylo-5-keto-(-6-difenylometylo-1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3-karbonamid (15) i (16)

Kolbę z czterema szyjami o pojemności 1 litra wyposażoną w mieszadło mechaniczne 1 termometr osuszono płomieniem 1 napełniono atmosferą azotu. W kolbie tej umieszczono CuBr/CHiSCH} (3,1 g, 15 mmoli), dodano suchy THF (400 ml) 1 ochłodzono do 50°C. Do tej zawiesiny dodano kioplami, w- okresie 20 minut, 3N4 (roztwór eterowy) bromku fenylomagnezowego (50 ml, 150 mmoli) i mieszano 30 minut w -60°C. Do tej zawiesiny reakcyjnej, w atmosferze azotu, dodano kroplami, w okresie 1 godziny, roztwór 14 (45 g, 150 mmoli) w 400 ml suchego THF (łagodnie ogrzewanego w celu rozpuszczenia). Po dodaniu, mieszaninę reakcyjną mieszano 1,5 godziny w 0°C. Dodano do mieszaniny reakcyjnej nasycony, wodny roztwór NH4Cl (100 ml) i warstwę organiczną przemywano nasyconym, wodnym roztworem NHąCl do czasu zaniku zabarwienia niebieskiego. Warstwy niebieskiej wody ekstrahowano EtOAc (100 ml x 2). Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, osuszono nad MgSO4, i zatężono Surowe ciało stałe oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym (heksan:EtOAc=1:l1:2 jako eluent), otrzymując 1,2 addukt (1,2 g, 3,1 mmola, 2% i 1,4 addukt 15 116 (54 g. 138 mmole, 92%). Stosunek produktów 15/16 zmieniano przez temperaturę zamrazania

172 069 ‘H NMR (CDCb) izomer 15: 7,43 (d. J = 7Hz. 2H), 7,3 - 7,1 (m, 8H), 4,7 (d, J = 7Hz, 1H),

4,4 (d, J = 7Hz, 1H), 3,4 - 3,1 (m, 7H), 2,5 - 2,4 (m, 3H), 1,9 - 1,8 (m, 2H), 1,2 (t, J = 3Hz, 3H),

1.1 (t, J = 7,3Hz. 3H).

Izomer 16: 7,4 - 7,2 (m, 10H), 4,8 (d, J = 11Hz, 1H), 3,96 (d, J= 11Hz, 1H), 3,6-3,5 (m, 1H), 3.4 - 2.8 (m, 8H), 2,5 - 2,4 (m, 1H), 1,9- 1,8 (m, 1H), 1,,2- 1,1 (m, 6H).

E. (3R*,4R*,5S*,6S*)-N,N-Dietylo-5-(2,5-dimetoksybenzyloamino)-6-difenylometylo1 -azabicyklo[2.2.2]oktano-3-karbonamid (17)

Do mieszaniny 2,5-dimetoksybenzyloaminy (1,31 g, 7,84 mmola), trietyloaminy (2.14 ml, 15,4 mmola) i mieszaniny 15 i 16 (stosunek 15:16=11:8, 3,0 g 7,68 mmola) w suchym CH2Cb (20 ml), w atmosferze azotu, w 0°C dodano czterochlorek tytanu (3,99 ml 1 M roztworu w CUCI, 3,99 mmola) i mieszano 4 dni w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wylano do 1 N roztworu wodnego NaOH (około 10 ml) w 5°C i ekstrahowano CH2G2. Po oddzieleniu warstwy organicznej, warstwę wodną ekstrahowano CH2G2. Połączone warstwy organiczne osuszono nad MgSO4 i zatężono, otrzymując 4,54 g surowej iminy. Surową iminę używano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania. Roztwór surowej iminy w THF (15 ml) dodano do zawiesiny NaBH (OAc) (4.9 g. 23 mmole) w roztworze z kwasu octowego (13 ml) i THF (10 ml) w 10°C. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, mieszaninę reakcyjną wylano do 1 N wodnego roztworu NaOH (30 ml) w 5°C 1 ekstrahowano CH2G2 (10 ml x 3). Połączone wyciągi organiczne przemyto solanką, osuszono nad MgSO4 i odparowano. Surowy olej oczyszczano przez chromatografię na żelu krzemionkowym (CH₂Cb:EtOAc=2: 1, CH₂Cl:MeOH= 100:0,5 - 100:3), otrzymując 12.(1,44 g, 2,7 mmola, 35%).

T.t.: 143,7 - 145,6°C.

IR (KBr): 2965, 2935, 2885, 1621, 1494, 1483, 1475, 1465, 1453, 1431, 1214 cm'!

‘HNMR (CDCb): 7,3 - 6,9 (m, 10H), 6,6 (br.s, 2H), 6,4 (br.s, 1H),4,65 (d, J = 11Hz, 1H),

3,9 - 3.05 (m, 8H), 3,7 (s, 3H), 3,6 (s, 3H), 2,9 - 2,6 (m, 4H). 2,5 - 2,35 (m, 2H), 1,75 - 1,45 (m, 2H), 1,2 (t, J = 7Hz, 3H), 1,1 (t, J = 7Hz, 3H).

Przykład II. (3R*, 4r*, 5S*, 6S*)-N,N'Dietylo-5-(2'metoksyben/yloamino)-6-dlfe' ny]omet.ylo-1 'a/abicyklo[2.2.2]oktano-3'karbonamid (18)

Związek 18 otrzymano według procedury jak 17 (NaBH było używane do redukcji surowej iminy). Budowę przestrzenną 18 określano przez 'h NMR ! H-H COSY NMR.

T.t.: 1212 - 122,6°C. ‘

IR (KBr): 3325,2980,2940,2890,1616, 1491, 1460, 1452,1440, 1431, 1269, 1244,1103, 1046, 1032 cm1 ‘H NMR (CDCl3): 7,3 - 7,0 (m, 11H), 6.7 - 6,6 (m, 2H), 6,3 (d, J = 7Hz, 1H), 4,6 (d, J = 12Hz, 1H), 3,9-31 (m, 8H), 3,6 (s, 3H), 2.8 -2,65 (m. 4H), 2,5 - 2,3 (m, 2H), 1,8-1,4 (m, 2H),

1.2 (t, J = 7Hz, 3H), 1,1 (t, J = 7Hz, 3H).

Przykład III. (3R*, 4S*, 5R*, 6R*)-N,N'Dietylo-5'(2,5'dimetoksybenzyloarnino)-6' difenylometylo-lazabicyklo[2.2.2]oktano-3-karbonamid (19)

Mieszaninę 18.(506 mg, 0,93 mmola) i 20% MeONa/MeOH (140 ml) ogrzewano 3 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu. Po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej, otrzymaną białą zawiesinę wylano na pokruszony lód i ekstrahowano CH2Cb (80 ml x 3). Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, osuszono nad MgS(04 i zatęzono. Otrzymane surowe ciało stałe oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (CH2Cb:MeOH = 10:1), otrzymując 19 (0,46 g, 0,8 mmola, 92%).

T.t.: 167,8 - 168,2°C.

IR (KBr): 2980, 2940, 2800, 1632, 1503, 1463, 1451, 1431, 1268, 1048 cm1

Przykład IV. (2R*. 3R*, 4S*, 5S*)-5-(N,N'Dietvloamlnometylo)-3'(2,5-dlmetO' ksybenzyloamino)-2-difenylometylo- 1 -azabicyklo[2.2.2]oktan (20)

Roztwór 19 (300 mg, 0,55 mmola) w suchym THF (2 ml) dodano do zawiesiny LiAlH (105 mg, 2,75 mmola) w 5 ml suchego THF w 5°C i mieszano 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Dodano Na2SO4/ IOH2O (2 g) do mieszaniny reakcyjnej i mieszano 15 godzin w temperaturze pokojowej. Zawiesinę przesączono, a ciała stałe przemyto suchym THF. Przesącz odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymany olej rozpuszczono w 2 ml acetonu i do roztworu surowego oleju w acetonie (2 ml) dodano CH 3SO 3H (159 mg, 1,65 mmola). Otrzymany osad oddzielono przez odsączenie i osuszono w próżni, otrzymując 20.(254 mg, 0,31 mmola, 57%).

172 069

T.t.; 239,7 - 242,2°C (rozkład).

IR (KBr); 3455,2980, 2950, 1504, 1466, 1227, 1203, 1196, 1059, 1051, 1044 cm¹.

Φ £

O rO

Z

p.

Γ z

Λ

Pt

CN

Λ

Pt >

Ό

Ό (0

A4 >.

N o<

«3 «-Η

Ό >7

N tu

U c

>7

U #

O u

z

CN

4J

W

O

U

Z

CN

U

W •C

Pt m

CN «3 ε

<u

X υ

w

	04	X
		o
	04	CN
	X	X
	α	O	r-H
*-4	o	CN	U
CJ	w	X	X
w	Σ	υ
X	B	o	z
e<		X	kO

172 069

CSA

cn

172 069

Przykład V.

A. (3R*, 4R*)-N,N-Dietylo-6-difenylometylo-5,5-etylenodioksy-1 -azabicykio[2.2.2]okrano-3-karbonamid (21)

Mieszaninę (3R*, 43R*)-N,N-dietylo-6-difenylometylo-5-keto-1 -azabicyklo[2.2.2]oktano-3-karbonamidu (10 g, 26 mmoli), 1,2-bis(trimetylosiloksy)etanu (6 g, 29 mmoli), chlorku trimetylosililu (20 ml) i glikolu etylenowego (50 ml) ogrzewano 3 godziny w 100°C. Po usunięciu przez destylację produktów ubocznych (93°C/ciśmenie atmosferyczne), mieszaninę wylano do zimnego, wodnego roztworu wodorowęglanu sodu (NaHCO') (250 ml) i ekstrahowano trzy razy chlorkiem metylenu (CH₂Cl2) (100 ml). Połączone wyciągi osuszono nad siarczanem sodu (Na₂S04) i zatężono. Pozostałość oczyszczano przez rekrystalizację z octanu etylu (EtOAc/heksan), otrzymując 21 (mieszanina 1:2 w pozycji 6; 23 mmole, 68%).

'H NMR (CDCI3): 4,64, (d, J = 12,1 Hz, Ph2CHCH jednego izomeru), 4,33, 4,28 (d+d, J = 12Hz, para Ph2CHCH i Ph2CHCH drugiego izomeru).

MS (DI-EI): M/z = 434 (M+).

B. (3R*, 4S*) N,N Dit^-tylo-6-difenylom(^it>^;lo-5,5-ety!lCNodioks^-1 -azabicyklo[2.2.2]oktano-3-karboramid (22)

Zawiesinę 21 (9,8 g, 22 mmole) w metanolanie sodu (25% w MeOH; 400 g) ogrzewano 9 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Otrzymany roztwór wylano na lód (300 ml) i ekstrahowano trzy razy CH₂Cl₂ (150 ml). Połączone wyciągi osuszono nad siarczanem sodu (Na₂SO4) i zatężono. Pozostałość oczyszczano przez rekrystalizację z etanolu (EtOH), otrzymując 22 (mieszanina w pozycji 6 1:4, 8,4 g, 19 mmoli, 87%).

'H NMR (CDCb): 4,40 (d, J = 12,1 Hz, Ph2CHCH jednego izomeru), 4,34, 3,93 (d+d, J = 12,5Hz, para Ph2CHCH i Ph2CHCH drugiego izomeru).

MS (DI-EI): M/z = 434 (M+).

C. (3R*, 4S*)-N.N-Dielylo-©difenyiometyko-5-kett>1-azabicykk)|2.2.2]okktn(.>-3-karbonamid (23)

Roztwór 22 (6,5 g, 15 mmoli) w 6N wodnym roztworze HCl (100 ml) ogrzewano 10 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Do otrzymanego roztworu dodano wodorotlenek sodu (NaOH) (24 g) w wodzie (100 ml) i ekstrahowano cztery razy CH₂Cl₂ (100 ml). Połączone wyciągi osuszono nad Na₂SO4 i zatężono. Pozostałość oczyszczano przez rekrysthzację z EtOH, otrzymując 23 (mieszanina w pozycji 6 1:1, 10 mmoli, 68%).

’ 'H NMR (CDCI3): 4,71, 3,95 (d+d, J = 5,7Hz, para Ph2CHCH i Ph2CHCH jednego izomeru), 4,47, 4,03 (d+d, J = 8,4Hz, para Ph2CHCh i Ph2CHCH drugiego izomeru).

D. (3R*, 4S*,5S*, 6S*)-N,N-Dietylo-5-f2,5-dimetyk)ksybenzyloamino)-6-difenylometylo-1 -azablcyklo[2.2.2]oktaro-3-karboramid (24)

Mieszaninę23 (3,9g, 10mmoli),2,5-dimetoksybenzyloaminy (1,9g, 11 mmoli) [Acta. Chem. Scand., 25, str. 2629 (1971)] i kwasu kamforosulfonowego (120 mg) w toluenie (40 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia, podczas usuwania wody, przez 8 godzin, następnie usunięto rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszczono w małej ilości THF (około 5 ml) i ten roztwór dodano do roztworu trójacetoksyborowodorku sodu (5,3 g, 25 mmoli) w kwasie octowym (100 ml) w temperaturze pokojowej. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej 4 godziny i usunięto rozpuszczalnik. Dodano wodę (25 ml) i mieszaninę zobojętniono NaHCO3 i ekstrahowano trzy razy EtOAc. Pozostałość oczyszczano przez rekrystalizację z EtOAc, otrzymując 24 (2,4 g, 4,4 mmola), 44%.

T.t.: 153,1 - 154,1⁰C.

IR(KBr): 1634, 1501, 1466, 1447, 1432, 1266, 1227 cm¹.

‘H NMR (CDCI3): 7,03 - 7,37 (m, 10H), 6,68 (dd, J = 8,8, 2,5Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,8Hz, 1H), 6,38 (d, J = 2,5Hz, 1H),4,51 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 3,05 - 3,77 (m, 9H), 2,92 (dd, J = 8,1,4,4Hz, 1H), 2,54 - 2,89 (m, 3H), 2,11 (br, 1H), 1,70- 1,79 (m, 2H), 1,15 (t, J = 7,3Hz, 3H), 1,11 (t, J = 7Hz, 3H).

Przykład VI. (2R*, 3R*, 4R*, 5R*)-5-(N,N-Dietyloaminometylo)-3-(2,5-dimetoksyberzyloamiro)-2-difenylometylo-l-azablcyklo[2.2.2]oktan (25)

Do zawiesiny wodorku litowo glinowego (80 mg, 2,1 mmola) w THF (10 ml) dodano 24 (220 mg, 0,41 mmola) w temperaturze pokojowej. Mieszaninę mieszano 2 godziny w temperaturze pokojowej. Dodano NirSOR 10H20 (320 mg, 1 mmol), a następnie mieszaninę 10 minut

172 069 mieszano. Po usunięciu osadu, roztwór odparowano. Pozostałość rozpuszczono w heksanie (20 ml), następnie odsączono i zatężono, otrzymując 25.(210 mg, 039 mmola, 95%) jako bezbarwny olej

IR (KBr). 3430, 2935, 1499, 1467, 1459, 1450, i226, 11050, 702 cm^!.

Ή NMR (CDCh): 7,03 - 7,41 (m, 10H). 6.68 (dd, J = 8,8 3,0Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,8Hz,

1H), 6,43 (d, J = 2,8Hz, 1H), 4,47 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3.68 (dd, J = 12,7, 7,9Hz, 1H), 3,58 (d, J = 13.2Hz. 1H), 3,51 (s, 3H), 3,23 (d, J = 13,2Hz, 1H), 3,10 - 3,25 (m, 1H), 2,85 - 2,95 (m, 2H), 2,35 - 2,60 (m, 7H). 2,29 (dd, J = 13.2, 2,5Hz. 1H). 2,12 (br, 1H), 1,70 - 1,90 (m, 2H). 1,26 - 1.43 (m. 1H), 1,01 (t, J = 7.1Hz, 6H).

172 069

ml

172 069

Przykład VII. (2R*, 4S*, 5S', 6S*)-N,N-Dimetylo-5-(2,5-dimetoksybenzylo)amino6-difenylometylo-1 -azabicyklo[2.2.2]oktano-2-karbonamid (35)

A. Kwas 4-metoksykarbonyiopirydyno-2-karboksyiowy (26)

Związek 26 otrzymano według postępowania podanego w J. DE PHARMACIE DE BELGIQUE, 1969, 24,3-21.

B. 2-Dimetylokarbamoilopirydyno-4-karboksylan metylu (28)

Mieszaninę związku 26 (73 g, 0,4 mola), chlorku tionylu (88 ml, 1,2 mola) w toluenie (200 ml) ogrzewano 3 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Nadmiar chlorku tionylu usunięto pod ciśnieniem atmosferycznym. Następnie toluen usunięto pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymany, jasno zielony chlorek kwasowy 27 używano bez dalszego oczyszczania. Roztwór chlorku kwasowego 27 w CH2CI2 (100 ml) dodano kroplami, w okresie 10 minut, do zawiesiny chlorowodorku dimetyloaminy (98,6 g, 1,2 mola) i trimetyloaminy (1,3 mola) w CH2CI2 (200 ml) w 0°C i mieszano 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę (200 ml), warstwę wodną ekstrahowano CH2CI2. Połączone warstwy organiczne przemyto 1N NaOH, solanką, osuszono nad MgSOą i zatężono. Surowe ciało stałe oczyszczano na krótkiej kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym (EtOAc jako eluent), otrzymując związek 28 (47 g, 226 mmoli, 56%).

Ή NMR (CDCl·,): 8,74 (dd, J = 5,1Hz, 1H), 8,19 (m, 1H), 7,90 (dd, J = 5,2Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,16 (s, 3H), 3,08 (s, 3H).

C. 2-Dimetylokarbamoilo-1 -(metoksykarbonylometylo)piperydyno-4-karboksylan metylu (29)

Mieszaninę związku 28 (55,4 g, 0,27 mmola), stężonego HCl (16 ml) w MeOH (62 ml) uwodorniano nad tlenkiem platyny (1g) pod ciśnieniem 7,84-10⁵ Pa przez 24 godziny. Katalizator usunięto przez odsączenie. Przesącz odparowano pod obniżonym ciśnieniem i otrzymany olej używano bez dalszego oczyszczania. Mieszaninę surowego, pośredniego chlorowodorku, bromooctanu metylu (61 g, 0,4 mola) i K2CO 3 (73,5 g, 0,53 mola) i toluenu (200 ml) ogrzewano 3 godziny w 70°C. Po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej, dodano H2O (200 ml) i ekstrahowano EtOAc (200 ml x 2). Połączone wyciągi organiczne osuszono nad MgS O4 i odparowano. Surowy produkt oczyszczano przez chromatografię na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent EtOAc i otrzymano 29 (69.8 g. 0,26 mola, 97%).

IR (czysty) (cnT): 3455, 2955, 1735, 1726, 1648, 1636, 1498, 1435, 1249, 1205, 1198, 1169, 1138, 1094.

D. (2R*, 4S*)-2-Benzylideno-6-dimetylokarbamoilo-3-keto-1-azabicyklo[2.2.2]oktan i (2R*, 4R*)-2-benzylideno-6-dimetylokarbamoilo-3-keto-1-azabicyklo[2.2.2]oktan (32) i (33)

Roztwór 22 (30 g, 111 mmoli) w toluenie (150 ml) dodawano kroplami, w ciągu 0,5 godziny, do roztworu Illrz.-butanolanu potasu (37,4 g, 333 mmole) w toluenie (400 ml), w 110°C, w atmosferze azotu. Mieszaninę ogrzewano 0,5 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną i ochłodzono do temperatury pokojowej. Po odparowaniu rozpuszczalnika, do pozostałości dodano wodę (200 ml) i pH mieszaniny doprowadzono do pH=7 stężonym HC1 i odparowano. Brązową pozostałość oczyszczano przez chromatografię na żelu krzemionkowym (EtÓAc:MeOH=10:1 jako eluent), otrzymując brązowy olej (11,9 g). Mieszaninę otrzymanego surowego oleju, solanki (1 ml) i DMSO (10 ml) ogrzewano w 100°C przez 1,5 godziny i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Mieszaninę pozostałości, benzaldehydu (11,8 g, 111 mmoli) i NaOH (4,44 g, 111 mmoli) w EtOH (30 ml) ogrzewano 1,5 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną i zatężono. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę i ekstrahowano CH2CI2 (50 ml x 3). Połączone wyciągi organiczne osuszono nad MgSO4 i zatężono. Surowy olej oczyszczano przez chromatografię na żelu krzemionkowym (EtOAc:heks^n=l :l jako eluent), otrzymując związek 32 (7,65 g, 26,9 mmoli, 24,2%) i 33 (200 mg, 0,7 mmola, 0,6%).

Dane związku 32 'H NMR (CDCI3): 7,82 - 7,79 (m, 2H), 7,37 - 7,29 (m, 3H), 7,11 (s, 1H), 3,91 (dd, J = 10, 6Hz, 1H), 3,33 - 3,07 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,96 - 2,81 (m, 1H), 2,72 - 2,68 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,11 - 2,04 im, 2H), 1,93 - 1,84 (m, 1H).

^I3CNMR (CDCI3): 204,2, 169,1, 141,1, 133,5, 131,4,129,2, 127,8,56,8,47,8,39,6,36,8, 35,3, 25,8, 25,4.

172 069

Dane związku 33 ‘H NMR (CDCh): 7,97 - 7,93 (m, 2H), 7,42 - 7,34 (m. 3H), 7,08 (s, 1H), 3.83 - 3,76 z___ i τη o 2 i 2 on i u\ α no o on q no z o otn o cr? z o o o ΑΩ z1 u\ (ni, inj, J,J1 - (ΓΠ, lAAj, ~ x-,yu (Ul, A-A A/, -άα/, _/xxy, X-, z - a-,m> m;,

2,21 -2,11 (m, 1H), 1,98 - 1,88 (m, 2H).

¹³C NMR (CDC1₃): 205,3,168,9,143,7, 132,9,131,6,129,4,128,0,124,6,56,4,42,4,40,1, 37,3, 35,8, 25,8, 25,0.

E. (2R*, 4S*, 6S*)-N,N-Dimetylo-5-keto-6-difenylometylo-1-azabicyklo[2.2.2]oktano2-karbonamid (34)

Związek 34 otrzymano według takiego samego postępowania jak (3R*, 4R*, 6R*)-N,Ndietylo-5-keto-6-difenylometylo-1-azabicyklo[2.2.21oktano-3-karbonamid(15).

IR(KBr): 1723, 1644 cm'1 ‘H NMR (CDCI3): 7,29 - 7,07 (m, 10H), 4,29 (d, J = 10Hz, 1H), 4,18 (d, J = 10Hz, 1H), 3,59 (m, 1H), 3,01 - 2,81 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,66 - 2,46 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,05 - 1,75 (u, 3H).

^I3C NMR (CDCI3): 218,5, 169,9, 143,6, 142,8, 128,2, 128,0, 127,8, 127,7, 126,1, 125,9, 66,8. 56,6, 49,8, 42,9, 41,1, 36,4, 36,1, 28,9, 24,2. '

F. (2R*, 4S*, 5S*, 6S*)-N,N-Dimetylo-5-(2,5-dimetoksybenzylo)amino-6-difenylometylo-1 -azabicyklo[2.2.2]oktano-2-karbonamid (35)

Mieszaninę związku 34 (2,22 g, 6,13 mmola), 2,5-dimetoksybenzyloaminy (1,23 g, 7,36 mmola) i CSA (kwas kamforosulfonowy) (20 mg) w toluenie (50 ml) ogrzewano 24 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną z oddzielaczem wody Deana Starka. Rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem. Surową iminę używano do następnego etapu bez oczyszczania. Roztwór surowej iminy w suchym THF (20 ml) dodano do roztworu NaBH(OAc)3 (3,9 g, 18,4 mmola) i kwasu octowego (3 ml) w suchym THF (20 ml) w 5°C i mieszano 15 godzin w temperaturze pokojowej. Wartość pH doprowadzono do pH=10 IN NaOH 1 ekstrahowano EtOAc (20 ml x 3). Połączone wyciągi organiczne przemyto solanką, osuszono nad MgS O4 i odparowano. Surowy olej oczyszczano przez chromatografię na żelu krzemionkowym (EtOAc:heksan=l:l jako eluent), otrzymując bezbarwny olej. Olej ten oczyszczano przez rekrystalizację z MeOH, otrzymując związek 35 jako bezbarwne kryształy (2,21 g, 4,3 mmola, 70%).

T.t.: 171,3, 174,5°C.

IR (KBr): 2940, 2875, 2835, 2800, 1644, 1504, 1463, 1450, 1307, 1225, 1049, 825, 705 cm'!

‘H NMR (CDCI3): 7,29 - 7,00 (m, 10H), 6,67 (dd, J = 9,3Hz, 1H). 6,60 (d, J = 9Hz, 1H), 6,37 (d, J = 3Hz, 1H), 4,39 (d, J = 12Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,55 - 3.44 (m, 2H), 3,48 (s, 3H), 3,46 - 3,20 (m, 2H), 2,96 (dd, J = 8,4Hz, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,59 - 2,51 (m, 1H), 2.43 - 2.35 (m, 1H), 2,21-^11 (m, 1H), 2,11 (m, 1H), 1,97- 1,89 (m, 1H), 1,59- 1,49 (m, 1H), 1,29- 1,18 (m,

1H).

Przykład VIII. (2R*, 4S*, 5R+, 6R+)-N,N-Dimetyio-5-(2,5-dimetoksybenzylo)amino-6-difenylometylo-l-azabicyklo[2.2.2]oktano-2-karbonamidi3561

Tytułowy związek (36) otrzymano według procedury z przykładu VII. Został on otrzymany z innych frakcji surowego oleju opisanego w etapie F przykładu VII jako bezbarwny olej i oczyszczano go przez rekrystalizację z MeOH otrzymując bezbarwne kryształy (244 mg, 0,5 mmola, 8%).

T.t.: 176,2 - 178,9°C.

IR (KBr): 2945, 2860, 2835, 1635, 1597, 1493, 1459, 1281, 1220, 1053, 1027, 704 cm'1. ‘H NMR (CDCI3): 7,35 - 6,97 (m, 10H), 6,70 - 6,61 (m, 3H), 4,30 (d, J = 13Hz, 1H), 3,86

-3,67 (m, 1H), 3,76 (s,3H),3,71 (s,3H),3,52 (d,J= 14Hz, 1H), 3,32 (dd, J= 11,5Hz, 1H),3,25 (d, J = 14Hz, 1H), 3,05 - 2,98 (m, 1H), 2,76 - 2,61 (m, 3H), 2,75 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,14 (br.s, 1H), 1,66- 1,50 (m, 2H), 1,25-1,11 (m, 3H).

172 069

Schemat syntezy dla przykładów IX i X

Przykład

172 069

Przykład IX. (2R*, 4R*, 5R*, 6R*)-2-N,N-Dimetylo-5-(2,5-dimetoksybenzyło)amino-ń-difenylometylo-l-azabicyklo[2.2.2]oktano-2-karbonamidt'39)

Δ f9R* 4R* N-riimptA/lri-S-Uptn-E-HifpnAilnmgtyln-l -aZUbicvkłoF2 2 2łoktaUO2-karbonarnid i (2R*, 4R*, f>IR^r) NΑΗηιπ^υΊω-ή-keio-ó-dieriylonieiyio-i-a/anicyklo[2.2.2]oktano-2-karbonamid (37) i (38)

Mieszaninę związków 37 i 38 otrzymano według takiego samego postępowamajak opisane dla wytwarzania (3R*, 4R*, 6R* ) -N„N-diet.ylo-5 keto-<6-di fenylonie klo[2.2.2]oktano-3-karbonamidu (15).

IR (KBr): 2935, 1733, 1726, 1634, 1493, 1452 cm⁴.

B. (2R*, 4R*, 5R*, 6R*)-2-N,N-Dimetylo-5-(2,5-dimetoksyben/ylo)amino-6-difenylometyło-l^£^^£^t^^c^y^k^i^c^[^.^.2]okt^ano-2-karbonamid(39)

Tytułowy związek (39) otrzymano z wydajnością 22% i wyodrębniono jako sól dwuchlorowodorkową (2HC1).

T.t.: 224,6 - 228,0°C (rozkład) (sól 2HC1).

IR (KBr): 3435, 3175, 2960, 2925, 1663, 1575, 1510, 1235, 1040, 715 cm’¹ (sól 2HC1).

'H NMR (CDCb) (postać wolna): 7,35 - 6,97 (m, 10H), 6,67 (dd, J = 9,3Hz, 1H), 6,60 (d, J = 9Hz, 1H), (m, 1H), 6,39 (d, J = 3Hz, 1H), 4,52 (d, J = 12Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,57 - 3,50 (m, 2H), 3,46 (s, 3H), 3,35 (br.d, J = 8,4Hz, 1H), 3,24 (d, J = 13Hz, 1H), 3,19 - 3,30 (m, 1H), 2,96 (dd, J = 8,4Hz, 1H), 2,78 (s, 3H), 2,67 - 2,59 (m, 1H), 2,30 - 2,21 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 1^^-1,72 (m, 1H), 1,45 - 1,36 (m, 2H).

Przykład X. (2R*, 4R*, 5S*, 6S*)-2-N, N-Dimetylo~5-(2,5-dimetoksybenzylo)-amino-6-difenylometylo-1 -azabicyklo[2.2.2]oktano-2-karbonamid (40)

Tytułowy związek (40) otrzymano z 1% wydajnością w postępowaniu opisanym wyżej dla wytwarzania związku 39.

IR (czysty) (czysta postać): 2940, 1634, 1495, 1226 cm⁴.

'H NMR (CDCI3) (czysta postać): 7,37 - 7,01 (m, 10H), 6,72 - 6,64 (m, 2H), 6,39 (d. J = 2Hz, łH), 4,52 (d, J = 12Hz, 1H), 4,03 (br t, J = 8Hz, 1H), 3,90 (dd, J = 12,7Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,44 (d, J = 8Hz, 1H), 3,15 (d. J = 8Hz, 1H), 2,84 - 2,72 (m, 3H), 2,77 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,29 - 2,12 (m, 2H), 1,79-1,71 (m, 2H), 1,55 - 1,43 (m, 1H).

Syntetyczny schemat dla przykładów XI - XII

1) Et₃N CICOjEt

2) NH₃ aqua

THF

172 069

ο υ

ζ

CN κ

172 069

Przykład XI. (3R*, 4S*, 5S*, 6S*)-N,N-Dimetyło-5-(2,5-dimetoksybenzyloamino)6-uifeny lornety lo-1 -azabicyklo[2.2.2]oktano-3-karbonamid (49)

A Chlorowodorek kwasu (3R*, 4S*)-6-difeny!ometylo-5-keto-l-azabicyklo[2.2.2]oktano-3-kaiDoksyiowego (46)

Roztwór (3R*, 4S*)-N,N-dietylo-6-difenylometylo-5,5-etylenodioksy-1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3-karbonamidu (5,2 g, 12 mmoli) w 6N wodnym HC1 (150 ml) ogrzewano 18 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Otrzymany osad oddzielono i osuszono, otrzymując 46 (1,7 g, 4,6 mmola, 38%; 46 izomer (3R*. 4R*)=4: l). Używano go bez dalszego oczyszczania.

% NMR (DMSO-ds): 5,70, 4,81 (d+d, J = 11Hz; para Ph2CHCH i Ph2CHCH).

B. (3R*, 4S*)-N.N-Dimetylo-6-difenylometyio-5-keto-l-azablcyklo[2.2.2]oktano-3-karbonamid (47)

Zawiesinę 46 (2,1 g, 6,6 mmola) i chlorowodorku dimetyloaminy (0,65 g, 8,0 mmoli) w DMF (30 ml) traktowano metyloaminą (1,3 g, 13 mmoli) w temperaturze pokojowej. Do tej zawiesiny dodano cyjanofosfonian dietylu (1,2 g, 7,3 mmola) a następnie Metyloaminę (0,67 g, 6,7 mmola) w temperaturze pokojowej. Mieszaninę przez 5 godzin mieszano w temperaturze pokojowej, wylano do wodnego NaHC03 (50 ml) i ekstrahowano trzy razy EtOAc. Połączone wyciągi osuszono nad Na2SO4 i odparowano. Tę mieszaninę oczyszczano przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (heksan:EtOAc=l :4), otrzymując izomer w pozycji 3 (1,4 g, 3,9 mmola, 60%).

’H NMR (CDCb): 4,49, 4,02 (d+d, J = 8Hz; para Ph2CECH i Ph2CHCH jednego izomeru), 4,66, 3,96 (d+d, J = 8Hz; para Ph2CHCH i Ph2CHCH drugiego izomeru).

Mieszaninę 47 (3.9 g, 10 mmoli), 2,5-dimetoksybenzyloaminy (1,9 g, 11 mmoli), kwasu kamforosulfonowego (120 mg) w toluenie (40 ml) ogrzewano 8 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną z usuwaniem wody a następnie usunięto rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszczono w małej ilości THF (5 ml) i ten roztwór dodano do roztworu triacetoksyboiOwodorku sodu (5,3 g, 25 mmoli) w kwasie octowym (100 ml) w temperaturze pokojowej. Mieszaninę mieszano 4 godziny w temperaturze pokojowej i rozpuszczalnik usunięto. Dodano wodę (25 ml) i mieszaninę zobojętniono borowodorkiem sodu (NaHCOs) i ekstrahowano trzy razy octanem etylu (etOAc). Połączone wyciągi osuszono nad siarczanem sodu (NaaSOą) i zatężono. Surowy produkt oczyszczano przez rekrystalizację z EtOAc, otrzymując 49 (2,4 g, 4,4 mmola, 44%).

C. (3R*, 4S*, 5S*, 6S*)-N,N-Dimetylo-5-(2.5-dlmetoksybenzyloamlno)-6-difenylometylo-1 -azabicyklo[2.2.2]oktano-3-karbonamid (49)

T.t.: 142,0- 142,9°C.

IR (KBr): 1637, 1499 cm'.

‘H NMR (CDCb): 7,03 - 7,37 (m, 10H), 6,68 (dd, J = 8,8, 2,5Hz, 1H), 6,64 (d, J = 8,8Hz, 1H), 6,39 (d, J = 2,5Hz, 1H), 4,51 (d, J = 12,1Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 3,05 - 3,82 (m, 9H), 2,96 (s, 6H), 2,62 - 2,95 (m, 4H), 2,17 (br, 1H), 1,62 - 177 (m, 2H).

Przykład XII. (3R*, 4S*, 5S*, 6S*)-5-(2,5-Dimetoksybenzyloamino)-6-difenylometylo-l-azabicyklo[2.2.2.]oktano-3-karbonamidi50}

A. (3R*, 4S *)-N,N-Dimetylo-6-difenylo^(e^t^Jlo^-^''^^<^^,^^<o-1 -azabicyklo[2.2.2]oktano-3-karbonamid (48)

Zawiesinę 46 (1,1 g, 3,3 mmola) w THF (10 ml) traktowano trietyloaminą (0,66 g, 6,6 mmola) w temperaturze pokojowej. Do tej zawiesiny dodano chloromrówczan etylu (0,36 g, 3,3 mmola) w 0°C. Po 30 minutach dodano w 0°C wodny NH3 0,67 g, 6,7 mmola). Mieszaninę mieszano 1 godzinę w temperaturze pokojowej, wylano do H2O i ekstrahowano trzy razy EtOAc. Połączone wyciągi osuszono nad Na2S04 i zatężono, otrzymując 48 (1,2 g, 3,0 mmole, mieszanina izomerów 4:1 w pozycji 3). Używano go bez dalszego oczyszczania.

'H NMR (CDCb): 4,43, 3,98 (d+d, J = 9Hz; para Ph2CKCH i Ph2CHCH jednego izomeru), 4,51,4,28 (d+d, J = 8Hz; para Ph2CHCH i Ph2CHCH drugiego izomeru).

B. (3R*, 4S*, 5S*, óSU^-^^-Dimetoksybrnzyloaminoj-ó-difenylometylo-l-azabicyklo[2.2.2]oktario-3-karbonamid_{50)

Mieszaninę 48 (1,2 g. 3 mmole), 2,5-dimetoksybenzyloaminy (0,6 g, 3,3 mmola) kwasu kamforosulfonowego (45 mg) w toluenie (15 ml) ogrzewano 3 godziny w temperaturze wrzenia

172 069 pod chłodnicą zwrotną z usuwaniem wody, a następnie rozpuszczalnik usunięto. Pozostałość rozpuszczono w małej ilości THF (3 ml) i ten roztwór dodano do roztworu triacetoksyborowoaorku sodu (i ,7 g, 8 mmoii) w kwasie octowym (40 mi) w temperaturze pokojowej. Mieszaninę mieszano 3 godziny w temperaturze pokojowej i usunięto rozpuszczalnik. Dodano wodę i mieszaninę zobojętniono NaHCOi i ekstrahowano trzy razy EtOAc. Połączone wyciągi osuszono nad NmSCR i odparowano. Rekrystalizacja z MeOH/acetonu dała produkt uboczny. Roztwór macierzysty zatężono a pozostałość oczyszczono przez rekrystalizację z Me/EtOAc, otrzymując 50 (0,27 g, 0,56 mmola, 19%).

T.t.: 127 - 129°C.

IR (KBr): 3350, 1686, 1493 cm'.

‘H NMR (CDCb): 7,05 - 7,32 (m, 10H), 6,69 (dd, J = 8,8,2,5 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 8,8Hz, 1H), 6,36 (d, J = 2,5Hz, 1H), 4,47 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 3,48 - 3,75 (m, 3H), 2,95 - 3,26 (m, 6H), 2,11 (br, 1H), 2,59 - 2,62 (m, 1H), 2,37 - 2,50 (m, 2H), 1,76 - 1,89 (m, 1H).

Schemat syntezy dla przykładu XIII

Przykład XIII

172 069

Przykład XIII. Chlorowodorek kwasu (3R*, 4S*, 5S*, 6S*)-5'(2,5-dimetoksybenzyioamino)-6-difenylometylo-1 -azabicyklofżk.Zjoktanok-karboksylowe.go (51)

R oztwór związku 50 (100 mg, 0,2 mmola) w stężonym HC1 (2 ml) ogrzewano 15 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, mieszaninę zalkalizowano wodnym NH 3 i ekstrahowano dwukrotnie CHbCb. Połączone wyciągi osuszono i zatężono. Dodano 10% HCl-MeOH i odparowano. Otrzymany osad rekrystalizowano z MeOH-eteru, otrzymując 51 (30 mg, 0,054 mmola, 27%).

T.t.: 230°C (rozkład).

IR (KBr): 2945, 1726, 1502, 1451 cm’1 ‘H NMR (wolna zasada, CDCb): 6,95 - 7,32 (m, 10H), 6,65 (dd, J = 8,8,2,5Hz, 1H), 6,61 (d, J = 8,8Hz, 1H), 6,49 (d, J = 2,5Hz, 1H), 4,41 (d, J = 12,1Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 2,70 - 3,70 (m, 7H), 2,31 - 2,60 (m, 3H), 1,67 - 1,85 (m, 1H), 1,33 - 1,49 (m, 1H).

Tytułowe związki z przykładów XIV i XV otrzymano według przykładu XTH.

Przykład XIV. Dwuchlorowodorek kwasu (3R*, 4S*, 5S*, 6S*)'5'(2'metoksy-5metylotiobenz.yloamlno)'6-difcnylometvlo-l'azabicyklo[2.2.2]oktanO'3-karboksylowego

T.t.: 158 - l63°C.

IR (KBr, wolna amina): 3450, 1630,1597,1487, 1443, 1244, 1029, 813, 750,701,696 cm'¹.

^!H NMR (CDCI3, wolna amina): 7,35 - 7,04 (m, 11H), 6,76 (d, J = 2,2Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,8Hz, 1H), 4,50 (d, I = 12,1Hz, 1H), 3,68 - 3,52 (m, 4H), 3,50 (s, 3H), 3,33 - 3,06 (m, 5H), 2,90 (q, 1H), 2,83 - 2,56 (m, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,11 (br s, 1H), 1,80 - 1,65 (m, 2H), 1,17 (t, J = 7,0Hz, 3H), 1,11 (t, J = 7,0Hz, 3H).

Schemat syntezy dla przykładów XV i XVI

Przykład XVI

172 069

Przykład XV. (3R*, 4S', 5S*, 6S *)-6-Difeny lornety lo-5-(2-metoksy-5-mety loL obenzyloamino)-l-azabicyklo[2.2.2]oktano-3-karboksylan metylu (66)

Roztwór kwasu (3R*, 4St, 5S+, óSGU-U-iueioksy-S-iTLiyloiiijbcHzyloarnirioj-ó-difenylometylo-l-azabicyklo[2.2.2]oktano-3-karboksylowego (tytułowy związek z przykładu XIV, 0,40 g, 0,65 mmola) w 10% HCl/MeOH (5 ml) ogrzewano 2 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po ochłodzeniu do w temperaturze pokojowej, usunięto rozpuszczalnik. Dodano wodny roztwór NaHCCb (pH=8), warstwę organiczną ekstrahowano dwa razy EtOAc (70 ml). Połączone wyciągi przemyto solanką, osuszono (MgSO.4) i odparowano. Pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym przez zastosowanie jako eluenta heksanu:EtOAc = 3:2, otrzymując 66 (0.20 g, 56%).

T.t.: 70 73°C.

IR (KBr): 3440, 2950, 1730, 1495 cm.

‘H NMR (CDCI3, wolna amina): 7,30 - 7,05 (m, 11H), 6,72 (d, J = 2,2Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,4Hz, 1H), 4,43 (d, J = 12,1Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,65 - 3,52 (m, 3H), 3,24 (d, J= 13,2Hz, 1H), 3,20-2,92 (m, 4H), 2,66 - 2,43 (m, 3H), 2,42 (s, 3H), 1,92- 1,75 (m, 1H), 1,50 - 1,32 (m, 1H).

Przykład XVI. Dwuchlorowodorek (3R*, 4R', 5R*, 6R*J-5-(2-metoksy-5-metylotiobenzyl^ami^o)^^-^(^łf<^r^A^ll^i^i;t}^l<^^ 1 -azabicyklo[2.2.2]oktano-3-karboksylanu metylu (68)

Do roztworu 66 (0,141 g, 0,25 mmola) w suchym MeOH (3 ml) dodano w jednej porcji 60% NaH (20 mg, 0,50 mmola), w temperaturze pokojowej. Mieszaninę ogrzewano 2 godziny w 50°C. Usunięto rozpuszczalnik, ekstrahowano EtOAc (100 ml). Warstwę organiczną przemyto solanką, osuszono (MgSOh) i odparowano. Pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym, stosując heksan: EtOAc=l:l jako eluent i otrzymano 68 (28 mg, 20%).

T.t.: 144- 147°C.

IR (KBr): 3420, 1730, 1495 cm⁴.

*H NMR (CDCh, wolna amina): 7,29 - 7,05 (m, 11H), 6,74 (d, J = 2,2Hz, 1H), 6,61 (d, J = 8,4Hz, 1H), 4,41 (d, J = 12,1Hz, 1H), 3,84 (d„J = 7,3, 12,1Hz, 1H), 3,72 - 3,62 (m, 1H),3,68 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 3,58 - 3,49 (m, 2H), 3,31 (dt, J = 2,7, 13,6Hz, 1H), 3,15 (d, J = 13,6Hz, 1H), 2,87 - 2,75 (m, 2H), 2,70 - 2,62 (m, 1H), 2,62 - 2,48 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,11 - 1,97 (m, 1H).

Przykład XVII. Dwuchlorowodorek kwasu (2R*, 4R', 5R*, 6R*)-6-difenylometylo5-(2-metoksy-5-metylotiobenzyloamino)-l-azabicyklo[2.2.2]oktano-2-karboksylowego

Tytułowy związek otrzymano analogicznie jak w przykładzie XHI.

T.t.: 162- 167°C.

IR (KBr): 3430, 1740, 1495 cm⁴.

‘H NMR (CDCh): 7,36 - 7,25 (m, 10H), 7,14 (dd, J = 2,6, 8,4Hz, 1H), 6,71 (d, J = 2,6Hz, 1H), 6,67 (d, J = 8,4Hz, 1H), 4,65 (d, J = 12,1Hz, 1H), 4,26 (dd, J = 8,4 12,1Hz, 1H), 3,79 - 3,67 (m, 1H), 3,53 (s, 3H), 3,50 - 3,20 (s, 3H), 3,10 - 2,80 (m. 1H), 2,70 - 2.57 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,33 - 2,15 (m, 1H), 2,72 - 2,60 (m, 1H).

Przykład XVIII. Dwuchlorowodorek (2R*, 4R', 5R', 6R*)-6-difenylometylo-5-(2metoksy-5-metoksytiobenzyloamino)-1-azabicyklo[2.2.2]oktano-2-karboksylanu metylu

Tytułowy związek otrzymano w ten sam sposób jak użyty do wytwarzania związku 66 (przykład XV).

T.t.: 132- 136°C.

IR (KBr): 3440, 1720, 1495 cm⁴.

'H NMR (CDCh, wolna amina): 7,34 - 7,03 (m, 11H), 6,74 (d, J = 2,6Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,4Hz, 1H), 4,45 (d, J = 11,7Hz, 1H), 3,69 - 3,47 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 3,20 (d, J = 13,2Hz, 1H), 3,12-2,96 (m, 1H), 2,90 (dd, J = 4,0, 8,1Hz, 1H), 2,70 - 2,56 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,23- 2,10 (m, 2H), 1,95 - 1,80 (m, 1H), 1,73 - 1,60 (m, 1H), 1,32 - 1,20 (m, 1H).

Przykład XIX. Dwuchlorowodorek (3R, 4S, 5S, 6S)-5-(2-metoksy-5-metylotiobenzyloamino)-6-difenylometylo-l-azabicyklo[2.2.2]oktano-3-karbonamidu

Tytułowy związek jest izomerem optycznym dwuchlorowodorku (3R*, 4S*, 5S*, 6S*)5-(2-metoksy-5-i^iett/l^-tiobenzyloamino)-6-difcn^l^metⁱylo-l^a^z^2^t^^c^y^k^]^c^[^.21.^]^^k^t^a^r^c^^^^ka

172 069 rbonamidu i został otrzymany z (-)-(3S, 4S)-N,N-dietylo-5-ketO-l-azabicyklo[2.2.2]oktano-3karbonamidu w sposób podobny do tego, który opisano w przykładach V, XI i XII

T.t.: 218 - 225°C.

IR (KBr): 3300, 3200, 1690, 1495 cm’1 ‘H NMR (270 MHz, CDCI3, ppm): 7,33 - 7,10 (11H, m), 6,72 (1H, d, J = 2,6Hz), 6,67 (d, J = 8,4Hz, 1H), 5,76 (s, 1H), 5,42 (br s, 1H), 4,46 (d, J = 12,1Hz, 1H), 3,85 - 3,74 (m, 1H), 3,61 - 3,56 (m, 1H), 3,55 (s, 1H), 3,28 - 2,98 (m, 5H), 2,80 - 2,43 (m, 3H), 2,42 (s, 3H), 1,92 - 1,65 (m,2H).

[a]^ = +20,8° (c=0,50, DMSO).

Przykład XX. Dwuchlorowodorek kwasu (3R, 4S, 5S, 6S)-5-(2-metoksy-5-metylotiobenzyloammo)-6-dlfenylometylo-l-azabicyklo[2.2.2]-oktaro-35karboksylowego

Tytułowy związek jest izomerem optycznym tytułowego związku z przykładu XIV1 został otrzymany z tytułowego związku z przykładu XIX w sposób podobny do tego, który opisano w przykładzie XIII.

T.t: 212 - 215°C.

IR (KBr): 3400, 3200, 1720, 1495 cm¹.

‘H NMR (270 MHz. CDCI3, ppm, wolna zasada): 7,45 - 7,10 (m, 11H), 6,72 (s, 1H), 6,65 (d, J = 8,8Hz, 1H), 4,47 (d, J = 11,0Hz, 1H), 3,53 (s, 3H), 3,62 - 2,62 (m, 11H), 2,41 (s, 3H), 2,04 - 1,90 (m, 1H), 1,82 - 1,62 (m, 1H).

[a^⁵ = +12,0° (c=l,00, DMSO).

Przykład XXI. Dwuchlorowodorek (3R, 4S, 5S, SS-55((2,5-dimetoksybenzyloammo)6-diferylometylo-l-cβabicykk)[2.2.2]oktano-3-karbonamidu

Tytułowy związek jest izomerem optycznym tytułowego związku z przykładu XII i został otrzymany z (-)-(3S, 4S)5N,N-dietylo-5-keto-l-azabicyklo-[2.2.2]oktano-3-karboramidu w sposób podobny do tego, który opisano w przykładach I, V, XI i XII.

T.t.: 191 - 196°C.

IR (KBr): 3300, 3200, 1685, 1505 cm'.

*H NMR (270 MHz, CDCI3, ppm): 7,33 - 7,08 (m, 10H), 6,71 - 6,62 (m, 2H), 6,35 (d, J = 2,9Hz, 1H), 5,44 (br s, 2H), 4,46 (d, J = 12,1Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 3,70 - 3,45 (m, 2H), 3,30 - 2,93 (m, 5H), 2,75 - 2,60 (m, 1H), 2,54 - 2,38 (m, 2H). 1,93 - 1,77 (m. 1H). 1,70 1,55 (m, 1H).

[a]_D25 = +18,6° (c=0,50, DMSO).

Przykład XXII. Dwuchlorowodorek kwasu (3R, 4S, 5S, 6S)-5-(2,5-dimetoksybenzyloammo)-6-difenylometylo-l-azabicyklo[2.2.2]oktano-3-karboksylowego

Tytułowy związek jest izomerem optycznym tytułowego związku z przykładu XIII i został otrzymany z tytułowego związku z przykładu XXI w sposób podobny do tego, który opisano w przykładzie XIII.

T.t.: 238 - 245°C.

IR (KBr): 3500, 1720, 1505, 1440 cm’1 ‘H NMR (270 MHz, CDCI3, ppm, wolna zasada): 7,32 - 7,02 (m, 10H), 6,56 (m, 2H), 6,41 (br s, 1H), 4,38 (d, J = 11,0Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,90 - 3,45 (m, 2H), 3,44 (s, 3H), 3,25 - 2,95 (m, 4H), 2,74 - 2,20 (m, 5H), 1,90 - 1,55 (m, 2H).

[a]o = +12,7° (c=l,00, DMSO).

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 4,00 zł

Claims

Zastrzeżenie patentowe

Sposób wytwarzania nowych pochodnych podstawionej 3-aminochinukhdyny o wzorze 1 wzór 1 w którym W oznacza grupę karboksylową, Ar¹ oznacza ewentualnie podstawiony fenyl, w którym podstawnikiem jest jedna lub więcej grup (C-Cejalkoksylowych lub (Ci-C₆)alkllotiolowych, a każdy Ar i Ar' oznacza grupę fenylową, i ich dopuszczalnych farmaceutycznie soli, znamienny tym, że związek o wzorze 1' ' wzór 1 w którym W' oznacza grupę amidową, a Ar1 Ar² i Ar' mają wyżej podane znaczenie, poddaje się hydrolizie i otrzymany związek ewentualnie przekształca się w sól.