UA59417C2 - Сполуки піперидиніламінометильних трифлуорометильних циклічних етерів, фармацевтична композиція (варіанти) та спосіб лікування (варіанти) - Google Patents

Сполуки піперидиніламінометильних трифлуорометильних циклічних етерів, фармацевтична композиція (варіанти) та спосіб лікування (варіанти) Download PDF

Info

Publication number
UA59417C2
UA59417C2 UA2000042374A UA00042374A UA59417C2 UA 59417 C2 UA59417 C2 UA 59417C2 UA 2000042374 A UA2000042374 A UA 2000042374A UA 00042374 A UA00042374 A UA 00042374A UA 59417 C2 UA59417 C2 UA 59417C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
methoxy
disorders
methyl
trifluoromethyl
dihydroisobenzofuran
Prior art date
Application number
UA2000042374A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Куніо Сатаке
Original Assignee
Файзер Інк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Файзер Інк. filed Critical Файзер Інк.
Publication of UA59417C2 publication Critical patent/UA59417C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/76—Benzo[c]pyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Згідно з винаходом запропоновано сполуку формули (І) та її фармацевтично прийнятні солі, в яких R1 - (С1-С6)алкіл, R2 - гідроген, (С1-С6)алкіл, галоген(С1-С6)алкіл або феніл, R3 - гідроген або галоген, R4 та R5, незалежно, - гідроген, (С1-С6)алкіл або галоген(С1-С6)алкіл, а n=1, 2 чи 3. Ці сполуки корисні як аналгетичні чи антизапальні засоби або при лікуванні серцево-судинних хвороб, алергічних розладів, розвитку судин, розладів кишково-шлункового тракту, розладів центральної нервової системи, запальних хвороб, блювання, нетримання сечі, болю, мігрені, суворих розладів тривожності, стресових розладів, тривожності, головних депресивних розладів, головних депресивних розладів з тривожністю, депресії, сонячної еритеми, сексуальної дисфункції, біполярних розладів, розладів використання речовин, шизофренічних розладів, розладів руху, розладів пізнавальної здатності, а також хвороб, розладів та шкідливих станів, що викликані Helicobacter pylori тощо, у ссавців, особливо, людини. Розкрито також інтермедіати для виготовлення сполук формули (І).

Description

Опис винаходу
Згідно з винаходом запропоновано нові сполуки циклічних піперидиніламінометильних трифлуорметильних 2 етерів та їх фармацевтично прийнятні солі, фармацевтична композиції, що включають такі сполуки, та використання таких сполук як антагоністів субстанції Р.
Субстанцією Р є природно існуючий ундекапептид, що належить до родини тахікінінів пептидів, останні названо так внаслідок їх швидкої стимулюючої дії на тканину гладеньких м'язів. Точніше, субстанція Р є фармацевтично активним нейропептидом, який виробляється у ссавцях (вперше було виділено з кишок) та має 70 характерну амінокислотну послідовність, яка проілюстрована О.Р .Мебег еї аї.,, в патенті США 4680283. Широке залучення субстанції Р та інших тахікінінів у патофізіологію ряду хвороб добре проілюстровано в рівні техніки. Наприклад, нещодавно було показано, що субстанцію Р залучено при передачі болю чи мігрені, а також таких розладах центральної нервової системи, як тривожність та шизофренія, при таких респіраторних та запальних хворобах, як астма та ревматоїдні артрити, відповідно, та при кишковошлункових розладах і хворобах 72 кишковошлункового тракту, подібно виразковому коліту, синдрому подразненого кишечнику, хворобі Крона тощо.
Було також повідомлено, що антагоністи тахікінінів корисні при лікуванні серцево-судинних хвороб, алергічних станів, імунорегуляції, розширенні судин, бронхоспазмі, рефлексі чи нейронній регуляції внутрішніх органів, сенільній деменції типу Альцгеймера, блювоті, сонячній еритемі та інфекції Неїїсорасіег руїогі.
У міжнародній патентній публікації УМО 97/08144 розкрито як антагоністи субстанції Р широкий ряд заміщених піперидинових сполук, включаючи піперидинові сполуки, що мають замісник, який містить конденсоване кільцеве угрупування, що включає атом оксигену.
Потрібні антагоністи субстанції Р, що мають поліпшену активність і послаблену побічну дію.
Згідно з винаходом запропоновано сполуки циклічних піперидиніламінометильних трифлуорметильних етерів формули (І) с в (о)
Ес-т (СН
М М ді
Мн ов! «- () «
Ж
Н м Ф ві
ІС в) та їх фармацевтичне прийнятні солі, в яких
В -(С4-Св)алкіл,
В2 - гідроген, (Сі-Св)алкіл, галоген(С.--Св)алкіл або феніл, « в3- гідроген або галоген, -о 79 В та ВУ, незалежно - гідроген, (С4-Св)алкіл або галоген(С.--Св)алкіл, а с п 1,2 чи 3. :з» Ці сполуки корисні як антагоністи субстанції Р, а тому корисні при лікуванні розладів чи станів, що вибрано з серцево-судинних хвороб, алергічних станів, розвитку судин, розладів кишково-шлункового тракту, 415 розладів центральної нервової системи, запальних хвороб, блювоти, невтримання сечі, болю, мігрені, суворих сл розладів тривожності, стресових розладів, тривожності, головних депресивних розладів, головних депресивних розладів з тривожністю, депресії, сонячної еритеми, сексуальної дисфункції, біполярних розладів, розладів се) використання речовин, шизофренічних розладів, розладів руху, розладів пізнавальної здатності, а також хвороб, їз розладів та шкідливих станів, що викликано Неїїсобрасіег руїогі, або подібних, у ссавців, особливо, людини. Ці 5р сполуки особливо корисні як антизапальні чи антиблювальні засоби, або засоби для лікування центральної -й нервової системи. Такі розлади центральної нервової системи включають головні депресивні розлади, депресію, «м головні депресивні розлади з тривожністю, дистимію, маніакальну депресію (біполярні чи циклотимічні розлади), розлади тривожності, компульсивні розлади опасистості (ОСІ), панічний розлад, синдром фобіального посттравматичного стресу, невралгію та такі розлади пізнавальної здатності, як слабоумство та розлад пам'яті, вв а також при синдромі Туретта, акінетично-ригідному синдромі, асоційованих з хворобою Паркінсона розладах рухомості, пізній дискінезії та інших дискінезіях. Ці сполуки особливо корисні при лікуванні блювоти, (Ф) включаючи гостру, затриману чи попереджувальну блювоти, як-то викликаної хіміотерапією, радіацією, г хірургічними операціями, вагітністю, дією кишечнику, вестибулярними розладами, токсинами, мігренню та змінами внутрішньочерепного тиску блювоти чи нудоти. Точніше, ці сполуки використовують при лікуванні во блювоти, що викликана такими іншими фармакологічними засобами, як роліпрам чи морфін. Ці сполуки корисні також як антагоністи субстанції Р з нижчою схильність до метаболізму в ссавцях, особливо, людині. Ці сполуки також корисні при лікуванні хронічного та гострого болю, включаючи гіпераналгетичний біль, невропатичний біль, післяопераційний біль та асоційований з пошкодженням нервів біль.
Згідно з винаходом запропонована також фармацевтична композиція для лікування розладів чи станів ве ссавців, для яких необхідна антагоністична активність відносно субстанції Р, яка включає кількість сполуки формули (І) чи її фармацевтично прийнятної солі, що ефективна при лікуванні таких розладів чи станів, та фармацевтично прийнятний носій.
Згідно з винаходом запропоновано також спосіб лікування розладів чи станів ссавців, для яких необхідна антагоністична активність відносно субстанції Р, який включає вживання потребуючим такого лікування ссавцем кількості сполуки формули (І) чи її фармацевтично прийнятної солі, що ефективна при лікуванні таких розладів чи станів.
Згідно з винаходом запропонована також фармацевтична композиція для лікування розладів чи станів, що вибрано з серцево-судинних хвороб, алергічних розладів, розвитку судин, розладів кишково-шлункового тракту, розладів центральної нервової системи, запальних хвороб, блювоти, невтримання сечі, болю, мігрені, суворих 7/0 розпадів тривожності, стресових розладів, тривожності, головних депресивних розладів, головних депресивних розладів з тривожністю, депресії, сонячної еритеми, сексуальної дисфункції, біполярних розладів, розладів використання речовин, шизофренічних розладів, розладів руху, розладів пізнавальної здатності, а також хвороб, розладів та шкідливих станів, що викликано Неїїсорасіег руїогі, у ссавців, особливо, людини, яка включає кількість сполуки формули (І) чи її фармацевтично прийнятної солі, що ефективна при лікуванні таких розладів 7/5 Чи станів, та фармацевтично прийнятний носій.
Згідно з винаходом запропоновано також спосіб лікування розладів чи станів, що вибрані з серцево-судинних хвороб, алергічних розладів, розвитку судин, розладів кишково-шлункового тракту, розладів центральної нервової системи, запальних хвороб, блювоти, невтримання сечі, болю, мігрені, суворих розладів тривожності, стресових розладів, тривожності, головних депресивних розладів, головних депресивних розладів з тривожністю, 20 депресії, сонячної еритеми, сексуальної дисфункції, біполярних розладів, розладів використання речовин, шизофренічних розладів, розладів руху, розладів пізнавальної здатності, а також хвороб, розладів та шкідливих станів, що викликано Неїїсобасіег руїогі, у ссавців, особливо, людини, який включає вживання потребуючим такого лікування ссавцем кількості сполуки формули (І) чи її фармацевтичне прийнятної солі, що ефективна при попередженні чи лікуванні таких розладів чи станів. сч 25 Використаний термін "лікування" означає обернення, полегшення, інгібування розвитку або попередження розладів чи станів, до яких застосовано цей термін, або одного чи більше симптомів таких розладів чи станів. (8)
Термін "галоген" в описі означає флуор, хлор, бром чи йод, переважно флуор чи хлор.
Термін "алкіл" означає лінійний чи розгалужений насичений радикал, включаючи без обмеження метил, етил, "-пропіл, /-пропіл та трет-бутил. М зо Термін "галоген(С.і-Св)алкіл" означає лінійний чи розгалужений чи циклічний (С.і-Сд)алкіл, що заміщений одним чи більше (переважно 1-7) галогенами. Ці сполуки включають без обмеження трифлуорметил, -- дифлуоретил, трифлуоретил, пентафлуоретил, трифлуорізопропіл, тет-рафлуорізопропіл, пентафлуорізопропіл, «г гексафлуорізопропіл тощо.
Сполуки формули (І) містять щонайменше три хіральних центри, а тому існують як щонайменше дві ме) 35 діастереоізомерні пари оптичних ізомерів, включаючи епімери. До рамок винаходу включено як окремі ізомери ю сполук формули (І), так і їх суміші.
Кращою групою сполук формули (І) є та, де В - (С4-Сз)алкіл, В - гідроген, (С14-Сз)алкіл, га-логен(С.-С)алкіл або феніл: З - гідроген або флуор; Б? та Е?, незалежно - гідроген, (Сі-Сз)алкіл або « галоген(С 1-Сз)алкіл; ап - 2 чи 3. 40 Найкращою групою сполук формули (І) є та, де Б - метил; БК? - гідроген, метил, трифлуорметил або З с феніл; ЯЗ Гідроген; а Е7Та В - гідроген. "з Сполуки формули (І) переважно мають (25,35)-конфігурацію з піперидиновим кільцем.
Кращими окремими сполуками є: (25,35)-3-(6-метокси-3-трифлуорметил-1,3-дигідроїізобензофуран-5-іл)уметиламіно-2-фенілпіперидин або його солі; о (25,35)-3-(6-метокси-1-метил-1-трифлуорметилізохроман-7-іл)уметиламіно-2-фенілпіперидин або його солі; (Се) (25,35)-3-(6-метокси-3-метил-З-трифлуорметил-1,3-дигідроїзобензофуран-5-іл)уметиламіно-2-фенілпіперидин або його солі; т 50 (25,35)-3-(6-метокси-3-феніл-З-трифлуорметил-1,3-дигідроізобензофуран-5-ілуметиламіно-2-фенілпіперидин - або його солі та що (25,35)-3-(1-(6-метокси-3-метил-З-трифлуорметил-1,3-дигідроїізобензофуран-5-іл)етиламіно|-2-фенілпіпериди н або його солі.
Найкращими окремими сполуками є: (25,35)-3-1К)-6-метокси-1-метил-1-трифлуорметилізохроман-7-іл|метиламіно-2-фенілпіперидин або його солі, та
ГФ) (25,35)-34(3К)-6-метокси-3-метил-З-трифлуорметил-1,3-дигідроїзобензофуран-5-іл)метиламіно-2-фенілпіпер юю идин або його солі.
Далі, згідно з винаходом запоопоновано сполуку формули (І): 60 є
Іо о (СНап
М
65 ок!
де МУ - гідроген або С(О-)С- де С - Н, (С1-Св)алкіл або галоген(С.--Св)алкіл;
В - (С4-Св)алкіл (переважно метил); К2 - гідроген, (Сі-Св)алкіл, галоген(С4-Св)алкіл або феніл (переважно гідроген, метил, трифлуорметил або феніл); а п - 1, 2 чи З (переважно 1 чи 2).
Ці сполуки формули (Ії) можуть бути корисні як інтермедіати для виготовлення сполук формули (І). Сполуки формули (Ії) мають один хіральний центр. Тому до рамок винаходу включено окремі ізомери сполук формули (ІП) та їх суміші.
Кращі сполуки формули (Ії) включають енантіомерні пари 5-метокси-1-трифлуорметил-1,3-дигідроізобензофурану; 70 б-метокси-З-трифлуорметил-1,3-дигідробензофуран-5-карбальдегіду; 5-метокси-1,1-бістрифлуорметил-1,3-дигідроїізобензофурану; б-метокси-3,3-біс(трифлуорметил)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбальдегіду; б-метокси-1 -метил- 1-трифлуорметилізохроман; б-метокси-1-метил-1-трифлуорметилізохроман-7-карбальдегід; 5-метокси-1-метил-1-трифлуорметил-1,3-дигідроізобензофуран; б-метокси-3-метил-3-трифлуорметил-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбальдегід; 1-трифлуорметил-6б-метокси-1-феніл-1,3-дигідроізобензофуран;
З-трифлуорметил-б-метокси-3-феніл-1,3-дипдроізобензофуран-5-карбальдегід та 5-ацетил-3-метил-б6-метокси-3З-трифлуорметил-1,3-дигідроізобензофуран.
Найкращі сполуки формули (ІІІ) включають: (1К)-6-метокси-1-метил-1-трифлуорметилізохроман; (1к)-6-метокси-1-метил-1-трифлуорметилізохроман-7-карбальдегід; (15)-6-метокси-1-метил-1-трифлуорметилізохроман; (15)-6б-метокси-1-метил-1-трифлуорметилізохроман-7-карбальдегід; Га (1к)-5-метокси-1-метил-1-трифлуорметил-1,3-дигідроізобензофуран; (1Кк)-6-метокси-3-метил-З-трифлуорметил-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбальдегід: і9) (15)-5-метокси-1-метил-1-трифлуорметил-1,3-дигідроїзобензофуран; та (15)-6-метокси-3-метил-З3-трифлуорметил-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбальдегід.
Загальний синтез: -
Сполуки циклічних піперидиніламінометильних трифлуорметильних етерів формули (І) згідно з винаходом можна виготовити як описано нижченаведеною схемою реакцій. -
Якщо не визначено інше, у наступній схемі реакцій 2", 2, в в, в, О та п визначені вище, а 7 - гідроген ч«ЖЕ або амінозахисна група.
Схема 1 ілюструє спосіб виготовлення сполуки формули (Іа) відновним алкілуванням сполуки (ІЇ) сполукою Ф (І). ІС)
Схема 1
В: к пе А сн « о уп по (СНлп о в) с
І» ве м мно ов! " ов!
М Ху т Я зо Па)
У І й «Відновне ето пуве ВЗ 2 Хез
Сполуку формули (Іа), де 7 - гідроген або амінозахисна група, можна синтезувати відновним алкілуванням (Се) змінної сполуки формули(І) сполукою формули (І) згідно з відомим описаним в міжнародній патентній 1» публікації МУО 97/03066 способом. Реакцію можна провести у присутності придатного відновнику в реакційне інертному розчиннику. Придатні відновники включають, наприклад, такі борогідриди, як тріацетоксиборогідрид - 70 натрію, борогідрид натрію та ціаноборогідрид натрію, борани, алюмогідрид літію, та тріалкілсилани. Придатні ще розчинники включають такі полярні розчинники, як метанол, етанол, дихлорметан, тетрагідрофуран, діоксан та етилацетат. Реакцію можна проводити при температурах від -78"С до температури кипіння розчиннику, переважно при температурах 0-257С протягом 5 хвилин - 48 годин, переважно 0,5-48 годин. Переважно сполуки формули (Іа), де ОО не представлено гідрогеном, можна отримати реакцією сполуки (Ії) зі сполукою (ІІ), де М - ацил. Реакцію можна провести у присутності такого відновнику, як ціаноборогідрид натрію та такої кислоти
ГФ) Л'юїса, як хлорид стануму(ІМ) в такому реакційне інертному розчиннику, як дихлорметан (Теїганеагоп І ебегз, 7 Мої 31, Р.5547, 1990). Коли 2 - амінозахисна група, її можна видалити після відновного алкілування відомими фахівцям способами (Див. наприклад, Сгеепе, ТИ. МУ. еї аі., "Ргоїесіїме (згоцрз іп Огдапіс Зупіпевів", допп
УМпеуйкЗопв, Іпс., 1991) з отриманням сполуки формули (І), особливо, коли 7 - трет-бутоксикарбоніл (скорочено 60 Вос), який можна видалити у присутності такої кислоти, як НСІ, в такому реакційне інертному розчиннику, як метанол, в інертній атмосфері (наприклад, під азотом).
Вихідні матеріали формули (І) можна виготовити з протектованим атому нітрогену (25,35)-3-аміно-2-фенілпіперидинової сполуки, яку можна виготовити відомими описаними, наприклад, в міжнародній патентній публікації УМО 92/17449. Протектування піперидинового нітрогену сполуки формули (ІІ) бо можна провести відомими описаними, наприклад, в міжнародній патентній публікації УМО 97/03066. Придатними протектувальними групами є, наприклад, Вос, бензилоксикарбонілхлорид (скорочено Ср), або трифлуорацетил.
Наприклад, протектування нітрогену за допомогою Вос провести обробкою (28,35)-3-аміно-2-фенілпіперидинової сполуки (трет-ВОСО)50 у присутності такої основи, як гідроксид натрію, гідрокарбонат натрію та тріетиламін.
Сполуку формули (ІП) можна синтезувати формілуванням чи ацилуванням сполуки формули (ІМ), як ілюстровано схемою 2.
Схема 2
В в вс-77 9, вс-її7-9 70 (Снуп (Снап « Формілування, ацилування » с ій п ов! ОВ!
Можна використовувати відомі способи формілування чи ацилування. Наприклад, пряме формілування 75 можна провести реакцією сполуки формули (ІМ) з придатним формілувальним засобом у присутності придатного каталізатору. Придатні системи формілувальних засобів/каталізаторів включають дихлорметил-метиловий етер/тетрахлорид титану, вінілметиловий етер/тетрахлорид титану, трифлуороцтову кислоту/гексаметилентетрамін (модифіковані умови Даффа) та фосфортрихлороксид/ДМФ (умови Вілсмейера).
Зокрема, формілування сполуки формули (ІМ) вінілметиловим етером/тетрахлоридом титану можна провести в реакційне інертному розчиннику під азотом. Придатні розчинники включають дихлорметан та 1,2-дихлоретан при температурах від -1207С до кімнатної температури протягом 1 хвилини-10 годин, переважно при температурі -18"С протягом 5 хвилин-4 годин. Для формілування можна також застосувати реакцію Даффа згідно з описаними в міжнародній патентній публікації МО 94/24081 умовами реакції.
До того ж, придатний непрямий спосіб формілування включає (ї) галогенування сполуки формули (ІМ), (ії) с заміщення галогену ціаногрупою та (ії) відновлення утвореної заміщеної ціаном сполуки, (ї) Галогенування о можна провести відомими описаними А.Оїай еї аї., (9.Огд.Спет,, Мо! 58, рр.3194-, 1983) способами, (ії)
Заміщення галогену ціаногрупою можна провести відомими описаними О.М.Тзсает еї аї., (Зупій.Соттип., Мої 24, рр.887-, 1994) або К.Такаді еї аї., (Ви/.Спет.бос.Орп, Мо! 64, рр.1118-, 191991) способами, (її)
Використовуване тут відновлення можна провести діїзопропілалюмогідридом (ОІВАГ-Н) у дихлорметані або - нікелем Ренея в мурашиній кислоті.
Ацилування можна провести добре відомим і описаним, наприклад, в Адмапсед Огдапіс Спетівігу. егу --
Магсй, доп Умієеуєбопв, 4-(п Еа., 1992, р.539 та посиланнями звідти ацилуванням Фріделя-Крафтса. Зокрема, Й сполука формули (ІМ) може реагувати з ацилувальним засобом у присутності кислотного каталізатору з утворенням сполуки формули (ІІ). Придатні ацилувальні засоби включають ацилхлорид, ацилфлуорид, та Ф ангідриди, переважно, ацилхлорид. Придатні кислотні каталізатори включають сульфатну кислоту та такі кислоти Л'юїса, як хлорид алюмінію, переважно, хлорид алюмінію. Реакцію звичайно можна проводити при температурах від приблизно -107С до кімнатної температури протягом приблизно 5 хвилин-2 годин, переважно при температурі приблизно 07С протягом приблизно 1 години. «
Циклічні етери формули (ІМ) можна виготовити зі сполуки формул (Ма) чи (МБ) відомими описаними М.Е.Ратат еї а/ї., (9У.Огуд.Спет., Мої 39, рр.2048, 1974) або ілюстрованими схемою З способами. - с Схема З ц у Шлях 4 в? "» 5 всл/лОН (снуу- У? 5 зі
Ст (в; снитоу й ОВ! ЕС А З (Му пеклізація І ій моошяа ОК Ши: сн т» з зп
СН цу 5 Ос йк- М | ї м
ЕС в ; п «м Те р и ов!
ОВ!
Згідно зі шляхом А схеми З сполуку формули (ІМ) можна синтезувати зі сполуки формули (Ма), де У! - Ву, 29 чи СІ, переважно ВІ, а М? - гідроген чи протектований гідроксил (придатний тет-рагідропіраніл, скорочено
Ф! ТНР). Сполуку формули (Ма) можна металізувати обробкою. Далі реакційну суміш можна обробити кю представленою СЕзС(-О)В2 карбонільною сполукою з утворенням діолу (Мс). За потребою протектувальну групу гідроксилу У2 діолу (Мс) можна видалити. Далі діол (Мс) можна циклізувати з утворенням сполуки циклічного етеру формули (ІМ). Металізування сполуки формули (Ма) можна провести у присутності таких металоорганічних сполук, як н-бутиллітій, втор-бутиллітій та трет-бутиллітій. Металізування та наступну реакцію з СЕ 3С(-О)В2 можна провести в такому реакційне інертному розчиннику, як тетрагідрофуран, ефір чи гексан в інертній атмосфері, наприклад, під азотом, при температурах від приблизно -1507С до кімнатної температури протягом приблизно 15 хвилин-12 годин, переважно при температурі приблизно - 120-307"С протягом приблизно 10 бе хвилин-б6 годин. Протектування та депротектування гідроксилу протектувальною групою можна провести в придатних умовах залежно від протектувальної групи, яку вибрано згідно з відомими способами (див.,
наприклад, ОСгеепе, ТП. МУ. еї аі., "Ргогесіїме Сгоцмрз у Огдапіс Зупіпевів", допйп УМІеуєЗопв, Іпс.).
Циклізацію діолу (Мс) можна провести у присутності кислоти відомими описаними МУ.Е.Рагпат еї аї., (Зупіпезів, рр.116-, 1976) або О.Зеерасі еї аї., (Спет.Вег, Мо! 116, рр.8354-, 1994) способами. Придатними Кислотами є, наприклад, гідрохлоридна, сульфонатна, трифлуо-роцтова (ТЕА) або п-толуолсульфонова. Реакцію можна провести при температурі приблизно 2007 протягом 10 хвилин-12 годин, переважно при 60-1507С протягом 30 хвилин-6 годин.
Інакше циклізацію можна провести як реакцію Міцунобі описаним .).К.РаїскК еї а!., ).Ат.Спет.5ос., Мої 116, рр.8354-, 1994) способами. Наприклад, реакцію Міцунобі можна провести у присутності 70 трифенілфосфіну/діегилазидокарбоксилату у такому придатному розчиннику, як дихлорметан під азотом приблизно при 07С протягом приблизно 5 хвилин-6 годин.
Згідно зі шляхом В схеми З сполуку формули (ІМ) можна синтезувати зі сполуки циклічного етеру формули (МБ), де У! - відщеплювана група, циклізацією в одну стадію за допомогою СЕЗ3С(-О)К2 у присутності придатної основи (див. наприклад, ().Огд.Спет., Мої! 41, рр.1184-, 1976). Придатні відщдеплювані групи включають Вг, Сі, 75 тозилатну, мезилатну та трифлатну. Придатні основи включають такі алкіллітії, як н-бутиллітій, втор-бутиллітій та трет-бутиллітій. Наприклад, реакцію можна провести спершу обробкою сполуки формули (МБ) н-бутиллітієм у такому придатному реакційне інертному розчиннику, як тетрагідрофуран/гексан під азотом, при температурах протягом приблизно 5 хвилин-12 годин, переважно при температурі приблизно -120 - -607"С протягом приблизно 10 хвилин-б годин. Далі до реакційної суміші можна додати карбонільну сполуку
СЕзс(5О)В2, а температуру підвищити приблизно до -507С - кімнатної. З іншого боку, наприклад, вихідний матеріал формули (ма), де В! - метил, можна виготовити бромуванням в пара-положенні відомої комерційне доступної анізольної сполуки відомими способами (наприклад, У.Огад.Спет., Мо! 58, рр.7507-, 1993 та
У.Ога.Спет., Мої 46, рр.118-, 1981).
Якщо не позначено інше, тиск у кожній з вищенаведених реакцій не є критичним. Взагалі реакції проводять с під тиском приблизно 1-3 атмосфери, переважно при зовнішньому тиску (приблизно 1 атмосфера). о
Показані на вищенаведених реакційних схемах сполуки формули (І) та інтермедіати можна виділити та очистити такими звичайними способами, як перекристалізація або хроматографічне розділення.
Оскільки сполуки циклічних піперидиніламінометильних трифлуорметильних етерів мають щонайменше два асиметричних центри, вони можуть існувати у різних стереоїзомерних формах чи конфігураціях (наприклад, в. діастереоїзомери, включаючи епімери). Тому сполуки можуть існувати в окремих (ж)- та (-)-оптично активних «-- формах, а також як їх суміш. До рамок винаходу включено усі такі форми. Усі оптичні ізомери та стереоізомери сполук формул (І) та (І) ії їх суміші включено до рамок винаходу. З огляду на сполуки формул (І) та (ІІ) « винахід включає використання рацематів, одної чи більше енантіомерних форм, одної чи більше б діастереомерних форм, або їх сумішей. Сполуки формул (І) та (ІІ) можуть також існувати як таутомери. Винахід стосується використання усіх таких таутомеріє та їх сумішей. Окремі ізомери можна отримати такими відомими іт) способами, як оптичне розділення, фракційна кристалізація, хроматографія чи ВЕРХ діастереоі-зомерних сумішей інтермедіату або сполуки формули (І) чи її прийнятної солі. Також окремі стереоізомери можна синтезувати з прийнятних оптично активних вихідних матеріалів чи інтермедіа-тів, використовуючи будь-який з « описаних тут способів. У випадку, коли сполуки циклічних піперидиніламінометильних трифлуорметильних етерів є основами, вони здатні утворювати широке розмаїття різних солей з різними неорганічними та З с органічними кислотами. Хоч такі солі для призначення тваринам повинні бути фармацевтичне прийнятними, "» часто бажано на практиці спочатку виділити основну сполуку згідно з винаходом з реакційної суміші як " фармацевтичне неприйнятну, а потім просто перетворити її у вільну основу обробкою лужним реагентом, а потім перетворенням вільної основи у фармацевтичне прийнятну сіль. Солі приєднання кислоти основ згідно з винаходом легко виготовити обробкою основи по суті еквівалентною кількістю вибраної неорганічної чи 1 органічної кислоти у водному чи придатному органічному розчиннику, як--то метанол чи етанол. Обережним со випарюванням розчиннику легко отримати потрібну тверду сіль. Кислоти, що можна використати для виготовлення фармацевтичне прийнятних солей приєднання кислоти вищезгаданих основ згідно з винаходом, є ве тими, що утворюють нетоксичні солі приєднання кислоти, тобто солі, які містять фармацевтичне прийнятні --к3 20 аніони, як-то хлоридний, бромідний, нітратний, фосфатний чи гідрофосфатні, сульфатний чи гідросульфатний, ацетатний, лактатний, цитратний чи гідроцитратний, тартратний чи гідротартратний, сукцинатний, малеатний, "м фумаратний, глюко-натний, сахаратний, бензоатний, метансульфонатний, етансульфонатний, бензолсульфонатний, п-толуолсульфонатний та памоатний (тобто 1,1'метилен-біс-(2-гідрокси-3-нафтоатний).
Сполуки циклічних піперидиніламінометильних трифлуорметильних етерів згідно з винаходом виявляють значну активність відносно зв'язування рецептору субстанції Р, а тому перспективні при лікуванні широкого
ГФ! розмаїття клінічних станів, для яких характерний надлишок активності вищезгаданої субстанції Р. Такі стани включають серцево-судинні хвороби, алергічні розлади, розвиток судин, розлади кишково-шлункового тракту, о розлади центральної нервової системи, запальні хвороби, блювоту, невтримання сечі, біль, мігрень, суворі розлади тривожності, стресові розлади, тривожність, головні депресивні розлади, головні депресивні розлади з 60 тривожністю, депресію, сонячну еритему, сексуальну дисфункцію, біполярні розлади, розлади використання речовин, шизофренічні розлади, розлади руху, розлади пізнавальної здатності, а також хвороби, розлади та шкідливі стани, що викликано Неїїсорасіег руїогі у ссавців, особливо, людини. При лікуванні блювоти ці сполуки краще використовувати у комбінації з антагоністом рецептору 5НТз.
Активні сполуки циклічних піперидиніламінометильних трифлуорметильних етерів формули (І) згідно з бо винаходом чи їх фармацевтичне прийнятні солі можна призначати ссавцям перораль-но, парентерально (наприклад, внутрішньовенне, внутрішньо-м'язово чи підшкірно) чи за місцем. Взагалі, ці сполуки найкраще призначати людині у дозах приблизно 0,3-75Омг/добу, хоча в залежності від маси та стану лікованої особи та конкретного вибраного способу призначення. Однак, найзастосованішими є рівні доз приблизно 0,06-бмг/кг маси тіла/добу.
Однак, в залежності від виду лікованої тварини та її індивідуальної чутливості до вказаного лікувального засобу, а також типу вибраної фармацевтичної композиції та періоду і інтервалу вживання, можливі варіації. В деяких випадках рівні доз менше нижчої межі вищезазначеного інтервалу, можуть бути більш ніж адекватними, а в інших випадках можна призначати ще більші дози без виклику будь-яких шкідливих побічних ефектів, за умови, що такі вищі дози спершу поділяють на кілька невеликих доз для вживання протягом доби. 70 Сполуки циклічних піперидиніламінометильних трифлуорметильних етерів згідно з винаходом можна призначати поодинці чи у комбінації з фармацевтичне прийнятними носіями чи розріджувачами будь-яким з попередньо визначених вищезазначених способів, таке призначення може бути здійснене одиничною чи багаторазовими дозами. Точніше, нові терапевтичні засоби згідно з винаходом можна призначати у широкому розмаїтті різних дозованих форм, тобто їх можна поєднувати з різними фармацевтичне прийнятними інертними носіями у форму таблеток, капсул, пастилок, твердих льодяників, порошків, спреїв, кремів, мазей, супозиторіев, желе, гелей, паст, лосьйонів, мазей, водних суспензій, придатних для ін'єкцій розчинів, еліксирів, сиропів, тощо. Такі носії включають тверді розріджувачі чи наповнювачі, стерильні водні середовища та різні нетоксичні органічні розчинники. Більш того, пероральні фармацевтичні композиції можна припустимо підсолоджувати та/або підсмаковувати. Звичайно терапевтичне ефективні сполуки згідно з винаходом присутні у 2о таких дозованих формах у концентраціях приблизно 5,0-7095 за масою.
Для перорального призначення можна застосовувати таблетки, що містять такі різні наповнювачі, як мікрокристалічна целюлоза, цитрат натрію, карбонат кальцію, дикальційфосфат та гліцин, з різними дезінтегрувальними засобами, як-то крохмаль (переважно, кукурудзяний, картопляний чи з тапіоки), алгінова кислота та деякі комплексні силікати, разом з гранулювальними засобами типу полівінілпіролідону, сахарози, сч г желатину та камеді. Крім того, для таблетування часто бувають корисні змащувальні засоби, як-то стеарат магнію, додецилсульфат натрію та тальк. Тверді композиції подібного типу можна застосовувати як наповнювачі і) для желатинових капсул, переважно, матеріали в цьому випадку включають лактозу чи молочний цукор, а також високо-молекулярний поліетиленгліколь. Коли для перорального призначення потрібні водні розчини та/або еліксири, активний інгредієнт можна поєднувати з різними підсолоджувальними чи смаковими засобами, М. зо барвниками, а за бажанням, емульгувальними та/або суспендувальними засобами разом з такими розріджувачами, як вода, етанол, пропіленгліколь, гліцерин та різні їх комбінації. --
Для парентерального призначення можна застосовувати розчини сполуки згідно з винаходом у кунжутному «Е чи арахісовому маслі, або у водному пропіленгліколі. Водні розчини потрібно припустимо за необхідністю буферувати (переважно, рН»8), а рідкий розріджувач спершу робити ізотонічним. Такі водні розчини придатні ме)
Зв ДЛЯ внутрішньовенних ін'єкцій. Масляні розчини придатні для внутрішньо-м'язових, підшкірних та ю внутрішньо-суглобових ін'єкцій. Виготовлення усіх цих розчинів в стерильних умовах легко досягти стандартними добре відомими фахівцям фармацевтичними способами.
Крім того, можливо призначати сполуки згідно з винаходом за місцем при лікуванні, наприклад, станів запалення шкіри, робити це краще кремами, желе, пастами, мазями тощо згідно зі стандартною « фармакологічною практикою. з с Активність сполуки згідно з винаходом як антагоністу субстанції Р можна визначити за її здатністю . інгібувати приєднання субстанції Р до її рецепторної ділянки у СНО-клітинах (яєчнику китайського хом'яка), и?» які експресують рецептор МК, або клітинах ІМ-9, застосовуючи радіоактивні реагенти. Антагоністична активність описаних тут сполук циклічних піперидиніламінометильних трифлуорметильних етерів як антагоністів субстанції Р можна оцінити стандартним описаним О.Об.Рауап еї аїЇ., (Те догпа! ої іттипоіоду., Мо! 133, с рр.3260, 1984) способом аналізу, який включає по суті визначення концентрації індивідуальної сполуки, що потрібна для зменшення на 5095 кількості радіомічених реагентів субстанції Р (ЗР) на її рецепторних ділянках у ік вказаній виділеній тканині чи клітинах, отримуючи так характеристичну величину ІКсо для кожної тестованої їх сполуки. Точніше, інгібування сполуками приєднання до клітин людини ІМ-9 визначають в буфері для аналізу (50ММ Трис-НСІ (рН 7,4), 1мМ Мпсі», 0,0296 альбуміну бичачої сироватки, бацитрацин (4Омкг/л), лейпептин - (4мкг/л), хімостатин (2мкг/л) та фосфорамідон (ЗОмкг/л). Реакцію ініціюють додаванням клітин до буферу для "І аналізу, що містить 0,5бнМ |ІЗНІЗР та різні концентрації сполук (загальний об'єм 0,5мл) та інкубують 120 хвилин при 47С. Інкубацію зупиняють фільтруванням через фільтри СР/В (попередньо просочені протягом 2 годин в 0,195 поліетиленіміні). Неспецифічне зв'язування визначали як радіоактивність, що залишилася у присутності 1мкМ 5Р. Фільтри поміщали в туби та підраховували на рідинно-сцинтиляційному рахувачі.
Інакше антизапальну активність сполук згідно з винаходом на периферійних зонах ссавця демонструють
Ф, тестом індукованого капсацином крововиливу плазми, використовуючи описаний А.Мадапйіза еї аї!., (Енгореап ко д9огпа! ої РНагтасоіоду.,, Мо! 217, рр.191-195, 1992) спосіб аналізу, в якому антизапальну активність визначають як процент інгібування крововиливу білку плазми в сечоводу анестезованих пентобарбіталом бо (25мг/кг), самців морських свинок Напіеу (масою З300-350г). Крововилив плазми індукували інтраперитональною ін'єкцією тваринам, які голодували протягом ночі, (ЗОМкМ в буфері з вмістом 0,1 ВЗА (альбуміну бичачої сироватки), 10 мл/тварину). Сполуки згідно з винаходом розчиняли в 0,195 водному розчині метилцелюлози та давали перо-рально за 1 годину до капсаїцинового виклику. Голубий барвник Еванса (ЗОмг/кг) застосовували за 5 хвилин до виклику. Тварин вбивали через 10 хвилин після ін'єкції капсаїцину та видаляли лівий та правий 65 сечоводи. Вміст барвнику в тканині визначали поглинанням при бООнм після екстрагування формамідом протягом ночі.
Виготовлена в прикладі З сполука показала 98905 інгібування при 0,0Змг/кг, в той час як структурно найближча сполука з прикладу 18 у УУО 97/08114 показала 7295 при тій же дозі.
Шкідливий вплив на здатність Са?'"-каналів до зв'язування визначено приєднанням верапрамілу в препаратах мембран серця щурів. Точніше приєднання верапрамілу провели як описано Кеупоїдз еї а)., (9.Рпагтасої.Ехр.ТНег., Мо! 237, рр.731, 1986). Коротше, інкубацію ініціювали додаванням тканини до туб з вмістом 0,25нМ І"НІдезметоксиверапрамілу та різних концентрацій сполук (загальний об'єм 1мл). Неспецифічне зв'язування визначали як приєднаний радіоліганд, що залишився у присутності 3-ГТОМКМ метоксиверапрамілу.
Активність сполук згідно з винаходом проти розладів центральної нервової системи визначали з 70 індукованому (Заг?,МекО»2)' |субстанцією Р тесті на сіпання на пісчанках, використовуючи модифікацію описаного М.М.).Кирпіак (Еигореіїап огпаі! ої РІагтасоіоду.,, Мо! 265, рр.179-183, 1994) та 1).Вгівіом (Еигореіїап догпа! ої Ріаптасоіоду., Мо! 253, рр.245-252, 1994) способу. Точніше, спочатку піщанці уводили підшкірно сполуку згідно з винаходом. Потім пісчанок трохи анестезували ефіром та відкривали поверхню черепа. Потім (Фаг?,Ме(02)! |субстанцію Р уводили безпосередньо в бічні шлуночки через вставлену на 3,5 мм 72 нижче лямбди голку 25 розміру. Далі піщанок поміщали окремо в стакани на 1л та контролювали на повторювані сіпання задньої лапи.
Антиблювальну активність сполук згідно з винаходом можна продемонструвати тестом індукованої цисплатином блювоти у хорів. Сполуку згідно з винаходом уводили підшкірно самцям хорів масою 1,3-1,6 кг за
ЗО хвилин до інтраперитональної ін'єкції цисплатину, після якої протягом 4 годин реєстрували відеокамерою випадки блювоти (тобто покликів на блювоту, блювоти та стиснення) і підраховували частоту випадків. Деякі сполуки згідно з винаходом виявляють гарну антиблювальну активність при тестуванні (УО оо в межах 0,05-0, мг/кг).
Сприйнятливість сполуки згідно з винаходом до метаболізму можна оцінити аналізом іп міо, який включає (а) взаємодію зразку сполуки з виготовленою додаванням специфічного до цитохрому Р-450 (наприклад, с
СУуР2Об) ізозиму до поганого метаболізеру (РМ) мікросом печінки (тобто мікросом печінки людини, якій г) невистачає вказаного специфічного до цитохрому Р-450 ізозиму) у матеріалі носія композиції реагентів та (Б) аналізом субстрату поєднаною з ВЕРХ масспектрометрією. Точніше, субстрат (1мМкМ) інкубують з
РМ-мікросомою печінки людини (виготовлено Кеузісип ЗКіп ВапК), підтриманому рекомбінантною експресувальною СУР2Об мікросомою (0-0,1мг/мл) чи контрольними векторними мікросомами у присутності - 1ЗММ МАР (никотинамід-аденін-динуклеотид-фосфат), б, 9ММ МАОСН (відновлений «- никотинамід-аденін-динуклеотид), З,З3ММ МаСіо» ота вод/мл 0-6-РОН (глюкоза-б-фосфат-дегідрогеназа), відповідно, в загальному об'ємі 1,2мл 100мММ калій-фосфатного буферу з рН 7,4 при 37"С. В певний час інкубації « (0, 5, 10, 30 та 60 хвилин) з реакційної суміші відбирали аліквоти по 100мкл та змішували з мл ацетонітрилу Ге! з вмістом 5нг/мл (25,35)-3-(2-метокси-бензиламіно)-2-дифенілметил-1-азабіцикло|2,2,2|октану як внутрішнього
Зо стандарту (виготовленого як описано у УМО 90/05729). Білок далі осаджували центрифугуванням (18009, 10 о хвилин), а надосадкову рідину збирали. Концентрацію субстратів та продуктів у зразках розчину аналізували з'єднаним з системою ВЕРХ Неміей-Раскага НРІТ090 спектрометром Зсіех АРІ-І. Концентрацію залишків субстрату в кожному зразку розчину (906 залишку) відкладали на графіку проти бажаного часу інкубації. Для « кожного графіку отримували величини Т3;». Відношення величин Т.4/2 тестованих сполук розраховували (тобто відношення Т 4/52-(Т1/» контрольною векторною мікросомою/ Т4/у2о РМ-мікросомою печінки людини, підтриманою З с рекомбінантною експресувальною мікросомою СУР20О6)). "» Деякі виготовлені в нижченаведених робочих прикладах сполуки виявляють нижчу сприйнятливість до " метаболізму у порівнянні зі структурно найближчою сполукою з міжнародної патентної публікації УМО 97/08114.
Далі винахід ілюстровано прикладами, які не обмежують винахід конкретними деталями цих прикладів.
Температури плавлення визначали на апараті Виспі і не коректували. Спектри ІЧ-поглинання вимірювали і-й спектрометром Зпітавдги (ІВ-470). Спектри "Н ЯМР вимірювали в СОСІз спектрометром УБОЇ. ММЕ. (ММ-оХ270 (Се) на 27О0мГцЦ), якщо не сказано інше, а положення піків виражали частинами на мільйон (чим) відносно тетраметилсилану, Форму піків позначено як з -синглет, а - дублет, Її - триплет, т - мультилет. ть Приклад 1 Синтез дигідрохлориду -к 70 (25,35)-3-(6-Метокси-3-трифлуорметил-1,3-дигідроїзобензофуран-5-іл)уметиламіно-2-фенілпіперидину . (Ї) 2-Бром-5-метоксибензиловий спирт. в До суспензії алюмогідриду літію (1,2г, З0,бммоль) у сухому тетрагідрофурані (40мл) додали при перемішуванні краплями під азотом при 07С розчин метил 2-бром-5-метоксибензоату (5,0г, 20,4ммоль) у сухому тетрагідрофурані (8Омл). Реакційну суміш перемішували при 07С 1 годину. До реакційної суміші додали декагідрат сульфату натрію та флуорид калію. Утворену суміш перемішували при кімнатній температурі 1
ГФ) годину, та фільтрували через шар броунмілериту. Фільтрат концентрували, одержавши сирий продукт як білі кристали, які очищали хроматографією на колонці з силікагелем елююючи з градієнтом гексану та етилацетату о (1011, 8:1, 6:1), одержавши титульну сполуку як білі кристали (4,2г, 94,9905). "ЯН ЯМР (СОСІз) 5 7,42 (0, 94 - 8,8 Гу. 1Н). 7,07 (4, У - 2,9 Гц, 1Н). 6,72 (ад, 9 - 8,8, 2,9 Гц, 1Н),4,71 60 (9,94 - 6,2 Гц, 2Н), 3,81 (в, ЗН), 1,98, - 6,2 Гц, 1Н) (ії). 2-(2-бром-5-метоксибензилокси)тетрагідропіран.
До суміші 2-бром-5-метоксибензилового спирту (3,91г, 18,0ммоль) та дигідропірану (3,3мл, 36б,Оммоль) у сухому дихлорметані (8Омл) додали при перемішуванні під азотом при 0"С камфорсульфонову кислоту (210мг, в5 0,9ммоль) і суміш перемішували при 07С 1 годину, гасили насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію, та екстрагували дихлорметаном. Органічні екстракти промивали розсолом, сушили сульфатом магнію, та концентрували, одержавши сирий продукт, який очищали хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи гексаном та етилацетатом (20:1), одержавши титульну сполуку як безбарвне масло (5,68Гг, кількісно). "ЯН ЯМР (СОСІз) 5 7,40 (4, 9 - 8,8 Гц, їн), 7,10 (а. 9 - 3,3 Гу, 1Н), 6,69 (да, 9 - 1,8, 3,3 Гу, 1Н), 4,80 - 4,76 (т, 2Н), 4,53 (0, У - 13,6 Гц, 1Н), 3,97 - 3,88 (т, 1Н), 3,79 (в, ЗН), 3,60 - 3,53 (т, 1Н), 1,93-1,54(01, 6Н) (ії) 2,2,2-Трифлуор-1-(4-метокси-2-(тетрагідропіран-2-ілоксиметил)феніл)етанол.
До розчину 2-(2-бром-5-метоксибензилокси)тетрагідропірану (1,0г, 3,32ммоль) у сухому тетрагідрофурані (20мл) додали при перемішуванні краплями під азотом при -787С н-бутиллітій (2,бмл, 4,32ммоль). Реакційну суміш перемішували при -407С 2,5 години. До реакційної суміші додали краплями при -78"С розчин 70 трифлуорметилацетальдегіду (0,7мл) у сухому тетрагідрофурані (2мл). Через 2 години при тій же температурі, реакцію гасили насиченим водним хлоридом амонію, та екстрагували дихлорметаном. Органічний шар сушили сульфатом магнію та концентрували, одержавши сирий продукт, який очищали хроматографією на колонці з силікагелем елююючи з градієнтом гексану та етилацетату (30:1, 20:11, 10:11, 6:11, 5:11), одержавши титульну сполуку як безбарвне масло (39Омг, 36,7 905). "ЯН ЯМР (СОСІз) 5 7,53 (0, У - 8,4 Гц, 1), 6,94 (а, 9 - 2,9 Гц, 1Н), 6,89 (да, 9 - 84, 2,9 Гц, 1Н), 5,36 - 5,25 (т, 1Н), 4,85 та 4,78 (кожний 4,9 - 12,1 Гц, загалом 1Н), 4,69 - 4,63 (т, 1Н), 4,58 та 18 4,51 (кожний а, У - 12,1 Гц. загалом 1Н). 3,88 - 3,70 (т, 2Н), 3,81 (в, ЗН), 3,56 - 3,51 (т, 1Н), 1,85 - 1,50 (т, 6Н) (м) 2,2,2-Трифлуор-1-(2-гідроксиметил-4-метоксифеніл)етанол.
Суміш 2,2,2-трифлуор-1-(4-метокси-2-(тетрагідропіран-2-ілоксиметил)феніл)етанолу (39Омг, 1,22ммоль) та змішаного розчиннику з оцтової кислоти : тетрагідрофурану : води (4:21, 24мл) перемішували при кімнатній температурі 2 години. Температуру реакції підвищували та витримували при 40"С 1,5 години, а потім при 607С 2 години. Розчинник видаляли, та залишок сушили під вакуумом, одержавши сирий матеріал титульної сполуки як жовтувате масло (410мг), яке використовували без подальшої очистки. (м) 5-Метокси-1-трифлуорметил-1,3-дигідроізобензофуран. с
До охолодженого льодом розчину 2,2,2-трифлуор-1-(2-гідроксиметил-4-метоксифеніл)етанолу (16бОмг, о
О,54ммоль) та трифеніл-фосфіну (312мг, 1,19ммоль) у сухому дихлорметані (бмл) додали при перемішуванні краплями під азотом розчин діетилазодикарбоксилату (0,255мл, 1,62ммоль) у сухому дихлорметані (2мл). Жовту реакційну суміш перемішували при 0"7С 30 хвилин, та при кімнатній температурі 2 години. Дихлорметан та воду додали до реакційної суміші, та водний шар екстрагували дихлорметаном. Екстракти поєднували та ї- концентрували, одержавши сирий продукт, який очищали хроматографією на колонці з силікагелем елююючи «- гексаном : етил етилацетатом (100:1. 520:1), одержавши титульну сполуку як безбарвне масло (6б7мг, 56,9965).
ТН ЯМР (СОСІз) 5 7,29 (4, 9 - 84 Гу, 1Н), 6,88 (ад, У - 84, 2,2 Гц, 1Н). 6,80 (рг.5, 1Н), 5,42 -5,39 М (т, 1Н), 5,28 - 5,12 (т, 2Н), 3,83 (в, ЗН). Ге») (мі). б-метокси-З-трифлуорметил-1.3-дипдроізобензофуран-5-карбальдегід.
Зо До розчину 5-метокси-1-трифлуорметил-1,3-дигідроїізобензофурану (67мг, 0,3!ммоль) у сухому дихлорметані юю (бмл) додали при перемішуванні під азотом при -787С хлорид титану(ІМ) (0,074мл, 0,б8ммоль). Через 15 хвилин, до жовтого розчину додали розчин дихлорметил-метилового етеру (0,05бмл, О,б1ммоль) у сухому дихлорметані (Імл) при тій же температурі. Реакційну суміш перемішували при -787С 1 годину, виливали у воду зі льодом, та « перемішували при кімнатній температурі ЗО хвилин. Водний шар екстрагували метиленхлоридом. Екстракти З7З 70 промивали розсолом, сушили сульфатом магнію, та концентрували, одержавши сирий продукт, який очищали с хроматографією на колонці з силікагелем елююючи з градієнтом гексану та етилацетату (10:1,8:1,6:1), "з одержавши титульну сполуку як білі кристали (бЗмг, 82,5905). "ЯН ЯМР (СОСІз) 5 10,45 (в, 1Н), 7,87 (в, 1Н). 6,92 (в. 1Н), 5,46 - 5,39 (т, 1Н), 5,30 (ай. 9 - 13,9, 22 415 Гц, 1Н), 5,19 (а, 9 - 13,9 Гц, 1Н), 3,97 (в, ЗН) сл (мії) 1-трет-бутоксикарбоніл-(25,35)-3-(6-метокси-3-трифлуорметил-1,3-дигідроїізобензофуран-5-іл)уметиламіно-2-фе се) нілпіперидин. їз До розчину 1-трет-бутоксикарбоніл-(25,35)-3-аміно-2-фенілпіперидину (71 мг, 0,2бммоль), отриманого 5р описаним у міжнародній патентній публікації мае) 97/03066 способом, та - б-метокси-З-трифлуорметил-1,3-дигідроїізобензофуран-5-карбальдегід (бЗмг, О0,2бммоль) у сухому дихлорметані «м (Змл) додали при перемішуванні порціями під азотом при кімнатній температурі тріацетоксиборогідрид натрію(7бмг, 0,3бммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі 5 годин. рН доводили до нижче 10 насиченим розчином гідрокарбонату натрію, екстрагували дихлорметаном, сушили сульфатом магнію, ов та концентрували, одержавши сирий продукт, який очищали хроматографією на колонці з силікагелем елююючи з градієнтом дихлорметан та метанол (50:1, 25:1, 20:11), одержавши титульну сполуку як білу аморфну тверду (Ф) речовину (13Омг, 98,7905). ка ТН ЯМР (СОСІвї) 5 7,60 - 7,54 (т, 2Н), 7,35 - 7,22 (т. 4Н), 6,70 (в, 1Н), 5,46 - 5,36 (т, 2Н), 5,24 та 5,23 (кожний 4, .) - 12,1 ГЦ, загалом 1Н), 5,12 (4,9) - 12,1 ГЦ, 7), 3,98 - 3,91 (т, 1Н), 3,88 - 3,80 (т, 6о 2), 3,72 (в, ЗН), 3,05 - 2,96 (т. 2Н), 1,82 -1,61 (т, 4Н), 1,50 -1,36 (т, 1Н), 1,40 (5, 9Н) (мії) Дигідрохлорид (25.35)-3-(6-метокси-3-трифлуорметил-1,3-дигідро-ізобензофуран-5-іл)уметиламіно-2-фенілпіперидину.
До розчину 1-трет-бутоксикарбоніл-(25,35)-3-(6-метокси-3-трифлуорметил-1,3-дигідроїізобензофуран-5-іл)уметиламіно-2-фе 65 Нілпіперидину (130мг, 0,2бммоль) в етилацетаті (бмл) додали при перемішуванні метанольний розчин НСІ (2,5мл) краплями під азотом при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі
8 годин. Розчинник видаляли, та перекристалізовували з етанолу, одержавши титульну сполуку як білі кристали (ЗВмг. 30,595). Т.пл. 180-1877С
ІН ЯМР (вільний амін, СОСІз) 6 7,28 - 7,25 (т, 5Н), 7,01 та 6,96 (кожний 5, загалом 1Н), 6,57 та 6,55 (кожний 5, загалом 1Н), 5,32 - 5,30 (т, 1Н), 5,24 - 5,07 (т, 2Н), 3,89 (0,9. - 2,2 ГЦ, 1Н), 3,70 та 3,64 (кожний 4, 9 - 13,9 Гц. загалом 1Н), 3,51- 3,48 (кожний 5, загалом ЗН). 3,40 та 3,38 (кожний 4, 9 - 13,9Гц, загалом 1Н), 3,31-3,25(171, 1), 2,87 - 2,76 (т, 2Н), 2,14-1,57 (т. ЗН), 1,46-1,41 (т, 1Н). Діастереомерне співвідношення епімерів в позиції З на дигідроїізобензофураному кільці визначили "Н ЯМР як 5:4.
Приклад 2 Синтез дигідрохлориду 70. (25.35)-3-(6-метокси-3,3-біс(трифлуорметил)-1,3-дигідроїізобензофуран-5-іл)уметиламіно-2-фенілпіперидину. ()01,1,1,3,3,3-гексафлуор-2-(4-метокси-2-(тетрагідропіран-2-ілоксиметил)-феніл)пропан-2-ол.
До розчину 2-(2-бром-5-метоксибензилокси)тетрагідропіран (1,0г, 3,32ммоль) у сухому тетрагідрофурані (20мл) додали при перемішуванні краплями під азотом при -787С н-бутиллітій (2,бмл, 4,32ммоль). Реакційну суміш перемішували при -407С 1,5 години. До реакційної суміші краплями при -78"С додали розчин 75 гексафлуорацетону (мл) у сухому тетрагідрофурані (2мл). Утворену суміш тримали при 0"С З години, гасили насиченим розчином хлориду амонію, та екстрагували дихлорметаном. Органічні екстракти сушили сульфатом магнію та концентрували, одержавши сирий продукт, який очищали хроматографією на колонці з силікагелем елююючи градієнтом гексану та етилацетату (30:11, 25:11, 20:11, 15:11), одержавши титульну сполуку (890Омг, 69,0965).
ТН ЯМР (СОСІз) 5 7,68 - 7,25 (т, 1Н), 7,42 (в, 1), 6,95 - 6,90 (т, 2Н), 5,08 (й. 9 - 11,7 Гц. 1Н), д78-4,73 (т, 1Н), 4,71 (д, У - 11,7 Гц, 1Н), 3,83 (з, ЗН), 3,83 -3,75 (т, 1Н), 3,58 - 3,54 (т, 1Н), 1,79 -1,52(т,6Н) (і) 1,1,1,3,3,3-гексафлуор2-(2-гідроксиметил-4-метоксифеніл)пропан-2-ол
Способом виготовлення 2,2,2-трифлуор-1-(2-гідроксиметил-4-метоксифеніл)оетанолу у прикладі 1, 1,1,1,3,3,3-гексафлуор-2-(4-метокси-2-(тетрагідропіран-2-ілоксиметил)феніл)пропан-2-он (З35Омг, О,9ОмМмоль) перетворили у титульну сполуку (354мг), яку використовували без подальшої очистки. с (ії) 5-Метокси-1,1-бістрифлуорметил-1,3-дигідроіїзобензофуран. Ге)
Суміш 1,1,1,3,3,3-гексафлуор-2-(2-гідроксиметил-4-метоксифеніл (пропан-2-олу (З00мг) та конц. гідрохлоридної кислоти (Змл) перемішували при 120"С 6 годин. Після охолодження реакційну суміш розбавляли водою, екстрагували дихлорметаном. Органічний шар сушили сульфатом магнію та концентрували, одержавши сирий матеріал титульної сполуки (258 мг), який використовували без подальшої очистки. - (ім) 6б-метокси-3,3-біс(трифлуорметил)1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбальдегід -
Способом виготовлення б-метокси-3-трифлуорметил-1,3-дипдроізобензофуран-5- карбальдегіду у прикладі 1, 5-метокси- 1,1-бістрифлуорметил-1,3-дигідроізобензофуран (258мг) перетворили - у титульну сполуку (167мг, 69,090 з 1,1,1,3,3,3-гексафлуор-2-(2-гідроксиметил-4-метоксифеніл)пропан-2-олу). б
ТН ЯМР (СОСІз) 5 10,44 (в, 1Н), 7,98 (в, 1Н), 6,98 (в, 1Н), 5,36 (з, 2Н), 4,00 (в, ЗН) (ху ІФ) 1-трет-бутоксикарбоніл-(25,35)-3-(6-метокси-3.3-біс(трифлуорметил)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-іл)метиламін о-2-фенілпіперидин.
Способом виготовлення « 1-трет-бутоксикарбоніл-(25,35)-3-(6-метокси-3-трифлуорметил-1,3-дигідроїізобензофуран-5-іл)уметиламіно-2-фе -о
НИ : й : й й нілпіперидину у прикладі 1 б-метокси-3,3-біс(трифлуорметил)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбальдегід (191мг, с 0О,бІммоль) перетворили у титульну сполуку (327мг, 93,390). :з» ТН ЯМР (СОСІ5) 5 7,57 - 7,54 (т, 2Н), 7,39 (в, 1Н), 7,35 - 7,23 (т, ЗН), 6,71 (в, 1Н), 543 (т, 1Н), 5,29 (8, 2Н), 3,99 - 3,95 (т, 1Н), 3,84 (в, 2Н), 3,75 (в. ЗН), 3,07 - 2,99 (т, 2Н), 1,87-1,33 (т, 5Н), 1,39 (в, 9Н) (мі) Дигідрохлорид с (25.35)-3-(6-метокси-3,3-біс(трифлуорметил)-1,3-дипдроізобензофуран-5-іл)метиламіно-2-фенілпіперидину.
Способом виготовлення се) (25,35)-3-(б-метокси-3-трифлуорметил-1,3-дигідроїзобензофуран-5-іл)уметиламіно-2-фенілліперидин їх дигідрохлорид У прикладі 1 20 1-трет-бутоксикарбоніл-(25,35)-3-(б-метокси-3,3-біс(трифлуорметил)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-іл)уметиламін - о-2-фенілпіперидин (327мг, О0,57ммоль) перетворили у титульну сполуку (226бмг, 72,490). Т.пл. 180-1877С "І ТН ЯМР (вільний амін, СОСІз) 5 7,28 - 7,20(т. 5Н), 7,16 (в. 1Н). 6,56 (в. 1Н), 5,27 (в. 2Н), 3,89 (а. У 7 2,6 Гц, 1Н). 3,69 (а, 9 - 13,9 ГЦ. 1Н). 3,52 (в. ЗН), 3,35 (40,9 - 13,9 Гц, 1Н). 3,28 - 3,25 (т, 1Н), 2,85 - 2,75 (т. 2Н). 2,17-2,11 (т. 1Н). 2,04-1,85 (т, 1Н), 1,68-1,57 (т, 1Н), 1,46 -1,40 (т. 1Н)
Приклад З
Синтез Дигідрохлорид
Ф, (25.35)-3-(6-метокси-1-метил-1-трифлуорметилізохроман-7-іл)уметиламіно-2-фенілпіперидину. ко () 2-(2-бром-5-метоксифеніл)етанол.
До суміші З-метоксифенетилового спирту (1,18г, 7,9ммоль) та піридину (0,75мл, 9, Зммоль) у сухому бо дихлорметані (1Омл) додали при перемішуванні краплями під азотом при 0"С бром (0,47мл, 18,Оммоль).
Оранжевий розчин перемішували при кімнатній температурі 4 години. Реакційну суміш гасили додаванням 1095 водного розчину гідросульфіту натрію та екстрагували дихлорметаном. Органічні екстракти промивали розсолом, сушили сульфатом магнію та концентрували, одержавши сирий продукт, який очищали хроматографією на колонці з силікагелем елююючи з градієнтом гексану та етилацетату (10:11, 8:1, 5:11), 65 одержавши титульну сполуку як безбарвне масло (1,5г, 83,290).
ТН ЯМР (СОСІз) 5 7,43 (0, У - 8,8 Гц, їн), 6,83 (а. 9 - 3,3 Гу, 1Н), 6,67 (аа, 9 - 8,8, 3,3 Гц. 1Н),
3,91- 3,81 (т, 2Н), 3,78 (в, ЗН), 2,99 (І, У -6,6 Гц, 2Н) (і). 2-(2-(2-бром-5-метоксифеніл)етокси)тетрагідропіран.
Способом виготовлення 2-(2-бром-5-метоксибензилокси)тетрагідропірану у прикладі 1, 500 22-бром-5-метоксифеніл)етанол (1,5г, 6,5ммоль) перетворили у титульну сполуку(2,О5г, кількісно).
ТН ЯМР (СОСІз) 5 7,40 (й, 9 - 8,8 Гц, 1Н). 6,86 (9, 4 - 2,9 Гц. 1Н), 6,65 (аа, 9 - 8,8, 2,9 Гц. 1Н). 4,63 - 4,60 (т, 1Н), 3,99 - 3,90 (т. 1Н), 3,82 - 3,74 (т, 1Н), 3,78 (85. ЗН), 3,68 - 3,59 (т. 1Н), 3,50 -3,45 (т, 1Н). 3,02 (Її, У - 7,0 Гц, 2Н), 1,83 -1,52 (м, 6Н) (ії). 1,1,1-трифлуор-2-(4-метокси-2-(2-(тетрагідропіран-2-ілокси)етил)феніл)-пропан-2-ол. 70 До розчину //2-(2-(2-бром-5-метоксифеніл)-етокси)тетрагідропірану (1,Ог, З,17ммоль) у сухому тетра-гідрофурані (2О0мл) додали при перемішуванні краплями під азотом при -787С н-бутиллітій (2,5мл, 4,12ммоль). Реакційну суміш перемішували при -407С 1 годину. До реакційної суміші краплями при -787С додали суспензію безводного хлориду церію (884мг, 3,58ммоль) у сухому тетра-гідрофурані (15мл) та перемішували 1 годину. До реакційної суміші додали трифлуорацетон (0,5мл, 5,59ммоль), та утворену суміш перемішували при 75 -187С 1 годину і гасили насиченим розчином хлориду амонію та екстрагували дихлорметаном. Поєднані органічні екстракти сушили сульфатом магнію, та концентрували, одержавши сирий продукт, який очищали хроматографією на колонці з силікагелем елююючи з градієнтом гексану та етилацетату (20:1, 15:1, 12:1, 10:1), одержавши титульну сполуку (555МГ, 50,3905).
ІН яЯМР (СОСІз) 85 7,35 - 7,31 (т, 1Н), 6,78 - 6,74 (т, 2Н), 5,70 та 5,62 (кожний 5, загалом 1Н), 4,63 та 20 448 (кожний т, загалом 1Н), 4,18 - 4,11 та 3,99 - 3,92 (кожний т, загалом 1Н), 3,80 (з, ЗН), 3,77 - 3,43 (т,
ЗН), 3,33 - 2,90 (т, 2Н), 1,80 та 1,78 (кожний в, загалом ЗН), 1,75-1,26(м, 6Н) (ім) б-метокси-1-метил-1-трифлуорметилізохроман.
Суміш 1,1,1-трифлуор-2-(4-метокси-2-(2-(тетрагідропіран-2-ілокси)етил)феніл)-пропан-2-олу (47Омг, 1,35ммоль) та конц. пдрохлоридної кислоти 4мл) перемішували при 12072 З години. Після охолодження с 25 реакційну суміш розбавляли водою, та водний шар екстрагували дихлорметаном. Органічні екстракти сушили о сульфатом магнію та концентрували, одержавши титульну сполуку як коричневе масло (46бОмг), яке використовували без подальшої очистки. (м). 6б-метокси-1-метил-1-трифлуорметилізохроман-7-карбальдегід.
Способом виготовлення б-метокси-3З-трифлуорметил-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбальдегіду у прикладі 1 о 30 б-метокси-1-метил-1-трифлуорметилізохроман (46бО0мг) перетворили у титульну сполуку (179мг, 483905 з «-- 1,1,1-трифлуор-2-(4-метокси-2-(2-(тетрагідропіран-2-ілокси)етил)феніл)-пропан-2-олу).
ТН ЯМР (СОСІз) 5 10,41 (в, 1Н), 7,82 (в, 1Н). 6,78 (в, 1Н), 4,19 - 4,11 (т, 1Н), 3,94 (в, ЗН), 3,94 - в 3,87 (т, 1Н), 2,91 (її, У - 4,4 Гу, 2Н), 1,67 (в, ЗН). Ф (мі) 7-іл)уметиламіно-2-фенілпіперидин.
Зо Способом виготовлення о 1-трет-бутоксикарбоніл-(25,35)-3-(6-метокси-3-трифлуорметил-1,3-дигідроїізобензофуран-5-іл)уметиламіно-2-фе нілліперидину у прикладі 1 б-метокси-1-метил-1-трифлуорметилізохроман-7-карбальдегід (184мг, 0,67ммоль) перетворили у титульну сполуку (З3ЗОмг, 91,890). « "ЯН ЯМР (СОСІ8) 5 7,59 - 7,55 (т, 2Н), 7,34 - 7,17 (т, 4Н), 6,56 (в, 1Н), 5,44 (т, Н), 4,16 - 4,08 (т, -о то 1Н), 3,99 - 3,84 (т, 2Н). 3,80 (т, 2Н), 3,72 та 3,71 (кожний 5, загалом ЗН). 3,06 - 2,98 (т, 2Н), 2,83-2,81 с (т, 2Н), 1,85-1,61 (т, 4Н), 1,63 та ,61 (кожний 5. загалом ЗН). 1 50- 1,40(т, 1Н), 1,39 (в. 9Н) ; з» (мії) Дигідрохлорид (25.35)-3-(6-метокси-1-метил-1-трифлуорметил ізохроман-7-іл)метиламіно-2-фенілпіперидину.
Способом виготовлення дигідрохлориду сл (25,35)-3-(6-метокси-3-флуорметил-1,3-дигідроїізобензофуран-5-іл)уметиламіно-2-фенілпіперидину у прикладі 1, 1-трет-бутоксикарбоніл-(25,35)-3-(6-метокси-1-етил-1-трифлуорметилізохроман-7-іл)уметиламіно-2-фенілпіпери се) дин (325мг, біммоль) перетворили у титульну сполуку (88мг, 28,495). Т.пл.: 193-20170 їх ІН яЯМР (головний ізомер, вільний амін, СОСІз) 65 7,33 - 7,20 (т, 5Н), 6,95 (в, 1Н), 643, 1Н). 4,13 - 409 (т, 1Н), 3,92 - 3,84 (т, 2Н), 3,62 (0, 9 - 13,9 Гц, 1Н), 3,51 (в, ЗН), 3,33 (й, у) - 13,9 Гу, 1Н), 3,31- - 3,24 (т, 1Н), 2,84 - 2,74 (т. 4Н), 2,12 - 2,07 їі, 1Н), 1,94 - 1,82 (т, 1Н), 1,67 - 1,62 (т, 1Н), 1,59(в, ЗН),
І 1, 43-1,38 (т, 1Н)
Діастереомерне співвідношення епімерів у позиції 1 на ізохромановому кільці визначали "Н ЯМР як 5:1 (1:15). Цими ізомерами є 5Б (25,35)-3-І(1Р)-6-метокси-1-метил-1-трифлуорметилізохроман-7-іл|іметиламіно-2-фенілпіперидин та (25,3 3-3-15)-6-метокси-1-метил-1-трифлуорметилізохроман-7-ілІметиламіно-2-фенілпіперидин. Розчинніший епімер о виділяли з маточнику. Діастереомерне співвідношення епімерів у позиції 71 на ізохромановому кільці іме) визначали "Н ЯМР як 1:3 (18:15).
Абсолютну стереобудову титульної сполуки визначали рентгенокристалографією (ЗК) ізомеру після очистки 60 перекристалізацією.
ІН ЯМР (головний ізомер, вільний амін, СОСІз) 5 7,33 - 7,20 (т, 5Н), 6,99 (в, 1Н), 6,40 (в, 1Н), 4,13 - 4,09 (т. 1Н), 3,92 - 3,84 (т. 2Н), 3,62 (а, 9 - 13,9 ГЦ, 71Н), 3,45 (в. ЗН), 3,33 (й, 9 - 13,9 Гц, МН), 3,31-3,24 (т, 1Н), 2,84-2,74 (т, 4Н), 2,12-2,07 (т, 1Н), 1,94-1,82 (т. 1Н), 1,67-1,62 (т, 1Н), 1,59(85, ЗН), 1,43-1,38 (т, 1Н) 65 Приклад 4
Синтез
(25,35)-3-(6-метокси-3-метил-З-трифлуорметил-1,3-дигідроїзобензофуран-5-іл)уметиламіно-2-фенілпіперидин (Ї) 2-Бром-5-метоксибензилхлорид.
До розчину З-метоксибензилхлориду (37,2г. 0,238моль) та піридину (23,мл, 0,28бмоль) у сухому дихлорметані (400мл) додали при перемішуванні при 07С бром (2Змл, 0,88Омоль). Утворену суміш перемішували при 07С 1 годину, а при кімнатній температурі 18 годин, розбавляли насиченим водним розчином тіосульфату натрію та екстрагували дихлорметаном. Поєднані екстракти промивали насиченим водним розчином тіосульфату натрію, водою, 2Н НОСІЇ, водою та розсолом, послідовно. Екстракти сушили сульфатом магнію та концентрували, одержавши сирий продукт як жовтуваті кристали розчиняли етилацетатом, та осад фільтрували. 7/0 Фільтрат промивали та концентрували, одержавши слабкожовті кристали, які промивали гексаном, отримавши титульну сполуку (43Гг, 77905) як білі кристали. "ЯН ЯМР (СОСІз) 5 7,44 (0, 9 - 8,8 Гц, 1), 7,02 (а, 9 - 3,3 Гу, 1Н), 6,74 (да, 9 - 8,8, 3,3 Гц. 1Н), 4,64 (в, 2Н), 3,79 (в, ЗН) (і) 5-метокси-1-метил-1-трифлуорметил-1-дигідроізобензофуран.
До розчину 2-бром-5-метоксибензилхлориду (13,8г, 0,059моль) у суміші сухого тетрагідрофурану (ЗЗОмл) та гексану (110мл) додали при перемішуванні краплями протягом ЗО хвилин при -1007С під азотом н-бутиллітій (37,2мл, 0,062моль) у гексані, та реакційну суміш перемішували при -10070- 2,5 години. Далі до суміші краплями при тій же температурі додали розчин 1,1,1-трифлуорацетону (б,3мл, 0,071моль) у сухому тетрагідрофурані (1бмл) та гексані (5 мл) та утворену суміш нагріли до -307"С, гасили водою та видаляли розчинник випирюванням. Залишок екстрагували гексаном. Органічні екстракти сушили сульфатом магнію та концентрували, одержавши сирий продукт як слабко-жовте масло (13,6г). Сире масло(13,6бг), гліцин (575мг, 7, ббммоль) та гідроксид калію (70Змг, 12,53ммоль) розчинили у суміші етанолу (ЗОмл) та води (20мл) і перемішували під зворотним холодильником 2 години. Після охолодження, реакційну суміш розбавляли розсолом, та екстрагували гексаном. Органічні екстракти сушили сульфатом магнію та концентрували су випарюванням, одержавши слабко-жовте масло (12,6г), яке очищали перегонкою (94 -»98"С/1,5мм Но), о одержавши титульну сполуку як безбарвне масло (10,8г, 78,790). "ЯН ЯМР (СОСІз) 5 7,20 (9, 9 - 8,4 Гц, 1), 6,87 (ад, У - 8,4, 2,6 Гц, 1), 6,76 (а, 9 - 2,6 Гу, 1Н), 5,21 - 5,09 (т, 2Н), 3,82 (в, ЗН), 1,65 (а, У - 1,1 Гц, ЗН) (ії) 3-Метил-З-трифлуорметил-б-метокси-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбальдегід. -
До розчину 5-метокси-1-метил-1-трифлуорметил-1,3-дигідроїзобензофурану (10,8г, 0,04бмоль) у сухому - дихлорметані (280мл) додали при перемішуванні краплями під азотом при -78"С хлорид титану(ПУ) (11,2мл, 0,102моль) та утворений розчин перемішували 15 хвилин. Розчин дихлорметил-метилового етеру (8,4мл, «
О,09Змоль) у сухому дихлорметані (20мл) додали до утвореного коричневого розчину при -7870. та Ф перемішували 1,5 години.
Зо Суміш виливали на воду з льодом, та перемішували при кімнатній температурі 30 хвилин. Органічний шар що) відділяли, а водний екстрагували дихлорметаном. Поєднані органічні екстракти промивали розсолом, сушили сульфатом магнію та концентрували, одержавши титульну сполуку як жовтуваті кристали (12,1г, кількісно).
ТН ЯМР (СОСІз) 5 10,45 (в, 1Н), 7,79 (в, 1Н), 6,88 (5, 1Н), 5,25 - 5,13 (т, 2Н), 3,97(в, ЗН),1,68(м, ЗН) « (ім) - 70 (25,35)-3-(б-метокси-3-метил-З-трифлуорметил-1.3-дигідроїізобензофуран-5-ілуметиламіно-2-фенілпіперидин. с До розчину (25,35)-2-феніл-3З-амінопіперидину (4,1г, 23,1ммоль) який виготовили описаним у міжнародній ; з» патентній публікації УМО 92/17449 способом, та
З-метил-3-трифлуорметил-6б-метокси-1,3-дигідроїзобензофуран-о-карбальдегіду (б,1г, 23,Змоль) у сухому дихлорметані (200мл) додали при перемішуванні порціями під азотом при кімнатній температурі 15 тріацетоксиборогідрид натрію (7,8г, 36б,Оммоль), та утворену суміш перемішували при тій же температурі 16 і-й годин. рН доводили до нижче 10 насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію, та екстрагували (Се) дихлорметаном. Екстракти сушили сульфатом магнію та концентрували, одержавши слабкожовту аморфну ї» речовину (10,1г). Метанольний розчин НСІ додали до розчинених в етилацетаті сирих продуктів. Утворену тверду речовину відфільтровували, сушили під вакуумом, та очищали кристалізацією з метанолу, одержавши - 70 титульну сполуку як білі кристали. Г.пл. 200-207". -Ч ІН яЯМР (головний ізомер, вільний амін, СОС!3) 5 7,31- 7,21 (т, 5Н), 6,89 (в, 1Н), 6,54 (в, 1Н), 5,16 - 5,04 (гл, 2Н), 3,90 (4,9 - 2,3 Гц. 1Н), 3,68 (й, 9) - 14,3 ГЦ, 1Н), 3,52 (в, ЗН), 3,40 (а, 9 - 14,3 Гц, тн), 3,29 - 3,26 (т, 1Н), 2,85 - 2,75 (т, 2Н), 2,14 -2,09 (т, 1Н), 1,95 - 1,76 (т, 1Н), 1,66 - 1,54 (т. 1Н), 1,60 (5, ЗН), 144 - 1,40 (т, 1Н) Аналіз ІН ЯМе дає діастереомерне співвідношення для позиції З дигідроїзобензофуранового кільця як 98:2 (ЗК:35). Цими ізомерами
Ф) (25,35)-3-(З3К)-6-метокси-3-метил-3З-трифлуорметил-1,3-дигідроїзобензофуран-5-іл|метиламіно-2-фенілпіпериди ка нта (25,35)-3-(35)-6-метокси-3-метил-З-трифлуорметил-1,3-дигідроїзобензофуран-5-іл|метиламіно-2-фенілпіпериди н. 70 З залишкового маточнику було виділено епімер відносно позиції З дигідроїзобензофуранового кільця як суміш 9:1 (35:3К).
Абсолютну стереобудову титульної сполуки визначали рентгенокристалографією (ЗК) ізомеру після очистки перекристалізацією. 65 ІН яЯМР (головний ізомер, вільний амін, СОСІЗ) 5 7,31-7,19 (т, 5Н), 6,94 (в, 1Н), 6,51 (в, 1Н), 5,16 - 5,04( т, 2Н), 3,89 (а, - 2,2 ГЦ, 71Н), 3,67 (й, 9 - 14,3 ГЦ, 1Н). 3,48 (в. ЗН), 3,37 (а, 9 - 14,3 Гц, тн),
3,28 - 3,24 (т, 1Н), 2,85 - 2,75 (т, 2Н), 2,14-2,09(т, 1Н), 1,97-1,86 (т, 1Н), 1,69-1,56(т, 1Н), 1,59(5, ЗН), 1,45-1,40(т, 1Н)
Приклад 5
Синтез дигідрохлориду (25,35)-3-(6-метокси-3-феніл-З-трифлуорметил-1.3-дигідроїзобензофуран-5-іл)уметиламіно-2-фенілпіперидину () 1-Трифлуорметил-5-метокси-1-Феніл-1-3-дигідроізобензофуран.
До розчину 2-бром-5-метоксибензилхлориду (3,0г. 12,7ммоль) у суміші сухого тетрагідрофурану (бОмл) та гексану (2О0мл) додали при перемішуванні краплями протягом 15 хвилин при -857С під азотом н-бутиллітій 7/0 (8,4мл, 13,4ммоль) у гексані та реакційну суміш перемішували при -857С 2 години, а потім додали краплями при тій же температурі розчин 2,2,2-трифлуорацетофенону (2,70г, 15,3ммоль) у сухому тетрагідрофурані (20мл), та утвореній суміші дали нагрітися до кімнатної температури гасили її водою, а розчинник видаляли випарюванням.
Залишок екстрагували дихлорметаном. Органічні екстракти сушили сульфатом магнію та концентрували, одержавши сирий продукт, як темно-жовте масло. Сире масло очищали описаним для 5-метокси-1-метил-1-трифлуорметил-1,3-дигідроїізобензофурану у прикладі 4 способом з використанням гліцину та хроматографією на колонці з силікагелем (20г), елююючи гексаном-етилацетатом (20:1), одержавши титульну сполуку як жовтувате масло (7бОмг, 20,390).
ТН ЯМР (СОСІз) 5 7,74 - 7,66 (т, 2Н), 7,52 - 7,28 (т, 4Н), 6,90 (ад, у - 8,6. 2,5 Гц, 1Н), 6,80 -6,76 (т, 1Н), 5,33 (й, 7 - 12,2 Гц, 1Н). 5,23 (й, 7 - 12,2 ГЦ, 1Н), 3,82 (в, ЗН). (ї) З-Трифлуорметил-б-метокси-3-феніл-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбальдегід.
Способом виготовлення б-метокси-3З-трифлуорметил-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбальдегіду у прикладі 1 перетворили 1-трифлуорметил-5-метокси-1-феніл-1,3-дигідроізобензофуран, сирий продукт очищали хроматографією на колонці з силікагелем (7О0г) гексаном-етилацетатом (5:11), одержавши титульну сполуку як жовтувате в'язке масло (507мг, 61,7905). сі
ТН ЯМР (СОСІз) 5 10,45 (в, 1Н), 8,06 (з, 1Н), 7,75 - 7,66 (т, 2Н), 7,44 - 7,30 (т, ЗН), 6,90 (в, 1Н), (5) 5,38 (49, 9 - 13,4 Гу, 1Н), 5,27 (а, У - 13,4 ГЦ, 1Н), 3,96 (в, ЗН). (ії) 1-трет-бутоксикарбоніл-(25,35)-3-(6-метокси-3-феніл-З-трифлуорметил-1,3-дигідроїзобензофуран-5-іл)уметилам іно-2-фенілпіперидин. о
Способом виготовлення «- 1-трет-бутоксикарбоніл-(25,35)-3-(6-метокси-3-трифлуорметил-1,3-дигідроїізобензофуран-5-іл)уметиламіно-2-фе нілпіперидину у прикладі 1 перетворили Ж
З-трифлуорметил-б-метокси-3-феніл-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбальдегід /(453мг, 1,41ммоль), сирий о продукт очищали хроматографією на колонці з силікагелем (40г) дихлорметаном-метанолом (80:1), одержавши титульну сполуку (657мг) як блідо-жовте масло, яке на наступному етапі використовували без подальшої іс) очистки. (М (25,35)-3-(6-метокси-3-феніл-З-трифлуорметил-1.3-дигідроїізобензофуран-5-іл)уметиламіно-2-фенілпіперидин. «
До розчину 1-птрет-бутоксикарбоніл-(25,35)-3-(6-метокси-3-феніл-З-трифлуорметил-1,3-дигідроізобензофуран-5-іл)уметилам т с іно-2-фенілпіперидину (657мг) в етилацетаті (25мл) додали при перемішуванні при охолодженні льодом конц. "» гідрохлоридну кислоту (Змл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі 1,5 годин. рН суміші " доводили до нижче 10 2Н гідроксидом натрію при охолодженні льодом. Органічний шар відділяли, а водний екстрагували етилацетатом. Поєднані екстракти промивали розсолом, сушили сульфатом магнію та концентрували, одержавши сирий продукт (559мг) як жовте масло, яке очищали хроматографією на колонці з о силікагелем (18г) дихлорметаном-метанолом (40:1 до «10:1), одержавши титульну сполуку як жовтувате в'язке со масло (497мг, 87,9905). (М) Дигідрохлорид ве (25,35)-3-(6-метокси-3-феніл-З-трифлуорметил-1.3-дигідроїзобензофуран-5-іл)уметиламіно-2-фенілпіперидину -лЩ 20 (25,35)-3-(З-трифлуорметил-б-метокси-3-феніл-1,3-дигідроїзобензофуран-5-ілуметиламіно-2-фенілпіперидин (497мг, 1,03ммоль) обробляли 1095 розчином гідрогенхлориду в метанолі (20мл), розчинник видаляли під "м вакуумом, а залишок промивали гарячим етанолом, одержавши титульну сполуку як білу тверду речовину. Т.пл. 203-2047С
Діастереомерне співвідношення епімерів в позиції З на дигідроїзобензофураному кільці визначили "Н ЯМР, 22 як 651.
ГФ) ІН яЯМР (головний ізомер, вільний амін, СОСІз) 5 7,71- 7,62 (т, 2Н), 7,45 - 7,17 (т, 9Н), 6,55 (в, 1Н), т 5,29 (0,9 - 12,2 Гц, 1), 5,19 (4,9 - 12,2 Гу, 1Нн), 3,88 (а, 9 - 2,1 Гу, їн), 3,67 (а, 9 -14,3 Гу, МН), 3,51 (в, ЗН), 3,42 (а, У -14,3 Гц, 1Н). 3,35 -3,23 (т, 1Н), 2,89 - 2,73 (т, 2Н). 2,20 - 1,78 (т, 4Н). 1,70 - 1,35 (т, 2Н).
З залишкового маточнику було виділено розчинніший епімер відносно позиції З дигідроізо-бензофуранового бо кільця як суміш 2:1.
ІН яЯМР (головний ізомер, вільний амін, СОСІз) 5 7,70 - 7,60 (т, 2Н), 7,45 - 7,15 (т, 9Н), 6,52 (в, 1Н), 5,29 (9,9 -12,2 Гц, тн), 5,19 (а, 9) - 12,2 Гц, 1Нн), 3,90 (а, 9. - 2,5 Гц, 1Н), 3,72 (0, 9 -14,0 Гц. 1Н), 3,47 (5, ЗН), 3,33 (й, У -14,0 Гц, 1Н), 3,33 -3,21 (т, 1Н), 2,88-2,72 (м, 2Н), 2,18-1,78 (м, 4Н), 1,72-1,35 (м, 2Н). в5 Приклад 6
Синтез дигідрохлориду
(25,35)-3-(1-(6-метокси-3-метил-З-трифлуорметил-1-,3-дигідроїізобензофуран-5-іл)етиламіно1-2-фенілпіперидину () 5-Ацетил-3-метил-б6-метокси-3-трифлуорметил-1.3-дигідроізобензофуран.
До розчину хлориду алюмінію (б89мг, 5,17/ммоль) у сухому дихлорметані (1Омл) додали при 0 ацетилхлорид (0,37мл, 5,17ммоль), та перемішували 10 хвилин. Розчин 5-метокси-1-метил-1-трифлуорметил-Їі.З-дигідроїізобензофурану (1,00г, 4,3їммоль) у сухому дихлорметані (1Омл) додали краплями при 0"С та утворений розчин перемішували при тій же температурі 1 годину. Цю суміш виливали на суміш льоду-гідрохлоридної кислоти (18) та органічний шар відділяли, а водний екстрагували дихлорметаном, органічні фракції поєднували. Органічні екстракти промивали розсолом, сушили сульфатом 70 натрію та концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем гексаном та етилацетатом (8:1), одержавши титульну сполуку як білі кристали (1,10г, 93965).
ТН ЯМР (СОСІз) 5 7,69 (в, 1Н), 6,86 (з, 1), 5,21(а, 9 - 13,2 Гц, 1Н), 5,14 (а, У - 13,2 Гц, 1Н), 3,94 (5, ЗН), 2,62 (8, ЗН), 1,67 (в, ЗН) (і) 75. (25,35)-3-І1-(6-метокси-3-метил-3-трифлуорметил-1,3-дигідроізобензофуран-5-іл)етиламіно|-2-фенілпіперидин/
До суміші (25,35)-2-феніл-3-амінопіперидину (З35Омг, 1,99ммоль), 5-ацетил-3-метил-б6-метокси-3-трифлуорметил-1,3-дигідроїзобензофурану (545мг, 1,09ммоль) та тріетиламіну (0,8З3мл, 5,9бммоль) у сухому дихлорметані (2О0мл) краплями при 0"С додали при перемішуванні тетрахлорид титану (0,11мл, 0,99ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі 1 годину, та охолоджували до 0"С. Додали при тій же температурі ціано-борогідрид натрію (374мг, 5,9бммоль) у метанолі (5мл), та суміші дали нагрітися до кімнатної температури і перемішували ЗО хвилин. Гідрохлоридну кислоту (1 М, 15мл) додали і перемішували при кімнатній температурі 1 годину. Етилацетат (8Омл) додали і екстрагували гідрохлоридною кислотою (1Н, бОмл х 3). Поєднані водні екстракти промивали етилацетатом (бОмл х 2), доводили рН до 9 насиченим водним карбонатом калію. Водний шар екстрагували етилацетатом (бОмл х 3), поєднані органічні су фракції промивали насиченим розчином гідрокарбонату натрію (бОмл). Органічний розчин сушили сульфатом о натрію та випарювали під вакуумом, одержавши сирий продукт, який очищали хроматографією на колонці з силікагелем елююючи гексаном : етилацетатом (10:1), одержавши титульну сполуку як безбарвну піну (145мг, 1790). Аналіз ІН ЯМР показав, що вона складається з суміші 5:55 2:2 4 діастереомерів відносно С-3 дигідроізобензо-фуранової та С-1 етиламінової частин. -
ІН ЯМР (СвОв) часткові результати) 5 1,70, 1,59. 1,56 та 1,52 (4 синглети, загалом ЗН. Співвідношення «- 5:5:2:2 відповідно.) (ії) Дигідрохлорид - (25.35)-3-(1-(6-метокси-3-метил-З-трифлуорметил-1,3-дигідроїзобензофуран-5-іл)етиламіно|-2-фенілпіперидину/ б
До розчину
Зо (25,35)-3-І11-(6-метокси-3-метил-З-трифлуорметил-1,3-дигідроізобензофуран-5-іл)етиламіно|-2-фенілпіперидину о (10бмг, О0,24ммоль) у метанолі (ї1мл) додали при перемішуванні 1095 метанольний гідрогенхлорид (1Омл) і перемішували при кімнатній температурі ЗО хвилин. Суміш концентрували під вакуумом, та залишок кристалізували з метанолу та діетилового етеру, одержавши білу тверду речовину (45мг, 3690). «
Аналіз "Н ЯМР показав, що діастереомерне співвідношення для неї складає 20:30:1:3. З 70 ІН яЯМР (вільна основа, СеЮОб, часткові результати) 5 6,06 (в, 1Н), 5,00 (а, 9 - 12,0 Гу, 1Нн), 4,83 (а, - с 12,0 ГЦ, ТН), 3,59 - 3,36 (т, 2Н), 3,18, 3,17 та 3,13 (35, загалом ЗН), 3,07 - 3,01 (т, 1Н), 2,68 - 2,63 (т, :з» 1Н), 2,49 - 2,37 (т, 7Н). 1,73, 1,62, 1,56 та 1,53 (4 синглети, загалом ЗН. Співвідношення 20:30:1:3 відповідно.). 1,31, 1,28, 1,07 та 1,01 (4 дублети, .) - 5,6, 5,6, 6,3 та 6,6 Гц відповідно, загалом ЗН)
Маточник випарювали під зниженим тиском. Твердий залишок промивали діетиловим ете-ром, та сушили, сл отримавши слабкожовту тверду речовину (39 мг, 32 95).
Аналіз "Н ЯМР показав, що діастереомерне співвідношення для неї складає 5:1:5:4. ее, ІН яЯМР (вільна основа, СеОб, часткові результати) 5 6,06 (85, 1Н), 5,03 - 4,96 (т, 1Н), 4,85 -4,77 (т, т» 1Н), 3,18, 3,17 та 3,13 (З5, загалом ЗН), 1,71, 1,58, 1,53 та 1,52 (4 синглети, загалом ЗН. Співвідношення цу 5 5:1:5:4 відповідно), 1,29, 1,26, 1,05 та 1,00 (4 дублети, .) - 4,5,4,5, 6,3 та 6,6 Гц відповідно, загалом ЗН.
Приклад 7 чі Синтез дигідрохлориду (25,35)-3-І(1К)-6-метокси-1-метил-1-трифлуорметилізохроман-7-іліметиламіно-2-фенілпіперидину (І) б-гідрокси-1-метил-1-трифлуорметилізохроман.
До розчину б-метокси-1-метил-1-трифлуорметилізохроману (71г, 0,29моль) у АсОнН (ббОмл) додали при перемішуванні водний 4895 НВг (З0Омл) та перемішували при 130"С 13 годин. Після видалення АСОН у вакуумі, о реакційну суміш обробляли водним Маосон (8 М) до рН 5-6. Утворений розчин екстрагували етилацетатом (400мл ко х 2) та поєднані екстракти промивали розсолом(10Омл). сушили сульфатом магнію та концентрували у вакуумі.
Флеш-хроматографією (силікагель, 15 х 20см, 1796 етилацетат у трет-гексані) отримали 60 б-гідрокси-1-метил-1-трифлуорметилізохроман (67г, 10095) як безбарвне масло. "ЯН яЯМеР (СОС) 5 7,22 (а, 9 - 91 Гу, тн), 6,73 (аа, 2 - 91, 2,6 Гц, їн), 663 (а, 9 - 2,6 Гц, тн), 5,00 (5, 1Н), 4,17-4,07 (т, 1Н), 3,90 (ак, 9 - 11, 5,8 Гц, 1Н), 2,84-2,78 (м, 2Н),1,64 (в, ЗН). (і) б-ацетокси-1-метил-1-трифлуорметилізохроман.
До розчину б-гідрокси-1-метил-1-трифлуорметилізохроману (79г, О,З4моль) та тріетиламіну (120мл, 0,88моль) б5 у тетрагідрофурані (б6д8О0мл) додали при перемішуванні при 0"С ацетилхлорид (Зімл, 0,44моль), перемішували при кімнатній температурі 1 годину. Реакцію гасили додаванням водної 1 Н НОСІ (400мл), та екстрагували етилацетатом (500мл). Екстракти промивали водним насиченим Мансо»з (100Омл) та розсолом (1О0Омл), сушили сульфатом магнію та концентрували у вакуумі. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, 15 х 20см, бю етилацетат у трет-гексані) отримавши б-ацетокси-1-метил-1-трифлуорметилізохроман (83г, 8995) як безбарвне масло.
ПТН ЯМР (СОСІз) 5 7,36 (а, 9 - 7,2 Гц, 1), 6,98 (да, у - 7,2, 2,5 Гц, 1Н), 6,91 (9, 9-2,5 Гц, 1Н), 4,18-4,08 (т, 1Н), 3,92 (аї, 9 - 11,4 Гц, 1Н), 2,86 (її, У - 5,4 Гц, 2Н),2,30(в5, 1Н),1,66(5, ЗН). (ії) (1К)-6-ацетокси-1-метил-1-трифлуорметил-ізохроман та (15)-6-гідрокси-1-метил-1-трифлуорметил-ізохроман. 70 Суміш рацемічного б-ацетокси-1-метил-1-трифлуорметилізохроману (38,4г, 0,14Омоль), 1095 розчин втор-бутанолу у гексані (1,3л) та ліпазу РЗ (З35г) енергійно перемішували при кімнатній температурі 23 години.
Після фільтрування фільтрат концентрували під зниженим тиском, одержавши суміш, яку очищали хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи з градієнтом гексану та етилацетату 15:1,5:1,2:1), одержавши, спершу, (ІК)-6-ацетокси-1-метил-1-трифлуорметил-ізохроман як безбарвне масло (17,3г, 45965, 75 94д9беч). Спектри "НН ЯМР цієї сполуки ідентичні зі спектром рацемату. Друга фракція дала (18)-6-гідрокси-1-метил-1-трифлуорметил-ізохроман як кристали (16,9г. 52965, 839беч). Спектри "Н ЯМР цього матеріалу ідентичні зі спектром рацемату. (ім) (1К)-6-гідрокси-1-метил-1-трифлуорметил-ізохроман.
До суміші (1К)-6-ацетокси-1-метил-трифлуорметил-ізохроману (35,5г, 0,129моль), метанолу (860мл), та води (340) додали при перемішуванні при 07С карбонат калію (35,7г, 0,258моль і перемішували при кімнатній температурі 1 годину, підкислювали 2 Н гідрохлоридною кислотою (рН 3) та випарювали у вакуумі для видалення метанолу. Залишок екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали водою та розсолом і сушили сульфатом магнію. Після фільтрування, фільтрат концентрували під зниженим тиском, одержавши титульну сполуку як безбарвне масло (28,0г, 9395), яке використовували без подальшої очистки. Спектри. "Н с 295 ЯМР цього матеріалу ідентичні зі спектром рацемату. Го) (М) (1К)-6-метокси-1-метил-1-трифлуорметил-ізохроман.
До суміші гідриду натрію (3,47г, 0,145моль) у диметилформаміді (5Омл) додали при перемішуванні при 07 розчин (1К)-6-гідрокси-1-метил-1-трифлуорметилізохроману (28,0г, 0,121моль) у диметилформаміді (37Омл), потім суміш перемішували при кімнатній температурі 1 годину. Реакційну суміш гасили водою та розбавляли в насиченим водним хлоридом амонію і екстрагували етилацетатом-толуолом (4:1). Органічну фракцію промивали - де водою та розсолом і сушили сульфатом магнію. Розчинник видаляли у вакуумі, залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем елююючи гексаном з етилацетатом (40:11), одержавши титульну З сполуку як безбарвне масло (29,1г, 9895). Спектри "Н ЯМР цього матеріалу ідентичні зі спектром рацемату. (Ге) (Мі) Дигідрохлорид
Зо (25,35)-3-(1К-метокси-1-метил-1-трифлуорметилізохроман-7-іліметиламіно-2-фенілпіперидину. що
Вищезазначений (1К)-6-метокси-1-метил-1-трифлуорметилізохроман далі перетворили у титульну сполуку способом виготовлення з прикладу З, одержавши титульну сполуку у формі одиничного діастереомеру.
Оптичне обертання: (іо. 75,44" (с-0,424, МеОН) «
Будова сполук формули (ії) з прикладів 1-7 підсумована в таблиці. - - г» 5 й
Ф гч 6 дбнаснаніснін ев) ю - що

Claims (11)

  1. Формула винаходу
    99 1. Сполука формули (І) Ф) іме)
    60 б5 д2 ЕС-779 (Сніп Ві ді МН ОВ! п 4 а в т та її фармацевтично прийнятні солі, в яких В -(С4-Св)алкіл, В2 - гідроген, (Сі-Св)алкіл, галоген(С.--Св)алкіл або феніл, в3- гідроген або галоген, В та в, незалежно, - гідроген, (С4-Св)алкіл або галоген(С.-Св)алкіл, а п-1, 2 чи 3.
  2. 2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що В -(С4-Сз)алкіл, В2 - гідроген, (Сі-Сз)алкіл, галоген(С.і-Сз)алкіл або феніл, с ВЗ - гідроген або флуор, Ге) В та в, незалежно, - гідроген, (С4-Сз)алкіл або галоген(С.-Сз)алкіл; а п-2 чи 3.
  3. З. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що м зо В! - метил, В2 - гідроген, метил, трифлуорметил або феніл, -- ВЗ - гідроген; а «г В та В - гідроген.
  4. 4. Сполука за п. 3, яка відрізняється тим, що вибрана з групи: Ф (25,35)-3-(6-метокси-3-трифлуорметил-1,3-дигідроїізобензофуран-5-іл)уметиламіно-2-фенілпіперидин або його М солі; (25,35)-3-(6-метокси-1-метил-1-трифлуорметилізохроман-7-іл)уметиламіно-2-фенілпіперидин або його солі; (25,35)-3-(6-метокси-3-метил-З-трифлуорметил-1,3-дигідроїзобензофуран-5-іл)уметиламіно-2-фенілпіперидин « або його солі; (25,35)-3-(6-метокси-3-феніл-З-трифлуорметил-1,3-дигідроїзобензофуран-5-іл)уметиламіно-2-фенілпіперидин - с або його солі та а (25,35)-3-(1-(6-метокси-3-метил-З-трифлуорметил-1,3-дигідроїізобензофуран-5-іл)етиламіно|-2-фенілпіпериди "» н або його солі.
  5. 5. Сполука за п. 4, яка відрізняється тим, що вибрана з групи: (25,35)-3-1К)-6-метокси-1-метил-1-трифлуорметилізохроман-7-іл|метиламіно-2-фенілпіперидин або його 1 солі, чи со (25,35)-3,4(3К)-6-метокси-3-метил-З-трифлуорметил-1,3-дигідроізобензофуран-5-іл)уметиламіно-2-фенілпіпер идин або його солі. Її 6. Сполука формули (ІП): - 50 д2 , т со
  6. (СН.п (Ф; У з ов! во де МУ - гідроген або С(О-)С-, де О - Н, (С4-Св)алкіл або галоген(С.--Св)алкіл; В - (С4-Св)алкіл (переважно метил); К2 - гідроген, (С4-Св)алкіл, галоген(Сі-Св)алкіл або феніл, а п - 1, 2 чи 3.
  7. 7. Сполука за п. 6, яка відрізняється тим, що вибрана з групи: 5-метокси-1-трифлуорметил-1,3-дигідроізобензофуран; б-метокси-З-трифлуорметил-1,3-дигідробензофуран-5-карбальдегід; 65 5-метокси-1,1-бістрифлуорметил-1,3-дигідроіїзобензофуран; б-метокси-3,3-біс(трифлуорметил)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбальдегід;
    б-метокси-1-метил-1-трифлуорметилізохроман; б-метокси-1-метил-1-трифлуорметилізохроман-7-карбальдегід; 5-метокси-1-метил-1-трифлуорметил-1,3-дигідроізобензофуран; б-метокси-3-метил-3-трифлуорметил-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбальдегід; 1-трифлуорметил-5-метокси-1-феніл-1,3-дигідроізобензофуран; З-трифлуорметил-б-метокси-3-феніл-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбальдегід; 5-ацетил-3-метил-б6-метокси-3З-трифлуорметил-1,3-дигідроізобензофуран; (1К)-6-метокси-1-метил-1-трифлуорметилізохроман; 70 (1к)-6-метокси-1-метил-1-трифлуорметилізохроман-7-карбальдегід; (15)-6-метокси-1-метил-1-трифлуорметилізохроман; (15)-6-метокси-1-метил-1-трифлуорметилізохроман-7-карбальдегід; (1к)-5-метокси-1-метил-1-трифлуорметил-1,3-дигідроізобензофуран; (1Кк)-6-метокси-3-метил-З-трифлуорметил-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбальдегід; (15)-5-метокси-1-метил-1-трифлуорметил-1,3-дигідроїзобензофуран; та (15)-6-метокси-3-метил-З3-трифлуорметил-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбальдегід.
  8. 8. Фармацевтична композиція для лікування розладів чи станів ссавців, при яких необхідна антагоністична активність відносно субстанції Р, яка включає кількість сполуки формули (І) чи її фармацевтично прийнятної солі, що ефективна при лікуванні 2о таких розладів чи станів, та фармацевтично прийнятний носій.
  9. 9. Фармацевтична композиція для лікування розладів чи станів, які вибрано з групи, яка складається з серцево-судинних хвороб, алергічних розладів, розвитку судин, розладів кишково-шлункового тракту, розладів центральної нервової системи, запальних хвороб, блювання, нетримання сечі, болю, мігрені, сильних розладів тривожності, стресових розладів, тривожності, головних депресивних розладів, головних депресивних розладів з с ов тривожністю, депресії, сонячної еритеми, сексуальної дисфункції, біполярних розладів, розладів використання речовин, шизофренічних розладів, розладів руху, розладів пізнавальної здатності, а також хвороб, розладів та і) шкідливих станів, що викликані Неїїсобасіег руїогі, у ссавців, яка включає кількість сполуки формули (І) чи її фармацевтично прийнятної солі, що ефективна при лікуванні таких розладів чи станів, та фармацевтично прийнятний носій. М зо
  10. 10. Спосіб лікування розладів чи станів ссавців, при яких необхідна антагоністична активність відносно субстанції Р, який включає вживання потребуючим такого лікування ссавцем кількості сполуки формули (І) чи її -- фармацевтично прийнятної солі, що ефективна при лікуванні таких розладів чи станів. «г
  11. 11. Спосіб лікування розладів чи станів, які вибрані з групи, яка складається з серцево-судинних хвороб, алергічних розладів, розвитку судин, розладів кишково-шлункового тракту, розладів центральної нервової ме) з5 системи, запальних хвороб, блювання, нетримання сечі, болю, мігрені, сильних розладів тривожності, стресових (У розладів, тривожності, головних депресивних розладів, головних депресивних розладів з тривожністю, депресії, сонячної еритеми, сексуальної дисфункції, біполярних розладів, розладів використання речовин, шизофренічних розладів, розладів руху, розладів пізнавальної здатності, а також хвороб, розладів та шкідливих станів, що викликані Неїїсобасіег руйогі, у ссавців, « який включає вживання потребуючим такого лікування ссавцем кількості сполуки формули (І) чи її з с фармацевтично прийнятної солі, що ефективна при попередженні чи лікуванні таких розладів чи станів. ;» Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2003, М 9, 15.09.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і Науки України. 1 се) щ» - 50 що Ф) іме) 60 б5
UA2000042374A 1997-11-19 1998-10-26 Сполуки піперидиніламінометильних трифлуорометильних циклічних етерів, фармацевтична композиція (варіанти) та спосіб лікування (варіанти) UA59417C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IB9701466 1997-11-19
PCT/IB1998/001704 WO1999025714A1 (en) 1997-11-19 1998-10-26 Piperidinylaminomethyl trifluoromethyl cyclic ether compounds as substance p antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA59417C2 true UA59417C2 (uk) 2003-09-15

Family

ID=11004634

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2000042374A UA59417C2 (uk) 1997-11-19 1998-10-26 Сполуки піперидиніламінометильних трифлуорометильних циклічних етерів, фармацевтична композиція (варіанти) та спосіб лікування (варіанти)

Country Status (40)

Country Link
US (2) US20030208079A1 (uk)
EP (1) EP1032571B1 (uk)
JP (2) JP3394239B2 (uk)
KR (1) KR100366902B1 (uk)
CN (1) CN1173974C (uk)
AP (1) AP909A (uk)
AR (1) AR016422A1 (uk)
AT (1) ATE219078T1 (uk)
AU (1) AU734218B2 (uk)
BG (1) BG63969B1 (uk)
CA (1) CA2310627C (uk)
CO (1) CO4771153A1 (uk)
CZ (1) CZ297315B6 (uk)
DE (1) DE69806045T2 (uk)
DK (1) DK1032571T3 (uk)
DZ (1) DZ2655A1 (uk)
EA (1) EA002621B1 (uk)
ES (1) ES2177058T3 (uk)
HK (1) HK1033313A1 (uk)
HR (1) HRP20000313B1 (uk)
HU (1) HUP0101112A3 (uk)
ID (1) ID24240A (uk)
IL (1) IL135631A0 (uk)
IS (1) IS2202B (uk)
MA (1) MA26567A1 (uk)
MY (1) MY120558A (uk)
NO (2) NO20002544L (uk)
NZ (1) NZ503912A (uk)
OA (1) OA11380A (uk)
PA (1) PA8463001A1 (uk)
PE (1) PE20000021A1 (uk)
PL (1) PL193484B1 (uk)
PT (1) PT1032571E (uk)
RS (1) RS49792B (uk)
SK (1) SK283460B6 (uk)
TN (1) TNSN98210A1 (uk)
TR (1) TR200001463T2 (uk)
TW (1) TW426667B (uk)
UA (1) UA59417C2 (uk)
WO (1) WO1999025714A1 (uk)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9812617D0 (en) * 1998-06-11 1998-08-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic use
GB9812662D0 (en) * 1998-06-11 1998-08-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic use
OA11864A (en) * 1999-05-06 2006-03-03 Pfizer Prod Inc Substituted benzolactam compounds.
RS49964B (sr) 1999-05-17 2008-09-29 Pfizer Products Inc., Postupak za dobijanje 2-fenil-3-aminopiridina,njegovih supstituisanih fenil derivata, i njegovih soli
KR100453301B1 (ko) * 1999-05-21 2004-10-20 화이자 프로덕츠 인크. 1-트리플루오로메틸-4-히드록시-7-피페리디닐-아미노메틸크로만 유도체
AU7557000A (en) * 1999-10-07 2001-05-10 Hisamitsu Pharmaceutical Co. Inc. Piperidine derivatives
ES2211455T3 (es) * 1999-10-18 2004-07-16 Pfizer Products Inc. Procedimiento para la preparacion de compuestos eteres ciclicos piperidinilaminometil trifluorometilicos.
JP2001172178A (ja) * 1999-10-25 2001-06-26 Pfizer Prod Inc 偏頭痛治療用のｎｋ−１レセプターアンタゴニスト及びエレトリプタン
IL142810A0 (en) * 2000-05-03 2002-03-10 Pfizer Prod Inc Pharmaceutical uses for fluoroalkoxybenzylamino derivatives of nitrogen containing heterocycles
US20020049211A1 (en) * 2000-09-06 2002-04-25 Sobolov-Jaynes Susan Beth Combination treatment for depression and anxiety
EP1192952A3 (en) * 2000-09-28 2003-03-26 Pfizer Products Inc. Combination, for treating depression and anxiety, containing an NK-3 receptor antagonist and a CNS penetrant NK-1 receptor antagonist
US6555581B1 (en) 2001-02-15 2003-04-29 Jones Pharma, Inc. Levothyroxine compositions and methods
DE60213043T2 (de) 2001-08-30 2007-01-04 Pfizer Products Inc., Groton Verfahren zur Herstellung von 2-(4-Alkyl-1-Piperazinyl)-Benzaldehyd und -Benzylidenyl-Derivaten durch Nucleophile Substitution von 2-Fluorobenzaldehyd mit 4-Alkyl-1-Piperazinen in Wasser als Lösungsmittel
US20040001895A1 (en) * 2002-06-17 2004-01-01 Pfizer Inc. Combination treatment for depression and anxiety
CA2496447A1 (en) * 2002-08-27 2004-03-11 Mark L. Witten Amelioration of effects of cigarette smoke
US6911544B2 (en) * 2002-10-23 2005-06-28 Pfizer Inc. Process for the preparation of (S,S)-cis-2-phenyl-3-aminopiperidine
US7122700B2 (en) 2004-07-30 2006-10-17 Xerox Corporation Arylamine processes
DE102008000891A1 (de) 2008-03-31 2009-10-01 Robert Bosch Gmbh Schutzsystem für Werkzeugmaschinen
WO2013004766A1 (en) 2011-07-04 2013-01-10 Ferrari Giulio Nk-1 receptor antagonists for treating corneal neovascularisation
AU2019223237A1 (en) 2018-02-26 2020-09-03 Ospedale San Raffaele S.R.L. NK-1 antagonists for use in the treatment of ocular pain
EP4117673A1 (en) 2020-03-11 2023-01-18 Ospedale San Raffaele S.r.l. Treatment of stem cell deficiency

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9317987D0 (en) * 1993-08-26 1993-10-13 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DE69617226T2 (de) * 1995-03-27 2002-07-25 Hisamitsu Pharmaceutical Co Piperidinderivate.
TW475930B (en) * 1995-04-24 2002-02-11 Novartis Ag Novel compound, its use and pharmaceutical composition comprising it
ATE199552T1 (de) * 1995-07-07 2001-03-15 Pfizer Substituierte benzolaktamverbindungen als substanz-p-antagonisten
TW340842B (en) * 1995-08-24 1998-09-21 Pfizer Substituted benzylaminopiperidine compounds
US6329396B1 (en) * 1996-06-10 2001-12-11 Pfizer Inc. Substituted benzylaminopiperidine compounds
KR100453301B1 (ko) * 1999-05-21 2004-10-20 화이자 프로덕츠 인크. 1-트리플루오로메틸-4-히드록시-7-피페리디닐-아미노메틸크로만 유도체
ES2211455T3 (es) * 1999-10-18 2004-07-16 Pfizer Products Inc. Procedimiento para la preparacion de compuestos eteres ciclicos piperidinilaminometil trifluorometilicos.

Also Published As

Publication number Publication date
TR200001463T2 (tr) 2000-12-21
AR016422A1 (es) 2001-07-04
DE69806045D1 (en) 2002-07-18
JP3394239B2 (ja) 2003-04-07
PE20000021A1 (es) 2000-02-25
US20050171354A1 (en) 2005-08-04
WO1999025714A1 (en) 1999-05-27
AU734218B2 (en) 2001-06-07
NO20002544L (no) 2000-07-17
AU9454998A (en) 1999-06-07
DE69806045T2 (de) 2002-11-14
BG63969B1 (bg) 2003-08-29
CO4771153A1 (es) 1999-04-30
BG104437A (en) 2001-02-28
RS49792B (sr) 2008-06-05
JP2003040777A (ja) 2003-02-13
HUP0101112A3 (en) 2002-06-28
KR100366902B1 (ko) 2003-01-09
PL193484B1 (pl) 2007-02-28
CZ20001834A3 (cs) 2001-07-11
EA002621B1 (ru) 2002-06-27
TW426667B (en) 2001-03-21
AP9801402A0 (en) 1998-12-31
NO20042879L (no) 2000-07-17
IS2202B (is) 2007-02-15
ES2177058T3 (es) 2002-12-01
CA2310627C (en) 2005-08-09
EP1032571B1 (en) 2002-06-12
TNSN98210A1 (fr) 2005-03-15
SK283460B6 (sk) 2003-08-05
HRP20000313B1 (en) 2002-04-30
HUP0101112A2 (hu) 2002-05-29
PL340642A1 (en) 2001-02-12
AP909A (en) 2000-12-04
PA8463001A1 (es) 2000-09-29
CA2310627A1 (en) 1999-05-27
HK1033313A1 (en) 2001-08-24
ATE219078T1 (de) 2002-06-15
SK7232000A3 (en) 2001-09-11
ID24240A (id) 2000-07-13
DZ2655A1 (fr) 2003-03-22
EA200000432A1 (ru) 2000-12-25
EP1032571A1 (en) 2000-09-06
IL135631A0 (en) 2001-05-20
DK1032571T3 (da) 2002-07-15
JP2001523680A (ja) 2001-11-27
CN1279681A (zh) 2001-01-10
US20030208079A1 (en) 2003-11-06
YU29400A (sh) 2003-02-28
CN1173974C (zh) 2004-11-03
NO20002544D0 (no) 2000-05-18
HRP20000313A2 (en) 2000-12-31
IS5470A (is) 2000-04-26
MY120558A (en) 2005-11-30
PT1032571E (pt) 2002-09-30
OA11380A (en) 2004-01-27
MA26567A1 (fr) 2004-12-20
NZ503912A (en) 2002-09-27
CZ297315B6 (cs) 2006-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA59417C2 (uk) Сполуки піперидиніламінометильних трифлуорометильних циклічних етерів, фармацевтична композиція (варіанти) та спосіб лікування (варіанти)
JP2500279B2 (ja) アザ二環式化合物、これを含有する医薬組成物及び治療のための使用方法
EP0591333B1 (en) Azanorbornane derivatives
US6180647B1 (en) Substituted benzolactam compounds as substance P antagonists
US5688806A (en) Spiroazacyclic derivatives as substance P antagonists
AP643A (en) Substituted benzylaminopiperidine compounds.
PL172069B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych podstawionej 3-aminochinuklidyny PL PL PL PL PL
EP1797040A1 (en) Muscarinic receptor antagonists
US6288225B1 (en) Substituted benzolactam compounds as substance P antagonists
MXPA00004889A (en) Piperidinylaminomethyl trifluoromethyl cyclic ether compounds as substance p antagonists
EP0094833A2 (en) Novel 1,2-benzisoxazole derivatives
JP2023545046A (ja) アルファ－ｄ－ガラクトピラノシドのスピロ誘導体
US20020052503A1 (en) Substituted benzolactam compounds as substance p antagonists