DE69524388T2

DE69524388T2 - 4-amino-6-substituierte mycophenolsäurederivate mit immunsuppressiver wirkung

Info

Publication number: DE69524388T2
Application number: DE69524388T
Authority: DE
Inventors: F. Andrade; R. Artis; R. Elworthy; C. Garcia; C. Hawley; T. Hernandez; G. Loughhead; A. Martin; J. Morgans; X. Murra; H. Nelson; W. Patterson; B. Sjogren; B. Smith; Marie Waltos; J. Weikert; F. Zertuche
Original assignee: Syntex USA LLC
Current assignee: Syntex USA LLC
Priority date: 1994-02-18
Filing date: 1995-02-16
Publication date: 2002-08-14
Anticipated expiration: 2015-02-17
Also published as: FI963222A; ZA951300B; AU1747295A; ATE210126T1; ES2169124T3; US5525602A; BR9506836A; DE69524388D1; CN1141632A; CO4340733A1; WO1995022534A1; EP0745071A1; MX9603477A; IL112668A0; US5554612A; IL112668A; PT745071E; CA2183532A1; JPH09509170A; EP0745071B1

Description

Gebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft Derivate von Mycophenolsäure, bei denen die 4- Hydroxygruppe durch 4-Aminoderivate ersetzt ist und die 6-Methoxygruppe durch andere Substituenten ersetzt ist. Die Erfindung umfaßt natürliche und Derivatseitenketten in der 5-Position. Die Erfindung ist auch auf Formulierungen und die Verwendung derartiger Verbindungen gerichtet.

Hintergrundinformation und verwandte Beschreibungen

Mycophenolsäure ("MPA") wurde zunächst als ein schwach aktives Antibiotikum, das sich in der Fermentationsbrühe von Penicillium brevicompactum findet, mit der folgenden Struktur beschrieben:
MPA und bestimmte verwandte Verbindungen, wie Mycophenolatmofetil (der Morpholinoethylester von MPA) mit der folgenden Struktur:
sind unlängst als Verbindungen mit besonders vorteilhaften Eigenschaften als immunsuppressive Arzneimittel beschrieben worden. Der Wirkungsmechanismus von Mycophenolsäure wird in Ann. N. Y. Acad. Sci., 696, 63, 1993, erörtert.
Verschiedene Derivate von Mycophenolsäure, deren Synthese und Verwendungen bei der Behandlung von Autoimmunkrankheiten, Psoriasis, entzündlichen Erkrankungen, insbesondere unter Einschluß von rheumatoider Arthritis, Tumoren, Viren und für die Behandlung der Transplantatabstoßung werden in den US-Patenten 4 686 234; 4 725 622; 4 727 069; 4 748 173; 4 753 935; 4 786 637, 4 808 592; 4 861 776; 4 868 153; 4 948 793; 4 952 579; 4 959 387; 4 992 467; 5 247 083; 5 380 879; und der US-Patentanmeldung Seriennummer 07/927 260, eingereicht am 7. August 1992, beschrieben.
Als immunsuppressive Mittel eignen sich die bisher beschriebenen Ester und Derivate von Mycophenolsäure für die Behandlung von Erkrankungen mit Autoimmunbezug, Glomerulonephritis und Hepatitis sowie zur Verhinderung der Transplantatabstoßung. Als entzündungshemmende Mittel eignen sie sich für die Behandlung von rheumatoider Arthritis. Als Antitumormittel eignen sie sich für die Behandlung fester Tumoren sowie malignen Störungen mit lymphoretikulärem Ursprung.
Vergl. auch US-Patente 3 825 571 und 3 853 919; japanisches Patent J 01290667; J. Med. Chem., 33(2), 833-8 (1990); Austr. J. Chem., 31 (2), 353-64, (1978); und J. Antibiot., 29(3), 275-85, 286-91 (1976). Die offenbarten Verbindungen werden als Verbindungen mit Antitumoraktivität, immunsuppressiver Aktivität, antiviraler Aktivität, antiarthritischer und/oder antipsoriatischer Aktivität beschrieben. Der Artikel von J. W. Patterson und G. Huang, Chemical Communications, 1579 (1991), beschreibt synthetische Methoden, die im Hinblick auf derartige Verbindungen von Interesse sind.
Die vorstehend zitierten Patente, Veröffentlichungen und die darin zitierten Referenzen/Veröffentlichungen werden alle durch Bezugnahme zum Gegenstand der vorliegenden Patentschrift gemacht.

Zusammenfassende Darstellung der Erfindung

Derivate von Mycophenolsäure und deren Ester und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, d. h. die Verbindungen der Formel I:
worin gilt:
R¹ ist Wasserstoff;
R² ist Wasserstoff; und
R&sup7; ist Niederalkyl; und
Z ist eine Seitenkette, die unter den Formeln ZA, ZB ausgewählt ist: Formel ZA
worin gilt:
Z¹ ist Wasserstoff oder Niederalkyl;
Z² ist Wasserstoff oder Niederalkyl;
Z³ ist Wasserstoff oder Niederalkyl;
Z&sup4; ist Wasserstoff oder Niederalkyl; und
G ist OH oder Niederalkoxy; oder Formel ZB
worin gilt:
Z&sup5; ist Wasserstoff;
Z&sup8; ist Wasserstoff;
D¹ und D² bilden zusammen mit den ihnen benachbarten Kohlenstoffatomen einen gesättigten carbocyclischen Ring von 3 bis 7 Atomen; und
G hat die vorstehende Definition;
und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
Gemäß einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon im Gemisch mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Exzipienten enthält.
Gemäß einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon für die Behandlung von Immunstörungen, entzündlichen Störungen, Tumoren, proliferativen Störungen, viralen Störungen und psoriatischen Störungen bei einem Säuger.

Ausführliche Darstellung der Erfindung

Definitionen und allgemeine Parameter

Die folgenden Definitionen werden angegeben, um die Bedeutung und die Tragweite der verschiedenen Ausdrücke, die hier zur Beschreibung der Erfindung verwendet werden, zu veranschaulichen und zu definieren.
Wie hier verwendet, bezieht sich der Ausdruck "Alkyl" auf einen vollständig gesättigten einwertigen Rest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, der nur Kohlenstoff und Wasserstoff enthält, wobei es sich um einen cyclischen, verzweigten oder geradkettigen Rest handeln kann. Dieser Ausdruck wird ferner beispielhaft erläutert durch Reste, wie Methyl, Ethyl, tert.-Butyl, Pentyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Heptyl, Cycloheptyl und Adamantyl.
Der Ausdruck "Niederalkyl" betrifft einen einwertigen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Dieser Ausdruck wird ferner beispielhaft erläutert durch Reste, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, n-Butyl, tert.-Butyl, i-Butyl (oder 2-Methylpropyl), Isoamyl, Pentyl, Cyclopentyl, i-Pentyl, Hexyl und Cyclohexyl.
Der Ausdruck "Halogen" bezieht sich auf Fluor und Chlor, sofern nichts anderes angegeben ist.
Der Ausdruck "gesättigter carbocyclischer Ring mit 3 bis 7 Atomen", wie er in bezug auf die Seitenkette der Formel ZB verwendet wird, umfaßt Seitenketten der folgenden Strukturen:
worin X¹, X², X³, X&sup4; und X&sup5; unabhängig -CHXa- sein können, worin Xa Wasserstoff ist. Eine Seitenkette der Formel ZB, in der D¹ und D² zusammen -CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;- darstellen und Z&sup5; und Z&sup8; beide Wasserstoff sind, wird als ein 2-[(2-Ethyliden)-2-cyclohehex-1-yl]-essigsäurederivat bezeichnet.
Der Ausdruck "wahlweise" bedeutet, daß das anschließend beschriebene Ereignis oder der anschließend beschriebene Umstand eintreten oder nicht eintreten kann und daß die Beschreibung den Fall, daß das Ereignis oder der Umstand eintritt, und den Fall, daß er/es nicht eintritt, umfaßt. Zum Beispiel bedeutet "wahlweise", gefolgt von "Umsetzung der freien Base zu einem Säureadditionssalz", daß eine derartige Umsetzung durchgeführt oder nicht durchgeführt wird, damit das beschriebene Verfahren unter die Erfindung fällt, und daß die Erfindung die Verfahren umfaßt, bei denen die freie Base zu dem Säureadditionssalz umgesetzt wird, und die Verfahren, bei denen dies nicht der Fall ist.
Ein "pharmazeutisch verträgliches Salz" kann ein beliebiges Salz sein, das von einer anorganischen oder organischen Säure oder Base abgeleitet ist. Salze können von Säuren oder Basen abgeleitet sein.
Die Säureadditionssalze werden von anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure (was Sulfat- und Bisulfatsalz ergibt), Salpetersäure, Phosphorsäure und dergl., sowie organischen Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Äpfelsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Salicylsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergl., abgeleitet.
Die Basenadditionssalze sind von anorganischen Basen, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid, Ammoniak, Calciumhydroxid, Magnesiumhydroxid und dergl., abgeleitet. Kationen, die von organischen Basen abgeleitet sind, umfassen die, die von primären, sekundären und tertiären Aminen, wie Isopropylamin, Diethylamin, Trimethylamin, Triethylamin, Pyridin, Cyclohexylamin, Ethylendiamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin und dergl., gebildet werden.
Wie hier verwendet, bedeutet der Ausdruck "inertes organisches Lösungsmittel" oder "inertes Lösungsmittel" ein Lösungsmittel, das unter den Reaktionsbedingungen, die im Zusammenhang damit beschriebenen werden, inert ist (unter Einschluß z. B. von Benzol, Toluol, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Diethylether, Chloroform, Methylenchlorid, Pyridin, Xylol, Dimethylformamid, 1,4-Dioxan, Dichlormethan und dergl.).
Wie hier verwendet, bedeuten die Ausdrücke "Behandlung" oder "Behandeln" die beliebige Behandlung einer Krankheit bei einem Säuger, und umfassen:
(i) die Prävention der Erkrankung, d. h. Bewirken, daß die klinischen Symptome der Erkrankung sich nicht entwickeln;
(ii) Hemmung der Erkrankung, d. h. Aufhalten der Entwicklung der klinischen Symptome; und/oder
(iii) Erleichterung der Erkrankung, d. h. Bewirken des Rückgangs der klinischen Symptome.
Wie hier verwendet, bedeutet der Ausdruck "effektive Menge" eine Dosierung, die ausreicht, um für eine Behandlung zu sorgen. Diese variiert abhängig vom Patienten und der durchgeführten Behandlung.
"Isomere" sind verschiedene Verbindungen, die die gleiche Molekülformel aufweisen.
"Stereoisomere" sind Isomere, die sich nur in der Art der Anordnung der Atome im Raum unterscheiden.
"Enantiomere" sind ein Paar von Stereoisomeren, die nicht zur Deckung zu bringende Spiegelbilder voneinander sind. Ein 1 : 1-Gemisch eines Paars von Enantiomeren ist ein "razemisches" Gemisch. Der Ausdruck "(±)" wird verwendet, um ein razemisches Gemisch zu bezeichnen, wo dies angebracht ist.
"Diastereomere" sind Stereoisomere die mindestens zwei asymmetrische Atome aufweisen, die jedoch keine Spiegelbilder voneinander sind.
Die absolute Stereochemie wird entsprechend dem R-S-System nach Cahn-Ingold- Prelog angegeben. Wenn die Verbindung ein reines Enantiomer ist, dann kann die Stereochemie an jedem chiralen Kohlenstoff durch entweder R oder S angegeben werden. Gespaltene Verbindungen, deren absolute Konfiguration unbekannt ist, werden als (+) oder (-) bezeichnet, und zwar abhängig von der Richtung, in der sie die Ebene des polarisierten Lichts bei einer Wellenlänge der Natrium-D-Linie drehen (rechts- oder linksdrehend).
Wenn eine Verbindung ein razemisches Gemisch ist, dann kann die Stereochemie an jedem chiralen Kohlenstoffatom entweder durch RS oder SR unter Bezugnahme auf ein Einzelenantiomer des Razemats angegeben werden. In dieser Weise wird die relative Stereochemie eindeutig wiedergegeben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ein oder mehrere asymmetrische Zentren besitzen, und sie können als ein razemisches Gemisch oder als einzelne Enantiomere oder Diastereoisomere hergestellt werden. Die Anzahl der Diastereomere, die in einer gegebenen Verbindung der Formel I vorhanden ist, hängt von der Anzahl der vorhandenen asymmetrischen Zentren ab (es sind 2n Stereoisomere möglich, wenn n die Anzahl die asymmetrischen Zentren ist). Die einzelnen Stereoisomere können durch Spaltung eines razemischen oder nicht-razemischen Gemisches eines Zwischenprodukts in einer geeigneten Stufe der Synthese oder durch Spaltung der Verbindung der Formel I durch herkömmliche Maßnahmen erhalten werden. Die einzelnen Stereoisomere (unter Einschluß einzelner Enantiomere und Diastereoisomere) sowie razemische und nicht-razemische Gemische von Stereoisomeren sind in den Umfang der vorliegenden Erfindung eingeschlossen, wobei sie alle durch die in dieser Patentschrift angegebenen Strukturen wiedergegeben werden sollen, sofern nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist. Spezielle Beispiele für die Trennung der Isomere sind in den Beispielen angegeben.
Sofern nichts anderes angegeben ist, finden die hier beschriebenen Reaktionen bei atmosphärischem Druck über einen Temperaturbereich von etwa -20ºC bis etwa 100ºC, vorzugsweise von etwa 10ºC bis etwa 50ºC und insbesondere bei etwa Raumtemperatur statt.
Die Isolierung und Reinigung der Verbindungen und Zwischenprodukte, die hier beschrieben werden, kann gegebenenfalls nach jedem beliebigen Trenn- oder Reinigungsverfahren, wie beispielsweise Filtration, Extraktion, Kristallisation, Säulenchromatographie, Dünnschichtchromatographie oder Dickschichtchromatographie, oder eine Kombination dieser Verfahren bewirkt werden. Spezielle Erläuterungen geeigneter Trenn- und Isolierverfahren können durch Bezugnahme auf die nachstehenden Beispiele gefunden werden. Andere äquivalente Trenn- oder Isolierverfahren können jedoch selbstverständlich auch angewandt werden.

Nomenklatur

Die Verbindungen der Formel I werden unter Anwendung des nachstehend veranschaulichten Numerierungssystems bezeichnet:
Der Isobenzofuranylkern der Verbindungen der Formel I wird wie folgt numeriert:
Nachstehend sind Beispiele angegeben, wie einige repräsentative Verbindungen der Formel I bezeichnet werden.
Seitenketten der Formel ZA werden wie nachstehend gezeigt numeriert:
Repräsentative Verbindungen der Formel I, in denen die Seitenkette die Bedeutung ZA hat, sind nachstehend angegeben:
und werden bezeichnet als:
1. (E)-6-(4-Amino-1,3-dihydro-6,7-dimethyl-3-oxoisobenzofuran-5-yl)-2(S),4-dimethyl-4-hexensäure.
Seitenketten der Formel ZB, in denen D¹ und D² kein Heteroatom enthalten, werden wie nachstehend gezeigt numeriert,
Repräsentative Verbindungen der Formel I, in denen die Seitenkette die Bedeutung ZB hat und D² kein Heteroatom enthält, sind nachstehend angegeben:
und werden bezeichnet als:
1. (E)-2-{2-[2-[1,3-Dihydro-4-amino-6-hydroxymethyl-7-methyl-3-oxoisobenzofuran- 5-yl]-ethyliden]-cyclopent-1-(S)-yl}-essigsäure.

Herstellung von Verbindungen der Formel I

Die Verbindungen der Formel I werden aus den Niederalkyl-4-isocyanatoestern der Formel 6, deren Struktur nachstehend gezeigt ist, hergestellt: Formel 6
worin gilt: Za ist eine Seitenkette der Formel Z gemäß der Definition in "Zusammenfassende Darstellung der Erfindung", worin G Niederalkoxy ist.
Die Verbindungen der Formel 6 werden aus Zwischenprodukten der Formel A hergestellt: Formel A
worin Za wie vorstehend definiert ist. Die Herstellung der Verbindungen der Formel A wird n Reaktionsschema XXIII veranschaulicht.
Die Verbindungen der Formel 6 werden dann zu Verbindungen der Formel I nach mehreren verschiedenen Synthesewegen abhängig von den gewünschten Substitutionen in der 4-Position umgesetzt.
Viele der Veresterungswege und/oder abschließenden Veresterungsstufen für die Ester der 4-substituierten Derivate von Mycophenolsäure werden in den US-Patenten 4 686 234; 4 725 622; 4 727 069; 4 748 173; 4 753 935; 4 861 776; und der anhängigen Anmeldung mit dem Titel "Direkte Veresterung von Mycophenolsäure", US- Patent 5 247 083, beschrieben. Durch Einsatz der Säuren der Formel I anstelle von Mycophenolsäure oder ihren Säurederivaten gemäß der Beschreibung in den vorstehenden Referenzen können die beschriebenen Veresterungswege und/oder abschließenden Stufen gleichfalls angewandt werden.

Ausgangsmaterialien

Die Zwischenprodukte der Formel A werden aus Verbindungen der Formel 1 hergestellt, deren Struktur nachstehend gezeigt ist: Formel 1
worin Za die vorstehende Definition hat.
Die Verbindungen der Formel 1 können hergestellt werden, wie es nachstehend in den Reaktionsschemata I bis XXII beschrieben wird. Die Herstellung derartiger Verbindungen wird auch ausführlicher in der gleichzeitig anhängigen Anmeldung Seriennummer 08/???,???, Anwaltsakte DO-MPA-1 mit dem Titel "???", die gleichzeitig mit der vorliegenden Anmeldung eingereicht wurde und durch Verweis zum Gegenstand der vorliegenden Patentschrift gemacht wird, beschrieben.
Dem Fachmann ist klar, daß die Zwischenprodukte, die bei der Herstellung von Verbindungen der Formel 1 synthetisiert werden, worin z. B. Ra Tosyl ist und/oder worin G Niederalkyl ist, in Reaktionsschema XXIII anstelle der Verbindungen der Formeln 1 und B eingesetzt werden können, ohne daß die Notwendigkeit für die Umsetzung über entsprechende Verbindungen besteht, worin gilt: Ra ist H und G ist OH. Zum Beispiel können die Verbindungen der Formel 105, worin gilt: Ra ist Aryl oder Alkylsulfonyl; direkt als Verbindung der Formel 2 in Reaktionsschema XXIII verwendet werden.
Alternativ können, wenn gilt: R&sup7; ist Niederalkyl oder Cycloalkyl; unter Verwendung von Mycophenolsäure als Ausgangsmaterial und Durchführen der Synthesen, die unter Bezugnahme auf Reaktionsschema XXIII beschrieben werden, die entsprechend erhaltenen 6-substituierten Derivate weiter in der/den 4- und/oder 5-Position(en) derivatisiert werden, und zwar z. B. wie unter Bezugnahme auf die Reaktionsschemata I bis XXII beschrieben wird.

Ausgangsmaterialien

Mycophenolsäure ist kommerziell erhältlich, z. B. von Sigma Chemical Company, St. Louis, MO. Die Mycophenolsäure-niederalkylester der Formel 1 können hergestellt werden, wie es z. B. in Synthetic Organic Chemistry von Wagner und Zook (Wiley, New York), 1956, S. 479-532, beschrieben wird. Weitere Reaktanten, wie Methoxyethoxymethylchlorid, tert.-Butyldimethylsilylchlorid und verschiedene Orthoester sind gleichfalls kommerziell erhältlich oder können vom Fachmann unter Anwendung üblicherweise angewandter synthetischer Methoden ohne weiteres hergestellt werden.

Herstellung von Verbindungen der Formel 1, worin gilt: Z ist eine Seitenkette ZA

Eine Methode zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1, worin gilt: Z ist die Seitenkette der Formel ZA; die als Verbindungen der Formel 1A veranschaulicht werden, ist in den nachstehenden Reaktionsschemata I bis X angegeben. Reaktionsschema I

Herstellung der Formel 102

Wie in Reaktionsschema I, Stufe 1, veranschaulicht, wird die phenolische Hydroxylgruppe eines Mycophenolsäure-niederalkylesters geschützt.
Ein Mycophenolsäure-niederalkylester der Formel 101 wird in einem Lösungsmittel (wie Ether, Ethylacetat, Dimethylformamid oder vorzugsweise Dichlormethan) mit einer äquimolaren Menge einer halogenierten Schutzgruppe (wie Methoxyethoxymethylchlorid; einem Sulfonylchlorid, z. B. Tosylchlorid, Mesylchlorid; oder einem Silylchlorid, z. B. Trimethylsilylchlorid, Diphenylmethylsilylchlorid oder vorzugsweise tert.-Butyldimethylsilylchlorid) in Gegenwart einer äquimolaren Menge einer organischen Base (wie Diisopropylethylamin, Triethylamin oder Imidazol) umgesetzt. Die Reaktion findet bei -20 bis 35ºC (vorzugsweise bei 25ºC) für 1 bis 24 Stunden (vorzugsweise 16 Stunden) statt, wobei man die entsprechende Verbindung der Formel 102 (worin Ra die Schutzgruppe ist) erhält.

Herstellung der Formel 103

Wie in Reaktionsschema I, Stufe 2, veranschaulicht ist, wird die Seitenkettendoppelbindung eines geschützten Mycophenolsäure-niederalkylesters ozonisiert, um einen Aldehyd zu erhalten.
Ein Strom von ozonisiertem Sauerstoff wird durch eine Lösung einer geschützten Verbindung der Formel 102 in einem Lösungsmittel (wie einem Alkohol, einem Halogenkohlenwasserstoff oder vorzugsweise einem Gemisch aus Methanol und Dichlormethan) geleitet. Die Reaktion findet bei -100 bis -40ºC (vorzugsweise bei -80ºC) statt und wird fortgesetzt, bis das Vorhandensein von überschüssigem Ozon durch Entwicklung einer blauen Farbe nachgewiesen wird. Das resultierende Hydroperoxid wird ohne weitere Reinigung durch Zugabe eines Reduktionsmittels (wie Zink und Essigsäure, Dimethylsulfid oder vorzugsweise Thioharnstoff) reduziert. Die Reaktion findet bei -80ºC bis 25ºC (vorzugsweise 0ºC) über eine Zeitspanne von 12 bis 24 Stunden (vorzugsweise 16 Stunden) statt, wobei man den entsprechenden Aldehyd der Formel 103 erhält.

Herstellung der Formel 104

Wie in Reaktionsschema I, Stufe 3, veranschaulicht, wird der Aldehyd in ein Carbinol durch Zugabe einer organometallischen Verbindung der Formel 103a [worin gilt: M ist MgBr oder Lithium, vorzugsweise MgBr (ein Grignard-Reagenz); Z¹ ist Wasserstoff, Niederalkyl oder CF&sub3;; und Z² ist Wasserstoff oder Niederalkyl] umgesetzt.
Ein Organolithiumreagenz wird durch Reaktion einer Halogenvinylverbindung (vorzugsweise Bromvinylverbindung) der Formel 103a (worin gilt: M ist Halogen) mit einem Alkyllithium (vorzugsweise n-Butyllithium) in einem Etherlösungsmittel (wie Ether oder vorzugsweise Tetrahydrofuran) gebildet. Die Reaktion findet bei -100 bis 0ºC (vorzugsweise -40ºC) über eine Zeitspanne von 0,5 bis 5 Stunden (vorzugsweise 1 Stunde) statt.
Alternativ wird die Halogenvinylverbindung der Formel 103a mit Magnesiummetall in einem etherischen Lösungsmittel (wie Ether oder vorzugsweise Tetrahydrofuran) umgesetzt. Die Reaktion findet bei 30 bis 60ºC (vorzugsweise 40ºC) über eine Zeitspanne von 1 bis 6 Stunden (vorzugsweise 2 Stunden) statt.
Die organometallische Verbindung der Formel 103a, worin gilt: M ist Zink oder Cadmium; kann durch Reaktion von 103a, worin gilt: M ist Li oder MgBr; mit einem Zink- oder Cadmiumhalogenid, vorzugsweise einem Chlorid, hergestellt werden. Die Verbindung der Formel 103a, worin gilt: M ist Zinn; kann durch Reaktion von 103a, worin gilt: M ist Li oder MgBr; mit einem Trialkylchlorostannan, vorzugsweise Tributylzinnchlorid, hergestellt werden. Die Verbindung der Formel 103a, worin gilt: M ist Zinn; kann auch durch Reaktion von 103a, worin gilt: M ist Trifluormethansulfonat; durch Reaktion mit einer Verbindung der Formel (R&sub3;Sn)&sub2;, worin gilt: R ist Alkyl, vorzugsweise Methyl; in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, vorzugsweise von Tetrakis- (triphenylphosphin)-palladium, hergestellt werden. Die Verbindung der Formel 103a, worin M Trifluormethansulfonat ist, kann aus einem Keton der Formel:
durch Reaktion mit einer starken Base (wie Natriumhydrid oder Kaliumhexamethyldisilazid), gefolgt von Reaktion des Anions, das auf diese Weise hergestellt wird, mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid, hergestellt werden. Alternativ dazu kann die Verbindung der Formel 103a, worin M Zinn ist, durch Reaktion eines Trialkylzinnhydrids (vorzugsweise Tributylzinnhydrid) mit einem Acetylen der Formel Z¹-C C-Z² hergestellt werden.
Ein molares Äquivalent des resultierenden organometallischen Reagenzes wird zu einer Lösung eines Aldehyds der Formel 103 (im gleichen Lösungsmittelsystem, das zur Herstellung des organometallischen Reagenzes verwendet wurde) gegeben. Die Reaktion findet bei -80 bis 20ºC (vorzugsweise 0ºC) über eine Zeitspanne von 5 bis 60 Minuten (vorzugsweise 10 Minuten) statt, wobei man das entsprechende Carbinol der Formel 104 erhält.

Herstellung der Formel 105

Wie in Reaktionsschema I, Stufe 4 veranschaulicht, wird ein Alkylester der Formel 105 durch eine Claisen-Orthoester-Umlagerung eines Carbinols der Formel 104 und eines Orthoesters der Formel 104a (worin gilt: Z³ ist Wasserstoff, Niederalkyl; und Z&sup4; ist Wasserstoff oder Niederalkyl) gebildet.
Ein Carbinol der Formel 104 wird auf 50 bis 140ºC (vorzugsweise etwa 130ºC) mit etwa 10 molaren Äquivalenten eines Orthoesters der Formel 104a in Gegenwart von 0,05 bis 0,25 molaren Äquivalenten (vorzugsweise 0,10 molaren Äquivalenten) eines organischen Säurekatalysators (wie Propionsäure, Buttersäure oder vorzugsweise Trimethylessigsäure) erwärmt. Die Reaktion findet über eine Zeitspanne von 1 bis 48 Stunden (vorzugsweise 3 Stunden) statt, wobei man den entsprechenden Alkylester der Formel 105 erhält.

Herstellung der Formel 1A

Verbindungen der Formel 1A werden als Ester durch Entfernung der Schutzgruppen bei den Verbindungen der Formel 105 gemäß der nachstehenden Beschreibung unter Bezugnahme auf Reaktionsschema X, Stufe 1, hergestellt; sie werden zu der entsprechenden Carbonsäure gemäß der Beschreibung unter Bezugnahme auf Reaktionsschema X, Stufe 2, hydrolysiert.

Herstellung von Enantiomeren der Formel 1A, worin gilt: Z² ist Niederalkyl

Ein Verfahren zur Herstellung einzelner Enantiomere der Verbindungen der Formel 1A geht aus von chiralen Verbindungen der Formel 104b, deren Herstellung im nachstehenden Reaktionsschema II gezeigt wird. Reaktionsschema II

Herstellung der Formel 103f

Wie in Reaktionsschema II, Stufe 1, veranschaulicht, wird ein Aldehyd der Formel 103 zu der entsprechenden Carbonsäure der Formel 103f oxidiert.
Ein Aldehyd der Formel 103 wird mit etwa 2 molaren Äquivalenten eines Oxidationsmittels (z. B. Chromsäure, Silberoxid, Bleichmittel oder vorzugsweise Natriumperiodat) in einem inerten Lösungsmittel (wie Toluol oder vorzugsweise Ethylacetat) in Gegenwart von Wasser und einer katalytischen Menge (z. B etwa 0,01 molare Äquivalente) eines Katalysators (wie Rutheniumoxid oder vorzugsweise Rutheniumtrichlorid) umgesetzt. Die Reaktion findet bei 0 bis 40ºC (vorzugsweise 25ºC) für 30 Minuten bis 8 Stunden (vorzugsweise 2 Stunden) statt, wobei man die entsprechende Carbonsäure der Formel 103f erhält.

Herstellung der Formel 103g

Wie in Reaktionsschema II, Stufe 2, veranschaulicht, wird eine Carbonsäure der Formel 103f zu dem entsprechenden Acylhalogenid der Formel 103g umgesetzt.
Eine Carbonsäure der Formel 103f wird mit etwa 1 molarem Äquivalent, vorzugsweise 1,1 molaren Äquivalenten, eines Halogenierungsmittels (z. B. Thionylchlorid, Thionylbromid und vorzugsweise Oxalylchlorid) in einem inerten Lösungsmittel (wie Dichlormethan oder vorzugsweise Ethylacetat) in Gegenwart einer katalytischen Menge (z. B. etwa 0,05 molare Äquivalente) Dimethylformamid umgesetzt. Die Reaktion findet bei 0 bis 40ºC (vorzugsweise 25ºC) für 30 Minuten bis 8 Stunden (vorzugsweise 2 Stunden) statt, wobei man das entsprechende Acylhalogenid der Formel 103g erhält.

Herstellung der Formel 103h

Wie in Reaktionsschema II, Stufe 3, veranschaulicht, wird ein Acylhalogenid der Formel 103g zu dem entsprechenden Ketoolefin der Formel 103h durch Zugabe einer organometallischen Verbindung der Formel 103a umgesetzt.
Ein Acylhalogenid der Formel 103g wird mit etwa 1 molarem Äquivalent einer organometallischen Verbindung der Formel 103a (worin gilt: M ist Cadmium, Zink, Zinn oder dergl.; hergestellt, wie bei der Herstellung von Verbindungen der Formel 104 gezeigt) in einem inerten Lösungsmittel (wie Dichlormethan, Ether oder vorzugsweise Tetrahydrofuran), wahlweise in Gegenwart einer katalytischen Menge (z. B. etwa 0,05 molare Äquivalente) eines Palladiumkatalysators [vorzugsweise Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium] umgesetzt. Die Reaktion findet bei -10 bis 20º (vorzugsweise 0ºC) für 30 Minuten bis 8 Stunden (vorzugsweise 4 Stunden) statt, wobei man das entsprechende Ketoolefin der Formel 103h erhält.

Herstellung der Formel 104b

Wie in Reaktionsschema II, Stufe 4, veranschaulicht, wird ein Ketoolefin der Formel 103h stereospezifisch zu dem entsprechenden Carbinol der Formel 104b durch Reduktion mit Boranmethylsulfid in Gegenwart einer katalytischen Menge an (R)-Tetrahydro-1-methyl-3,3-diphenyl-1H,3H-pyrrolo-[1,2-c][1,3,2]oxazaborol reduziert.
Ein Ketoolefin der Formel 103h wird stereospezifisch mit etwa 1 molarem Äquivalent Boranmethylsulfid in Gegenwart einer katalytischen Menge (0,05 bis 0,3 molare Äquivalente) an (R)-Tetrahydro-1-methyl-3,3-diphenyl-1H,3H-pyrrolo-[1,2-c][1,3,2]- oxazaborol in einem inerten Lösungsmittel (vorzugsweise einem Gemisch aus Toluol und Dichlormethan) reduziert. Die Reaktion findet bei -30 bis 40ºC (vorzugsweise -20ºC) für 1 bis 24 Stunden (vorzugsweise 12 Stunden) statt, wobei man das entsprechende Carbinol der Formel 104b erhält.

Herstellung von Enantiomeren der Verbindungen der Formel 1A

Das chirale Carbinol der Formel 104b wird anschließend in ein Enantiomer einer Verbindung der Formel 1A in der gleichen Weise, wie es vorstehend in Reaktionsschema I (Umwandlung von Verbindungen der Formel 104 in 105 in 1A) gezeigt wurde, umgesetzt.

Herstellung von chiralen Verbindungen der Formel 1A

Eine Methode zur Herstellung von chiralen Verbindungen der Formel 1A ist nachstehend in Reaktionsschema VI gezeigt. Reaktionsschema VI

Herstellung von Formel 109

Wie in Reaktionsschema VI, Stufe 1, veranschaulicht, wird ein ungesättigter Aldehyd der Formel 106 reduziert und dann zu der entsprechenden Verbindung der Formel 109, in der Rb eine Abgangsgruppe (ein Sulfonat oder Halogenid, vorzugsweise ein Bromid) ist, umgesetzt.
Ein ungesättigter Aldehyd der Formel 106 wird mit 0,5 bis 2 (vorzugsweise 1) molaren Äquivalenten eines Reduktionsmittels (wie Natriumcyanoborhydrid oder vorzugsweise Natriumborhydrid) in einem alkoholischen Lösungsmittel (wie Ethanol, Isopropanol oder vorzugsweise Methanol) umgesetzt. Die Reaktion findet bei 0 bis 50ºC (vorzugsweise 25ºC) für 1 bis 12 Stunden (vorzugsweise 2 Stunden) statt, wobei man den entsprechenden allylischen Alkohol (nicht gezeigt) erhält, der ohne Isolierung oder weitere Reinigung verwendet wird.
Der allylische Alkohol wird mit 1 bis 1,5 (vorzugsweise 1,25) molaren Äquivalenten eines Sulfonierungsmittels (wie p-Toluolsulfonylchlorid) und einer organischen Base umgesetzt oder vorzugsweise mit einem Halogenierungsmittel (wie Kohlenstofftetrachlorid/Triphenylphosphin oder vorzugsweise N-Bromsuccinimid/Triphenylphosphin) in einem inerten organischen Lösungsmittel (wie Ether oder vorzugsweise Dichlormethan) umgesetzt. Die Reaktion findet bei einer Temperatur von -40 bis 40ºC (vorzugsweise -10ºC) für 1 bis 12 Stunden (vorzugsweise 2 Stunden) statt, wobei man die entsprechende Verbindung der Formel 109 erhält.

Herstellung von Formel 110

Wie in Reaktionsschema VI, Stufe 2, veranschaulicht, wird ein allylisches Halogenid oder Sulfonat der Formel 109 mit einem chiralen 4-Alkyl-N-acyloxazolidinon der Formel 109a alkyliert, wobei man das entsprechende chirale substituierte Acyloxazolidinon der Formel 110 erhält.
Ein Alkalimetallsalz (vorzugsweise Lithiumsalz) eines chiralen 4-Alkyl-N-acyloxazolidinons der Formel 109a (wobei die Alkylgruppe vorzugsweise 4-Isopropyl ist) wird durch Reaktion des N-Acyloxazolidinons mit 1 bis 1,25 (vorzugsweise 1,05) molaren Äquivalenten eins Alkalimetallhydrids, Hexamethyldisilazids oder Dialkylamids (vorzugsweise Lithiumdiisopropylamid) in einem inerten organischen Lösungsmittel (wie Ether oder vorzugsweise Tetrahydrofuran) erhalten. Die Reaktion findet bei -100 bis -20ºC (vorzugsweise -80ºC) für 5 bis 120 Minuten (vorzugsweise 30 Minuten) statt. Die Lösung des Salzes (1 bis 1,5 und vorzugsweise 1,25 molare Äquivalente) wird dann zu einer Lösung einer allylischen Verbindung der Formel 109 im gleichen Lösungsmittel gegeben. Die Alkylierungsreaktion findet bei -100 bis 0ºC (vorzugsweise -80ºC) für 30 Minuten bis 6 Stunden (vorzugsweise 1 Stunde) statt, wobei man das entsprechende chirale substituierte Acyloxazolidinon der Formel 110 erhält.

Herstellung der chiralen Formel 1A

Wie in Reaktionsschema VI, Stufe 3, veranschaulicht, wird ein chirales substituiertes Acyloxazolidinon der Formel 110 zu der entsprechenden chiralen Säure der Formel 1A hydrolysiert. Die Verwendung eines Acyloxazolidinons der Formel 109a mit einem 4-Alkylsubstituenten der entgegengesetzten Konfiguration in Reaktionsschema VI, Stufe 2, gefolgt von einer Hydrolyse wie in Stufe 3 beschrieben, führt zu der entsprechenden chiralen Säure, worin 23 die entgegengesetzte Konfiguration aufweist.
Ein Acyloxazolidinon der Formel 110 wird mit 1,25 bis 3,5 (vorzugsweise 3,0) molaren Äquivalenten Lithiumhydroxid in einem Gemisch aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel (wie Dioxan oder vorzugsweise Tetrahydrofuran) mit einem Gehalt an 6 bis 10 (vorzugsweise 8) molaren Äquivalenten an 30%igem wäßrigem Wasserstoffperoxid umgesetzt. Die Reaktion findet bei -20 bis 40ºC (vorzugsweise 20ºC) für 1 bis 24 Stunden (vorzugsweise 12 Stunden) statt, wobei man die entsprechende chirale Säure der Formel 1A erhält.

Alternative Herstellung der Verbindungen der Formel 1A

Eine alternative Herstellung der Verbindungen der Formel 1A ist im nachstehenden Reaktionsschema VII gezeigt. Reaktionsschema VII

Herstellung der Formel 112

Wie in Reaktionsschema VII, Stufe 1, veranschaulicht, wird eine allylische Verbindung der Formel 109, in der Rb eine Abgangsgruppe (ein Sulfonat oder Halogenid, vorzugsweise ein Bromid) ist, mit einem Ester der Formel 109b kondensiert, wobei man den Mono- oder Dialkylester der Formel 112 (worin gilt: 23 ist Wasserstoff oder Niederalkyl) erhält.
Ein Ester der Formel 109b wird zu einem Alkalimetallsalz durch Reaktion mit 1,05 bis 1,25 (vorzugsweise 1,1) molaren Äquivalenten eines Alkalimetallamids (wie Natriumhexamethyldisilazid, Kaliumtetramethylpiperidid oder vorzugsweise Lithiumdiisopropylamid) in einem organischen Lösungsmittel (wie Ether, Dioxan oder vorzugsweise Tetrahydrofuran) umgesetzt. Die Reaktion findet bei -40 bis 30ºC (vorzugsweise 0ºC) für 15 Minuten bis 3 Stunden (vorzugsweise 30 Minuten) statt. Ohne Isolierung oder weitere Reinigung wird die resultierende Lösung des Alkalimetallsalzes des Esters der Formel 109b (1,2 bis 1,6, vorzugsweise etwa 1,3 molare Äquivalente) dann mit einer allylischen Verbindung der Formel 109 im gleichen Lösungsmittel, wahlweise in Gegenwart von 2% bis 10% (vorzugsweise etwa 5%), bezogen auf das Volumen, an Hexamethylphosphorsäuretriamid, umgesetzt. Die Reaktion findet bei -100 bis -40ºC (vorzugsweise -80ºC) für 30 Minuten bis 6 Stunden (vorzugsweise 1 Stunde) statt, wobei man den entsprechenden Alkylester der Formel 112 erhält.

Herstellung der Formel 1A

Verbindungen der Formel 1A werden dann als Ester durch Entfernung der Schutzgruppen in den Verbindungen der Formel 105 gemäß der nachstehenden Beschreibung unter Bezugnahme auf Reaktionsschema X, Stufe 1, erhalten; sie werden anschließend zu der entsprechenden Carbonsäure gemäß der nachstehenden Beschreibung unter Bezugnahme auf Reaktionsschema X, Stufe 2, hydrolysiert.

Herstellung von Verbindungen der Formel 1A

Verbindungen der Formel 1A als Ester und Carbonsäuren werden durch Entfernung der Schutzgruppen und Hydrolyse erhalten, wie es im nachstehenden Reaktionsschema X gezeigt wird. Reaktionsschema X

Herstellung der Formel 1A als Ester

Wie in Reaktionsschema X, Stufe 1, veranschaulicht ist, wird ein geschütztes Phenol der Formel 117 (wobei es sich um beliebige der entsprechenden geschützten Verbindungen der Reaktionsschemata I bis IX, wie die Formeln 105, 107, 108, 112 und dergl. handeln kann) einer Entfernung der Schutzgruppen unterzogen, wobei man den entsprechenden Alkylester der Formel 1A als einen Ester erhält.
Ein Alkylester der Formel 117 (mit einer Schutzgruppe vom Acetaltyp oder vom Silyltyp) wird mit 0,05 bis 0,2 molaren Äquivalenten (vorzugsweise 0,1 molaren Äquivalenten) einer wäßrigen Mineralsäure (wie Schwefelsäure, Perchlorsäure oder vorzugsweise Chlorwasserstoffsäure) in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel (wie Methanol, Aceton oder vorzugsweise Ethanol) behandelt. Die Reaktion findet bei 0 bis 50ºC (vorzugsweise 25ºC) über eine Zeitspanne von 1 bis 6 Stunden (vorzugsweise 2 Stunden) statt, wobei man das entsprechende freie Phenol der Formel 1A erhält.
Alternativ wird zur Entfernung der Schutzgruppen vom Acetaltyp (wie MEM) eine Verbindung der Formel 117 mit 0,05 bis 0,25 molaren Äquivalenten (vorzugsweise 0,1 molaren Äquivalenten) einer Lewis-Säure (wie Zinkchlorid oder vorzugsweise Zinkbromid) in einem Lösungsmittel (wie Benzol, Chloroform oder vorzugsweise Dichlormethan) behandelt. Die Reaktion findet bei 0 bis 50ºC (vorzugsweise 25ºC) über eine Zeitspanne von 1 bis 12 Stunden (vorzugsweise 3 Stunden) statt, wobei man das entsprechende freie Phenol der Formel 1A erhält.
Alternativ wird zur Entfernung von Schutzgruppen vom Silyltyp (wie tert.-Butyldimethylsilyl) eine Verbindung der Formel 117 mit 1,0 bis 1,5 (vorzugsweise 1,25) Mol eines Tetraalkylammoniumfluorids (vorzugsweise Tetrabutylammonium-fluorid) in einem etherischen Lösungsmittel (wie Dioxan oder vorzugsweise Tetrahydrofuran) umgesetzt. Die Reaktion findet bei -10 bis 25ºC (vorzugsweise 0ºC) über eine Zeitspanne von 0,1 bis 2 Stunden (vorzugsweise 0,5 Stunden) statt, wobei man das entsprechende freie Phenol der Formel 1A erhält.

Herstellung der Formel 1A als eine Carbonsäure

Wie in Reaktionsschema X, Stufe 2, veranschaulicht, wird eine Verbindung der Formel 1A als ein Ester (hergestellt wie vorstehend beschrieben) hydrolysiert, wobei man die entsprechende Säure der Formel 1A als eine Carbonsäure erhält.
Ein Alkylester der Formel 1A wird mit 1,5 bis 4 molaren Äquivalenten (vorzugsweise 2 molaren Äquivalenten) eines anorganischen Hydroxids (wie Kalium-, Natrium- oder vorzugsweise Lithiumhydroxid) in einem Gemisch aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel (wie Tetrahydrofuran, Methanol oder vorzugsweise Dimethoxyethan) umgesetzt. Die Reaktion findet bei 0 bis 60ºC (vorzugsweise 40ºC) über eine Zeitspanne von 1 bis 12 Stunden (vorzugsweise 3 Stunden) statt. Das resultierende Anion wird mit einer wäßrigen Mineralsäure (wie Chlorwasserstoffsäure) angesäuert. Die Ansäuerung findet bei 0 bis 40ºC (vorzugsweise 25ºC) über eine Zeitspanne von 1 bis 10 Minuten (vorzugsweise 2 Minuten) statt, wobei man die entsprechende Carbonsäure der Formel 1A erhält.

Herstellung von Verbindungen der Formel 1B

Eine Methode zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1, worin Z eine Seitenkette der Formel 2B ist und die als Verbindungen der Formel 1B veranschaulicht werden, wird in den nachstehenden Reaktionsschemata XI und XII gezeigt. Reaktionsschema XI

Herstellung von Formel 202

Wie in Reaktionsschema XI, Stufe 1, veranschaulicht, wird der Aldehyd der Formel 103 zu einem Carbinol der Formel 202 durch Addition einer ungesättigten cyclischen organometallischen Verbindung der Formel 201, worin gilt: M ist Li oder MgBr; und die z. B. hergestellt wird, wie es vorstehend unter Bezugnahme auf Reaktionsschema I, Stufe 3, beschrieben wurde, umgesetzt.
1 molares Äquivalent des organometallischen Reagenzes 201 wird zu einer Lösung eines Aldehyds der Formel 103 (im gleichen Lösungsmittelsystem, das zur Herstellung des organometallischen Reagenzes verwendet wurde) gegeben. Die Reaktion findet bei -80 bis -20ºC (vorzugsweise -40ºC) über eine Zeitspanne von 5 bis 60 Minuten (vorzugsweise 15 Minuten) statt, wobei man das entsprechende Carbinol der Formel 202 erhält.

Spaltung der Formel 202

Die razemische Verbindung der Formel 202 kann in ihre beiden Enantiomere durch herkömmliche Maßnahmen getrennt werden, z. B. durch Umwandlung in zwei Diastereomere, die dann durch Kristallisation, Chromatographie oder beliebige herkömmliche Trenntechniken getrennt werden. Vorzugsweise wird das Carbinol mit einem chiralen Isocyanat umgesetzt, wobei man ein Gemisch aus diastereoisomeren Carbamaten erhält, das dann durch Chromatographie getrennt und gespalten wird, um die reinen Enantiomere zu erhalten.
Ein Carbinol der Formel 202 wird auf 30 bis 100ºC (vorzugsweise etwa 60ºC) mit 2 bis 6 molaren Äquivalenten (vorzugsweise 4 molaren Äquivalenten) eines chiralen Isocyanats in Gegenwart von 1 bis 1,5 molaren Äquivalenten (vorzugsweise 1, 2 molaren Äquivalenten) einer starken organischen Base, z. B. 4-Dimethylaminopyridin, einem sterisch gehinderten tertiären Amin (z. B. Diisopropylethylamin) als einem Lösungsmittel erwärmt. Die Reaktion findet über eine Zeitspanne von 1 bis 24 Stunden (vorzugsweise 7 Stunden) statt, wobei man das entsprechende Carbamat als ein Gemisch von Diastereomeren erhält.
Das Gemisch der diastereomeren Carbamate wird durch herkömmliche Maßnahmen, vorzugsweise Chromatographie, getrennt. Die einzelnen Diastereomere werden dann getrennt durch Behandlung mit 1 bis 1,5 molaren Äquivalenten (vorzugsweise 1, 2 molaren Äquivalenten) eines Trihalogensilans, z. B. Trichlorsilan, in Gegenwart eines Überschusses an einem tertiären Amin, z. B. Triethylamin, in einem inerten Lösungsmittel, z B. Toluol, gespalten. Die Reaktion findet bei einer Temperatur von 90 bis 120ºC (vorzugsweise 110ºC) über eine Zeitspanne von 5 Minuten bis 2 Stunden (vorzugsweise 15 Minuten) statt, wobei man das entsprechende Enantiomer des Carbinols der Formel 202 erhält.

Herstellung der Formel 203

Wie in Reaktionsschema XI, Stufe 2, veranschaulicht, wird ein Alkylester der Formel 203 durch eine Claisen-Orthoester-Reaktion eines Carbinols der Formel 201 (oder eines Enantiomeren davon) mit einem geeignet substituierten Orthoester gebildet.
Ein Carbinol der Formel 202 wird auf 50 bis 140ºC (vorzugsweise 130ºC) mit einem großen Überschuß an einem Orthoester der Formel 104a (vergl. Reaktionsschema I, Stufe 4) in Gegenwart von 0,05 bis 0,25 molaren Äquivalenten (vorzugsweise 0,10 molaren Äquivalenten) eines organischen Säurekatalysators (wie Propionsäure, Buttersäure oder Trimethylessigsäure, vorzugsweise Trimethylessigsäure) erwärmt. Die Reaktion findet über eine Zeitspanne von 1 bis 24 Stunden (vorzugsweise 2,5 Stunden) statt, wobei man den entsprechenden Alkylester der Formel 203 erhält.

Herstellung der Formel 1B

Verbindungen der Formel 1B werden hergestellt, wie es unter Bezugnahme auf Reaktionsschema X, Stufe 1 (Entfernung der Schutzgruppen, um den entsprechenden Alkylester der Formel 1B zu erhalten) und Stufe 2 (Hydrolyse, um die entsprechende Säure der Formel 1B zu erhalten), beschrieben wurde.

Alternative Herstellung von Enantiomeren der Verbindungen der Formel 1B

Eine weitere Methode zur Herstellung einzelner Enantiomere der Verbindungen der Formel 1, worin Z eine Seitenkette 2B ist und die als Verbindungen der Formel 1B veranschaulicht werden, geht von chiralen Verbindungen der Formel 202b aus, deren Herstellung im nachstehenden Reaktionsschema XII gezeigt wird. Reaktionsschema XII

Herstellung der Formel 202a

Verbindungen der Formel 202a werden hergestellt, wie es vorstehend unter Bezugnahme auf Reaktionsschema II, Stufe 3 (Umwandlung von 103g in 103h), beschrieben wurde.

Herstellung von Formel 202b

Verbindungen der Formel 202b werden hergestellt, wie es vorstehend unter Bezugnahme auf Reaktionsschema II, Stufe 4 (Umwandlung von 103h in 104b), beschrieben wurde.

Herstellung von Enantiomeren der Verbindungen der Formel 1B

Das chirale Carbinol der Formel 202b wird dann zu einem Enantiomer einer Verbindung der Formel 1B in der gleichen Weise, wie sie vorstehend in Reaktionsschema XI gezeigt wurde (Umwandlung von Verbindungen der Formel 202 in 203 in 1B), umgesetzt.

Herstellung von Estern der Formel 1

Die Ester der Formel 1 (Verbindungen, worin gilt: G ist nicht OH) können hergestellt werden, wie es in den US-Patenten 4 727 069 und 4 753 935, die durch Verweis zum Gegenstand der vorliegenden Patentschrift gemacht werden, beschrieben wird, indem Schutzgruppen einer Vorstufe (z. B. wie es unter Bezugnahme auf Reaktionsschema X, Stufe 1, beschrieben wird) entfernt werden, oder, wie nachstehend beschrieben wird, durch Anheftung einer Abgangsgruppe und ihren Ersatz durch den gewünschten Ester.

Herstellung von Zwischenprodukten der Formel A

Die Herstellung eines Zwischenprodukts der Formel A ist im nachstehenden Reaktionsschema XXIII gezeigt. Reaktionsschema XXIII
worin gilt: Rb ist eine Schutzgruppe und Za ist eine Seitenkette der Formel Z gemäß der Definition in "Zusammenfassende Darstellung der Erfindung", worin gilt: G ist Niederalkoxy.
worin gilt: Zb ist eine Seitenkette der Formel Z gemäß der Definition in "Zusammenfassende Darstellung der Erfindung", worin gilt: G ist Hydroxy.

Herstellung von Formel B

Wie in Reaktionsschema XXIII, Stufe 1, veranschaulicht, wird ein Niederalkylester der Formel 1, der hergestellt wurde, wie es vorstehend beschrieben wurde, an der phenolischen Hydroxylgruppe mit einer Arylsulfonyl- oder Alkylsulfonylgruppe geschützt.
Eine Verbindung der Formel 1 wird mit 1,0 bis 1,1 (vorzugsweise 1,05) molaren Äquivalenten eines Arylsulfonyl- oder Alkylsulfonylhalogenids (vorzugsweise p-Toluolsulfonylchlorid) in Pyridin umgesetzt. Die Reaktion findet bei -10ºC bis 30ºC (vorzugsweise Raumtemperatur) für 1 bis 24 Stunden (vorzugsweise 12 Stunden) statt. Die entsprechende geschützte Verbindung der Formel B wird durch herkömmliche Maßnahmen (wie Eindampfen) isoliert.

Herstellung der Formel C

Wie in Reaktionsschema 23, Stufe 2, veranschaulicht, wird ein geschützter Niederalkylester der Formel B in einer Spaltungsreaktion mit 5 Mol wasserfreiem Lithiumiodid in einem Pyridin-Lösungsmittel (vorzugsweise Collidin) demethyliert. Die Reaktion findet bei 50 bis 75ºC (vorzugsweise 60ºC) für 10 Stunden bis 8 Tage (vorzugsweise 4 Tage) statt. Die entsprechende geschützte 6-Hydroxysäure der Formel C wird durch herkömmliche Maßnahmen (wie Eindampfen) isoliert.

Herstellung der Formel D

Wie in Reaktionsschema XXIII, Stufe 3, veranschaulicht, wird eine geschützte 6- Hydroxysäure der Formel C in einer säurekatalysierten Veresterung verestert. Die Reaktion findet in einem Niederalkanollösungsmittel (entsprechend dem gewünschten Niederalkylester, wie Methanol) mit einer Säure (wie p-Toluolsulfonsäure) bei Raumtemperatur für 12 bis 24 Stunden (vorzugsweise 18 Stunden) statt. Der entsprechende geschützte 6-Hydroxy-niederalkylester der Formel D wird durch herkömmliche Maßnahmen (wie Chromatographie) isoliert und gereinigt.

Herstellung der Formel E

Wie in Reaktionsschema XXIII, Stufe 4, veranschaulicht, wird ein geschützter 6- Hydroxy-niederalkylester der Formel D zu dem entsprechenden 6-Triflat umgesetzt. Die Reaktion findet unter Zugabe von 1,05 bis 1,3 (vorzugsweise 1,2) molaren Äquivalenten Trifluormethansulfonsäureanhydrid in einem Lösungsmittel (wie Methylenchlorid und/oder Pyridin) bei -10ºC bis 10ºC (vorzugsweise 0ºC) für 15 Minuten bis 10 Stunden (vorzugsweise 30 Minuten) statt. Das entsprechende geschützte 6-Triflat der Formel E wird durch herkömmliche Maßnahmen (wie Eindampfen) isoliert.

Herstellung von Trialkylstannanen der Formel 5a

Die Trialkylstannane der Formel 5a werden durch Reaktion eines Organolithium- Reagenzes oder Organomagnesium-Reagenzes (Grignard-Reagenzes) mit einem Trialkylzinnchlorid (vorzugsweise Tributylzinnchlorid) hergestellt. Die Organolithium- oder Organomagnesiumreagenzien sind entweder kommerziell erhältlich oder werden auf herkömmliche Weise, z. B. durch einen Halogen-Metall-Austausch, hergestellt.
Die Butyllithium-Reaktion findet bei -100ºC bis 0ºC (vorzugsweise bei -78ºC) für 1 bis 8 Stunden (vorzugsweise 2 Stunden) statt, wobei man das entsprechende Lithiumderivat erhält.
Das Halogenidausgangsmaterial wird mit Magnesiummetall in einem etherischen Lösungsmittel (vorzugsweise THF) unter Standardbedingungen für eine Grignard-Reaktion umgesetzt, wobei man das Magnesiumhalogenidderivat erhält.
Das Lithium- oder Magnesiumhalogenidderivat wird mit einem Trialkylchlorstannan (vorzugsweise Tributylchlorstannan) in einem etherischen Lösungsmittel (vorzugsweise THF) umgesetzt. Die Reaktion findet bei -78ºC bis 0ºC für 1 bis 4 Stunden (vorzugsweise 2 Stunden) statt, wobei man das entsprechende Trialkylstannan der Formel 5a erhält, das isoliert und in Reaktionsschema A, Stufe 5, ohne weitere Reinigung verwendet wird.
Tetramethyl, Vinyltributylzinn und Phenyltributyl sind alle kommerziell erhältlich, z. B. von Aldrich.

Herstellung der Formel F

Wie in Reaktionsschema XXIII, Stufe 5, veranschaulicht, wird ein geschütztes 6- Triflat der Formel E zu der entsprechenden Verbindung der Formel F, worin R&sup7; Niederalkyl ist, durch Reaktion mit einem Trialkylstannan der Formel 5a in Gegenwart von 6 Mol Lithiumchlorid und einem Palladiumkatalysator [wie Tris-(dibenzylidenaceton)-dipalladium(0)-Chloroform-Addukt oder vorzugsweise Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium] umgesetzt. Die Reaktion findet in einem polaren aprotischen Lösungsmittel (vorzugsweise N-Methylpyrrolidon) bei 50ºC bis 100ºC (vorzugsweise 80ºC) für 3 bis 10 Stunden (vorzugsweise 6 Stunden) statt. Der 6-substituierte geschützte Niederalkylester der Formel F wird isoliert und nach herkömmlichen Methoden gereinigt.
Die Verwendungen der Formel F, worin gilt: R&sup7; ist Niederalkyl mit zwei oder mehr Kohlenstoffatomen; können durch Hydrieren der entsprechenden Alkenylverbindungen der Formel F, wie z. B. nachstehend in Beispiel 6 beschrieben wird, hergestellt werden.

Herstellung der Formel A

Wie in Reaktionsschema XXIII, Stufe 6, veranschaulicht, wird ein 6-substituierter geschützter Niederalkylester der Formel F einer Entfernung der Schutzgruppen unterzogen und zu der entsprechenden Säure durch Basenhydrolyse umgesetzt. Die Verbindung der Formel F wird mit 5 Mol einer starken Base (vorzugsweise Lithiumhydroxid) in einem wäßrigen/Niederalkanol-Lösungsmittel (wie Methanol : Wasser) umgesetzt. Die Reaktion findet bei 50 bis 70ºC (vorzugsweise 60ºC) für 10 bis 24 Stunden (vorzugsweise 16 Stunden) statt, woran sich eine Ansäuerung anschließt. Die 6-substituierte Säure der Formel A, wobei Zb eine Seitenkette der Formel Z gemäß der Definition in "Zusammenfassende Darstellung der Erfindung" ist, worin gilt: G ist Hydroxy; wird durch herkömmliche Maßnahmen isoliert und gereinigt. Diese 6- substituierte Säure kann zu einer Verbindung der Formel A umgesetzt werden, worin Za eine Seitenkette der Formel Z gemäß der Definition in "Zusammenfassende Darstellung der Erfindung" ist, worin gilt: G ist Niederalkoxy; und zwar durch herkömmliche Maßnahmen, wie z. B. in der vorstehenden Stufe 3 gezeigt.

Alternative Herstellung der Formel A, worin gilt: R&sup7; ist Niederalkyl

Eine Verbindung der Formel A, worin gilt: R&sup7; ist Vinyl oder Alkenyl, wird zu der entsprechenden Niederalkylverbindung durch katalytische Reduktion in Gegenwart von 0,01 bis 0,10 (vorzugsweise 0,02) Mol Tris-(triphenylphosphin)-rhodiumchlorid umgesetzt. Die Reaktion findet in einem inerten organischen Lösungsmittel (vorzugsweise 1 : 1 Ethanol : Benzol) bei 20ºC bis 30ºC (vorzugsweise 25ºC) für 1 bis 12 Stunden (vorzugsweise 2 Stunden) statt. Die entsprechende Verbindung der Formel A, worin gilt: R&sup7; ist Niederalkyl (verschieden von Methyl); wird isoliert und durch herkömmliche Maßnahmen gereinigt.

Herstellung von Zwischenprodukten der Formel 6

Die Herstellung einer Verbindung der Formel 6 ist im nachstehenden Reaktionsschema XXV gezeigt. Reaktionsschema XXV

Herstellung von Verbindungen der Formel 2

Wie in Reaktionsschema XXV, Stufe 1, veranschaulicht, wird ein Phenol der Formel A zu einer Trifluormethylsulfonylverbindung der Formel 2 umgesetzt.
Eine Verbindung der Formel A wird in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Dichlormethan, mit etwa 1 bis 3 molaren Äquivalenten, vorzugsweise etwa 2 molaren Äquivalenten, einer Base, vorzugsweise Pyridin, und mit einem geringen Überschuß, vorzugsweise etwa 1,1 molare Äquivalente, Sulfonsäureanhydrid (wie einem Halogenniederalkylsulfonsäureanhydrid, einem Halogenmethylsulfonsäureanhydrid oder einem Halogensulfonsäureanhydrid oder vorzugsweise Trifluormethansulfonsäureanhydrid oder Fluorsulfonsäureanhydrid) oder Sulfonylhalogenid (wie Trifluormethylsulfonylbromid, vorzugsweise Trifluormethylsulfonylchlorid) umgesetzt. Die Reaktion wird im Temperaturbereich von etwa -20ºC bis 20ºC, vorzugsweise bei etwa 0ºC, für etwa 15 bis 45 Minuten, vorzugsweise etwa 30 Minuten, durchgeführt. Das Trifluormethylsulfonylreaktionsprodukt, eine Verbindung der Formel 2, wird durch herkömmliche Maßnahmen isoliert und gereinigt.

Herstellung von Verbindungen der Formel 3

Wie in Reaktionsschema XXV, Stufe 2, veranschaulicht, wird ein Trifluormethylsulfonylderivat der Formel 2 zu einer Cyanoverbindung der Formel 3 umgesetzt.
Eine Verbindung der Formel 2 wird mit etwa 1 bis 3 molaren Äquivalenten, vorzugsweise etwa 1,85 molaren Äquivalenten, Kaliumcyanid mit einer katalytischen Menge eines Triarylphosphinpalladiumkomplexes, vorzugsweise Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium, in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise 1,4-Dioxan, umgesetzt. Die Reaktion wird im Temperaturbereich von etwa 70ºC bis 130ºC, vorzugsweise bei etwa Rückflußtemperatur von 1,4-Dioxan, für etwa 10 bis 30 Stunden, vorzugsweise etwa 18 Stunden, durchgeführt. Das Cyanoreaktionsprodukt, eine Verbindung der Formel 3, wird durch herkömmliche Maßnahmen isoliert und gereinigt, vorzugsweise durch Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel und Säulenchromatographie.

Herstellung von Verbindungen der Formel 4

Wie in Reaktionsschema XXV, Stufe 3, veranschaulicht, wird die Cyanoverbindung der Formel 3 zu der Carboxyverbindung der Formel 4 hydrolysiert.
Eine Verbindung der Formel 3 wird durch Umsetzung mit etwa 1 bis 10 molaren Äquivalenten, vorzugsweise etwa 4 molaren Äquivalenten, einer anorganischen Base (z. B. Natriumhydroxid, Lithiumhydroxid oder Kaliumhydroxid, vorzugsweise Natriumhydroxid) in einem großen Überschuß an organischem Lösungsmittel, vorzugsweise in etwa 3 : 2 Wasser : Methanol-Lösung, hydrolysiert. Die Reaktion wird in einem Temperaturbereich von etwa 40ºC bis 130ºC, vorzugsweise bei etwa Rückflußtemperatur des 3 : 2 Wasser/Methanol-Lösungsmittels, für etwa 1 bis 3 Stunden, vorzugsweise etwa 2 Stunden, durchgeführt. Die Reaktionslösung wird destilliert, und eine zusätzliche Menge von etwa 1 bis 1,6 molaren Äquivalenten, vorzugsweise etwa 1,3 molaren Äquivalenten, an anorganischer Base (z. B. Natriumhydroxid, Lithiumhydroxid oder Kaliumhydroxid, vorzugsweise Natriumhydroxid) wird zugegeben, und die Reaktion wird im Temperaturbereich von etwa 40ºC bis 130ºC, vorzugsweise bei etwa Rückflußtemperatur der verbleibenden Lösung, für etwa 1 bis 3 Tage, vorzugsweise etwa 2 Tage, fortgesetzt. Das Reaktionsprodukt, eine Verbindung der Formel 4, wird durch herkömmliche Maßnahmen isoliert und gereinigt.
Alternativ kann die Verbindung der Formel 4 durch Umsetzung einer entsprechenden Verbindung der Formel 2 mit einer katalytischen Menge an 1,1'-Bis-(diphenylphosphin)-ferrocen-palladiumdichlorid in einem großen Überschuß an Alkanol (vorzugsweise Methanol) in einem organischen Lösungsmittel (vorzugsweise Trimethylformamid) mit einem geringen Überschuß, vorzugsweise 1,01 molare Äquivalente, einer organischen Base (vorzugsweise Triethylamin), unter einer Kohlenmonoxidatmosphäre mit einem erhöhten Druck von etwa 400 bis 1000 psi, vorzugsweise etwa 600 psi, hergestellt werden. Das Reaktionsprodukt, bei dem es sich um einen Diester einer Verbindung der Formel 5 handelt, wird dann durch Umsetzung mit etwa 1 bis 10 molaren Äquivalenten, vorzugsweise etwa 4 molaren Äquivalenten, einer anorganischen Base, vorzugsweise von wäßrigem Lithiumhydroxid, in einem großen Überschuß eines organischen Lösungsmittels, vorzugsweise 4 : 1 Methanol/Wasser- Lösung, hydrolysiert. Die Lösung wird auf einen Temperaturbereich von etwa 30ºC bis 80ºC, vorzugsweise etwa 50ºC bis 60ºC, für etwa 1 bis 10 Stunden, vorzugsweise für etwa 2 bis 6 Stunden, erwärmt. Das Reaktionsprodukt, eine Verbindung der Formel 4, wird durch herkömmliche Maßnahmen isoliert und gereinigt.

Herstellung von Verbindungen der Formel 5

Wie in Reaktionsschema XXV, Stufe 4, veranschaulicht, wird ein Carboxyderivat der Formel 4 zu einem Ester der Formel 5 umgesetzt.
Die Verbindung der Formel (4), wird in einem großen Überschuß einer Verbindung der Formel GH, worin G Niederalkoxy ist, vorzugsweise Methanol, mit einer katalytischen Mengen eines Säurekatalysators, vorzugsweise p-Toluolsulfonsäure, umgesetzt. Die Reaktion wird im Temperaturbereich von etwa 0ºC bis 40ºC, vorzugsweise bei etwa 20ºC, für etwa 4 Stunden bis 3 Tage, vorzugsweise etwa 24 Stunden, durchgeführt. Das Reaktionsprodukt, ein 4-Carboxyderivat der Formel 5, wird durch herkömmliche Maßnahmen isoliert und gereinigt.

Herstellung von Verbindungen der Formel 6

Wie in Reaktionsschema XXV, Stufe 5, veranschaulicht, wird ein 4-Carboxyderivat der Formel 5 zu dem 4-Isocyanatderivat der Formel 6, umgesetzt.
Eine Verbindung der Formel 5 wird mit etwa 1 bis 3 molaren Äquivalenten, vorzugsweise etwa 2 molaren Äquivalenten, einer organischen Base, vorzugsweise Triethylamin, in einem großen Überschuß eines organischen Lösungsmittels, vorzugsweise Dimethylformamid, und etwa 1 bis 2 molaren Äquivalenten, vorzugsweise etwa 1,3 molaren Äquivalenten, eines Alkyl- oder Phenylhalogenformiats oder eines Dialkyl- oder Diphenylhalogenphosphats, vorzugsweise Diphenylchlorphosphat, im Temperaturbereich von etwa -20ºC bis 20ºC, vorzugsweise bei etwa 0ºC, umgesetzt, wobei eine Erwärmung auf einen Temperaturbereich von etwa 0ºC bis 40ºC, vorzugsweise etwa 20ºC, ermöglicht wird, wobei man die Reaktion für etwa 0,5 bis 2 Stunden und vorzugsweise etwa 1 Stunde ablaufen läßt. Das Reaktionsgemisch wird erneut auf einen Temperaturbereich von etwa -20ºC bis 20ºC, vorzugsweise auf etwa 0ºC, gekühlt, und ein großer Überschuß an Natriumazid wird zugegeben, und die Reaktion läuft für etwa 10 bis 30 Stunden, vorzugsweise etwa 18 Stunden, ab. Das Isocyanat-Reaktionsprodukt, eine Verbindung der Formel 6, wird durch herkömmliche Maßnahmen isoliert und gereinigt.
Alternativ wird eine Verbindung der Formel 5 mit etwa 1 bis 3 molaren Äquivalenten, vorzugsweise etwa 2 molaren Äquivalenten, einer organischen Base, vorzugsweise Triethylamin, in einem großen Überschuß eines organischen Lösungsmittels, vorzugsweise Dimethylformamid, und mit einem geringen Überschuß, vorzugsweise 1, 2 molare Äquivalente, eines Diphenyl- oder Dialkylphosphorazids, vorzugsweise Diphenylphosphorazid, im Temperaturbereich von etwa 0ºC bis 40ºC, vorzugsweise bei etwa 20ºC, für etwa 12 bis 36 Stunden, vorzugsweise für etwa 24 Stunden, umgesetzt. Das Isocyanat-Reaktionsprodukt, eine Verbindung der Formel 6, wird durch herkömmliche Maßnahmen isoliert und gereinigt.

Herstellung von Verbindungen der Formel I

In den folgenden Reaktionsschemata ist darauf hinzuweisen, daß Za eine Seitenkette der Formel Z gemäß der Definition in "Zusammenfassende Darstellung der Erfindung" darstellt, worin G Niederalkoxy ist, und daß Zb eine Seitenkette der Formel Z gemäß der Definition in "Zusammenfassende Darstellung der Erfindung" darstellt, worin G Hydroxy ist.

1. Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R¹ und R² beide Wasserstoff sind

Die Verbindungen der Formel I, worin R¹ und R² beide Wasserstoff sind, sind als Formel IA wiedergegeben: Formel IA
Die Herstellung von Verbindungen der Formel IA ist im nachstehenden Reaktionsschema XXVI gezeigt. Reaktionsschema XXVI

Herstellung der Formel IA, worin gilt: Z ist Zb

Eine Verbindung der Formel 6 wird mit etwa 1 bis 20 molaren Äquivalenten, vorzugsweise 10 molaren Äquivalenten, einer anorganischen Base, vorzugsweise Lithiumhydroxidmonohydrat, in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise 3 : 10 Wasser : 1,4-Dioxan, hydrolysiert. Die Reaktion wird in einem Temperaturbereich von etwa 0ºC bis 40ºC, vorzugsweise bei etwa 20ºC, für etwa 1 bis 3 Stunden, vorzugsweise etwa 2 Stunden, durchgeführt. Das Reaktionsprodukt, eine Aminoverbindung der Formel IA, worin gilt: Z ist Zb, wild durch herkömmliche Maßnahmen, vorzugsweise durch Säulenchromatographie, isoliert und gereinigt.

Herstellung der Formel IA, worin gilt: Z ist Za

Eine Verbindungen der Formel IA, worin gilt: Z ist Zb; wird mit einem Niederalkanol der Formel GH, worin gilt: G ist Niederalkoxy; gemäß der Beschreibung bei der Herstellung der Verbindung der Formel D verestert.

Herstellung von Verbindungen der Formal I, worin gilt: G ist Niederalkoxy

Die Verbindungen der Formel I, worin gilt: G ist Niederalkoxy; können aus den entsprechenden Verbindungen der Formel I, worin gilt: G ist Hydroxy; unter Einschluß von Verbindungen der Formeln IA und IB, durch herkömmliche Maßnahmen, wie es z. B. bei der Herstellung der Verbindung der Formel D beschrieben wurde, hergestellt werden.

Salze von Verbindungen der Formel I

Einige der Verbindungen der Formel I können zu den entsprechenden Basenadditionssalzen aufgrund des Vorhandenseins einer Carbonsäuregruppe umgesetzt werden. Die Umwandlung wird durch Behandlung mit einer stöchiometrischen Menge einer geeigneten Base, wie Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat, Ammoniak, Ethylendiamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin und dergl., bewirkt. Typischerweise wird die freie Säure in einem polaren organischen Lösungsmittel, wie Ethanol, Methanol oder Ethylacetat, gelöst, und die Base wird in Wasser, Ethanol, Methanol oder Isopropanol zugesetzt. Die Temperatur wird bei etwa 0ºC bis 50ºC gehalten. Das resultierende Salz fällt spontan aus oder kann mit einem weniger polaren Lösungsmittel aus der Lösung gebracht werden.
Die Basenadditionssalze der Verbindungen der Formel I können zu den entsprechenden freien Säuren durch Behandlung mit mindestens einer stöchiometrischen Menge einer geeigneten Säure, wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, typischerweise in Gegenwart eines wäßrigen Lösungsmittels und bei einer Temperatur zwischen etwa 0ºC und 50ºC, zersetzt werden. Die freie Säureform wird durch herkömmliche Maßnahmen, wie Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, isoliert.
Aufgrund des Vorhandenseins einer Aminogruppe in der 4-Position können einige der Verbindungen der Formel I zu den Säureadditionssalzen durch Verwendung einer organischen oder anorganischen Säure anstelle der Base im vorstehenden Verfahren umgesetzt werden. Die Säuresalze können zu den entsprechenden freien Basen durch entsprechende Behandlung mit einer geeigneten Base zersetzt werden.

Bevorzugte Verfahren

Zusammenfassend werden die Verbindungen der Formel I entsprechend der nachstehenden letzten Stufen hergestellt:
Ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin gilt:
R¹ ist Wasserstoff;
R² ist Wasserstoff; und
R&sup7; ist Niederalkyl; und
Z ist eine Seitenkette, die unter den Formeln ZA und ZB ausgewählt ist: Formel ZA
worin gilt:
Z¹ ist Wasserstoff oder Niederalkyl;
Z² ist Wasserstoff oder Niederalkyl;
Z³ ist Wasserstoff oder Niederalkyl;
Z&sup4; ist Wasserstoff oder Niederalkyl; und
G ist OH oder Niederalkoxy; oder Formel ZB
worin gilt:
Z&sup5; ist Wasserstoff;
Z&sup8; ist Wasserstoff;
D¹ und D² bilden zusammen mit den ihnen benachbarten Kohlenstoffatomen einen gesättigten carbocyclischen Ring mit 3 bis 7 Atomen; und
G entspricht der vorstehenden Definition;
und von deren pharmazeutisch verträglichen Salzen;
das folgende Stufen umfaßt:
a) Umsetzung einer Verbindung der Formel I, worin gilt: G ist Niederalkoxy; mit einer anorganischen Base unter Bildung einer Verbindung der Formel I, worin gilt: G ist Hydroxy; oder
b) Umsetzung einer Verbindung der Formel I, worin gilt: G ist Hydroxy; mit einer Verbindung der Formel GH, worin gilt: G ist Niederalkoxy; unter Bildung einer Verbindung der Formel I, worin gilt: G ist Niederalkoxy; oder
f) Umsetzung einer freien Verbindung der Formel I zu einem pharmazeutisch verträglichen Salz einer Verbindung der Formel I; oder
g) Umsetzung eines pharmazeutisch verträglichen Salzes einer Verbindung der Formel I zu der freien Verbindung der Formel I; oder
h) Umsetzung eines pharmazeutisch verträglichen Salzes einer Verbindung der Formel I zu einem anderen pharmazeutisch verträglichen Salz einer Verbindung der Formel I.

Bevorzugte Verbindungen

In der Familie der erfindungsgemäßen Verbindungen umfaßt eine bevorzugte Kategorie die Verbindungen, worin Z eine Seitenkette der Formel ZA und ZB ist, insbesondere worin R&sup7; Methyl oder Ethyl ist. Innerhalb dieser Kategorie umfaßt eine bevorzugte Gruppe die Verbindungen, worin R¹ Wasserstoff ist und R² Wasserstoff ist, insbesondere worin G Hydroxy ist. Innerhalb dieser Gruppe umfaßt eine bevorzugte Untergruppe die Verbindungen, worin gilt: Z ist ZA und R&sup7; ist Ethyl, insbesondere Z¹ ist Methyl, Z² ist Wasserstoff oder Methyl und Z³ und Z&sup4; sind Wasserstoff.
Eine weitere bevorzugte Untergruppe umfaßt die Verbindungen, worin gilt: Z ist ZB und R&sup7; ist Ethyl, insbesondere D¹-D² ist -(CH&sub2;)&sub3;- und Z&sup5; und Z&sup8; sind Wasserstoff, insbesondere R² ist Wasserstoff.
Gegenwärtig sind die am meisten bevorzugten Verbindungen:
(E)-6-(4-Amino-1,3-dihydro-6-ethyl-7-methyl-3-oxoisobenzofuran-5-yl)-4-methyl-4- hexensäure;
(E)-6-(4-Amino-1,3-dihydro-6-ethyl-7-methyl-3-oxoisobenzofuran-5-yl)-3,4-dimethyl- 4-hexensäure; und
(E)-2-{2-[2-(4-Amino-1,3-dihydro-6-ethyl-7-methyl-3-oxoisobenzofuran-5-yl)- ethyliden]-cyclopent-1-yl}-essigsäure.

Brauchbarkeit, Testen und Verabreichung

Allgemeine Brauchbarkeit

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, deren pharmazeutisch verträgliche Salze und pharmazeutische Zusammensetzungen damit (für die Zwecke der nachstehenden Beschreibung zusammenfassend als "Verbindungen" bezeichnet) eignen sich als immunsuppressive Mittel, entzündungshemmende Mittel, Mittel gegen Tumoren, antiproliferative Mittel, antivirale Mittel und antipsoriatische Mittel bei Säugern, und zwar Haustieren (Rinder, Schweine, Schafe, Ziegen, Pferde), Stubentieren (Katzen, Hunden) oder vorzugsweise Menschen. Die Verbindungen sind Inhibitoren von Inosinmonophosphatdehydrogenase (IMPDH) und inhibieren damit die de novo-Purinsynthese; sie haben antiproliferative Wirkungen (z. B. gegen glatte Muskelzellen und sowohl B- als auch T-Lymphozyten) und hemmen die Antikörperbildung und die Glycosylierung von Zelladhäsionsmolekülen in Lymphozyten und endothelialen Zellen.
Als immunsuppressive Mittel eignen sich die Verbindungen für die Behandlung von Krankheiten mit Autoimmunbezug, z. B. Typ I-Diabetes mellitus; entzündlichen Darmerkrankungen (z. B. Morbus Crohn und ulzerative Colitis); systemischem Lupus erythematosus; chronischer aktiver Hepatitis; multipler Sklerose; Grave-Krankheit; Hashimoto-Thyroiditis; Behcet-Syndrom; Myasthenia Gravis; Sjogren-Syndrom; perniziöser Anämie; idiopathischer Nebenniereninsuffizienz; polyglandulären Autoimmunsyndromen Typ I und II.
Die Verbindungen eignen sich auch als therapeutische immunsuppressive Mittel für die Behandlung von Asthma, immunhämolytischer Anämie, Glomerulonephritis und Hepatitis. Präventive Verwendungen der Verbindungen als immumsuppressive Mittel umfassen die Behandlung der Transplantatabstoßung, z. B. von Herz-, Lungen-, Bauchspeicheldrüsen-, Nieren-, Leber-, Haut- und Hornhauttransplantaten, und die Verhinderung der Graft-versus-Host-Disease.
Die Verbindungen eignen sich für die Hemmung von proliferativen Reaktionen auf vaskuläre Schädigungen, z. B. Stenose nach der Schädigung einer Blutgefäßwand bei postangioplastischer Restenose und Restenose nach Herz-Bypass-Chirurgie.
Die Verbindungen eignen sich als entzündungshemmende Mittel, z. B. für die Behandlung von rheumatoider Arthritis, juveniler rheumatoider Arthritis und Uveitis.
Als Antitumormittel eignen sich die Verbindungen für die Behandlung von festen Tumoren und malignen Störungen mit lymphoretikulärem Ursprung. Zum Beispiel umfaßt die Eignung der Verbindungen für die Behandlung fester Tumoren: Krebs des Kopfes und Halses unter Einschluß von Plattenepithelkarzinom; Lungenkrebs unter Einschluß von Kleinzell- und Nichtkleinzell-Lungenkarzinom; mediastinale Tumoren; Speiseröhrenkrebs unter Einschluß von Plattenepithelkarzinom und Adenokarzinom; Bauchspeicheldrüsenkrebs; Krebs des hepatobiliären Systems unter Einschluß von Leberkarzinom, Cholangiokarzinom, Gallenblasenkarzinom und Gallenwegskarzinom; Dünndarmkarzinom unter Einschluß von Adenokarzinom, Sarkom, Lymphom und Karzinoiden; kolorektaler Krebs unter Einschluß von Kolonkarzinom und Rektalkarzinom; metastatisches Karzinom; Karzinom des Urogenitalsystems unter Einschluß von Eierstockkrebs, Gebärmuttersarkom und Nierenzellen-, Harnleiter-, Blasen-, Prostata-, Harnröhren-, Penis-, Hoden-, Vulva-, Vaginal-, Zervikal-, Endometrial- und Eileiterkarzinom; Brustkrebs; Krebs des endokrinen Systems; Weichgewebesarkom; maligne Mesotheliome; Hautkrebs unter Einschluß von Plattenepithelkarzinom, Basalzellkarzinom und Melanom; Krebs des zentralen Nervensystems; maligne Knochentumoren; und Plasmazellneoplasmen.
Als Antitumormittel für die Behandlung von malignen Störungen lymphoretikulären Ursprungs eignen sich die Verbindungen z. B. für die Behandlung von: Lymphomen und Leukämien unter Einschluß von malignen B-, T- und Promonozyten-Zelllinen- Störungen, Mycosis fungoides, Non-Hodgkins-Lymphom, malignen Störungen von Burkitt-Lymphom-Zellen und anderen EBV-transformierten B-Lymphozyten, Lymphomen, die aus Epstein-Barr-Virus-Infektionen bei Transplantatpatienten resultieren, chronischer lymphozytischer Leukämie, akuter lymphozytischer Leukämie und Haarzell-Leukämie.
Als antivirale Mittel eignen sich die Verbindungen für die Behandlung z. B. von Retroviren unter Einschluß von humanen T-Leukämie-Viren Typen I und II (HTLV-1 und HTLV-2), humanen Immunschwächeviren Typen I und II (HIV-1, HIV-2) und humanen Nasopharyngeal-Karzinom-Viren (NPCV) und für die Behandlung von Herpes-Viren unter Einschluß von EBV-infizierten B-Lymphozyten, CMV-Infektion, Herpes Virus Typ 6, Herpes Simplex Typen 1 und 2 (HSV-1, HSV-2) und Herpes Zoster.
Als antipsoriatische Mittel eignen sich die Verbindungen z. B. für die Behandlung von Psoriasis und psoriatischer Arthritis.

Testen

Das Testen der Aktivität wird durchgeführt, wie in den nachfolgenden Referenzen beschrieben wird, und durch Abwandlungen davon.
Allgemeine entzündungshemmende, antivirale, Antitumor-, antipsoriatische und/oder immunsuppressive Aktivität ist mit der Inhibition von Inosin-5'-monophosphatdehydrogenase ("IMPDH") verbunden. In vitro-Assays zur Messung der Inhibition vom IMPDH, z. B. durch Bestimmung des Spiegels der NADH-Bildung nach der Methode von J. H. Anderson und A. C. Sartorelli, J. Biol. Chem., 243: 4762-4768 (1968), haben Voraussagekraft für eine derartige Aktivität.
Anfängliche Tier-Screeningtests zur Bestimmung des Potentials der entzündungshemmenden Aktivität umfassen den Adjuvans-Arthritis-Assay, z. B. nach der Methode von Pearson, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 91: 95-101 (1956). Außerdem sind in vitro-Tests, z. B. die unter Verwendung von synovialen Explantaten aus Patienten mit rheumatoider Arthritis (Dayer et al., J. Exp. Med., 145: 1399-1404 (1977)), geeignet, um festzustellen, ob Verbindungen entzündungshemmende Aktivität zeigen.
Autoimmunaktivität wird z. B. unter Ausnutzung der experimentellen allergischen Encephalomyelitis nach einer Anwandlung eines Verfahrens, das zunächst von Grieg et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 173: 85 (1970), beschrieben wurde, bestimmt.
Klinische Versuche mit Menschen zur Bestimmung der Wirksamkeit bei der Behandlung von Asthma werden z. B. durchgeführt, wie es von Erzurum, Leif, Cochran et al., "Lack of benefit of methotrexate in severe, steroid-dependent asthma. A double-blind, placebo controlled study.", Ann. Int. Med., 114: 353-360 (1991), beschrieben wird.
Die Aktivität zur Verhinderung der Abstoßung von Organ- oder Gewebetransplantaten in Versuchstieren wird z. B. bestimmt, wie es von Hao et al., J. Immunol., 139: 4022-4026 (1987), beschrieben wird. Außerdem beschreiben auch US-Patent 4 707 443 und EP 226062, die durch Verweis zum Gegenstand der vorliegenden Patentschrift gemacht werden, Assays für Aktivität bei der Verhinderung einer Transplantatabstoßung durch Nachweis der IL-2R-Spiegel. Klinische Versuche an Menschen, um die Wirksamkeit bei der Verhinderung der Abstoßung von festen Organtransplantaten (wie Nieren) zu bestimmen, werden durchgeführt, wie es z. B. von Lindholm, Albrechtsen, Tufveson et al., "A randomized trial of cyclosporin and prednisolone versus cyclosporin, azathioprine and prednisolone in primary cadaveric renal transplantation", Transplantation, 54: 624-631 (1992), beschrieben wird. Klinische Versuche an Menschen für die Graft-versus-Host-Disease werden durchgeführt, wie es z. B. von Storb, Deeg, Whitehead et al., "Methotrexate and cyclosporin compared with cyclosporin alone for prophylaxis of acute graft versus host disease after marrow transplantation for leukemia", New England J. Med., 314: 729-735 (1986), beschrieben wird.
Immunsuppressive Aktivität wird sowohl nach in vivo- als auch in vitro-Verfahren bestimmt. Die in vivo-Aktivität wird z. B. bestimmt, indem eine Abwandlung des hämolytischen Plaqueassay nach Jerne [Jerne et al., "The agar plaque technique for recognizing antibody producing cells", Cellbound Antibodies, B. Amos und H. Kaprowski, Hrsg., Wistar Institute Press, Philadelphia 1963, S. 109] genutzt wird. Die in vitro-Aktivität wird z. B. durch Anwendung des von Greaves et al., "Activation of human T and B lymphocytes by polyclonal mitogens", Nature, 248: 698-701 (1974), beschriebenen Verfahrens bestimmt.
Antivirale Aktivität wird z. B. nach dem von Smee et al. ["Anti-Herpesvirus Activity of the Acyclic Nucleoside 9-(1,3-Dihydroxy-2-Propoxymethyl)Guanine", Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 23(5): 676-682 (1983)] beschriebenen Verfahren oder wie von Planterose ["Antiviral and cytotoxic effects of mycophenolic acid", Journal of General Virology, 4: 629 (1969)] beschrieben bestimmt.
Antivirale Aktivität kann auch durch Messung der Aktivität von reverser Transkriptase, z. B. nach dem von Chen et al., Biochem. Pharm., 36: 4361 (1987), beschrieben Methode, bestimmt werden.
Klinische Tests an Menschen zur anti-HIV-Wirksamkeit (zusammen mit klinischen Behandlungsszenarios) werden z. B. von Sande et al., "Antiretroviral Therapy for Adult HIV-Infected Patients", JAMA, 270(21): 2583-2589 (1993), beschrieben und zitiert. Ein klinischer Versuch im großen Maßstab kann durchgeführt werden, wie es z. B. von P. A. Volberding et al., "Zidovudine in asymptomatic human immunodeficiency virus infection: a controlled trial in persons with fewer than 500 CD4 positive cells per cubic millimeter", New England J. Med., 322(14): 941-949 (1990), beschrieben wird. Ein klinischer Versuch in kleinerem Maßstab (Phase I) kann z. B. durchgeführt werden, wie es von Browne et al., "2',3'-Didehydro-3'-desoxythymidin (d4T) in Patients with AIDS or AIDS-Related Complex: A Phase I Trial", J. Infectious Diseases, 167: 21-29 (1993), beschrieben wird.
Tests auf die systemische Aktivität bei Psoriasis können z. B. durchgeführt werden, wie es von Spatz et al., "Mycophenolic acid in psoriasis", British Journal of Dermato- (ogy, 98: 429 (1978), beschrieben wird.
Tests auf Antitumoraktivität können z. B. durchgeführt werden, wie es von Carter et al. ["Mycophenolic acid: an anticancer compound with unusual properties", Nature, 223: 848 (1969)] beschrieben wird.
In vitro-Aktivität für die Behandlung von Stenose wird z. B. demonstriert, indem die Proliferation von glatten Muskelzellen, wie sie im nachstehenden Proliferationsassay mit glatten Muskelzellen aus humaner Arterie verwirklicht wird, inhibiert wird. Humane glatte Muskelzellen werden in Kultur gezüchtet. Eine Testgruppe wird mit der Testverbindung, die in ausgewählten Konzentrationen zu frischem Medium gegeben wird, behandelt. Beide Gruppen erhalten 2 uCi tritiertes Thymidin (³HTdR), eine Radioisotopmarkierung. Nach 24 Stunden werden die Zellen geerntet, und die Menge an in DNA eingebauter Markierung wird durch Szintillation gezählt. Der Wert wird für die Test- und Kontrollgruppen verglichen, wobei die Menge proportional zur Zellproliferation ist. Die Hemmung der Proliferation glatter Muskeln wird bestätigt, wenn die Testgruppe eine niedrigere Radioisotopzählrate als die Kontrollgruppe aufweist. Die Konzentrationen der Testverbindung, die zur Inhibition der Proliferation um 50% (IC&sub5;&sub0;-Werte) und zur Inhibition der Proliferation von mehr als 95% erforderlich sind, werden bestimmt.
In vivo-Aktivität für die Behandlung von Stenose wird z. B. in Ratten- und Schweinemodellen für arterielle Stenose gezeigt. Im Rattenmodell wird eine Testgruppe mit der Testverbindung beginnend 6 Tage vor und andauernd für 14 Tage nach der Verletzung der linken Arteria carotis behandelt; die Testgruppe wird mit einer Kontrollgruppe verglichen, die Vehikel ohne die Testverbindung erhält. Die Verletzung wird durch vorsichtige Perfusion von Luft durch einen 10 mm langen Einschnitt in der linken Arterie erzielt. Die recht Arterie wird intakt belassen. Arterielle Querschnitte (10 um) werden sowohl aus den linken als auch rechten Arterien der einzelnen Tiere entnommen, und die Fläche der Gefäßwand (Endothelium, Intima, Media) wird gemessen. Das Ausmaß der vaskulären Proliferation wird berechnet, indem die mittlere Fläche der intakten, rechten Arteria carotis von der mittleren Fläche der verletzten, linken Arteria carotis abgezogen wird. Eine Verringerung der vaskulären Proliferation wird festgestellt, wenn die Testgruppe eine geringere Proliferation als die Kontrollgruppe zeigt.
Klinische Tests an Menschen zur Restenose nach Koronarangioplastie werden durchgeführt, wie es z. B. von Serruys, Rutsch, Heyndrickx et al., "Prevention of restenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasty with thromboxane A&sub2;- receptor blockade: a randomized, double-blind, placebo controlled trial", Circulation, 84: 1568-80 (1991), beschrieben wird.

Verabreichung

Die Verbindungen der Formel I werden in einer therapeutisch wirksamen Dosierung verabreicht, z. B. einer Dosierung, die ausreicht, um für eine Behandlung der vorstehend beschriebenen Krankheitszustände zu sorgen. Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen oder der pharmazeutisch verträglichen Salze davon kann auf eine beliebige akzeptierte Art der Verabreichung für Mittel, die ähnlichen Zwecken dienen, erfolgen. Die Verbindungen können sowohl prophylaktisch (z. B. zur Verhinderung einer Transplantatabstoßung) als auch therapeutisch verwendet werden.
Dosierungsniveaus für die erfindungsgemäßen Verbindungen bei Menschen sind zwar bis jetzt noch nicht optimiert worden; im allgemeinen beträgt die tägliche Dosis jedoch von etwa 0,01 bis 100,0 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise etwa 0,1 bis 64,3 mg/kg Körpergewicht und insbesondere etwa 0,3 bis 43,0 mg/kg Körpergewicht. Für die Verabreichung an eine Person von 70 kg ist der Dosisbereich daher etwa 0,7 mg bis 7 g pro Tag, vorzugsweise etwa 7,0 mg bis 4,5 g pro Tag und insbesondere etwa 21 mg bis 3,0 g pro Tag. Die Menge der aktiven Verbindung, die verabreicht wird, hängt selbstverständlich von dem Individuum und dem behandelten Krankheitszustand, dem Grad der Beschwerden, der Art und dem Schema der Verabreichung (z. B. orale Verabreichung 1 Tag vor der Krebschemotherapie und intravenöse Verabreichung während der Krebschemotherapie) und der Bewertung durch den verschreibenden Arzt ab.
Beim Einsatz der erfindungsgemäßen Verbindungen für die Behandlung der vorstehenden Zustände kann jede beliebige pharmazeutisch verträgliche Art der Verabreichung angewandt werden. Die Verbindungen der Formel I können allein oder in Kombination mit weiteren pharmazeutisch verträglichen Exzipienten unter Einschluß von festen, halbfesten, flüssigen oder Aerosol-Dosisformen, wie z. B. Tabletten, Kapseln, Pulvern, Flüssigkeiten, injizierbaren Präparaten, Suspensionen, Suppositorien, Aerosolen oder dergl., verabreicht werden. Die Verbindungen der Formel I können auch in Dosisformen mit verzögerter oder gesteuerter Freisetzung unter Einschluß von Depotinjektionen, osmotischen Pumpen, Pillen, transdermalen Pflastern (unter Einschluß von Elektrotransportpflastern) und dergl. für eine verlängerte Verabreichung der Verbindung mit einer vorgegebenen Rate, verabreicht werden, vorzugsweise in Einheitsdosisformen, die sich für eine einzelne Verabreichung genauer Dosierungen eignen. Die Zusammensetzungen umfassen typischerweise einen herkömmlichen pharmazeutischen Träger oder Exzipienten und eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon. Zusätzlich können diese Zusammensetzungen andere medizinische Mittel, pharmazeutische Mittel, Träger, Adjuvantien und dergl., wie Mittel zur Modifizierung einer Kreuzresistenz (Multidrug Resistance), Steroide, Immunsuppressiva, wie Cyclosporin A, Azathioprin, Rapamycin, FK-506, Brequinar, Leflunomid und Vincrystin, enthalten.
Im allgemeinen enthält die pharmazeutisch verträgliche Zusammensetzung, abhängig von der beabsichtigten Art der Verabreichung, etwa 0,1% bis 90%, vorzugsweise etwa 0,5% bis 50%, bezogen auf das Gewicht, einer Verbindung oder eines Salzes der Formel I, wobei es sich bei dem Rest um geeignete pharmazeutische Exzipienten, Träger und dergl. handelt.
Eine bevorzugte Art der Verabreichung für die vorstehend ausführlich angegebenen Zustände ist oral, und zwar unter Anwendung eines zweckmäßigen täglichen Dosierungsschemas, das entsprechend dem Grad der Beschwerden eingestellt werden kann. Für eine derartige orale Verabreichung wird eine pharmazeutisch verträgliche Zusammensetzung gebildet, indem beliebige der üblicherweise eingesetzten Exzipienten, wie beispielsweise Mannit, Lactose, Stärke, Povidon, Magnesiumstearat, Natriumsaccharin, Talcum, Cellulose, Croscarmellose-natrium, Glucose, Gelatine, Saccharose, Magnesiumcarbonat und dergl., eingesetzt werden. Derartige Zusammensetzungen nehmen die Form von Lösungen, Suspensionen, Tabletten, dispergierbaren Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulvern, Formulierungen mit verzögerter Freisetzung und dergl. an.
Vorzugsweise nehmen die Zusammensetzungen die Form einer Pille oder Tablette an, und daher enthalten die Zusammensetzungen zusammen mit dem Wirkstoff ein Verdünnungsmittel, wie Lactose, Saccharose, Dicalciumphosphat oder dergl.; ein Gleitmittel, wie Magnesiumstearat oder dergl.; ein Sprengmittel, wie Croscarmellosenatrium oder dergl.; und ein Bindemittel, wie Stärke, Akaziengummi, Polyvinylpyrrolidon, Gelatine, Cellulose und Derivate davon, und dergl.
Flüssige pharmazeutisch verabreichbare Zusammensetzungen können z. B. hergestellt werden, indem ein Wirkstoff gemäß der vorstehenden Definition und wahlweise pharmazeutische Adjuvantien in einem Träger, wie beispielsweise Wasser, Kochsalzlösung, wäßrige Dextrose, Glycerin, Glykolen, Ethanol und dergl., gelöst, dispergiert und dergl. werden, wobei man eine Lösung oder Suspension erhält. Gegebenenfalls kann die zu verabreichende pharmazeutische Zusammensetzung auch geringfügige Mengen an nicht toxischen Hilfssubstanzen, wie Netzmitteln, Suspendiermitteln, Emulgiermitteln oder Solubilisierungsmitteln, pH-Puffer-Mitteln und dergl., z. B. Natriumacetat, Natriumcitrat, Cyclodextrinderivate, Polyoxyethylen-Sorbitanmonolaurat oder -stearat und dergl., enthalten. Tatsächliche Methoden zur Herstellung derartiger Dosisformen sind Fachleuten bekannt oder ersichtlich; vergl. beispielsweise Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 15. Auflg. 1975. Die Zusammensetzung oder Formulierung, die verabreicht werden soll, enthält in jedem Fall eine Menge des Wirkstoffes in einer Menge, um die Symptome des behandelten Individuums zu lindern.
Dosisformen oder Zusammensetzungen, die Wirkstoff im Bereich von 0,005% bis 95% enthalten, wobei der Rest aus pharmazeutisch verträglichem Träger besteht, können hergestellt werden.
Für die orale Verabreichung wird eine pharmazeutisch verträgliche Zusammensetzung gebildet, indem beliebige der normalerweise eingesetzten Exzipienten, wie beispielsweise Mannit, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talcum, Povidon, Cellulosederivate, Croscarmellose-natrium, Glucose, Saccharose, Magnesiumcarbonat, Natriumsaccharin, Talcum und dergl., in pharmazeutischer Qualität eingesetzt werden. Derartige Zusammensetzungen nehmen die Form von Lösungen, Suspensionen, Tabletten, Kapseln, Pulvern, Formulierungen mit verzögerter Freisetzung und dergl. an. Derartige Zusammensetzungen können 0,01% bis 95% Wirkstoff, vorzugsweise 0,1 bis 50%, enthalten.
Für eine feste Dosisform, die Flüssigkeit enthält, wird die Lösung oder Suspension, beispielsweise in Propylencarbonat, Pflanzenölen oder Triglyceriden, vorzugsweise in einer Gelatinekapsel eingekapselt. Derartige Esterlösungen und die Zubereitung und Einkapselung werden in den US-Patenten 4 328 245; 4 409 239; und 4 410 545 beschrieben. Für eine flüssige Dosierungsform kann die Lösung, z. B. in einem Polyethylenglykol, mit einer ausreichenden Menge einer pharmazeutisch verträglichen Trägerflüssigkeit, z. B. Wasser, verdünnt werden, so daß eine leichte Abmessung für die Verabreichung möglich ist.
Alternativ können flüssige oder halbfeste orale Formulierungen durch Lösen oder Dispergieren des Wirkstoffes oder Salzes in Pflanzenölen, Glykolen, Triglyceriden, Propylenglykolestern (z. B. Propylencarbonat) und dergl. und Einkapseln dieser Lösungen oder Suspensionen in Hart- oder Weichgelatinekapselhüllen hergestellt werden.
Weitere nützliche Formulierungen umfassen die, die in den US-Patenten Re. 28 819 und 4 358 603 angegeben sind.
Die parenterale Verabreichung ist allgemein durch Injektion gekennzeichnet, und zwar subkutan, intramuskulär oder intravenös. Injizierbare Zusammensetzungen können in herkömmlichen Formen entweder als flüssige Lösungen oder Suspensionen, als feste Formen, die für Lösung oder Suspension in Flüssigkeit vor der Injektion geeignet sind, oder als Emulsionen hergestellt werden. Geeignete Exzipienten sind z. B. Wasser, Kochsalzlösung, Dextrose, Glycerin, Ethanol oder dergl. Außerdem können die zu verabreichenden pharmazeutischen Zusammensetzungen auch geringfügige Mengen an nicht toxischen Hilfssubstanzen, wie Netzmittel oder emulgierende Mittel, pH-Puffer-Mittel, Löslichkeitsverstärker und dergl., wie beispielsweise Natriumacetat, Polyoxyethylen-Sorbitanmonolaurat, Triethanolaminoleat, Cyclodextrine und dergl., enthalten.
Ein unlängst angegebener Ansatz für die parenterale Verabreichung nutzt die Implantation eines Systems mit langsamer oder verzögerter Freisetzung, so daß ein konstanter Spiegel der Dosierung erhalten bleibt; vergl. beispielsweise US-Patent 3 710 795.
Der Prozentsatz des Wirkstoffes, der in derartigen parenteralen Zusammensetzungen enthalten ist, hängt stark von der speziellen Beschaffenheit sowie der Aktivität der Verbindung und den Bedürfnissen des Individuums ab. Es sind jedoch Prozentsätze des Wirkstoffs von 0,01% bis 10% in Lösung einsetzbar, und diese Prozentsätze sind höher, wenn die Zusammensetzung ein Feststoff ist, der anschließend auf die vorstehend genannten Prozentsätze verdünnt wird. Vorzugsweise enthält die Zusammensetzung 0,2 bis 2% des Wirkstoffs in Lösung.
Formulierungen des Wirkstoffs oder eines Salzes können auch an die Atemwege als ein Aerosol oder eine Lösung für einen Zerstäuber oder als mikrofeines Pulver für die Insufflation allein oder in Kombination mit einem inerten Träger, wie Lactose, verabreicht werden. In einem solchen Fall weisen die Partikel der Formulierung Durchmesser von weniger als 50 um und vorzugsweise weniger als 10 um auf.

Beispiele

Die nachstehenden Beispiele werden vorgelegt, um Fachleute in den Stand zu versetzen, die Erfindung klarer zu verstehen und auszuführen.

Beispiel 1

Herstellung von Verbindungen der Formel B

1A. Formel B, worin gilt: Za ist eine Seitenkette der Formel ZA, worin gilt: G ist Methoxy und Z¹ ist Methyl, Z², Z³, Z&sup4; sind Wasserstoff; und Rb ist Tosyl

p-Toluolsulfonylchlorid (30 g) wurde zu einer Lösung von Methyl-(E)-6-(1,3-dihydro- 4-hydroxy-6-methoxy-7-methyl-3-oxoisobenzofuran-5-yl)-4-methyl-4-hexenoat (40 g) in Pyridin (200 ml) bei 0ºC gegeben. Nach 6 Stunden wurde die Lösung auf Eis gegossen und mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 3 angesäuert. Die Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert, und der Extrakt wurde getrocknet und eingeengt, wobei man Methyl-(E)-6-(1,3-dihydro-6-methoxy-7-methyl-3-oxo- 4-p-toluolsulfonyloxyisobenzofuran-5-yl)-4-methyl-4-hexenoat erhielt.

1B. Formel B mit Variation von Za

Indem man dem Verfahren von Teil A folgt und Methyl-(E)-6-(1,3-dihydro-4-hydroxy- 6-methoxy-7-methyl-3-oxoisobenzofuran-5-yl)-4-methyl-4-hexenoat durch Methyl- (E)-2-[3-(4-hydroxy-1,3-dihydro-6-methoxy-7-methyl-3-oxoisobenzofuran-5-yl)-prop- 1-en-1-yl]-3-methylbenzoat und die Verbindungen der Formel 1, wobei Za den in der nachstehenden Tabelle angegebenen Seitenketten entspricht:
ersetzt, erhält man: Methyl-(E)-2-[3-(1,3-dihydro-6-methoxy-7-methyl-3-oxo-4-p-toluolsulfonyloxyisobenzvfuran-5-yl)-prop-1-en-1-yl]-3-methylbenzoat; und die weiteren entsprechenden Verbindungen der Formel B.

Beispiel 2

Herstellung von Verbindungen der Formel C

2A. Formel C, worin gilt: Zb ist eine Seitenkette der Formel ZA, worin gilt: Z¹ ist Methyl, Z², Z³ und Z&sup4; sind Wasserstoff; und Rb ist Tosyl

Eine Lösung von Methyl-(E)-6-(1,3-dihydro-6-methoxy-7-methyl-3-oxo-4-p-toluolsulfonyloxyisobenzofuran-5-yl)-4-methyl-4-hexenoat (28 g) in 2,4,6-Collidin (100 ml) wurde auf 65ºC erwärmt, und Lithiumiodid (50 g) wurde zugegeben. Nach 3 Tagen wurde die Lösung zu Ethylacetat und verdünnter Chlorwasserstoffsäure gegeben. Die organische Schicht wurde getrocknet und eingeengt, wobei man (E)-6-(1,3-Dihydro-6-hydroxy-7-methyl-3-oxo-4-p-toluolsuIfonyloxyisobenzofuran-5-yl)-4-methyl-4- hexensäure erhielt.

2B. Formel C mit Variation von Zb

Indem man dem Verfahren von Teil A folgt und Methyl-(E)-6-(1,3-dihydro-6-methoxy- 7-methyl-3-oxo-4-p-toluolsulfonyloxyisobenzofuran-5-yl)-4-methyl-4-hexenoat durch Methyl-(E)-2-[3-(1,3-dihydro-6-methoxy-7-methyl-3-oxo-4-p-toluolsulfonyloxyisobenzofuran-5-yl)-prop-1-en-1-yl]-3-methylbenzoat und die weiteren Verbindungen der Formel B entsprechend denen, die in den Tabellen von 1B angegeben sind, ersetzt, erhält man: (E)-2-[3-(1,3-Dihydro-6-hydroxy-7-methyl-3-oxo-4-p-toluolsulfonyloxyisobenzofuran-5-yl)-prop-1-en-1-yl]-3-methylbenzoesäure; und die weiteren Verbindungen der Formel C entsprechend denen, die in den Tabellen von Beispiel 1B angegeben sind.

Beispiel 3

Herstellung von Verbindungen der Formel D

3A. Formel D, worin gilt: Za ist eine Seitenkette der Formel ZA, worin gilt: Z¹ ist Methyl, Z², Z³, Z&sup4; sind Wasserstoff, G ist Methoxy; und Rb ist Tosyl

Eine Lösung von (E)-6-(1,3-Dihydro-6-hydroxy-7-methyl-3-oxo-4-p-toluolsulfonyloxyisobenzofuran-5-yl)-4-methyl-4-hexensäure (23 g) und p-Toluolsulfonsäure (0,8 g) in Methanol (150 ml) wurde für 18 Stunden gerührt und anschließend zu Wasser und Ethylacetat gegeben. Die organische Schicht wurde getrocknet und eingeengt, und der Rückstand wurde einer Chromatographie über Silicagel bei Elution mit Hexan : Ethylacetat : Methanol 40 : 58 : 2 unterzogen, wobei man Methyl-(E)-6-(1,3-dihydro-6-hydroxy-7-methyl-3-oxo-4-p-toluolsuIfonyloxyisobenzofuran-5-yl)-4-methyl-4- hexenoat erhielt.

3B. Formel D mit Variation von Za

Indem man dem Verfahren von Teil A folgt und (E)-6-(1,3-Dihydro-6-hydroxy-7-methyl-3-oxo-4-p-toluolsulfonyloxyisobenzofuran-5-yl)-4-methyl-4-hexensäure durch (E)-2-[3-(1,3-Dihydro-6-hydroxy-7-methyl-3-oxo-4-p-toIuoIsuIfonyloxyisobenzofuran- 5-yl)-prop-1-en-1-yl]-3-methylbenzoesäure und die weiteren Verbindungen der Formel C entsprechend denen, die in den Tabellen von Beispiel 1B angegeben sind, ersetzt, erhält man: Methyl-(E)-2-[3-(1,3-dihydro-6-hydroxy-7-methyl-3-oxo-4-p-toluolsulfonyloxyisobenzofuran-5-yl)-prop-1-en-1-yl]-3-methylbenzoat; und die weiteren Verbindungen der Formel D entsprechend denen, die in den Tabellen von Beispiel 1B angegeben sind.

Beispiel 4

Herstellung von Verbindungen der Formel E

4A. Formel E, worin gilt: Za ist eine Seitenkette der Formel ZA, worin gilt: Z¹ ist Methyl, Z², Z³, Z&sup4; sind Wasserstoff, G ist Methoxy; und Rb ist Tosyl

Trifluormethansulfonsäureanhydrid (10,57 g) wurde zu einer Lösung von Methyl-(E)- 6-(1,3-dihydro-6-hydroxy-7-methyl-3-oxo-4-p-toIuolsuIfonyloxyisobenzofuran-5-yl)-4- methyl-4-hexenoat in Methylenchlorid (500 ml) und Pyridin (5 ml) bei 0ºC gegeben. Nach 6 Stunden wurde das Reaktionsgemisch zu überschüssigem wäßrigem Natriumbicarbonat gegeben. Die organische Lösung wurde getrocknet und eingedampft, wobei man Methyl-(E)-6-(1,3-dihydro-7-methyl-3-oxo-4-p-toluolsulfonyloxy-6- trifluormethansulfonyloxyisobenzofuran-5-yl)-4-methyl-4-hexenoat erhielt.

4B. Formel E mit Variation von Za

Indem man dem Verfahren von Teil A folgt und Methyl-(E)-6-(1,3-dihydro-6-hydroxy- 7-methyl-3-oxo-4-p-toluolsulfonyloxyisobenzofuran-5-yl)-4-methyl-4-hexenoat durch Methyl-(E)-2-[3-(1,3-dihydro-6-hydroxy-7-methyl-3-oxo-4-p-toluolsulfonyloxyisobenzofuran-5-yl)-prop-1-en-1-yl]-3-methylbenzoat und die weiteren Verbindungen der Formel D entsprechend denen, die in den Tabellen von Beispiel 1B angegeben sind, ersetzt, erhält man: Methyl-(E)-2-[3-(1,3-dihydro-7-methyl-3-oxo-4-p-toluolsulfonyloxy-6-trifluormethansulfonyloxy-isobenzofuran-5-yl)-prop-1-en-1-yl]-3-methylbenzoat; und die weiteren Verbindungen der Formel E entsprechend denen, die in den Tabellen von Beispiel 1B angegeben sind.

Beispiel 5

Herstellung von Verbindungen der Formel F

5A. Formel F, worin gilt: Za ist eine Seitenkette der Formel ZA, worin gilt: Z¹ ist Methyl, Z², Z³, Z&sup4; sind Wasserstoff, G ist Methoxy; Rb ist Tosyl und R&sup7; ist Vinyl

Ein Gemisch von Lithiumchlorid (4,8 g), Tris-(dibenzylidenaceton)-dipalladium(0)- Chloroform-Addukt (0,65 g), Triphenylarsin (1,6 g) und Methyl-(E)-6-(1,3-dihydro-7- methyl-3-oxo-4-p-toluolsulfonyloxy-6-trifluormethansulfonyloxyisobenzofuran-5-yl)-4- methyl-4-hexenoat (24,2 g) in N-Methylpyrrolidon (220 ml) wurde auf 55ºC erwärmt. Vinyltributylzinn (15 g) wurde zugegeben. Nach 3 Stunden wurde das Gemisch zu Wasser (500 ml), Kaliumfluorid (16 g) und Ethylacetat gegeben. Die organische Lösung wurde getrocknet, durch Celite filtriert und eingedampft, wobei man Methyl-(E)- 6-(1,3-dihydro-7-methyl-3-oxo-4-p-toluoisulfonyloxy-6-vinylisobenzofuran-5-yl)-4- methyl-4-hexenoat erhielt.

5B. Formel F mit Variation von Za

Indem man dem Verfahren von Teil A folgt und Methyl-(E)-6-(1,3-dihydro-7-methyl-3- oxo-4-p-toluolsulfonyloxy-6-trifluormethansulfonyloxyisobenzofuran-5-yl)-4-methyl-4- hexenoat durch Methyl-(E)-2-[3-(1,3-dihydro-7-methyl-3-oxo-4-p-toluolsulfonyloxy-6- trifluormethansulfonyloxy-isobenzofuran-5-yl)-prop-1-en-1-yl]-3-methylbenzoat und die weiteren Verbindungen der Formel E entsprechend denen, die in den Tabellen von Beispiel 1B angegeben sind, ersetzt, erhält man: Methyl-(E)-2-[3-(1,3-dihydro-7- methyl-3-oxo-4-p-toluolsulfonyloxy-6-vinylisobenzofuran-5-yl)-prop-1-en-1-yl]-3-methylbenzoat; und die weiteren Verbindungen der Formel F entsprechend denen, die in den Tabellen von Beispiel 1B angegeben sind.

5C. Formel F mit Variation von R&sup7;

Indem man dem Verfahren von Teil A folgt und Vinyltributylzinn durch Methyltributylzinn ersetzt, erhält man: Methyl-(E)-6-(1,3-dihydro-6,7-dimethyl-3-oxo-4-p-toluolsulfonyloxyisobenzofuran-5-yl)-4-methyl-4-hexenoat.

Beispiel 6

Alternative Herstellung von Verbindungen der Formel F

6A. Formel F, worin gilt: Za ist eine Seitenkette der Formel ZA, worin gilt: Z¹ ist Methyl, Z², Z³, Z&sup4; sind Wasserstoff, G ist Methoxy; Rb ist Tosyl und R&sup7; ist Ethyl

Eine Lösung von Methyl-(E)-6-(1,3-dihydro-7-methyl-3-oxo-4-p-toluolsulfonyloxy-6- vinylisobenzofuran-5-yl)-4-methyl-4-hexenoat (17,7 g) und Tris-(triphenylphosphin)- rhodiumchlorid (1,2 g) in Benzol (180 ml) und Ethanol (180 ml) wurde für 11 Stunden hydriert. Die Lösungsmittel wurden unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde aus Ethylacetat/tert.-Butylmethylether kristallisiert, wobei man Methyl-(E)-6-(1,3- dihydro-6-ethyl-7-methyl-3-oxo-4-p-toluolsulfonyloxyisobenzofuran-5-yl)-4-methyl-4- hexenoat, Schmelzpunkt 101,3 bis 102,8ºC, erhielt.

6B. Formel F, worin gilt: R&sup7; ist Ethyl; mit Variation von Za

Indem man dem Verfahren von Teil A folgt und Methyl-(E)-6-(1,3-dihydro-7-methyl-3- oxo-4-p-toluolsulfonyloxy-6-vinylisobenzofuran-5-yl)-4-methyl-4-hexenoat durch Methyl-(E)-2-[3-(1,3-dihydro-7-methyl-3-oxo-4-p-toluolsulfonyloxy-6-vinylisobenzofuran- 5-yl)-prop-1-en-1-yl]-3-methylbenzoat und die weiteren Verbindungen der Formel F entsprechend denen, die in den Tabellen von Beispiel 1B angegeben sind, ersetzt, erhält man: Methyl-(E)-2-[3-(1,3-dihydro-6-ethyl-7-methyl-3-oxo-4-p-toluolsulfonyloxyisobenzofuran-5-yl)-prop-1-en-1-yl]-3-methylbenzoat; und die weiteren Verbindungen der Formel F, worin R&sup7; Ethyl ist, entsprechend denen, die in den Tabellen von Beispiel 1B angegeben sind.

Beispiel 7

Herstellung von Verbindungen der Formel A

7A. Formel A, worin Zb eine Seitenkette der Formel ZA ist, worin gilt: Z¹ ist Methyl, Z², Z³, Z&sup4; sind Wasserstoff; und R&sup7; ist Vinyl

Eine Lösung von Methyl-(E)-6-(1,3-dihydro-7-methyl-3-oxo-4-p-toluolsulfonyloxy-6- vinylisobenzofuran-5-yl)-4-methyl-4-hexenoat (0,37 g) und Lithiumhydroxid (0,4 g) in Methanol (6 ml) und Wasser (6 ml) wurde auf 62ºC für 15 Stunden erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde mit wäßrigem Natriumhydrogensulfat angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und eingedampft, und der Rückstand wurde einer Chromatographie über Silicagel bei Elution mit Ethylacetat/Hexan/Essigsäure unterzogen, wobei man (E)-6-(1,3-Dihydro-4-hydroxy-7-methyl-3-oxo-6-vinylisobenzofuran-5-yl)-4-methyl-4-hexensäure mit Schmelzpunkt 148 bis 149ºC (tert.-Butylmethylether/Hexan) erhielt.

7C. Formel A mit Variation von R&sup7;

Indem man dem Verfahren von Teil A folgt und Methyl-(E)-6-(1,3-dihydro-7-methyl-3- oxo-4-p-toluolsulfonyloxy-6-vinylisobenzofuran-5-yl)-4-methyl-4-hexenoat durch:
Methyl-(E)-6-(1,3-dihydro-6,7-dimethyl-3-oxo-4-p-toluolsulfonyloxyisobenzofuran-5- yl)-4-methyl-4-hexenoat; und
Methyl-(E)-6-(1,3-dihydro-6-ethyl-7-methyl-3-oxo-4-p-toluolsulfonyloxyisobenzofuran- 5-yl)-4-methyl-4-hexenoat ersetzt, erhält man:
(E)-6-(1,3-Dihydro-4-hydroxy-6,7-dimethyl-3-oxoisobenzofuran-5-yl)-4-methyl-4-hexensäure; und
(E)-6-(1,3-Dihydro-6-ethyl-4-hydroxy-7-methyl-3-oxoisobenzofuran-5-yl)-4-methyl-4- hexensäure.

Beispiel 8

Herstellung von Verbindungen der Formel 2

8A. Herstellung von 2, worin gilt: Z ist ZA, worin gilt: Z¹ ist Methyl, Z², Z³ und Z&sup4; sind Wasserstoff; R&sup7; ist Ethyl; und G ist Methoxy

Zu einer Lösung bei 0ºC von 4,59 g Methyl-(E)-6-(1,3-dihydro-4-hydroxy-6-ethyl-7- methyl-3-oxoisobenzofuran-5-yl)-4-methyl-4-hexenoat und 2,22 ml Pyridin in 100 ml Methylenchlorid werden tropfenweise 2,55 ml Trifluormethansulfonsäureanhydrid gegeben. Nach 30 Minuten wird das Reaktionsgemisch in 1 N wäßriges Natriumhydrogensulfat gegossen. Dieses Gemisch wird mit Dichlormethan extrahiert, und die organische Phase wird weiter mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt, wobei man Methyl-(E)-6-(1,3-dihydro-6-ethyl-7-methyl-4- trifluormethylsulfonyloxy-3-oxoisobenzofuran-5-yl)-4-methyl-4-hexenoat erhält.

8B. Herstellung von 2 mit Variation von R&sup7;

Entsprechend, indem man den Verfahren des vorstehenden Beispiels 8A folgt, jedoch Methyl-(E)-6-(1,3-dihydro-4-hydroxy-6-ethyl-7-methyl-3-oxoisobenzofuran-5-yl)- 4-methyl-4-hexenoat durch andere Verbindungen der Formel A ersetzt, werden die folgenden Zwischenprodukte der Formel 2 hergestellt: Methyl-(E)-6-(1,3-dihydro-6- ethyl-7-methyl-3-oxo-4-trifluormethylsulfonyloxyisobenzofuran-5-yl)-3,4-dimethyl-4- hexenoat.

8C. Herstellung von 2 mit Variation von R&sup7;

Entsprechend, indem man den Verfahren des vorstehenden Beispiels 8A folgt, jedoch Methyl-(E)-6-(1,3-dihydro-4-hydroxy-6-ethyl-7-methyl-3-oxoisobenzofuran-5-yl)- 4-methyl-4-hexenoat durch andere Verbindungen der Formel A ersetzt, worin Z eine Seitenkette der Formel 2A ist, worin gilt: G ist Niederalkoxy; werden die folgenden beispielhaften Zwischenprodukte der Formel 2 hergestellt:
Methyl-(E)-6-(1,3-dihydro-6,7-dimethyl-3-oxo-4-trifluormethyl-sulfonyloxyisobenzofuran-5-yl)-4-methyl-4-hexenoat; und
Methyl-(E)-6-(1,3-dihydro-6-ethyl-7-methyl-3-oxo-4-trifluormethyl-sulfonyloxyisobenzofuran-5-yl)-4-methyl-4-hexenoat.

8D. Herstellung von 2 mit Variation von R&sup7; und Z

Entsprechend, indem man den Verfahren des vorstehenden Beispiels 8A folgt, jedoch Methyl-(E)-6-(1,3-dihydro-4-hydroxy-6-ethyl-7-methyl-3-oxoisobenzofuran-5-yl)- 4-methyl-4-hexenoat durch die anderen Verbindungen der Formel A ersetzt, worin Z eine Seitenkette der Formel ZA, ZB, ZC, ZD ZE ZF, ZG oder ZH ist, worin gilt: G ist Niederalkoxy; werden weitere Zwischenprodukte der Formel 2 entsprechend denen, die in den Tabellen in Beispiel 1B angegeben sind, hergestellt.

Beispiel 9

Herstellung von Verbindungen der Formel 3

9A. Herstellung von 3, worin gilt: Z ist ZA, worin gilt: Z¹ ist Methyl, Z², Z³ und Z&sup4; sind Wasserstoff; R&sup7; ist Ethyl; und G ist Methoxy

Ein mit Stickstoff gespültes Gemisch von 5,8 g (12,4 mMol) Methyl-(E)-6-(1,3-dihydro-6-ethyl-7-methyl-4-trifluormethyl-sulfonyloxy-3-oxoisobenzofuran-5-yl)-4-methyl- 4-hexenoat 1,5 g Kaliumcyanid und 1,11 g Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium in 100 ml 1,4-Dioxan wird unter Rückfluß für 18 Stunden erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Die organische Phase wird 6-mal mit Wasser und 1-mal mit Kochsalzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter verringertem Druck verdampft, und der Rückstand wird durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei man Methyl-(E)-6-(4-cyano-1,3-dihydro-6-ethyl-7-methyl-3- oxoisobenzofuran-5-yl)-4-methyl-4-hexenoat erhält.

9B. Herstellung von 3 mit Variation von Z

Entsprechend, indem man den Verfahren des vorstehenden Beispiels 9A folgt, jedoch Methyl-(E)-6-(1,3-dihydro-6-ethyl-7-methyl-3-oxo-4-trifluormethylsulfonyloxyisobenzofuran-5-yl)-4-methyl-4-hexenoat durch andere Verbindungen der Formel 2 ersetzt, werden die folgenden Zwischenprodukte der Formel 3 hergestellt: Methyl-(E)- 6-(4-cyano-1,3-dihydro-6-ethyl-7-methyl-3-oxoisobenzofuran-5-yl)-3,4-dimethyl-4-hexenoat.

9C. Herstellung von 3 mit Variation von R&sup7;

Entsprechend, indem man den Verfahren des vorstehenden Beispiels 9A folgt, jedoch Methyl-(E)-6-(1,3-dihydro-6-ethyl-7-methyl-3-oxo-4-trifluormethylsulfonyloxyisobenzofuran-5-yl)-4-methyl-4-hexenoat durch andere Verbindungen der Formel 2, worin Z eine Seitenkette der Formel 2A ist, worin gilt: G ist Niederalkoxy; ersetzt, werden die folgenden beispielhaften Zwischenprodukte der Formel 3 hergestellt:
Methyl-(E)-6-(4-cyano-1,3-dihydro-6,7-dimethyl-3-oxoisobenzofuran-5-yl)-4-methyl-4- hexenoat; und
Methyl-(E)-6-(4-cyano-1,3-dihydro-6-ethyl-7-methyl-3-oxoisobenzofuran-5-yl)-4-methyl-4-hexenoat.

9D. Herstellung von 3 mit Variation von R&sup7; und Z

Entsprechend, indem man den Verfahren des vorstehenden Beispiels 9A folgt, jedoch Methyl-(E)-6-(1,3-dihydro-6-ethyl-7-methyl-4-trifluormethylsulfonyloxy-3-oxoisobenzofuran-5-yl)-4-methyl-4-hexenoat durch andere Verbindungen der Formel 2, worin Z eine Seitenkette der Formel ZA oder ZB ist, worin gilt: G ist Niederalkoxy; ersetzt, werden weitere Zwischenprodukte der Formel 3 entsprechend denen, die in den Tabellen von Beispiel 1B angegeben sind, hergestellt.

Beispiel 10

Herstellung von Verbindungen der Formel 4

10A. Herstellung von 4, worin gilt: Z ist ZA, worin gilt: Z¹ ist Methyl, Z², Z³ und Z&sup4; sind Wasserstoff; R&sup7; ist Ethyl; und G ist Methoxy

Ein Gemisch von 4,0 g Methyl-(E)-6-(4-cyano-1,3-dihydro-6-ethyl-7-methyl-3- oxoisobenzofuran-5-yl)-4-methyl-4-hexenoat und 1,86 g Natriumhydroxid in 100 ml 3 : 2 Wasser : Methanol wird unter Rückfluß für 2 Stunden erwärmt. Die resultierende homogene Lösung wird destilliert, bis 30 ml Destillat gewonnen sind. Eine weitere Menge von 0,6 g (15 mMol) Natriumhydroxid wird zu der Reaktionslösung gegeben, und sie wird für 2 Tage unter Rückfluß erwärmt. Nach Abkühlen wird die Lösung zwischen 1 N wäßriger HCl und Ethylacetat verteilt. Die organische Phase wird 2-mal mit Wasser und 1-mal mit Kochsalzlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter verringertem Druck verdampft, wobei man (E)-6-(4-Carboxy-1,3-dihydro-6-ethyl-7-methyl-3-oxoisobenzofuran-5-yl)-4-methyl-4- hexensäure erhält.

10B. Herstellung von 4 mit Variation von R&sup7; und Z

Entsprechend, indem man den Verfahren des vorstehenden Beispiels 10A folgt, jedoch Methyl-(E)-6-(4-cyano-1,3-dihydro-6-ethyl-7-methyl-3-oxoisobenzofuran-5-yl)-4- methyl-4-hexenoat durch andere Verbindungen der Formel 3 ersetzt, werden die folgenden Zwischenprodukte der Formel 4 hergestellt: (E)-6-(4-Carboxy-1,3-Dihydro-6- ethyl-7-methyl-3-oxoisobenzofuran-5-yl)-3,4-dimethyl-4-hexensäure.

10C. Herstellung von 4 mit Variation von R&sup7;

Entsprechend, indem man den Verfahren des vorstehenden Beispiels 10A folgt, jedoch Methyl-(E)-6-(4-cyano-1,3-dihydro-6-ethyl-7-methyl-3-oxoisobenzofuran-5-yl)-4- methyl-4-hexenoat durch andere Verbindungen der Formel 3, worin Z eine Seitenkette der Formel ZA ist, worin gilt: G ist Niederalkoxy, ersetzt, werden die folgenden beispielhaften Zwischenprodukte der Formel 4 hergestellt:
(E)-6-(4-Carboxy-1,3-dihydro-6,7-dimethyl-3-oxoisobenzofuran-5-yl)-4-methyl-4-hexensäure; und
(E)-6-(4-Carboxy-1,3-dihydro-6-ethyl-7-methyl-3-oxoisobenzofuran-5-yl)-4-methyl-4- hexensäure.

10D. Herstellung von 4 mit Variation von R&sup7; und Z

Entsprechend, indem man den Verfahren des vorstehenden Beispiels 10A folgt, jedoch Methyl-(E)-6-(4-cyano-1,3-dihydro-6-ethyl-7-methyl-3-oxoisobenzofuran-5-yl)-4- methyl-4-hexenoat durch andere Verbindungen der Formel 3, worin Z eine Seitenkette der Formel ZA oder ZB ist, worin gilt: G ist Niederalkoxy; ersetzt, werden weitere Zwischenprodukte der Formel 4 entsprechend denen, die in den Tabellen von Beispiel 1B angegeben sind, hergestellt.

Beispiel 11

Herstellung von Verbindungen der Formel 5

11A. Herstellung von 5, worin gilt: Z ist ZA, worin gilt: Z¹ ist Methyl, Z², Z³ und Z&sup4; sind Wasserstoff; R&sup7; ist Ethyl; und G ist Methoxy

Eine Lösung von 3,88 g (E)-6-(4-Carboxy-1,3-dihydro-6-ethyl-7-methyl-3-oxoisobenzofuran-5-yl)-4-methyl-4-hexensäure und 0,2 g p-Toluolsulfonsäure in Methanol (60 ml) wird bei Raumtemperatur für 8 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wird unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wird in Ethylacetat gelöst, und diese Lösung wird 2-mal mit Wasser und 1-mal mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter verringertem Druck verdampft, wobei man Methyl-(E)-6-(4-carboxy-1,3-dihydro-6-ethyl-7-methyl-3- oxoisobenzofuran-5-yl)-4-methyl-4-hexenoat erhält.

11B. Herstellung von 5 mit Variation von R&sup7; und Z

Entsprechend, indem man den Verfahren des vorstehenden Beispiels 11A folgt, jedoch (E)-6-(4-Carboxy-1,3-dihydro-6-ethyl-7-methyl-3-oxoisobenzofuran-5-yl)-4-methyl-4-hexensäure durch andere Verbindungen der Formel 4 ersetzt, werden die folgenden Zwischenprodukte der Formel 5 hergestellt: Methyl-(E)-6-(4-carboxy-1,3- dihydro-6-ethyl-7-methyl-3-oxoisobenzofuran-5-yl)-3,4-dimethyl-4-hexenoat.

11C. Herstellung von 5 mit Variation von R&sup7;

Entsprechend, indem man den Verfahren des vorstehenden Beispiels 11A folgt, jedoch (E)-6-(4-Carboxy-1,3-dihydro-6-ethyl-7-methyl-3-oxoisobenzofuran-5-yl)-4-methyl-4-hexensäure durch andere Verbindungen der Formel 4, worin Z eine Seitenkette der Formel ZA ist, worin gilt: G ist Niederalkoxy; ersetzt, werden die folgenden beispielhaften Zwischenprodukte der Formel 5 hergestellt:
Methyl-(E)-6-(4-carboxy-1,3-dihydro-6,7-dimethyl-3-oxoisobenzofuran-5-yl)-4-methyl- 4-hexenoat; und
Methyl-(E)-6-(4-carboxy-1,3-dihydro-6-ethyl-7-methyl-3-oxoisobenzofuran-5-yl)-4- methyl-4-hexenoat.

11D. Herstellung von 5 mit Variation von R&sup7; und Z

Entsprechend, indem man den Verfahren des vorstehenden Beispiels 11A folgt, jedoch (E)-6-(4-Carboxy-1,3-dihydro-6-ethyl-7-methyl-3-oxoisobenzofuran-5-yl)-4-methyl-4-hexensäure durch andere Verbindungen der Formel 4, worin Z eine Seitenkette der Formel ZA oder ZB ist, worin gilt: G ist Niederalkoxy, ersetzt, werden weitere Zwischenprodukte der Formel 5 entsprechend denen, die in den Tabellen von Beispiel 1B angegeben sind, hergestellt.

Beispiel 12

Herstellung von Verbindungen der Formel 6

12A. Herstellung von 6, worin gilt: Z ist ZA, worin gilt: Z¹ ist Methyl, Z², Z³ und Z&sup4; sind Wasserstoff; R&sup7; ist Ethyl; und G ist Methoxy

Zu einer gerührten Lösung bei 0ºC von 6,0 g Methyl-(E)-6-(4-carboxy-1,3-dihydro-6- ethyl-7-methyl-3-oxoisobenzofuran-5-yl)-4-methyl-4-hexenoat in 150 ml Dimethylformamid werden 4,62 ml Triethylamin gegeben, woran sich eine tropfenweise Zugabe von 4,5 ml Diphenychlorphosphat anschließt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt und dann wieder auf 0ºC gekühlt und mit 10,8 g Natriumazid behandelt. Dieses Gemisch wir für 24 Stunden bei 0ºC gerührt und dann zwischen wäßrigem Natriumhydrogensulfat und Ethylacetat verteilt. Die organische Phase wird 4-mal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt, wobei man Methyl-(E)-6-(1,3-dihydro-6-ethyl-4- isocyanato-7-methyl-3-oxoisobenzofuran-5-yl)-4-methyl-4-hexenoat erhält.

12B. Herstellung von 6 mit Variation von R&sup7; und Z

Entsprechend, indem man den Verfahren des vorstehenden Beispiels 12A folgt, jedoch Methyl-(E)-6-(4-carboxy-1,3-dihydro-6-ethyl-7-methyl-3-oxoisobenzofuran-5-yl)- 4-methyl-4-hexenoat durch andere Verbindungen der Formel 5 ersetzt, werden die folgenden Zwischenprodukte der Formel 6 hergestellt: Methyl-(E)-6-(1,3-dihydro-6- ethyl-4-isocyanato-7-methyl-3-oxoisobenzofuran-5-yl)-3,4-dimethyl-4-hexenoat.

12C. Herstellung von 6 mit Variation von R&sup7;

Entsprechend, indem man den Verfahren des vorstehenden Beispiels 12A folgt, jedoch Methyl-(E)-6-(4-carboxy-1,3-dihydro-6-ethyl-7-methyl-3-oxoisobenzofuran-5-yl)- 4-methyl-4-hexenoat durch andere Verbindungen der Formel 5, worin Z eine Seitenkette der Formel ZA ist, worin gilt: G ist Niederalkoxy; ersetzt, werden die folgenden beispielhaften Zwischenprodukte der Formel 6 hergestellt:
Methyl-(E)-6-(1,3-dihydro-6,7-dimethyl-4-isocyanato-3-oxoisobenzofuran-5-yl)-4- methyl-4-hexenoat; und
Methyl-(E)-6-(1,3-dihydro-6-ethyl-4-isocyanato-7-methyl-3-oxoisobenzofuran-5-yl)-4- methyl-4-hexenoat.

12D. Herstellung von 6 mit Variation von R&sup7; und Z

Entsprechend, indem man den Verfahren des vorstehenden Beispiels 12A folgt, jedoch (E)-6-(4-Carboxy-1,3-dihydro-6-ethyl-7-methyl-3-oxoisobenzofuran-5-yl)-4-methyl-4-hexensäure durch andere Verbindungen der Formel 5, worin Z eine Seitenkette der Formel ZA oder ZB ist, worin gilt: G ist Niederalkoxy; ersetzt, werden weitere Zwischenprodukte der Formel 6 entsprechend denen, die in den Tabellen von Beispiel 1B angegeben sind, hergestellt.

Beispiel 13

Herstellung von Verbindungen der Formel I

13A. Formel IA, worin gilt: Z ist ZA, worin gilt: Z¹ ist Methyl, Z², Z³ und Z&sup4; sind Wasserstoff; R&sup7; ist Ethyl; und G ist Hydroxy

2,0 g Methyl-(E)-6-(1,3-dihydro-6-ethyl-4-isocyanato-7-methyl-3-oxoisobenzofuran-5- yl)-4-methyl-4-hexenoat werden in 50 ml 1,4-Dioxan gelöst und mit 16 ml Wasser und 2,0 g Lithiumhydroxidmonohydrat behandelt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt und dann zwischen wäßrigem 1 N Natriumhydrogensulfat und Ethylacetat verteilt. Die organische Phase wird 2-mal mit Wasser und 1- mal mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter verringertem Druck verdampft, und der Rückstand wird durch Chromatographie über Silicagel gereinigt, wobei man (E)-6-(4-Amino-1,3-dihydro-6- ethyl-7-methyl-3-oxoisobenzofuran-5-yl)-4-methyl-4-hexensäure erhält.

13B. Herstellung von 1A mit Variation von R&sup7; und Z

Entsprechend, indem man den Verfahren des vorstehenden Beispiels 13A folgt, jedoch Methyl-(E)-6-(1,3-dihydro-6-ethyl-4-isocyanato-7-methyl-3-oxoisobenzofuran-5- yl)-4-methyl-4-hexenoat durch andere Verbindungen der Formel 6 ersetzt, werden die folgenden Zwischenprodukte der Formel IA hergestellt: (E)-6-(4-Amino-1,3-dihydro-6-ethyl-7-methyl-3-oxoisobenzofuran-5-yl)-3,4-dimethyl-4-hexensäure.

13C. Herstellung von 1A mit Variation von R&sup7;

Entsprechend, indem man den Verfahren des vorstehenden Beispiels 13A folgt, jedoch Methyl-(E)-6-(1,3-dihydro-6-ethyl-4-isocyanato-7-methyl-3-oxoisobenzofuran-5- yl)-4-methyl-4-hexenoat durch andere Verbindungen der Formel 6, worin Z eine Seitenkette der Formel ZA ist, worin gilt: G ist Niederalkoxy; ersetzt, werden die folgenden beispielhaften Zwischenprodukte der Formel 6 hergestellt:
(E)-6-(4-Amino-1,3-dihydro-6,7-dimethyl-3-oxoisobenzofuran-5-yl)-4-methyl-4-hexenoat; und
(E)-6-(4-Amino-1,3-dihydro-6-ethyl-7-methyl-3-oxoisobenzofuran-5-yl)-4-methyl-4- hexenoat.

13D. Herstellung von IA mit Variation von R&sup7; und Z

Entsprechend, indem man den Verfahren des vorstehenden Beispiels 13A folgt, jedoch Methyl-(E)-6-(1,3-dihydro-6-ethyl-4-isocyanato-7-methyl-3-oxoisobenzofuran-5- yl)-4-methyl-4-hexenoat durch andere Verbindungen der Formel 6, worin Z eine Seitenkette der Formel ZA oder ZB ist, worin gilt: G ist Niederalkoxy, ersetzt, werden die folgenden Verbindungen der Formel IA hergestellt, worin gilt: G ist Hydroxy und R&sup7; ist Ethyl.
Formel IA, worin Z eine Seitenkette ZA ist
Formel IA, worin Z eine Seitenkette ZB ist

Beispiel 14

Herstellung von Verbindungen der Formel I

14A. Formel IA, worin gilt: Z ist ZA, worin gilt: Z¹ ist Methyl, Z², Z³ und Z&sup4; sind Wasserstoff; R&sup7; ist Ethyl; und G ist Methoxy

Zu einer Lösung von 2,5 g (E)-6-(4-Amino-1,3-dihydro-6-ethyl-7-methyl-3- oxoisobenzofuran-5-yl)-4-methyl-4-hexensäure in 50 ml (1,234 Mol) Methanol werden 0,125 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat gegeben. Die Lösung wird bei Raumtemperatur für 2 Tage gerührt und dann auf ein kleines Volumen eingeengt, und der Rückstand wird Wasser und Ethylacetat verteilt. Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man Methyl-(E)-6-(4-amino-1,3- dihydro-6-ethyl-7-methyl-3-oxoisobenzofuran-5-yl)-4-methyl-4-hexenoat erhält.

14B. Herstellung von IA mit Variation von Z, worin gilt: G ist Niederalkoxy

Entsprechend, indem man den Verfahren des vorstehenden Beispiels 14A folgt, jedoch wahlweise (E)-6-(4-Amino-1,3-dihydro-6-ethyl-7-methyl-3-oxoisobenzofuran-5- yl)-4-methyl-4-hexensäure durch andere Verbindungen der Formel IA, worin Z eine Seitenkette der Formel ZA oder ZB ist, worin gilt: G ist Hydroxy; ersetzt und wahlweise Methanol durch andere Alkanole der Formel GH, worin gilt: G ist Niederalkoxy; ersetzt, werden Verbindungen der Formel IA entsprechend denen, die in den Tabellen von Beispiel 13D angegeben sind, hergestellt, worin gilt: G ist Niederalkoxy.

Beispiel 15

Dieses Beispiel erläutert die Herstellung einer repräsentativen pharmazeutischen Formulierung für die orale Verabreichung, die einen Wirkstoff der Formel I, z. B. (E)- 6-(4-Amino-1,3-dihydro-6-ethyl-7-methyl-3-oxoisobenzofuran-5-yl)-4-methyl-4-hexensäure, enthält.

Inhaltsstoffe Menge pro Tablette, mg

Wirkstoff 200
Lactose, sprühgetrocknet 148
Magnesiumstearat 2
Die vorstehenden Bestandteile werden gemischt und in eine Hartgelatinekapsel eingefüllt.
Andere Verbindungen der Formel I, wie die, die entsprechend der Beispiele 15 bis 23 hergestellt werden, können als Wirkstoffe bei der Herstellung von oral verabreichbaren Formulierungen in diesem Beispiel verwendet werden.

Beispiel 16

Dieses Beispiel erläutert die Herstellung einer weiteren repräsentativen pharmazeutischen Formulierung für die orale Verabreichung, die einen Wirkstoff der Formel I, z. B. (E)-6-(4-Amino-1,3-dihydro-6-ethyl-7-methyl-3-oxoisobenzofuran-5-yl)-4-methyl-4- hexensäure, enthält.

Inhaltsstoffe Menge pro Tablette, mg

Wirkstoff 400
Maisstärke 50
Croscarmellose-natrium 25
Lactose 120
Magnesiumstearat 5
Die vorstehenden Inhaltsstoffe werden innig vermischt und zu einer einzelnen eingekerbten Tablette gepresst.
Andere Verbindungen der Formel I, wie die, die entsprechend der Beispiele 15 bis 23 hergestellt werden, können als Wirkstoffe bei der Herstellung der oral verabreichbaren Formulierungen dieses Beispiels verwendet werden.

Beispiel 17

Dieses Beispiel erläutert die Herstellung einer repräsentativen pharmazeutischen Formulierung, die einen Wirkstoff der Formel I, z. B. (E)-6-(4-Amino-1,3-dihydro-6- ethyl-7-methyl-3-oxoisobenzofuran-5-yl)-4-methyl-4-hexensäure, enthält.
Eine orale Suspension wird mit folgender Zusammensetzung hergestellt:

Inhaltsstoffe

Wirkstoff 1,0 g
Fumarsäure 0,5 g
Natriumchlorid 2,0 g
Methylparaben 0,15 g
Propylparaben 0,05 g
granulierter Zucker 25,5 g
Sorbit (70%-Lösung) 12,85 g
Veegum K (Vanderbilt Co.) 1,0 g
Aromastoffe 0,035 ml
farbgebende Mittel 0,5 mg
destilliertes Wasser qs auf 100 ml
Andere Verbindungen der Formel I, wie die, die entsprechend der Beispiele 15 bis 23 hergestellt werden, können als Wirkstoffe bei der Herstellung der oral verabreichbaren Formulierungen dieses Beispiels verwendet werden.

Beispiel 18

Dieses Beispiel erläutert die Herstellung einer repräsentativen pharmazeutischen Formulierung für die orale Verabreichung, die einen Wirkstoff der Formel I, z. B. (E)- 6-(4-Amino-1,3-dihydro-6-ethyl-7-methyl-3-oxoisobenzofuran-5-yl)-4-methyl-4-hexensäure, enthält.
Eine injizierbare Zusammensetzung, gepuffert auf einen geeigneten pH-Wert, wird mit folgender Zusammensetzung hergestellt:

Inhaltsstoffe

Wirkstoff 0,2 g
Natriumacetat-Pufferlösung (0,4 M) 2,0 ml
HCl (1 N) oder NaOH (1 N) qs auf pH 4
Wasser (destilliert, steril) qs auf 20 ml
Andere Verbindungen der Formel I, wie die, die entsprechend der Beispiele 15 bis 23 hergestellt werden, können als Wirkstoffe bei der Herstellung der injizierbaren Formulierungen dieses Beispiels verwendet werden.

Beispiel 19

Dieses Beispiel erläutert die Herstellung einer repräsentativen pharmazeutischen Formulierung für die topische Anwendung, die einen Wirkstoff der Formel I, z. B. (E)- 6-(4-Amino-1,3-dihydro-6-ethyl-7-methyl-3-oxoisobenzofuran-5-yl)-4-methyl-4-hexensäure, enthält.

Inhaltsstoffe g

Wirkstoff 0,2-10
Span 60 2
Tween 60 2
Mineralöl 5
Petrolatum 10
Methylparaben 0,15
Propylparaben 0,05
BHA (butyliertes Hydroxyanisol) 0,01
Wasser qs auf 100
Alle vorstehend angegebenen Inhaltsstoffe mit Ausnahme des Wassers werden kombiniert und auf 60ºC unter Rühren erwärmt. Eine ausreichende Menge Wasser bei 60ºC wird dann unter kräftigem Rühren zugegeben, um die Inhaltsstoffe zu emulgieren, und Wasser wird dann in ausreichender Menge auf 100 g zugegeben.
Andere Verbindungen der Formel I, wie die, die entsprechend der Beispiele 15 bis 23 hergestellt werden, können als Wirkstoffe bei der Herstellung der topischen Formulierungen dieses Beispiels verwendet werden.

Beispiel 20

Dieses Beispiel erläutert die Herstellung einer repräsentativen pharmazeutischen Formulierung, die einen Wirkstoff der Formel I, z. B. (E)-6-(4-Amino-1,3-dihydro-6- ethyl-7-methyl-3-oxoisobenzofuran-5-yl)-4-methyl-4-hexensäure, enthält.
Ein Suppositorium mit insgesamt 2,5 g wird mit folgender Zusammensetzung hergestellt:

Inhaltsstoffe

Wirkstoff 500 mg
Witepsol H-15* Rest
(*Triglyceride von gesättigten pflanzlichen Fettsäuren; Produkt von Riches-Nelson, Inc., New York, NY)
Andere Verbindungen der Formel I, wie die, die entsprechend der Beispiele 15 bis 23 hergestellt werden, können als Wirkstoffe bei der Herstellung von Suppositoriumsformulierungen dieses Beispiels verwendet werden.

Beispiel 21

In vitro-Bestimmung der therapeutischen Aktivität

(Als ein entzündungshemmendes, antivirales, Antitumor-, antipsoriatisches und/oder immunsuppressives Mittel)
Anwendung des IMP-Dehydrogenase-lnhibitionsassays
Dieser Assay ist eine Abwandlung des Verfahrens von J. H. Anderson und A. C. Sartorelli, J. Biol. Chem., 243 : 4762-4768 (1968). Dabei wird die Bildung von NADH (λmax = 340 nm, &epsi; 340 = 6220 M&supmin;¹ cm&supmin;¹) gemessen, wenn Inosine-5'-monophosphat ("IMP") in Xanthosin-5'-monophosphat ("XMP") durch humane IMP-Dehydrogenase vom Typ II ("IMPDH") umgewandelt wird.
Verbindungen werden in DMSO gelöst und verdünnt, und Reaktionslösungen, die Verbindungen mit 0; 0,01; 0,10; 1,0; 10 und 100 uM enthalten, werden in Methacrylkunststoff-Einwegmikroküvetten ("UV-transparenter" Kunststoff, 1 cm Weglänge, 1,5 ml Fassungsvermögen) hergestellt. Die Lösungen (0,5 bis 1 ml) enthalten folgende Bestandteile: 0,1 M Tris-HOI, pH-Wert: 8,0; 0,1 M KCl; 3,0 mM EDTA; 100 ug/ml BSA; 0,05 mM IMP; 0,10 mM NAD; 10% DMSO; 5-15 nM IMPDH (0,003- 0,010 Einheiten/ml; 1 Einheit des Enzyms katalysiert die Bildung von 1 uMol NADH pro Minute bei 40ºC bei Sättigungssubstratkonzentrationen - 200 uM IMP und 400 uM NAD). Reaktionen werden bei 40ºC durchgeführt und durch Zugabe von Enzym eingeleitet. Mycophenolsäure (IC&sub5;&sub0; 0,02 uM) dient als positive Kontrolle. Die Reaktionen werden bei 340 nm für 10 Minuten in einem UV/VIS-Spektrophotometer überwacht, und die Geschwindigkeitsdaten werden aufgezeichnet.
Der 50%-Hemmwert ("IC&sub5;&sub0;") wird bestimmt, indem Bruchteilsaktivitäten relativ zur Kontrolle an die folgende Gleichung auf einem Macintosh-Computer mit dem Programm Systat angepaßt werden:
Bruchteilsaktivität = MAX/((X/IC&sub5;&sub0;)n + 1).
X ist die Konzentration der Verbindung, und der Ausdruck n trägt Abweichungen der Daten von einem einfachen Modell der kompetitiven Inhibition Rechnung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren IMPDH, wenn sie nach dieser Methode getestet werden, was ihre Aktivität als entzündungshemmende, antivirale, Antitumor-, antipsoriatische und/oder immunsuppressive Mittel zeigt.

Beispiel 22

In vitro-Bestimmung der immunsuppressiven Aktivität unter Ausnutzung des Ansprechens humaner peripherer Blutlymphozyten auf T- und B-Zell-Mitogene

Dieses Verfahren ist eine Abwandlung eines Verfahrens, das zunächst von Greaves et al. ["Activation of human T and B lymphocytes by polyclonal mitogens", Nature, 248: 698-701 (1974)] beschrieben wurde.
Humane mononukleare Zellen ("PBL") werden aus heparinisiertem Vollblut durch Dichtegradientenzentrifugation in Ficoll-Plaque (Pharmacia) abgetrennt. Nach Waschen werden 2 · 10&sup5; Zellen/Vertiefung in Mikrotiterplatten mit RPMI 1640, angereichert mit 5% fötalem Kälberserum, Penicillin und Streptomycin, kultiviert. PHA (Sigma) bei 10 ug/ml wird dann zugegeben. Testmaterialien werden bei Konzentrationen zwischen 10&sup4; und 10&sup8; M durch Zugabe zu der Kultur zum Zeitpunkt Null getestet. Kulturen werden 4-fach angesetzt und bei 37ºC in einer befeuchteten Atmosphäre mit 7% CO&sub2; für 72 Stunden inkubiert. Ein Puls von 0,5 uCi/Vertiefung an ³H- Thymidin wird für die letzten 6 Stunden zugegeben. Die Zellen werden auf Glasfaserfiltern mit einer automatischen Erntevorrichtung gesammelt, und die Radioaktivität wird nach Standard-Szintillationsverfahren gemessen. Die 50%ige Hemmkonzentration ("IC&sub5;&sub0;") für die mitogene Stimuliemng wird graphisch bestimmt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen immunsuppressive Aktivität, wenn sie nach dieser Methode getestet werden.

Beispiel 23

Bestimmung der immunsuppressiven Aktivität unter Anwendung des Assays mit hämolytische Plaques bildenden Zellen

Dieses Verfahren ist eine Abwandlung von "The agar plaque technique for recognizing antibody producing cells", ein Verfahren, das zuerst von Jerne et al. [Cellbound Antibodies, Amos und Kaprowski, Hrsg., Wistar Institute Press, Philadelphia, 1963, S. 109] beschrieben wurde.
Gruppen von 5-6 erwachsenen männlichen C578B1/6-Mäusen werden mit 1 · 10&sup8; roten Blutzellen vom Schaf ("SRBC") sensibilisiert und gleichzeitig mit einer oralen Dosisform des Testmaterials in einem wäßrigen Vehikel behandelt. Tiere in der Kontrollgruppe erhalten das gleiche Volumen an Vehikel. 4 Tage nach der SRBC-Inokulation werden Milzen in schaltbaren Ten Broeck-Homogenisatoren dispergiert. Die Anzahl der nukleierten Zellen ("WBC") wird bestimmt, und die Milzzellsuspension wird mit SRBC, Meerschweinchen-Komplement und Agarlösung bei 0,5% Konzentration gemischt. Gleiche Anteile des vorstehenden Gemisches (0,1 ml) werden auf vier getrennte Quadranten einer Petri-Schale getropft und mit Deckgläsern abgedeckt. Nach 2 Stunden Inkubation bei 37ºC werden Bereiche der Hämolyse um plaquebildende Zellen ("PFC") mit einem Präpariermikroskop gezählt. Gesamtwerte WBC/Milz, PFC/Milz und PFC/10&sup6; WBC ("ppm") werden für jede Mausmilz berechnet. Geometrische Mittelwerte für die einzelnen Behandlungsgruppen werden dann mit der vehikelbehandelten Kontrollgruppe verglichen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen immunsuppressive Aktivität, wenn sie nach dieser Methode getestet werden.

Claims

1. Verbindung, dargestellt durch die Formel:

worin gilt:

R¹ ist Wasserstoff;

R² ist Wasserstoff; und

R&sup7; ist C&sub1;-C&sub6;-Alkyl; und

Z ist eine Seitenkette, ausgewählt unter den Formeln ZA oder ZB:

Formel ZA

worin gilt:

Z¹ ist Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl;

Z² ist Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl;

Z³ ist Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl;

Z&sup4; ist Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl; und

G ist OH, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy;

Formel ZB

worin gilt:

Z&sup5; ist Wasserstoff;

Z&sup8; ist Wasserstoff;

D¹ und D² bilden zusammen mit den ihnen benachbarten Kohlenstoffatomen einen gesättigten carbocyclischen Ring mit 3 bis 7 Atomen; und

G entspricht der vorstehenden Definition;

oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

2. Verbindung oder Salz nach Anspruch 1, worin gilt: G ist OH.

3. Verbindung oder Salz nach Anspruch 2, worin gilt: R&sup7; ist Methyl, Ethyl, Vinyl oder Cyclopropyl.

4. Verbindung oder Salz nach Anspruch 1, umfassend ein einzelnes Enantiomer, ein Diastereomer, ein razemisches Gemisch oder ein nicht-razemisches Gemisch.

5. Verbindung oder Salz nach Anspruch 1, worin gilt: Z ist eine Seitenkette der Formel ZA.

6. Verbindung oder Salz nach Anspruch 5, worin gilt: Z¹ ist Methyl; Z² ist Wasserstoff; Z³ ist Wasserstoff; Z&sup4; ist Wasserstoff und R&sup7; ist Ethyl, nämlich (E)-6-(4- Amino-1,3-dihydro-6-ethyl-7-methyl-3-oxoisobenzofuran-5-yl)-4-methyl-4-hexensäure.

7. Verbindung oder Salz nach Anspruch 1, worin gilt: Z ist eine Seitenkette der Formel ZB.

8. Verbindung oder Salz nach Anspruch 7, worin gilt: Z&sup5; und Z&sup8; sind H, D¹-D² ist - (CH&sub2;)&sub3;-, R² ist Wasserstoff und R&sup7; ist Ethyl, nämlich (E)-2-{2-[2-(4-Amino-1,3- dihydro-6-ethyl-7-methyl-3-oxoisobenzofuran-5-yl)-ethyliden]-cyclopent-1-yl}- essigsäure.

9. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend einen pharmazeutisch verträglichen nicht toxischen Exzipienten und eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon.

10. Verbindung oder Salz nach Anspruch 1 zur Behandlung von Immun-, entzündlichen, Tumor-, proliferativen, viralen oder psoriatischen Störungen bei einem Säuger.

11. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß der Definition in Anspruch 1, das folgende Stufen umfaßt:

a) Umsetzung einer Verbindung der Formel I, worin gilt: G ist C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy; mit einer anorganischen Base unter Bildung einer Verbindung der Formel I, worin gilt: G ist Hydroxy; oder

b) Umsetzung einer freien Verbindung der Formel I zu einem pharmazeutisch verträglichen Salz einer Verbindung der Formel I; oder

c) Umsetzung eines pharmazeutisch verträglichen Salzes einer Verbindung der Formel I zu einer freien Verbindung der Formel I; oder

d) Umsetzung eines pharmazeutisch verträglichen Salzes einer Verbindung der Formel I zu einem anderen pharmazeutisch verträglichen Salz einer Verbindung der Formel I.