DE69116680T2 - Imidazol-2-yl-derivate von bicyclischen verbindungen und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Imidazol-2-yl-derivate von bicyclischen verbindungen und verfahren zu deren herstellung

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Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Imidazol-2-yl-derivate von bizyklischen Verbindungen, insbesondere auf Imidazol-2-yl-derivate von 2H- 1-Benzopyran und 1,2-Dihydronaphthalin, auf ein Verfahren zu ihrer Herstellung und auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die dieselben enthalten.
  • WO-A-89/08646 offenbart Imidazol-2-yl-derivate, die eine verwandte chemische Struktur und analoge biologische Aktivität aufweisen. Allerdings sind die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung wirksamer als diese Verbindungen des Standes der Technik, wie durch die hier angegebenen Daten des Vergleichstests gezeigt wird.
  • Die vorliegende Erfindung stellt Verbindungen, die die folgende allgemeine Formel (I) haben:
  • in der
  • Z -O- oder -CH&sub2;- ist;
  • n eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist;
  • R&sub1; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder eine Phenyl- oder eine Phenyl-C&sub1;-C&sub3;- Alkylgruppe, in der der Phenylring unsubstituiert oder durch einen Substituenten, ausgewählt unter Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl und Trihalogen-C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, substituiert ist, darstellt;
  • R&sub2; a) C&sub1;-C&sub8;-Alkyl; b) eine Aryl-C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppe, in der der Arylteil eine Phenyl- oder Naphthylgruppe oder ein heteromonozyklischer Ring ist, wobei der heteromonozyklische Ring 1 bis 3 Heteroatome, unabhängig voneinander ausgewählt unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, enthält, der Arylteil unsubstituiert oder mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt unabhängig voneinander unter C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Halogen und Trihalogen-C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, substituiert ist; oder c) eine C&sub5;-C&sub8;-Cycloalkyl- oder C&sub5;-C&sub8;-Cycloalkyl-C&sub1;- C&sub3;-Alkylgruppe, in der der Cycloalkylring wahlweise mit einer oder zwei C&sub1;- C&sub4;-Alkylgruppe, die gleich oder verschieden sein können, substituiert ist, darstellt;
  • R&sub3; und R&sub4; jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl sind oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylring bilden;
  • Q a') C&sub1;-C&sub8;-Alkyl;
  • b') -OR', wobei R' Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub8;-Alkyl ist;
  • worin R' und R" unabhängig voneinander
  • Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub8;-Alkyl sind, oder einer der Reste Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub8;-Alkyl ist und der andere a") ein C&sub5;-C&sub8;-Cycloalkylring, der unsubstituiert oder durch 1, 2 oder 3 C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen, die gleich oder verschieden sein können, substituiert ist; oder b") ein Phenylring, der unsubstituiert oder durch 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt unter C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Halogen und Trihalogen-C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, substituiert ist, ist;
  • d') eine Phenyl- oder eine Phenyl-C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppe, in der Phenylring unsubstituiert oder durch 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt unter C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Halogen und Trihalogen-C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, substituiert ist; oder
  • e') eine C&sub5;-C&sub8;-Cycloalkyl oder C&sub5;-C&sub8;-Cycloalkyl-C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppe, in der der Cycloalkylring unsubstituiert oder durch eine oder zwei C&sub1;- C&sub4;-Alkylgruppen, die gleich oder verschieden sein können, substituiert ist; darstellt;
  • und die pharmazeutisch akzeptablen Salze derselben bereit, wobei, wenn gleichzeitig Q -OR', worin R' Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ist, R&sub1; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist, R&sub2; C&sub1;-C&sub8;-Alkyl ist, R&sub4; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;- Alkyl ist, und n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, R&sub3;, das wie oben definiert ist, dann eine andere Bedeutung als Methyl hat.
  • Die obige Bedingung schließt die in WO-A-89/08646 offenbarten Verbindungen des Standes der Technik vom Schutzumfang der Verbindungen der Formel (I) aus.
  • Die Erfindung beinhaltet in ihrem Schutzumfang alle möglichen Isomeren, Stereoisomeren und deren Gemische sowie die Metaboliten und die metabolischen Vorstufen oder biologischen Vorstufen der Verbindungen der Formel (I).
  • Pharmazeutisch akzeptable Salze der Verbindungen der Formel (I) beinhalten Säureadditionssalze mit anorganischen Säuren, beispielsweise mit Salpetersäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Perchlorsäure und Phosphorsäure, oder mit organischen Säuren, beispielsweise mit Essigsäure Propionsäure, Glycolsäure, Milchsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Methansulfonsäure und Salicylsäure, sowie Salze mit anorganischen Basen, beispielsweise Alkalimetall, insbesondere Natrium oder Kalium, oder Erdalkalimetall, insbesondere Kalzium oder Magnesium oder mit organischen Basen, beispielsweise Alkylaminen, insbesondere Triethylamin oder mit natürlich vorkommenden basischen Aminosäuren, insbesondere Arginin. Die Alkylgruppen können verzweigtkettige oder geradkettige Gruppen sein. Eine C&sub1;-C&sub8;-Alkylgruppe ist z. B. eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgrupe, insbesondere Methyl, Propyl, Butyl oder Hexyl.
  • Eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe ist vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl oder Butyl, insbesondere Methyl, Ethyl oder Isopropyl.
  • Eine C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppe ist vorzugsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Isopropoxy, insbesondere Methoxy oder Ethoxy.
  • Ein Halogenatom ist z. B. Chlor, Brom oder Fluor, insbesondere Chlor oder Fluor.
  • Eine Trihalogen-C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe ist z. B. eine Trichlor- oder Trifluor-C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, insbesondere Trifluormethyl.
  • Eine Phenyl-C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppe ist beispielsweise Benzyl oder Phenylethyl, insbesondere Benzyl.
  • Der Arylteil in einer Aryl-C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppe ist ein Phenyl- oder Naphthylring, insbesondere Phenyl oder ein hetermonozyklischer Ring. Dieser heteromonozyklische Ring enthält 1 bis 3 Heteroatome, unabhängig voneinander ausgewählt unter Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff; vorzugsweise ist er ein Thienyl- oder Pyridylring, insbesondere 2- oder 3-Pyridyl oder 2- oder 3-Thienyl.
  • Eine C&sub5;-C&sub8;-Cycloalkylgruppe oder ein Cycloalkylteil in einer C&sub5;-C&sub8;-Cycloalkyl-C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppe ist beispielsweise ein Cyclopentyl- oder ein Cyclohexylring. Eine C&sub5;-C&sub8;-Cycloalkyl-C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppe ist vorzugsweise eine C&sub5;-C&sub8;-Cycloalkyl-methyl- oder eine C&sub5;-C&sub8;-Cycloalkyl-ethylgruppe, insbesondere Cyclopentyl-methyl und Cyclohexyl-methyl.
  • Ein C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylring ist beispielsweise ein Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylring, insbesondere ein Cyclopentyl- oder Cyclohexylring.
  • Die -(CH&sub2;)n-Kette, in der n größer als 1 ist, kann eine verzweigte oder geradkettige Alkylenkette sein.
  • Der Substituent -O-(CH&sub2;)n-C(R&sub3;R&sub4;)-C(O)Q, in dem n, R&sub3;, R&sub4; und Q wie oben definiert sind, kann in irgendeiner der Positionen a bis d an den Benzolteil gebunden sein, wobei die Positionen b und c bevorzugt sind.
  • Wie oben erwähnt wurde, beinhaltet die vorliegende Erfindung in ihrem Schutzumfang auch die pharmazeutisch akzeptablen biologischen Vorstufen (auch als Vor-Arzneimittel bekannt) der Verbindungen der Formel (I), d. h. Verbindungen, die eine von der Formel (I) verschiedene Formel haben, welche aber dennoch bei Verabreichung an einen Menschen in vivo direkt oder indirekt in eine Verbindung der Formel (I) umgewandelt werden. Bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind die Verbindungen der Formel (I), in denen
  • Z -O- oder -CH&sub2;- ist;
  • n eine ganze Zahl von 3 bis 6 ist;
  • R&sub1; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ist;
  • R&sub2; eine C&sub3;-C&sub6;-Alkyl- oder Aryl-C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppe ist, wobei der Arylteil unsubstituiert oder mit einem Substituenten, ausgewählt unter Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl und Trifluormethyl, substituiert ist;
  • R&sub3; und R&sub4;, die gleich oder verschieden sein können, jeweils C&sub1;-C&sub4;-Alkyl sind oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkyl- oder Cyclohexylring bilden;
  • Q a) C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist;
  • worin einer der Reste R' und R" Wasserstoff ist
  • und der andere a') Wasserstoff, b') C&sub4;-C&sub8;-Alkyl, c') ein C&sub5;-C&sub8;-Cycloalkylring, der unsubstituiert oder mit 1, 2 oder 3 C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen, die gleich oder verschieden sein können, substituiert ist, oder d') ein Phenylring, der unsubstituiert oder mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt unter C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Halogen und Trifluormethyl ausgewählt sind, substituiert ist, ist;
  • c) eine Phenyl- oder Phenylmethylgruppe, in der der Phenylring unsubstituiert oder mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt unter C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Halogen und Trifluormethyl, substituiert ist; oder
  • d) eine Cyclohexyl- oder Cyclohexylmethylgruppe, in der der Cycloalkylring unsubstituiert oder mit einer oder zwei C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen, die gleich oder verschieden sein können, substituiert ist, ist;
  • sowie die pharmazeutisch akzeptablen Salze derselben.
  • Beispiele für bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind die folgenden:
  • 1. Ethyl 5-[2-benzyl-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-2H-1-benzopyran-6- yl]oxy-2,2-dimethylpentanoat;
  • 2. Ethyl 5-[2-(2-phenylethyl)-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-2H-1-benzopyran-6-yl]oxy-2,2-dimethylpentanoat;
  • 3. Isopropyl 5-[2-(2-phenylethyl-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-2H-1- benzopyran-6-yl]oxy-2,2-dimethylpentanoat;
  • 4. Ethyl 5-[2-(2-(4-fluorphenyl)ethyl)-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)- 2H-1-benzopyran-6-yl]oxy-2,2-dimethylpentanoat;
  • 5. Ethyl 1-[3-(2-(2-phenylethyl)-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-2H-1- benzopyran-6-yl]oxypropyl]cyclopentan-1-carboxylat;
  • 6. Ethyl 5-[2-(2-phenylethyl)-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-2H-1-benzopyran-7-yl]oxy-2,2-dimethylpentanoat;
  • 7. 5-[2-(2-(4-Fluorphenyl)ethyl)-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-2H-1- benzopyran-6-yl]oxy-2,2-dimethyl-N-isobutylpentansäureamid;
  • 8. 5-[2-(2-Phenylethyl)-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-2H-1-benzopyran-6-yl]oxy-2,2-dimethyl-N-cyclohexylpentansäureamid;
  • 9. 5-[2-(2-Phenylethyl)-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-2H-1-benzopyran-6-yl]oxy-2,2-dimethyl-N-(2,4-dimethoxyphenyl)pentansäureamid;
  • 10. 5-[2-(2-Phenylethyl)-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-2H-1-benzopyran-6-yl]oxy-2,2-dimethyl-N-(2,4,6-trifluorphenyl)pentansäureamid;
  • 11. 5-[2-(2-Phenylethyl)-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-2H-1-benzopyran-6-yl]oxy-2,2-dimethyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)pentansäureamid;
  • 12. 5-[2-(2-Phenylethyl)-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-2H-1-benzopyran-6-yl]oxy-2,2-dimethyl-N-(2,6-diisopropylphenyl)pentansäureamid;
  • 13. 5-[2-(2-(4-Fluorphenyl)ethyl)-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-2H-1- benzopyran-6-yl]oxy-2,2-dimethyl-N-(2,6-diisopropylphenyl)pentansäureamid;
  • 14. 5-[2-(2-(2,4-Difluorphenyl)ethyl)-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)- 2H-1-benzopyran-6-yl]oxy-2,2-dimethyl-N-(2,4-dimethoxyphenyl)pentansäureamid;
  • 15. 5-[2-(2-(4-Fluorphenyl)ethyl)-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-2H-1- benzopyran-6-yl]oxy-2,2-dimethyl-N-cyclohexylpentansäureamid;
  • 16. 1-[3-[2-(2-Phenylethyl)-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-2H-1-benzopyran-6-yl]oxypropyl]cyclopentan-1-N-(2,6-diisopropylphenyl)carboxamid;
  • 17. 1-[3-[2-(2-Phenylethyl)-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-2H-1-benzopyran-6-yl]oxypropyl]cyclopentan-1-N-cyclohexylcarboxamid;
  • 18. 1-[3-[2-(2-(2,4-Difluorphenyl)ethyl)-3-(1-methyl-1H-imidazol-2- yl)-2H-1-benzopyran-6-yl]oxypropyl]cyclopentan-1-N-(2,6-diisopropylphenyl)carboxamid;
  • 19. 5-[2-(2-(2,4-Difluorphenyl)ethyl)-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)- 2H-1-benzopyran-6-yl]oxy-2,2-dimethyl-N-(2,6-diisopropylphenyl)pentansäureamid;
  • 20. 5-[2-(2-(4-Fluorphenyl)ethyl)-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-2H-1- benzopyran-6-yl]oxy-2,2-dimethyl-(N-(2,4-diisopropylphenyl)pentansäureamid;
  • 21. 6-(4,4-Dimethyl-5-oxooctyl)oxy-2-propyl-3-(1-methyl-1H-imidazol-2- yl)-2H-1-benzopyran;
  • 22. 6-(4,4-Dimethyl-5-oxooctyl)oxy-2-(2-phenylethyl)-3-(1-methyl-1H- imidazol-2-yl)-2H-1-benzopyran;
  • 23. 6-(4,4-Dimethyl-6-cyclohexyl-5-oxohexyl)oxy-2-(2-phenylethyl)-3- (1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-2H-1-benzopyran; und
  • 24. Methyl 5-[2-(2-(2,4-difluorphenyl)ethyl)-3-(1-methyl-1H-imidazol- 2-yl)-2H-1-benzopyran-6-yl]oxy-2,2-dimethylpentanoat,
  • oder als ein Gemisch ihrer Isomeren; sowie die pharmazeutisch akzeptaplen Salze derselben.
  • Die Strukturformeln der oben aufgelisteten Verbindungen, angegeben nach ihrer fortlaufenden Nr., sind in der folgenden Tabelle aufgeführt: NHcycloHex CH&sub2;-cycloHex Die Abkürzungen Me, Et, Pr, iPr, Ibu, Hex und Ph bezeichnen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Hexyl bzw. Phenyl NHcycloHex CH&sub2;-cycloHex Die Abkürzungen Me, Et, Pr, iPr, Ibu, Hex und Ph bezeichnen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Hxyl bzw. Phenyl.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Salze derselben können nach einem Verfahren hergestellt werden, das
  • a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (II)
  • in der Z, R&sub1; und R&sub2; wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (III)
  • in der X ein Halogen oder der Rest einer aktiven Estergruppe ist, und R&sub3;, R&sub4;, Q und n wie oben definiert sind; und wenn gewünscht, Überführen einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I), und/oder wenn gewünscht, Umwandeln einer Verbindung der Formel (I) in ein Salz derselben und/oder wenn gewünscht, Umwandeln eines Salzes in eine freie Verbindung, und/oder wenn gewünscht, Trennen eines Gemisches der Isomeren der Verbindungen der Formel (I) in die Einzelisomeren, umfaßt.
  • Wenn X in einer Verbindung der Formel (III) ein Halogenatom ist, ist es z. B. Chlor oder Brom.
  • Wenn X der Rest eines aktiven Ester ist, ist es beispielsweise eine Mesyl- oder Tosylgruppe, vorzugsweise eine Tosylgruppe.
  • Die Reaktion einer Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (III) kann nach bekannten Verfahren in Gegenwart eines geeigneten basischen Agenzes in einem geeigneten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden; vorzugsweise mit Kalium-tert-butoxid in tertiärem Butanol oder mit wasserfreiem K&sub2;CO&sub3; in Aceton oder mit Natriumhydrid in Dimethylformamid. Die Reaktion kann bei Temperaturen, die zwischen Raumtemperatur und Rückflußtemperatur liegen, durchgeführt werden.
  • Die wahlweise Umwandlung einer Verbindung der Formel (I) in einen andere Verbindung der Formel (I) kann nach an sich bekannten Verfahren durchgeführt werden.
  • So kann beispielsweise eine Verbindung der Formel (I), die eine veresterte Carboxygruppe enthält, durch saure oder alkalische Hydrolyse, die bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und etwa 100ºC durchgeführt wird, in eine Verbindung der Formel (I), die eine freie Carboxygruppe enthält, umgewandelt werden.
  • Eine Verbindung der Formel (I), die eine freie Carboxygruppe enthält, kann durch Veresterung, beispielsweise über das entsprechende Säurehalogenid z. B. Chlorid, oder über ein gemischtes Anhydrid durch Reaktion mit überschüssigem geeignetem C&sub1;-C&sub4;-Alkylalkohol oder durch direkte Veresterung, d. h. durch Umsetzung mit dem geeigneten C&sub1;-C&sub4;-Alkohol in Gegenwart eines sauren Katalysators, beispielsweise trockenem HCl oder BF&sub3;-Etherat oder SOCl&sub2;, in eine Verbindung der Formel (I), die eine veresterte Carboxygruppe enthält, übergeführt werden.
  • Die Amide der Formel (I) können beispielsweise aus den Säurechloriden durch Umsetzung der letztgenannten mit dem gewünschten Amin in einem aprotischen Lösungsmittel wie Chloroform, wenn gewünscht, in Gegenwart eines Säureabfangmittels wie z. B. Triethylamin hergestellt werden; alternativ können die Säuren selbst mit dem gewünschten Amin in Gegenwart eines geeigneten Kupplungsreagenzes wie z. B. Dicyclohexylcarbodiimid kondensiert werden.
  • Die fakultative Salzbildung einer erfindungsgemäßen Verbindung wie auch die Auftrennung eines Isomerengemisches einer erfindungsgemäßen Verbindung in die Einzelisomeren kann nach auf diesem Gebiet bekannten Verfahren durchgeführt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (II), in der Z, R&sub1; und R&sub2; wie oben definiert sind, können durch eine β-Eliminierungsreaktion an einer Verbindung der Formel (IV) erhalten werden:
  • worin Z, R&sub1; und R&sub2; wie oben definiert sind, und M Wasserstoff oder eine Acylgruppe, insbesondere eine Acetylgruppe darstellt. Die Reaktion kann in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, beispielsweise Eisessig, Mischungen aus Essigsäureanhydrid-Pyridin, Dimethylformamid (DMF) oder Dimethylsulfoxid (DMSO) oder Benzol in Gegenwart von geeigneten Mengen, sogar katalytischen Mengen, einer starken Säure, beispielsweise konzentrierte H&sub2;SO&sub4;, HCl oder p-Toluolsulfonsäure, bei Temperaturen, die zwischen etwa 50ºC und Rückflußtemperatur liegen, durchgeführt werden.
  • Dieselbe Umwandlung kann auch durchgeführt werden, indem eine Verbindung der Formel (IV) in konzentrierten Säuren, beispielsweise Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure unter Rückfluß gehalten wird. Wenn in einer Verbindung der Formel (IV) M eine Acylgruppe, insbesondere Acetyl ist, kann die Reaktion auch durch Pyrolyse bei Temperaturen, die typischerweise zwischen etwa 200ºC und etwa 300ºC liegen, durchgeführt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (III) ist bekannte Verbindungen. Die Verbindungen der Formel (IV), in denen M Wasserstoff darstellt, und Z, R&sub1; und R&sub2; wie oben definiert sind, können beispielsweise durch Reduzieren einer Verbindung der Formel (V)
  • in der Z, R&sub1; und R&sub2; wie oben definiert sind, erhalten werden. Die Reduktion kann nach gut bekannten Verfahren durchgeführt werden, z. B. durch Behandlung mit einem Alkalimetallborhydrid wie NaBH&sub4; in einem geeigneten Lösungsmittel wie z. B. Methyl- oder Ethylalkohol oder einem Gemisch aus Wasser und Ethylalkohol; oder durch Behandlung mit LiAlH&sub4; in einem wasserfreien Lösungsmittel wie z. B. Diethylether oder Tetrahydrofuran bei einer Temperatur, die typischerweise in beiden Fällen im Bereich von 0ºC bis Rückflußtemperatur liegt, bei Reaktionszeiten, die sich in etwa im Bereich von 1 bis 6 Stunden ändern, durchgeführt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (IV), in denen M eine Acylgruppe ist, können beispielsweise durch Reaktion der entsprechenden Verbindungen der Formel (IV), in denen M Wasserstoff ist, mit einem geeigneten Acylhalogenid, vorzugsweise Chlorid, erhalten werden. Die Reaktion mit Acetylchlorid wird beispielsweise in wasserfreiem Pyridin oder in einem inerten Lösungsmittel, z. B. wasserfreiem Benzol, wenn gewünscht in Gegenwart einer äquimolaren Menge einer Base wie z. B. Triethylamin, bei Temperaturen, die zwischen Raumtemperatur und etwa 60ºC liegen, durchgeführt.
  • Verbindungen der Formel (V), in denen Z -CH&sub2;- ist, können vorzugsweise durch Ringschluß unter Friedel-Crafts-Bedingungen, d. h. in Gegenwart von Polyphosphorsäure aus den entsprechenden 2-(Imidazol-2-yl)-4-phenylbuttersäuren der Formel (VI)
  • worin R&sub1; und R&sub2; wie oben definiert sind, erhalten werden.
  • Verbindungen (VI) können dann wieder aus den entsprechenden Nitrilen (VII) vorzugsweise durch alkalische Hydrolyse, z. B. durch Behandlung mit Kaliumhydroxid in wäßrig-alkoholischer Lösung erhalten werden.
  • Nitrile (VII) können z. B. aus den entsprechenden 2-Cyanomethylimidazolen (VIII), die bekannte Verbindungen sind, durch Reaktion in Gegenwart einer starken Base wie Natriumhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise DMF oder DMSO erhalten werden; und die geeigneten Phenylethylhalogenide der Formel (IX) sind bekannte Verbindungen oder können leicht nach bekannten Verfahren hergestellt werden:
  • in denen Hal Halogen, z. B: Chlor oder Brom bedeutet, und R&sub1; und R&sub2; wie oben definiert sind.
  • Die Verbindungen der Formel (V), in denen Z -O- ist, können beispielsweise durch Reaktion eines geeigneten Acetylsalicylsäurechlorids mit einem geeigneten 2-Methyl-imidazolderivat nach bekannten Verfahren, z. B. wie in J. Het. Chem. 23, (1986), 1693 beschrieben ist, hergestellt werden.
    • PHARMAKOLOGIE
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen eine Hemmaktivität für das Enzym Acyl-CoA:Cholesterin-Acyltransferase (ACAT - EC 2.3.1.26), das die intrazelluläre Veresterung von Chloesterin (Suckling K.E. Stange E.F., J. Lip. Res. (1985) 26, 647) und somit die intrazelluläre Anhäufung von Cholesterinestern reguliert.
  • Die Aktivität dieses Enzyms steigt während des atherosklerotischen Prozesses, bei dem die Anhäufung veresterten Cholesterins in artherosklerotischer Plaque einer der vorherrschenden Vorgänge ist (Brecher P., Chan C., B.B.A. (1980) 617, 458) in größtem Ausmaß an.
  • ACAT spielt auch in der intestinalen Absorption von Cholesterin eine Schlüsselrolle; eine bedeutende Aktivität des Enzyms wurde in intestinalen Mukosazellen verschiedener Tierarten beobachtet (Heider J.G., Pickens C.E., Kelly L.A., J. Lip. Res. (1983) 24, 1127).
  • Aufgrund ihrer Hemmwirkung auf ACAT zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen neben ihrer antidislipidämischen Aktivität auch Wirkung als direkte antitherosklerotische Mittel, die fähig sind die Entwicklung der atheromatösen Plaque zu verhindern, und können daher insbesondere zur Verhinderung koronarer Herzerkrankungen (CHD), z. B. Herzinfarkt und Angina eingesetzt werden. Ein Mensch oder ein Tier, d. h. ein Säugetier, kann nach einem Verfahren behandelt werden, das die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben beinhaltet. Auf diesem Weg kann der Zustand des Menschen oder des Tieres verbessert werden.
  • Die Aktivität des Enzyms und seine Steuerung durch die erfindungsgemäßen Verbindungen wurde in unseren Laboratorien an Mikrosomenpräparationen aus der atherosklerotischen thorakalen Aorta (intima media) von Kaninchen im wesentlichen nach F.B. Bell [Atherosclerosis (1981) 38, 81], beurteilt.
  • Tabelle 1 veranschaulich die Resultate, die durch Testen von vier typischen erfindungsgemäßen Verbindungen erhalten wurden:
  • (+ -)-5-[2-(2-Phenylethyl)-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-2H-1-benzopyran-6-yl]oxy-2,2-dimethyl-N-(2,6-diisopropylphenyl)pentansäureamid (interne Bezeichnung: FCE 26734);
  • Ethyl (+-)-1-[3-(2-(2-Phenylethyl)-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-2H-1- benzopyran-6-yl)oxypropyl]cyclopentan-1-carboxylat (interne Bezeichnung: FCE 27051);
  • (+-)-5-[2-(2-(4-Fluorphenyl)ethyl)-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-2H-1- benzopyran-6-yl]oxy-2,2-dimethyl-N-cyclohexylpentansäureamid (interne Bezeichnung: FCE 27116);
  • (+-)-5-[2-(2(2,4-Difluorphenyl)ethyl)-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)- 2H-1-benzopyran-6-yl]oxy-2,2-dimethyl-N-(2,6-diisopropylphenyl)pentansäureamid (interne Bezeichnung: FCE 27113),
  • die bekannte Verbindung Bezafibrate und Ethyl (+-)-5-[2-propyl-3-(1-methyl- 1H-imidazol-2-yl)-2H-1-benzopyran-6-yl]oxy-2,2-dimethylpentanoat (interne Bezeichnung: FCE 25184), die eine Verbindung des Standes der Technik ist und aus WO 89/08646 bekannt ist. TABELLE 1 - IC&sub5;&sub0;-Werte für die ACAT-Hemmung in Mikrosomen aus atherosklerotischen thorakalen Aorten von Kaninchen Verbindung Grenzen p=0,95 Bezafibrate
  • Die IC&sub5;&sub0;-Werte für die ACAT-Hemmung liefern den Beweis dafür, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen mehr als 5000mal wirksamer sind als Bezafibrate, eine Verbindung, deren Hemmaktivität in vitro (arterielle Mikrosomen von Kaninchen) bereits gezeigt worden war (Hudson H., Day A., Artherosclerosis (1982) 45, 109) und mehr als 10mal wirksamer sind als die Verbindung FCE 25184 des Standes der Technik.
  • Der für eine orale Verabreichung an Erwachsene geeignete Dosierungsspiegel für die erfindungsgemäßen Verbindungen liegt im Bereich von etwa 50 mg bis etwa 500 mg pro Dosis bei 1 bis 3maliger Verabreichung pro Tag, wobei dies von Erkrankung, Alter und Gewicht der betroffenen Patienten abhängt. (+ -)-5-[2-(2-Phenylethyl)-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-2H-1-benzopyran-6-yl]oxy-2,2-dimethyl-N-(2,6-diisopropylphenyl)pentansäureamid wird beispielsweise geeigneterweise mit einer Dosis in diesem Bereich oral verabreicht.
  • Die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen ist vernachlässigbar, daher können sie in der Therapie sicher verwendet werden. Mäuse und Ratten wurden nach 9-stündigem Nahrungsentzug mit einer einzigen oralen Verabreichung bei steigenden Dosierungen behandelt, dann normal gehalten und normal gefüttert. Die ungefähr akute Toxizität (LD&sub5;&sub0;) wurde am 7. Tag nach der Behandlung geschätzt, beispielsweise wurde eine LD&sub5;&sub0; von über 800 mg/kg bei Mäusen für die Verbindung mit der Bezeichnung FCE 27116 gefunden.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in einer Vielzahl von Dosierungsformen verabreicht werden, beispielsweise oral in Form von Tabletten, Kapseln, mit Zucker überzogenen Tabletten oder Film-beschichteten Tabletten, flüssigen Lösungen oder Suspensionen.
  • Die Erfindung beinhaltet pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine erfindungsgemäße Verbindung in Kombination mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger (der ein Trägerstoff oder ein Verdünnungsmittel sein kann) umfaßt.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, werden typischerweise nach herkömmlichen Verfahren hergestellt und werden in einer pharmazeutisch geeigneten Form verabreicht.
  • Die festen oralen Formen können beispielsweise zusammen mit der aktiven Verbindung, Verdünnungsmittel wie Laktose, Dextrose, Saccharose, Cellulose, Maisstärke oder Kartoffelstärke; Gleitmittel wie z. B. Siliziumdioxid, Talk, Stearinsäure, Magnesium- oder Kalziumstearat und/oder Polyethylenglycole; Bindemittel, z. B. Stärken, Gummiarabikum, Gelatine, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon; eine Aggregation verhindernde Agenzien wie z. B. Stärke, Alginsäure, Alginate oder Natriumstärkeglycolat; schäumende Gemische; Farbstoffe; Süßungsmittel; Benetzungsmittel wie z. B. Lecithin, Polysorbate, Laurylsulfate; und nicht-toxische und pharmakologisch inaktive Substanzen, die allgemein in pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden, enthalten. Diese pharmazeutischen Präparationen können in bekannter Weise beispielsweise durch Verfahren des Vermischens, Granulierens, Tablettierens, Beschichten mit Zucker oder Film-beschichtens hergestellt werden.
  • Die flüssigen Dispersionen zur oralen Verabreichung können beispielsweise Sirupe, Emulsionen und Suspensionen sein. Die Sirupe können als Trägerstoff z. B. Saccharose oder Saccharose mit Glycerin und/oder Mannit und/oder Sorbit enthalten; ein Sirup, der Diabetispatienten verabreicht wird, kann insbesodnere als Trägerstoffe nur Produkte enthalten, die nicht zu Glucose metaboilsieren oder nur in sehr geringen Mengen zu Glucose metabolisieren, beispielsweise Sorbit.
  • Die Suspensionen und die Emulsionen können als Trägerstoff z. B. Naturgummi, Agar, Natriumalginat, Pektin, Methylzellulose, Carboxymethylcellulose oder Polyvinylalkohol enthalten.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung.
    • BEISPIEL 1
  • Zu einer gerührten Suspension von 98 mg Natriumhydrid (3,3 mmol) als 80%ige Dispersion in Mineralöl, in wasserfreiem Dimethylformamid (5 ml) wird bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 5 Minuten tropfenweise eine Lösung von 0,5 g 2-(2-Phenylethyl)-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-2H-1-benzopyran-6-ol (1,64 mmol) in DMF (5 ml) gegeben.
  • Nach Beendigung der Gasentwicklung wird 0,467 g Ethyl 5-Brom-2,2-dimethylpentanoat (1,97 mmol) auf einmal zugesetzt, dann wird das Rühren für weitere 2 Stunden fortgesetzt.
  • Das Reaktionsgemisch wird in Wasser (70 ml) gegossen, mit Ethylacetat (3 x 40 ml) extrahiert, dann werden die kombinierten organischen Phasen mit Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
  • Nach Entfernung des Lösungsmittels bei reduziertem Druck wird der Rückstand an einer Silikagelsäule chromatographiert (Elutionsmittel; n- Hexan:Ethylacetat - 60:40), wobei 0,56 g (74 %) Ethyl (+ -)-5-[2-(2-Phenylethyl)-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-2H-1-benzopyran-6-yl]oxy-2,2-dimethylpentanoat als leicht gelbes öl erhalten wird.
  • Elementaranalyse: C H N
  • gefunden: 72,66 7,47 5,59
  • errechnet für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub6;N&sub2;O&sub4; 73,34 7,42 5,73 aromatische
  • Durch analoges Vorgehen können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
  • Ethyl (+ -)-5-[2-Benzyl-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-2H-1-benzopyran-6-yl]oxy-2,2-dimethylpentanoat
  • (leicht gelbes Öl)
  • Elementaranalyse: C H N
  • gefunden: 72,80 7,30 5,84
  • errechnet für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub4; 73,39 7,22 5,90 aromatische
  • Ethyl (+-)-5-[2-(2-(4-Fluorphenyl)ethyl)-3-(1-methyl-1H-imidazol-2- yl)-2H-1-benzopyran-6-yl)oxy-2,2-dimethylpentanoat
  • (leicht gelbes Öl)
  • Elementaranalyse: C H N F
  • gefunden: 71,20 7,01 5,46 3,69
  • errechnet für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub5;F N&sub2;O&sub4; 71,10 6,96 5,53 3,75 aromatische
  • Ethyl (+-)-5-[3-(2-(2-phenylethyl)-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-2H-1- benzopyran-6-yl]oxypropyl]cyclpentan-1-carboxylat
  • (Feststoff mit niedrigem Schmelzpunkt);
  • Elementaranalyse: C H N
  • gefunden: 74,56 7,40 5,37
  • errechnet für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub8;N&sub2;O4 74,68 7,44 5,44 aromatische
  • (+-)-6-(4,4-Dimethyl-6-cyclohexyl-5-oxohexyl)oxy-2-(2-phenylethyl)-3- (1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-2H-1-benzopyran
  • (leicht gelbes öl);
  • Elementaranalyse: C H N
  • gefunden: 77,46 8,25 5,13
  • errechnet für C&sub3;&sub5;H&sub4;&sub4;N&sub2;O&sub3; 77,74 8,20 5,18 aromatische
  • Methyl(+-)-5-[2-(2-(2,4-difluorphenyl)ethyl)-3-(1-methyl-1H-imidazol- 2-yl)-2H-1-benzopyran-6-yl]oxy-2,2-dimethylpentanoat
  • weißes Pulver, Schmelzpunkt; 127-129ºC
  • Elementaranalyse: C H N F
  • gefunden: 67,95 6,31 5,40 7,50
  • errechnet für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub2;F&sub2;N&sub2;O&sub4; 68,22 6,32 5,49 7,44
  • Ethyl(+ -)-5-[2-phenylethl)-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-2H-1-benzopyran-7-yl]oxy-2,2-dimethylpentanoat
  • (leicht gelbes Öl)
  • Elementaranalyse: C H N
  • gefunden: 73,71 7,50 5,65
  • errechnet für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub6;N&sub2;O&sub4; 73,74 7,42 5,73 aromatische
  • Isopropyl(+-)-5-[2-(2-phenylethyl)-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-2H-1- benzopyran-6-yl]oxy-2,2-dimethylpentanoat
  • (leicht gelbes Öl)
  • Elementaranalyse: C H N
  • gefunden: 73,95 7,70 5,52
  • errechnet für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub8;N&sub2;O&sub4; 74,07 7,62 5,57 aromatische
  • (+-)-6-(4,4-Dimethyl-5-oxooctyl)oxy-2-propyl-3-(1-methyl-1H-imidazol- 2-yl)-2H-1-benopyran
  • Elementaranalyse: C H N
  • gefunden: 72,90 8,63 6,48
  • errechnet für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub6;N&sub2;O&sub3; 73,55 8,54 6,59
  • (leicht gelbes Öl); aromatische
  • und
  • (+-)-6-(4,4-Dimethyl-5-oxoocytl)oxy-2-(2-phenylethyl)-3-(1-methyl-1H- imidazol-2-yl)-2H-1-benzopyran
  • Elementaranalyse: C H N
  • gefunden: 75,93 7,90 5,60
  • errechnet für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub8;N&sub2;O&sub3; 76,51 7,87 5,75
  • (leicht gelbes Öl) aromatische
  • (+-)-1-[3-[2-(2-(4-Fluorphenyl)ethyl)-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)- 2H-1-benzopyran-6-yl]oxypropyl]-1-[1-oxo-2-(4-fluorphenyl)ethyl]- cyclopentan;
  • (+-)-1-[3-[2-(2-(4-Fluorphenyl)ethyl)-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-2H-1- benzopyran-6-yl]oxypropyl]-1-(1-oxoheptyl)cyclopentan;
  • (+-)-7-(4,4-Dimethyl-6-cyclohexyl-5-oxohexyl)oxy-2-[2-(4- fluorphenyl)ethyl]-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-2H-1-benzopyran;
  • (+-)-6-[4,4-Dimethyl-6-(4-fluorphenyl)-5-oxohexyl]oxy-2-[2-(4- fluorphenyl)ethyl]-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-2H-1-benzopyran;
  • (+-)-6-(4,4-Dimethyl-6-(2,4-dimethoxyphenyl)-5-oxohexyl]oxy-2-[2-(4- fluorphenyl)ethyl]-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-2H-1-benzopyran;
  • (+-)-7-(4,4-Dimethyl-6-cyclohexyl-5-oxohexyl)oxy-2-(2-phenyl-ethyl)-3-(1- methyl-1H-imidazol-2-yl)-2H-1-benzopyran;
  • 6-(4,4-Dimethyl-6-cyclohexyl-5-oxohexyl)oxy-2-(2-phenylethyl]-3-(1-methyl- 1H-imidazol-2-yl)-2H-1-benzopyran; und
  • 1-[3-[2-(2-(4-Fluorphenyl)-ethyl)-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-2H-1- benzopyran-6-yl]oxypropyl]-1-[1-oxo-2-(4-fluorphenyl)ethyl]cyclopentan.
    • BEISPIEL 2
  • Eine Lösung von 1 g (2,05 mmol) Ethyl 5-[2-(2-Phenylethyl)-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-2H-1-benzopyran-6-yl]oxy-2,2-dimethyl-pentanoat in methanolischer 0,5 N Kaliumhydroxidlösung wird für 5 Stunden unter Rückfluß gehalten.
  • Das Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft und der Rückstand mit Wasser (80 ml) aufgenommen. Die wäßrige Lösung wird mit Ethylacetat (2 x 60 ml) gewaschen, dann wird der pH mit 1N HCL auf etwa 6 eingestellt. Der Niederschlag wird filtriert, mit Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei 0,54 g 5-[2-(2-Phenylethyl)-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-2H-1- benzopyran-6-yl]oxy-2,2-dimethylpentansäure erhalten wird;
  • weißes Pulver, Schmelzpunkt: 127-128ºC
  • Elementaranalyse: C H N
  • gefunden: 72,55 6,96 6,02
  • errechnet für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub4; 73,01 7,00 6,08
  • Durch analoges Vorgehen können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
  • (+ -)-1-[3-(2-(2-Phenylethyl)-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-2H-1-benzopyran-6-yl)oxypropyl]cyclopentan-1-carbonsäure;
  • weißes Pulver; Schmelzpunkt: 169-171ºC
  • Elementaranalyse: C H N
  • gefunden: 74,00 7,10 5,69
  • errechnet für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub4;: 74,05 7,04 5,76
  • (+-)-5-[2(2-(4-Fluorphenyl)ethyl-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-2H-1- benzopyran-6-yl]oxy-2,2-dimethylpentansäure;
  • weißes Pulver; Schmelzpunkt: 140-141ºC
  • Elementaranalyse: C H N F
  • gefunden: 70,20 6,65 5,80 4,8
  • errechnet für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub1;FN&sub2;O&sub4;: 70,27 6,53 5,85 3,9
    • BEISPIEL 3
  • Die Säure aus Beispiel 2 (1,00 g) wird in 40 ml Chloroform gelöst. Dazu werden tropfenweise Oxalylchlorid (0,60 ml) und DMF (0,05 ml) zugegeben. Die resultierende Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann in Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in Toluol (10 ml) aufgenommen und langsam zu einer Lösung auf 2,6-Diisopropylanilin (0,44 ml) und Triethylamin (0,32 ml) in Toluol (10 ml) gegeben.
  • Das resultierende Gemisch wird 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft.
  • Der Rückstand wird an einer Silikagelsäule chromatographiert (Elutionsmittel; n-Hexan/Ethylacetat, 3:2), wobei 0,80 g (-+ )5-[2-(2-Phenylethyl)-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-2H-1-benzopyran-6-yl]oxy-2,2-dimethyl-N-(2,6-diisopropylphenyl)pentansäureamid erhalten wird;
  • weißes Pulver, Schmelzpunkt: 108-110ºC
  • Elementaranalyse: C H N
  • gefunden: 76,73 7,90 6,81
  • errechnet für C&sub4;&sub0;H&sub4;&sub9;N&sub3;O&sub3;: 77,50 7,96 6,77
  • Durch analoges Vorgehen kann die folgende Verbindung hergestellt werden:
  • (+ -)-5-[2-(2-Phenylethyl)-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-2H-1-benzopyran-6-yl]oxy-2,2-dimethyl-N-(2,4,6-trifluorphenyl)pentansäureamid;
  • weißes Pulver; Schmelzpunkt: 67-69ºC
  • Elementaranalyse: C H N F
  • gefunden: 69,12 5,91 7,00 9,75
  • errechnet für C&sub3;&sub4;H&sub3;&sub4;F&sub3;N&sub3;O&sub3;: 69,24 5,81 7,12 9,66
  • (+ -)-5-[2-(2-Phenylethyl)-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-2H-1-benzopyran-6-yl]oxy-2,2-dimethyl-N-(2,4-dimethoxyphenyl)pentansäureamid;
  • weißes Pulver; Schmelzpunkt: 55-57ºC
  • Elementaranalyse: C H N
  • gefunden: 72,21 6,98 6,95
  • errechnet für C&sub3;&sub6;H&sub4;&sub1;N&sub3;O&sub5;: 72,58 6,93 7,05
  • (+ -)-1-[3-[2-(2-Phenylethyl)-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-2H-1-benzopyran-6-yl]oxypropyl]cyclopentan-1-(N-2,6-diisopropylphenyl)carboxamid;
  • weißes Pulver; Schmelzpunkt: 144-146ºC
  • Elementaranalyse: C H N
  • gefunden: 77,75 7,98 6,39
  • errechnet für C&sub4;&sub2;H&sub5;&sub1;N&sub3;O&sub3;: 78,10 7,96 6,50
  • (+ -)-1-[3-[2-(2-Phenylethyl)-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-2H-1-benzopyran-6-yl]oxypropyl]cyclopentan-1-N-cyclohexylcarboxamid;
  • weißes Pulver; Schmelzpunkt: 88-90ºC
  • Elementaranalyse: C H N
  • gefunden: 76,00 7,90 7,30
  • errechnet für C&sub3;&sub6;H&sub4;&sub5;N&sub3;O&sub3;: 76,15 7,82 7,27
  • (+-)-1-[3-[2-(2,4-Difluorphenyl)ethyl)-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)- 2H-1-benzopyran-6-yl]oxypropyl]cyclopentan-1-N-(2,6-diisopropylphenyl)carboxamid;
  • weißes Pulver; Schmelzpunkt: 111-113ºC
  • Elementaranalyse: C H N F
  • gefunden: 72,58 7,30 6,10 5,61
  • errechnet für C&sub4;&sub2;H&sub4;&sub9;N&sub3;F&sub2;O&sub3;: 73,98 7,24 6,16 5,57
  • (+-)-5-[2-(2-(4-Fluorphenyl)ethyl)-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-2H-1- benzopyran-6-yl]oxy-2,2-dimethyl-N-isobutylpentansäureamid;
  • Elementaranalyse: C H N
  • gefunden: 71,91 7,62 7,75
  • errechnet für C&sub3;&sub2;H&sub4;&sub0;N&sub3;O&sub3;: 72,01 7,55 7,87
  • leicht gelber Feststoff mit niedrigem Schmelzpunkt aromatische
  • (+ -)-5-[2-(2-Phenylethyl)-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-2H-1-benzopyran-6-yl]oxy-2,2-dimethyl-N-(2,4,6-trimethylphenyl)pentansäureamid;
  • Elementaranalyse: C H N
  • gefunden: 70,84 7,05 6,66
  • errechnet für C&sub3;&sub7;H&sub4;&sub3;N&sub3;O&sub6;: 71,01 6,92 6,71
  • weißes Pulver, Schmelzpunkt: 58-60ºC
  • (+-)-5-[2-(2-(4-Fluorphenyl)ethyl)-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-2H-1- benzopyran-6-yl]oxy-2,2-dimethyl-N-(2,6-diisobutylpentansäureamid;
  • Elementaranalyse: C H N F
  • gefunden: 75,00 7,54 6,45 3,06
  • errechnet für C&sub4;&sub0;H&sub4;&sub8;FN&sub3;O&sub3;: 75,32 7,59 6,59 2,98
  • weißes Pulver, Schmelzpunkt: 70-71ºC
  • (+-)-5-[2-(2-(2,4-Difluorphenyl)ethyl)-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)- 2H-1-benzopyran-6-yl]oxy-2,2-dimethyl-N-(2,4-dimethoxyphenyl)pentansäureamid;
  • Elementaranalyse: C H N F
  • gefunden: 67,98 6,32 6,55 6,10
  • errechnet für C&sub3;&sub6;H&sub3;&sub9;&sub3;F&sub2;N&sub3;O&sub5;: 68,44 6,22 6,65 6,01
  • leicht braunes Pulver, Schmelzpunkt: 51-53ºC
  • (+-)-5-[2-(2-(4-Fluorphenyl)ethyl)-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-2H-1- benzopyran-6-yl]oxy-2,2-dimethyl-N-cyclohexylpentansäureamid;
  • Elementaranalyse: C H N F
  • gefunden: 72,39 7,61 7,42 3,45
  • errechnet für C&sub3;&sub4;H&sub4;&sub2;FN&sub3;O&sub3;: 72,95 7,56 7,50 3,39
  • leicht braunes Pulver, Schmelzpunkt: 53-55ºC
  • (+-)-5-[2-(2-(2,4-Difluorphenyl)ethyl)-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)- 2H-1-benzopyran-6-yl]oxy-2,2-dimethyl-N-(2,6-diisopropylphenyl)pentansäureamid;
  • Elementaranalyse: C H N F
  • gefunden: 72,97 7,26 6,36 5,80
  • errechnet für C&sub4;&sub0;H&sub4;&sub7;F&sub2;N&sub3;O&sub3;: 73,25 7,22 6,41 5,79
  • weißes Pulver, Schmelzpunkt: 69-71ºC
  • (+ -)-5-[2-(2-Phenylethyl)-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-2H-1-benzopyran-6-yl]oxy-2,2-dimethyl-N-cyclohexylpentansäureamid;
  • Elementaranalyse: C H N
  • gefunden: 75,20 7,88 7,60
  • errechnet für C&sub3;&sub4;H&sub4;&sub3;N&sub3;O&sub3;: 75,38 8,00 7,75
  • leicht gelbes Pulver, Schmelzpunkt: 48-50ºC (Zers.)
  • (+-)-5-[2-(2-(4-Fluorphenyl)ethyl)-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-2H-1- benzopyran-6-yl]oxy-2,2-dimethyl-N-(2,4-dimethoxyphenyl)pentansäureamid;
  • Elementaranalyse: C H N F
  • gefunden: 69,98 6,41 6,75 3,15
  • errechnet für C&sub3;&sub6;H&sub4;&sub0;N&sub3;O&sub3;: 70,48 6,56 6,84 3,09
  • leicht braunes Pulver, Schmelzpunkt: 50-52ºC
  • (+-)-6-(4,4-Dimethyl-5-oxooctyl)oxy-2-(2-phenylethyl)-3-(1-methyl-1H- imidazol-2-yl)-2H-1-benzopyran;
  • (+-)-5-[2-(2-(4-Fluorphenyl)ethyl)-3-(imidazol-2-yl)-2H-1-benzopyran- 6-yl]oxy-2,2-dimethyl-N-(2,6-diisopropylphenyl)pentansäureamid;
  • (+ -)-5-[2-(2-Phenylethyl)-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-2H-1-benzopyran-7-yl]oxy-2,2-dimethyl-N-(2,6-diisopropylphenyl)pentansäureamid;
  • (+-)-1-[3-[2-Hexyl-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-2H-1-benzopyran-6- yl]oxypropyl]cyclopentan-1-N-cyclohexylcarboxamid;
  • (+-)-5-[2-Hexyl-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-2H-1-benzopyran-6- yl]oxy-2,2-dimethyl-N-hexylpentansäureamid;
  • (+-)-5-[5,6-Dihydro-6-(4-fluorphenyl)ethyl)-7-(1-methyl-1H-imidazol-2- yl)naphthalin-2-yl]oxy-2,2-dimethyl-N-(2,6- diisobutylphenyl)pentansäureamid; und
  • 1-[3-[5,6-Dihydro-6-(4-fluorphenyl)ethyl)-7-(1-methyl-1H-imidazol-2- yl)naphthalin-2-yl]oxypropyl]cyclopentan-1-N-(2,6- diisopropylphenyl)carboxamid.
    • BEISPIEL 4
  • Das in Beispiel 1 verwendete Zwischenprodukt, 2-(2-Phenylethyl)-3-(1- methyl-1H-imidazol-2-yl)-2H-1-benzopyran-6-ol (Schmelzpunkt: 183-185ºC) wird aus dem entsprechenden 6-Methoxy-2-phenyl-3-(1-methyl-1H-imidazol-2- yl)-2H-1-benzopyran (1,7 g) durch Reaktion mit Bortribromid (18,7 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan in 74%iger Ausbeute hergestellt.
  • Das Reaktionsgemisch wird in einer inerten Atmosphäre bei -75ºC gehalten, und dann zur Temperaturerhöhung auf 0ºC stehengelassen. Nach 1 Stunde wird dem Reaktionsgemisch Aceton und wäßrige Natriumbicarbonatlösung zugesetzt, dann wird es wiederholt mit Dichlormethan extrahiert.
  • Die kombinierte organische Schicht wird zur Trockne eingeengt, der Rückstand wird an einer Silikagelsäule chromatographiert (Elutionsmittel; Chloroform:Methylalkohol - 95:5).
  • Durch analoges Vorgehen können ähnliche 2-substituierte 3-(1-Methyl- 1H-imidazol-2-yl)-2H-1-benzopyran-6-ole hergestellt werden.
  • Das oben genannte 6-Methoxy-2-(2-phenylethyl)-3-(1-methyl-1H-imidazol- 2-yl)-2H-1-benzopyran wird hergestellt, indem ein Gemisch aus 6-Methoxy-2- (2-phenylethyl)-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)2,3-dihydro-4H-1-benzopyran-4- ol (2 g) (hergestellt nach dem in J. Het. Chem (1984) 21, 311 beschriebenen Verfahren), Phosphorpentoxid (2 g) und Amberlite 1R 122 (20 mg) in wasserfreiem Benzol (200 ml) für 2 Stunden unter Rückfluß gehalten wird.
    • BEISPIEL 5
  • Mit üblichen Verfahren der pharmazeutischen Technik können Kapseln der folgenden Zusammensetzung hergestellt werden:
    • ZUSAMMENSETZUNG:
  • (+ -)-5-[2-(2-Phenylethyl)-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-2H-1-benzopyran-6-yl]oxy-2,2-dimethyl-N-(2,6-diisopropylphenyl)-
  • pentansäureamid 200 mg
  • Stärke 8 mg
  • Mikrokristalline Zellulose 23 mg
  • Talk 8 mg
  • Magensiumstearat 5 mg

Claims (9)

1. Verbindung der Formel (I)
worin
Z -O- oder -CH&sub2;- ist;
n eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist;
R&sub1; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder eine Phenyl- oder eine Phenyl-C&sub1;-C&sub3;- Alkylgruppe, in der der Phenylring unsubstituiert oder mit einem Substituenten, ausgewählt unter Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl und Trihalogen-C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, substituiert ist, darstellt;
R&sub2; a) C&sub1;-C&sub8;-Alkyl; b) eine Aryl-C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppe, in der der Arylteil eine Phenyl- oder Naphthylgruppe oder ein heteromonozyklischer Ring ist, wobei der heteromonozyklische Ring 1 bis 3 Heteroatome, unabhängig voneinander ausgewählt unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, enthält, und der Arylteil unsubstituiert oder mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt unter C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Halogen und Trihalogen-C&sub1;-C&sub4;-Alkyl substituiert, ist; oder c) eine C&sub5;-C&sub8;-Cycloalkyl- oder C&sub5;-C&sub8;-Cycloalkyl-C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppe, in der der Cycloalkylring wahlweise mit 1 oder 2 C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen, die gleich oder verschieden sein können, substituiert ist, darstellt;
R&sub3; und R&sub4; unabhängig voneinander Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen sind oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylring bilden;
Q a') C&sub1;-C&sub8;-Alkyl;
b') -OR', wobei R' Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub8;-Alkyl ist;
worin R' und R" jeweils unabhängig voneinander
Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub8;-Alkyl sind, oder einer der Reste Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub8;-Alkyl ist und der andere a") ein C&sub5;-C&sub8;-Cycloalkylring, der unsubstituiert oder mit 1, 2 oder 3 C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen, welche gleich oder verschieden sein können, substituiert ist, oder b") ein Phenylring, der unsubstituiert oder mit 1 bis 3 Substituenten, unabhangig voneinander aus C&sub1;- C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Halogen und Trihalogen-C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ausgewählt, substituiert ist, ist;
d') eine Phenyl- oder eine Phenyl-C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppe&sub1; wobei der Phenylring unsubstituiert oder mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt unter C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Halogen und Trihalogen-C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, substituiert ist; oder
e') eine C&sub5;-C&sub8;-Cycloalkyl- oder C&sub5;-C&sub5;-Cycloalkyl-C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppe, wobei der Cycloalkylring unsubstituiert oder durch eine oder zwei C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen, die gleich oder verschieden sein können, substituiert ist; darstellt;
und die pharmazeutisch akzeptablen Salze derselben und wobei, wenn gleichzeitig Q -OR', in der R' Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ist, R&sub1; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist, R&sub2; C&sub1;-C&sub8;-Alkyl ist, R&sub4; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;- Alkyl ist und n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, R&sub3;, das wie oben definiert ist, dann eine andere Bedeutung als Methyl hat.
2. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, in der
Z -O- oder -CH&sub2;- ist;
eine ganze Zahl von 3 bis 6 ist;
R&sub1; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ist;
R&sub2; ein C&sub3;-C&sub6;-Alkyl- oder eine Aryl-C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppe, in der der Arylteil unsubstituiert oder mit einem Substituenten, ausgewählt unter Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl und Trifluormethyl, substituiert ist, darstellt;
R&sub3; und R&sub4;, die gleich oder verschieden sein können, jeweils C&sub1;-C&sub4;-Alkyl sind oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkyl- oder Cyclohexylring bilden;
Q a) C&sub1;-C&sub6;-Alkyl;
worin einer der Reste R' und R" Wasserstoff ist
und der andere a') Wasserstoff, b') C&sub4;-C&sub8;-Alkyl, c') ein C&sub5;-C&sub8;-Cycloalkylring, der unsubstituiert oder durch 1, 2 oder 3 C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen, die gleich oder verschieden sein können, substituiert ist, oder d') ein Phenylring, der unsubstituiert oder durch 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig voneinander unter C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Halogen und Trifluormethyl ausgewählt sind, substituiert ist, ist;
c) eine Phenyl- oder eine Phenylmethylgruppe, worin der Phenylring unsubstituiert oder durch 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt unter C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Halogen und Trifluormethyl, substituiert ist; oder
d) eine Cyclohexyl- oder Cyclohexylmethylgruppe, in der der Cycloalkylring unsubstituiert oder durch eine oder zwei C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen, die gleich oder verschieden sein können, substituiert ist, ist;
und die pharmazeutisch akzeptablen Salze derselben.
3. Verbindung nach Anspruch 1, die unter den folgenden ausgewählt ist:
Ethyl 5-[2-benzyl-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-2H-1-benzopyran-6-yl]oxy- 2,2-dimethylpentanoat;
Ethyl 5-[2-(2-phenylethyl)-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-2H-1-benzopyran-6- yl]oxy-2,2-dimethylpentanoat;
Isopropyl 5-[2-(2-phenylethyl-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-2H-1-benzopyran-6-yl]oxy-2,2-dimethylpentanoat;
Ethyl 5-[2-(2-(4-fluorphenyl)ethyl)-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-2H-1-benzopyran-6-yl]oxy-2,2-dimethylpentanoat;
Ethyl 1-[3-(2-(2-phenylethyl)-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-2H-1-benzopyran- 6-yl]oxypropyl]cyclopentan-1-carboxylat;
Ethyl 5-[2-(2-phenylethyl)-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-2H-1-benzopyran-7- yl]oxy-2,2-dimethylpentanoat;
5-[2-(2-(4-Fluorphenyl)ethyl)-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-2H-1-benzopyran-6-yl]oxy-2,2-dimethyl-N-isobutylpentansäureamid;
5-[2-(2-Phenylethyl)-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-2H-1-benzopyran-6- yl]oxy-2,2-dimethyl-N-cyclohexylpentansäureamid;
5-[2-(2-Phenylethyl)-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-2H-1-benzopyran-6- yl]oxy-2,2-dimethyl-N-(2,4-dimethoxyphenyl)pentansäureamid;
5-[2-(2-Phenylethyl)-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-2H-1-benzopyran-6- yl]oxy-2,2-dimethyl-N-(2,4,6-trifluorphenyl)pentansäureamid;
5-[2-(2-Phenylethyl)-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-2H-1-benzopyran-6- yl]oxy-2,2-dimethyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)pentansäureamid;
5-[2-(2-Phenylethyl)-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-2H-1-benzopyran-6- yl]oxy-2,2-dimethyl-N-(2,6-diisopropylphenyl)pentansäureamid;
5-[2-(2-(4-Fluorphenyl)ethyl)-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-2H-1-benzopyran-6-yl]oxy-2,2-dimethyl-N-(2,6-diisopropylphenyl)pentansäureamid;
5-[2-(2-(2,4-Difluorphenyl)ethyl)-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-2H-1-benzopyran-6-yl]oxy-2,2-dimethyl-N-(2,4-dimethoxyphenyl)pentansäureamid;
5-[2-(2-(4-Fluorphenyl)ethyl)-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-2H-1-benzopyran-6-yl]oxy-2,2-dimethyl-N-cyclohexylpentansäureamid;
1-[3-[2-(2-Phenylethyl)-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-2H-1-benzopyran-6- yl]oxypropyl]cyclopentan-1-N-(2,6-diisopropylphenyl)carboxamid;
1-[3-[2-(2-Phenylethyl)-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-2H-1-benzopyran-6- yl]oxypropyl]cyclopentan-1-N-cyclohexylcarboxamid;
1-[3-[2-(2-(2,4-Difluorphenyl)ethyl)-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-2H-1- benzopyran-6-yl]oxypropyl]cyclopentan-1-N-(2,6-diisopropylphenyl)carboxamid;
5-[2-(2-(2,4-Difluorphenyl)ethyl)-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-2H-1-benzopyran-6-yl]oxy-2,2-dimethyl-N-(2,6-diisopropylphenyl)pentansäureamid;
5-[2-(2-(4-Fluorphenyl)ethyl)-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-2H-1-benzopyran-6-yl]oxy-2,2-dimethyl-(N-(2,4-diisopropylphenyl)pentansäureamid;
6-(4,4-Dimethyl-5-oxooctyl)oxy-2-propyl-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-2H-1- benzopyran;
6-(4,4-Dimethyl-5-oxooctyl)oxy-2-(2-phenylethyl )-3-(1-methyl-1H-imidazol-2- yl)-2H-1-benzopyran;
6-(4,4-Dimethyl-6-cyclohexyl-5-oxohexyl)oxy-2-(2-phenylethyl)-3-(1-methyl- 1H-imidazol-2-yl)-2H-1-benzopyran; und
Methyl 5-[2-(2-(2,4-difluorphenyl)ethyl)-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-2H- 1-benzopyran-6-yl]oxy-2,2-dimethylpentanoat;
und die pharmazeutisch akzeptablen Salze derselben, wobei jede Verbindung entweder als Einzelisomer oder als Isomerengemisch derselben vorliegt.
4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), wie sie in Anspruch 1 definiert ist, oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben, wobei das Verfahren:
Umsetzen einer Verbindung der Formel (II)
in der Z, R&sub1; und R&sub2; wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (III)
worin X ein Halogen oder der Rest einer aktiven Estergruppe ist, und R&sub3;, R&sub4;, Q und n wie in Anspruch 1 definiert sind; und wenn gewünscht, Überführen einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) und/oder wenn gewünscht, Umwandeln einer Verbindung der Formel (I) in ein Salz derselben, und/oder wenn gewünscht, Umwandeln eines Salzes in eine freie Verbindung, und/oder wenn gewünscht, Trennen eines Isomerengemisches der Verbindungen der Formel (I) in die Einzelisomeren, umfaßt.
5. Pharmazeutisch Zusammensetzung, die einen geeigneten Trägerstoff und/oder Verdünnungsmittel und als Wirkstoff eine Verbindung der Formel (I), wie sie in Anspruch 1 definiert ist, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben enthält.
6. Verbindung der Formel (I) oder ein Salz derselben nach Anspruch 1 zur Verwendung bei der Hemmung von Acyl-CoA:Cholesterin-Acyltransferase.
7. Verbindung nach Anspruch 6 zur Verwendung als antidislipidämisches Mittel oder als antiatheroskleroditsches Mittel.
8. Mittel zur Verwendung in der Behandlung von Dislipidämie oder Atherosklerose, das eine Verbindung der Formel (I), wie sie in Anspruch 1 definiert ist, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben enthält.
9. Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie sie in Anspruch 1 definiert ist, oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben in der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Hemmung von Acyl-CoA: Cholesterin-Acyltransferase.
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