HUT62885A

HUT62885A - Process for producing new 2-imidazolyl derivatives of substituted bicyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same

Info

Publication number: HUT62885A
Application number: HU922462A
Authority: HU
Inventors: Paolo Cozzi; Daniele Fancelli; Dino Severino; Chiari Augusto; Giancarlo Ghiselli
Original assignee: Erba Carlo Spa
Priority date: 1990-11-28
Filing date: 1991-11-26
Publication date: 1993-06-28
Also published as: AU8938891A; AU646708B2; GB9025848D0; IL99819A; US5356920A; IE914126A1; EP0513285A1; GR3019349T3; CA2074729A1; DK0513285T3; ATE133411T1; MY106773A; JPH05503716A; ES2085493T3; EP0513285B1; PT99625A; NZ240398A; WO1992009582A1; DE69116680D1; MX9102232A

Description

A találmány tárgya eljárás biciklusos vegyületek új, az (I) általános képlettel jellemezhető (2-imidazolil)-származékai, nevezetesen 2H-l-benzo-pirán és 1, 2-tetrahidronaftalin (2-imidazolil)-származékai és ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói, valamint e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.

Az (I) általános képletben

Z jelentése oxigénatom vagy metilcsoport;

n jelentése egész szám, amelynek értéke 1-6;

R| jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, fenilvagy fenil-(1-3 szénatomos alkil)-csoport, ahol a gyűrű vagy szubsztituálatlan, vagy halogénatommal, illetve 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos trihalogén-alkil-csoporttal szubsztituált;

R₂ jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport; aril-(l-3 szénatomos alkil)-csoport, ahol a gyűrű szubsztituálatlan, illetve mono-, di- vagy triszubsztituált lehet, és a szubsztituensek egymástól függetlenül halogénatom, valamint 1-4 szénatomos alkil- és 1-4 szénatomos trihalogén-alkil-csoportok közül választhatók; illetve 5-8 szénatomos cikloalkil- vagy 5-8 szénatomos cikloalkil-(1-3 szénatomos alkil)-csoport, ahol a cikloalkilgyűrű adott esetben egy vagy két azonos vagy különböző 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált;

R₃ és R₄ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy

1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy együttesen a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, 3-6 szénatomos cikloalkánt képeznek; és

V • ·

Q jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport; R'-O- általános képletű csoport, ahol R' hidrogénatomot vagy 1-8 szénatomos alkilcsoportot jelent; R'RN- általános képletű csoport, amely általános képletben R' és R egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-8 szénatomos alkilcsoportot jelent, illetve egyikük jelentése hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport, míg a másik 5-8 szénatomos, szubsztituálatlan, illetve 1, 2 vagy 3 azonos vagy különböző 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált cikloalkilcsoport, valamint szubsztituálatlan, illetve halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy 1-4 szénatomos trihalogén-alkil-csoporttal egymástól függetlenül mono-, di- vagy triszubsztituált fenilcsoportot jelenthet; fenil- vagy fenil-(1-3 szénatomos alkil)-csoport, ahol a gyűrű vagy szubsztituálatlan, vagy 1-3 szubsztituenst hordoz, halogénatom, illetve 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- és 1-4 szénatomos trlhalogén-alkil-csoportok közül egymástól függetlenül választva a szubsztituenseket; vagy 5-8 szénatomos cikloalkil-, illetve 5-8 szénatomos cikloalkil-(1-3 szénatomos alkil)-csoport, ahol a cikloalkilgyűrü vagy szubsztituálatlan, vagy egy, illetve két azonos vagy különböző 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált;

azzal a megkötéssel, hogy ha Q jelentése R'-O- általános képletű csoport, ahol R' hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, és egyidejűleg jelentése hidrogén9 »» • ····« · «· » •· · ··· ·· »·

- 4 atom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, R₂ jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport, jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és n jelentése egész szám, amelynek értéke 1-3, akkor R₃ a fentebbi meghatározásnak megfelelő, de csak metilcsoporttól különböző jelentésű lehet.

A fenti módon megfogalmazott feltétel kizárja a találmány oltalmi köréből mindazokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek korábban a WO-A-89/O8646 közzétételi számú PCT bejelentésből váltak ismertté. A WO-A-89/O8646 közzétételi számú PCT bejelentésben ugyanis kémiailag rokon szerkezetű és hasonló biológiai hatású vegyületeket írnak le, azonban ezeket a vegyületeket — amint azt az összehasonlító vizsgálatok itt a leírásban később ismertetendő adatai világosan mutatják — a találmány szerinti eljárással előállított, új vegyületek hatáserősség tekintetében lényegesen felülmúlják .

A találmány oltalmi körébe tartoznak viszont az (I) általános képletű vegyületek összes lehetséges izomerjei, sztereoizomerjei, valamint azok elegyei, továbbá metabolitjai, metabolikus prekurzorai vagy bíoprekurzorai.

Az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói lehetnek szervetlen savakkal, például salétromsavval, hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, kénsavval, perklórsavval és foszforsavval, valamint szerves savakkal, például ecetsavval, propionsavval, glikolsavval, tejsavval, oxálsavval, malonsavval, almasavval, maleinsavval, borkősavval, citromsavval, benzoesavval, fahéjsavval, mandulasavval, « 4«4 ·

- 5 fumársavval, metánszulfonsavval vagy szalicilsavval képzett savaddíciós sóik, illetve szervetlen bázisokkal képzett sók, így alkálifémek sói, mindenekelőtt nátrium- vagy káliumsó, alkáliföldfémek sói, elsősorban kalcium- vagy magnéziumsó, továbbá szerves bázisokkal, például alkil-aminokkal, így trietil-aminnal, vagy a természetben előforduló bázisos aminosavakka1, kiváltképpen az argininnel képzett sók.

A leírásban alkilcsoportként megnevezett csoportok egyenes vagy elágazó láncúak egyaránt lehetnek. Az 1-8 szénatomos alkilcsoportok, vagy előnyösen 1-6 szénatomos alkilcsoportok közül például a metil-, propil-, butil-, vagy hexilcsoportot említhetjük név szerint.

Az 1-4 szénatomos alkilcsoportok esetében a metil-, etil-, propil-, izopropil- és butilcsoportot, de különösen a metil- és etilcsoportot tartjuk előnyösnek.

Az 1-4 szénatomos alkoxicsoport meghatározás alatt mindenekelőtt metoxi-, etoxi-, propoxi- vagy izopropoxicsoportot, de kiváltképpen metoxi- vagy etoxicsoportot értünk.

A halogénatom kifejezés például klór-, bróm- vagy fluoratomra, előnyösen klór- és fluoratomra vonatkozik, míg az 1-4 szénatomos trihalogén-alkil-csoport például triklór- vagy trifluor-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, mindenekelőtt trifluor-metil-csoport lehet.

A fenil-(1-3 szénatomos alkil)-csoport megfelelője például a benzil- vagy a fenetilcsoport, de elsősorban a benzilcsoport.

» · » • * ·»·« ·« ·

Az arilcsoport az aril-(1-3 szénatomos alkil)-csoportként meghatározott szubsztituensekben egyaránt lehet fenilvagy naftilcsoport — előnyösebb a fenilcsoport — , valamint 1, 2 vagy 3 heteroatomot magában foglaló monociklusos csoport, ahol a heteroatomot egymástól függetlenül választhatjuk a nitrogén-, kén- és oxigénatomok közül; mindazonáltal a heterociklusos csoport előnyösen tienil- vagy piridilcsoport, elsősorban 2- vagy 3-piridil-, illetve 2- vagy 3-tienil-csoport.

Az 5-8 szénatomos cikloalkilcsoport akár magában, akár egy cikloalkil-(1-3 szénatomos alkil)-csoport részeként előnyösen ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport, ennek megfelelően az 5-8 szénatomos cikloalkil-(1-3 szénatomos alkil)-csoport, ahol az alkilcsoport előnyösen metil- vagy etilcsoport, mindenekelőtt ciklopentil-metil- vagy ciklohexil-metil-csoportot jelent.

A 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport megfelelője a fentiekből következően lehet például ciklopropil-, ciklopentilvagy ciklohexilcsoport, de ezek közül is elsősorban ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport.

A általános képletű szénhidrogénlánc, ha n értéke egynél nagyobb, elágazó vagy egyenes láncú alkiléncsoportot jelenthet.

Az (I) általános képletet tanulmányozva láthatjuk, hogy a biciklus benzolgyűrűjéhez egy Q-CO-CR-jR^-(CH₂) _n~0általános képletű csoport kapcsolódik, amely általános képletben n értéke, valamint , R^ és Q jelentése magától értetődően azonos az előzőekben megadottakkal. Ennek a csoportnak a kapcsolódási helye nincs kijelölve, tehát az a', b, c és d betűkkel jelölt szénatomok bármelyike lehet, mindazonáltal azokat a vegyületeket tartjuk előnyösebbeknek, ahol ez a bizonyos csoport b- vagy c-helyzetben kapcsolódik a gyűrűhöz.

Amint azt már az előzőekben említettük, ugyancsak a találmány oltalmi körébe tartoznak a bioprekurzorok (az angol nyelvű szakirodalomból átvett és általánosan elfogadott terminológia szerint ezeket pro-drug névvel is jelölik), vagyis azok a vegyületek, amelyek szerkezete különbözik ugyan az (I) általános képlettel megadott kémiai szerkezettől, de embernek beadva, in vivő körülmények között, azaz a szervezetben, közvetve vagy közvetlenül egy (I) általános képletű vegyületté alakulnak át.

Kiemelkedő jelentőségűek azok az (I) általános képletű vegyületek — beleértve a gyógyászatilag elfogadható sókat is — , amelyek képletében

Z jelentése oxigénatom vagy metilcsoport;

n értéke egész szám 3-tól 6-ig, jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; R₂ jelentése 3-6 szénatomos alkil- vagy aril-(1-3 szénatomos alkil)-csoport, ahol az arilcsoport adott esetben halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált;

R₂ és jelentése egymástól függetlenül azonos vagy különböző 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy együttesen a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, ciklopentán- vagy ciklohexángyűrűt képeznek; és

Q jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport; R’RN- általános képletű csoport, ahol az R' és R szimbólumok egyike hidrogénatomot jelent, a másik pedig jelenthet hidrogénatomot, 4-8 szénatomos alkilcsoportot, 5-8 szénatomos szubsztituálatlan, illetve 1, 2 vagy 3 azonos vagy különböző 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált cikloalkilcsoportot, valamint szubsztituálatlan, illetve halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil·-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal egymástól függetlenül mono-, di- vagy triszubsztituált fenilcsoportot; fenil- vagy benzilcsoport, ahol a gyűrű szubsztituálatlan, illetve 1, 2 vagy 3 csoportot visel helyettesítőként, amelyek halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport és trifluor-metil-csoport közül egymástól függetlenül választhatók; vagy ciklohexil-, illetve ciklohexil-metil-csoport, ahol a gyűrű adott esetben 1 vagy 2 azonos vagy különböző 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált.

A kiemelkedő jelentőségű vegyületek közül az alábbiakban példaként hév szerint felsorolunk néhányat:

1. etil-/_ 5-{ [_ 2-benzil-3-(l-metil-lH-imidazol-2-il)-2H-kromén-6-il_/-oxij-2,2-dimetil-pentanoát_/;

2. etil-/ 5-f/_ 2-fenetil-3-(l-metil-lH-imidazol-2-il) -2H-kromén-6-il_/-oxi}-2,2-dimetil-pentanoát_/;

3. izopropil—/ 5-[/_ 2-fenetil-3-(l-metil-lH-imidazol-2-il)-2H-kromén-6-il_/-oxi}-2,2-dimetil-pentanoát_/;

4. etil-(5-/ {2-/ (4-fluor-fenil)-etil_/-3-(1-metil-lH-imidazol-2-il)-2H-kromén-6-ilJ-oxi_/-2,2-dimetil9

5. etil-(l-/ 3-(/ 2-fenetil-3-(l-metil-lH-imidazol-2-il)-2H-kromén-6-il__/-oxi} -propil_/-ciklopentán-l-karboxilát}·,

6. etil-/ 5--(/ 2-fenetil-3-(l-metil-lH-imidazol-2-il)-2H-kromén-7-il_/-oxi}-2,2-dimetil-pentanoát_/;

7. 5-/ ( 2-(4-fluor-fenil)-etil_/-3-(l-metil-lH-imidazol-2-il)-2H-kromén-6-il} -oxi_/-N-izobutil-2,2-dimetil-pentánsavamid;

8. N-ciklohexil-5—f[_ 2-fenetil-3-(l-metil-lH-imidazol-2-il)-2H-kromén-6-il_/-oxi} -2,2-dimetil-pentánsavamid;

9. N-(2,4-dimetoxi-fenil)-5-í/ 2-fenetil-3-(1-metil-lH-imidazol-2-il)-2H-kromén-6-il_/-oxi} -2,2-dimetil-pentánsavamid;

10. 5-(/ 2-fenetil-3-(l-metil-lH-imidazol-2-il)-2H-kromén-6-il_/-oxi} -2,2-dimetil-N-(2,4,6-trifluor-fenil)-pentánsavamid;

11. 5-(/ 2-fenetil-3-(l-metil-lH-imidazol-2-il) -2H-kromén-6-il_/-oxi}-2,2-dimetil-N-(2,4,6-trimetoxi-fenil)-pentánsavamid;

12. N-(2,6-diizopropil-fenil)-5-(/ 2-fenetil-3-(1-metil-lH-imidazol-2-il)-2H-kromén-6-il_/-oxi} -2,2-dimetil-pentánsavamid;

13. N-(2,6-diizopropil-fenil)-5-/( 2-/ 2-(4-fluor-fenil)-etil_/-3-(l-metil-lH-imidazol-2-il)-2H-kromén-6-il} -oxi_/-2,2-dimetil-pentánsavamid;

14. 5-/(2-/ 2-(2,4-difluor-fenil)-etil_/-3-(1-metil-lH-imidazol-2-il)-2H-kromén-6-il}-oxi_/-N-(2,6-diizopropil-fenil)-2,2-dimetil-pentánsavamid;

15. ' N-ciklohexil-5-_/ { 2-_/ 2-(4 —fluor-fenil) -etil_7-3-(1-

-metil-lH-imidazol-2-il)-2H-kromén-6-il} -oxi_/-2,2-dimetil-pentánsavamid;

16. N-(2,6-diizopropil-fenil)-l-£ 3-f_/ 2-fenetil-3-(1-metil-lH-imidazol-2-il)-2H-kromén-6-il_/-oxij-propil_/-ciklopentán-l-karboxamid;

17. N-ciklohexil-1-/ 3-{/_ 2-fenetil-3-(1-metil-lH-imidazol-2-il)-2H-kromén-6-il_/-oxiJ-propil_/-ciklopentán-l-karboxamid;

18. { 2-/_ 2-(2,4-dif luor-fenil) -etil_/-3-(1-metil-lH-imidazol-2-il)-2H-kromén-6-ilJ-oxi_/-propil}-N-(2,6-diizopropil-fenil)-ciklopentán-l-karboxamid;

19. 5-/{2-/ 2-(2,4-difluor-fenil)-etil_/-3-(1-metil-lH-imidazol-2-il)-2H-kromén-6-il}-oxi_/-N-(2,6-diizopropil-fenil)-2,2-dimetil-pentánsavamid;

20. N- (2,4-dimetoxi-fenil) -5-_/ / 2-// 2- (4-f luor-fenil·) -etil_/-3-(1-metil-lH-imidazol-2-il)-2H-kromén-6-il)-oxi_/-2,2-dimetil-pentánsavamid;

21. 6-[_ (4,4-dimetil-5-oxo-oktil)-oxi_/-3-(1-metil-lH-imidazol-2-il)-2-propil-2H-kromén;

22. 6-/ (4,4-dimetil-5-oxo-oktil)-oxi_/-2-fenetil-3-(1-metil-lH-imidazol-2-il)-2H-kromén;

23. 6-/_ (6-ciklohexil-4,4-dimetil-5-oxo-hexil)-oxi_/-2-fenetil-3-(l-metil-lH-imidazol-2-il)-2H-kromén; és

24. metil-Í5-/7{ 2-/_ 2-(2,4-difluor-fenil) -etil_/-3-(1-metil-lH-imidazol-2-il)-2H-kromén-6-il}-oxi_/-2, 2-dimetil-pentanoátj;

beleértve mindezen vegyületek tiszta izomerjeit vagy az izomerek keverékeit, valamint a vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóit.

- 11 Az itt felsorolt, növekvő sorszámokkal ellátott vegyületek kémiai szerkezetének könnyebb azonosítása végett, ugyanezt a számozást követve, az egyes vegyületek esetében az (I) általános képletnek megfelelő szimbólumok jelentését is megadjuk az 1. táblázatban.

táblázat

OEt	OEt	OiPr	OEt	OEt	OEt	NHiBu	-NHcikloHex	X CU O <D s CM a 8	x: CU U) CM a z
cn	cn	cn	cn	1	cn	cn	cn	cn	cn
M	M	a	®	.—.	a	a	a	a	a
CJ	CJ	cj	CJ	Csl 8 O	CJ	CJ	CJ	CJ	CJ

cn	cn	cn	cn	1	cn	cn	cn	cn	cn
a	a	a	8		a	a	a	a	a
CJ	o	cj	CJ		CJ	CJ	CJ	CJ	CJ
X	x	Λ	X	XI	u	X	X	X	X
cn	cn	cn	cn	cn	cn	cn	cn	cn	cn
			CM			CM
			a			a
			cj			CJ
			CM			CM
	CM	CM	s	CM	CM	a	CM	CM	CM
	8	a	cj	S	a	CJ	a	a	a
	CJ	CJ	X	O	CJ	X	CJ	CJ	CJ
CM	CM	CM	PU	CM	CM	P-i	CM	CM	CM
a	a	a	--.	a	a	___	a	a	a
o	CJ	O	Cm	CJ	CJ	fa	CJ	CJ	CJ
x	X	X		X	X		X	X	X
cu	Pm	Oj		cu	Λ			Λ	Λ
co	cn	co	cn	cn	cn	cn	cn	cn	cn
K	8	8	8	a	a	a	a	a	a
o	U	CJ	CJ	CJ	CJ	CJ	u	CJ	o
o	O	O	O	o	o	o	o	o	o
rH	CM	cn		LD	<0	r~-	co	σ>	o
									r-H

PhCH-CH- 3 b CH_ CH_ NH(2,4,6MeO)Ph

tó cn tó

fa

O

Φ

S' ·*

CM

Z

X Φ z i—I 44 H

O Z Z

Λ fa 7? fa •Η

ΙΟ

CM

Ζ

X

Φ Ζ Ο ι—I 44 •Η

Ο Ζ ζ fa 7? fa •Η

Ό

CM ζ ζ

Ρι fa

Pl fa

X φ ζ ο γ—I 44 •Η

Ο

I

CM

Ζ υ cn Ζ Ο cn

Ζ υ cn Ζ Ο

ι *3·

CM Ζ ο cn Ζ υ cn Ζ Ο

I •Η*

CM ζ υ ι

cn Ζ ο cn Ζ Ο cn Ζ Ο cn Ζ Ο cn Ζ Ο cn Ζ Ο cn Ζ υ cn Ζ Ο táblázat (folytatás) ω ί2

ΦΦ

244

4->Φ

-ΗΝ

44>ι

Νι—I ωφ

4242

Ν ω

Ο 42

t^-1 tó

N

<d S OJ

N ω cn

CM

Ζ Ο

ΓΜ Ζ ο 42 Λ cn

Z U cn οι Ζ υ

CM ζ υ 42 fa fa cn Z o cn cn cn cn cn cn cn cn cn

CM

Ζ Ο

CM Ζ Ο 42 Λ fa

*.

CM

Ζ ο

CM Ζ υ 42 fa fa

CM

Z u

CM z o 42 fa

CM

Z o

CM z o 42 fa

CM Z o

CM Z o 42 fa fa *»

CM

CM Z L>

CM Z O 42 fa fa

CM

CM z u

CM z u 42 fa fa •FT

Pl fa

CM Z o

CM z u 42 fa

CM Z u

CM z u 42 fa

CM Z o

CM z o 42 fa fa

CM cn Z u cn Z u cn

Z u cn Z o cn Z O cn

Z

O

Pl fa cn Z o cn Z u cn

Z o

CM

in

co <T>

O CM rH CM

CM

CM cn CM

CM

A táblázatban használt rövidítések feloldása a következő: Me = metilcsoport; Et = etilcsoport; Pr = propilcsoport; iPr = izopropilcsoport, iBu = izobutilcsoport, Hex = hexilcsoport, cikloHex = ciklohexilcsoport és Ph = fenilcsoport.

A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket és azok sóit úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Z, és R₂ az előzőekben megadott jelentésűek, egy (III) általános képletű vegyülettel — a képletben , R^ és Q jelentése, valamint n értéke az előzőekben megadottak valamelyikével azonos, X pedig halogénatomot vagy valamilyen aktív észtercsoportból származtatható savmaradékot jelent— reagáltatunk; és kívánt esetben az így kapott (I) általános képletű vegyületet egy másik (I) általános képletű vegyületté alakítjuk; és/vagy kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet sóvá alakítjuk; és/vagy kívánt esetben a sójából felszabadítjuk az (I) általános képletű vegyületet; és/vagy az izomerek elegyeként kapott (I) általános képletű vegyületet tiszta izomerekre választjuk szét.

Ha a (III) általános képletű vegyületben X halogénatomot jelent, akkor az például klór- vagy brómatom lehet, ha viszont X jelentése valamilyen aktív észterből származtatható savmaradék, akkor ez alatt például mezil-oxi- vagy tozil-oxi-csoportot, előnyösen tozil-oxi-csoportot értünk.

A (II) és (III) általános képletű vegyületek reagáltatását a szerves szintetikus kémia jól ismert módszereit alkalmazva végezhetjük, így például kivitelezhetjük a reakciót valamilyen alkalmas szerves oldószerben, megfelelő bá15 zis jelenlétében; előnyösen terc-butil-alkoholban kálium-(terc-butilát) jelenlétében, acetonban vízmentes kálium-karbonát jelenlétében vagy Ν,Ν-cLimetil-formamidban nátrium-hidrád jelenlétében. A reagáltatás hőmérséklete általában szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérséklet között lehet.

Adott esetben valamely (I) általános képletű vegyület átalakítását egy másik (I) általános képletű vegyületté, önmagában ismert, a szerves szintetikus kémiai eszköztárához tartozó eljárásokkal végezhetjük. így például, ha valamely (I) általános képletű vegyület képletében egy észteresített karboxicsoport található, akkor ezt a vegyületet szobahőmérséklet és mintegy 100 °C közötti hőmérsékleten, savas vagy lúgos hidrolízissel átalakíthatjuk egy olyan (I) általános képletű vegyületté, amelynek képletében szabad karboxicsoport van. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében szabad karboxicsoport fordul elő, észteresíthetjük például oly módon, hogy előbb savhalogeniddé, például savkloriddá, vagy vegyes anhidriddé alakítjuk, és azt reagáltatjuk a megfelelő 1-4 szénatomos alkanol feleslegével, de eljárhatunk úgy is— ezt az eljárást közvetlen észteresítésnek nevezik — , hogy a savat reagáltatjuk a megfelelő 1-4 szénatomos alkanollal, valamilyen savas katalizátor, például vízmentes hidrogén-klorid, bór-trifluorid — dietil-éter (1/1) vagy szulfinil-klorid jelenlétében.

Az (I) általános képletű savamidokat például a megfelelő savkloridokból állíthatjuk elő, valamilyen aprotikus oldószerben, például kloroformban, adott esetben valamilyen savmegkötő szer, például trietil-amin jelenlétében a kívánt

- 16 aminnal reagáltatva azokat; vagy egy másik eljárást követve, alkalmas kondenzálószer, például diciklohexil-karbodiimid jelenlétében magát a savat is reagáltathatjuk a kívánt aminnal.

Adott esetben a sóképzést, illetve az izomer elegyek szétválasztását az (I) általános képletű vegyületeknél is a kémiai szintézisek során általánosan alkalmazott, jól ismert eljárásokkal végezhetjük.

A (II) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében a Z, Rf és R₂ szimbólumok az előzőekben meghatározott jelentésúek, a megfelelő (IV) általános képletű vegyületekből — a képletben Z, Rf és R₂ jelentése a fenti, M jelentése pedig hidrogénatom vagy valamilyen acilcsoport, leginkább acetilcsoport -- , úgynevezett béta-eliminációs reakcióval állíthatjuk elő. A reagáltatást alkalmas oldószerben, például vízmentes, tömény ecetsavban, ecetsavanhidrid és piridin elegyében, Ν,Ν-dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban vagy benzolban, megfelelő mennyiségű, esetleg csak katalitikus mennyiségű erős sav, például tömény kénsav, hidrogén-klorid vagy p-toluol-szulfonsav jelenlétében, mintegy 50 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezhetjük.

Történhet a fenti átalakítás oly módon is, hogy egy (IV) általános képletű vegyülethez tömény savat, például tömény sósavat vagy hidrogén-bromid tömény, vizes oldatát adva, az elegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ha a (IV) általános képletben M acilcsoportot, nevezetesen acetilcsoportot jelent, akkor a reakciót a pirolízis szokásos körülményei között, például mintegy 200 és 300 °C közötti hőmérsékleten is kivitelezhetjük.

• ·

- 17 A (III) általános képletű vegyületek ismertek.

A (IV) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében M hidrogénatomot jelent, a Z, és R₂ szimbólumok pedig az előzőekben meghatározott jelentésűek, például úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő (V) általános képletű vegyületet— a képletben Z, R^ és R₂ jelentése a fenti— redukáljuk. A redukciót jól ismert eljárások nyomán végezhetjük például alkalmas oldószerben, így metanolban vagy etanolban, illetve víz és etanol elegyében, valamilyen alkálifém-/^ tetrahidro-borát_/-tal, mindenekelőtt nátrium-/ tetrahidro-borát_7-tal, vagy vízmentes oldószerekben, így dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban lítium-/ tetrahidro-aluminát_7~tal. A hőmérséklet mindkét esetben 0 °C és a reakcióelegy forráspontja között lehet a redukció során, a reakcióidő pedig tipikus esetben 1-6 óra.

Azokat a (IV) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében M acilcsoportot jelent, megkaphatjuk a megfelelő (IV) általános képletű vegyületekből, amelyek képletében M jelentése hidrogénatom, ha azokat a kiválasztott savhalogeniddel, előnyösen savkloriddal acilezzük. Acetil-kloriddal például vízmentes piridinben, vagy valamilyen inért oldószerben, így vízmentes benzolban, kívánt esetben valamilyen szerves bázis, például trietil-amin ekvimoláris mennyiségének jelenlétében, a szobahőmérséklettől mintegy 60 °C-ig terjedő hőmérséklet-tartományban acilezhetünk.

Az (V) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Z helyén metiléncsoport áll, a Friedel-Crafts-reakció körülményei között, például polifoszforsav jelenlétében kivitelezett gyűrűzárással, a megfelelő (VI) általános kép18

letű 4-fenil-2-(2-imidazolil)-butánsavakból— a képletben és R₂ a már korábban megadott jelentésűek — állíthatjuk elő a legelőnyösebben, míg a (VI) általános képletű vegyületekhez a (VII) általános képletű nitrilek — célszerűen lúgos, például kálium-hidroxiddal vizes alkoholban végzett — hidrolízisével juthatunk.

A (VII) általános képletű nitrileket például a (VIII) általános képletű, ismert 2-(ciano-metil)-imidazolokból állíthatjuk elő oly módon, hogy a megfelelően szubsztituált származékot valamilyen alkalmas oldószerben, például N,N-dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban, valamilyen erős bázis—- ilyen például a nátrium-hidrid— jelenlétében, egy (IX) általános képletű, ugyancsak ismert, vagy ismert eljárásokkal könnyen előállítható fenetil-halogeniddel — a képletben Hal jelentése klór- vagy brómatom, R^ és R₂pedig az előzőekben megadott jelentésűek— reagáltatjuk.

Azokat az (V) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Z jelentése oxigénatom, ismert, a szakirodalomban leírt eljárásokkal [_ lásd például: J. Hét. Chem. 23, 1693 (1986_/ állíthatjuk elő a megfelelő acetil-szaliciloil-klorid és a megfelelő 2-metil-imidazol-származék reakciójával.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek az acil-CoA: koleszterin aciltranszferáz (nemzetközileg elfogadott rövidítéssel ACAT; az enzimkatalógus szerinti kódszáma: 2.3.1.26) enzimmel szemben inhibitor hatást mutatnak. Ennek az enzimnek a közreműködésével történik a sejtekben a koleszterin észteresítése [_ K. E. Suckling és E. F. Stange: J. Lip. Rés. 26, 647 (1985)_/, és így szere pe van a koleszterinészterek sejten belüli felhalmozódásában. Az enzim megnövekedett aktivitása nagymértékben hozzájárul az ateroszklerózis kialakulásához, amely folyamat egyik meghatározó lépése az ateroszklerotikus plakkokban az észteresített koleszterin felhalmozódása [P. Brecher és C. Chan: B. B. A. 617. 458 (1980)].

Ismert az ACAT kulcsszerepe a koleszterin bélből történő felszívódásában is, és néhány állatfajnál a bélnyálkahártya sejtjeiben az enzim jelentős aktivitását figyelték meg [J. G. Heiger, C. E. Pickens, L. A. Kelly: J. Lip. Rés. 24. 1127 (1983)].

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek az ACAT enzimmel szemben mutatott inhibitor tulajdonságuknál fogva, amellett, hogy antidiszlipidémiás hatást (diszlipidémia = a zsíranyagcsere zavara) mutatnak, mivel képesek megakadályozni az atheromás plakkok kialakulását, közvetlen antiateroszklerotikus hatóanyagoknak tekinthetők, következésképpen különösen alkalmasak lehetnek a szívkoszorúserek betegségei, például a miokardiális infarktus és angina megelőzésére. Embert vagy állatot, például emlős fajok egyedeit tehát oly módon kezelve, hogy valamely (I) általános képletű vegyület — beleértve a gyógyszerészetileg elfogadható sókat is — terápiásán hatékony mennyiségét juttatjuk az ilyen kezelésre szoruló egyed szervezetébe, embernél és állatnál egyaránt a korábban fennállt állapot javulását érhetjük el.

Az enzimaktivitást, valamint annak változását a találmány szerinti hatóanyagok saját laboratóriumainkban vizsgál _ ο η — · · ···* · · * · tűk ateroszklerózisos nyulak mellkasi aortájából (intima média) nyert mikroszóma preparátumon. A vizsgálatot alapvetően az F. B. Bell [Atherosclerosis 38. 81 (1981)] által leírt módszerrel végeztük.

A 2. táblázatban az így kapott eredményeket Ismertetjük négy, a találmány szerinti vegyületre vonatkozóan, amelyek a következők:

(±)-N-(2,6-diizopropil-fenil)-5-{[2-fenetil-3-(1-metil-lH-imidazol-2-il)-2H-kromén-6-il]-oxi}-2,2-dimetil-pentánsavamid (nemzetközi kódjel: FCE 26734);

(±)-etil-{1-[3-[{2—[2-fenetil-3-(l-metil-ÍH-imidazol-2-il)-2H-kromén-6-il]-oxi}-propil]-ciklopentán-l-karboxilát} (nemzetközi kódjel: FCE 27051);

(±)-N-ciklohexil-5-[{2-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-3-(1-metil-lH-imidazol-2-il)-2H-kromén-6-il]-oxl]-2,2-dimetil-pentánsavamid (nemzetközi kódjel: FCE 27116);

(±)-5-[{2—[2—(2,4-difluor-fenil)-etil]-3-(1-metil-lH-imidazol-2-il)-2H-kromén-6-il]-oxi]-N-(2,6-diizopropil-fenil) -2,2-dimetil-pentánsavamid (nemzetközi kódjel: FCE 27113).

Ugyancsak megadjuk a 2. táblázatban két referens vegyület adatait, amelyek egyike a jól ismert Bezafibrát, a másik pedig a WO 89/08646 közzétételi számú PCT szabadalmi bejelentésben közölt, a technika állását reprezentálni hivatott: (±)-etil-5-{[3-(l-metil-lH-imidazol-2-il)-2-propil-2H-kromén-6-il]-oxi}-2,2-dimetil-pentanoát (nemzetközi kódjel: FCE 25184).

• »· ··♦· 4 * * • 4 · · *4»

- 21 - ” *

2. táblázat

Ateroszklerózisos nyulak mellkasi aortájából nyert mikroszóma preparátumon az ACAT gátlására kapott IC₅Q-értékek:

Hatóanyag IC₅q szélsőértékek, p = 0,95

FCE	26734	8,51	X	10⁸	8,15X1O^-8	- 8,87xlO^-8
FCE	2 7051	6,68	X	10⁸	6,O4xlO^-8	- 7,32xlO~⁸
FCE	27116	3,99	X	10⁸	1,87X1O^-8	- 6,llxlO^-8
FCE	27113	8,22	X	10⁸	2,78xlO~⁸	- l,37xlO^-7
FCE	25184	1,06	X	10“⁶	0,77xlO~⁶	- l,45xlO~⁶
Bezafibrát	5, 13	X	10^{* 4}	3,55X1O^-4	- 8,29xlO^-4

A 2. táblázatból kiolvasható IC₅₀~értékek tanúsága szerint a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagok több mint ötezerszer hatékonyabbnak bizonyultak, mint a Bezafibrát, amelynek az enzimgátló hatását in vitro vizsgálatok során, nyulak aortájából nyert mikroszóma preparátumon már korábban is bizonyították [H. Hudson és A. Day: Atherosclero4 5 sis , 109 (1982)], és több mint tízszeres hatáserősséget mutattak a technika állását reprezentáló FCE 25184 kódjelű vegyülethez viszonyítva.

A találmány szerinti hatóanyagokat felnőtt embernek orálisan naponta 1-3 alkalommal 50 és 500 mg közötti dózisban adhatjuk, a betegségtől, valamint a páciens korától és testtömegétől függően. Például a (±)-N-(2,6-diizopropil-fenil-5·♦♦· 9 * ·· ***· * * · ♦ · · • · ♦ · «·· s _Λ _ * * ···* · · · 4 — 22 - ... ... .. .,

-{[2-fenetil-3-(l-metil-lH-imidazol-2-il)-2H-kromén-6-il]-oxiJ-2,2-dimetil-pentánsavamid megfelelő orális dózisa pontosan a fent megadott tartományba esik.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek toxicitása gyakorlatilag elhanyagolható, ezért ezek a vegyületek teljes biztonsággal használhatók terápiás célokra. Kilenc órán át éheztetett egereket és patkányokat a hatóanyagok egyszeri, növekvő dózisaival kezeltünk orálisan, majd a szokásos módon ketreceikbe helyeztük és etettük az állatokat. A tájékoztató jellegű akut toxicitási értékeket (LD^q) a kezelést követő hetedik napon elvégzett kiértékelés alapján állapítottuk meg, és az FCE 267116 kódjelű vegyület esetében, például egéren az LD₅₀-értéket 800 mg/kg felettinek találtuk.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket különböző gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként hasznosíthatjuk, így például az orális alkalmazásra szánt gyógyszerforma lehet tabletta, kapszula, cukor- vagy filmbevonatos drazsé, valamint oldat vagy szuszpenzió.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket hatóanyagként tartalmazó, és gyógyszerészetileg elfogadható vivő-, hígító- és/vagy egyéb segédanyagok felhasználásával készült gyógyszerkészítmények előállítása szintén a találmány tárgyát képezi. Ezeknek a gyógyszerkészítményeknek — bármely szokásos, a terápiás alkalmazási módnak megfelelő gyógyszertormát értve alatta — az előállítása ismert, a gyógyszergyártásban általánosan alkalmazott eljárásokkal tör ténhet .

·« **·» ♦ ·»« · · • ♦ ·· · • < ♦ · «·» _ν • · ···* f 1 · A ♦ » 4 »· · ««

Az orális alkalmazásra szánt, szilárd gyógyszerformák a hatóanyagon kívül tartalmazhatnak például higítószereket, így laktózt, dextrózt, szacharózt, cellulózt, kukoricakeményítőt vagy burgonyakeményítőt; síkosítóanyagokat, így kovasavat, talkumot, sztearinsavat, magnézium- vagy kalcium-sztearátot és/vagy polletilénglikolokat; kötőanyagokat, így keményítőt, gumiarábikumot, zselatint, metil-cellulózt, (karboxi-metil)-cellulózt vagy poli(vinil-pirrolidon)-t; a szétesést elősegítő anyagokat, például keményítőt, alginsavat, alginátokat vagy nátrium-keményítő-glikolátot; pezsgőkeverékeket; színezőanyagokat; édesítőszereket; nedvesítőszereket, például lecitint, poliszorbátokat vagy lauril-szulfátot; és általánosságban olyan nem toxikus, farmakológlailag inaktív anyagokat, amelyek a gyógyszerkészítésben már korábban alkalmazást nyertek.

A gyógyszerkészítmények előállítását a gyógyszergyártásban általánosan alkalmazott eljárásokkal végezhetjük, ami alatt például a hatóanyag és a felhasznált segédanyagok összekeverését, granulátum készítését, a tablettázást és cukor- vagy filmbevonat elkészítését értjük.

Az orális alkalmazásra szánt, folyékony, a hatóanyagot diszpergált formában tartalmazó készítmény lehet például szirup, emulzió és szuszpenzió. A szirupok összetevői közül említhetjük a vivőanyagokat, ilyen például a szacharóz vagy a szacharózból, glicerinből és/vagy mannitból és/vagy szorbitból álló keverék. A cukorbetegeknek adandó szirup esetében ügyelni kell arra, hogy csak olyan vivőanyagokat használha24 tünk, amelyek nem, vagy csak nagyon kis mennyiségben metabolizálódnak glükózzá, mint például a szorbit.

A szuszpenziók és emulziók vivőanyagként tartalmazhatnak például természetes eredetű gyantákat, agart, nátrium-alglnátot, pektint, metil-cellulózt, (karboxl-metil)-cellulózt vagy polivinil-alkoholt.

Az alábbi példák a találmány bemutatására szolgálnak, és semmiképpen nem lehetnek korlátozó érvényűek a találmány oltalmi körére nézve:

1. példa mg (3,3 mmol) 80 %-os, ásványolajban diszpergált nátrium-hidridet 5 ml vízmentes Ν,Ν-dímetil-formamidban szuszpendálunk, majd szobahőmérsékleten, keverés közben, cseppenként, mintegy 5 perc alatt beadagoljuk 0,5 g (1,64 mmol) 2-fenetil-3-(l-metil-lH-imidazol-2-il)-2H-kromén-6-ol 5 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatát. Miután a gázfejlődés megszűnt, 0,467 g (1,97 mmol) etil-(5-bróm-2,2-dimetil-pentanoát)-ot adunk egyetlen adagban a reakcióelegyhez, és folytatjuk a kevertetést még két óra hosszat. Ezután a reakcióelegyet 70 ml vízre öntjük, háromszor 30 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd az egyesített szerves fázist nátrium-klorid-oldattal mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, hexán és etil-acetát 6:4 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 0,56 g világossárga olaj ···* « «> ·* ··*· • · ·· * * a (±) -etil- [ 5- {[ 2-fenetil-3- (1 -metil-lH-imidazol-2-il) -2H-kromén-6-il]-oxi)-2,2-dimetil-pentanoát], a kitermelés 74 %. ¹H-NMR-spektrum /CDC1_3/ 200 MHz/: 1,25 /9H, m, OCH₂CH₃ és -C(CH₃)₂-/; 1,70 /4H, m, OCH₂CH₂CH₂/; 2,00 /2H, m, CH₂CH₂/;

2,82 /2H, m, CH₂CH₂Ph/; 3,77 /3H, s, NCH3/; ^{3,89 /2H}' ^m' 0CH₂CH₂/; 4,11 /2H, q, J=7,l Hz, OCH₂CH₃/; 5,46 /1H, dd, J=9,5 Hz és 3,8 Hz, OCH/; 6,60-7,25 /11H, m, aromás protonok/.

Az itt megadottak szerint eljárva állítjuk elő a következő vegyületeket:

(±)-Etil-[5-{[2-benzil-3-(l-metil-lH-imidazol-2-il)-2H-kromén-6-il]-oxi]-2,2-dimetil-pentanoát], amely világossárga olaj. ¹H-NMR-spektrum /CDC1₃ 200 MHz/: 1,25 /9H, m_z OCH₂CH₃ és C(CH₃)₂-CO/; 1,70 /4H, m, OCH₂CH₂CH₂/; 3_zO5 /2H, m, CH₂Ph/;

3,78 /3H, s, NCH₃/; 3,92 /2H, m, OCH₂CH₂/; 4,12 /2H, q, J=7,0 Hz, OCH₂CH₃/; 5,66 /1H, dd, J=7,9 Hz és 4,9 Hz, OCH/; 6,60-7,25 /11H, m, aromás protonok/.

(±)-Etil-{5-[[2-[2-(4—fluor-fenil)-etil]-3-(1-metil-lH-imidazol-2-il)-2H-kromén-6-il]-oxi]-2,2-dimetil-pentanoát), amely világossárga olaj .

¹H-NMR-spektrum /CDC1₃, 200 MHz/: 1,24 /9H, m, COOCH₂CH₃ és C(CH₃)₂/; 1,70 /4H, m, OCH₂CH₂CH₂/; 2,00 /2H, m, CH₂CH₂-4FPh/;

2,80 /2H, m, CH₂CH₂-4FPh/; 3,78 /3H, s, NHH_₃/; 3,90 /2H, m, OCH₂/; 4,11 /2H, q, COOCH₂CH₃/; 5,43 /1H, dd, J=3,5 Hz és

9,8 Hz, OCH/; 6,60-7,10 /10H, m, aromás protonok/.

(±)-Etil-{1-[3-{[2-fenetil-3-(l-metil-lH-imidazol-2-il)-2H-kromén-6-il]-oxi}-propil]-ciklopentán-l-karboxilát}, amely alacsony olvadáspontú, szilárd anyag.

····

- 26 ^XH-NMR-spektrum /CDC1₃, 200 MHz/: 1/25 /3H, t, J=7,1 Hz, COOCH₂CH₃/; 1,60 /10H, m, alifás CH₂/; 2,10 /4H, m, CH₂CH₂Ph és -CH₂-/; 2,82 /2H,m, CH₂CH₂Ph/; 3,77 /3H, s, NCH₃/; 3,89 /2H, m, OCH₂/; 4,12 /2H, q, J=7,l Hz, C00CH.₂/; 5,46 /1H, dd, J=3,8 Hz és 9,5 Hz, OCH/; 6,60-7,25 /UH, m, aromás protonok/ .

(±)-6-[(6-Ciklohexil-4,4-dimetil-5-oxo-hexil)-oxi]-2-fenetil-3-(l-metil-lH-imidazol-2-il)-2H-kromén, amely világossárga olaj.

¹H-NMR-Spektrum /CDC1₃, 200 MHz/: 1,13 /6H, s, C(CH₃)₂/; 1,42 /1H, m, CH ciklohexil/; 1,63-1,77 /14H, m, (CH.₂)₅ ciklohexil és CH₂CH₂C CH₃/; 2,05 /2H, m, CH_₂CH₂Ph/; 2,46 /2H, m, COCH_₂/;

2,80 /2H, m, CH₂CH₂Ph/; 3,76 /3H, s, NCH₃/; 3,86 /2H, m, OCH₂/; 5,50 /1H, dd, J=3,7 Hz és 9,5 Hz, OCH/; 6,55-7,25 /UH, m, aromás protonok/.

(±) -Metil-{5-{{2-[2-(2,4-trifluor-fenil)-etil]-3-(1-metil-lH-imidazol-2-il)-2H-kromén-6-il]-oxi]-2,2-dimetil-pentanoát], amely fehér por, az olvadáspontja: 127-129 ’C.

(±)-Etil-(5—{[2-fenetil-3-(l-metil-lH-imidazol-2-il)-2H-kromén-7-11]-oxi)-2,2-dimetil-pentanoát], amely világossárga olaj. ¹H-NMR-spektrum /CDC1₃, 200 MHz/: 1,19 /6H, s, C(CH₃)₂/; 1,23 /3H, t, J=7,l Hz, COOCH₂CH₃/; 1,70 /4H, m, OCH₂CH₂CH₂/; 1,90-2,25 /2H, m, PhCH₂CH₂/; 2,65-3,00 /2H, m, PhCH₂CH₂/; 3,75 /1H, s, NCH₃/; 3,90 /2H, m, OCH₂CH₂/; 4,11 /2H, q, J=7,l Hz, COOCH₂CH₃/; 5,49 /1H, dd, J=3,6 Hz és 9,3 Hz, OCH/; 6,45-7,30 /UH, m, aromás protonok/.

(±)-Izopropil-[5-{[2-fenetil-3-(1-metil-lH-imidazol-2-il)-2H-kromén-6-il]-oxi}-2,2-dimetil-pentanoát], amely világossárga olaj .

¹H-NMR-spektrum /CDC1₃, 200 MHz/: 1,18 /6H, s, (CH₃)₂C/; 1,21 (6H, d, J=6,3 Hz, (CH₃)₂CH/; 1,70 /4H, m, OCH₂CH₂CH₂/; 1,90-2,25 /2H, m, PhCH₂CH₂/; 2,65-3,00 /2H, m, PhCH_₂CH₂/; 3,78 /3H, s, NCH₃/; 3,90 /2H, m, OCH₂/; 4,98 /1H, szeptett, J=6,3 Hz, (CH₃)₂CH/; 5,47 /1H, dd, J=3,6 Hz és 9,5 Hz, OCH/; 6,55-7,25 /11H, m, aromás protonok/.

(±)-6-[(4,4-Dimetil-5-oxo-oktil) -oxi]-3-(l-metil-lH-imidazol-2-il)-2-propil-2H-kromén, amely halványsárga olaj.

¹H-NMR-spektrum /CDC1₃, 200 MHz/: 1,90 /6H, m, CH₃CH₂ és CH₃CH₂/;

1,14 /6H, S, (CH₃)₂C/; 1,40-1,70 /10H, m, 0CH₂CH.₂CH₂, CH₃CH₂CH₂CH és CH₃CH₂CH₂CO/; 2,45 /2H, t, J=7,l Hz, CH₂CO/; 3,85 /2H, m, OCH₂/; 3,91 /3H, s, NCH₃/; 5,48 /1H, dd, J=3,0 Hz és 9,8 Hz, OCH/; 6,60-7,25 /6H, m, aromás protonok/.

(±)-6-[(4,4-Dimetil-5-oxo-oktil) -oxi]-2-fenetil-3-(1-metil-imidazol-2-il)-2H-kromén, amely halványsárga olaj.

¹H-NMR-spektrum /CDC1₃ 200 MHz/: 0,89 /3H, t, J=7,3 Hz, CH₃CH₂/;

1,14 /6H, s, (CH₃)₂C/; 1,50-1,70 /6H, m, OCH₂CH.₂CH,₂ és CH₃CH₂/;

l, 80-2,30 /2H, m, PhCH₂CH₂/; 2,70-2,90 /2H, t, J=7,2 Hz, CH₂CO/;

2,80 /2H, m, PhCH₂CH₂/; 3,75 /3H, s, NCH₃/; 3,90 /2H, m, OCH₂/; 5,48 /1H, dd, J=3,3 Hz és 9,9 Hz, OCH/; 6,60-7,25 /UH, m, aromás protonok/.

(±)—1—{3—[{2—[2—(4-Fluor-fenil)-etil]-3-(l-metil-lH-imidazol-2-il)-2H-kromén-6-íl}-oxi]-propil}-l-[2-(4-fluor-fenil)-1-oxo-etil]-ciklopentán.

( + )-1-T3-Á ^2-/_ 2-(4-Fluor-fenil) -etil_/-3-(1-metil-lH-imidazol-2-il)-2H-kromén-6-ilJ-oxi_/-propil}-l-(1-oxo-heptil)-ciklopentán.

(+)-7-/ (6-Ciklohexil-4,4-dimetil-5-oxo-hexil)-oxi_/-2-_/ 2- (4—fluor-fenil) -etil_/-3-(l-metil-lH-imidazol-2-il) -2H-kromén.

( + )-2-/ 2-(4-Fluor-fenil)-etil_/-6-/V 6-(4-fluor-fenil)-4,4-dimetil-5-oxo-hexil_/-oxi}-3-(1-metil-lH-imidazol-2-il)-2H-kromén.

( + ) -6- //_ 6- (2,4-Dimetoxi-fenil) -4,4-dimetil-5-oxo-hexil_/-oxi) -2-/ 2-(4-fluor-fenil)-etil_/-3-(1-metil-lH-imidazol-2-il)-2H-kromén.

(+)-7-/ (6-Ciklohexil-4,4-dimetil-5-oxo-hexil)-oxi_/-2-fenetil-3-(l-metil-lH-imidazol-2-il)-2H-kromén.

6-/ (6-Ciklohexil-4,4-dimetil-5-oxo-hexil) -oxi_/-2-fenetil-3-(l-metil-lH-imidazol-2-il)-2H-kromén.

l-f3-/_ { 2-/_ 2-(4-Fluor-fenil)-etil_/-3-(1-metil-lH-imidazol-2-il) -2H-kromén-6-ilJ -oxi_/-propilj -1-/ 2- (4-f luor-fenil) -l-oxo-etil_/-ciklopentán.

2. példa g (2,05 mmol) etil-/ $-[/_ 2-fenetil-3-(1-metil-lH-imidazol-2-il)-2H-kromén-6-il_/-oxi}-2,2-dimetil-pentanoát_/ 0,5 M metanolos kálium-hidroxid-oldattal készült oldatát 5 óra hosszat visszafolyató alatt forraljuk. Ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot felvesszük 80 ml vízben, és a vizes oldatot kétszer 60 ml etil-acetáttal mossuk, majd a pH-ját 1 M sósavval hozzávetőlegesen 6-ra állítjuk.

• ·

- 29 A csapadékot kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk és vákuumban megszárítjuk. Az így kapott 0,54 g fehér por az 5--(/. 2-fenetil-3-(l-metil-lH-imidazol-2-il)-2H-kromén-6-il_7-oxi) -2,2-dimetil-pentánsav, amelynek az olvadáspontja: 127-128 °C.

Azonos módon eljárva állítjuk elő a következő vegyületeket:

(+)-1-/. 3-0 2-Fenetil-3-(l-metil-lH-imidazol-2-il)-2H-kromén-6-il_/^-c>^xi} ^-P^roPÍl_/-^cikl°P^entán-l-karbonsav, amely fehér por, az olvadáspontja: 169-171 °C.

( + )-5-/_ £ 2-£ 2-(4-Fluor-fenil)-etil_/-3-(1-metil-lH-imidazol-2-il)-2H-kromén-6-il7^-oxi_/-2,2-dimetil-pentánsav, amely fehér por, az olvadáspontja: 140-141 °C.

3. példa

1,00 g, a 2. példában leírtak szerint kapott savat feloldunk 40 ml kloroformban, majd az oldathoz cseppenként 0,60 ml oxalil-dikloridot és 0,05 ml N,N-dimetil-formamidot adunk. Az így keletkezett oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot felvesszük 10 ml toluolban, és lassú ütemben beadagoljuk 0,44 ml 2,6-diizopropil-anilin, valamint 0,32 ml trietil-amin 10 ml toluolos oldatát. A reakcióelegyet 4 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük, azután vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk, hexán és etil-acetát 3:2 arányú elegyével eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen 0,80 g, 108-110 °C-on olvadó, fehér por alakjában kapjuk a (+bN-(2,6-diizopropil-fenil)-5-(_/ 2-fenetil-3 - (l-metil-lH-imidazol-2-il) -2H-kromén-6-il_/-oxi}-2,2-dimetil-pentánsavamidot.

Az itt leírtakkal azonos módon eljárva állítjuk elő a következő vegyületeket:

( + )-5-f/^-2-Fenetil-3-(l-metil-lH-imidazol-2-il)-2H-kromén-6-il_/-oxi) -2,2-dimetil-N-(2,4,6-trifluor-fenil)-pentánsavamid, amely fehér por, az olvadáspontja: 67-69 °C.

( + ) -N- (2,4-Dimetoxi-fenil) -5-{/_ 2-fenetil-3- (1-metil-lH-imidazol-2-il)-2H-kromén-6-il_/-oxi}-2,2-dimetil-pentánsavamid, amely fehér por, az olvadáspontja: 55-57 °C.

(+)-N-(2,6-Diizopropil-fenil)-1-/ 3-£/_ 2-fenetil-3-(1-metil-lH-imidazol-2-il)-2H-kromén-6-il_/-oxi7-propil_/-ciklopentán-l-karboxamid, amely fehér por, az olvadáspontja: 144-146 °C.

( + ) -N-Ciklohexil-1-/ 3-{7 2-fenetil-3-(1-metil-lH-imidazol-2-il)-2H-kromén-6-il_/-oxi} -propil_/-ciklopentán-l-karboxamid, amely fehér por, az olvadáspontja: 89-90 °C. (+)-1-(3-/ { 2~/_ 2-(2,4-Dif luor-fenil) -etil_/-3-(1-metil-lH-imidazol-2-il)-2H-kromén-6-il}-oxi_/-propilj -N-(2,6-diizopropil-fenil)-ciklopentán-l-karboxamid, amely fehér por, az olvadáspontja: 111-113 °C.

( + ) -5-/f£ 2-/ 2-(4-Fluor-fenil) -etil_/-3- (1-metil-lH-imidazol-2-il)-2H-kromén-6-il}-oxi_/-N-izobutil-2,2-dimetil-pentánsavamid, amely világossárga színű, alacsony olvadáspontú, szilárd anyag.

^H-NMR-spektrum /CDCl-j, 200 MHz/: 0,88 /6H, d, J~6,7 Hz, CH(CH₃)₂/; 1,19 /6H, s, C(CH₃)₂/; 1,70 /4H, m, OCH₂CH₂CH₂/; 1,90-2,20 /2H, m, PhCH₂CH₂/; 2,60-2,95 /2H, m, PhCH₂CH₂/; 3,05 /2H, m, C0NHCH₂/; 3,78 /3H, s, NCH₃/; 3,87 /2H, m, 0CH₂/; 5,41 /IH, dd, J=3,5 Hz és 9,4 Hz, OCH/; 5,70 /1H, széles t, CONH/; 6,55-7,10 /10H, m, aromás protonok/.

( + ) -5-{/_ 2-Feneti 1-3- (1-metil-lH-imidazol-2-il) -2H-kromén-6-il_/-oxi} -2,2-dimetil-N-(2,4,6-trimetoxi-fenil)-pentánsavamid, amely fehér por, az olvadáspontja: 58-60 °C.

( + ) -N- (2,6-Diizopropil-fenil) -5-/ {2~[_ 2-(4-fluor-fenil)-etil_/-3-(l-metil-lH-imidazol-2-il)-2H-kromén-6-il}-oxi_7~ -2,6-dimetil-pentánsavamid, amely fehér por, az olvadáspontja: 70-71 °C.

( + )-5-£ { 2-£ 2-(2,4-Difluor-fenil)-etil_7-3-(1-metil-lH-imidazol-2-il)-2H-kromén-6-il}-oxi_/-N-(2,4-dimetoxi-fenil)-2,2-dimetil-pentánsavamid, amely világosbarna por, az olvadáspontja: 51-53 °C.

( + )-N-Ciklohexil-5-/ { 2-/ 2-(4-fluor-fenil)-etil_/-3-(1-metil-lH-imidazol-2-il)-2H-kromén-6-il}-oxi_/-2,2-dimetil-pentánsavamid , amely halványbarna por, az olvadáspontja 53-55 °C.

( + ) -5-/ -f 2~7 2- (2,4-Difluor-fenil) -etil_/-3- (1-metil-lH-imidazol-2-il)-2H-kromén-6-il}-oxi_/-N-(2,6-diizopropil-fenil)-2,2-dimetil-pentánsavamid, amely fehér por, az olvadáspontja: 69-71 °C.

(+)-N-Ciklohexil-5-f/ 2-fenetil-3-(l-metil-lH-imidazol-2-il)-2H-kromén-6-il}-oxi_/-N-(2,6-diizopropil-fenil)-2,2-dimetil-pentánsavamid, amely fehér por, az olvadáspontja: 69-71 °C.

(+)-N-Ciklohexi1-5-(7 2-fenetil-3-(l-metil-lH-imidazol-2-il)-2H-kromén-6-il_/-oxi]’-2,2-dimetil-pentánsavamid, amely halványsárga por, az olvadáspontja: 48-50 °C.

( + )-N-(2,4-Dimetoxi-fenil)-5-/í 2-7 2-(4-fluor-fenil) -etil_7-3-(l-metil-lH-imidazol-2-il)-2H-kromén-6-il}-oxi_/-2,2-dimetil-pentánsavamid, amely világosbarna por, az olvadáspontja: 50-52 °C.

(+)-6-7 (4,4-Dimetil-5-oxo-oktil)-oxi_/-2-fenetil-3-(1-metil-lH-imidazol-2-il)-2H-kromén.

( + ) -N- (2,6-Diizopropil-fenil) -5-/ -f 2-/_ 2- (4-fluor-fenil) -etil_/-3-(2-imidazolil)-2H-kromén-6-il)-oxi_/-2,2-dimetil-pentánsavamid.

( + ) -N- (2,6-Diizopropil-fenil) -5-{/_ 2-fenetil-3- (1-metil-lH-imidazol-2-il)-2H-kromén-7-il_/-oxi}-2,2-dimetil-pentánsavamid.

( + )-N-Ciklohexil-5-£/ 2-hexil-3-(l-metil-lH-imidazol-2-il)-2H-kromén-6-il_/-oxi)-2,2-dimetil-pentánsavamid.

( + )-N-ciklohexil-l-7 3-{/_ 2-hexil-3-(1-metil-lH-imidazol-2-il)-2H-kromén-6-il_/-oxi}-propil_/-ciklopentán-l-karboxamid.

( + )-N-Hexil-5-{7 2-hexil-3-(l-metil-lH-imidazol-2-il) -2H-kromén-6-il_/-oxi}-2,2-dimetil-pentánsavamid.

( + )-5-7 {5,6-Dihidro-6-/_ 2-(4-fluor-fenil)-etil_/-7-(1-metil-lH-imidazol-2-il)-naftalin-2-il}-oxi_/-N-(2,6-diizopropil-fenil)-2,2-dimetil-pentánsavamid.

1~7 3-/_ f 5,6-Dihidro-6~7 2-(4-f luor-fenil)-etil_/-7-(1-metil-lH-imidazol-2-il)-naftalin-2-il}-oxi_/-propil_/-N-(2,6-diizopropil-fenil)-ciklopentán-l-karboxamid.

4. példa

Az 1. példában kiindulási vegyületként használt 2-fenetil-3-(l-metil-lH-imidazol-2-il)-2H-kromén-6-olt, amelynek az olvadáspontja: 183-185 °C, úgy állítjuk elő, hogy 1,7 g 2-fenetil-3-(l-metil-lH-imidazol-2-il)-6-metoxi-2H-kromént vízmentes metilén-dikloridban 18,7 mmól bór-tribromiddal reagáltatunk. A reakcióelegyet inért gáz alatt -75 °C-on tartjuk, majd engedjük felmelegedni 0 °C-ig. 1 óra múlva aceton és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat keverékére öntjük az elegyet és többször egymást követően metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot szárazra pároljuk, majd a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, kloroform és metanol 95:5 arányú elegyével eluálva az oszlopot. A kitermelés 74 %.

Azonos módon eljárva más 2-helyzetben szubsztituált

3-(l-metil-lH-imidazol-2-il)-2H-kromén-6-olt is előállíthatunk.

A fenti 2-fenetil-3-(l-metil-lH-imidazol-2-il)-6-metoxi-2H-kromént úgy állítjuk elő, hogy 2 g, a szakirodalomban közölt !_ J. Hét. Chem. 21, 311 (1984)_/ eljárással előállított 2-fenetil-2,3-dihidro-3-(1-metil-lH-imidazol-2-il)-6-metoxi-4H-benzo-pirán-4-ol, 2 g foszfor /V/-oxid, 20 mg Amberlit ÍR 122 gyanta és 200 ml benzol elegyét visszafolyató hűtő alatt forraljuk 2 óra hosszáig.

5. példa

A gyógyszergyártásban általánosan ismert eljárással állítjuk elő az alábbi összetételű kapszulát:

(+) -N- ( 2,6-diizopropil-fenil) -5-{/_ 2-fenetil-3- (1-metil-lH-imidazol-2-il)-2H-kromén-6-il_/-oxi}-2,2-dimetil

-pentánsavamid 200 mg Keményítő 8 mg Mikrokristályos cellulóz 23 mg Talkum 8 mg Magnézium-sztearát 5 mg

Claims

1. Az (I) általános képletű vegyületek— beleértve a gyógyszerészetileg elfogadható sókat is — , amelyek képletében

SZABADALMI IGÉNYPONTOK jelentése oxigénatom vagy metilcsoport;

jelentése egész szám, amelynek értéke 1-6;

jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, fenilvagy fenil-(1-3 szénatomos alkil)-csoport, ahol a gyűrű vagy, szubsztituálatlan, vagy halogénatommal, illetve 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos trihalogén-alkil-csoporttal szubsztituált;

R₂ jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport; aril-(1-3 szénatomos alkil)-csoport, ahol a gyűrű szubsztituálatlan, illetve mono-, di- vagy triszubsztituált lehet, és a ' szubsztituensek egymástól függetlenül halogénatom, valamint 1-4 szénatomos alkil- és 1-4 szénatomos trihalogén-alkil-csoportok közül választhatók; illetve

5-8 szénatomos cikloalkil- vagy 5-8 szénatomos cikloalkil-(l-3 szénatomos alkil)-csoport, ahol a cikloalkilgyűrű adott esetben egy vagy két azonos vagy különböző 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált;

R^ és R^ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy

1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy együttesen a szén atommal, amelyhez kapcsolódnak, 3-6 szénatomos ciklo alkánt képeznek; és jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport; R'-O- általá nos képletű csoport, ahol R' hidrogénatomot vagy

1-8 szénatomos alkilcsoportot jelent; R'RN- álta

- 36 lános képletű csoport, amely általános képletben R* és R egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-8 szénatomos alkilcsoportot jelent, illetve egyikük jelentése hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport, míg a másik 5-8 szénatomos, szubsztituálatlan, illetve 1, 2 vagy 3 azonos vagy különböző 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált cikloalkilcsoport, valamint szubsztituálatlan, illetve halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy 1-4 szénatomos trihalogén-alkil-csoporttal egymástól függetlenül mono-, di- vagy triszubsztituált fenilcsoportot jelenthet; fenil- vagy fenil-(1-3 szénatomos alkil)-csoport, ahol a gyűrű vagy szubsztituálatlan, vagy 1-3 szubsztituenst hordoz, halogénatom, illetve 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- és 1-4 szénatomos trihalogén-alkil-csoportok közül egymástól függetlenül választva a szubsztituenseket; vagy 5-8 szénatomos cikloalkil-, illetve 5-8 szénatomos cikloalkil-(1-3 szénatomos alkil)-csoport, ahol a cikloalkilgyűrű vagy szubsztituálatlan, vagy egy, illetve két azonos vagy különböző 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált;

azzal a megkötéssel, hogy ha Q jelentése R'-O- általános képletű csoport, ahol R* hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, és egyidejűleg jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, R₂ jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport, R₄ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és n jelentése egész szám, amelynek érté ke 1-3, akkor Rg a fentebbi meghatározásnak megfelelő, de csak metilcsoporttól különböző jelentésű lehet.

2. Az 1. igénypont szerinti /1/ általános képletű vegyületek — beleértve a gyógyszerészetileg elfogadható sókat is — , amelyek képletében

Z jelentése oxigénatom vagy metilcsoport;

n értéke egész szám 3-tól 6-ig;

R₁ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;

R₂ jelentése 3-6 szénatomos alkil- vagy aril-(l-3 szénatomos alkil)-csoport, ahol az arilcsoport adott esetben halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált;

R₂ és Rg jelentése egymástól függetlenül azonos vagy különböző 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy együttesen a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, ciklopentán- vagy ciklohexángyűrűt képeznek; és

Q jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport; R'RN- általános képletű csoport, ahol az R' és R szimbólumok egyike hidrogénatomot jelent, a másik pedig jelenthet hidrogénatomot, 4-8 szénatomos alkilcsoportot, 5-8 szénatomos, szubsztituálatlan, illetve 1, 2 vagy 3 azonos vagy különböző 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált cikloalkilcsoportot, valamint szubsztituálatlan, illetve halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxivagy trifluor-metil-csoporttal egymástól függetlenül mono-, di- vagy triszubsztituált fenilcsoportot; fenilvagy benzilcsoport, ahol a gyűrű szubsztituálatlan, il

4 ·««* adva letve 1, 2 vagy 3 csoportot visel helyettesítőként, amelyek halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport és trifluor-metil-csoport közül egymástól függetlenül választhatók; vagy ciklohexil-, illetve ciklohexil-metil-csoport, ahol a gyűrű adott esetben 1 vagy 2 azonos vagy különböző 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált.

3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül névvel meg- etil-[5-{[2-benzil-3-(l-metil-lH-imidazol-2-il)-2H-kromén-6-il]-oxi}-2,2-dimetil-pentanoát];

etil-[5—{[2-fenetil-3-(l-metil-lH-imidazol-2-il)-2H-kromén-6-il]-oxi}-2,2-dimetil-pentanoát];

izopropil-[5—{[2-fenetil-3-(1-metil-lH-imidazol-2-il)-2H-kromén-6-il]-oxi}-2,2-dimetil-pentanoát];

etil-{5-[{2—[2—(4-fluor-fenil)-etil]-3-(1-metil-lH-imidazol-2-il)-2H-kromén-6-il}-oxi]-2,2-dimetil-pentanoát]; etil-{1-[3-{[2-fenetil-3-(l-metil-ÍH-imidazol-2-il)-2H-kromén-6-il]-oxi}-propil]-ciklopentán-l-karboxilát};

etil-[5-{[2-fenetil-3-(l-metil-lH-imidazol-2-il)-2H-kromén-7-il]-oxi}—2,2-dimetil-pentanoát];

5-[{2-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-3-(1-metil-lH-imidazol-2-il)-2H-kromén-6-il}-oxi]-N-izobutil-2,2-dimetil-pentánsavamid;

N-ciklohexil-5-{[2-fenetil-3-(l-metil-lH-imidazol-2-il)-2H-kromén-6-il]-oxi]-2,2-dimetil-pentánsavamid;

**«· · • « · · · · « · » * ·*· * ···«·· · » · · ·· ♦ · · · ·· · ·

Ν-(2,4-dimetoxi-fenil)-5-{[2-fenetil-3-(1-metil-lH-imidazol-2-il)-2H-kromén-6-il]-oxi}-2,2-dimetil-pentánsavamid;

5-{[2-fenetil-3-(l-metil-ÍH-imidazol-2-il)-2H-kromén-6-il]—oxi}-2,2-dimetil-N-(2,4,6-trifluor-fenil)-pentánsavamid;

5-{[2-fenetil-3-(l-metil-lH-imidazol-2-il)-2H-kromén-6-il]-oxi}-2, 2-dimetil-N-(2,4,6-trimetoxi-fenil)-pentánsavamid;

N-(2,6-diizopropil-fenil)-5-{[2-fenetil-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-2H-kromén-6-il]-oxi}-2,2-dimetil-pentánsavamid;

N-(2,6-diizopropil-fenil)-5-[{2—[2—(4-fluor-fenil)-etilj-3-(l-metil-ÍH-imidazol-2-il)-2H-kromén-6-il}-oxi1-2,2-dimetil-pentánsavamid;

5-[{2—[2—(2,4-difluor-fenil)-etil]-3-(1-metil-lH-imidazol-2-il)-2H-kromén-6-il}-oxi]-N-(2,6-diizopropil-fenil)-2,2-dimetil-pentánsavamid;

N-ciklohexil-5-[{2-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-3-(1-metil-lH-imidazol-2-il)-2H-kromén-6-il)-oxi]-2,2-dimetil-pentánsavamid;

N-(2,6-diizopropil-fenil)—1—[3—{[2-fenetil-3-(1-metil-lH-imidazol-2-il)-2H-kromén-6-il]-oxi}-propil]-ciklopentán-l-karboxamid;

N-ciklohexil-1-[3—{(2-fenetil-3-(1-metil-lH-imidazol-2-il)-2H-kromén-6-il]-oxi}-propil]-ciklopentán-l-karboxamid;

• V44 4 4 44 ···« • · 44 4 4 • 4 · 4 ·»« · • · «··· 4 «. « f ·· * *·· ♦· ··

- 40 l-{3-[{2-[2-(2,4-difluor-fenil)-etil]-3-(1-meti1-1H-imidazol-2-il)-2H-kromén-6-il}-oxi]-propil)-N-(2,6-diizopropil-fenil)-ciklopentán-l-karboxamid;

5- [{2-[2-(2,4-difluor-fenil)-etil]-3-(1-metil-lH-imidazol-2-il)-2H-kromén-6-il)-oxi]-N-(2,6-diizopropil-fenil)-2,2-dimetil-pentánsavamid;

N-(2,4-dimetoxi-fenil)-5-[{2-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-3-(l-metil-lH-imidazol-2-11)-2H-kromén-6-il}-oxi]-2,2-dimetil-pentánsavamid;

6- [(4,4-dimetil-5-oxo-oktil)-oxi]-3-(1-metil-lH-imidazol-2-il)-2-propil-2H-kromén;

6-[(4, 4-dimetil-5-oxo-oktil)-oxi]-2-fenetil-3-(1-metil-lH-imidazol-2-il)-2H-kromén;

6-[(6-ciklohexil-4,4-dimetil-5-oxo-hexil)-oxi]-2-fenetil-3-(1-meti1-1H-imidazol-2-il)-2H-kromén; és metil-(5-[{2-(2-(2,4-difluor-fenil)-etil]-3-(1-metil-lH-imidazol-2-il)-2H-kromén-6-il}-oxi]-2,2-dimetil-pentanoát};

valamint mindezen vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói, továbbá a vegyületek tiszta izomerjei vagy az izomerek keverékei.

4. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek — a képletben n értéke, valamint Z, , &₂' ^R3' ^R4 ®^s 0 jelentése az 1. igénypontban megadottakkal azonos — és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Z, R₁ és R₂ az 1. igénypontban meghatározott jelentésnek, egy (III) általános képletű vegyülettel — a képletben R₃, R₄és Q jelentése, valamint n értéke megfelel az 1. igénypontban megadottaknak, X pedig halogénatomot vagy valamilyen aktív észtercsoportból származtatható savmaradékot jelent — reagáltatunk; és kívánt esetben az így kapott (I) általános képletű vegyületet egy másik (I) általános képletű vegyületté alakítjuk; és/vagy kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet sóvá alakítjuk; és/vagy kívánt esetben a sójából felszabadítjuk az (I) általános képletű vegyületet; és/vagy az izomerek elegyeként kapott (I) általános képletű vegyületet tiszta izomerekre választjuk szét.

5. Gyógyszerkészítmény, amely megfelelő gyógyszerészeti vivő-, hígító- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt, hatóanyagként az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek valamelyikét vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazza.

6. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és sóik, azzal jellemezve, hogy az acil-CoA:koleszterin aciltranszferáz (ACAT) enzim inhibitoraiként hasznosíthatók.

7. A 6. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy antídiszlipidémiás vagy antiateroszklerotikus hatású gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként hasznosíthatók.

8. Gyógyszerkészítmény a diszlipidémia vagy az ateroszklerózis kezelésére, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek valamelyikét vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazza.

····

9. Eljárás az ateroszklerózis vagy a diszlipidémia kezelésére, azzal jellemezve, hogy az ilyen kezelésre szoruló páciensnek az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek — beleértve a gyógyszerészetileg elfogadható sókat is — valamelyikét terápiásán hatékony mennyiségben adjuk.