PT99625A - Processo para a preparacao de derivados imidazol-2-ilicos de compostos biciclicos substituidos e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

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"PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE IMIDAZOL-2-ILICOS DE COMPOSTOS BICICLICOS SUBSTITUÍDOS E DE GOMPO SIÇOES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM" A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de novos derivados imidazol-2-ilicos de compostos bicícllcos, em particular a derivados imidazol-2--ílicos de 2H-l-benzopirano e 1,2-di-hidronaftaleno e a composições farmacêuticas que os contêm, A publicação PCT N2 10 89/08646 descreve derivados de imidazol-2-ílicos com estrutura química relacionada e actividade biológica análoga. Contudo, os compostos de aeordo com a presente invenção são mais activos do que os compostos anteriores, como se mostra pelos resultados do ensaio comparativo, aqui referidos· A presente invenção proporciona compostos de fórmula geral

na qual, Z representa um átomo de oxigénio ou um grupo -CHg-; - 2 -

n representa um número inteiro de 1 a 6; R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo fenilo ou fenil-alquilo com portando o núcleo fenílico, eventualmente, um substituinte escolhido entre átomos de halogé-neo ou grupos alquilo ou tri-halogeno-alqui- 10 °l-4í

Rg representa um grupo (a) alquilo (b) aril- -alquilo no qual o núcleo arilico comporta, eventualmente, um a tres substituinte(s) escolhi-do(s), independentemente, entre átomos de halo-géneo ou grupos alquilo C·^; ou- (c) cicloalquilo C5-8 ou cicloalQuil (Cjj^g)-alquilo em que 0 núcleo cicloalquílico comporta, eventualmente, um ou dois substituinte(s) escolhido(s) entre grupos alquilo que podem ser iguais ou dife rentes; cada um dos símbolos R^ e R^ representa, independen-temente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo O3...4 ou R-j e R^ formam, considerados em conjunto com 0 átomo de carbono a que estão ligados, um núcleo cicloalquilo C^gí Q representa (a*) um grupo alquilo C1-8; (V) um grupo de fórmula geral -0R' na qual R' representa um átomo de hidrogénio ou um grupo

representa, na qual indepen- alquilo C^_8; (c') um grupo de fórmula geral cada um dos símbolos R' e R" 3

dentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_g, ou um dos simbolos representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^g e o outro representa (ar ) um núcleo cicloalquilo C5-8 comportando, eventualmente, um, dois ou três substituinte(s) escolhido(s) entre grupos alquilo que podem ser iguais ou diferentes; ou (b' ) um núcleo fenilo comportando, eventualmente, 1 a 3 substituinte(s) escolhido(s) inde-pendentemente entre átomos de halogéneo ou grupos alquilo aleoxi ou tri-halogeno- -al quilo (d ) um grupo fenilo ou fenil-alquilo 0^.3 em que 0 núcleo fenilico comporta, eventualmente, 1 a 3 substituinte(s) escolhido(s) independentemente entre um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo alcoxi 0^.4 ou tri-halogeno-alquilo ou (e ) um grupo cicloalquilo ou cicloalquil (C5,8)-alquilo C.^ ©m que 0 núcleo cicloalquilo comporta, eventualmente, um ou dois substituin-te(s) escolhido(s) entre grupos alquilo que podem ser iguais ou diferentes, e os seus sais aceitáveis sob 0 ponto de vista farmacêutico e, quando simultaneamente, 0 símbolo Q representa um grupo de fórmula geral QR‘ , na qual 0 símbolo R' representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Rg, repre senta um grupo alquilo C^_g, R^ representa um átomo de hi- - 4 -

drogénio ou um grupo alquilo β n representa um número inteiro de 1 a 3» então, o símbolo R^, tal como foi definido antes, ê diferente de um grupo metilo. 0 que está citado antes exclui do âmbito dos presentes compostos de fórmula geral I, os compostos anteriores descritos na publicação PCT Ns WO 89/08646. A presente invenção inclui também no seu âmbito todos os isômeros possíveis, os esteroisômeros e as suas misturas e os metabolitos e percursores metabólicos ou bio--precursores dos compostos de fórmula geral I.

Os sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico dos compostos de fórmula geral I incluem os sais de adição de ácidos com ácidos orgânicos, por exemplo, ácido nítrico, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrieo, ácido perclôrico, ácidos fosfóricos ou ácidos orgânicos como por exemplo, ácido acético, ácido propiônico, ácido glieóli-co, ácido láctico, ácido oxálico, ácido malônico, ácido má-lioo, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzôíco, ácido cinâmico, ácido mandêlico, ácido íumárico, ácido metanossulfônico, ácido salicilico e os sais de ácidos inorgânicos por exemplo, os de metais alcalinos, em especial do sódio e do potássio ou com metais alcalino-terrosos, em especial cálcio ou magnésio, ou com bases orgânicas, como por exemplo, de alquilaminas, de preferencia, trietilamina ou aminoácidos básicos naturais, de preferência arginina. ê, por exemplo, um grupo alquilo

Os grupos alquilo podem apresentar cadeia linear ou ramificada. Um grupo alquilo '1-6* em particular um grupo metilo, propilo, butilo ou he- xilo.

Um grupo alquilo C^-G^ ê, de preferência, um grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo ou butilo, em particular um grupo metilo, etilo ou isopropilo·

Um grupo aleoxi C^-C^ ê, de preferência, um grupo metoxi, etoxi, propoxi ou isopropoxi, em particular metoxi ou etoxi.

Um ètomo de halogêneo ê, por exemplo, um átomo de cloro, bromo ou flúor, em especial cloro ou flúor.

Um grupo tri-halogeno-alquilo ê, por exemplo, um grupo tricloro- ou trifluoro-alquilo em particular trifluorometilo.

Um grupo fenil-alquilo Cê, por exemplo, um grupo benzilo ou feniletilo, em particular benzilo.

Um radical arilo num grupo arilo-alquilo pode aer, por exemplo, um grupo fenilo ou naftilo, em particular fenilo, um núcleo ou um núcleo heteromonociclico. 0 núcleo heteromonociclico citado pode conter de um a três hete-roâtomos, escolhido(s) independentemente entre átomos de oxigénio, enxofre ou azoto; e, de preferência, é um núcleo tienilo ou piridilo, em particular 2- ou 3- piridilo ou 2-ou. 3- tienilo.

Um grupo cicloalquilo C^-Cg ou um grupo ciclo-alquilo num grupo cicloalquilo-G^-Gg alquilo C^-C^ ê, por - 6 -/* exemplo, um grupo ciclopentilo ou um núcleo ciclo-hexilo.

Um grupo cieloalquilo C5-C8-alquilo 0-^-0^ ê, de preferencia, um grupo cicloalquilo-(C^-Cg)-metilo ou cicloalquilo-(C^-Cg)-.etilo, em particular um grupo cielopen-tllo-metilo ou ciclo-hexilo-metilo.

Um núcleo cieloalquilo Cy-Cg é, por exemplo, um núcleo ciclopropilo, ciclopentilo ou ciblohexilo, em particular um grupo ciclopentilo ou ciclo-hexilo.

Uma cadeia com fórmula geral -(GH2)n-, na qual n ê um número superior a 1, pode ser uma cadeia alquilénica linear ou ramificada.

Um substituinte de fórmula geral -0-(CH2)n--C(R^R^)-G(0)Q, na qual n, R^, R^ e Q tem os significados definidos antes, pode ligar-se em qualquer das posições a um grupo benzênico, na posição d, sendo preferível a posição b ou c.

Como afirmado anteriormente, a presente invenção inclui no seu âmbito também os bio-precursores aceitáveis sob 0 ponto de vista farmacêutico (também conhecidos por pro--fármacos) dos compostos de fórmula geral I, isto é, compostos com uma fórmula diferentes da fórmula geral I citada antes mas que, no entanto, após a administração a um ser humano, se converte directa ou indirectamente in vivo em um composto de fórmula geral I. - 7 -

Oa compostos preferidos da presente invenção são os compostos de fórmula geral I, na qual, 2 representa um átomo de oxigénio ou um grupo me-tileno; n representa um número inteiro de 3 a 6j R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C-^-G^;

Rg representa um grupo alquilo O^-Cg ou aril-alquil C^-C^, em que o grupo arilo, contêm, eventualmente, como substituintes um átomo de halogêneo ou um grupo alquilo C-^-C^ ou trifluorometilo; cada um dos símbolos R^ e R^, iguais ou diferentes, representam um grupo alquilo G-^-C^ ou, conjuntamente com o átomo de carbono a que se ligam, formam um núcleo ciclopentilo ou ciclohexilo; Q representa (a) um grupo alquilo C^-C^; ^R' (b) representa um grupo de fórmula geral na qual um dos símbolos R' ou R" representa um átomo de hidrogénio e o outro representa (a' ) um átomo de hidrogénio, (b* ) um grupo alquilo c4"G8» ^ m n^cleo eioloalquilo C^-C8 contendo, eventualmente, um, dois, três grupos alquilo β1“°4 como sut)sti*11*31*®3» 03 ^u®i3 podem ser iguais ou diferentes, ou (d' ) representa um núcleo fenilo contendo, eventualmente, um, dois ou três subs-tituintes, escolhido(s) independentemente entre um átomo de halogêneo ou um grupo alquilo C^-C^, alcoxi C^-C^ ou trifluorometilo; (c) um grupo fenilo ou fenilmetilo, na qual o núcleo fenilo tem, eventualmente, um, dois ou três substituinte(s) escolhido(s) independentemente entre um átomo de halogêneo ou um grupo alquilo alcoxi C^-G^ cu trifluorometilo; ou (d) um grupo ciclo-hexilo ou ciclo-hexilmetilo, em que o núcleo cicloalquilo contêm eventualmente um ou dois substituintes, um grupo alquilo Ci-C4, iguais ou diferentes; e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico Exemplos preferidos da presente invenção são os seguintes: 1) 5-/2-benzil-3-( l-metil-lH-imidazol-2-il) -2H--l-benzopiran-6-il7 oxi-2,2-dimetilpentanoato de etilo; 2) 5-/2-(2-feniletil)-3-(l-metil-lH-imidazol-2--il) -2H-l-benzopiran-6-il7 oxi-2,2-dimetilpen-tanoato de etilo; 3) 5-/2-(2-feniletil)-3-(l-metil-lH-imidazol-2--il)-2H-l-benzopiran-6-il7 oxi-2,2-dimetilpen-tanoato de isopropilo; 4) 5-/2-(2-(4-fluorofenil)etil)-3-(1-metil-lH--imidazol-2-il)-2H-l-benzopiran-6-ilJ,oxi-2,2--dimetilpentanoato de etilo; 5) 1-/*3-(2-(2-feniletil)-3-(1-metil-lH-imidazol--2-il) -2H-l-benzopiran-6-il) oxipropi}/ ciclo-pentano-l-carboxilato de etilo; 6) 5-/2-( 2-f eniletil) -3-( l-metil-lH-imidazol-2--il)-2H-l-benzopiran-7-il7 oxi-2,2-dimetilpen-tanoato de etilo; 7) 5-/2-(2-(4-fluorofenil)etil)-3-(1-metil-lH--imidazol-2-il)-2H-l-benzopiran-6-il7 oxi-2,2--dime til-N-i sobutilpentanamida; 8) 5-/2-(2-feniletil)-3-(l-metil-lH-imidazol-2--il)-2H-l-benzopÍran-6-il/oxi-2,2-dimetil-N--ciclohexilpentanamida; 9)

5-/2-(2-feniletil)-3-(l-metil-lH-imidazol-2--il)-2H-l-benzopiran-6-il7oxi-2,2-dimetil-N--(2,4-dimetoxifenil)pentanamida; 5-/2-(2-feniletil)-3-(1-metil-lH-imidazol-2--il)-2H-l-benzopiran-6-il7 oxi-2,2-dimetil-N--(2,4,β-trifluorofenil)pentanamida; 10) 11) - 10 - 5-/2-(2-feniletil)-3-(l-metil-lH-imidazol-2--il) -2H-l-benzopiran-6-il7 oxi-2,2-dimetil-N--(2,4,6-trimetoxifenil)pentanamida; 12) 5-/2-(2-£eniletil)-3-(l-metil-lH-imidazol-2--il) -2H-l-benzopiran-6-il7 oxi-2,2-dimet il-ET--(2:, 6-diisopropil£enil)pentanamida; 13) 5-/2-(2-(4-£luoro£enil)etil)-3-(1-metil-lH--imidazol-2-il)-2H-l-benzopiran-6-il7 oxi-2,2--dimetil-I-(2, β-diisopropilf eniDpentanamidaj 14) 5-/2-(2-(2,4-difluorofenil)etil)-3-(1-metil--lH-imidazol-2-il)-2H-l-benzopiran-6-il7 oxi--2,2-dimetil-I-(2,4-dimetoxi£enil)pentanamida; 15) 5-/2-(2-(4-fluorofenil)etil)-3-(1-metil-lH--iraidazol-2-il)-2H-l-benzopiran-6-il7 oxi-2,2--dimetil-H-ciclohexilpentanamida; 16) 1-/3-/2-(2-feniletil)-3-(l-metil-lH-imidazol--2-il)-2H-l-benzopiran-6-il7 oxipropil7ciclo-pentano-l-(N-2,6-diisopropilfenil)carboxamida; 17) 1-/3-/2-(2-feniletil)-3-(1-metil-lH-imidazol--2-il)-2H-l-benzopiran-6-il7 oxipropil/ciclo-pentano-l-N-ciclohexilcarboxamida; 1-/3-/2-(2-(2,4-difluorofenil)etil)-3-(1-metil--lH-imidazol-2-il)-2H-l-benzopiran-6-il7oxipro-pil7ciclopentano-l-N-(2,6-diÍsopropilfenil)car-boxamida; 18) 19) 20) 21) 22) 23) 24)

5-/2-( 2-( 2,4-dif luorof enlDetil) -3-(l-metil--lH-imidazol-2-il)-2H-l-benzopiran-6-il7oxi--2,2-dimet il-Mf -(2,6-diisopropilfenil) pentana-midaj 5- /3-(2-(4-fluorofenil)etil)-3-(1-metil-lH--imidazol-2-il)-2H-benzopiran-6-il/oxl-2,2--dimetil-N-(2,4-dimetoxifenil)pentanamida; 6- (4,4-dimetil-5-oxooctil)oxi-2-propÍl-3-(l--metil-lH-iraidazol-2-il)-2H-l-benzopirano; 6-(4,4-dimetil-5-oxooctil)oxi-2-(2-feniletil)--3-(1-metil-lH-imidazol-2-il)-2H-l-benzopirano ? 6-(4f 4-dimetil-6-ciclohexil-5-oxohexil)oxi-2--(2-feniletil)-3-(l-metil-lH-imidazol-2-il)--2H-l-benzopirano; e 5-/2-(2-(2,4-difluorofenil)etil)-3-(1-metil--lH-imidazol-2-il)-2H-l-benzopiran-6-il7 oxi--2,2-dimetilpentanoato de metilo. quer como um isômero isolado ou como uma mistura de dois isómeros; e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. As fórmulas estruturais dos compostos enuncia dos anteriormente, indicados com uma numeração progressiva, estão referidas no quadro seguinte: - 12 -

Comp, Z E1 r2 n Posição do substit. r3 r4 Q 1 0 CH3 PhCH2 3 b ch3 ch3 ost 2 0 CH3 PhCH2CH2 3 b CH3 CH3 OEt 3 0 CH, 3 PhCHgCHg 3 b CH3 gh3 OiPr 4 0 ch3 (4F)HlCH2CH2 3 b 0H3 ch3 OEt 5 0 CH3 PhCH2CH2 3 b 1 ν'Ν 0 -« ΓΟ 1 OEt 6 0 CH3 PhGH2CH2 3 c ch3 GH3 OEt 7 0 GH3 (4PíhGH2CH 2 3 b ch3 GH3 MiBtt 8 0 CH3 PhCH2CH2 3 b ch3 oh3 SHcicloIfex 9 0 CH3 PhCHgCHg 3 b gh3 CH3 RH(2,41feO)0i 10 0 ch3 PhCH2CH2 3 b CH3 ch3 HH(2,4,6830i 11 0 CH3 PhCH2CH2 3 b CH3 CH3 NB(2,4$te03Bi 12 0 ch3 PhCH2CH2 3 b CH3 CH3 m(^6iPr)Eh - 1 > -

Comp. Z E1 e2 n Posição do substit. E3 R. 4 Q 13 0 CH3 (4P)P1iCH2GH2 3 b ch3 CH3 HH(2#6iPr)PJb 14 0 CH3 (2,4E)PhGH2PH2 3 b CH3 ch3 NH(2,4MeO)Ph 15 0 CH3 (4P)PhCH2CH2 3 b CH3 GH3 NHcicloHex 16 0 ch3 PhGH2CH2 3 b -(oh2)4- HH(2,6iPr)íh 17 0 CH3 PhCH2GH2 3 b -(ch2)4- HHcicloHex 18 0 CH3 (2,4P)PiiCH2GH2 3 b -(ch2)4- UH(2,aPr)Ph 19 0 GH3 (2,45<)PhCH2CH2 3 b ch3 CH3 NH(2,&Pr)Ph 20 0 CH3 (4P)PhCH2CH2 3 b gh3 ch3 NH(2,4MeO)Pb 21 0 Pr Pr 3 b CH3 CH3 Pr 22 0 GH3 PhCHgCHg 3 b CH3 CH3 Pr 23 0 CH3 PhCH2CH2 3 b CH3 CH3 5H2-cjc!toHex 24 0 GH3 3 b CH3 Cfí3 OMe _

As abreviaturas Me, Et, Pr, iPr, iBu, Hex e Ph significam metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, hexilo e fenilo, respectivamente. - 14 -

Os compostos da presente invenção e os seus sais podem obter-se por um processo que consiste; a) em fazer reagir um composto de fórmula geral

(II) na qual, Z, R^ e Rg têm os significados definidos antes, com um composto de fórmula geral Σ-(0Η2)η·

(III) na qual X representa um êtomo de halogêneo ou um residuo de um grupo éster activo e R^, R^, Q e n têm os significados definidos antes; e, em converter, eventualmente, um composto de fórmula geral I obtido em um outro composto de fórmula geral I e/ou, em converter, eventualmente, um composto de fórmula geral I em um seu sal e/ou, em converter, eventualmente, um sal de um

composto livre e/ou, em separar, eventualmente, de tuna mis- e tura de isômeros de composto de fórmula geral 1 os isómeros simples.

Quando o símbolo X, num composto de fórmula geral 111, representa um átomo de halogêneo, esse átomo ê, de preferência, um átomo de cloro ou de bromo.

Quando o símbolo X representa o resíduo de um éster activo, este ê, por exemplo, um grupo mesilo ou tosilo, de preferência um grupo tosilo. A reacção de um composto de fórmula geral II com um composto de fórmula geral III pode realizar-se de acordo com métodos convencionais, na presença de um agente alcalino apropriado e de um dissolvente orgânico apropriado, de preferência ter-butóxido de potássio ou ter-butanol ou em carbonato de potássio anidro em acetona ou com hidreto de sódio em dimetilformamida. A reacção pode realizar-se a temperaturas que variem entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo. A conversão eventual de um composto de fórmula geral I em um outro composto de fórmula geral I pode realizar-se por métodos convencionais.

Assim, por exemplo, um composto de fôimula geral I que contêm um grupo carboxi esterificado pode conver-ter-se em um composto de fórmula geral I que contêm um grupo carboxi livre, por hidrólise ácida ou alcalina, operando-se entre temperaturas que variam entre a temperatura ambiente e cerca de 100°0. TTm composto de fórmula geral I que contêm um grupo carboxi livre pode converter-se em um composto de fórmula geral I contendo um grupo carboxi esterificado, por esterificação por exemplo através de um halogeno de ãcido correspondente, por exemplo um cloreto ou através de um ani-drido misto, por reaeção com o excesso de um álcool alquíli-co G^-C^ apropriado ou por esterificação directa, fazendo-se reagir com um álcool G^-C^ apropriado na presença de um catalisador ácido, por exemplo, ácido clorídrico anidro ou BF^--esterato ou cloreto de sulfonilo.

Podem preparar-se as amidas de fórmula geral I por exemplo a partir de cloretos de ácidos mediante a reac-ção posterior com uma amina apropriada em um dissolvente aprótico como por exemplo clorofórmio, na presença, se apropriado, de um agente de fixação de ácidos, como por exemplo a trietilamina; altemativamente, os próprios ácidos podem condensar-se com a amina apropriada desejada na presença de um agente de acoplamento apropriado como, por exemplo, a dici-clo-hexilearbodi-imida. A eventual salificação de um composto da presente invenção assim como a separação de uma mistura de isó-meros de um composto desta invenção nos isômeros simples pode realizar-se de acordo com métodos convencionais.

Os compostos de fórmula geral II, na qual Z, A, Rg e R^ têm os significados definidos antes, podem obter-se - 17 por uma reacção de β-eliminação de um composto de fórmula geral

(IV) na qual, Z, R^ e Rg tem os significados definidos antes e M representa um átomo de hidrogénio ou um grupo acilo, em particular um grupo aeetilo. A reacção pode realizar-se na presença de um dissolvente apropriado como, por exemplo, o ácido acético glacial, misturas de anidrido-acêtico-piridina, dimetilfor-mamida ou dimetilsulfóxido ou benzeno, na presença de quantidades apropriadas, mesmo quantidades catalíticas, de um ácido forte, como por exemplo, o ácido sulfúrico concentrado o ácido clorídrico ou o ácido paratoluenossulfônico, a temperaturas que variam entre cerca de 50°G e as temperaturas de refluxo.

Pode também realizar-se esta conversão por refluxo de um composto de fórmula geral IV em ácido concentrado, por exemplo, ácido clorídrico ou ácido bromídrico. Quando num composto de fórmula geral IV, o símbolo M representa um grupo acilo, em particular aeetilo, pode realizar--se a reacção por pirólise, a temperaturas que variam habitualmente entre cerca de 200°C e cerca de 300°C.

Os compostos de fórmula geral III são compostos conhecidos.

Os compostos de fórmula geral IV, na qual M representa um átomo de hidrogénio e os símbolos Z, A, Rg eB^ têm os significados definidos antes, podem obter-se por exemplo, mediante a redução de um composto de fórmula geral

na qual Z, e Rg têm os significados definidos antes. A redução pode realizar-se de acordo com processos convencionais, por exemplo, pelo tratamento com um boro-hidreto de um metal alcalino, por exemplo, boro-hidreto de sódio, no seio de um dissolvente apropriado eomo, por exemplo, um álcool metílico ou etílico em uma mistura de água e álcool etílico ou por tratamento com hidreto de alumínio e lítio em um dissolvente anidro, por exemplo, em éter dietí-lico ou em tetra-hidrofurano a uma temperatura que varia habitualmente em qualquer dos casos, entre 0o e a temperatura de refluxo, por tempos reaccionais variáveis aproximadamente entre 1 e 6 horas.

Os compostos de fórmula geral IV, na qual o símbolo M representa um grupo acilo, podem ser obtidos, por exemplo, mediante reacção de compostos correspondentes de - 19 -

formula geral IV, na qual o símbolo M representa um átomo de hidrogénio, com um halogeneto de acilo apropriado, de preferencia um cloreto. A reacção com cloreto de acetilo ê, por exemplo, realizada em piridina anidra ou em um dissolvente inerte, por exemplo, em benzeno anidro e, se apropriado, na presença de uma quantidade equimolar de uma base como, por exemplo da trietilamina, a temperaturas que variam entre a temperatura ambiente e 60°C.

Os compostos de fórmula geral V, na qual o símbolo Z representa um grupo metileno, podem obter-se, de preferência, por íeeho do anel, segundo condições de Friedel--Crafts, por exemplo, na presença de ácido polifosfórico, a partir de ácidos 2-(imidazol-2-il)-4-fenilbutirieos correspondentes de fórmula geral

KL

(VI) na qual R-^ e Rg têm os significados definidos antes.

Os compostos de fórmula geral VI podem obter--se por sua vez a partir de nitrilos correspondentes de fórmula geral VII, de preferência por hidrólise alcalina, por exemplo, mediante tratamento com hidróxido de potássio - 20

em uma solução hidroalcoólica

HO

(VII)

Os nitrilos de fórmula geral VII podem obter--se, por exemplo, por reacção, na presença de uma base forte, como por exemplo o hidreto de sódio, em um dissolvente apropriado, por exemplo, dimetilformamida ou dimetilsulfóxido, a partir dos correspondentes 2-cianometilimidazóis de fórmula geral VIII, os quais são compostos conhecidos e halogenetos de feniletilo apropriados de fórmula geral IX, os quais são compostos conhecidos ou podem ser facilmente preparados de acordo com métodos conhecidos li

em qua Hal representa um exemplo, cloro ou bromo, cados definidos antes. átomo de halogéneo, por e e R2 têm os signifi- - 21 -

Os compostos de fórmula geral V, na qual o símbolo Z representa um átomo de oxigénio podem preparar-se por exemplo mediante a reacção de um cloreto de acetilsalisilo apropriado com um derivado de 2-metil-imidazol de acordo com métodos convencionais como, por exemplo, o descrito em "J.Het. Chem."; 23; 1986; p. 1693.

FARMACOLOGIA

Os compostos da presente invenção exibem aeti-vidade inibidora do enzima acil CoA: colesterol aciltrans-ferase (ACAT - BC 2.3.1.26) a qual regula a esterificação intracelular do colesterol (Suekling K.E. Stange E.P.;

Lip, Res."; 26; 1985; p. 647) e deste modo a acumulação intracelular de ésteres colesterilicos. A actividade deste enzima aumenta durante o processo ateroesclerôtico em que a acumulação de colesterol esterificado na placa ateroesclerôtica é um dos sintomas predominantes (Brecher P., Chan. G.; "B.B.A."; 617; 1980; p. 458). A AGAT também desempenha um papel chave na absorção intestinal do colesterol e tem-se observado uma actividade significativa deste enzima nas células da mucosa intestinal de várias espécies animais (Heider, J.G., Pickens C.E,, Kelly L.A.; "J. Lip. Res."; 24, 1983; p. 1127).

Em virtude da actividade inibidora da AÇAÍ, os compostos desta invenção, além de representarem actividade - 22 -

antidislipidémica, também actuam como agentes directos anti-ateroescloróticos, capazes de inibirem o desenvolvimento das placas ateromatosas e, deste modo, são úteis em particular para a prevenção da doença eardiaca das coronárias, por exemplo, enfarto de mioeârdio e anginas. A actividade do enzima e a sua regulação pelos compostos da presente invenção tem-se avaliado em preparações laboratoriais microssômicas a partir da aorta toráxica de coelhos ateroesclerôticos (média íntima) essencialmente de acordo com F.P. Bell; "Atherosclerosis"; 38; 1981; p. 81. 0 quadro 1 exemplifica os resultados obtidos pelo ensaio, por exemplo, de quatro compostos representativos da presente invenção; (+-)-5-/2-(2-feniletil)-3-(l-metil-lH-imidazol-2-il)-2H-1--benzopiran-6-il7oxi-2,2-dimetil-N-(2,6-diisopropil-fenil)-pentanamida (código interno FCE 26734); (+-)-1-/3-(2-(2-feniletil)-3-(l-metil-lH-imidazol-2-il)-2H--l-benzopiran-6-Íl)oxipropi!7ciclopentano-l-carboxilato de etilo (código interno FCE 27051); (+-)-5-/2-(2-(4-fluorofenil)etil)-3-(l-metil-lH-imidazol-2--il)-2H-l-benzopiran-6-il/oxi-2,2-dimetil-H-eiclohexilpenta-namida (código interno FCE 27116); - 23 (+-)«5:-Z2-(2-(2,4-difluorofenil)etil)-3-(l-metil-lH-imidazol--2-il)-2H-l-benzopiran-6-il7oxi-2,2-dimetil-N-(2,6-diisopro-pilfenil)pentanamida (código interno FCE 27113), o composto bem conhecido Bezafibrato e o composto conhecido da técnica anterior (+-)-5-/2-propil-3~(l-metil-lH-imidazol-2-il)-2H-benzopiran--6-il7oxi-2,2-dimetilpentanoato de etilo (código interno FCE 25184) são conhecidos da publicação PCI WO 89/08646,

Quadro 1 - Valores de 01^ para a inibição de ACAT em micros-somas de aortas toráxicas de coelho ateroescleró-tico.

Composto CI50 (M) limites p=0.95 3?CE 26734 8,51 x 10~8 8,15xl0”8 - 8,87x10 FCE 27051 6,68 x 10"8 6,04x10~8 - 7,32x10 PCE 27116 3,99 x 10"8 l,87xl0"8 - 6,11x10 PCE 27113 8,22 x IO"8 2,78x10~8 - 1,37x10 PCE 25184 1,06 x 10“6 0,77xl0“6 - 1,45x10 Bezafibrato 5,13 X 10~4 3,55xl0~4 - 8,29x10

Os valores de CI^q para a inibição de AGAT proporcionam a prova de que os compostos da presente invenção são mais de 5000 vezes mais potentes do que o Bezafibrato, um composto cu;ja actividade inibidora in vitro (em micros- somas da artéria do coelho) tem sido jâ demonstrada (Hudson H., Day A.; "Atherosclerosis"; 45 1982; p. 109) e mais do que dez vezes mais potente do que o composto anterior referido por POE 25184.

Os valores de doses apropriados para a administração oral para adultos, dos composto da presente invenção, por exemplo (+-)-5-/^-(2-feniletil)-3-(1-metil-lH-imida-zol-2-il)-2H-l-benzopiran-6-il7oxi-2,2-dimetil-B-(2,6-diiso-propilfenil)pentanamido podem variar entre cerca de 50 mg e cerca de 500 mg por dose, aproximadamente uma a três vezes ao dia, dependendo da doença, da idade e do peso do doente envolvido. A toxicidade dos compostos da presente invenção é diminuta e portanto podem ser utilizados com segurança em terapia. Trataram-se ratos privados de alimentação durante nove horas e também murganhos, por via oral e com administração única de doses crescentes e em seguida acondicionaram--se e alimentaram-se normalmente. Avaliou-se a toxicidade aguda orientadora (DL^q) no 17s dia apôs o tratamento, por exemplo, uma DL^0 superior a 800 mg/kg foi determinada em murganho para o composto com o código PCB 27116.

Os compostos da presente invenção podem ser administrados em diversas formas posolôgicas, por exemplo, por formas orais em comprimidos, cápsulas, açúcar, comprimidos revestidos com açúcar ou com pelicula, soluções ou suspensões.

As composições farmacêuticas incluídas na presente invenção contêm um composto desta invenção associado

com um excipiente aceitável em farmácia que pode ser um veiculo ou um dissolvente.

As composições farmacêuticas contendo compostos da presente invenção são preparadas habitualmente de acordo com os métodos convencionais e administradas sob formas farmacêuticas apropriadas.

Por exemplo, as formas orais sólidas podem conter, conjuntamente com o componente activo, dissolventes como por exemplo lactose, dextrose, sacarose, celulose, amido de milho, amido de batata; agentes lubrificantes, sílica, talco, ácido esteárico, estearato de cálcio ou estearato de magnésio, e/ou polietileno glicois; agentes ligantes, por exemplo, amidos, goma arábica, gelatina, metilcelulose, car-boximetilcelulose ou poliviníl-pirrolidona; agentes de desagregação, por exemplo, amido, ácido algínico, alginatos ou glieolato de amido e sódio; misturas efervescentes; corantes; agentes apaladantes; agentes molhantes como por exemplo lecitina, polisorbatos, laurilsulfatos; e, em geral, substâncias inactivas do ponto de vista farmacológico e não tóxicas utilizadas habitualmente em composições farmacêuticas.

As composições farmacêuticas referidas podem preparar-se de forma convencional, por exemplo, por mistura, granulação, compressão, revestimento com açáear ou processo de revestimento com película.

As dispersões líquidas para administração oral podem ser, por exemplo, xaropes, emulsões ou suspensões. Os xaropes podem conter como veículo, por exemplo, sacarose ou - 26 -

sacarose com glicerina e/ou manitol e/ou sorbitol; em particular, pode administrar-se um xarope a um doente diabético désde que contenha como veiculo apenas produtos que não sejjam metabolizáveis em glucose ou metabolizáveis apenas em muito pequenas quantidades de glucose, por exemplo, sorbitol, Âs suspensões e emulsões podem conter como veiculo, por exemplo, uma goma natural, agar, alginato de sódio, pectina, metilcelulose, carboximetilcelulose ou álcool polivinilico.

Os exemplos seguintes são ilustrativos mas não limitativos da presente invenção. EXEMPLO 1

Adicionou-se, gota a gota, a uma suspensão homogénea de 98 mg de hidreto de sédio (3,3 mmole), sob a forma de uma dispersão a 80% em òleo mineral, em 5 ml de dimetilformamida anidra, uma solução de 0,5 g de 2-(2-fenil-etil)-3-(l-metil-lH-imidazol-2-il)-2H-l-benzopirano-6-ol (1,64 mmole) em 5 ml de dimetilformamida, durante cinco minutos à temperatura ambiente. Apôs cessar o desprendimento gasoso, adicionaram-se 0,467 g de 5-bromo-2,2-dÍmetilpenta-noato de etilo (1,97 mmole), de uma sô vez e agitou-se eon-tinuadamente durante duas horas.

Verteu-se a mistura reaccional em 70 ml de água, extraiu-se com 3 x 30 ml de acetato de etilo e reuniram-se as fases orgânicas que se lavaram com uma solução sa- 27 - \ turada de cloreto de sôdlo e se secaram sobre sulfato de sódio·

Após eliminação do dissolvente a pressão reduzida, cromatografou-se o resíduo em uma coluna de gel de sílica tendo como eluente n-hexano: acetato de etilo a 60s40, obtendo-se 0,56 g (rendimento de 74%) de (+-)-5-Z2-(2-fenil-etil)-3-(l-metil-lH-imidazol-2-il)-2H-l-benzopiran-6-il7oxi--2,2-dimetilpentanoato de etilo, sob a forma de um óleo amarelo claro· ANALISE ELEMENTAR 0 H N encontrado 72,66 7,47 5,59 calculada para C30H36N2°4 73,34 7,42 5,73 1H-RMN (CDC1 3, 2001Hz) 1,25 9H m och2ch3 -c(ch3)2- 1,70 4H m och2ch2ch2 2,00 2H m çh2ch2 2,82 2H m CH20H2Ph 3,77 3H s nch3 3,89 2H m 0Cj^CH2 4,11 2H q J = 7,1 Hz -och2ch3 5,46 1H dd J = 9,5 Hz J = 3,8 Hz och H 6,60-7,25 11H m aromáticos - 28

Por processo análogo, podem preparar-se os compostos seguintes: (+-)-5-/2-benzil-3-(l-metil-lH-imidazol-2-il)-2H-l-benzopi-ran-6-il7oxi-2,2-dimetilpentanoato de etilo, sob a forma de um ôleo amarelo claro. ANALISE ELEMENTAR encontrada C 72,80 H 7,30

N 5,84

calculada para C29H34^2°4 73,39 7,22 5,90 1H-RMN (CDG13, 200MHz) 1,25 9H m -och2ch3 -^213)2-°0 1,70 4H m 0GH2CH2ÇH2- 3,05 2H m ÇH2Ph 3,78 3H s ngh3 3,92 2H m och2-ch2 4,12 2H q J = 7,0 Hz 0GH2ch3 5,66 1H dd J = 7,9 Hz 6,60-7,25 11H m J = 4,9 Hz aromáticos OCH- H (+-)-5-/2-(2-(4-fluorofenil)etil)-3-(l-raetil-lH-imidazol-2--il)-2H-l-benzopiran-6-il7oxi-2,2-dimetilpentanoato de etilo sob a forma de um ôleo amarelo claro.

% ANÁLISE ELEMENTAR C H N ? encontrada 71,20 7,01 5,46 3f69 calculada para G30H35F H2°4 71,10 6,96 5,53 3,75 1H-RMN (CDC13, 200MHz) 1,24 9H m -cooch2ch3 *c(2I3)2- 1,70 4H m 0CH2CH2CH2 2,00 2H m CH2-0H2-4PPh 2,80 2H m C^-GHg-^Ph 3,78 3H s nch3 3,90 2H m 00¾ 4,11 2H q C00ÇH2CH3 5,43 1H dd OOH J * 3,5 Hz J * 9,8 Hz H 6,60-7,10 10H m aromáticos /WWVA/ (+-) -1-/-)-(2-(2-feniletil)-3-(l-metil-lH-imidazol-2-il)-2H--l-benzopiran-6-il)oxipropil7ciclopentano-l-carboxilato de etilo, a baixa temperatura sob a forma de um sólido fundido· ANALISE ELEMENTAR G H N encontrada 74,56 7,40 5,37 calculada para C32^38^2^4 74,68 7,44 5,44 - 30 - 1H-RMN (CDC13, 200MHz) 1,25 1,60 2,10 2,82 3,77 3,89 4,12 5,46 6,60-7,25 (t, J=7,lHz, 3H, GOOCH2CH3) (m, 10H, aliph.-CHg-) (m, 4H, CH2CH2Ph, -CH2-) (m, 2H, CH2ÇH2Ph) (s, 3H, NÇH3) (m, 2H, 0CH2) (q, J=7,lHz, 2H, COOCHg) (dd, J=3,8Hz J=9,5Hz, 1H, OCH) (m, 11H, aromáticos, ^ (+-)-6-( 4,4-dimetil-6-ciclohexil-5-oxoh.exil)oxi-2-(2-fenil-etiX)-3-(X-metiX-IH-imidazol-2-iI)-2H-X-fcenzopirano, sob a forma de tun 6leo amarelo claro. ANALISE ELEMENTAR C H N encontrada 77,46 8,25 5,13 calculada para CocH^JJpO, 77,74 8,20 5,18 1H-RMN (CDC13, 200MHz) 1,13 6H s g(çh3)2 1,42 1H m CH(cicloHex) 1,63-1,77 14H m (2¾ )5( cicloHex), CHgÇHgC (CIÍ3) 2,05 2H m ÇH2CH2Ph 2,46 2H m c ch2 -ς 2,80 2H m CH2ÇH2Pii 3,76 3H s n 2¾ 3,86 2H ra 0ÇH2 5,50 1H dd J=3,7Hz J= 9,5Hz OCH TJ 6,55-7,25 XXH ra aromáticos, (+.).5-^2-(2-(2,4-difluorofenil)etil)-3-(1-metil-lH-imidazol--2-il)-2H-X-benzopiran-6-il7oxi-2,2-dimetilpentanoato de metilo sob a forma de um pô branco P.P. 127° - 129°G ANALISE ELEMENTAR C H N 3? encontrada 67,95 6,31 5,40 7,50 calculada para C 2^32^2^2^4 68,22 6,32 5,49 7,44 (+-)-5-/2-feniletil)-3-(l-metil-lH-imidazol-2-ÍX)-2H-X-ben-zopiran-7-IX/oxi-2,2-dimetiXpentanoato de etilo sob a forma de ura ôieo amarelo claro.

AHALISE ELEMENTAR G Η N encontrada 73,71 7,50 5,65 calcuXada para ^39^36^2^4 73,74 7,42; 5,73 (CDC13, 200MHz) 1 ΓΟ íf< 1,19 6H s 0(gh3)2 1,23 3H t J=7,l Hz C00CH2GH3 l,TO 4H m och2çh2çh2 1,90-2,25 2H m Ph CH20H2 2,65-3,00 2H m Ph 0H2CH2 3,75 1H s Έ GE3 3,90 2H m 0 0H2CH2 4,11 2H q J=7,l Hz G00CH2CH3 5,49 1H dd J=3,6Hz J=9,3Hz 0 CH H 6,45-7,30 11H m aromáticos, Λααλ/ (+-)-5-/2-(2-feniletil)-3-(1-metil-lH-imidazol-2-il)-2Η-1--benzopiran-6-il/oxi-2,2-dimetilpeiitanoato de isopropilo sob a forma de um óleo amarelo claro ANALISE ELEMENTAR C Η N encontrada 73,95 7,70 5,52 calculada para , C3iH38?í204 74,07 7,62 5,57 1H-RM1 (CDC13, 200 1HZ ) 1,18 6H s (CH^C 1,21 6H d J=6,3 Hz (oh3)2ch 1,70 4H m 0 CH2CH2ÇH2 1,90-2,25 2H m Ph CH2ÇH2 - 33

2,65-3,00 2H m 3,78 3H s 3,90 2H m 4,98 1H ept 5,47 1H dd 6,55-7,25 11H m

Ph CH2CH2 N (ch3) o çh2

J=6,3HZ (CH3)2CH

J=3,6Hz J=9,5Hz 0 ÇH aromáticos,

Λ/VVlV (+-)-6-(4,4-dimetil-5-oxooctil)oxi-2-propil-3-(l-metil-lH--imidazol-2-il) -2H-l-benzopirano G H N 72,90 8,63 6,48 73,55 8,54 6,59 claro. ANALISE ELEMENTAR encontrada calculada para G26^36®2®3 sob a forma de um 6leo amarelo 1H-RMN (CDC13, 200 MHZ) 1,90 6H m ÇH3CH2, ÇH3GH2 1,14 6H s (çh3)2c 1,40-1,70 10H m OCHgCHgÇHg, GH^gÇHgCH, OH^gCHgCO 2,45 2H t J=7,l Hz çh2c° 3,85 2H m 0 CH2 3,91 3H S N CH3 5,48 1H dd J=3,0 H* J=9,8 H2 0 GH „ 6,60-7,25 6H m aromáticos, fW-i/vA/ e

(+-)-6-(4,4-dimetil-5-oxooetil)oxi-2-(2-£eniletil)-3-(l-me til-lH-imidazol-2-il)-2H-l-benzopirano ANÁLISE ELEMENTAR C H N encontrada 75,93 7,90 5,60 calculada para H^gNgO^ 76,51 7,87 5,75 sob a forma de um 6leo amarelo claro 1H-BMN (CDC1 3, 200 MHZ) 0,89 3H t J=7,3 Ha çh3ch2 1,14 6H s (ch3)2c 1,50-1,70 6H m och2oh2ch2, 1,80-2,30 2H m Ph 0H20H2 2,70-2,90 2H t J=7,2 Hz gh2co 2,80 2H m Ph CH2CH2 3,75 3H s N CH3 3,90 2H m 0 oh2 5,48 1H dd J=3,3HZ J=9,9HZ o CH 6,60-7,25 11H m aromáticos,

H

(+-)-1-/3-/2-(2-(4-fluorofenil)etil)-3-(l-metil-lH-imidazol--2-il)-2H-l-benzopiran-6-il7oxipropil7-l-/l-oxo-2-(4-fluoro-fenil)etil7ciclopentano; - 35 - ( +-) -1-/3-/-2-( 2-( 4-fluorof eail) etil) -3-( 1-metil-lH-imidazol--2-il)-2H-l-benzopiran-6-Il7oxipropil/-l-(1-oxoheptil)ciclo-pentano; (+-)-7-(4,4-dimetil-6-ciclohexil-5-oxohexil)oxÍ-2-/2-(4-fluorof enil )etil7-3-(1-metil-lH-imidazol-2-il)-2H-l-benzopirano ; (+-)-6-/4., 4-dimetil-6-( 4-fluorofenil) -5-oxohexi;L7oxi-2-/2--(4-fluorofenil) etilJ-3-(l-metil-lH-imidazol-2-il) -2H-l-ben-zopirano; (+-)-6-/4,4-dimetil-6-(2,4-dimetoxifenil)-5-oxoiiexil/oxi-2--/2-(4-fluorofenil)etil/-3-(l-metil-lH-imidazol-2-il)-2H-l--benzopirano; (+-)-7-(4,4-dimetil-6-ciclohexil-5-oxohexil)oxi-2-(2-fenil--etil)-3-(l-metil-lH-imidazol-2-il)-2H-l-benzopirano; 6-(4,4-dimetll-6-ciclohexil-5-oxohexil)oxi-2-(2-feniletil)-3--(l-metil-lH-imidazol-2-il)-2H-l-benzopirano, e 1-/3-/2-(2-(4-fluorofenil)-etil)-3-(l-metil-lH-imidazol-2-il)--2H-l-benzopiran-6-il7oxipropil7-l-/l-oxo-2-(4-fluorof enil)-etil7 ciclopentano. EXEMPLO 2

Aqueceu-se à temperatura de refluxo, durante 5 horas, uma solução de 1 g (2,05 mmole) de 5-/2-(2-fenil-etil) -3-( l-metil-lH-imidazol-2-il) -2H-l-benzsopiran-6-il/ oxi--2,2-dimetil-pentanoato de etilo em uma solução metalôniea de hidróxido de potássio 0,5 N.

Evaporou-se o dissolvente em vácuo e recolheu--se o resíduo com 80 ml de égua. Lavou-se a solução aquosa com acetato de etilo (2 x 60 ml) e ajustou-se o pH para cerca de 6 com HC1 IN. Filtrou-se o precipitado, lavou-se com éter e secou-se em vácuo, obtendo-se deste modo 0,54 g do ácido 5-/2-(2-feniletil)-3-(1-metil-lH-imidazol-2-il)-2H-l-benzo-piran-6-il/oxi-2,2-dimetilpentan6ico. sob a forma de um pô branco, P.F. 127° - 128°C ANALISE ELEMENTAR C H N encontrada 72,55 6,96 6,02 calculada para ^98^^32^2^4 73,01 7,00 6,08

Os compostos seguintes podem preparar-se por procedimento análogo:

Acido (+-)-1-/5-(2-(2-feniletil)-3-(l-metil-lH-imidazol-2--il)-2H-l-benzopiran-6-il)oxipropil7 ciclopentane-l-carboxi-lico.

Pô branco P.F. 169° - 171°C 37 - ANALISE ELEMENTAR 0 H N encontrada 74,00 7,10 5,69 calculada para ^30^34¾^ 74,05 7,04 5,76

Acido (+-)-5-/2-(2-(4-fluorofenil)etil-3-(l-metil-lH-imida-zol-2-il)-2H-l-benzopiran-6-il7oxi-2,2-dimetilpentanôieo P6 branco P.P. 140° - 141°0 ANALISE ELEMENTAR C H N P encontrada 70,20 6,65 5,80 4,8 calculada para ^28^31^2^^4 70,27 6,53 5,85 3,9 EXEMPLO 3 Dissolveu-se o ácido descrito no exemplo 2 (1,00 g) em 40 ml de clorofórmio. A esta solução adicionou--se, gota a gota,cloreto oxálieo (0,60 ml) e dimetilformami-da (0,05 ml). A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente e em seguida concentrada no vácuo. 0 resíduo foi extraído com tolueno (10 ml) e adicionou-se, lentamente, a uma solução de 2,6-diisopropilanilina (0,44 ml) e trietilamina (0,32' ml) em 10 ml de tolueno. Agitou-se a mistura resultante durante 4 horas â temperatura ambiente, lavou-se com água, secou-se e evaporou-se no vácuo. 0 resíduo foi eromatografado em uma coluna de gel de sílica (usando como eluente n-hexano/acetato de etilo - 38 - a 3s2-) e obtiveram-se 0,80 g de (+-)-5-/2-(2-feniletil)-3--(1-metil-lH-imidazol-2-il)-2H-l-benzopiran-6-il7 oxi-2,2--dimetil-N-(2,6-diisopropilfenil)pentanamida

P6 branco P.P, 108° - 110°C ANALISE ELEMENTAR C H N encontrada 76,73 7,90 6,81 calculada para CAnHAqN-.0o 77,50 7,96 6,77

Os compostos seguintes podem ser preparados de um modo análogo: (+-)-5-/2-(2-feniletil)-3-(l-metil-lH-imidazol-2-il)-2H-1--benzopiran-6-il7oxi-2,2-dimetil-N-(2,4, 6-trifluorofenil)-pentanamida Pó branco P.P. 67° - 69°0 ANALISE ELEMENTAR G H N P eneontrada 69,12 5,91 7,00 9,75 calculada para C^H^P^N-jO^ 69,24 5,81 7,12 9,66

(+-) -5-^2-( 2-fenile til) -3-( l-metil-lH-imidazol-2-il) -2H-1--benzopiran-6-il7 oxi-2,2-dimetil-lM2,4-dimetoxifenil )penta namida

Põ branco P.F. 55° - 57°C ANALISE ELEMENTAR C H N encontrada 72,21 6,98 6,95 calculada para 72,58 6,93 7,05 (+-)-1 -^3-^2-(2-feniletil)-3-(l-metil-lH-imidazol-2-il)-2H-l--benzopiran-6-il/ oxipropil/ ciclopentano-l-(N-2,6-diisopropil-fenil)carboxamida

P6 branco P.F. 144° - 146°C ANÁLISE ELEMENTAR 0 H N encontrada 77,75 7,98 6,39 calculada para C42^51^3^3 78,10 7,96 6,50 (+-) -1-/·3-/"2-( 2-f eniletil) -3-( l-metil-lH-imidazol-2-il) -2H-1--benzopiran-6-il7 oxipropil/cielopentano-l-N-ciclohexilcarbo-xamída

Pô branco P.F. 88° - 90°C ANALISE ELEMENTAR C H N encontrada 76,00 7,90 7,30 calculada para 76,15 7,82 7,27 (+-)-1-/3-/2+(2-( 2,4-difluoroMlÉ£lÍ)-3-(l-!aetil-lH-imidazol--2-il) -2H-l-benzopiran-6-il7 oxipropilj ciclopentano-l-N-( 2,6--diisopropilfenil)carboxamida

P6 branco P.P. 111° - 113°C ANÁLISE ELEMENTAR C H N P encontrada 72,58 7,30 6,10 5,61 calculada para 3^03 73,98 7,24 6,16 5,57 (+-)-5-/2-( 2-(4-fluorof enil)etil)-3-(l-metil-lH-imi dazol-2--il)-2H-l-benzopiran-6-il7 oxi-2,2-dimetil-N-isobutilpentana-mida; ANÁLISE ELEMENTAR 0 H N encontrada 71,91 7,62 7,75 calculada para ^32^40^3^3 72,01 7,55 7,87 sólido de baixa fusão amarelo claro 1H-RISN (CDC13, 200 MHZ ) 0,88 6H d J=6,7 Hz ch(ch3)2 1,19 6H s C(ÇH3)2 1,70 4H m o ch2oh2oh2 1,90-2,20 2H m Ph CH2ÇH2 2,60-2,95 2H m Ph çh2gh2 3,05 2H m CONHOHg 3,78 3H s N CH3 3,87 2H m 0¾ , 5,41 1H dd J=3,5Hz J=9,4Hz 0 2S 5,70 1H bt CONH H 6,55-7,10 10H m aromáticos, λΛΛΛλ/ (+-)-5-/2-(2-feniletil)-3-(l-metil-lH-imidazol-2-il)-2H-1--benzoplran-6-il7oxi-2,2-dimetil-N-(2,4,6-trimetoxifenil)-pentanamida; G H N 70,84 7,05 6,66 71,01 6,92 6,71

- 60°C ANÁLISE ELEMENTAR encontrada calculada para C^H^N^Og Pô branco P.P. 56° (+-)-5-/2-(2-(4-fluorofenil)etil)-3-(l-metil-lH-imidazol-2--il)-2H-l-benzo piran-6-il!7oxi-2,2-dimetil-N-( 2,6-diisopropil-f enil) pentanamida} ANALISE ELEMENTAR encontrada calculada para Pô branco P.P. 70° - c H N 3? 75,00 7,54 6,45 3,06 75,32 7,59 6,59 2,98 7i°c (+-)-5./^-(2-(2,4-difluorofenil)etil)-3-(1-metil-lH-imidazol -2-il)-2H-l-benzopiran-6-il7oxi-2,2-dimetil-N-(2,4-dimetoxi-f enil)pentanami da;

ANALISE. ELEMENTAR 0 H N F encontrada 67,98 6,32 6,55 6,10 calculada para ^36^39^2^3^ 68,44 6,22 6,65 6,01 PÔ castanho claro P .P. 51° - - 53°C (+-)-5-72-(2-(4-fluorof enil)etil-3-(l-metil-lH-imidazol-2--il)-2H-l-benzopiran-6-il7oxi-2,2-dimetil-N-ciclohexilpenta-namida; C H N P 72,39 7,61 7,42 3,45 72,95 7,56 7,50 3,39

53° - 55°C ANALISE ELEMENTAR encontrada calculada para °3Α2"Λ Pô castanho claro Ρ.Ϊ. (+-)-5-/2-(2-(2,4-di£luorofenil)etil)-3-(l-metil-lH-imidazol--2-il) -2H-l-benzopiran-6-il7 oxi-2,2-dimetil-N-(2,6-diisopro-pilfenil)pentanamida; ANALISE ELEMENTAR encontrada calculada para Pô branco P.P. 69° -

c H H F 72,97 7,26 6,36 5,80 73,25 7,22 6,41 5,79 71°C (+-)-5-/2-(2-feniletil)-3-(l-metil-lH-imidazol-2-il)-2H-1--benzopiran-6-il7 oxi-2,2-dimetil-N-cicloJaexilpentanami da; ANALISE ELEMENTAR C H N encontrada 75,20 7,88 7,60 calculada para Ο-.Η,-Ν-Ο-, 75,38 8,00 7,75 Ρδ amarelo claro P.P. 48° - 50°G com decomposição (+ -) -5-/^-( 2-( 4-f luorof enil) e t il) -3-( 1 -me t il -IH-imi dazol -2--il)-2H-benzopiran-6-il7 oxi-2,2-dimetil-N-(2,4-dimetoxife-nil)pentanamida;

ANÁLISE ELEMENTAR G H N P encontrada 69,98 6,41 6,75 3,15 calculada para G 3^40^30 5 70,45 6,56 6,84 3,09 P6 castanho claro P.F. 1 o o m 52°C (+-)-6-(4,4-dimetil-5-oxooetil)oxi-2-(2-f eniletil)-3-(1-me-til-lH-imidazol-2-il)-2H-l-benzopiran; (+-)-5-/2-(2-(4-fluorofenil)etil)-3-( imidazol-2-il)-2H-1--benzopiran-6-il7oxi-2,2-dimetil-N-(2,6-diisopropilfenil)-pentanamida; (+-)-5-/2-(2-feniletil)-3-(l-metil-lH-imidazol-2-Il)-2H-1--benzopiran-7-il7oxi-2f2-diinetil-N-(2f6-diisopropilfenil)-pentanamida; (+-)-5-/2-h.exil-3-(l-metil-lH-imidazol-2-il)-2H-l-beiizopi-ran-6-il7 oxi-2,2-dimetil-N-ciclohexil-pentanamida; (+-)-l-/3-/2-hexil-3-(l-metil-lH-imidazol-2-il)-2H-benzopl- ran-6-il7oxipropil7ciclopentano-l-U-ciclohexllcarboxainida} (+-) -5-/"2-hexil-3-( l-metil-lH-imldazol-2-il) -2H-l-benzopirail· -6-il7 oxi-2,2-dimetil-N-h.exilpentanamida; (+-)-5-/5 96-dihidro-6-(4-fluorofenil)etil-7-(l-metil-lH--imidazol-2-il)naftalen-2-il7oxi-2,2-dimetil-N-(2,6-diiso-propilfeniDpentanamida; e 1-Z3-Z5,6-dihidro-6-(4-fluorofenil)etil-7-(l-metil-lH-imida-zol-2-il)naftalen-2-il7 oxipropil7 ciclopentano-l-S-(2,6-diiso propilfenil)carboxamida. EXEMPLO 4 0 produto intermédio utilizado do exemplo 1, 2-(2-feniletil)-3-(l-metil-lH-imidazol-2-il)-2H-l-benzopiran--6-ol (ponto de fusão 183° - 185°C), preparou-se com um rendimento de 74% a partir do correspondente 6-metoxi-2-fenil-3--(l-metil-lH-imidazol-2-il)-2H-l-benzopirano (1,7 g), por reacção com tribrometo de boro (18,7 mmole) em diclorometano anidro·

Manteve-se a mistura reaccional à temperatura de -75°C* em atmosfera inerte e deixou-se retomar a temperatura de 0°C. Decorrida uma hora, adicionou-se à mistura reaccional acetona e uma solução aquosa de carbonato de hidrogénio e sódio, extraíndo-se repetidamente com diclorometano.

Reuniram-se as fases orgânicas que se evaporaram até à secagem e submeteu-se o resíduo a uma cromatogra-fia em coluna de gel de sílica tendo como eluente clorofórmio: álcool metilico a 95*5· - 46 -

Procedendo-se de uma forma análoga, pode-se preparar 3-(1-metil-lH-imidazol-2-Il)-2H-l-benzopiran-6-ois substituídos na posição 2, 0 composto 6-metoxi-2-(2-feniletil)-3-(l-me-til-lH-imidazol-2-il)-2H-l-benzopirano, citado anteriormente, prepara-se aquecendo â temperatura de refluxo durante 2 horas, uma mistura de 2 g de 6-metoxi-2-(2-feniletil)-3-(l-me-til-lH-imidazol-2-il)-2,3-di-hidro-4H-l-benzopiran-4-ol, (preparado segundo o processo descrito em ”«J. Het. Ghem.*1; 21: 1984; p. 311), 2 g de pentôxido de fósforo e 20 mg de Amberlite® IR 122 em 200 ml de benzeno anidro, EXEMPLO 5

Por métodos usuais na técnica farmacêutica, preparam-se cápsulas com a composição seguinte:

Composição: (+-)-5-/2-(2-feniletil)-3-(l-metil-lH-imidazol-2-il)-2H-1--benzopiran-6-il7oxi-2,2-dimetil-l-(2,6-diisopropilfenil)- pentanamida 200 mg

Amido 8 mg

Celulose microcristalina 23 mg laico 8 mg

Estearato de magnésio 5 mg.

Claims (3)

1. -47- % REIVINDICAÇÕES 1,- Processo para a prèparação de compostos de fór mula geral -M

   ΐν*0 (I) na qual Z representa um átomo de oxigénio ou um grupo

   -CH2-; n representa um número inteiro de 1 a 6; R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo g, fenilo ou fenil-alquilo comportando o núcleo fenílico, eventualmente, um 'substituinte escolhido entre átomos de halogé-neo ou grupos alquilo C1_4 ou tri-halogeno-alqui lo Cl-47 R2 representa um grupo (a) alquilo (b) aril- -alquilo na q^al o núcleo arílico comporta, eventualmente, um a três substituinte(s) escolhido (s), independentemente, entre átomos de halogé-neo ou grupos alquilo ou tri-halogeno-alqui- 1° C-[_4; ou (c) cicloalquilo C5_g ou cicloal-quil(c5_g)-alquilo C^_3- em que o núcleo cicloal-quílico comporta, eventualmente, um ou dois substituinte (s) escolhido(s) entre grupos alquilo que podem ser iguais ou diferentes; cada um dos símbolos e R^ representa, indepen dentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou R^ e R4 formam, considerados em conjunto com o átomo de carbono a que estão ligados, um núcleo cicloalquilo C3_g,· Q representa (a1) um grupo alquilo g; (b') um grupo de fórmula geral-OR' na qual R' representa

   um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo R' (c1) um grupo de fórmula geral -n/ na R" cada um dos símbolos R' e R" representa, indepen dentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C-^g, ou um dos símbolos representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_g e o outro representa (a") um núcleo cicloalquilo.Cg g comportando, eventualmente, um, dois ou três subs tituinte(s) escolhido(s) entre grupos alquilo 0χ_4 que podem ser iguais ou diferentes; ou (b") um núcleo fenilo comportando, eventualmente, 1 a 3 súbstituinte(s) escolhido(s) independente-mente entre· átomos de halogéneo ou grupos alquilo C.^_4, alcoxi ou tri-halogeno-alqui- lo C^; (d1) um grupo fenilo ou fenil-alqui- lo C.j g em que o núcleo fenílico comporta, eventualmente, 1 a 3 substituinte(s) escolhido(s) independentemente entre um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo C^_4, alcoxi ou tri-haloge- no-alquilo C1_4; ou (e1) um grupo cicloalquilo Cr- o ou cicloalcuil (C- Q)-alcruilo C, _ em que o núcleo cicloalquilo comporta, eventualmente, um ou dois substituinte (s) escolhido(s) entre -50-

   \

   grupos alquilo que podem ser iguais ou dife rentes; e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, com a condição de R^ que tem os significados definidos antes não representar um grupo metilo quando, simultaneamente, Q representa um grupo de fórmula geral -0R' na qual R' representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_4, R^ rsPr®sen“ ta um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ^ rePre” senta um grupo alquilo g, representa um átomo de hidro génio ou um grupo alquilo ^ e h representa um número inteiro de 1 a 3; caracterizado pelo facto (a) de se fazer reagir um composto de fórmula geral HO-

   (II) na qual Z, e R2 tem os significados definidos antes; com um composto de fórmula geral R, n X-(CH0) R. (III) .0 "Dl- c na qual X representa um átomo de halogéneo ou o resto de um grupo éster activo; e Rg, R4, Q e n têm os significados definidos antes j e de se converter, eventualmente, um composto obtido de fórmula geral I em um outro composto também de fórmula geral I e/ou de se converter, eventualmente, um composto de fórmula ge ral I em um seu sal e/ou de se converter, eventualmente, um sal em um composto livre e/ou de se separarem, eventualmente, de uma mistura de isómeros de compostos de fórmula geral I os isõmeros simples.
2. 2,- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Z representa um átomo de oxigénio ou um grupo -CH2-; n representa um número inteiro de 3 a 6; R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1_4? ou &2 representa um grupo alquilo Cg_6 ou aril-al-quilo C^_g, em que o núcleo arilo comporta, even tualmente, um substituinte escolhido entre átomos de halogéneo ou grupos alquilo C^_4 2- trifluorometilo; cada um dos símbolos Rg e R4' iguais ou diferentes, representa um grupo alquilo 4 ou Rg e R4 formam, considerados conjuntamente com o átomo de carbono a que estão ligados, um núcleo ci-clopentilo ou ciclohexilo; Q representa (a) um grupo alquilo C^g,· (b) um

   R' na qual um dos R" símbolos R' e R" representa um átomo de hidrogénio e o outro representa (a') um átomo de hidrogénio, (bT) um grupo alquilo C4 g, (c1) um núcleo cicloalquilo Cg_g comportando, eventualmente, 1, 2 ou 3 substituinte(s) escolhido(s) entre grupos alquilo que podem ser iguais ou diferentes, ou (d1) um núcleo fenílico comportando, eventualmente, 1, 2 ou 3 substituinte(s) escolhido(s)> in dependentemente, entre átomos de halogéneo ou grupos alquilo 4, alcoxi C^_4 ou trifluorometilo; (c) um grupo fenilo. ou fenil-metilo em que o núcleo fenilo comporta, eventualmente, 1, 2 ou 3 substituinte(s) escolhido(s), independentemente, entre átomos de halogéneo ou grupos alquilo C^_4, alcoxi à ou trifluorometilo; ou (d) um grupo ciclohexilo ou ciclo-hexil-meti- · lo em que o núcleo cicloalquilo comporta, even tualmente, 1 ou 2 substituinte(s) escolhido(s) entre grupos alquilo que podem ser iguais ou diferentes; e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
3. 3.- Processo para a preparação de composições farmacêuticas com acção antidislipidémica e antiaterosclerõtica, ca racterizado pelo facto de se misturar, como ingrediente activo, uma quantidade eficaz, compreendida entre 50 e 1500 mg, de um composto de fórmula geral I, preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, ou de um seu sal, com um veículo e/ou diluente aceitável em farmácia. Lisboa, 27 de Novembro de 1991 O Agente Oficial da Propriedade Indusiwj