JPH05503716A

JPH05503716A - 置換されている二環式化合物のイミダゾール―２―イル誘導体及びそれらの調製のための方法

Info

Publication number: JPH05503716A
Application number: JP4500321A
Authority: JP
Inventors: コツツイ，パオロ; フアンチエリ，ダニエレ; セベリーノ，デイノ; アウグスト，キアリ; ギセリ，ジアンカルロ
Original assignee: フアルミタリア・カルロ・エルバ・エツセ・エルレ・エルレ
Priority date: 1990-11-28
Filing date: 1991-11-26
Publication date: 1993-06-17
Also published as: DE69116680T2; PT99625A; MX9102232A; ATE133411T1; TW207997B; GB9025848D0; HUT62885A; IE914126A1; AU8938891A; KR920703577A; AU646708B2; EP0513285A1; EP0513285B1; GR3019349T3; IL99819A0; IL99819A; ES2085493T3; US5356920A; DE69116680D1; CA2074729A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】置換されている二環式化合物のイミダゾール−２−イル誘導体及びそれらの調製のための方法本発明は、二環式化合物の新しいイミダゾール−２−イル誘導体に関し、特に、２Ｈ−１−ベンゾピラン及び１，２−ジヒドロナフタレンのイミダゾール−２− イル誘導体、それらの調製のための方法、及び、それらを含む医薬組成物に関する。

Ｗｏ　８９１０８６４６は、関連する化学的構造及び類似する生物学的活性を有するイミダゾール−２−イル誘導体を開示している。しかしながら、本発明による化合物は、本明細書中に報告しである比較に基づくテストデータにより示しであるように、当該従来技術による化合物よりもより活性的である。

発明は、以下の一般式（１）を有する化合物を提供する。

この場合、Ｚは−０−もしくは−ＣＨ２−であり；ｎは１から６の整数であり；Ｒは水素、ｃ　−Ｃ６アルキル、あるいは、フェニルもしくはフェニル−ＣＩ　 −Ｃ３アルキル基であり、この場合、フェニル環は、未置換であるか、あるいは、ハロゲン、Ｃ−Ｃアルキル及びトリハローＣｒ　−Ｃ４アルキルから選択される置換基により置換されており、Ｒ２は、ａ）Ｃ１−Ｃアルキル、ｂ）アリール −Ｃｉ　−、Ｃｓアルキル基であり、この場合、このアリール残基は、未置換であるか、あるいは、キルから独立に選択される１つから３つの置換基により置換されており、あるいは、ｃ）Ｃ−Ｃｓ　シクロアルキルもしくはＣ−Ｃシクロアルキル−〇　ｔ　−Ｃ３アルキル基であり、この場合、シクロアルキル環は、１つもしくは２つのＣｔ　−Ｃ４アルキル基で任意に置換されており、これらは同一であっても異なっていても良く、Ｒ３及びＲ４の各々は独立しており、それぞれ、水素もしくはＣ，−Ｃ４アルキルであるか、あるいは、結合している炭素原子と共に禰→→―←午Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル環を形成し、Ｑは、ａ　’　）　Ｃ−Ｃｓ　、ｂ　’　）　Ｒ’　カ水素【もしくはＣ１−０８アルキルテある一ＯＲ’　、ｃ’　）くはｃ　−Ｃ８アルキル、あるいは、一方が水素もしくはＣ１一〇　アルキルであり、他方が、ａｏ）未置換、あるいは、１、２もしくは３つのＣ−Ｃアルキル基により置換されているＣ−Ｃシクロアルキル環であり、置換基は同じであっても異なっていても良く、あるいは、ｂｏ）未置換、あるいはＣＩ−〇　アルキル、Ｃ−０４アルコキシ、ノーロゲン及びトリ／％０−Ｃ−Ｃアルキルから独立に選択される１から３つの置換基により置換されているフェニル環であり、ｄ′）フェニルもしくはフェニル−Ｃ−Ｃアルキル基であり、この場合、フェニル環が、未置換であるか、あるいは、Ｃ１−Ｃ＜アルキル、Ｃ−Ｃ４アルコキシ、／％ロゲン及びトリノ＼ローＣＩ　−Ｃアルキルから独立に選択される１から３つの置換基により置換されており、あるいは、ｅ’　）Ｃ−Ｃａ　シクロアルキルもしくはＣ−Ｃシクロアルキル−ｃ　−Ｃ３アルキル基であり、この場合、シクロアルキル環は、未置換であるか、あるいは、１つか２つの、Ｃ−Ｃ４アルキル基によって置換されており、置換基は同一であっても異なっていてもよく、更１こ（よ、医薬に許容され得るそれらの塩であり、更にこの場合、同時に、Ｑが、ｋ′が水素もしくはＣ− Ｃ４アルキルである一ＯＲ’であり、Ｒは水素もしくはＣ−Ｃ６アルキルであり、Ｒ２はＣ−Ｃアルキルであり、Ｒは水素もしくはｃｌ　−Ｃ４アルキルであり、ｎは１から３の整数である場合に、先に定義しであるＲ３はメチル以外である。

先の条件は、式（ｌの化合物の範囲からＷＯ８９１０８６４６において開示されている従来の技術による化合物を除外する。

発明は、その範囲内に、式（１）の化合物の全ての可能な異性体、立体異性体及びそれらの混合物、及び、代謝産物、及び、代謝前駆体もしくは生物前駆体を含む。式（ｒ）の化合物の薬剤学的に受容されうる塩は、例えば、硝酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、及びリン酸などの無機酸との、あるいは、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、オキザロ酸、マロン酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、フマル酸、メタンスルフォン酸、及びサリチル酸などの有機酸との酸添加塩、及び、例えば、アルカリ金属、特にナトリウムもしくはカリウムなど、あるいは、アルカリ土類金属、特にカルシウムもしくはマグネシウムなどの無機塩基との、あるいは、例えば、アルカリアミン類、好ましくはトリエチルアミンのような有機塩基、あるいは、自然発生的な塩基性アミノ酸、好ましくはアルギニンとの塩を含む。

このアルキル基は、枝分れしているか、もしくは直鎖である基であることができる。Ｃ−Ｃａアルキル基は、例えば、Ｃ１■ 一〇６アルキル基、特にメチル、プロピル、ブチルもしくはヘキシルである。Ｃ１−Ｃ４アルキル基は、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピルもしくはブチルであり、特に、メチル、エチル、もしくはイソプロピルである。Ｃ −Ｃ４アルコキシ基は、好ましくは、メトキシ、エトキシ、プロポキシもしくはイソプロポキシ、であり、特にメトキシもしくはエトキシである。ハロゲン原子は、例えば、塩素、臭素、もしくはフッ素であり、特に塩素もしくはフッ素である。トリノ）ローＣ・Ｃアルキル基は、例えば、トリクロロ−もしくはトリフルオロ−〇　−Ｃアルキル基であり、特にトリフルオロメチルである。フェニル− Ｃ−Ｃ３アルキル基は、例えば、ベアリルもしくはフェニルエチルであり、特にベンジルである。

アリル−Ｃ１−Ｃ３アルキル基中のアリール残基は、例えば、フェニルもしくはナフチル、特にフェニルのように、環とヘテロ単環性環の両方であってよい。当該へテロ単環性環は、窒素、硫黄及び酸素から独立に選択される１つから３つのへテロ原子を含み、更に、それは、チェニルあるいはピリジル環であることが好ましく、特に、２−もしくは３−ピリジル、もしくは、２−もしくは３−チェニルである。Ｃｓ　−Ｃｇ　シクロアルキルＣ−Ｃアルキル基中のｃ　−Ｃ８シクロアルキル基もしく＋３　５はシクロアルキル残基は、例えば、シクロペンチルもしりはシクロヘキシル環であることが好ましい。Ｃｓ　−ＣｇシクロアルキルＣ−Ｃアルキル基は、Ｃ−− Ｃｇシクロアルキルーメ１　３　コチルもしくはＣｓ　−Ｃｓ　シクロアルキル−エチル基であることが好ましく、特にシクロペンチル−メチル及びシクロヘキシル−メチルであることが好ましい。ｃ　−Ｃ６シクロアルキル環は、例えば、シクロプロピル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシル環であり、特にシクロペンチルもしくはシクロヘキシル環である。−（ＣＨ２）ｆｉ　−鎖、は、ｎが１より大きい場合には、枝わかれしているか、もしくは直線のアルキレン鎖であることができる。ｎ％Ｒ，Ｒ４及びＱが先に定義しであるも、ノテある置換基−０−（ＣＨ）　−Ｃ（Ｒ，Ｒ４）− Ｃ（０）Ｑは、ベンゼン残基上のａからｄ位のうちのいずれにも結合することができ、ｂ及び０位であることが好ましい。

上述のように、本発明は、式（りの化合物の医薬的に許容され得る生物前駆体（さもなければ薬剤前駆体として知られている）をもその範囲内に含み、それはつまり、先の式（ｒ）とは異なる式を宵するものの、ヒトへ投与する場合に、インビボで式（１）の化合物へ直接もしくは間接的に変換される化合物である。発明の好ましい化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、この場合、２は一〇−もしくは −ＣＨ２−であり、ｎは３から６の整数であり、Ｒは水素もしくはＣ，−Ｃ４アルキルであす、Ｒ２はＣ３−Ｃ６アルキルもしくはアリール−ＣＩ−Ｃｓアルキル基であり、この場合、アリール残基は未置換であるか、あるいは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びトリフルオロメチルから選択される置換基により置換されており、Ｒ３及びＲ４の各々は、同一であっても異なっていても良く、これらはＣｒ　−Ｃ４アルキルであるか、あるいは、それらが炭素原子と共に結合してシクロペンチルもしくは両方開時にシクロへキンル環を形成し、Ｑは、ａ）ＣＩ −Ｃ６アルキル、素であり、他方が、ａ’）水素、ｂ’　＞　Ｃ４−ｃ８アルキル、ｃ’）未置換であるか、あるいは、１．２もしくは３つＣ１−Ｃアルキル基により置換されているＣ５−Ｃ８シクロアルキル環であり、これらの置換基は同一であっても異なっていてもよく、あるいは、ｄ’）未置換であるか、あるいは、Ｃ１−Ｃアルキル、Ｃ＋　−Ｃ４アルコキシ、ハロゲン及びトリフルオロメチルから独立に選択される１、２もしくは３つの置換基により置換されているフェニル環であり、Ｃ）フェニルもしくはフェニルメチル基であり、この場合、フェニル環は未置換であるか、あるいは、Ｃ−Ｃアルキル、Ｃ−Ｃアルコキシ、ハロゲン及びトリフルオロメチルから独立して選択される１、２もしくは３つの置換基により置換されており、あるいは、ｄ）シクロヘキシルもしくはシクロヘキシルメチル基であり、この場合、シクロアルキル環は未置換であるか、あるいは、１つもしくは２つのＣＩ−Ｃ４アルキル基により置換されており、これらの置換基は同一であっても異なっていてもよく、更には、それらの医薬的に許容され得る塩である。

発明の好ましい化合物の例を以下に示す。

１、　エチル５−　〔２−ベンジル−３−（１−メチル−ＩＨ−イミダゾール− ２−イル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イルコオキシー２，２−ジメチルペンタノエート、２、　エチル５−　［２−（２−フェニルエチル）−３−（１− メチル−ＩＨ−イミダゾール−２−イル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル］オキシ−２，２−ジメチルペンタノエート、３、　イソプロピル５−［２−（２−フェニルエチル）−３−（１−メチル−ＩＨ−イミダゾール−２−イル）− ２８−１−ベンゾピラン−６−イル〕オキシ−２，２−ジメチルペンタノエート、４、　エチル５−　［２−（２−（４−フルオロフェニル）エチル）−３−（Ｌ −メチル−ＩＨ−イミダゾール−２−イル）＝２Ｈ−１−ベンゾビランー６−イル］オキシー２．２−ジメチルペンタノエート、５、　エチル１−　口３−　（２−（２−フェニルエチル）−３−（１−メチル −ＩＨ−イミダゾール−２−イル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル］オキシプロピルコシクロペンタン−１−カルボキンレート、６、　エチル５−　［２・　（２−フェニルエチル）−３−（１−メチル−ＩＨ −イミダゾール−２−イル）−２Ｆ（−１−ベンゾピラン−７−イル］オキシ− ２，２−ジメチルペンタノエート、７、５−［２−（２−（４−フルオロフェニル）エチル）−３−（１−メチル−ＩＨ−イミダゾール−２−イル）−２Ｈ−１ −ベンゾピラン−６−イル］オキシ−２，２−ジメチル−Ｎ−イソブチルペンタンアミド、８、５−［２−（２−フェニルエチル）−３−（１〜メチル−ＬＨ−イミダゾール−２−イル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イルコオキシー２，２−ジメチル−Ｎ−シクロへキシルペンタンアミド、９、５−［２−（２−フェニルエチル）−３−（１−メチル４Ｈ−イミダゾール −２−イル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イルコオキシー２，２−ジメチル −Ｎ−（２，４−ジメトキシ−フェニル）ペンタンアミド、１０、５−　［２−（２−フェニルエチル）−３−（１−メチル−ＩＨ−イミダゾール−２−イル）−２Ｈ−１−ベンゾピラシー６−イル］オキシー２．２−ジメチル−Ｎ−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ペンタンアミド、１１、５ −　［２−（２−フェニルエチル）−３−（１−メチル−ＩＨ−イミダゾール− ２−イル）−２Ｈ−１−ベンゾビラン−６−イルコオキシー２．２−ジメチル− Ｎ−（２，４，６−トリメトキンフエニル）ペンタンアミド、１２、　５・　［２−（２−フェニルエチル）−３−（１−メチル・ＩＨ−イミダゾール−２−イル）−２８４−ベンゾビラン−６−イルコオキシー２．２−ジメチル−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ペンタンアミド、１３、５−　［２−（２−（４−フルオロフェニル）エチル）−３−（１−メチル−ＩＨ−イミダゾール−２ −イル）−２Ｈ−１−ベンゾビラン−６−イルコオキシー２，２−ジメチル−Ｎ −（２，６−ジイソプロピルフェニル）ペンタンアミド、１４、５−　［２−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル）−３−（１−メチル−ＩＨ−イミダゾール−２−イル）−２Ｈ−１−ベンゾビラン−６−イル］オキシー２．２− ジメチル−Ｎ−（２，４−ジメトキシフェニル）ペンタンアミド、１５、５−　Ｃ２−（２−（４・フルオロフェニル）エチル）−３−（１−メチル−ＩＨ−イミダゾール−２−イル）−２Ｈ−１−ベンゾビラン−６−イルコオキシー２．２ −ジメチル−Ｎ−シクロへキシルペンタンアミド、１６、、　１−［３−口２−　（２−フェニルエチル）　−３−（１−メチル− ＩＨ−イミダゾール−２−イル）−２Ｈ−１−ベンゾビラン−６−イルコオキシプロピル］シクロペンタン−１−Ｎ−＜２．ｓ−ジイソプロピルフェニル）カルボキシアミド、１７、１−　［３−、［２−（２−フェニルエチル）　−３−（１−メチル−ＩＨ−イミダゾール−２−イル）−２Ｈ４−ベンゾビラン−６−イル］オキシプロピル］シクロペンタン−１−Ｎ−シクロへキシルカルボキンアミド、１８、１−　［３−［２−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル） −３−（１−メチル−ＩＨ−イミダゾール−２−イル）−２Ｈ−１−ベンゾビラン−６−イル］オキシプロピル］ンクロペンタン−１−Ｎ−（２，’６−ジイツブロビルフエニル）カルボキシアミド、１９、５−　［２−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル）・３−（１〜メチル−ＩＨ−イミダゾール−２−イル）−２Ｈ−１−ベンゾビラン−６−イル］オキシ−２，２−ジメチル・Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ペンタンアミド、２０、５−　［２−（２−（４−フルオロフェニル）エチル）−３−（トメチル −ＩＨ−イミダゾール−２−イル）−２Ｈ−１−ベンゾビラン−６−イルコオキシー２，２−ジメチル−Ｎ−（２，４−ジメトキシフェニル）ペンタンアミド、２１、６−　（４，４−ジメチル−５−オキソオクチル）オキシ・２−プロピル −３−（１−メチル−ＩＨ−イミダゾール−２−イル）−２Ｈ−１−ベンゾビラン、２２、６−　（４，４−ジメチル−５−オキソオクチル）オキシ−２−（２ −フェニルエチル）−３−（１−メチル−ＩＨ−イミダゾール−２−イル）−２Ｈ４−ベンゾビラン、２３、６−　（４，４−ジメチル−６−シクロへキシル− ５−オキソヘキシル）オキシ−２−（２−フェニルエチル）−３−（１−メチル −ＩＨ−イミダゾール−２−イル）−２Ｈ−１−ベンゾビラン、及び、２４、メチル５−　［２−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル）−３ −（１−メチル−ＩＨ・イミダゾール−２−イル）−２Ｈ４−ベンゾビラン−６ −イル］オキシ−２，２−ジメチルペンタノエート、これらの単一な異性体もしくは異性体の混合物としてのいずれのもの、及び、これらの医薬的に許容され得る塩。先に番号付けした化合物の構造式はそれらの段階的な番号により示されており、これらは以下の表において報告されている。

発明の化合物及びそれらの塩は、以下の項目を含む方法により取得することが可能であり、ａ　）　Ｚ　１Ｒ１及びＲ２が先に定義しである式（ｒ　Ｉ）の化合物を、Ｘがハロゲン原子もしくは活性エステル基の残基であり、かつ、Ｒ３、Ｒ４、Ｑ及びｎが先に定義しである式（Ｉ　Ｉ　＋）の化合物と反応させ、更に、希望であれば、式（ｒ）の化合物を他の式（１）の化合物に変換し、及び／叉は、所望であれば、式（Ｉ）の化合物をそれらの塩に変換し、及び／叉は、所望であれば、塩を遊離性の化合物に変換し、及び／叉は、所望であれば、式（１）の化合物の異性体の混合物を単一な異性体へと分解する。式（■ＩＩ）の化合物において、Ｘが、ハロゲン原子である場合には、それは、例えば、塩素もしくは臭素である。Ｘが、活性エステルの残基である場合には、それは、例えば、メシルもしくはトシル基であり、トシル基であることが好ましい。式（Ｉ　Ｉ）の化合物の、式（ｒ　Ｉ　Ｉ）の化合物との反応は、周知の方法に従い、適切な塩基性試薬の存在下において、適切な有機溶媒中において行うことができ、四級ブトキシド中においてカリウム四級ブトキンドで、あるいは、アセトン中において無水に２ＣＯ３で、あるいは、ジメチルフォルムアミド中において水素化ナトリウムで行うことが好ましい。この反応は、室温から還流の範囲に亘る温度において行うことができる。式（Ｉ）の化合物の、他の式（１）の化合物への随意の変換は、それぞれにおいて良く知られている方法により行うことができる。このため、例えば、エステル化されたカルボキシ基を含む式（１）の化合物を、室温から約１００℃までの範囲に亘る温度において行われる酸性もしくはアルカリ性加水分解により、遊離のカルボキシ基を含む式（１）の化合物へと変換することができる。

遊離のカルボキシ基を含む式（ｒ）の化合物を、例えば、開運する酸性ハロ化合物、例えば塩素を介する、あるいは、混合した無水化物を介するエステル化反応により、あるいは、過剰量の適切なＣ，−Ｃ４アルキルアルコールでの反応により、あるいは、直接的なエステル化反応、つまりは、例えば、乾燥したＭＣＩもしくはＢＦ３−エテレートもしくは５Ｏｃ１２のような酸性触媒の存在下において、適切なＣｒ　−Ｃ４アルコールで反応させることにより、エステル化されたカルボキン基を含む式（１）の化合物へと変換することができる。式（１）のアミドは、例えば、酸性塩化物から、クロロフォルムのような非プロトン性の溶媒中に溶解している希望アミンで、希望であれば、トリエチルアミンのような酸性スカベンジャーの存在下において、その酸性塩化物を反応させることにより調製することが可能であり、そのかわりには、酸目身を、ジシクロへキシルカルボジイミドのような適切なカップリング試薬の存在下において、希望アミンで縮合することもできる。発明の化合物の随意の塩添加反応、並びに、発明の化合物の異性体の混合物の、単一異性体への分離は、当業者により良く知られている方法に従って行うことが可能である。ＺＳＡＳＲ２及びＲ３が先に定義しであるものである式（Ｉ　Ｔ）の化合物は、式（ｒｖ）の化合物上のβ−説離反応により取得することができ、この場合、ＺＳＲ及びＲ２は先に定義しであるものであり、Ｍは水素もしくはアシル基、特にアセチル基を示している。この反応は、氷酢酸、無水酢酸とピリミジンとの混合物、ジメチルフォルムアミド（ＤＭＦ）　、もしくはジメチルスルフオキシド（ＤＭＳＯ）　、あるいはベンゼンのような適切な溶媒の存在下において、例えば、濃厚なＨ２ＳＯ，、ＨＣＩ、もしくはｐ〜トルエンスルフォン酸のような強酸が、適切な量、たとえ触媒的な量でさえも存在する条件で、約５０ ℃から還流温度までの範囲に亘る温度で行うことができる。同一の変換は、式（ＩＶ）の化合物を、例えば、塩酸、もしくは臭化水素酸のような濃厚な液中で還流することによって行うこともできる。式（ｒｖ）の化合物中で、Ｍがアシル基、特に、アセチル基である場合には、この反応を、一般的には約２００℃から約３００℃までの範囲の温度においての熱分解により行うこともできる。

式（ｉ　Ｉ　ｒ）の化合物は既知の化合物である。Ｍが水素を示し、Ｚ、Ａ、Ｒ及びＲ３が先に定義されたものである式（ｒｖ）の化合物は、例えば、式（Ｖ）の化合物の還元により取得するこの場合、Ｚ、Ｒ及びＲ２は先に定義されたものである。

この還元反応は、例として、例えばメチルもしくはエチルアルコール、あるいは、水とエチルアルコールの混合物のような適切な溶媒中での、例えばＮ　ａ　Ｂ　Ｈ４のようなアルカリ金属の水酸化ホウ素での処理、あるいは、例えば、ジエチルエーテルもしくはテトラヒドロフランのような無水溶媒中での、Ｌ　Ｉ　Ａ　Ｌ　Ｈ＜での処理による、良く知られた方法により、どちらの場合においても、一般的には、０℃から還流温度までの範囲の温度において、反応時間を約１時間から６時間へと変えて行うことができる。Ｍがアシル基である式（ＩＶ）の化合物は、例えば、関連的な式（ｒ　ｖ）の化合物でＭが水素であるものを、適切なハロ化アシル、好ましくは塩化物で反応させることにより取得することができる。塩化アセチルでのこの反応は、無水ピリジン、あるいは、例えば無水ベンゼンのような不活性溶媒中において、希望であれば、トリエチルアミンのような塩基が等モル量存在する条件において、室温から約１００℃までの範囲での温度で行う。Ｚが−ＣＨ２−である式（Ｖ）の化合物は、好ましくは、例えば、ポリリン酸の存在下というようなフリーデル−クラフッ反応の条件下での閉環により、関連的な式％式％チル酸から取得することができ、この場合、Ｒ及びＲ２は先に定義されたものである。式（ｖＢの化合物は、順に、関連的なニトリル（ＶＩＩ）から、好ましくは、例えば、ヒドロアルコール性溶液中に溶解している水酸化カリウムでの処理のような、アルカリ性の加水分解により取得することができ、ニトリル（ｖＩｒ）は、例工ば、ＤＭＦもしくはＤＭＳＯのような適切な溶媒中に溶解している水素化ナトリウムのような強塩基の存在下における反応により、既知の化合物である関連的な２−シアノ−メチルイミダソール（Ｖｌｌｌ）、あるいは、既知の化合物でもあり、あるいは既知の方法により簡単に調製することが可能である式（ｒＸ）の適切なフェニルエチルハロ化合物から取得することができ、この場合、Ｈａｔは、例えば塩素もしくは臭素のようなＩ＼ロゲンを意味し、Ｒ及びＲ２は先に定義されたものである。

■ Ｚが一〇−である式（Ｖ）の化合物は、例えばＪ、Ｈｅｔ。

Ｃｈｅｍ、２３巻、１６９３ページ、１９８６年、に記載されているような既知の方法による、例えば適切なアセチルサリチル塩化物の、適切な２−メチル−イミダゾール誘導体との反応により調製することができる。

薬剤学発明の化合物は、コレステロールの細胞内エステル化を調節しくＳｕｃｋｌｉｎｇ　Ｋ、Ｅ、Ｓｔａｎｇｅ　Ｅ、Ｆ、、Ｊ。

Ｌｉｐ、Ｒｅｓ、２６巻、６４７ページ、１９８５年）、そのためコレステリルエステルの細胞内蓄積を調節する酵素アシルＣｏＡ・コレステロールアセチルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ−ＥＣ２，３，１，２６）の阻害活性を示す。この酵素の活性は、アテローム性動脈硬化症性斑中のエステル化コレステロールの蓄積が、優位に起こる結果の一つであるアテローム性動脈硬化症の過程中にかなり増大する（ＢｒｅｃｈｅｒＰ、　、Ｃｈａｎ　Ｃ，、Ｂ、Ｂ、Ａ、６１７巻、４５８ページ、１９８０年）。

ＡＣＡＴもコレステロールの腸吸収における問題解決の手掛かりとなるような役割を担っており、この酵素の顕著な活性が、数々の動物種からの腸粘膜細胞中に観察されている（Ｈｅｉｄｓｒ　Ｊ、Ｇ、、Ｐｉｃｋｅｎｓ　Ｃ，Ｅ、、ＫｅｌｌｙＬ、Ａ、　、Ｊ、Ｌｉｐ、Ｒｅｓ、２４巻、１１２７ページ、１９８３年）。

それらのＡＣＡＴ阻害活性のために、本発明の化合物は、抗脂肪血症活性を有する一方で、直接的な抗アテローム性動脈硬化症薬としても作用し、アテローム性斑の進展を阻害することが可能であり、そのため、特に、例えば心筋梗塞及びアンギナのような冠状心疾患（ＣＨＤ）を予防するために使用することができる。

このため、例えばは乳類、つまりヒト及び動物を、式（ｒ）の化合物もしくはそれらの薬剤学的に容認され得る塩の、治療に有効な量をそれらの動物に投与することを含む方法により治療することができる。このようにして、ヒト及び動物の状態が改善できる。

この酵素の活性及び発明の化合物による酵素の調節は、アテローム性動脈硬化症のウサギの胸郭大動脈（動脈内膜中側）からのミクロゾーム調製物において、主に、Ｆ、Ｐ、Ｂｅ１ｌ（Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ　３８巻、８１ページ、１９８１年）に従い、当研究室で調査されている。表１は、例えば本発明による４種類の代表的な化合物をテストすることにより得られた結果を例示する。

（＋−）−５−［２−（２−フェニルエチル）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２８−１−ベンゾビラン−６−イル］オキシ−２，２− ジメチル−Ｎ−（２゜６−ジイツプロビルフエニル）ペンタンアミド（内部コードＦＣＥ　２６７３４）；エチル（＋−）−１−［３−（２−（２−フェニルエチル）−３−（１−メチル −ＩＨ−イミダゾール−２−イル）−２Ｈ−１−ベンゾビラン−６−イル）オキシプロビルコ　シクロペンタン−１−カルボキシレート（内部コード　ＦＣＥ　２７０５１）（〒−）−５−Ｃ２−（２−（４−フルオロフェニル）エチル）− ３−（１−メチル−ＩＨ−イミダゾール−２−イル）−２Ｈ−１−ベンゾビラン −６−イル）オキシ−２，２−ジメチル−Ｎ−シクロへキシルペンタンアミド（内部コード　ＦＣＥ２７１１６）；（士−）−５−［２−（２−（２，４−フルオロフェニル）エチル）−３−（１ −メチル−ＩＨ−イミダゾール−２−イビレ）−２Ｈ４−ベンゾビラン−６−イル）オキシ−２，２−ジメチル−Ｎ−（２，６−ジイツブロビルフエニル）ペンタンアミド（内部コード　ＦＣＥ　２７１１３）、良く知られている化合物、ベザフィプレート（Ｂｅｚａｆ　１ｂｒａｔｅ）及び、ｒＷＯＪ　８９１０８６４６で知られている従来の技術による化合物エチル（＋　−）　−ｓ　−［２−プロピル−３−（１−メチル−ＩＨ−イミダゾール−２−イル）−２Ｈ−ベンゾビラン−６−イル］オキシー２．２−ジメチルペンタノエート（内部コード　ＦＣＥ２５１８４）。

色↓ アテローム性動脈硬化症のウサギの胸郭大動脈からのミクロゾーム中のＡＣＡＴ阻害についてのＩＣ５ｏ値ＡＣＡＴ阻害についてのｒｃｓｔ＋値により、本発明の化合物が、インビトロ（ウサギ動脈のミクロゾーム）での阻害活性が既に示されている化合物であるベザフイプレート（ＨｕｄｓｏｎＨ，、Ｄａｙ　Ａ、、Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ　４５巻、１０９ページ、１９８２年）と比較して５０００倍以上効力があり、かつ、従来の技術による化合物、ＦＣＥ２５１８４と比較して１０倍以上効力があるという事実が得られた。本発明の化合物のヒト成人に対する経口投与に適する用量レベルは、関与する患者の疾患、年令及び体重に依存し、−日１回から３回分の用量当たり約５０ｍｇから約５００ｍｇの範囲であることができる。例えば、（＋−）−５−［２−（２−フェニルエチル）−３−（１−メチル−ＩＨ−イミダゾール−２・イル）−２Ｈ−１−ベンゾビラン−６−イル］オキシ−２，２−ジメチル−Ｎ−（２，６−ジイツブロピルフエニル）ペンタンアミドは、この範囲における用量での経口的投与に適している。

発明の化合物の毒性は、ごく少量であり、そのため、それらを治療において安全に使用することが可能である。９時間絶食させたマウス及びラットを増加的用量の単式投与で治療し、その後飼育容器に戻し、普通に飼育した。急性毒性の配向性（Ｌ　Ｄ　ｓｏ）を、治療後７日目に査定し、例えば、８００ｍｇ／Ｋｇよりも大きい価のＬＤ５ｏが、ＦＣＥ　２７１１６としてコードされている化合物に対してマウスにおいて発見された。発明の化合物を、例えば、経口的には、錠剤、カプセル、糖もしくはフィルムでコートした錠剤、液体溶液、あるいは懸濁液のような剤様々な用量剤型において投与することが可能である。

発明は、薬剤学的に容認され得る賦形剤（これは担体もしくは希釈剤であることができる）と会合している発明の化合物を含む医薬組成物を含む。この、発明の化合物を含む医薬組成物は、一般的には、従来の方法により調製され、薬剤学的に適切な剤型で投与される。例えば、固体の経口用剤型は、活性化合物、例えば乳酸、デキストローズ、サッカロース、セルロース、コーンスターチ、もしくはイモのスターチのような希釈剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムもしくはカルシウム、叉はポリエチレングリコールのような潤滑剤、例えばスターチ類、アラビアゴム類、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、もしくはポリビニルピロリドンのような結合剤、例えばスターチ、アルギン酸、アルギン酸塩もしくはスターチのナトリウムグリコレートのような抗凝集剤、起泡用混合物、染色剤、甘味料、レシチン、ボチソルベート、ラウリル硫酸のような湿潤剤、及び、一般的には、薬剤学的な調剤法に用いられる無毒性で薬剤学的に不活性な物質を含んでいてよい。当該薬剤学的調製剤は、既知の方法、例えば、混合化、顆粒化、錠剤化、糖コート、もしくはフィルムコート化過程の方法により製造することができる。経口的投与のための液体分散剤は、例えばシロップ、エマルジョン、及び懸濁液のようなものである。

シロップは、担体として、例えば、サッカロース、もしくは、グリセリン叉はマニトール叉はソルビトールとサッカロースとを含み、特に、糖尿病患者に対して投与するためのシロップは、担体として、グルコースへと代謝される可能性のない、あるいは、例えばソルビトールのように非常に少量のみがグルコースへ代謝される産物のみを含むことができる。懸濁液及びエマルジョンは、担体として、例えば天然ゴム、アガロース、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロール、もしくはポリビニルアルコールを含むことができる。以下の実施例は、発明を説明するが、限定はしない。

実施例１無機性の油脂中の、つまり無水ジメチルフォルムアミド（５ｍｌ）中の８０％分散液として９８ｍｇの水素化ナトリウム（３，３ｍｍｏ　Ｉ）の攪拌懸濁液に、ＤＭＦ（５ｍｌ）中に溶解している０、５ｇの２−（２−フェニルエチル）−３ −（１−メチル・ＩＨ−イミダゾール−２−イル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン− ６−オール（１６４ｍｍｏ　１）を、室温にて、５分間に亘り滴下する。ガスの放出が停止した後、０．４６７ｇのエチル５−ブロモ−２，２−ジメチルペンタノエート（１，９７ｍｍｏ　ｌ）を、一度に加え、２時間攪拌を継続する。

反応混合物を水（７０ｍｌ）の中に注ぎ、エチルアセテート（３Ｘ３０ｍｌ）で抽出し、化合している有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを通して乾燥させる。減圧化で溶媒を除去した後、残存物をシリカゲルカラムでクロマトグラフィーにかけ（溶出液はｎ−ヘキサン：エチルアセテート　６０：４０）、明黄色の油状物である０、５６ｇ　（７４％）のエチル（千−）−５−／２−　（２− フェニルエチル）−３−（１−メチル−ＩＨ−イミダゾール−２〜イル）−２８４−ベンゾビラン−６−イル／オキシ−２，２−ジメチルペンタノエートを得た。

元素分析　（）（Ｎ実測値　７２．６６　７．４７　５．５９Ｃ３ｏＨ３６Ｎ２０４の計算値７２．３４　７．４２　５．７３ ’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＬ　ｓ　、２００　Ｍ　Ｈｚ　）１　、　２５　９　Ｈｍ　ＯＣＨ２以旦３−Ｃ（旦旦、）２− １．７０　４Ｈｍ　ＯＣＨＣＨ２ＣＨ２２，００２Ｈｍ　ＣＨＣＨ □２２２−　８２　２　Ｈｍ　ＣＨ２Ｃ旦２Ｐｈ３．７７　３Ｈｓ　ＮＣＨ３４，１１２Ｈｑ　Ｊ＝７．１Ｈｚ −Ｏ９旦２　ＣＨｓ５．４６　１Ｈｄｄ　Ｊ＝９．５Ｈｚ類似する方法で処理することにより、以下の化合物を調製することが可能である：エチル（＋−）−５−［２−ベンジル−３−（１−メチル−ＩＨ−イミダゾール −２−イル）−２Ｈ−１−ベンゾビラン−６−イル〕オキシ−２，２−ジメチルペンタノエート（明黄色油状物）元素分析　ＣＨＮ実測値　７２．８０　７゜４０　５．８４０２９Ｈ３４Ｎ２°４′）計算値７３．３９　７．２２　５．９０ ’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＬ　３．２００　Ｍ　Ｈｚ　）１．２５　９Ｈｍ　０ＣＨ２ＣＨ３ −Ｃ（ＣＨ）　−ＣＯ− □３２１　、　７０　４　Ｈｍ　ＯＣＨ２Ｃ旦２旦旦、−３−０５２Ｈｍ　ＣＩ（２Ｐ　ｈ３．７８　３Ｈｓ　Ｎ旦旦３３．９２　２Ｈｍ　ＱＣＣ２０−ＣＨ２４、１２２Ｈ’　Ｑ　Ｊ＝７．　０Ｈｚ −Ｏ９旦２　ＣＨ３５，６６１Ｈｄｄ　Ｊ＝７．９Ｈｚエチル（＋−）−５−Ｃ２−（２−（４−フルオロフェニル）エチル）−３−（１−メチル−ＩＨ−イミダゾール−２−イル）−２Ｈ−トペンゾビラン−６−イルコオキシー２．２−ジメチルペンタノエート（明黄色油状物）元素分析　ＣＨＮ　Ｆ実測値　７１．２０　７．０１　５．４６　３．６９Ｃ３０Ｈ３ＳＦＮ２０４の計算値７１．１０　６．９６　５．５３　３．７５’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＬ　３．２００　Ｍ　Ｈｚ　）１．２４　９Ｈｍ　−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３−Ｃ（旦旦３）２− １．７０　４Ｈｍ　０ＣＨ２ＣＨ２旦旦２２．００　−　２Ｈｍ　−ＣＨ−ＣＨ２−４ＦＰｈ□２２．８０　２Ｈｍ　ＣＨ２−ＣＨ２−４ＦＰｈ３．７８　３Ｈｓ　Ｎ旦旦３３．９０　２Ｈｍ　ＱＣ旦旦４．１１　２Ｈｑ　Ｃｏｏ■２ＣＨ３５，４３１Ｈｄｄ　０ＣＨ６，６０−７，１０１０Ｈｍ　芳香性エチル（＋−）−１−［３−（２−（２−フェニルエチル）−３−（１−メチル −ＩＨ−イミダゾール−２−イル）−２Ｈ−１−ベンゾビラン−６−イル）オキシプロピルコシクロペンタン−１−カルボキシレート（低温融解性固体）元素分析　ＣＨＮ実測値　７４゜５６　７．４０　５．３７Ｃ３２Ｈ３８Ｎ２ｏ４の計算値７４．６８　７．４４　５．４４ ’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＬ　３．２００　Ｍ　Ｈｚ　）Ｌ、２５　（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ。

−ＣＯＯＣＨ２旦旦、）１　６０　（ｍ、ＩＯＨ，脂肪族、−ＣＨ２−）２．１０　（ｍ、、４Ｈ，Ｃ旦２　ＣＨ２−Ｐ　ｈ　。

−ＣＨ２−）２−　８２　（ｒｎ−、２ｆ（ＳＣＨ２Ｃ旦２Ｐｈ）３．７７　（ｓ、３Ｈ，Ｎ ■３）３．８９　（ｍ、２Ｈ，Ｏ旦旦２）４．１２　（ｑ、Ｊ−７，１Ｈｚ、２Ｈ，Ｃｏｏ以旦２）５．４６　（ｄｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ　Ｊ＝９．５Ｈｚ。

ＬＨ，０ＣＨ）６．６０−７．２５　（ｍ、ＩＩＨ，芳香性、）（＋−）−６−（４，４−ジメチル−６−シクロへキシル−５−オキソヘキシル）オキシ−２−（２−フェニル −エチル）−３−（１−メチル−ＩＨ−イミダゾール−２−イル）−２Ｈ−１− ベンゾビラン（明黄色油状物）元素分析　ＣＨＮ実測値　７７．４６　８．２５　５．１３Ｃ３５Ｈ４４Ｎ２０３の計算値７７．７４　８．２０　５．１８１Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＬ　３．２００　Ｍ　Ｈｚ　）１．１３　６Ｈｓ　Ｃ（以上３）２１．４２　１Ｈｍ　ＣＭ（シフｏＨｅｘ）（シクロＨｅｘ）、２．４６　２Ｈｍ２．８０　２Ｈｍ　ＣＨ２Ｃｌ（２Ｐｈ３．７６　３Ｈｓ　ＮＣＨａ３．８６　２Ｈｍ　Ｏ旦旦。

５．５０　１Ｈｄｄ　Ｊ＝３．７Ｈｚメチル（＋−）−５−［２−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル）− ３−（１−メチル−ＩＨ−イミダゾール−２−イル）−２Ｈ−１−ベンゾビラン −６−イル］オキシ−２゜２−ジメチルペンタノエート（白色粉末、融点、１２７−１２９℃）元素分析　ＣＨＮ　Ｆ実測値　６７．９５　６．３１　５．４０　７．５０Ｃ２９Ｈ３２Ｆ　２　Ｎ　２０４　ノ計算値６８．２２　６．３２　５．４９　７．４４エチル（十−）− ５−［２−フェニルエチル）−３−（１−メチル−ＩＨ−イミダゾール−２−イル）−２Ｈ−１−ベンゾビラン−７・イルコオキシー２，２−ジメチルペンタノエート（明黄色油状物）元素分析　ＣＨＮ実測値　７３．７１　７．５０　５．８５０３０Ｈ３６Ｎ２０４″計算値７３．７４　７，４２　５．７３ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ　、２００ＭＨｚ）１．１９　６Ｈｓ　Ｃ（以上３）２１．２３　３Ｈｔ　Ｊ＝７．ｌＨ２Ｃ０ＯＣＨ２旦旦。

１　、　７０　４　Ｈｍ　ＯＣＨ２２Ｈｍ　Ｐ　ｈ　ＣＨ２Ｃ旦２２゜６３−３．００２　Ｈｍ　Ｐ　ｈ　ＣＨ２ＣＨ２３，７５１Ｈｓ　Ｎ旦旦３３．９０　２Ｈｍ　Ｏ旦ｆ（２ＣＨ２４，１１２Ｈｑ　Ｊ＝７．１Ｈｚｃｏｏ以旦２　ＣＨ３５．４９　１Ｈｄｄ　Ｉ＝３．６ＨｚＪ＝９．３Ｈｚ　０ＣＲ６，４５−７，３０１１）１　ｍ　芳香性イソプロピル（＋−）−５−［２−（２−フェニルエチル）−３−（１−メチル−ＩＨ−イミダゾール−２−イル）− ２Ｈ−１−ベンゾビラン−６−イル］オキシ−２，２−ジメチルペンタノエート（明黄色油状物）元素分析　ＣＨＮ実測値　７３，９５　７，７０　５．５２Ｃ３１Ｈ３８Ｎ２ｏ４の計算値７４．０７　７．６２　５．５７ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３．２００ＭＨｚ）１．１８　６Ｈｓ　（以上３）２Ｃ１，２１６Ｈｄ　Ｉ＝６．３Ｈｚ（立上３）　２　ＣＨ１，７０４Ｈｍ　０ＣＨ２ＣＨ２旦旦２１、　９０−２．　２５２　Ｈｍ　Ｐ　ｈ　ＣＨ２Ｃ旦２２、　６５−３．　００２Ｈｍ　Ｐｈ旦以上　ＣＨ２３，７８３Ｈｓ　Ｎ（以旦３）３．９０　２Ｈｍ　Ｏ以旦２４．９８　１Ｈｅｐｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ（ＣＨ３）２且旦５、　４７　１Ｈｄｄ　Ｊ＝３．　６ＨｚＪ＝９．５Ｈｚ　０ＣＨ６，５５−７，２５１１Ｈｍ　芳香性（＋−）−６−（４，４−ジメチル−５−オキソオクチル）オキシ−２−プロピル−３−（１−メチル−ＩＨ−イミダゾール−２−イル）−２Ｈ−１−ベンゾビラン元素分析　ＣＨＮ実測値　７２．９０　８．６３　６．４８０２６Ｈ３６Ｎ２０３′）計算値７３．５５　８．５４　６．５９（明黄色油状物） ’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＬ　３．２００　Ｍ　Ｈｚ　）１９０　６Ｈｍ　ＣＨＣＨ。

□３２ＣＨＣＨ □３２１．１４　６Ｈｓ　（以上３）２Ｃ２，４５２Ｈｔ　Ｊ＝７．１Ｈｚ以旦２ＣＯ３，８５２Ｈｍ　Ｏ以上２３．９１　３Ｈｓ　Ｎ以旦３５．４８　１Ｈｄｄ　Ｊ＝３．０ＨｚＪ＝９．８Ｈｚ　Ｏ以旦６．６０−７．２５６Ｈｍ　芳香性及び、（＋−）−６−（４，４−ジメチル−５−オキソオクチル）オキシ−２− （２−フェニルエチル）−３−（１−メチル−ＩＨ−イミダゾール−２−イル） −２Ｈ−１−ベンゾビラ元素分析　ＣＨＮ実測値　７５．９３　７．９０　５．６０Ｃ３１Ｈ３６Ｎ２０３の計算値７６．５１　？、８７　５．７５（明黄色油状物）１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ　、２００ＭＨｚ）０．８９　３Ｈｔ　Ｊ＝７．３ＨｚＨＣＨ □３２１．１４　８Ｈｓ　（ＣＨ３）　２Ｃ２、　７０−２．　９０２Ｈｔ　Ｊ＝７．２Ｈｚ３　、９０　２　Ｈｍ　ＯＣＨ２５，４８１Ｈｄｄ　Ｊ＝３．３ＨｚＪ＝９．９Ｈｚ　０ＣＲ６、６０−７，２５（十−）−１−Ｃ３−Ｃ２−（２−（４−フルオロフェニル）エチル）−３−（１−メチル−ＩＨ−イミダゾール−２−イル）−２Ｈ−１−ベンゾビラン−６− イルコオキシプロピルコー１＝　［１−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）エチルフシクロペンタン；（＋−）−１−Ｃ３−Ｃ２・　（２−（４−フルオ。フェニル）エチル）・３− 　（１−メチル−ＩＨ−イミダゾール−２−イル）−２Ｈ−１−ベンゾビラン− ６−イル］オキシプロピル］−１−（１−オキソヘプチル）シクロペンタン：（＋−）−７−（４，，４−ジメチル−６−シクロへキシル−５−オキソヘキシル）オキシ−２・／２−（４−フルオロフェニル）エチル／−３−（１−メチル− ＩＨ−イミダゾール−２−イル’）−２Ｈ−１−ベンゾビラン；（千−）−６−［４，４−ジメチル−６−（４−フルオロフェニル）−５−オキソヘキシル／オキシー２−　Ｃ２−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−（１−メチル−ＩＨ−イミダゾール−２−イル）−２Ｈ−１−ベンゾビラン；（＋ −）−６−（４，４−ジメチル−ｆ３−　（２，４−ジメトキシフェニル）−５ −オキソヘキシル／オキシ−２−（２−（４−フルオロフェニル）エチル）−３ −（１−メチル−ＩＨ−イミダゾール−２−イル）−２Ｈ−１−ベンゾビラン；（＋−）−７−（４，４−ジメチル−６−シクロへキシル−５−オキソヘキシル）オキシ−２−（２−フェニルーエチル）−３−（１−メチル−ＩＨ−イミダゾール−２−イル）−２８−１−ベンゾビラン；６−（４，４−ジメチル−６・シクロへキシル−５−オキソヘキシル）オキシ− ２−（２−フェニルエチル）−３−（１−メチル−ＩＨ−イミダゾール−２−イル）−２Ｈ−１−ベンゾビラン、及び、１−　［３−［２−（２−（４−フルオロフェニル）−エチル）−３−（１−メチル−ＩＨ−イミダゾール−２−イル） −２８−１−ベンゾビラン−６−イルコオキシプロピル］−１−［−オキソ−２ −（４−フルオロフェニル）エチル］０．５Ｎのメタノール性水酸化カリウム溶液中のエチル５−／２−（２−フェニルエチル）−３−（１−メチル＝ＩＨ−イミダゾールー２−イル）−２Ｈ−１−ベンゾビラン−６−イル／オキシ−２，２ −ジメチル−ペンタノエートの１ｇ（２，０５ｍｍｏ　ｌ）の溶液を５時間還流する。溶媒を吸引下で蒸発させ、残存物を水（８０ｍ）に溶解する。この使用液をエチルアセテート（２Ｘ６０ｍｌ）で洗浄し、ｐＨを１ＮのＨＣＩで約６に合わせる。沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄し、吸引下で乾燥させて、０．５４ｇの５−［２−（２−フェニルエチル）−３−（１−メチル−ＩＨ−イミダゾール −２−イル）−２Ｈ−１−ベンゾビラン−６−イルコオキシー２，２−ジメチルペンタン酸を得る。

白色粉末、融点　１２７−１２８℃ 元素分析　ＣＨＮ実測値　７２，５５　６．９６　６．０２Ｃ２８Ｈ３２Ｎ２０４の計算値？３．０１　７．００　６．０８類似した方法で処理することにより、以下の化合物を調製することが可能である：　（＋−）−１−Ｃ３−（２−（２−〕二ニルエチル）−３−（１−メチル− ＩＨ−イミダゾール−２−イル）−２Ｈ−１−ベンゾビラン−６−イル）オキシプロピルコシクロペンタン−１−カルボキシル酸；白色粉末、融点　１６９−１７１℃ 元素分析　ＣＨＮ実測値　７４．００　７．１０　５．６９０３０Ｈ３４Ｎ２０４の計算値７４．０５　７．０４　５．７６（＋−）−５−［２−（２−（４−フルオロフェニル）エチル）−３・（１−メチル−ＩＨ−イミダゾール−２−イル）−２Ｈ−１−ベンゾビラン−６−イル］オキシ−２，２−ジメチルペンタン酸。

白色粉末、融点　１４０−１４１℃ ４１℃元素　ＣＨＮ　Ｆ実測値　７０．２０　６．６５　５，８０　４．８０２８Ｈ３１ＦＮ２０１の計算値７０．２７　６．５３　５，８５　３．９実施例３実施例２項からの酸ＣＩ　ＯＯｇ）を４０ｍ１のクロロフォルムに溶解する。これに、塩化オキサリル（０，６０ｍ１）及びＤＭＡ　（０，０５ｍ１）を滴下して加える。結果として得られる溶液を室温で一晩攪拌し、その後、吸引下で濃縮する。残存物をトルエン（１０ｍｌ）に溶解し、トルエン（１０ｍ　ｌ）中に溶解している２、６ジイソプロピルアニリン（０，４４ｍ１）及びトリエチルアミン（０，３２ｍ））の溶液にゆっくりと添加する。結果として得られる混合物を室温で４時間攪拌し、水で洗浄し、乾燥化して、更に、吸引下で蒸発させる。残存物を、シリカゲル力ラムでクロマトグラフィーにかけ（溶出液　ｎ−ヘキサン／エチルアセテート　３：２）、０１８０ｇの（＋−）−５−１−（２−フェニルエチル）−３−、（１−メチル−ＩＨ−イミダゾール−２−イル）−２８−１ −ベンゾピラン−６−イル］オキシ−２，２−ジメチル−Ｎ−（２，８−ジイソプロピル−フェニル）ペンタンアミドを得る。

白色粉末、融点　１０８−１１０℃ １０℃元素　ＣＨＮ実測値　？、６．７３　７．９０　６．８１Ｃ４ＧＨ４９Ｎ３０３の計算値７７．５０　？、９６　６．７７類似した方法で処理することにより、以下の化合物を調製することが可能である　（＋−）−５−口２−　（２−フェニルエチル）−３−、（１−メチル−ＩＨ −イミダゾール−２−イル）−２１（−１−ベンゾピラン−６−イル］オキシ− ２，２−ジメチル−Ｎ−（２，４，ロートリフルオロフェニル）ペンタンアミド。

白色粉末、融点　６７−６９℃ 元素分析　ＣＨＮ　Ｆ実測値　６９．１２　５．９１　７．００　９．７５Ｃ３４Ｈ３４Ｆ３Ｎ３０３ ′）計算値６９．２４　５．８１　７．１２　９．６６（＋−）−５−Ｃ２−（２−フェニルエチル）−３−（１−メチル−ＩＨ−イミダゾール−２−イル）−２Ｈ−１− ベンゾピラン−６−イル］オキシ−２，２−ジメチル−Ｎ−（２，４−ジメトキシ−フェニル）ペンタンアミド。

白色粉末、融点　５５−５７℃ 元素分析　ＣＨＮ実測値　７２．２１　６．９８　６．９５Ｃ３６Ｈ４１Ｎ３０５の計算値７２．５８　６．９３　７．０５（＋−）−１−［３−［２−（２−フェニルエチル）−３−（１−メチル−ＩＨ −イミダゾール−２−イル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル］オキシプロピル］クロロペンタン−１−（Ｎ−２，６−ジイツプロピルフエニル）カルボキシアミド１白色粉末、融点　１４４−１４６℃ ４６℃元素　ＣＨＮ実測値　７７．７５　７．９８　６．３９Ｃ４２Ｈ５１Ｎ３０３の計算値７８．１０　７．９８　６．５０（＋−）−１−［３−〔２−（２−フェニルエチル）−３−ド。

（１−メチル−ＩＨ−イミダゾール−２−イル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６ −イル］オキシプロビルコクロロベンタン＝１−Ｎ−シクロへキシルカルボキシアミド；白色粉末、融点　８８−９０℃ 元素分析　ＣＨＮ実測値　７６．００　？、９０　７．３０Ｃ３６Ｈ４５Ｎ３０３の計算値７６．１５　７．８２　７．２７（＋−）−１−［３−［２−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル）− ３−（１−メチル−ＩＨ−イミダゾール−２−イル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン −６−イル〕オキシプロピル］　シクロペンタン−１−Ｎ−（２，６−ジイツブロピルフエニル）カルボキシアミド；白色粉末、融点　１１１−１１３℃ １３℃元素　ＣＨＮ　Ｆ実測値　７２．５８　７．３０　６．１０　５．６１０４２Ｈ４９Ｆ３Ｎ２°３ ′）計算値７３．９８　７．２４　６．１６　５．５７（＋−）−５−Ｃ２−（２−（４− フルオロフェニル）エチル）−３−（１−メチル−ＩＨ−イミダゾール−２−イル）−２Ｈ−１−ベンゾビラン−６−イル］オキシ−２，２−ジメチル−Ｎ−インブチルペンタンアミド；元素分析　ＣＨＮ実測値　７１．９１　７．６２　７．７５Ｃ３２Ｈ４ｏＦＮ３０３の計算値７２．０１　？、５５　７．８７明黄色の低融点固体 ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　、２００ＭＨｚ）０．８８　６Ｈｄ　Ｊ＝６．７ＨｚＣＨ（以上３）２１．１９　６Ｈｓ　Ｃ（以上、）２１．９０−２．２０２　Ｈｍ　Ｐ　ｈ　ＣＨ２Ｃ旦２２．６０−２．９５２Ｈｍ　Ｐｈ以月旦２ＣＨ２３０５２Ｈｍ　Ｃ０ＮＨＣ旦２３．７８　３Ｈｓ　ＮＣ旦旦３　、　８７　２　Ｈｍ　ＯＣＨ２５，４１１Ｈｄｄ　Ｊ＝３．５ＨｚＪ＝９．　４Ｈｚ６、　５５−７．　１０１０Ｈｍ　芳香性（＋−）−５−［２−（２−フェニルエチル）−３−（１−メチル−ＩＨ−イミダゾール−２−イル）−２Ｈ−１−ベンゾビラン−６−イル］オキシ−２，２− ジメチル−Ｎ−（２，４゜６−ドリメトキシフエニル）ペンタンアミド；元素分析　ＣＨＮ実測値　７０゜８４　７．０５　６．６６Ｃ３□Ｈ４３Ｎ　３０　ｓの計算値７１０１　６．９２　６．７１白色粉末、融点　５８−６０℃ （＋−）−５−［２−（２−（４−フルオロフェニル）エチル）−３−（１−メチル−ＩＨ−イミダゾール−２−イル）−２Ｈ−１−ベンゾビラン−６−イル〕オキシ−２，２−ジメチル−Ｎ−（２，６−ジイツプロビルフエニル）ペンタンアミド。

元素分析　ＣＨＮ　Ｆ実１１！Ｉ値　７５，００　７．５４　６．４５　３．０６Ｃ４ｏ　Ｈｔ、　ａ　Ｆ　Ｎ　３０３の計算値７５．３２　７．５９　６．５９　２．９８白色粉末、融点　７０−７１℃ （＋−）−５−［２−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル）−３−（１−メチル−ＩＨ−イミダゾール−２−イル）−２Ｆ（−１−ベンゾビラン−６ −イル］オキシ−２，２−ジメチル−Ｎ−（２，４−ジメトキシフェニル）ペンタンアミド：元素分析　ＣＨＮ　Ｆ実測値　６７．９８　８，３２　６゜５５６．１０Ｃ３６Ｈ３９Ｆ２　Ｎ３０５の計算値６８．４４　６，２２　６．６５　６．０１明茶粉末、融点　５１−５３℃ Ｃ＋−）−５−［２−（２−（４−フルオロフェニル）エチル）−３−（１−メチル−ＩＨ−イミダゾール−２−イル）−２Ｈ−１−ベンゾビラン−６−イルコオキシー２，２−ジメチル−Ｎ−シクロへキシルペンタンアミド：元素分析　ＣＨＮ　Ｆ実測値　７２．３９　７．６１　７．４２　３．４５Ｃ３４Ｈ４２Ｆ　Ｎ　３０３　’）計算値７２．９５　７，５６　７．５０　３．３９明茶粉末、融点　５３−５５℃ （＋−）−５−［２−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル）−３−（１−メチル−ＩＨ−イミダゾール−２−イル）−２）Ｔ−１−ベンゾビラン−６ −イル］オキシ−２，２−ジメチル−Ｎ−（２，６−ジイツプロピルフエニル）ペンタンアミド；元素分析　ＣＨＮ　Ｆ実測値　７２．９７　７．２６　６．３６　５．８０Ｃ４ｏＨ４７Ｆ２Ｎ３０３の計算値７３．２５　７，２２　６．４１゛　５．７９白色粉末、融点　６９−’Ｍ℃ （＋−）−５−［２−（２−フェニルエチル）−３−（１−メチル−ＩＨ−イミダゾール−２−イル）−２Ｈ−１−ベンゾビラン−６−イル］オキシ−２，２− ジメチル−Ｎ−シクロヘキシルペンタンアミド。

元素分析　ＣＨＮ実測値　７５．２０　７．８８　７．６０Ｃ３４Ｈ４３Ｎ３０３の計算値７５．３８　８．００　７．７５明黄色粉末、融点　４８−５０’Ｃ（分解）（＋−）・５−　［２−（２−（４ −フルオロフェニル）エチル）−３−（１−メチル−ＩＨ−イミダゾール−２− イル）−２Ｈ−ベンゾビラン−６−イル］オキシ−２，２−ジメチル−Ｎ−（２，４−ジメトキシフェニル）ペンタンアミド；元素分析　ＣＨＮ　Ｆ実測値　６９，９８　６．４１　６．７５　３．１５Ｃ３６Ｈ４ａ　Ｆ　Ｎ　３０　ｓの計算値７０．４５　６，５６　６．８４　３．０９明茶色粉末、融点　５０−５２℃ （＋−）−６−（４，４−ジメチル−５−オキソオクチル）オキシ−２−（２− フェニルエチル）−３−（１−メチル−ＩＨ−イミダゾール−２−イル）−２８ −１−ベンゾビラン：（＋−）−５−Ｃ２−（２−（４−フルオロフェニル）エチル）−３−（イミダゾール−２−イル）−２Ｈ−１−ベンゾビラン−６−イル］オキシ−２，２−ジメチル−Ｎ−（２，６−ジイツプロピルフエニル）ペンタンアミド；（＋−）−５−［２−（２−フェニルエチル）−３−（１−メチル− ＩＨ−イミダゾール−２−イル）−２８−１−ベンゾビラン−７−イル］オキシ −２，２−ジメチル−Ｎ−（２，６−ジイツブロピルフエニル）ペンタンアミド；（＋−）−５−Ｃ２−へキシル−３−（１−メチル−ＩＨ′−イミダゾール− ２−イル）−２Ｈ−１−ベンゾビラン−６−イルコオキシー２．２−ジメチル− Ｎ−クロロへキシル−ペンタンアミド；Ｃ＋−”）−１−［３−［２−へキシル−３−（１−メチル−ＩＨ−イミダゾール−２−イル）−２Ｈ−ベンゾビラン−６−イル〕オキシブロピルコ　クロロベンタン−１−Ｎ−シクロへキシルカルボキサミド。

（＋−）−５−Ｃ２−へキシル−３・　（１−メチル−ＩＨ−イミダゾール−２ −イル）−２Ｈ４−ベンゾビラン−６−イル〕オキシー２．２−ジメチル−Ｎ− ヘキシルペンタンアミド；（＋−）−５−口５，６−シヒドロー６−　（４−フルオロフェニル）エチル−７・　（１−メチル−ＩＨ−イミダゾール−２−イル）ナフタレン・２−イルコオキシー２．２−ジメチル−Ｎ−（２，６−ジイツブロビルフエニル）ペンタンアミド、及び、１−　［３−［５，６−シヒドロー６ −　（４−フルオロフェニル）エチル−７−（１−メチル−ＩＨ−イミダゾール −２−イル）ナフタレン−２−イル］オキシプロピル］ンクロペンタン−１−Ｎ −（２，６−ジイツブロビルフエニル）カルボキシアミド。

実施例４実施ｆｉｌｌにおいて利用した中間体、１．２−（２−フェニルエチル）−３− （１−メチル−ＩＨ−イミダゾール−２−イル）２Ｈ−１−ベンゾビラン−６− オール（融点　１８３−１８５℃）は、関連的な６−メドキシー２−フェニル− ３−（１−メチル−ＩＨ〜イミダゾール−２−イル）２Ｈ４−ベンゾビラン（１，７ｇ）から、無水ジクロロメタン中に溶解している三臭化ホウ素（１８，７ｍｍｏ　ｌ）との反応により、７４％の収率で調製される。この反応混合物を、− ７５℃における不活性条件下で保存し、その後０℃に温度を上げる。１時間後に、この反応混合液にアセトン及び重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、繰り返しジクロロメタンで抽出する。化合した宵機相を蒸発させて染色し、残存物をシリカゲルカラムでクロマトグラフィーにかける（溶出液　クロロフォルム：メチルアルコール　９５：５）。類似する方法で処理することにより、類似の２−置換３ −　（１−メチル−ＩＨ〜イミダゾール−２−イル）２Ｈ４−ベンゾビラン−６ −オールを調製することが可能である。先の６−メドキシー２−　（２−フェニルエチル）−３−（１−メチル−ＩＨ−イミダゾール−２−イル）２Ｈ−１−ベンゾビランは、無水ベンゼン（２００ｍｌ）中に溶解している、６−メドキシー２−　（２−フェニルエチル）−３−（１−メチル・ＩＨ−イミダゾールー２− イル）２．３−ジヒドロ−４Ｆ（−１−ベンゾビラン−４−オール（２ｇ）（Ｊ、Ｈｅｔ、Ｃｈｅｍ。

２１巻、３１１ページ、１９８４年、に記載されている方法に従い調製する）、五酸化リン（２ｇ）、及びアンバーライト（Ｒ）ＩＲ１２２（２０ｍｇ）の混合物を２時間還流することにより調製される。

実施例５薬剤学的技術の通常の方法で、以下の組成物を有するカプセルで調製剤を作成することが可能である。

組成物：ランー６−イルコオキシー２．２−ジメチル−Ｎ−（２，６−ジイツブロピルフエニル）ペンタンアミド微細結晶状セルロース　２３ｍｇタルク　８ｍｇステアリン酸マグネシウム　５ｍｇ０要　約置換されている二環式化合物のイミダゾール−２−イル誘導体及びそれらの調製のための方法式（１）を有する化合物（式中、Ｚは−０−もしくは−ＣＨ２−であり、ｎは１から６の整数であり、Ｒ１は水素、Ｃｒ　−Ｃ６アルキル、フェニルもしくは任意に置換されているフェニル−Ｃｔ　−Ｃ３アルキルであり、Ｒ２はＣ１−Ｃｇアルキル、アリール−ＣＩ−Ｃ３アルキル、Ｃｓ　−Ｃｓ　シクロアルキルもしくはＣ５−Ｃ８シクロアルキル−Ｃ，−Ｃ３アルキルであり、あるいは、結合している炭素原子と共にｍｃ　−ｃ　シクロアルキル環を３形成し、Ｑは、Ｒ゛及びＲ”が本明細暑中に定義されている一ＯＲ’　もしくは−ＮＲ’　Ｒ”であるか、あるいは、Ｑは、Ｃ −Ｃアルキル、フェニル、フェニル−Ｃ，−Ｃ３−アルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルキル、もしくはＣ５−Ｃ８ンクロアルキルーＣ，−Ｃ３−アルキルであり、この場合、両方のフェニル及びシクロアルキル環もしくは残基は、本明細暑中に定義されているように任意に置換されている。）更に、それらの医薬的に許容され得る塩は、抗脂肪血症及び抗アテローム性動脈硬化症試薬として特に有効である。

国際調査報告ｍｌｆｉｌｌｍｎｌ　Ａｍ１ｅｌｌｌａａ　ｊｌａ　ρＣＴ／ＥＰ　９１１０２２２８国際調査報告 ρＣＴ／ＥＰ　９１１０２２２８Ｓ＾　５３４０１

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中、Ｚは−Ｏ−もしくは−ＣＨ２ −であり；ｎは１から６の整数であり；Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、あるいは、フェニルもしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり、この場合、フェニル環は、未置換であるか、あるいは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びトリハロ−Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択される置換基により置換されており；Ｒ２は、ａ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、ｂ）アリール−Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり、この場合、このアリール残基は、未置換であるか、あるいは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン及びトリハロ−Ｃ１−Ｃ４アルキルから独立に選択される１〜３つの置換基により置換されており、あるいは、ｃ）Ｃ５−Ｃ８シクロアルキルもしくはＣ５−Ｃ８シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり、この場合、シクロアルキル環は、１つもしくは２つのＣ１−Ｃ４アルキル基で任意に置換されており、これらは同一であっても異なっていても良く；Ｒ３及びＲ４の各々は独立しており、それぞれ、水素もしくはＣ１−Ｃ４アルキルであるか、あるいは、それらが結合している炭素原子と共にＣ３−Ｃ６シクロアルキル環を形成し；Ｑは、ａ′）Ｃ１−Ｃ８アルキル、ｂ′）Ｒ′が水素もしくはＣ１−Ｃ８アルキルである−ＯＲ′、ｃ′）▲数式、化学式、表等があります▼であり、この場合、Ｒ′ 及びＲ′′が独立に水素もしくはＣ１−Ｃ８アルキルであるか、あるいは、一方が水素もしくはＣ１−Ｃ８アルキルであり、他方が、ａ′′）未置換、あるいは、１、２もしくは３つのＣ１−Ｃ４アルキル基により置換されているＣ５−Ｃ８シクロアルキル環であり、置換基は同じであっても異なっていても良く、あるいは、ｂ′′）未置換、あるいは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲン及びトリハロ−Ｃ１−Ｃ４アルキルから独立に選択される１〜３つの置換基により置換されているフェニル環であり、ｄ′）フェニルもしくはフェニル −Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり、この場合、フェニル環が、未置換であるか、あるいは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲン及びトリハロ− Ｃ１−Ｃ４アルキルから独立に選択される１〜３つの置換基により置換されており、あるいは、ｅ′）Ｃ５−Ｃ８シクロアルキルもしくはＣ５−Ｃ８シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり、この場合、シクロアルキル環は、未置換であるか、あるいは、１つか２つの、Ｃ１−Ｃ４アルキル基によって置換されており、置換基は同一であっても異なっていてもよく、更にこの場合、同時に、Ｑが、Ｒ′が水素もしくはＣ１−Ｃ４アルキルである−ＯＲ′であり、Ｒ１は水素もしくはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ２はＣ１−Ｃ８アルキルであり、Ｒ４は水素もしくはＣ１−Ｃ４アルキルであり、ｎは１から３の整数である場合に、先に定義してあるＲ３はメチル以外である）及び医薬的に許容されるそれらの塩。２．　請求項１項による式（Ｉ）の化合物（式中、Ｚは−Ｏ−もしくは−ＣＨ２ −であり、ｎは３から６の整数であり、Ｒ１は水素もしくはＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ２はＣ３−Ｃ６アルキルもしくはアリール−Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり、この場合、アリール残基は未置換であるか、あるいは、ハロゲン、Ｃ１− Ｃ４アルキル及びトリフルオロメチルから選択される置換基により置換されており、Ｒ３及びＲ４の各々は、同一であっても異なっていても良く、これらはＣ１ −Ｃ４アルキルであるか、あるいは、それらが結合している炭素原子と共にシクロペンチルもしくはシクロヘキシル環を形成し、Ｑは、ａ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼であり、この場合、Ｒ′およびＲ′′ の一方が水素であり、他方が、ａ′）水素、ｂ′）Ｃ４−Ｃ８アルキル、ｃ′）未置換であるか、あるいは１２もしくは３つのＣ１−Ｃ４アルキル基により置換されているＣ５−Ｃ８シクロアルキル環であり、これらの置換基は同一であっても異なっていてもよく、あるいは、ｄ′）未置換であるか、あるいは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲン及びトリフルオロメチルから独立に選択される１、２もしくは３つの置換基により置換されているフェニル環であり、ｃ）フェニルもしくはフェニルメチル基であり、この場合、フェニル環は未置換であるか、あるいはＣ１−Ｃ４アルキルＣ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲン及びトリフルオロメチルから独立して選択される１、２もしくは３つの置換基により置換されており、あるいは、ｄ）シクロヘキシルもしくはシクロヘキシルメチル基であり、この場合、シクロアルキル環は未置換であるか、あるいは、１つもしくは２つのＣ１−Ｃ４アルキル基により置換されており、これらの置換基は同一であっても異なっていてもよい。）及びそれら／の医薬的に許容され得る塩。３．以下から選択される化合物：エチル５−［２−ベンジル−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル］オキシ−２，２−ジメチルベンタノエート、エチル５−［２−（２−フェニルエチル）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル］オキシ−２，２ −ジメチルペンタノエート、イソプロピル５−［２−（２−フェニルエチル）− ３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン −６−イル］オキシ−２，２−ジメチルペンタノエート、エチル５−［２−（２ −（４−フルオロフェニル）エチル）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール −２−イル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル］オキシ−２，２−ジメチルペンタノエート、エチル１−［３−（２−（２−フェニルエチル）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル］オキシプロピル］シクロペンタン−１−カルボキシレート、エチル５−［２−（２−フェニルエチル）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル〕オキシ−２，２−ジメチルペンタノエート、５−［２−（２−（４−フルオロフェニル）エチル）−３ −（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン− ６−イル］オキシ−２，２−ジメチル−Ｎ−イソブチルペンタンアミド、５−〔２−（２−フェニルエチル）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール− ２−イル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル］オキシ−２，２−ジメチル− Ｎ−シクロヘキシルペンタンアミド、５−［２−（２−フェニルエチル）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール− ２−イル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル］オキシ−２，２−ジメチル− Ｎ−（２，４−ジメトキシ−フェニル）ペンタンアミド、５−［２−（２−フェニルエチル）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール− ２−イル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル］オキシ−２，２−ジメチル− Ｎ−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ペンタンアミド、５−［２−（２−フェニルエチル）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール− ２−イル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル］オキシ−２，２−ジメチル− Ｎ−（２，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタンアミド、５−［２−（２−フェニルエチル）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール− ２−イル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル］オキシ−２，２−ジメチル− Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ペンタンアミド、５−［２−（２−（４−フルオロフェニル）エチル）−３−（１−メチル−１Ｈ −イミダゾール−２−イル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル］オキシ−２，２−ジメチル−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ペンタンアミド、５ −［２−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル）−３−（１−メチル− １Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル］オキシ −２，２−ジメチル−Ｎ−（２，４−ジメトキシフェニル）ペンタンアミド、５ −［２−（２−（４−フルオロフェニル）エチル）−３−（１−メチル−１Ｈ− イミダゾール−２−イル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル］オキシ−２，２−ジメチル−Ｎ−シクロヘキシルペンタンアミド、１−［３−［２−（２−フェニルエチル）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル］オキシプロピル］シクロペンタン−１−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）カルボキシアミド、１−〔３−［２−（２−フェニルエチル）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル］オキシプロピル］シクロペンタン−１−Ｎ−シクロヘキシルカルボキシアミド、１．［３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル）−３−（１−メチル −１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル］オキシプロピル］シクロペンタン−１−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）カルボキシアミド、５−［２−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル）−３−（１−メチル −１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル］オキシ−２，２−ジメチル−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ペンタンアミド、５−［２−（２−（４−フルオロフェニル）エチル）−３−（１−メチル− １Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル］オキシ −２，２−ジメチル−（Ｎ−（２，４−ジメトキシフェニル）ペンタンアミド、６−（４，４−ジメチル−５−オキソオクチル）オキシ−２−プロピル−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン、６−（４，４−ジメチル−５−オキソオクチル）オキシ−２−（２−フェニルエチル）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン、６−（４，４−ジメチル−６−シクロヘキシル−５−オキソヘキシル）オキシ−２−（２−フェニルエチル）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン、及び、メチル５−［２−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル）−３−（１− メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル］オキシ−２，２−ジメチルペンタノエート、及び、それらの医薬的に許容され得る塩（各化合物は、それらの単一な異性体として、もしくは異性体の混合物として存在する）。４．　請求項１において定義される式（Ｉ）の化合物、又はそれらの医薬的に許容され得る塩の調製のための方法であって、Ｚ、Ｒ１及びＲ２が請求項１に定義してある式（ＩＩ）の化合物を、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）Ｘがハロゲン原子もしくは活性エステル基の残基であり、かつ、Ｒ３、Ｒ４、Ｑ及びｎが請求項１に定義してある式（ＩＩＩ）の化合物と反応させ、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）更に、所望であれば、式（Ｉ）の化合物を他の式（Ｉ）の化合物に変換し、及び／叉は、所望であれは、式（Ｉ）の化合物をそれらの塩に変換し、及び／叉は、所望であれば、塩を遊離性の化合物に変換し、及び／叉は、所望であれは、式（Ｉ）の化合物の異性体の混合物を単一な異性体へと分割することから成る前記方法。５．　適切な担体、及び／叉は、希釈剤、及び、活性物質としては請求項１において定義される式（Ｉ）の化合物もしくはそれらの医薬的に許容され得る塩を含む医薬組成物。６．　アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼを阻害する用途のための、請求項１において定義される式（Ｉ）の化合物もしくはそれらの塩。７．　抗脂肪血症試薬もしくは抗アテローム性動脈硬化症試薬としての用途のための請求項６による化合物。８．　請求項１において定義される式（Ｉ）の化合物もしくはそれらの塩を含む、脂肪血症もしくはアテローム性動脈硬化症の治療における用途のための試薬。９．　アテローム性動脈硬化症もしくは脂肪血症を治療する方法であり、そのような治療を必要とする患者に対して請求項１において定義される式（Ｉ）の化合物もしくはそれらの塩の治療的に効果のある量を投与することを含む方法。