DD265141A5 - Verfahren zur herstellung einer antiallergisch und entzuendungshemmende wirkende verbindung - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer antiallergisch und entzuendungshemmend wirkenden Verbindung. Verbindungen mit der Formel, worin Y Alkyl, Aryl oder ein Heterocyclus ist, n gleich 1 bis 7 ist, R Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl oder Carbomethyl ist, R1 Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy oder Trifluormethyl ist, R2 Wasserstoff, Alkyl oder Alkanoyl ist und X CO, CH2, NH, O oder S bedeutet, als antiallergisch und entzuendungshemmend wirkende Mittel. Formel
Description
und auf Wunsch Alkylieren oder Acylieren derjenigen Verbindungen, in denen R2 Wasserstoff ist. 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß das Reduktionsmittel Natriumborhydrid ist.
Diese Erfindung bezieht sich auf neue heterocyclische Verbindungen mit einer Alkylarninogruppe in einer Seitenkette, die mit dem Benzolring verknüpft ist, wobei diese Alkylaminogruppe noch durch eine aryl- oder heteroarylhaltige Gruppe substituiert sein kann. Diese neuen Verbindungen sind Inhibitoren sowohl des Enzyms Cyclooxygenase (CO) als auch des Enzyms Lipoxygenase (LO), und sie sind bei der Behandlung oder Linderung von allergischen oder entzündlicnen Zuständen in Säugern einschließlich Menschen von Wert.
Es isi bekannt, daß Arachidonsäure der biologische Vorläufer von verschiedenen Gruppen endogener Metabolite, von Prostaglandin einschließlich Prostacyclinen, Thromboxanen und Leukotrienen ist. Die erste Stufe des Art,j· donsäuremetabolismus ist die Freisetzung von veresterter Arachidonsäure und verwandten ungesättigten Fettsäuren aus Membran-Phospholipiden durch die Wirkung der Phospholipase. Die freien Fettsäuren werden dann entweder durch Cyclooxygenase metabolisiert, wobei die Prostaglandine und Thromboxane entstehen, oder durch Lipoxygenase, wobei Hydroperoxyfettsäuron gebildet werden, die weiter in die Leukotriene umgewandelt werden können. Die Prostaglandine zeigen in Abhängigkeit von ihrer Struktur verschiedene physiologische Wirkungen. So inhibieren beispielsweise PGE und PGA die Magensaftsekretion und senken außerdem den arteriellen Blutdruck. Das Thromboxdn, insbesondere Thromboxan Aj, ist eine potente vasokonstingierende und Plättchen aggregierende Substanz. Die Leukotrienu sind die biologische Quelle der „slow reacting substance" der Anaphylaxie (SRS-A), eines chemischen Mediators beim allergischen Bronchial-Asthma. Aspirin und die meisten anderen nicht steroidalen entzündungshemmend wirkenden Medikamente inhibieren das Cyclooxygenase-Enzym. Sowohl die entzündungshemmende Wirkung als auch die a nalgetische Wirkung, die mit diesen Medikamenten verbunden sind, werden durch deren Inhibierung der Wirkung von Cyclooxygenase erklärt. Über die die Lipoxygenase inhibierende Wirkung eines Mittels, AA 861 (2,3,5-Trimethyl-6-(12-hydroxy-5 · IC-clodecadiinyl-M-benzochinon), wurde berichtet (siehe Yoshimoto et al., Biochim. et Biophys. 713 470-473 [1982]). Vor kurzem wurde erkannt, daß CGS-5391B (C. E. Hock et al., Prostaglandins, 28,557-571 (19841) ein kombinierter Inhibitor für Cyclooxygonase und Lipoxygenase ist. Die Feststellung, daß die 9rf indungsgemäßen Verbindungen sowohl Cyclooxygenaso als auch Lipoxygenase inhibieren, spiegelt den klinischen Wert dieser Verbindungen für die Verhinderung von prcinflammfitorlsch' η Reaktionen und solchen der Überempfindlichkeit.
Entsprechend der PCT Patentanmeldung (WO 85/01289) werden eine Anzahl von Benzoxazoles- und Benzothiazolonderivaien beschrieben, die sich für die Behandlung von entzündlichen Zuständen und Thrombose eignen.
Mit der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen zur Verfügung gestellt, die eine antiallergische und entzündungshemmende Wirkung aufweisen.
Aufgabe der Erfindung ist es, neue Verbindungen herzustellen, die eine antiallergische und entzündungshemmende Wirkung
besitzen.
Erfindungsgemäß werden neue heterocyclische Ve. bindungen mit der Formel
Y-(OHp)n -N
oder ein pharmazeutisch annehmbares Söure-Additionssalz hiervon zur Verfügung, worin R Wasserstoff, Alkyl mit einem bis j drei Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Carboxymathyl ist, Ri Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methoxy, Methyl oder Trifluormethyl ist, R2
Wasserstoff, Alkyl mit einem bis drei Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit einem bis drei Kohlenstoffatomen oder Benzyl ist, XC=O, !
CH2, NH, O oder S bedeutet, η gleich 1 bis 7 ist und Y Styryl, Methyl, Phenylamino, Phenoxy, Thionyl, Furyl, Pyridyl, Phenyl oder :
substituiertes Phenyl ist, wobei der Substituent Methyl, Methoxy, Fluor oder Chlor ist, unter der Bedingung, daß Y Styryl ist, j
wenn η gleich 0 ist. I Die pharmazeutisch annehmbaren Säure-Additionssalze der Verbindungen mit der Formel (I) sind solche, die aus Säuren
hergestellt werden, welche nicht toxische Säure-Additlonssalze bilden, zum Beispiel die Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Sulfat- {
oder Hydrogensulfat-, Pho. phat-, oder sauren Phosphat-, Acetat-, Citrat-, Fumarat-, Qluconat-, Lactat-, Maleat-, Succinat-, '.
Tartrat, Methansulfonat-, Benzolsulfonat- und Toluolsiilfonat-, Formiat-Salze.
In der Formel (I) sind die Substitutionspositionen der N enthaltenden Alkylamlnogruppe und von R1, sofern dieses nicht i
Wasserstoff ist, nicht festgelegt, aber sie befinden sich jeweils bevorzugt in 4-Posltion, 5-Position und β-Posltion des j
Benzoringes, wobei die beiden Gruppen bevorzugter in ortho-Position zueinander angeordnet sind. ;: Eine bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen sind jene, in denen X C=O bedeutet und η gleich 3 ist.
Insbesondere innerhalb dieser Gruppe bevorzugt ist die Verbindung, in der Y Phenyl ist und R, Ri und R2 jeweils Wasserstoff !
sind. ι
Eine zweite bevorzugte Verbindungsgruppe ist diejenige, worin X CH2 bedeutet und η gleich 1 oder 3 ist. Besonders bevorzugt .'
innerhalb dieser Gruppe sind dii Verbindungen, in denen Y Phenyl ist und R, Ri und R2 jeweils Wasserstoff sind. j Eine dritte Gruppe bevorzugter Vei bindungen Ist jene, worii X NH bedeutet, R Alkyl mit einem bis drei Kohlenstoffatomen ist, Ri
Alkoxy mit einem bis drei Kohlenstoffatomen ist und R2 Wasserstoff ist. Besonders bevorzugt sind Verbindungen, worin Y Styryl j ist und η gleich 0 oder 2 ist, und solche, worin Y Phenyl ist und η gleich 1 oder 3 ist.
Eine vierte Gruppe bevorzugter Verbindungen ist diejenige, in der X S bedeutet und η gleich 3 ist. Besonders bevorzugt ist die j
Verbindung, in der Y Phenyl ist und R, Ri und R2 jeweils Wasserstoff sind. j Eine fünfte Gruppe an bevorzugten Verbindungen ist jene, worin X O bedeutet, Y Styryl, Methyl, Phenyl, Thionyl oder
substituiertes Phenyl ist, wobei dieser Substituent Methyl, Methoxy, Fluor oder Chlor ist, R Wasserstoff oder Alkyl mit einem bis !
drei Kohlenstoffatomen ist, Ri Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methoxy oder Methyl ist und R2 Wasserstoff oder Alkyl mit einem bis ! drei Kohlenstoffatomen ist. Besonders bevorzugt sind Verbindungen, in denen Y Methyl oder Phenyl ist, R und Ri jeweils
Wasserstoff sind und η gleich 1,3 oder 5 ist. Ebenfalls besonders jovorzugt in dieser Gruppe sind Verbindungen, in denen Y i Phenyl ist, R und R2 jeweils Wasserstoff sind, η gleich 1,3 oder 5 ist und Rt Methyl, Methoxy, Fluor oder Chlor in 5-Position, ist.
Besonders bevorzugte einzelne erfindungsgemäße Vorbindungen:
ß-(3-Phenylpropylamlno)-2-benzoxazoio(i, :
6-(5-Phenylpentylamino)-2-benzoxazolon, [ 6-(n-Heptylamino)-2-benzoxazolOii, * , 6-N-Methyl-N'-(3-phenylpropylamino)-2-benzoxazolon,
5-Fluor-6-(3-phenylpropylamino)-2-benzoxazolon, -
5-Methyl-6-(3-phenylpropylamino)-2-benzoxazolon, ; 6-Methoxy-6-(3-phenylpropylam!no)-2-benzoxazolon
und !
6-(3-Phenylpropylamino)-2-benzothiazolon. i
Die vorliegende Erfindung schließt außerdem eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche einen pharmazeutisch ·
annehmbaren Träger oder ein solches Verdünnungsmittel und eine Verbindung mit der Formel (I) enthält, und ein Verfahren zur !
Behandlung eines allergischen oder entzündlichen Zustandes in einem Säuger, insbesondere einem Menschen, ein, welches das Verabreichen einer gegen Allergien oder Entzündungen wirksamen Menge einer Verbindung mit der Formel (I) an dieser Säuger umfaßt.
Die Verbindungen mit der Formel (I) können auf mehreren verschiedenen Wegen hergestellt werden. In einer Ausführungsform werden sie aus einer aminosubstituierten Verbindung mit der Formel (II) den folgenden Reaktionsschritten entsprechend hergestellt:
Y-(CHJ-CHO LJQ ►
(ID
1. (H] ► (I)
2. R2L
(III)
In den obigen Formeln sind X, n, R und Ri wie voranstehend definiert, und L ist eine gute Abgangsgruppe. Der erste Schritt umfaßt das Versetzen der Verbindung (II) mit einem Aldehyd Y-(CH2In-I-CHO in Gegenwart eines entwässernden Mittels. Die Reaktion wird vorzugsweise bei Umgebungstemperatur durchgeführt. Höhere Temperaturen bis hin zu 8O0C können ohne signifikante Nachteile verwendet werden. Geeignete Solvenzen, die nicht mit den Reaktanden und/oder Produkten reagieren, sind beispielsweise Benzol, Toluol und Tetrahydrofuran. Dos bevorzugte Entwässerungsagens ist Molekularsieb, obwohl auch anorganische Salze wie Magnesiumsulfat, Kaliumhydrogensulfit und Natriumsulfat eingesetzt werden können. Wenn bei der bevorzugten Temperatur gearbeitet wird, ist die Umsetzung innerhalb weniger Stunden im wesentlichen vollständig. Wenn sie abgeschlossen ist, kann das Produkt (II) auf übliche Weise isoliert und/oder gereinigt werden, ζ. β. durch Umkristalüsation oder Chromatographieren. Es !st jedoch bequemer, dieses Produkt nicht zu isolieren, sondern es den Reaktionsbedingungen des zweiten Schrittes zu unterwerfen (d. h. in situ).
Die Ausgangssubstanzon (II) und dor Aldehyd Y-(CH2)n-rCHO sind entweder bekannte Verbindungen oder sie können durch Verfahren hergestellt werden, die in Aufsätzen und Schriften der bekannten Technik beschrieben worden sind, siehe z. B. R.L.Clark und A.A.Pessolano, J. Am. Chem. Soc, 80,1662 (1958).
Der zweite Schritt umfaßt die Reduktion der C=N-Doppelbindung durch Umsetzung mit einer geeigneten Wasserstoffquelle. Die Reduktion kann auf monieren Wegen durchgeführt werden. Verbindungen (III) können katalytisch mit Wasserstoff reduziert werdan. Dies erreicht man normalerweise mit einem heterogenen Katalysator wie Platin (PtO2), Palladium (Pd/C) oder Nickel in z. B. Methanol oder Ethanol bei Umgebungstemperatur. Man kann heizen, aber das ist im allgemeinen nicht nötig. Alternativ können di? Verbindungen mit Hilfe eines Metallhydride reduziert werden. Die Hydridagentien, die bei dieser Reduktion in geeigneter Weise eingesetzt werden können, umfassen Natriumborhyririd, Natriumcyanoborhvdrid und Lithiumcyanoborhydrid. Diese Reaktion wird bei Umgebungstemperatur mit einem Überschuß des Hydridagens in z. B. Methanol oder Ethanol durchgeführt. Eine ähnliche Reduktion unter Vorwendung von Zinndichlorid als Reduktionsmittel kann in Methanol/wäßriger Salzsäure ausgeführt werden. Eine bevorzugte Temperatur, um dies durchzuführen, reicht von 0°C bis 8O0C. Die Reduktion ist im allgemeinen innerhalb weniger Stunden vollständig. Das Produkt mit der Formel (I) wird nach in der Technik bekannten Standardverfahren isoliert. Verbindungen (I), in denen R2 eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt, kann man durch weitere Umsetzung des reduzierten Produkts mit R2L erhalten, z. B. durch Alkylierung. Die Reinigung kann man mittels üblicher Methoden erreichen, wie z. B. durch Umkristallisieren oder Chromatographieren. In einer anderen Ausführungsform werden die Verbindungen mit der Formel (I) dem folgenden Verfahren entsprechend hergestellt:
(IV) (V)
In den obigen Formeln sind X, η, R, R1 wie voranstehend definiert und Z und Z' sind beides gute Abgangsgruppen. Die Ringbildungsreaktion wird im allgemeinen durchgeführt, Indem eine Verbindung mit der Formel (IV) in einem reaktionsinerten Solvens in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung mit der Formel (V) zusammengebracht wird. Repräsentative Beispiele der Verbindung (V) umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Phosgen, Dlmethylcarbonat, Diethylcarbonat, Harnstoff und Ν,Ν-Carbodlimldazol. Eine große Vielfalt an Basen kann in der Reaktion eingesetzt werden, und diese schließen organisrne Amine, Alkalimetallhydroxide, Alkalimetallcarbonate, Alkallmetallhydrogencarbonate, Alkalimetallhydride, Alkallmetallalkoxide, Erdalkalimetallhydroxide, Erdalkalimetallcarbonate, Erdalkalimetallhydride und Erdalkalimetallalkoxide ein. Bevorzugte basische Agentien sind Triethylamin, Natriumhydroxid, Natriumethanolat, Natriumhydrid, Calciumhydrid, Kaliumcarbonat und Natriumcarbonat. Geeignete reaktionsinerte Solvenzen umfassen Aceton, Diethylether, Tetrahydrofuran, Wasser, Ci-C3-Alkanole, Methylenchlorid, Ν,Ν-Dlmethylformamid und Toluol. Die Reaktion wird üblicherweise fm Temperaturbereich von -20°C bis 1000C durchgeführt. Die Reaktionszeiten betragen gewöhnlich 30min bis einige Stunden. Das Produkt kann nach üblichen Verfahren Isoliert und gereinigt werden, z. B. durch Umkristalllsation oder Chromatographie.
Die pharmazeutisch annehmbaren Salze der neuen Verbindungen mit der Formel (I) lassen sich leicht durch Zusammenbringen dieser Verbindung mit einer stöchiometrlschen Menge einer geeigneten Mineralsäure oder organischen Säure entweder in wäßriger Lösung oder in einem geeigneten organischen Solvens herstellen. Das Salz läßt sich dann durch Ausfällung oder durch Eindampfen des Solvens gewinnen. Unter dem voranstehend aufgezählten ist das Hydrochlorid ein besonders bevorzugtes Salz.
Die Verbindungen mit der Formel (I) besitzen Inhibierende Wirkung gegenüber der Cyclooxygenaseaktivität wie gegenüber der Lipoxygenaseaktivität. Diese Wirkung ist mittels einer Bestimmung in Zellkultur gezeigt worden, wobei Rattenzellen aus dem Bereich der Bauchhöhle verwendet wurden, und durch diese Bestimmung wurde die Wirkung der Verbindungen auf den Metabolismus der Arachidonsäure ermittelt.
Die Fähigkeit der Verbindungen mit der Formel (I), beide Enzyme zu inhibieren, macht sie brauchbar für die Kontrolle der Symptome, die durch die endogenen, aus Arachidonsäuren entsteheΊβη Metabollten In einem Säuger hervorgerufen werden. Die Verbindungen sind deshalb bei der Verhinderung und Behart Jlung solcher Krankheitszuetände von Wert, In denen die Akkumulierung dieser Arachidonsäuremetaboliten der ursächliche Faktor ist, z. B. von allergischem Bronchialasthma, Hautkrankheiten, rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis und Thrombose. Deshalb sind diese Verbindungen bei der Behandlung oder Linderung allergischer oder entzündlicher Zustände In einem menschlichen Patienten von besonderem Wert. Wenn eine Verbindung mit der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon als gegen Allergien wirkendes oder gegen Entzündungen wirkendes MIttel eingesetzt werden soll, kann es einem menschlichen Patienten entweder allein oder, vorzugsweise, in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Verdünnungsmitteln in einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß der pharmazeutischen Standardpraxis verabreicht werden. Eine Verbindung kann auf einer Vielzahl üblicher Verabreichungswego gegeben werden, einschließlich des oralen und des parenteralen Weges und durch Inhalation. Wenn die Verbindungen oral gegeben werden, wird die Dosis einen Bereich von etwa 0,1 bis 20mg/kg Körpergewicht des zu behandelnden Patienten pro Tag umfausen, vorzugsweise etwa 0,1 bis 1,0 mg/kg pro Tag in einzelnen oder getollten Dosen. Wenn parenteral Verabreichung gewünscht wird, dann wird eine wirksame Dosis 0,1 bis 1,0mg/kg Körpergewicht des zu behandelnden Patienten pro Tag betragen. In manchen Fällen wird es nötig sein, Dosierungen außerhalb dieser Grenzen zu verwenden, da die Dosierung notwendigerweise dem Alter, Gewicht und der Reaktion des einzelnen Patienten wie auch der Schwere der Patientensymptome und der Wirksamkeit der jeweiligen Verbindung, die verabreicht wird, entsprechend schwenken wird.
Für die orale Verabreichung können die Verbindungen mit der Formel (I) beispielsweise In >*orr. von Tabletten, Pulvern, Rautenpastillen, Sirups oder Kapseln oder als wäßrige Lösung oder Suspension gegeben werden. Sind es Tabletten für die orale Anwendung, umfassen die üblicherweise eingesetzten Träger Lactose und Malsstärke, und gewöhnlich worden Gleitmittel wie Magnesiumstearat zugesetzt. Sind es Kapseln, sind Lactose und getrocknete Maisstärke gebräuchliche Verdünnungsmittel. Werden wäßrige Suspensionen für die orale Anwendung benötigt, wird der aktive Bestandteil mit Emulgatoren und Suspensionsmittel vereinigt. Auf Wunsch können bestimmte süßende und/oder aromatlslerende Mittel zugesetzt werden. Für intramuskuläre, intraperitoneale, eubcutane und Intravenöse Anwendungen werden üblicherweise sterile Lösungen des aktiven Bestandteils hergestellt, und der pH der Lösungen sollte in geeigneter Welse eingestellt und gepuffert werden. Für die intravenöse Anwendung sollte die Gesamtkonzentration der gelösten Stoffo überwacht werden, um die Präparation Isotonisch zu machen.
Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert. Es sollte jedoch klar sein, daß die Erfindung nicht auf die spezifischen Einzelheiten dieser Beispiele beschränkt Ist. Die Spektren der magnetischen Protonen-Kernresonanz (NMR) wurden bei 60 MHz1 sofern nicht andere angegeben, In Lösungen von perdeuteriertem Dirnethylsulfoxid (DMSO-d«) gemessen, und die Peakpositlonen sind In Teilen pro Million (ppm) zu tiefem Feld relativ zu Tetramethylsilan verschoben angegeben. Die Formen der Peaks sind wie folgt angegeben: 8 Singulett, d Dublett, t Triplett, q Quartett, m Multiple«, b breit.
6-(3-Phenylpropyl)amino-2-benzoxazolon
Zu einer Suspension von 6-Amino-2-benzoxozolon (6,00g) und Molekularsieb 4Ä (10,0g) in trockenem Benzol (100ml) wurde 3-Phenylpropanol (5,25ml) gegeben, und die Mischung wurde daraufhin bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Methanol
(150ml) wurde hiermit vereinigt, und Natriumborhydrid (1,50g) wurde bei Raumtemperatur portionsweise zugesetzt. Die Reaktionsrr.ischung wurde filtriert, das Filtrat wurde eingeengt, und 5%iges Natriumhydrogencarbonat wurde dazugegeben.
Das organische Material wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethanphase wurde abgetrennt und mit Salzlösung
gewaschen. Trocknen und Entfernen des Solvens unter vermindertem Druck lieferte ein Rohprodukt, das aus heißem Ethanol zur Kristallisation gebracht wurde und 7,07g der Titelverbindung ergab: Smp. 1290C-1300C.
IR (Nujol): 3350,3 200,1730,1700,1630Cm"1.
NMR (CDCI3): 1,10-2,25 (m, 2H), 2,50-4,40 (m, 3H), 6,20-7,55 (m, 8H), 8,80-9,40 (m, 1 H).
e-O-PhenylpropylaminoJ^'jenzoxazolon-Hydrochlorid
Eine Methanollösung (4Om ), die 3,06g 6-(3*Phenylpropylamino)-2-benzoxazolon enthielt, wurde mit einer mit gasförmigem Chlorwasserstof gesättigten ätherischen Lösung (40ml) bei Eisbadtemperatur vereinigt. D?r entstandene Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Ether gewaschen und ge' rocknet, wobei man die Titelverbindung (3,470g) erhielt.
Smp.: 165-158eC
IR (Nujol): 3230,3020,2600,2450,2360,1780,1740,1630cm*1.
NMR: 1,70-2,30 (m, 2 H), 2,50-2,90 (m, 2 H), 3,00-3,50 (m, 2 H), 6,90-7,60 (m, 8 H), 11,60-11,90 (m, 1 H).
Beispiel 3 6-(N-Methyl-N'-3-phenylpropylamino)-2-benzoxazolon-Hydrochlorld
Zu einer durchmischten Lösung von 3M Schwefelsäure (0,81 ml) und 40%igem wäßrigem Formaldehyd (0,46ml) wurde eine Suspension von Natrii mborhydrid (272 mg) und 6-(3-Phenylpropylamino)-2-benzoxazolon (536mg) bei -100C zugetropft. Nach der Zugabe wurde Diel ilorethan (30ml) zugesetzt, und die wäßrige Phase wurde durch Zugabe von 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung basisch gemacht. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit Salzlösung gewaschen.
Die getrocknete Lösung wurde unter Vermindertom Druck eingedampft, und der erhaltene Rückstand (479mg) wurde in Ethanol (10ml) gelöst. Hierzu gab man eine ätherische, mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigte Lösung (30r,;l). Das ausgefallene Produkt wurde aus Dichlormethan/Ether umkristallisiert und ergab 337 mg Titelverbindung.
Smp.: 136-139°C
IR(NuJoI): 3300,2650,2580,2500,1780,1630cm-'
NMR: 1,50-2,20(m,iH),2,40-2,90(m,2H),3,16(o,3H),3,30-3,80(m,2H),7,00-7,90(m,8H).
Beispiel 4 3-Methyl-6-(3-phenylpropylamino)-2-benzoKazolon
Durch Umsetzung von 6-Amino-3-methyl-2-benzoxazolon mit Phenylpropanal wurde nach dem Verfahren des Beispiels 1 die Titelverbindung hergestellt.
Smp.: 97-980C
IR (Nujol): 3400,1740,1630,1 eiOcm"'
NMR: 1,60-2,30 (m, 2 H), 2,50-3,20 (m, 4H), 3,30 (s, 3 H), 3,40-3,80 (m, 1 H), 6,20-6,90 (m, 3 H), 7,25 (s, 5 H).
Beispiels 5-(3-Phenylpropylamino)-3,3-ethylendloxy-2-oxindol
Durch Umsetzung von 5-Amino-3,3-ethylendioxy-2-oxindol mit 3-Phenylpropanal wurde nach dem Verfahren des Beispiels 1 die Titelverbindung hergestellt.
Smp.: 106-1080C.
IR (Nujol): 33/0,3300,1730,1690,1630,161Oc(TT1
NMR: 1,75-2,20 (m, 2 H), 2,50-3,75 (m, 5 H), 4,20-4,80 (m, 4 H), 6,30-6,85 (m, 3 H), 7,00-7,70 (m, 6 H).
Durch Umsetzung von 5-Amino-2-oxindol mit Benzaldehyd wurde nach dem Verfahren des Beispiels 1 die Titelverbindung hergestellt.
Smp.: 203-205,5°C
IR (Nujol): 3350,1832,1760cm '
NMR: 3,25(s,2H),4,16(d,2H,J = 6Hz), 5,72-5,85 (t,1 H), 6,39 (d,1 H, J = 10 Hz), 6,60-7,08 (m, 2 H), 7,28 (s, 5 H),
9,50 (s, IH)
Beispiel 7
5-(3-Phenylpropylamino)-2-oxlndol
Durch Umsetzung von 5-Amino-2-oxindol (1,48g) mit 3-Phenylpropanal wurde nach dem Verfahren des Beispiels 1 die Titelverbindung (1,20g) hergestellt
Smp.: 120-122°C
IR (Nujol): 3350,3150,1680,1600 cm"'
NMR(CDCI3): 1,40-2,20 (m, 2 H), 2,75 (t, 2 H, J = 7 Hz), 3,10 (t, 2 H, J = 7 Hz), 3,45 (s, 2 H), 6,20-6,80 (m, 3 H), 7,20 (s, 5 H), 8,75 (br. s., 1H).
Beispiele 6-(3-Phenylpropylamlno)-2-benzothfazolon
Durch Umsetzung von 6-Amino-2-benzothiazolon (1,66g) mit 3-Phenylpropanol wurde nach dem Verfahren des Beispiels 1 die Titelverbindung (0,82g) hergestellt.
Smp.: 145--149°C
IR (Nujol): 3400,1650,1610,1590 cm'1
NMR (CDCI3): 1,70-2,20 (m, 2 H), 2,50-3,30 (m, 4 H), 4,10-4,50 (m, 1 H), 6,30-7,00 (m, 3 H), 7,20 (s, 5 H), 10,70-11,20 (m, 1 H).
BEISPIELE 9-24
Die folgenden Verbindungen wurden nach dem Verfahren des Beispiels 1 und des Beispiels 2 unter Verwendung von 5-Amino- oder 6-Amino- oder 7-Amino-2-benzoxazolon und den entsprechenden Aldehyden hergestellt:
Y-(CH,) -NJL η
Beispiel Nr.
Y-(CH2Jn-N-
Form Smp. ( C)
IR (cm"1) NMR
H =CH-CH2-N-
5-position
frei 139-141 3220, 1765, 17304.15 (d, 2H, J=4Hz), 5.60-5.90 im, IH), 6.38-6.50 (m, 3H), 6.78-7.03 (m, IH), 7.30 (s, 8H), 12.19 (s, IH)
5-Position
frei 77-79
3420, 3150, 1750, 1620, 16101.25 (br.s., IH), 1.60-2.20 (m, 2H), 2.75 (t, 2H, J=7Hz), 3.10 (t, 2H, J-7HZ), 6.10-6.45 (m, 2H), 6.90 (d, IH, J=9Hz), 7.25 (s, 5H), 8.50-10.50 (m, IH)
No. Y-(CH-) -*I-Z η
Form srap. (eC)
IRicin"1)
NMR
10a CH,O-(. ,
6-Position
HCl 248-249
3250, 2700, 1770, 1745
1.85-2.00 (m, 2H), 2.61 (t, 2H, J=7.3Hz), 3.19-3.25 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 6.85 (d, 2H, J»8.8Hz), 7.11 (d, 2H, J«8.8Hz), 7.18 (d, IH, J=8.1Hz), 7.29 (d, IH, J=8.1Hz), 7.47 (s, IH), 11.93 (s, IH)
11
H (CH3) 5-N-
5-Position
frei 113-114 3300, 1750, 1630
1.20-2.00 (m, 6H), 2.40-2.80 (m, 2H), 2.85-3.30 (m, 2H), 3.40-3.90 (m, IH), 6.10-6.50 (m, 2H), 6.95 (d, IH, J-7HZ), 7.20 (s, 5H), 9.00-9.90 (m, IH)
12
6-Position
frei 115-116 3420, 3200,
1750, 1635
1.00-2.10 (m, 6H), 2.30-3.90 (m, 5H), 6.20-7.70 (m, 8H), 8,50-9.60 (m, IH)
No. Y-(CH0) -N-
z η
Form Smp. (eC) IR(CTd"1)
NMR
6-Position
HCl 153-155
3230, 3210, 2650,
2600, 2520, 2430,
2370, 1.780, 1740 1630
1.10-2.10 (m, 6H), 2.40-2.80 (m, 2H), 3.00-3.46 (m, 2H). 7.C0-7.60 (m, 8H), 11./0-12.00
^ ,^(CH2J7-N-6-Positionfrei 102-103 Nujiol 3100, 2950, at 270MH;. ι.36-1.37 (m.
2850, 1750
6H), 1.57-1.65 (ro, 4H), 2.60 (in, 3H), 3.06 (m, 3H), 3.56 (br.s, IH), 6.37 (dd, IH, J«8.8, 2.2Hz), 6.50 (d, IH, J-2.2HZ), 6.83 (d, IH, J«8.8Hz), 7.14-7.30 (m, 5H), 8.21 (br.s., IH)
6-Position
frei 168-1703350, 1830, 1760, 1720
4.26 (d, 2H, J«6Hz), 5.99-6.18 (t, IH), 6.34-6.86 (m, 3H), 7.32 (s, 5H), 10.80-11.0 (m, IH)
6-Position
HCl 185-1863150, 1828, 1770 (KBr)
4.42 (s, 2H), 7.05 (s, IH), 7.17 7.69 (m, 7H), 8.08 (s, IH), 11.58 (s, IH)
N> O> Ol
Beispiel No.
H Y-(CH2)n-N-
Form Smp. (°C)
IR(Cm"1)
NMR
16
5-Position frei 141-142
3450, 3200, 1760, 1740, 1620
4.25 (d, 2H, J»6Hz), 5.70-6.10 (m, IH), 6.10-6.40 (m, 311), 6.85 id, IH, J=9Hz), 7.30 (s, 5H), 10.80-11.20 (m, IH)
17
C _ VcH=CH-CH3-N 6-Position frei 164-165.5 3300, 1720, 1690 3.76-3.94 (t, 2H), 5.68
5.88 (m, 2H), 6.35-6.89 (m, 4H), 7.33 (s, 5H), 11.00 (s, IH)
18
H CH-CH-CH2-N
6 Position
166-168
3220, 1862, 1765, 1730
4.05 (d, 2H, J«6Hz), 6.20-6.47 (m, 2H), 6.64 (s, IH), 6.90-7.52 (s, 8H), 8.00 (s, IH), 11.67 (s, IH)
CH3OOC-T V<
6 Position frei 201-203
3400, 3180, 3100, 3.83 (s, 3H), 4.33 (d, 2H, 1770, 1710, 1640, J=6Hz), 5.90-6.90 (m, 4H), 7.45 (d, 2H, J«8Hz), 7.90
(d, 2H, J=8Hz)
N) Oi OI
NO. Y-(CH2)n-N-
Form Smp. (*C)
IR(Cm"1)
NMR
19a
CH3\_y CH2"N"
6-Positionfrei 151 Zers. 3410, 1740, 1640,
(NujioH
at 270MHz, 2.35 U, 3H), 4.0 (s, IH), 4.26 (d, 2H, J-5.1HZ), 6.42 (dd, lH, J-8.8, 2.2Hz), 6.54 (d, IH, J-2.2HZ), 6.84 (d, IH, J-8.8HZ), 7.14-7.30 (m, 4H).
20
CH3-(CH2)6-N-6-pOsitionfrei 101-103
3420, 3200, 1760,
1640, 1620
(Nujiol)
0.65-2.00 (h, 13H), 2.80-3.30 (m, 2H), 3.40-3.80 (m, IH), 6.20-6.65 (ro, 2H), 6.85 (d, IH, J-8HZ), 8.50-9.20 (m, IH)
21
7-Positionfrei 193.5-196 3200, 1760, 1650 3.42 (br.s., IH), 4.42
(KBr)
(d, 2H, J-7HZ), 6.25-6.38 (m, 2H), 6.7-7.0 (m, IH), 7.34 (s, 5H), 11.38 (br.8, IH)
22
7-p.ositionfrei 173.5-175 3320, 1750, 1640 4.0 (m, 2H), 5.92 (m, IH),
6.25-6.60 (a, 4H), 6.86 (d, IH, ~ '8Hz), 7.34 (s, 5H), Ii.25 (br.s., IH)
V-'"Vn
No. Y-(CH2)n-N-
NMR
23
24
7-position
6-Position
HCl 181-183 3450, 1800, 1770
frei 166-168
3380, 1835, 1750, 1716
1.94 (m, 2H), 2.72 (t, 2H, J=7Hz), 3.22 (t, 2H, J-7Hz), 5.18 (br.s., 2K), 6.4-6.6 (m, 2H), 6.92 (d, IH, J=9Hz), 7.25 (s, 5H), 11.45 (br.s, IH)
4.42 (d, 2H, J=6Hz), 5.90-6.10 (t, IH), 6.34-7.00 (ro, 5H), 7.29 (dd, IH), 10.93 (br.s., IH)
24a
frei 142-144
3350, 3000, 1750, 1710
6-Positionat 270MHz in CDCl, 4.40 (s, IH), 4.30 (s, 2H), 6.25 (s, IH), 6.32 (s, IH), 6.47 (d, IH, J=8.lKz), 6.61 (s, IH), 6.88 (d, IH7 J=8.lHz), 7.37 (s, IH). 9.18 (s, IH)
No. Y-(CH2)n-N-
Forra
IR(Cm"1)
NMR
24b
X-N
H -CH2-N-
6-position
frei 164-167
Nujiol 3400, 1780 1710, 1640
at 270MHz in CDCl., 4.43 (d, 2H, J=5H2), 4.85 (s, IH), 6.52 (dd, IH, J= 8.1, 2.2Hz), 6.59 (d, IH, J=2.2Hz), 6.84 (d, IH, J=8.lHz), 7.19-7.34 (m, 2H), 7.65-7.70 (in, IH), 8.59 (d, IH, J=4.4Hz)
24c
H CH2-N-
6-position
24d
ο-
2HCl 205(Zeri>\) Nujiol
1760, 1630
H CH2-CH2-CH2-N-
6-Position
frei 170(ZeTS.) Nujiol
3370, 2650 1760, 1630
at 270MH7. 4.51 (s, 2H), 6.54 (d, IH, J=8.8Hz), 6.74 (s, IH), 6.84 (d, IH, J=8.1Hz), 7.98-8.03 (m, IH), 8.40 (d, IH, J=6.6Hz), 8.80 (d, IH, J=5.lHz), 8.88 (s, IH), 11.30 (s, IH)
at 270MHZ 1.87-1.98 (m, 2H), 2.75-2.85 (m, 2H), 2.96-3.44 (m, 2H), 5.56 (d, IH, J=5.9Hz), 6.35 (dd, IH, J=8.1, 2.2Hz), 6.51 (d, IH, J-2.2HZ), 6.79 (d, IH, J=8.lHz), 7.17-7.2 7.28 (m, 2H), 7.66-7.72 (m, IH), 8.48 (d, IH, J=5.lHz), 11.02 (br.s, IH)
Ν} Oi (Π
BEISPIELE 25-27
Die Umsetzung von 6-Amino-5-methoxy-l-methyl-2-ben£imidazolon mit entsprechenden Aldehyden ergab nach dem Verfahren des Beispiels 1 die folgenden Verbindungen.
MeO
Beispiel Nr.
H Y-(CH2) n-N-
Smp. (0C)
IR (KBr) cm
-1
NMR ppm
219-222
3100, 1685
3.13 (s, 3H)# 3.77 (s, 3H), 4.32 (d, 2H, J-6KZ), 5.01 (t, IH, J=6Hz), 6.32 (s, IH), 6.57 (s, IH), 7.2-7.5 (m, 5H), 10.29 (s, IH)
Beispiel No.
H Y-(CH2)n-N
-1
NMR ppm
26
213.5-215 3000, 1680
3.2 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.92 (m, 2H), 4.72 (t, IH, J-3Hz), 6.39 (d, IH, J-16HZ), 6.42 (s, IH), 6.58 (s, IH), 6.61 (d, IH, J-16HZ), 7.20-7.4 (m, 5H), 10.30 (br.s., IH)
182.5-184 3150, 1710
1.90 (m, 2H), 2.69 (t, 2H, J«6Hz), 3.09 (q, 2H, J-6Hz), 3.18 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 4.41 (t, IH, J-3Hz), 6.26 (s, IH), 6.55 (s, IH), 7.14-7.30 (m, 5H), 10.26 (s, IH)
BEISPIELE 28-31
Umsetzen von 5-substituiertem 6-Amino-2-benzoxa.201on mit entsprechenden Aldehyden nach dem Verfahren des Beispiels 1 lieferte die folgenden Verbindungen.
Beispiel „
H -ι
Nr. Y-(CH2) -N- R. Smp. (°C) IR (Nujol)(cm ) NMR (ppm)
<v ,VCH^-CH0-CIU-N- CH0O- 132-133 3480, 3200, 1790, 1.70 (m, 2H), 2.55-3.35
1730, 1635, 1600 (m, 4H), 3.83 (s, 3H),
4.00-4.35 (m, IH), 6.50
(s, IH), 6.60 (s# IH),
7.24 (s, 5H), 9.30-9.70 (m, IH)
Beispiel No.
H Y-(CH2)n-N-
-1
NMR (ppm)
28a
CH3O- 177-179
3450, 3150, 3100, 1760, 1640
at 270MHz 3.80 (s, 3H), 4.30 (d, 2H, J-5.9HZ), 5.44 (t, IHz, J-5.9HZ, 6.43 (s, IH), 6.63 (s, IH), 7.18-7.37 (πι, 5Η), 11.05 (br.s, IH)
F- 150-152 3400, 3200, 1760,
1730, 1645, 1620
1.70-2.25 (in, 2H) , 2.50-3.35 (m, 4H), 3.85-4.40 (m, IH), 6.50 (d, IH), J=7Hz), 6.72 (d, IH, J=IOHz), 7.20 (s, 5H) 10.50-11.10 (m, IH)
CH,- 135-137 3400, 1750, 1640, 1620
1.70-2.45 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.60-3.55 (m, 4H), 6.50 (s, IH), 6.75 (s, IH), 7.25 (s, 5H)
Beispiel No.
H Y-(CH2)n-N-
-1
NMR (ppm)
Cl- 133-135 3450, 3150, 1760,
1640, 1610
1.50-4.70 (m, 7H), 6.50
(s, IH), 6.90 (s, IH),
7.30 (s, 5H), 10.70-11.30 (m, IH)
CH,,- 190-193 3450, 1750, 1645,
1590, 1580
at 270MHz 2.16 (s, 3H), 4.37 (d, 2H, J-5.9Hz), 5.53-5.58 (ra, IH), 6.42 (s, IH), 6.76 (s, IH), 7.30-7.74 (m, IH), 7.75 (d# IH, J=8.1Hz), 8.43 (d, IH, J=2.7Hz), 8.59 (s, IH), 10.95 (br.s, IH)
Claims (1)
- Patentanspruch:1. Verfahren zum Herstellen einer antiallergisch und entzündungshemmend wirkenden Verbindung milder Formelworin R Wasserstoff, Alkyl mit einem bis drei Kohlenstoffatomen, Benzyl oderCarboxymethyl ist, R1 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methoxy, Methyl oderTrifluormethyl ist, R2 Wasserstoff, Alkyl mit einem bis drei Kohlenstoffatomen, Alkanoy! mit einem bis drei Kohlenstoffatomen oder Benzyl ist, X C=O, CH2, NH, O oder S bedeutet, η eine ganze Zahl von 1 bis 7 ist und Y Styryl, Methyl, Phenylamino, Phenoxy, Thionyl, Furyl, Pyridyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl ist, wobei dieser Substituent Methyl, Methoxy, Fluor oder Chlor ist, unter der Bedingung, daß Y Styryl ist, wenn η gleich 0 ist, gekennzeichnet durch Reduzieren einer Verbindung mit der Formel
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