PL150631B1 - Method for manufacturing new heterocyclic products - Google Patents

Method for manufacturing new heterocyclic products

Info

Publication number
PL150631B1
PL150631B1 PL1987266132A PL26613287A PL150631B1 PL 150631 B1 PL150631 B1 PL 150631B1 PL 1987266132 A PL1987266132 A PL 1987266132A PL 26613287 A PL26613287 A PL 26613287A PL 150631 B1 PL150631 B1 PL 150631B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
pattern
formula
compounds
hydrogen
group
Prior art date
Application number
PL1987266132A
Other languages
English (en)
Other versions
PL266132A1 (en
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of PL266132A1 publication Critical patent/PL266132A1/xx
Publication of PL150631B1 publication Critical patent/PL150631B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • External Artificial Organs (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Non-Silver Salt Photosensitive Materials And Non-Silver Salt Photography (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

OPIS PATENTOWY
150 631
RZECZPOSPOLITA
POLSKA
URZĄD
PATENTOWY
RP
Patent dodatkowy do patentu nrZgłoszono: 87 06 08 (P. 266132)
Pierwszeństwo: 86 06 09 Japonia
Zgłoszenie oroszono: 88 06 23
Opis patentowy opublikowano: 1990 11 30
CZYTELNIA
U' idu Palantowego f «Τ fi |>«owi
Int. Cl.“ C07D 209/34 C07D 209/38 C07D 235/26 C07D 263/58 C07D 277/68
Twórca wynalazku
Uprawniony z patentu: Pfizer Corporation, Avenida Santa Isabel, Colon (Republika Panamy), Bruksela (Belgia)
SPOSÓB WYTWARZANIA NOWYCH ZWIĄZKÓW HETEROCYKLICZNYCH
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych związków heterocyklicznych zawierających grupę alkiloaminową w łańcuchu bocznym przyłączonym do pierścienia benzenu, przy czym powyższa grupa alkiloaminowa może byó dalej podstawiona grupą zawierającą resztę arylową lub heteroarylową. Nowe związki są inhibitorami dwóch enzymów, a mianowicie cyklooksygenazy (CO) i lipoksygenazy (L0) i są użyteczne w leczeniu lub łagodzeniu stanów uczuleniowych i zapalnych u ssaków, w tym u ludzi.
Wiadomo, że kwas arachidonowy jest biologicznym prekursorem kilku grup endogennych metabolitów, takich jak prostaglandyny w tym prostacykliny, tromboksany i leukotrieny. W pierw szym etapie metabolizmu kwasu arachidonowego uwalnia się zestryfikowany kwas arachidonowy i pokrewne nienasycone kwasy tłuszczowe z fosfolipidów błony komórkowej, w wyniku działania fosfolipazy. Wolne kwasy tłuszczowe są następnie metabolizowane albo przez cyklooksygenazę do prostaglandyn i tromboksanów albo przez lipooksygenazę do wodoronadtlenk owych kwasów tłuszczowych, które mogą byó dalej przekształcane w leukotrieny. Prostaglandyny wykazują różne dzia łanie fizjologiczne w zależności od ich budowy. Przykładowo, PGE i PGA hamują wydzielanie żołą dkowe oraz obniżają tętnicze ciśnienie krwi. Tromboksan, a zwłaszcza tromboksan A2 jest silnym czynnikiem zwężającym naczynia i zlepiającym płytki krwi. Leukotrieny są biologicznym źródłem powolnie działającej substancji wywołującej anafilakcję, chemicznego pośrednika w uczuleniowej astmie oskrzelowej.
Aspiryna i większość nie sterydowych leków przeciwzapalnych hamuje enzym cyklooksygenazę. Zarówno działanie przeciwzapalne jak i przeciwbólowe są tłumaczone przez hamowanie działania cyklooksygenazy. Yoshimoto i wsp. w Biochim. et Biophys., 713, 470 - 473 (1982) opisali działanie hamujące lipooksygenazę przez czynnik AA861 Z*2,3,5-trójmetylo-6-/l2-hydroksy-5,10klodekadiynylo/-1,4-benzochinon^. Natomiast, związek o symbolu C0S-5391B został ostatnio opisany przez C.E.Hooka i wsp. w Prostaglandins, 28, 557 - 571 (1984) jako inhibitor zarówno cyklooksygenazy jak i lipooksygenazy.
150 631
150 631
Stwierdzenie, że związki otrzymane sposobem według wynalazku hamują zarówno cyklooksygenazę jak i lipooksygenazę zwraca uwagę na kliniczną wartość tych związków do zapobiegania reakcjom wywołującym zapalenia i nadwrażliwość.
Znane są różne pochodne benzoksazolonu i benzotiazolonu użytecznych w leczeniu stanów zapalnych i trombozy.
Sposobem według wynalazku wytwarza się nowe heterocykliczne związki o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, grupę alkilową o 1 - 3 atomach węgla, grupę benzylową lub grupę karboksymetylową, oznacza atom wodoru, fluoru lub chloru, grupę metoksylową, metylową lub trójfluorometylową, R2 oznacza atom wodoru, grupę alkilową o 1 - 3 atomach węgla, alkanoilową o 1 - 3 atomach węgla lub benzylową, X oznacza grupy C«0, CH2, NH, atom tlenu lub siarki, n oznacza liczbę 1-7, zaś Y oznacza grupę styrylową, metylową, fenyloaminową, fenoksylową, tienylową, fury Iową, pirydylową, fenylową, lub fenylową podstawioną grupą metylową, metoksylową, atomem fluoru lub chloru, a także dopuszczalne w farmacji addycyjne sole kwasowe powyższych związków, przez redukcję związków o wzorze 3, w którym R, R^,X, Yin mają wyżej podane znaczenie i ewentualnie alkilowanie lub acylowanie związków, w których R2 oznacza atom wodoru.
Dopuszczalnymi w farmacji addycyjnymi solami kwasowymi związków o wzorze 1 są sole z kwasami tworzącymi nietoksyczne addycyjne sole kwasowe, takie np. jak chlorowodororek, bromowodoroek, siarczan, wodorosiarczan, fosforan, wodorofosforan, octan, cytrynian, fumaran, glukonian, mleczan, maleinian, bursztynian, winian, metanosulf onian, benzenosulf onian, toluenosulfonian i mrówczan.
W związku o wzorze 1 pozycje podstawników, to znaczy grupy zawierającej resztę alkiloaminową i grupę Y oraz grupy R2 innej niż atom wodoru, nie są zdecydowanie określone ale korzystne są pozycje 4, 5 i 6 w pierścieniu benzenowym, przy czym bardziej korzystne jest wzajemne położenie orto.
Korzystną grupą związków o wzorze 1 są takie, w których X oznacza grupę C=0 zaś n jest równe 3. Szczególnie korzystnymi z tej grupy związków są takie, w których Y oznacza grupę fenylową, a R, i R2 oznaczają atomy wodoru.
Drugą korzystną grupę stanowią związki, w których X oznacza grupę CH2 zaś n jest równe 1 lub 3. Szczególnie korzystnymi z tej grupy związkami są takie, w których Y oznacza grupę fenylową a R, R>| i R2 oznaczają atomy wodoru.
Do trzeciej korzystnej grupy należą związki, w których X jest grupą NH, R Jest grupą alkilową o 1 - 3 atomach węgla, R^ oznacza grupę metoksylową oraz R2 oznacza atom wodoru. Szczególnie korzystne są związki, w których Y oznacza grupę styrylową a n jest równe 2, oraz takie, w których Y oznacza grupę fenylową a n jest równe 1 lub 3.
Czwartą grupą korzystnych związków są takie, w których X oznacza atom siarki zaś n jest równe 3. Szczególnie korzystne są związki, w których Y oznacza grupę fenylową a R, i R2 oznaczają atom wodoru.
Piątą wreszcie grupę korzystnych związków stanowią związki, w których X oznacza atom tlenu, Y oznacza grupę styrylową, metylową, fenylową, tienylową lub fenylową podstawioną grupą metylową, metoksylową, atomem fluoru, lub atomem chloru, R oznacza atom wodoru lub grupę alkilową o 1 - 3 atomach węgla, R^ oznacza atom wodoru, fluoru lub chloru albo grupę metoksylową lub metylową, oraz R2 oznacza ą.tom wodoru lub grupę alkilową o 1 - 3 atomach węgla. Szczególnie korzystne są związki, w których T oznacza grupę metylową lub fenylową, R i R^ oznaczają atomy wodoru oraz n jest równe 1, 3 lub 5. Również szczególnie korzystne są związki z tej grupy, w których Y oznacza grupę fenylową, R i R2 oznaczają atomy wodoru, n jest równe 1, 3 lub 5, zaś R^ oznacza grupę metylową lub metoksylową, atom fluoru lub chloru, a grupa fenylowa jest podstawiona w pozycji 5.
Szczególnie korzystnymi poszczególnymi związkami otrzymanymi sposobem według wynalazku są następujące:
6-/3-fenylopropyloamino/-2-benzoksazolon (przykład I),
6-/5-fenylopentyloamino/-2-benzoksazolon (przykład XII),
6-/n-heptyloamino/-2-benzoksazolon (przykład XX),
5-fluoro-6-/3-fenylopropyloamino/-2-benzoksazolon (przykład XXIX),
150 631
5-metylo-6-/3-fenylopropyloamino/-2-benzoksazolon (przykład XXX),
5- metoksy-6-/3-fenylopropyloamino/-2-benzoksazolon (przykład XXVIII) oraz
6- /3-fenylopropyloamino/-2-benzotiazolon (przykład VIII).
Ze związków tych sporządza się kompozycje farmaceutyczne zawierające dopuszczalny w farmacji nośnik lub rozcieńczalnik i związek o wzorze 1. Służą one do leczenia uczuleń lub stanów zapalnych u ssaków, zwłaszcza ludzi, przez podawanie ssakom skutecznej przeciwuczulerliowo lub przeciwzapalnie ilości związku o wzorze 1.
Substraty dó otrzymywania związków o wzorze 1 można wytwarzać wieloma różnymi drogami. Można reakcję prowadzić wychodząc z podstawionego grupą aminową związku o wzorze 2, według schematu przedstawionego na rysunkach, w którego wzorach X, n, R i mają znaczenie podane uprzednio, a L oznacza grupę łatwo odszczepia Iną. W pierwszym etapie, związek o wzorze 2 poddaje się reakcji z aldehydem o wzorze Y-/CH2/n_^-CH0 w obecności czynnika odwadniającego. Reakcję prowadzi się korzystnie w temperaturze pokojowej. Można reakcję prowadzić w temperaturze podwyższonej do 80°C bez zauważalnej szkody. Odpowiednimi rozpuszczalnikami nie reagującymi z reagentami i/lub produktami są np. benzen, toluen i czterowodorofuran. Korzystnym środkiem odwadniającym są sita molekularne, można jednak stosować również sole nieorganiczne, takie jak siarczan magnezu, wodor o siarczyn potasowy i siarczan sodowy. Gdy stosuje się korzystną temperaturę, reakcja zachodzi praktycznie w ciągu kilku godzin. Otrzymany związek o wzorze 2 można wyodrębniać i/lub oczyszczać typowymi sposobami, np. drogą rekrystalizacji lub chromatografii. Korzystnie jednak nie wyodrębnia się powyższego produktu ale poddaje się go in situ reakcji redukcji.
Wyjściowe związki o wzorze 2 i aldehyd o wzorze -Y-/CH2/^_^-CH0 albo są znanymi związkami albo można je otrzymywać znanymi metodami, np. opisanymi przez R.L.Clarka i A.A. Pessolano w J.Am.Chem.Soc., 80, 1662 (1958).
Sposobem według wynalazku poddaje się redukcji podwójne wiązanie C»N związku o wzorze 3 w reakcji z odpowiednim źródłem wodoru. Redukcję można prowadzić na różne sposoby. Związki o wzorze 3 można redukować katalitycznie wodorem. Zwykle stosuje się heterogenny katalizator, taki jak Pt02, pallad na węglu lub nikiel i prowadzi reakcję, np. w metanolu lub etanolu w temperaturze otoczenia. Ogrzewanie Jest możliwe, ale na ogół nie jest potrzebne. Alternatywnie, związki można redukować wodorkiem metalu. Odpowiednimi dla tej redukcji wodorkami metali są takie jak borowodorek sodowy, cyjanoborowodorek sodowy i cyjanoborowodorek litowy. Reakcję prowadzi się w pokojowej temperaturze, stosując nadmiar wodorku metalu i jako rozpuszczalnik np. metanol lub etanol. Podobną redukcję z zastosowaniem jako reduktora chlorku cynawego, można prowadzić w mieszaninie metanolu i kwasu solnego. Reakcję tę prowadzi się korzystnie w temperaturze 0 - 80°C i kończy zwykle po upływie kilku godzin. Związek o wzorze 1 wyodrębnia się rutynowymi, znanymi sposobami. Związki o wzorze 1, w którym R2 nie oznacza atomu wodoru, można otrzymywać poddając zredukowany produkt dalszym reakcjom ze związkiem o wzorze R2L, np. alkilowaniu lub acylowaniu. Do oczyszczania stosuje się znane sposoby, takie jak rekrystalizacja lub chromatografia.
Dopuszczalne w farmacji sole nowych związków o wzorze 1 można łatwo otrzymywać poddając je reakcji ze stechiometryczną ilością nieorganicznego lub organicznego kwasu, w roztworze w wodzie lub w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym. Sól można wyodrębniać albo za pomocą strącania albo przez odparowanie rozpuszczalnika. Z wymienionych uprzednio soli szczególnie korzystnym jest chlorowodorek.
Związki o wzorze 1 wykazują zdolność hamowania działania zarówno cyklooksygenazy jak i lipooksygenazy. Tego rodzaju aktywność wykazano w badaniach metodą hodowli komórkowej, stosując komórki z jamy otrzewnowej szczura, i oznaczając w ten sposób oddziaływanie związków na metabolizm kwasu arachidonowego.
W tabeli 1 podano wartości IC^q/LO/ / /CO/ dla związków wytwarzanych sposobem według wynalazku.
150 631
Tabela 1
Związek o wzorze IC50 /LO/ i /CO/ / uM/ in vitro
4 0,13/2,7
5 0,39/6,1
6 0,4/10
7 30/ > 30
8 0,17/3,6
9 0,21/4,9
10 0,15/ > 0,3
11 0,054/6,7
12 >3/> 3
13 0,11/7,4
-14 0,86/13
15 3,7/3,8
16 0,16/5,4
17 21/ > 30
18 3,0/24
Zdolność związków o wzorze 1 do hamowania obu powyższych enzymów sprawia, że są one użyteczne do leczenia objawów wywoływanych przez endogenne metabolity kwasu arachidonowego u ssaków. Związki powyższe są więc pożyteczne w zapobieganiu i leczeniu takich stanów chorobowych, w których nagromadzenie metabolitu kwasu arachidonowego jest czynnikiem wywołującym, np. uczuleniowa astma oskrzelowa, choroby skóry, pierwotnie postępujący gościec stawowy, zapalenie kostno-stawowe i tromboza. Stąd też, powyższe związki są szczególnie użyteczne w leczeniu i łagodzeniu chorób uczuleniowych i stanów zapalnych u ludzi.
Gdy związek o wzorze 1 lub jego dopuszczalną w farmacji sól ma się stosować jako środek przeciwuczuleniowy lub środek przeciwzapalny, można go podawać ludziom albo sam albo, korzystnie, w kombinacji z dopuszczalnymi w farmacji nośnikami lub rozcieńczalnikami, w postaci kompozycji farmaceutycznej, zgodnie ze standardową praktyką farmaceutyczną. Związek można podawać różnymi typowymi drogami podawania, takimi jak podawanie doustne, pozajelitowe lub inhalacja. Przy podawaniu doustnym wielkość dawki może wynosić od około 0,1 do około 20 mg/kg ciężaru ciała dziennie, korzystnie od około 0,1 do 1,0 mg/kg ciężaru ciała dziennie, w pojedyńczej lub podzielonej dawce· Przy podawaniu pozajelitowym efektywna dawka wynosi 0,1 - 1,0 mg/kg ciężaru ciała na dzień· W niektórych przypadkach może być konieczne stosowanie dawek większych lub mniejszych od podanych powyżej, gdyż wielkość dawki będzie różna w zależności od wieku, ciężaru ciała i reakcji indywidualnego pacjenta a także do stopnia zaawansowania choroby i mocy poszczególnego podawanego związku·
Do podawania doustnego, związki o wzorze 1 można stosować np· w postaci tabletek, proszków, romboidalnych pastylek, syropów lub kapsułek, albo w postaci wodnych roztworów
150 631 lub zawiesin· W przypadku tabletek do stosowania doustnego, zwykle stosowanymi nośnikami są takie, jak laktoza i skrobia kukurydziana, a lubrykantami takie substancje, jak stearynian magnezu. W przypadku kapsułek, stosowanymi rozcieńczalnikami są laktoza i suszona skrobia kukurydziana. W przypadku wodnych zawiesin do podawania doustnego, czynną substancję miesza się ze środkami emulgującymi i zawieszającymi. W razie potrzeby, można dodawać różne środki Słodzące i/lub aromatyzujące. Do podawania domięśniowego, dootrzewnowego, podskórnego i dożylnego sporządza się zwykle jałowe roztwory substancji czynnej. Koryguje się odpowiednio pH sporządzonych roztworów i następnie buforuje. W przypadku podawania dożylnego dobiera się tak całkowite stężenie substancji rozpuszczonych by otrzymać roztwór izotoniczny.
Wynalazek zilustrowano poniżej przedstawionymi przykładami. Widma EMR wykonywano przy 60 MHz, o ile nie podano inaczej, stosując roztwory w deuterowanym dwumetylosulfotlenku (DMSO-d^)· Położenia sygnałów podawano w częściach na milion (ppm) licząc w dół pola od czterometylosilanu. Kształty sygnałów określano następująco: s - singlet, a - dublet, t - triplet, q - kwartet, m - multiplet, b - szeroki.
Przykład I. Wytwarzanie 6-/3-fenylopropylo/-amino-2-benzoksazolonu
Do zawiesiny 6,00 g 6-amino-2-benzoksazolonu i 10,0 g sit molekularnych w 100 ml bezwodnego benzenu dodano 5,25 ml 3-fenylopropanalu i całość mieszano w pokojowej temperaturze w ciągu 1 godziny. Następnie dodano 150 ml metanolu i porcjami 1,50 g borowodorku sodowego w pokojowej temperaturze. Mieszaninę reakcyjną przesączono i przesącz zatężono a następnie dodano 5 % roztworu wodorowęglanu sodowego. Produkt organiczny ekstrahowano chlorkiem metylenu, po czym roztwór organiczny przemyto solanką, wysuszono i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany surowy produkt krystalizowano z gorącego etanolu i otrzymano 7,07 g tytułowego związku o temperaturze topnienia 129 - 130°C.
Widmo IR/olej parafinowy/: 3350 , 3200, 1730, 1700, 1630 cm1.
Widmo PMR/CDCl3/<f : 1,10-2,25/m, 2H/, 2,50-4,40/m, 3H/, 6,20-7,55/m, 8H/, 8,80-9,40/m, 1H/ ppm.
Przykład II. Wytwarzanie chlorowodorku 6-/3-fenylopropyloamino/-2-benzoksazolonu
Roztwór 3,06 g 6-/3-fenylopropyloamino/-2-benzoksazolonu w 40 ml metanolu zmieszano podczas chłodzenia w łaźni lodowej z nasyconym roztworem eterowym chlorowodoru. Otrzymany osad odsączono, przemyto eterem etylowym i wysuszono. Otrzymano 3,470 g tytułowego związku o temperaturze topnienia 155 - 158°C.
Widmo IR/olej parafinowy/: 3230, 3020, 2600, 2450, 2360, 1780, 1740, 1630 cm-1.
Widmo PMRcf: 1,70-2,30/m, 2H/, 2,50-2,90/m, 2H/, 3,00-3,50/m, 2H/, 6,90-7,60/m, 8H/, 11,6011,90/m, 1H/ ppm.
Przykład III . Wytwarzanie chlorowodorku 6-/N-metylo-N*-3-fenylopropyloamino/ -2-benzoksazolonu
Do roztworu 0,81 ml 3M kwasu siarkowego i 0,46 ml 40% roztworu formaldehydu o temperaturze - 10°C wkroplono podczas mieszania 272 mg zawiesiny bromowodorku sodowego i następnie dodano 536 mg 6-/3-fenylopropyloamino/-2-benzoksazolonu. Następnie dodano 30 ml dwuchlorometanu i fazę wodną zalkalizowano dodatkiem 5% roztworu wodorowęglanu sodowego. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto solanką i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość (479 mg) rozpuszczono w 10 ml etanolu i do roztworu dodano 30 ml nasyconego roztworu eterowego chlorowodoru. Wytrącony produkt rekrystalizowano z mieszaniny chlorku metylenu i eteru, otrzymując 337 mg tytułowego związku o temperaturze topnienia 136 - 139°C.
Widmo IR /olej parafinowy/: 3300, 2650, 2580, 2500, 1780, 1630 cm-1.
Widmo PMR cf : 1,50-2,20/m,'2H/, 2,40-2,90/m, 2H/, 3,15/s, 3H/, 3,5O-3,8O/m, 2H/, 7,00-7,90/m,
8H/ ppm.
Przykład IV. Wytwarzanie 3-metylo-6-/3-fenylopropyloamino/-2-benzoksazolonu
Stosując postępowanie z przykładu I w reakcji 6-amino-3-metylo-2-benzoksazolonu z feny lopropanalem otrzymano związek tytułowy o temperaturze topnienia 97 - 98°C.
Widmo IR /olej parafinowy/: 3400, 1740, 1630, 1610 cm1.
Widmo PKR<f: 1,60-2,30/m, 2H/, 2,50-3,20/m, 4H/, 3,30/s, 3H/, 3,40-3,80/m, 1H/, 6,20-6,90/m,
3K/, 7,25/s, 5H/ ppm.
Przykład V. Wytwarzanie 5-benzyloamino-2-oksyindolu
W reakcji 5-amino-2-oksy indolu prowadzonej sposobem opisanym w przykładzie I otrzymano tytułowy związek o temperaturze topnienia 203 - 205,5°C.
150 631
Widmo IR /olej parafinowy/: 3350, 1832, 1760 cm”1.
Widmo PMR : 3,25/s, 2H/, 4,16/d, 2H, J-6Hz/, 5,72-5,85/t, 3H/, 6,39/d, 1H, J-10Hz/, 6,607,08/m, 2H/, 7,28/a, 5H/, 9,50/s, 1H/ ppm.
Przykład VI. Wytwarzanie 5-/3-fenylopropyloamino/-2-oksyindolu
W reakcji 1,48 g 5-amino-2-oksyindolu z 3-fenylopropanalem prowadzonej sposobem opisanym w przykładzie I otrzymano 1,20 g tytułowego związku o temperaturze topnienia 120 - 122°C Widmo IR /olej parafinowy/: 3350, 3150, 1680, 16OO cm”1.
Widmo PMR/CDCl^/cT : 1,40-2,20/m, 2H/t 2,75/t, 2Η, J-7 Hz/, 3,10/t, 2H, J-7 Hz/f 3,45/s, 2Η/, 6,20-6,80/m, 3H/, 7,20/s, 5H/, 8,75 /szeroki s, 1H/ ppm.
Przykład VII · Wytwarzanie 6-/3-fenylopropyloamino/-2-benzotiazolonu
W reakcji 1,66 g 6-amino-2-benzotiazolonu z 3-fenylopropanalem prowadzonej sposobem według przykładu I otrzymano 0,82 g tytułowego związku o temperaturze topnienia 145 - 149°C. Widmo IR /olej parafinowy/: 3400, 1650, 1610, 1590 cm”1.
Widmo FMR/CDCl3/cf : 1,70-2,20/m, 2H/, 2,50-3,30/m, 4H/, 4,10-4,50/m, 1H/, 6,30-7,00/m, 3H/, 7,20/s, 5H/, 10,70-11,20/m, 1H/ ppm.
Przykład VIII - XXIVd . Stosując sposoby opisane w przykładach I i II z 5-amino-, 6-amino- lub 7-amino-2-benzoksazolonu i odpowiednich aldehydów otrzymano związki o wzorze 19 zestawione w tabeli 2, w której zamieszczono również ich charakterystykę.
T a b e 1 a 2 wzór 19
Przykład Y-/CH2/n-NH- Postać Temperatura topnienia IR/ cm’1/ PMR/ppm/
1 2 3 4 5 6
VIII wzór 20 /pozycja 5/ wolna zasada 139-141 3320, 1765, 1730 4,15/d, 2H, J-4Hz/, 5,60-5,90 /m, 1H/, 6,38-6,50/m, 3H/, 6,78-7,03/m, 1H/, 7,30/s, 8H/, 12,19/s, 1H/
IX wzór 21 /pozycja 5/ wolna zasada 77-79 3420, 3150, 1750, 1620, 1610 l, 25/szeroki s, 1H/, 1,60-2,20 /m, 2H/, 2,75/t, 2H/, J-7Hz/, 3,10/t, 2H, J-7Hz/, 6,10-6,45/ m, 2H/, 6,90/d, 1H, J-9Hz/, 7,25/s, 5H/, 8,50-10,50/m, 1H/
X wzór 22 /pozycja 6/ HCl 248-249 3250, 2700, 1770, 1745 I, 85-2,00/m, 2H/, 2,61/t, 2H/, J-7,3Hz/, 3,19-3,25/m, 2H/, 3,72/s, 3H/, 6,85/d, 2H, J8,8Hz/, 7,11/d, 2H/, J-8,8Hz/, 7,18/d, 1H, J-8,1Hz/, 7,29/d, 1HJ-8, 1Hz/, 7,47/s, 1H/, II, 93/s, 1H/
XI wzór 23 /pozycja 5/ wolna zasada 113-114 3300, 1750, 1630 1,20-2,00/m, 6H/, 2,40-2,80/m, 2H/, 2,85-3,30/m, 2H/, 3,403,90/m, 1H/, 6,10-6,50/m, 2H/, 6,95/d, 1H, J-7Hz/, 7,20/s, 5H/, 9,00-9,90/m, 1H/
XII wzór 23 /pozycja 6/ wolna zasada 115-116 3420, 3200, 1750, 1635 1,00-2,10/m, 6H/, 2,30-3,90/m, 5H/, 6,20-7,70/m, 6H/, 8,509,60/m, 1H/
XIII wzór 23 /pozycja 6/ HCl 153-155 3230, 3210, 2650, 2600, 2520, 2430, 2370, 1780, 1740 1,10-2,10/m, 6H/, 2,40-2,80/m, 2H/, 3,00-3,48/m, 2H/, 7,007,60/m, 8H/, 11,70-12,00
150 631
Tabela 2 - ciąg dalszy
1 2 3 4 5 6
XIIIa wzór 24 /pozycja 6/ wolna zasada 102-109 olej parafinowy, 3100, 2950, 2850, 1750 przy 270MHz 1,36-1,37/·, 6H/, 1,57-1,65/m, 4h/, 2,60/b, 3H/, 3,06/m, 3H/, 3,56/szerofci s, 1H/, 6,37/dd, 1H, J-8,8, 2,2Hz/, 6,50/d, 1H, J-2,2Hz/, 6,83/d, 1H, J-8,8Hz/, 7,147,30/m, 5H/, 8,21 /szeroki s, 1H/
XIV wzór 25 /pozycja 6/ wolna zasada 168-170 3350, 1830, 1760, 1720 4,26/d, 2H, J-6Hz/, 5,99-6,18 /t, 1H/, 6,34-6,86/m, 3H/, 7,32 /s, 5H/, 10,80-11,0/m, 1H/
XV wzór 25 /pozycja 6/ HCl 185-186 3150, 1828, 1770, /KBr/ 4,42 /s, 2H/, 7,05/s, 1H/, 7,17 /7,69/m, 7H/, 8,08 /s, 1H/, 11,58/s, 1H/
XVI wzór 25 /pozycja 5/ wolna zasada 141-142 3450, 3200, 1760, 174, 1620 4,25/d, 2H, J-6Hz/, 5,70-6,10/m, lH/, 6,10-6,40/m, 3H/, 6,85/d, IH, J-9Hz/, 7,30/s, 3H/, 10,80- II, 20/m, 1H/
XVII wzór 20 /pozycja 6/ wolna zasada 164-165,5 3300, 1720, 1690 3,76-3,94/t, 2H/, 5,68, 5,88/m, 2H/, 6,35-6,89/m, 4h/, 7,33/s, 5Η/, 11,00/s, 1H/
XVIII wzór 20 /pozycja 6/ HCl 166-168 3220, 1862, 1765, 1730 4,05/d, 2H, J-6Hz/, 6,20-6,47 /m, 2H/, 6,64/s, 1H/, 6,90-7,52 /s, 8H/, 8,00/s, 1H/, 11,67/s, 1H/
XIX wzór 26 /pozycja 6/ wolna zasada 201-203 3400, 3180, 3100, 1770, 1710, 1640, 1620 3,83/s, 3H/, 4,33/d, 2H, J-6Hz/, 5,90-6,90/m, 4h/, 7,45/d, 2H, J-8Hz/, 7,90/d, 2H, J-8Hz/,
XIXa wzór 27 /pozycja 6/ wolna zasada 151 dec. 3410, 1740, 1640, /olej parafinowy/ przy 270MHz, 2,35/s, 3H/, 4,0/s, 1H/, 4,26/d, 2H, J-5,1Hz/, 6,42 /dd, 1H, J-8,8, 2,2Hz/, 6,54/d, 1H, J-2,2Hz/, 6,84/d, 1H, J-8,8 Hz/, 7,14-7,30/m, 4H/
XX ch3-/ch2/6- -NH- wolna zasada 101-103 3420, 3200, 1760, 1640, 1620, /olej parafinowy/ 0,65-2,00/m, 13H/, 2,80-3,30/m, 2H/, 3,40-3,80/m, 1H/, 6,206,65/m, 2H/, 6,85/d, 1H, J-8 Hz/, 8,50-9,20/m, 1H/
XXI wzór 25 /pozycja 7/ wolna zasada 193,5-196 3200, 1760, 1650 /KBr/ 3,42/szeroki s, 1H/, 4,42/d, 2H, J-7Hz/, 6,25-6,38/m, 2H/, 6,7-7,0/m, 1H/, 7,34/s, 5H/, 11,38/szeroki s, 1H/
XXII wzór 20 /pozycja 7/ wolna zasada 173*5-175 3320, 1750, 1640 4,0/m, 2H/, 5,92/m, 1H/, 6,236,60/m, 4H/, 6,86/d, 1H, J-8Hz/, 7,34/s, 5H/, 11,25 /szeroki s, 1H/
XXIII wzór 21 /pozycja 7/ HCl 181-183 3450, 1800, 1770 I, 94/m, 2H/, 2,72/t, 2H, J-7Hz/ 3,22/t, 2H, J-7Hz/, 5,18/szeroki s, 2H/, 6,4-6,6/m, 2H/, 6,92 /d, 1H, J-9Hz/, 7,25/s, 5H/, II, 45/szeroki s, 1H/
150 631
Tabela 2 - ciąg dalszy
1 2 3 4 5 6
XXIV wzór 28 /pozycja 6/ wolna zasada 166-168 3380, 1835, 1750, 1716 4,42/d, 2H, J-6Hz/, 5,90-6,10 /t, 1H/, 6,34-7,00/m, 3H/, 7,29 /dd, 1H/, 10,93/szeroki s,.1H/
XXI Va wzór 29 /pozycja 6/ wolna zasada 142-144 3350, 3000, 1750, 1710 przy 270MHz w CDCl^ 4,40/s, 1H/, 4,30/s, 2H/, 6,25/s, 1H/, 6,32 /s, 1H/, 6,47/d, 1H, J-8,1 Hz/, 6,61/s, 1H/, 6,88/d, 1H/, J-8,1Hz/, 7,37/s, 1H/, 9,18/s, 1H/
XXIVb wzór 30 /pozycja 6/ wolna zasada 164-167 olej parafinowy, 3400, 1780, 1710, 1640 przy 270 MHz w CDClj 4,43/d, 2H, J-5Hz/, 4,85/s, 1H/, 6,52/dd, 1H, J-8,1, 2,2Hz/, 6,59/d, 1H, J-2,2Hz/, 6,84/d, 1H, J—8,1Hz/, 7,19-7,34/m, 2H/, 7,65-7,70/m, 1H/, 8,59/d, 1H, J-4,4Hz/
XXIVc wzór 31 /pozycja 6/ 2HC1 205 /rozkład/ olej parafinowy , 1760, 1630 przy 270 MHz, 4,51/s, 2H/, 6,54 /d, 1H, J-8,8Hz/, 6,74/s, 1H/, 6,84/d, 1H, J-8,1Hz/, 7,98-8,03 /m, 1H/, 8,40/d, 1H, J-6,Qiz/, 8,80/d, 1H, J-5,1Hz/, 8,88/s, 1H/, 11,30/s, 1H/
XXIVd wzór 32 /pozycja 6/ wolna zasada 170 /rozkład/ olej parafinowy, 3370, 2650, 1760, 1630 przy 270 MHz 1,87-1,98/m, 2H/, 2,75-2,85/m, 2H/, 2,96-3,44/m, 2H/, 5,56/d, 1H, J-5,9Hz/, 6,35/dd, 1H, J-8,1, 2,2Hz/, 6,51/d, 1H, J-2,2Hz/, 6,79/d, 1H, J-8,1 Hz/, 7,17-7,2, 7,28 /m, 2H/, 7,66-7,72/m, 1H/, 8,48 /d, 1H, J»5,1Hz/, 11,02/szeroki s, 1H/
Przykłady XXV - XXVII . W reakcji 6-amino-5-metoksy-1-metylo-2-benzimidazolonu z odpowiednimi aldehydami prowadzonej według przykładu I, otrzymano związki o wzorze 33 zestawione w tabeli 3, w której zamieszczono również ich charakterystykę.
Tabela 3 wzór 33
Przykład Y-/CH2/n-NH- Temperatura to^gienia IR/KBr/cm-1 PMR/ppm/
1 2 3 4 5
XXV wzór 25 219-222 3100, 1685 3,13/s, 3H/, 3,77/s, 3H/, 4,32/d, 2H, J-6Hz/, 5,01/t, 1H, J-6Hz/, 6,32/s, 1H/, 6,57/s, 1H/, 7,2-7,5/m, 5H/, 10,29/s, 1H/
XXVI wzór 20 213,5-215 3000, 1680 3,2/s, 3H/, 3,78/s, 3H/, 3,92/m, 2H/, 4,72 /t, 1H, J-3Hz/, 6,39/d, 1H, J-16Hz/, 6,42 /s, 1H/, 6,58/s, 1H/, 6,61/d, 1H, J-16Hz/, 7,20-7,4/m, 5H/, 10,30/szeroki s, 1Η/
150 631
Tabela 3 - ciąg dalszy
1 2 3 4 5
XXVII wzór 21 182,5-184 3150, 1710, 1,90/m, 2H/, 2,69/t, 2H, J-6Hz/, 3,O9/q, 2H, J-6Hz/, 3,13/s, 3H/, 3,73/s, 3H/, 4,41/t, 1H, J-3Hz/, 6,26/s, 1H/, 6,55/s, 1H/, 7,14-7,30/m, 5H/, 10,26/s, 1H/
Przykłady XXVIII - XXXI . V reakcji 5-podstawionego 6-amino-2-benzoksyzolonu z odpowiednimi aldehydami, prowadzonej według przykładu I, otrzymano związki o wzorze 34 zestawione w tabeli 4, w której zamieszczono również ich charakterystykę.
Tabela 4 wzór 34
Przykład nr Y-/CH2/n-NH • R1 Temperatura topnienia /°c/ IR/olej parafinowy/ cm“1 IWR/ppm/
1 2 3 4 5 6
XXVIII wzór 21 CH^O- 132-133 3480, 3200, 1790, 1730, 1635, 1600 1,70/m, 2H/, 2,55-3,35/m, 4H/, 3,83/s, 3H/, 4,00-4,3i /m, 1H/, 6,50/s, 1H/, 6,60 /s, 1H/, 7,24/s, 5H/, 9,309,70/m, 1H/
XXVIIla wzór 25 CH^O- 177-179 3450, 3150, 3100, 1760, 1640 przy 270 MHz 3,80/s, 3H/, 4,30/d, 2H, J-5,9Hz/, 5,44 /t, 1Hz, J-5,9Hz, 6,43/s, 1H/, 6,63/s, 1H/, 7,187,37/m, 5H/, 11,05/szeroki s, 1H/
XXIX wzór 21 F- 150-152 3400, 3200, 1760, 1730, 1645, 1620 1,70-2,25/m, 2H/, 2,503,35/m, 4H/, 3,85-4,40/m, 1H/, 6,50/d, 1H/, J»7Hz/, 6,72/d, 1H, J-10Hz/, 7,20 /s, 5H/, 10,50-11,10/m, 1H/
XXX wzór 21 ch5- 135-137 3400, 1750, 1640, 1620 1,70-2,45/m, 2H/, 2,10/s, 3H/, 2,60-3,55/m, 4H/, 6,50/s, 1H/, 6,75/s, 1H/, 7,25/s, 5H/
XXXI wzór 23 Cl- 133-135 3450, 3150, 1760, 1640, 1610 1,50-4,70/m, 7H/, 6,50/s, 1H/, 6,90/s, 1H/, 7,30/s, 5H/, 10,70-11,30/m, 1H/
XXXII wzór 31 ch5- 190-193 3450, 1750, 1645, 1590, 1580 przy 270 MHz 2,16/s, 3H/, 4,37/d, 2H, J-5,9Hz/, 5,53-5,58/m, 1H/, 6,42/s, 1H/, 6,76/s, 1H/, 7,307,74/m, 1H/, 7,75/d, 1H, J-8,1Hz/, 8,43/d, 1H, J2,7Hz/, 8,59/s, 1H/, 10,95 /szeroki s, 1H/
150 631
Przykład XXXIII · Wytwarzanie dwuwodzianu dwuchlorowodorku 5-fluoro-6-/3-/ 3-pirydylo/propylę7 amino-2-benzoksazolonu ·
Do roztworu 6-amino-5-fluoro-2-benzoksazolonu /30 g, 0,178 mola/ w metanolu /200 ml/ dodano 3-/3-pirydylo/propanal /otrzymanego według A.J.Mancuso, D.S.Brownfain i D.Swern,
J.Org.Chem., 44, 4148/1979/7 /26,5 g, 0,196 mola/ i kwas octowy. Po mieszaniu przez 30 minut w temperaturze pokojowej dodano cyjanoborowodorek sodu /16,8 g, 0,267 mola/. Mieszanie kontynuowano 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną odparowano w próżni a pozostałość zalano wodą. Otrzymane osady odsączono i przemyto wodą. Surowy produkt rekrystalizowano z mieszaniny kwasu octowego i octanu etylu otrzymując 5-fluoro-6-/3-/3-pirydynylo/propylo_7 amino-2-benzoksazolon /19,15 g/· Odparowano roztwór macierzysty a pozostałość rekrystalizowano z etanolu otrzymując dodatkowe 5,2 g. Kryształy połączono i rozpuszczono w chlorowodorze - metanolu /Tokyo Kasei: reagent HCI - CH^OH 10,240 ml/. Całość mieszano 30 minut, odparowano i chłodzono otrzymując blado żółte ciało stałe /29,5 g, 0,091 mola, 51% wydajności/. Temperatura topnienia 203 - 205°C /rozkład/·
MR/EMS0-d6/ 2,00 /t,t, 2H, J-7,3, 7,3/, 2,94/t, 2H, J-7,3/, 3,20/t, 2H, J-7,3/, 7,08/d, 1H, J=10,3/, 7,13/d, 1H, J-7,0/, 8,05/d, d, 1H, J-5,8, 8,1/, 8,57/br, d, 1H, J-8,1/, 8,80/br, d, 1H, J-5,5/, 8,87/br, 1H/, 11,7/br, 1H/
IR/KBr/: 1765, 1550, 1500, 930 cm’1
W stałej substancji pozostała pewna ilość metanolu i dlatego otrzymany produkt /25 g/ rozpuszczono w wodzie /100 ml/ i liofilizowano otrzymując dwuwodzian dwuchlorowodorku 5-fluoro-6-/3-/3-pirydynylo/propylo7amino-2-benzoksazolonu /23,8 g/.

Claims (2)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania nowych związków heterocyklicznych o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, grupę alkilową o 1 - 3 atomach węgla, benzylową lub karboksymetylową, R^ oznacza atom wodoru, fluoru lub chloru, grupę metoksylową, metylową lub trój f luorome ty Iową, R2 oznacza atom wodoru, grupę alkilową o 1 - 3 atomach węgla, alkanoilową o 1 - 3 atomach węgla lub benzylową, X oznacza grupę C-0, CH2 lub NH albo atom tlenu lub siarki, n oznacza liczbę całkowitą 1-7, zaś Y oznacza grupę styrylową, metylową, fenyloaminową, fenoksylową, tienylową, furylową, pirydylową, fenylową lub fenylową podstawioną grupą metylową, metoksylową, atomem fluoru lub chloru, znamienny tym, że związek o wzorze 3, w którym R, R1t X, Y i n mają wyżej podane znaczenie, poddaje się redukcji a następnie ewentualnie alkiluje się lub acyluje związki, w których R2 oznacza atom wodoru.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że redukcję prowadzi się w obecności borowodorku sodu.
    150 631
    150 651 ' H
    Wzór 15
    H
    Wzór 19 .
    (^-CI+CH-CHj Ν- θ-(0Η^-Ν
    Wzór 20 Wzór 21
    Wzór 22
    150 631
    J_|
    Wzór 23 Wzór 24
    Η H θ-0ΗΓΝ- CHfOo/j^CHjN
    Wzór 25 Wzór 26 |_| ch3^0^ch2_ n_ cy~ ch2_ nWzór 27 Wzór 28
    Wzór 31
    Q-CH2-CH2 Cl·^- N-
    H
    Wzór 34 =0
PL1987266132A 1986-06-09 1987-06-08 Method for manufacturing new heterocyclic products PL150631B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP13347086 1986-06-09

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL266132A1 PL266132A1 (en) 1988-06-23
PL150631B1 true PL150631B1 (en) 1990-06-30

Family

ID=15105525

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1987266132A PL150631B1 (en) 1986-06-09 1987-06-08 Method for manufacturing new heterocyclic products

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP0249407B1 (pl)
JP (1) JPH0623199B2 (pl)
KR (1) KR900000552B1 (pl)
CN (1) CN1015334B (pl)
AT (1) ATE60596T1 (pl)
AU (1) AU586337B2 (pl)
CA (1) CA1305151C (pl)
DD (1) DD265141A5 (pl)
DE (1) DE3767778D1 (pl)
DK (1) DK288287A (pl)
ES (1) ES2031892T3 (pl)
FI (1) FI87924C (pl)
GR (1) GR3001584T3 (pl)
HU (1) HU198451B (pl)
IE (1) IE60015B1 (pl)
NO (1) NO168246C (pl)
PL (1) PL150631B1 (pl)
PT (1) PT85035B (pl)
SU (1) SU1757464A3 (pl)
YU (1) YU45423B (pl)
ZA (1) ZA874046B (pl)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4720297A (en) * 1985-09-27 1988-01-19 Sumitomo Chemical Company, Limited Benzothiazolones, and their production and use as herbicides
JPH0283376A (ja) * 1988-09-19 1990-03-23 Pfizer Pharmaceut Co Ltd ベンゾオキサゾロン誘導体および抗アレルギー又は抗炎症組成物
IL93473A0 (en) * 1989-02-28 1990-11-29 Pfizer Antiinflammatory benzoxazolones
JPH0678327B2 (ja) * 1989-07-20 1994-10-05 ファイザー製薬株式会社 ４，５，６，７，―四置換ベンゾオキサゾロン類
JPH0729998B2 (ja) * 1990-01-22 1995-04-05 ファイザー製薬株式会社 新規ベンゾキノン化合物およびその組成物
US5972980A (en) * 1995-10-05 1999-10-26 Warner-Lambert Company Method for treating and preventing inflammation and atherosclerosis
AU6966696A (en) * 1995-10-05 1997-04-28 Warner-Lambert Company Method for treating and preventing inflammation and atherosclerosis
US6001866A (en) * 1995-10-05 1999-12-14 Warner-Lambert Company Method for treating and preventing inflammation and atherosclerosis
JP2004529110A (ja) 2001-03-06 2004-09-24 アストラゼネカ アクチボラグ 脈管損傷活性を有するインドール誘導体
DE10210779A1 (de) 2002-03-12 2003-10-09 Merck Patent Gmbh Cyclische Amide
TW200508197A (en) * 2003-03-31 2005-03-01 Ucb Sa Indolone-acetamide derivatives, processes for preparing them and their uses
US7270805B1 (en) * 2006-03-30 2007-09-18 Conopco, Inc. Skin lightening agents, compositions and methods
WO2010090680A1 (en) * 2008-12-15 2010-08-12 Wyeth Llc Substituted oxindole cb2 agonists
JP5964965B2 (ja) * 2011-08-18 2016-08-03 ドクター レディズ ラボラトリーズ リミテッド コレステリルエステル転送タンパク質（ｃｅｔｐ）インヒビターとしての置換複素環式アミン化合物
JP6125619B2 (ja) * 2012-05-21 2017-05-10 ドクトア・アウグスト・ボルフ・ゲーエムベーハー・ウント・コンパニー・カー・ゲー−アルツナイミツテル 新規な１，３−ベンゾオキサゾール−２（３ｈ）−オンならびに医薬品および化粧品としてのこれらの使用
EP3932395A1 (en) * 2020-07-03 2022-01-05 Dr. August Wolff GmbH & Co. KG Arzneimittel Stable emulsion containing an active pharmaceutical ingredient based on n(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]oxazol-5-yl)dodecanamide, production and use

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5663972A (en) * 1979-10-30 1981-05-30 Tetsujirou Masuko Preparation of novel benzothiazolone derivative containing novel heterocyclic quaternary salt
DE3017977A1 (de) * 1980-05-10 1981-11-19 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue substituierte 2(3h)-benzothiazolone
DE3042481A1 (de) * 1980-11-11 1982-06-16 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln (omega)-(2-oxo-benzazolinyl)-alkansaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
GB8325370D0 (en) * 1983-09-22 1983-10-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzoxazoline and benzothiazoline derivatives
US4569942A (en) * 1984-05-04 1986-02-11 Pfizer Inc. N,3-Disubstituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and antiinflammatory agents
US4690943A (en) * 1984-09-19 1987-09-01 Pfizer Inc. Analgesic and antiinflammatory 1,3-diacyl-2-oxindole compounds

Also Published As

Publication number Publication date
DE3767778D1 (de) 1991-03-07
IE60015B1 (en) 1994-05-18
HU198451B (en) 1989-10-30
DK288287A (da) 1987-12-10
GR3001584T3 (en) 1992-11-23
EP0249407B1 (en) 1991-01-30
NO872382D0 (no) 1987-06-05
ZA874046B (en) 1989-01-25
PL266132A1 (en) 1988-06-23
JPH0623199B2 (ja) 1994-03-30
NO872382L (no) 1987-12-10
EP0249407A3 (en) 1988-10-19
FI872555A (fi) 1987-12-10
JPS63107958A (ja) 1988-05-12
CN1015334B (zh) 1992-01-29
DD265141A5 (de) 1989-02-22
ATE60596T1 (de) 1991-02-15
YU45423B (en) 1992-05-28
PT85035A (en) 1987-07-01
FI87924B (fi) 1992-11-30
DK288287D0 (da) 1987-06-04
HUT48209A (en) 1989-05-29
NO168246B (no) 1991-10-21
CA1305151C (en) 1992-07-14
IE871505L (en) 1987-12-09
SU1757464A3 (ru) 1992-08-23
PT85035B (pt) 1990-03-08
FI87924C (fi) 1993-03-10
CN87104099A (zh) 1988-02-10
EP0249407A2 (en) 1987-12-16
NO168246C (no) 1992-01-29
KR900000552B1 (ko) 1990-01-31
YU104987A (en) 1988-08-31
KR880000413A (ko) 1988-03-25
ES2031892T3 (es) 1996-07-16
AU7387887A (en) 1987-12-10
AU586337B2 (en) 1989-07-06
FI872555A0 (fi) 1987-06-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0419210B1 (en) Novel benzimidazole compounds and their use
US5036088A (en) Antiallergy and antiinflammatory agents, compositions and use
PL150631B1 (en) Method for manufacturing new heterocyclic products
DK162222B (da) 2-amino-5-hydroxy-4-methylpyrimidin-derivater og farmeceutiske praeparater indeholdende disse
IE913477A1 (en) Indole derivatives as antiallergy and antiinflammatory agents
US4904685A (en) Antiallergy and antiinflammatory agents
EP0525111B1 (en) Antiinflammatory hydroxamic acids and n-hydroxyureas
EP0439265B1 (en) Novel 1,3-dicarbonyl compounds and their use
FR2562892A1 (fr) Nouveaux dihydropyridinyldicarboxylates amides et esters, utilisation de ces composes comme medicament, compositions pharmaceutiques comprenant de tels composes et procede pour la preparation de tels composes
US5591862A (en) Tetrazole derivatives, their production and use
US5464849A (en) N-hydroxyurea derivatives as antiallergy and antiinflammatory agents
US4200578A (en) Thiazole derivatives
US4749701A (en) Aminostyryl compound, leukotriene antagonistic composition containing the same as effective ingredients and method of antagonizing SRS by employing the same
US5506245A (en) Thiazolidinedione compounds
IE61943B1 (en) 1H-indazole-3-acetic acids as aldose reductase inhibitors
US4732986A (en) Benzothiazole derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing these compounds
JPH07309852A (ja) 新規チアゾリジンジオン化合物
US4200760A (en) Imidazolylalkylthioalkylamino-ethylene derivatives
US6908908B2 (en) Biologically active 4H-benzo [1,4] oxazin-3-ones
JP2794640B2 (ja) イミダゾール誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤
US5104874A (en) Benzoquinone antiallergy and antinflammatory agents
JP2816974B2 (ja) ベンズイミダゾール誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤
US4221737A (en) 1-(Alkynyl)amino-1-(mercaptoalkyl)amino ethylenes
JP2000186088A (ja) 含窒素縮合複素環誘導体、その製造法および用途
EP0568540A1 (en) 2,4-DIOXO-PYRIDO 2,3-d]PYRIMIDINE-3-ACETIC ACIDS AND ESTERS AND SALTS THEREOF