FI87924C - Foerfarande foer framstaellning av antiallergiska och antiinflammatoriska foereningar - Google Patents

Description

1 37924

Menetelmä allergianvastaisten ja tulehduksenvastaisten yhdisteiden valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää uusien heterosyk-5 listen yhdisteiden valmistamiseksi, joissa on alkyyliami-noryhmä bentseenirenkaaseen sitoutuneessa sivuketjussa, jolloin mainitussa alkyyliamiiniryhmässä voi edelleen olla substituenttina aryylin tai heteroaryylin sisältävä ryhmä. Nämä uudet yhdisteet ovat sekä syklo-oksigenaasi-10 (CO) että lipoksigenaasi- (LO) entsyymien inhibiittoreita ja niillä on käyttöä hoidettaessa tai lievitettäessä allergisia tai tulehduksellisia tiloja nisäkkäissä ihminen mukaan lukien.

Arakidonihapon tiedetään olevan useiden sisäsyn-15 tyisten aineenvaihduntatuoteryhmien, prostaglandiinien, prostasykliinit, tromboksaanit ja leukotrieenit mukaan lukien, biologisia edeltäjiä. Arakidonihapon aineenvaihdunnan ensimmäisenä vaiheena on esteröityneen arakidonihapon sen tyydyttymättömien sukulaisrasvahappojen vapau-20 tuminen membraanin fosfolipideistä fosfolipaasin vaiku tuksen kautta. Vapaat rasvahapot metaboloituvat sitten joko syklo-oksigenaasin vaikutuksesta, jolloin muodostuu prostaglandiineja ja tromboksaaneja, tai lipoksigenaasin vaikutuksesta, jolloin muodostuu hydroperoksirasvahappo-• 25 ja, jotka voivat edelleen muuttua leukotrieeneiksi. Pros- tagrandiineilla on erilaisia fysiologisia vaikutuksia riippuen niiden rakenteesta. Esimerkiksi PGE ja PGA ehkäisevät mahahapon eritystä ja alentavat valtimon verenpainetta. Tromboksaani, erityisesti tromboksaani A2, on 30 tehokas verisuonia supistava aine ja verihiutaleita agg-regoiva aine. Leukotrieenit ovat hitaasti reagoivan, ana-fylaksiaa aiheuttavan aineen (SRS-A), allergisen bronki-aalisen astman kemiallisen välittäjän, biologinen lähde.

Aspiriini ja useimmat muut ei-steroidiset tuleh-35 duksenvastaiset lääkkeet inhiboivat syklo-oksigenaasient- 2 37924 syymiä. Näiden lääkeaineiden sekä tulehduksenvastainen vaikutus että kivuntuntoa turruttava vaikutus, selittyvät niiden syklo-oksigenaasia inhiboivan vaikutuksen avulla. Erään aineen, AA861 [2,3,5-trimetyyli-6-(12-hydroksi-5,10-5 klodekadiynyyli)-l,4-bentsokinoni], lipoksigenaasia inhiboiva vaikutus on kuvattu [kts. Yoshimoto et ai., Biochim. et Biophys. 713 (1982), ss. 470 - 473].

CGS-5391B [C. E. Hock et ai., Prostaglandins 28 (1984), ss. 557 - 571] on äskettäin tullut tunnetuksi sekä syklo-10 oksigenaasin että lipoksigenaasin inhibiittorina.

Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden määritetty kyky inhiboida sekä syklo-oksigenaasia että lipoksigenaasia heijastaa näiden yhdisteiden kliinistä arvoa tulehdus- ja yliherkkyysreaktioiden eh-15 käisyssä.

PTC-patenttihakemuksen (W0 8501289) mukaisesti selostetaan ja vaaditaan patenttisuojaa lukuisille bents-oksatsoloni- ja bentsotiatsolonijohdannaisille, jotka ovat käyttökelpoisia tulehdustilojen ja verisuonitukoksen 20 hoitamiseksi.

Esillä oleva keksintö koskee menetelmää uusien he-terosyklisten yhdisteiden valmistamiseksi, joiden kaava on :;ϋ Y'<CH!)-'”fDC y~ o 25 N (I)

; R

jossa R on vety tai alkyyli, jossa on 1 - 3 hiiliatomia; 30 Ri on vety, fluori, kloori, metoksi tai metyyli; .'· R2 on vety tai alkyyli, jossa on 1 - 3 hiiliatomia; X on CH2, NH tai 0; n on kokonaisluku 1 - 7; ja Y on styryyli, metyyli, tienyyli, furyyli, pyridyyli, fe-.. 35 nyyli tai substituoitu fenyyli, jolloin mainittu substi- li 3 37924 tuentti on metyyli tai metoksi; tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoaddi-tiosuolan valmistamiseksi, jolloin menetelmälle on tunnusomaista, että yhdiste, jonka kaava on 5 NH2

10 R2 R

jossa R, Rj ja X ovat edellä määriteltyjä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on

15 Y-iCHj^-CHO

jossa Y ja n ovat edellä määriteltyjä, pelkistävän aineen läsnäollessa, ja haluttaessa alkyloidaan yhdisteet, joissa R2 on vety, ja haluttaessa muutetaan saatu kaavan I 20 mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happo-additiosuolakseen.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja ovat suolat, jotka on muodostettu happojen kanssa, jotka muodostavat toksitto-25 mia happoadditiosuoloja, esimerkiksi hydrokloridi-, hyd-robromidi-, sulfaatti- tai vetysulfaatti-, fosfaatti- tai vetyfosfaatti-, asetaatti-, sitraatti-, fumaraatti-, glu-konaatti-, laktaatti-, maleaatti-, sukkinaatti-, tart-raatti-, metaanisulfonaatti-, bentseenisulfonaatti- ja : 30 tolueenisulfonaatti- tai formiaattisuolat.

Kaavassa I Y:n sisältävän alkyyliaminoryhmän ja Rx:n, joka on muu kuin vety, substituoitumisasemat eivät ole rajoitettuja, mutta ovat kumpikin ensisijaisesti bentsorenkaan 4-asemassa, 5-asemassa ja 6-asemassa molem-35 pien ryhmien ollessa ensisijaisesti toisiinsa nähden or- 4 37924 toasemassa.

Erään ensisijaisen keksinnön mukaisesti valmistettavan yhdisteryhmän muodostavat yhdisteet, joissa X on CH2 ja n on 1 tai 3. Erityisen ensisijaisia tämän ryhmän yh-5 disteitä ovat yhdisteet, joissa Y on fenyyli ja R, R2 ja R2 ovat kukin vety.

Vielä erään ensisijaisten keksinnön mukaisesti valmistettavien yhdisteiden ryhmän muodostavat yhdisteet, joissa X on 0 ja Y on styryyli, metyyli, fenyyli, tienyy-10 li tai substituoitu fenyyli, jolloin mainittu substitu-entti on metyyli tai metoksi. Erityisen ensisijaisia ovat yhdisteet, joissa Y on metyyli tai fenyyli, R ja R2 ovat kumpikin vety ja n on 1, 3 tai 5. Erityisen ensisijaisia tämän ryhmän yhdisteitä ovat myös yhdisteet, joissa Y on 15 fenyyli, R ja R2 ovat kumpikin vety, n on 1, 3 tai 5 ja Rj^ on metyyli, metoksi, fluori tai kloori, joka on sub-stituenttina 5-asemassa.

Erityisen ensisijaisia yksittäisiä esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettavia yhdisteitä ovat: 20 6-(3-fenyylipropyyliamino)-2-bentsoksatsoloni; 6-(5-fenyy1ipentyy1iamino)-2-bentsoksatsoloni; 6-(n-heptyyliamino)-2-bentsoksatsoloni; 6-N-metyyli-N'-(3-fenyylipropyyliamino)-2-bentsoksatsoloni; 25 5-fluori-6-(3-fenyylipropyyliamino)-2-bentsoksatsoloni; 5-metyyli-6-( 3-fenyylipropyyliamino)-2-bentsoksatsoloni; ja 5-metoksi-6-(3-fenyylipropyyliamino)-2-bentsoksatsoloni.

Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettavia 30 yhdisteitä voidaan käyttää farmaseuttisen koostumuksen muodossa, joka sisältää farmaseuttisesti hyväksyttävää I: 5 87924 kantajaa tai laimenninta ja kaavan I mukaista yhdistettä allergisen tai tulehduksellisen tilan hoitamiseksi nisäkkäissä, erityisesti ihmisessä, antamalla nisäkkäälle al-lergianvastaisesti tai tulehduksenvastaisesti tehoava 5 määrä kaavan I mukaista yhdistettä.

Yksityiskohtaisemmin kuvattuna keksinnön mukaisella menetelmällä kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan kaavan II mukaisesta aminosubstituoidusta yhdisteestä seuraavien reaktiovaiheiden mukaisesti: 10 pC>° Y-(CH2)n-CH0 , 15 R1 * (II)

Y-(CH-) .CH

\

2. R.L

R* It 25 (III)

Edellä esitetyissä kaavoissa X, n, R ja Rj ovat aikaisemmin määriteltyjä ja L on helposti poistettavissa ' . 30 oleva ryhmä.

Ensimmäiseen vaiheeseen sisältyy yhdisteen II käsittely aldehydillä Υ-(0Η2)η.χ-0Η0 vettä poistavan aineen läsnäollessa. Reaktio suoritetaan ensisijaisesti ympäristön lämpötilassa. Korkeampia lämpötiloja 80 °C:seen asti 35 voidaan käyttää merkittävien haittojen ilmaantumatta. So- 6 37924 pi via liuottimia, jotka eivät reagoi reagenssien ja/tai tuotteiden kanssa, ovat esimerkiksi bentseeni, tolueeni ja tetrahydrofuraani. Ensisijainen vettä poistava aine on molekyyliseula, vaikkakin voidaan käyttää myös epäorgaa-5 nisiä suoloja, kuten magnesiumsulfaattia, kaliumvetysul-fiittia ja natriumsulfaattia. Ensisijaista lämpötilaa käytettäessä reaktio on tapahtunut pääasiallisesti loppuun muutamassa tunnissa.

Reaktion tapahduttua loppuun tuote III voidaan 10 eristää ja/tai puhdistaa tavalliseen tapaan, esim. kiteyttämällä uudelleen tai kromatografoimalla. Tarkoituksenmukaisempaa on kuitenkin, että tätä tuotetta ei eristetä, vaan sitä käytetään (in situ) toisen vaiheen reaktio-olosuhteissa .

15 Kaavan II mukaiset lähtöaineet ja aldehydi Y- (CH2 )n_1-CH0 ovat joko tunnettuja yhdisteitä tai niitä voidaan valmistaa menetelmin, joita on esitetty esim. julkaisussa Clark, R. L. ja Pessolano, A. A., J. Am. Chem. Soc. 80 (1958), s. 1 662.

20 Toiseen vaiheeseen sisältyy C=N-kaksoissidoksen pelkistys antamalla reaktion tapahtua sopivan vetylähteen kanssa. Pelkistys voidaan suorittaa useilla tavoilla. Kaavan lii mukaiset yhdisteet voidaan pelkistää katalyyt-tisesti vedyllä. Se suoritetaan normaalisti heterogeeni- 25 sella katalyytillä, kuten platinalla (Pt02), palladiumilla (PdC) tai nikkelillä esim. metanolissa tai etanolissa ympäristön lämpötilassa. Lämmittäminen on mahdollista, mutta ei yleensä ole välttämätöntä. Vaihtoehtoisesti yhdisteet voidaan pelkistää käyttämällä metallihydridiä.

30 Tässä pelkistyksessä käytettäviä sopivia hydridiaineita ovat natriumboorihydridi, natriumsyaaniboorihydridi ja litiumsyaaniboorihydridi. Tämä reaktio suoritetaan ympäristön lämpötilassa käyttäen ylimäärää hydridiainetta esim. metanolissa tai etanolissa. Samanlainen pelkistys : 35 käyttämällä pelkistysaineena tina(II)kloridia voidaan l! 7 37924 suorittaa seoksessa metanoli/vesipitoinen kloorivetyhap-po. Tämän suorittamiseen käytettävä ensisijainen lämpötila on 0 - 80 °C. Pelkistys on tavallisesti tapahtunut täydellisesti muutaman tunnin kuluessa.

5 Kaavan I mukainen tuote eristetään tavanomaisin alan tunnetuin menetelmin. Puhdistaminen voidaan suorittaa tavanomaisin keinoin, kuten kiteyttämällä uudelleen tai kromatografoimalla.

Uusien kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseutti-10 sesti hyväksyttäviä suoloja valmistetaan helposti saattamalla mainittu yhdiste kosketukseen stökiometrisen määrän kanssa sopivaa epäorgaanista tai orgaanista happoa joko vesiliuoksessa tai sopivassa orgaanisessa liuottimessa. Suolaa voidaan sitten saada saostamalla tai haihduttamal-15 la liuotin pois. Aikaisemmin luetelluista erityisen ensisijainen suola on hydrokloridi.

Kaavan I mukaiset yhdisteet inhiboivat syklo-oksi-genaasin vaikutusta samoin kuin lipoksigenaasin vaikutusta. Tämä aktiivisuus on osoitettu soluviljelykokeessa 20 käyttämällä rotan vatsaontelossa olevia soluja, joka koe määrittää mainittujen yhdisteiden vaikutuksen arakidoni-hapon aineenvaihduntaan.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden kyky inhiboida molempia entsyymejä tekee niistä käyttökelpoisia oireiden 25 kontrolloimiseksi, joita aiheuttavat endogeeniset aineenvaihduntatuotteet, jotka saavat alkunsa nisäkäspotilaan arakidonihaposta. Yhdisteet ovat sen vuoksi arvokkaita ehkäistäessä ja hoidettaessa sellaisia sairaustiloja, joissa mainitun arakidonihapon aineenvaihduntatuotteen "'· 30 kasautuminen on aiheuttava tekijä, esim. allergista bron-kiaalista astmaa, ihosairauksia, nivelreumaa, luuniveltu-lehdusta ja verisuonitukosta. Täten näillä yhdisteillä on erityisesti käyttöä hoidettaessa tai lievitettäessä allergisia tai tulehduksellisia tiloja ihmispotilaalla.

.: 35 Kun kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farma- 8 37924 seuttisesti hyväksyttävää suolaa käytetään joko aller-gianvastaisena aineena tai tulehduksenvastalsena aineena, sitä voidaan antaa ihmispotilaalle joko yksin tai ensisijaisesti yhdistelmänä farmaseuttisesti hyväksyttävien 5 kantajien tai laimentimien kanssa farmaseuttisessa koostumuksessa normaalin farmaseuttisen käytännön mukaisesti.

Yhdisteitä voidaan antaa erilaisia tavanmukaisia antoteitä, mukaan lukien anto suun kautta, parenteraali-sesti ja sisäänhengittämällä. Kun yhdisteitä annetaan 10 suun kautta, annosalue on noin 0,1 - 20 mg hoidettavan potilaan kehon painokiloa kohden päivässä, ensisijaisesti noin 0,1 - 1,0 mg/kg päivässä yhtenä annoksena tai jaettuina annoksina. Jos parenteraalinen anto on toivottavaa, tehoava annos on 0,1 - 1,0 mg hoidettavan potilaan kehon 15 painokiloa kohden päivässä.

Eräissä tapauksissa voi olla välttämätöntä käyttää näiden rajojen ulkopuolella olevia annoksia, koska annostus pakostakin vaihtelee yksittäisen potilaan iästä, painosta ja vasteesta, samoin kuin potilaan oireiden vaka-20 vuudesta ja erityisen annettavan yhdisteen voimakkuudesta riippuen.

Suun kautta annettaessa kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan antaa esimerkiksi tablettien, jauheiden, pastillien, siirappien tai kapselien muodossa tai vesi-25 liuoksena tai -suspensiona. Kun kyseessä ovat suun kautta annettavat tabletit, yleisesti käytettäviä kantajia ovat laktoosi ja maissitärkkelys, ja tavallisesti lisätään luistoaineita, kuten magnesiumstearaattia. Kun kyseessä ovat kapselit, käyttökelpoisia laimentimia ovat laktoosi 30 ja kuivattu maissitärkkelys. Kun suun kautta antoa varten tarvitaan vesisuspensioita, aktiivinen aine yhdistetään emulgointi- ja suspendointlaineiden kanssa. Haluttaessa voidaan lisätä tiettyjä makeutus- ja/tai aromiaineita.

Lihaksensisäistä, vatsaontelonsisäistä, ihonalais-• I 35 ta ja laskimonsisäistä käyttöä varten valmistetaan taval- 9 37924 lisesti aktiivisen aineen steriilejä liuoksia, ja liuosten pH on säädettävä sopivaksi ja puskuroitava. Laskimon-sisäistä käyttöä varten liuenneiden aineiden kokonaiskon-sentraatio on kontrolloitava valmisteen tekemiseksi iso-5 toniseksi.

Tätä keksintöä valaistaan seuraavin esimerkein. Kuitenkin on selvää, että keksintö ei rajoitu näiden esimerkkien spesifisiin yksityiskohtiin.

Protonien ydinmagneettiset resonanssispektrit 10 (NMR) määritettiin kohdalla 60 MHz, ellei toisin ole mainittu, liuoksina perdeuterodimetyylisulfoksidissa (DMS0-d6) ja piikkien asemat on ilmoitettu ppm-arvoina tetrametyylisilaanista alaspäin. Piikkien muodot on ilmoitettu seuraavasti: s, singletti; d, dubletti; t, tri-15 pietti; q, kvartetti; m, multipletti; ja b, leveä.

Esimerkki 1 6-(3-fenyylipropyyli)amino-2-bentsoksatsoloni

Suspensioon, jossa oli 6-amino-2-bentsoksatsolonia (6,0 g) ja molekyyliseulaa 4A (10,0 g) kuivassa bentsee-20 nissä (100 ml), lisättiin 3-fenyylipropanaalia (5,25 ml) ja sitten seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa tunnin ajan. Metanolia (150 ml) lisättiin seokseen ja annoksittain lisättiin natriumboorihydridiä (1,50 g) huoneen lämpötilassa. Reaktioseos suodatettiin, suodos konsentroi-- 25 tiin ja 5-%:ista natriumvetykarbonaattia lisättiin. Or gaaninen aine uutettiin dikloorimetaanilla. Dikloorime-taanifaasi erotettiin ja pestiin suolaliuoksella. Kuivaamalla ja poistamalla liuotin vakuumissa saatiin raakaa tuotetta, joka kiteytettiin kuumasta etanolista, jolloin 30 saatiin 7,07 g otsikon yhdistettä, sp. 129 - 130 °C.

IR (Nujol): 3 350, 3 200, 1 730, 1 700, 1 630 cm _l.

NMR (CDC13): 1,10 - 2,25 (m, 2H), 2,50 - 4,40 (m, 3H), 6,20 - 7,55 (m, 8H), 8,80 - 9,40 (m, 1H).

10 87924

Esimerkki 2 6-( 3-fenyylipropyyliamino) -2-bentsoksatsolonihyd- rokloridi

Metanoliliuos (40 ml), jossa oli 3,06 g 6-(3-fe-5 nyylipropyyliamino)-2-bentsoksatsolonia, yhdistettiin eetteriliuoksen kanssa, joka oli kyllästetty kloorivety-kaasulla (40 ml), jäähauteen lämpötilassa. Muodostunut kiinteä aine koottiin talteen suodattamalla, pestiin eetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä 10 (3,470 g).

sp. 155 - 158 °C.

IR (Nujol); 3 230, 3 020, 2 600, 2 450, 2 360, 1 780, 1 740, 1 630 cm'1.

NMR: 1,70 - 2,30 (m, 2H), 2,50 - 2,90 (m, 2H), 3,00 - 3,50 15 (m, 2H), 6,90 - 7,60 (m, 8H)), 11,60 - 11,90 (m, 1H).

Esimerkki 3 6-(N-metyyli-N' -3-kloorifenyyliamino)-2-bentsoks- atsolonihydrokloridi

Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 3 M rikkihappoa 20 (0,81 ml) ja 40-%:ista formaldehydin vesiliuosta (0,46 ml), lisättiin tipoittain suspensio, jossa oli natrium-boorihydridiä (272 mg) ja 6-(3-fenyylipropyyliamino)-2-bentsoksatsolonia (536 mg) -10 °C:ssa. Lisäyksen jälkeen lisättiin dikloorietaania (30 ml) ja vesifaasi tehtiin : 25 emäksiseksi lisäämällä 5-%:ista natriumvetykarbonaatti- liuosta. Orgaaninen kerros erotettiin ja pestiin suolaliuoksella. Kuivattu liuos haihdutettiin kuiviin vakuu-missa ja saatu jäännös (479 mg) liuotettiin etanoliin (10 ml). Tähän lisättiin kloorivetykaasulla kyllästettyä eet- 30 teriliuosta (30 ml). Saostunut tuote kiteytettiin uudel leen dikloorimetaani/eetteriseoksesta, jolloin saatiin 337 mg otsikon tuotetta, sp. 136 - 139 °C.

IR (Nujol): 3 300, 2 650, 2 580, 2 500, 1 780, 1 630 '··· 35 cm'1.

I: 11 37924 NMR: 1,50 - 2,20 (m, 2H), 2,40 - 2,90 (m, 2H), 3,15 (s, 3H), 3,30 - 3,80 (m, 2H), 7,00 - 7,90 (m, 8H).

Esimerkki 4 3-metyyli-6-(3-fenyylipropyyliamino)-2-bentsoksat-5 soloni

Saattamalla 6-amino-3-metyyli-2-bentsoksatsoloni reagoimaan fenyylipropaanin kanssa käyttäen esimerkin 1 menetelmää valmistettiin otsikon yhdistettä, sp. 97 - 98 °C.

10 IR (Nujol): 3 400, 1 740, 1 630, 1 610 cm'1.

NMR: 1,60 - 2,30 (m, 2H), 2,50 - 2,30 (m, 4H), 3,30 (s, 3H), 3,40 - 3,80 (m, 1H), 6,20 - 6,90 (m, 3H), 7,25 (s, 5H).

Esimerkki 5 15 5-bentsyyliamino-2-oksindoli

Saattamalla 5-amino-2-oksindoli reagoimaan bents-aldehydin kanssa käyttäen esimerkin 1 menetelmää valmistettiin otsikon yhdistettä, sp. 203 - 205,5 °C.

20 IR (Nujol): 3 350, 1 835, 1 760 cm'1.

NMR: 3,25 (s, 2H), 4,16 (d, 2H, J = 6HZ), 5,72 - 5,85 (t, 1H), 6,39 (d, 1H, J = 10Hz), 6,60 -7,08 (m, 2H), 7,28 (s, 5H), 9,50 (s, 1H).

: : : Esimerkki 6 - : 25 5-(3-fenyylipropyyliamino)-2-oksindoli

Saattamalla 5-amino-2-oksindoli (1,48 g) reagoi maan 3-fenyylipropaanin kanssa käyttäen esimerkin 1 menetelmää valmistettiin otsikon yhdistettä (1,20 g), sp. 120 - 122 °C.

30 IR (Nujol): 3 350, 3 150, 1 680, 1 600 cm'1.

NMR: 1,40 - 2,20 (m, 2H), 2,75 (t, 2H, J = 7Hz), 3,10 (t, 2H, J = 7Hz), 3,45 (s, 2H), 6,20 - 6,80 (m, 3H), 7,20 (s, 5H), 8,75 (br. s., 1H).

“ 87924 rO * I Ή ^ » WC - N Ό •HO x x — - Ό H I CN r-

X O ero I M O X

>1 tn ro © * o * »rj tri in -P »- VO 4J »- (0 Π3 «te r* X *. — »vo » •h tn «·. i ω r-t x tn > M n »oo in (n »— — ro o x —»r- * * r- — x idin -«r X - tn —. « «i in h

H -P II VO — S N 4J N (N

PC f-3 rH — -- »

0 rl) » »o — » »r— E

<n Λ » E — m x --o E —· I x 33 »»H · X H — » C cn OS (N ro r> tn tN - --»o •hi 2 o * · ntn Nin •HO 2 »<jv - » « U ·* n· X - -PC Ό-Ε—χΕ'-σ'Ο μ η —tn — x ------ n «h

ε I r-r <n N I 1*3 I

mc m o o r-< inoxo o wi (N cj r·* h * m ^ *-*-11 K *-

S LO VO ^ rH H (N ^ H CO

fH *n c c

> -M

, O O

HO m in H C t- Γ-

^0 -H

e f ΙΛ O H

+i i — vo vn S -H 7 H Se

E ΰ P O - h S

e JLj *— o OH

- i οΛ. S3 3

S 5 \J

mb·· m c :c / \ rr (Uin/) U ή e m Q) \\ // ^ 2 £ • · -h ό \ / ή r* • tn :(0 >1 )- · · · m h o < o. on r» I . h <d X 2 tn m r- ;.; ; rö :rtj Ό I h . - ·ί“Ν E h c • * · :r0 C -** C to : h +j o c c - - -P 10 s -M Q. O, : ·.: C >1 -H U O (0 ro - - -H :r0 > — P > > x h i 2 ... H Λ >*

tl) :r0 O

E -M tn .".' ·Η Ή tn o ro i ω +j -n x 2

· CN I

: ·.: X x 2 • ^ υ i

• - - cn I | C ro C

·.- · . 2 2 X ε — E

1 I O PN W

... . C II “} X w : : ^ — x e o c

ΓΝ u 1 — I

•M X 1 ^ I iti 6 1 ϊ 0 0

•H

·'. * tn '. ': «

E

•HO r- oo

tn M

W C

I; 13 87924

% H

a H * *

X «-Ό S O X

CO Γ» rH I fN I rH

i—t i » o o « — o o VO ON * * 00 * a ^ ΓΟ » . f— — fO *

«-«h tn — i-h Ό X - kEX E •'•'E

CM --— N rH CM CO -- CM »—' CMC'—’ ro X r- l — l - CM CO ON * * m O * N o » o o »r» - » cm ui — oo on g x σ» — <n ά X A — 00 Λ — —' X — —r r— — X — —

(N N<n II NP> VO CM CO II ON VO VO ON

x rs x r» i oh i i »ro » ao » ht .—. <· »o in O * »o E »-ί— « · — χ E — vf i' g i— in

''Γ^ΧΧΟΟΝΡ'ίΗ '— X — VO X V ~ X V

06 II (N CM II X (N po | h cv tn oo Σ o h hn » » o o o p*. O % * · mM, (Q O %H * * »H** · » ED »oo N,v » E — —Ό r— » E —-

NI--- S II I CM — X VO — X CM ~ X

I CM CM h h CO I CM tn 100 tn tn m »-on o o »tn o o CO * ΓΗ 00 ^ ^ 00 *- (S 00 * «mi ^ m «m. o *

-mj - -T3 x il ·-( --ex - tn x - - E

H — ro VO — H h H H M — H VO — H i—I ro — o ro

NO

H

«. m m o tn o o lo — o v tn o ro

rH P» Γ» f- CM VO

| CM f—I r-l CO l-H

E

u - » » « > — o o o o o OS inr> o cm tn m cm r- ro tf Is ro ι-m ro n h (J ON TT vo

O TT I—I rH

-- CM rH 1-M

: .1 I I

: n. oo ro m

• t£ 'T 1—V rH

: ; : ‘cm rH rH

: O rO (0 ; · · -P tC (0 . : o tJ c. a- ·- ·: s x > > X 2

ro I I

— X Z X 2 '. ‘: cm ro l td l td I X E tn g m £ X Z U <U r— o) ^Q> I '-'UI CM cc CM to C L rt X td X td

.···. r» 1 UI UI

cm Γ, I vo — tn —* vo ! V o Ö

X

y\ u « £

rH O <TJ

tö Vh 00 c\ O

WC rH

14 87924 κ * * I —.

X Ό Ό — Ο X

I ro 'C — X σν h oo O 09 » κ — o O pH v vo o ^ * 2 λ ^ in n n in oo κ * - - E •S ^ -oo - * -pk ta oo s

cn ro ~ »>*(010 ^r» · «ifi s — pH

i r* - vo i ui »»im - - O O CO κ VO VO κ TT · N HT m tn pk κ — o β v E o *h u ss ro - x o X tn X - —O <—<—'--n— -Λ ve — to h -r»—» vo ro r- o I ro — S3 n r» —· h \o — r- i - to m Xin x pj - - oo - -o cn ro vo -ph »-cn *.i-ι -m g - E tn E <* O ·—* ► »<— tN »*» cn - pk ro -» pk "*» —

- X - I H H X — (NN — XX- X pH

X CNP-O I ro tn - Il X CO ΜΗΡΟ (N (Ti pH

Σ O P- NP · CO Pj 09 - VO

X pH κ κ ·- Xtn-M — kk K κ κ pH KKK

•-2 —> ή Σ-2Λοο*·οορκ o+Jpkph tn r- pk

CN — X pH O Il X II X — -"Xl — X

I CN r- l-J pH 1-3 tn ro O pH

o o K cn »o VO VOOOOO (N r- «-4 Q0 ·* *-». VO ID * * *· * (N H ^ x ^* *—4 ► ►ES X^^S'OXS g o ·- *v (Λ rH <N 00 ^ ίΝ n H r-4 KO ^ Γ-* ’

K

K K O

o o o tn o o in ro -r <T vo r-~ vo -r r- cn r- r-

CN CN pH pH pH

-O

k K K O tn K K

000 o r» o oo pk

PK pH CN 00 pH pH PO (N U

-H μ in r- ro 00 m ffl I ro CN pH k pH o pHitf E O CN —

O KKK pH m K r-~ K

— OOOO Q O o pH C

X ro o r— ro r-|CN tn tn m cn vo ro vo 3 ro ph ro cn cn pH j2 ro ro U tn ro o vo o tn o c— 00

pH pH pH pH

: · 1 1 1 1 : a ro cn 00 m . . tn m o vo 00

‘ pH pH pH pH

* · 0 (0 dj : : : -p d d,

'·· · O pH d CU pH

: 3 U (0 03 O

Σ x > > X

I I

: xz xx

. .. I I

... I intd r- tn |tO|tt) XX pk £ pk E χχΕχχΕ

I CN d) CN dl | CLP 1 CU

C X m x «ο cn to CN tr?

-·· pk o Ό cj <0 ± td x (C

: : cn — 1 Hi o 1 u · — 33 ivo 1 vo I vo I vo :;;; ϊ ύ ό 0 ö • * « e •p· O pH ,η W lH pH pH CN Γ0

W C i—| pH t—I

15 87924 % I 1 —« o ox r~ pg h - O 00 ΟΊ «. o UI ^ VO 00 « VO »Ο —» ► * * « »^ Q} «.χ * vo X — in vo X *’'00 h — I ih x —. I in — no m x -m n nr « «

X H * H a ΓΟ — X VO —**· X

vo «Ό * X *· (0 vo -X — II VO — CO - CN VO — II vo 00 1-5 — g ^ f- -in «·» - - m <— - - vo ««»ooo gJ »n X -— to *· XX «no — x -h x x — <h

OS (N Η lO -CN CN Γ- CN (N H

2 r- « nr <n 2 »«»f—I ov - * tfl « -in « ό ε ·— -h « ε — — ό ε *— — — x <— I n «— x — — r- x m n o I nr o I «-· m o X oo vo oo o m r- o n η «σν · r- oo » « o «r σν - -•-Hiio * » ε *“* « * «x nr vo ~ -3 h niiv-H rr vo vo — - o ο σν vo vo

Γ- H

fH

o - « CN O -

o VO CN (NO

—. o <h c— von f—( CN fH OO Γ-

I (—I — H H

ε o 0 «. nr O » · — or- o o m CX in fH m cn vo m N· m cn Γόη m m in U cn m oo o nr vo vo

— fH rH rH

: .-. · I I I

; di ή Ν’ vo . . cn n· vo vo

• · rH tH fH

; : : o ra cd

--* · -P (0 cd "H

: o & α u • 3 cd Cd x .; · s: > >

I I

X Z X z I i

(N (N

: xx • ·- u u 1 i 2 i 2 1 2 • - - xz x z ε χ ε x ε ·.· I I <U M<u U<u C (N « II « Il "> ··· ^ a- nj a* <o 33 <v :: <n o 1 G 1 u 1 : ό ό ό

H

•HO Ν’ tn h h m vo

WC H H

% 16 87924

* I » «V

«S O — χ —.(Ν'·» O 05 O N H«e e £ X Ό »tn -00 »33 <N » 00 »- «·».

tn * fh ^ T3 »· cn ► g co *r I o — * - χ

Ό — r* tn — u -in -x gio^H

»— *tt i * i i-3 n» cn r- m — <n tn t3 m n· *r m —l * — * —' vo Ό —oo *-· x n* vo * — *iof— » cn -— r* » <n— vo — — tn - -χ x —. -tn— © x tn m - o i— n mte h h Χ»νο·—'X —n· » · tn TT (N * | rH — -rt in— Ui — n* «> » » — »o»» N»n* · n J3 <n * — n — — S — (Nfl E »X—tn» » £ χ — — vo x N N —' x -— — . (— χ - tn — ao X - X cn χ X (N vo cn it cn r» · x il m

£ N -rt » —IN 00 O mo · l-j u (N O h N

Z X —m — — · O » »oo (N Ui » »Λ vo — 2 - N IN 00 — » £ ,-. - - J3»£—^ * — * -rt O tn X * Il II X (N ~ X Ό © '-'X'-'X £ VO X -rt r"-H oo h ’f I <-i i <n -rt oo - i r-ι on-- m o »o (Naotn in* O in oo * * * vo tn * — tn ^*tn»— ©m* —

- Il II X X £ --EX- -Ό -gn - -Ό X

n· i-j t-j —i r-ι — o tn — n to tn — vo ~ -Η vo - tn

* »o O

O © in n· n* vo © vo © Γ* --I --1 -rt -rt o — CN — * »

* »VO O O

©Ή O -rt -rt © — m — rtro ©o r*Ui r» P* m <N »-n —rt X -rt

I -rt 3 tn O 3 iC

g 2 n· Z »—- » O »»© — © ©

O © -rt O (N

05 -rt tN (N m m n* n· tn tn tn tn vo m — © r- O -|—1 tn —rt —rt o m © i i χ «Η m m -; * --I >-i tn tn ~ m o © r» ” -rt —rt -rt -rt • * * O (0 3 rö dj -- - -P 3 (Ö Π3 n3

- C CU CU CU CL

' 3 3 3 3 Π3 ; s > > > > i a z . . a z i

• · I I (N

. ·: CN X a I

... i x i o

2 2 g «*tf g xz | x S

_c " S * § v « χ kJ T H « S « S f H « « 'tn Jk - Jk - .·:·. i U 5 (Q) »2 5 S ° ω c 1-1 ® ™

rH

r % 17 87924 * N I —- *

X X VO O NX

<s r- — O' X f*

Il VO -o * O rH * I m O — rr r r - * —

4J TT * * — X -r«» 03 03 Ό X

— * -X » P* rH ·*Γ X — Il —rH

X VO H S — I <N f-i rs rs m n » m ru oo » I— r « s n Ό . »—* -ro *oo 03 —- «·,—Ό »«—» vo «-Ό X u ui · x ——*

N 4J X ^ tl) X II Ό *”’ ·—< Q 'ΊΟ H VO

— <N '»o *-t 1-3 U ("· - ΓΊ «» O' v C - » * ro r^ rs - ov m * »«N < ro Ό r— ——.

X <N . -N M XX -01 -Χ-ΧΓ'Χ

OS (N — 03 VO — · M rl Γ" < T H rH rH

2 m · r— M n r-~ *· Z — V-l — jQ r » » Xl X * - Ί1 - - - £ -Λ — *w OUr.'* 2 — 03 » 03 N 03 ^ — ^X^ -Τ—'Χ ΟΪ-νΟ-Χ- N (N N VT) ΙΛΠ Γ- Ή r-l

Tr K as X Tr rs © ov (N in -r-t · m

Ον Γ"~ rH »O' - rr I—I «· - * rS .— VO 00 «—I

- Il - E II i—· - - E o 03 - X - Il - l-l ^3 Ifl rr H rr VO —' I—I >Ίθ H VO fl Uv o r~ r~ 1—4 «. % % O UI VO o o .— O m 1-4 O <-l rH oo oo r~ o t*»

| rH rH rH PH rH

ε y * - - — —

-r o O O o O

CC m m in mm m hj< m r- ro r-

ro ro rH ro rH

U ro oo o cc vo v

• · * - —r rH rH H

• : .i i i

CX Ή VO <N

. - 01 «O VO »T

• · - rH rH rH

' : : Ο <t Π3 -P <0 (ö .·. : o r1 ex ex . ·: 3 CJ (0 ro s; s > >

I

x z

(N

-· X

a i

I PS

• Z Z X it I it I 10 i u e xz ε x z e c i a; i a) i

(N o» (N 0) (N W

(N X ft X (ti X (0

X u I O I U I

CJ I Γ" | vo | vo

E ; 0 O O

ύ o t-* ™ * w u ™ rs ™ ω c ie 87924 % ΙΛ II * X r-* oo rj s h t.

H * * * (N ^ <» * » * a > «o »a SO *N P» « X -X g — X Ό »- * X X '»-('-'O — — * Oi *—l Ό rH —’ N CN Ν'ΌΟΪΗΗ X ^ Γ·* f* X ·

—· ^ X Xlrl 00 -H *<-H I I rH U

mti * * m o n· *oo *r oo * * ov m n· fl in m r* « Xl i—i X Ό θ' Ό —r^ ·* oi ».oo Ον * Ό u) *eo «τ * Ό »r* h vo * —r O m Ό in ^ t* *·^ oo * ►'Q ** ^ h ► *·ό w vo * *

Qll'-'·' i r* il il vo r* '' iron*-' vo r* r~ — γμ u ^ 10»Λ I 4 rl hj o 00 f* I I 1/1* o cn »ri m m * * o co co -* comiciofOr* * » >« < *in * *- -vo * * *.—. n· - -x *r> on m •-Nä — — *t<-i

X r — VO Γ~ -X Ό· X X N *03 CO H rH » — -VO X N N X *H

CC INIÖ N P~ r-t H H I CO (N (N ON IN E E (N OO

SI N " X * * K rH * » » N * —(N r-t * 2 £ « % oi ^ % s 2j * % ·». « a (0 x % % «fi ·*·>%% a T. T3 — -ΝΝ-*Ό Σ Ό tn oo — NN'— cn oo E — n

O-INSIX- O--Il XXX OXXXX *11 II—XX

f- rH CN i—1 <N Γ* hjHlOHO MNNNOVHl^b rtH

<n ro * · — cv cn *r *r * —cn cn - — oo - n· *h es oo *m m i* * »<o in * ***tnoo**cN*tn

-M ► Il II e - - »X g II II rH g E g II II X X * g H

^r'-'ooi^i-j'-'oo ie vo h ^ h h '»''''b h h h > o o o o o oo n· m tn m

— P* VO VO vo VO

rH rH r-Η rH CN r-1 g ^ * r* ^** u χο o χο o o o

w -O rH Πνο rvr· VO

K f «Ρ> Ξ r~ c co p* M rH ^ΠΗ • 0 r- ~ 2 L· Z * 5 V <s ... n *r tn o ^ vo o r*

. . rH CN rH

*·· O CO ^ :.·.+> cu 2 •Ϊ: S S- = g* • · i x z

CN

X

V g 1 - ™ g

Z Z I rt I rt X S

· i x z g x z ε u 2

CIO) td) * I

— CN W CN 0) CN ‘

.'··. CN X rt X rt X

X CJ I Ui U

O l vo I vo I

* o ö o •H O Λ U % tn Ih cn cn Xj

WC (N CN

I.

19 87924

§ -S

rd ·η _ C

g 4-1 ^ * H fl ' = 0 A K - -

Cn tn “ rH

(0 00 ° ' ε

O) -UJ

M -h jj tn in tn W “ •H <u —*tn r*

β [/) Γ- N I

O -H Μ'βΝ t-H (Ö “O ·* 0 v ε m n *r- ω3 a >-3 — p P CU * tM * —

ra ~* *X — X

T3C 06 X X ιο X rH

•H :r0 Σ m (N n <—t e ε z n ή i—i * * * tn tn aj tn ό - tn w -P -P ^ ^ X w CO) rH σ>

a) e n (N Γ- CN

,q d> h n *in ·

1 g ► **-P -O

(n m tr —' vo h

I rH

•H

-H C

ϊ>1 Ή ιΗ

>ι M I

-PM 6 in CU CU u 00 ε ε m

I Ή - *H

rH tn Jj itu m * •h ui o tn to *- o

Λί tn X rH

0 w 0 H ro f * :r0 5_Z^f = V S -H V_ / ^ rvj : .·. o -H 0) L ™ :.· · e τι -P / \ ^

h >, tn ( ) V

: -·- ε λ -h VV * o% :.: to <u ό \_/ Λ 2 ι Ό -C /C tn £ : : : ιο -η >, / \ ™ ; ό m κ ζ ο : ·.: I* e ·Η » Ä ' · ^ 0) > e s 5 Ή (0 "X, - g > to ™

·Η U S

Ji a fl Η t: o aj ~

2 tn tn J

en

I I

in 2 2 =2 CM * * ··· C cm

1 X

ro cm O

3 i ! 0 u ai .···. e

*· ’ *H

m . . : w * * * ·

E

HO ro to P ^

WC

20 87924 PN - σι - x

k k M oH

n —- * I

N · o» » ««.

* X «N Ό «k k n Ok r-C x

— n 'T '— — XXXie kH

XII·- X (ΝΐΟΠΝ> ro »o vo »o in II «k k VO k rj k vO k 0) • · · - - -U 01 ——'

01 X - ifl g - kW k X

—'Γ-ι N x O.I-HVO

X » 0\Nn N N

oo · vo-k »r-k vo r· x · - f- U H X -s k k k ro 01 o E k— il h r· h (N trn u — ^-t a ro i — i-j

Ql fM k O k k k m k »r* » ui in · o® o kin o X ok-Xk-kUi xoxXk-χ 2 X ι-t p* · cn »-ro h vo m Z ro oo U ro * * u*) * «O * ^ «

•—O »•ok—' E k in ilo E

UI X ko vo n ---- -x —

k' «N x o N rH

<Ti kio ro O S a h o CN kPOoki-l — OI Ό H ^ »n •E Έ II O · il *. ».oj o ro — vo h h h h n «r — r- oi e o o υ oo ή vo n·

Ok i-H oC

u n k « KO o —' o in

X O «H

m ro ro -k m Ου 1-4 00 0 CN Ή k" | t : no m

"* * D, PO CN

l . *. in i-· as ; cn »h : i X z

I I

: x z cn i x - - CN u

X I

U CN

I I X

x z x u

• I U I

- - - C II <N

Ok X s

<N u U

I s ¢) ό

: · : E

. : -rc o u"< s-j o· m

WC CN CN

2i 87924

m 5 in o O

•H '2. ro * in * r·' > M *-

•H JS n £ lO S OI

a 2 I ro rt i o B m * o in tr m - — * ro S -®S » - c ΓΜ—'^Η^σι

3 c E

nj" Ou »ro »O * e.h cu -*g«- h n -- x »—· -x O "Jrt n ro vd m O’ £ X tn 3 [fl S * * ro » » O)05 2 E - M- P · = τί £*-£ -H ^ I -1 C +J O O -o· O tn ^ *o -<n - .no - g - tn « g

Otn ^ w f" tn -h -P 3 iti λ; tn 3 o o MB o’ o 0 »h r* to tn g l ή ·—i P :tti g cg u * *> <D <h o m Λ QJ ^ on ι -p h n to

tM (1) O CO H

1 G to 0 0) 3 * * .

Cg 2 0 0 •H ·— 00 ro g Ή £ O' f» 3 h* ro h

1 C

VO -H O

Si A ΰ <·> -P Φ o Z S e ro •PE i / — f-i

O Ή \_ / I

3 tn /-^r\ · <N

: .·. +> V / \ a ro :.: : -h / \ tn ^ : .·. « S \\ // :.: : X! tn \-/ i : : : “g ' Vt n

*·· ' ' ·* X Z OS .-t X

.·. : 10 „ >(rt i OS U

' ' .3 <D -p Vs

-h -H CM

" 3 % « = .

s|S ä

3 * * V

W CM

I X

0 =Z V

- m I I

C (N

1 — X

vo ~ O

v l z O

.·". u ;··: % • · * v *: tn .

w g VO

•HO Ovi

tn P W C

22 87924 * - o o o m — - » * . ITI «V * rH -r~ S — n a s - —^ E — ro n x — m in ^ i * X (N -Λ i X οι i <-i x m —. in * oi »n ^ «in -t x *ui * to - in vo g —. as » «.f-π —~ m -—. - '-»m il v~^ X -o »ui x -x « —. Il VO X (N Π — Ti — - OI ro -h e o »-s n· r-t — g i

Oi oo - -ro — - o ow - o — in 01 £ -.m in n g « q<n '— ro x x x r- tn —x -t- -o — -- - n h h i < *r vo —o· t-ι <n ροή n ao M m vo - in o X X - - »i*h jQ ni * - — i—i o· -m - 2 S Ό -u to - g M A i-i ►_

O —— -- n- m — X — N I 04 X VO X

Γ* m Ir-iNX'o iror-< in o »r n -o o m xom o » ro ^ ^ ^ m + f"*· h r*— ^ % - - - X rH --SH II O — (0 X (0 NT in VO H H r-tro — Ι^Ι^ΓΗ r-l—NP — * % % O o o o

O vo 04 NT

H H Γ** v£ v£ 1 m H H r-t 5 o + « «. % o o o m o m «r o ^ m i-4 vo 04 vo r~

0 ro 1-4 ro rH -H

•n 0 — — — — —

2 O O O O O O

— tn vo O ro O 04 06 -r r- n· r» »r vo M rO r-l (O f-H tO f-4 U σι 04 r~ or- m ro

* —4 —l i—I

I I I

. . · o* o m : : : ex o* m to

·· · to -H —H i—I

: ·' i <3 .

m ro

r· S I X

: ·.: os u &i u • ’’ i .·.·. X 2 ... Il oi x z

X I

U 04

04 U

1 l X | X 2 X 2 U 04

Il I X

C 04 04 u — X X 04

04 u O X

| ! C> 0 6 ε to •H O O' 00 tn M 04 04 04

M G

I: 23 87924

O

UI k kk hA k »Q k VO X I il E ^ — (Λ ho rsw i · k (— k ko in n o\ — »•k M kOO «krt |k ·» Ui Λ s no »Ί m i ► » k k-'-' —» p* —(N -j-η r~ r» oo oo E vo in in O. » O ' —« ·—I » | k k k. « k 0> O* E ov —» K -Π3 ro tn ~ ^

— k— k-X r-1 (N k-in — X X N NO

VO ΙΠ ·- ι-l r-k X X i—I

OS O k N MO (N H(k 3EJ r^^«E X ro ^* » » ·- ·· * 2 •'»-k a—' 2*·*^οιεοοΓνΐ—« V X -- O^’^VO'-'—'Il il x

I »H O P* N ^3 ^ H

O OPI N k® keon· in »n k .ov—krkp-kkk*-„ ► tn *-^-1 x-x«k-xxtnx

fk kk" pk,—( m in H 10 P H H kk" r—I

k k o m vo ο·

<-H pk VO

I iH i-H

E

O

o o o o in h vn oo Ή r-t VO pk m O PO f“i rH r-l •n kk kk 2 O O o o — m kr m ov « kr vo kr in M Π H PO ri O vn po o PO σι k"' f—1

• I I

ex P* o . *. tn po σ\ ; *—i t-n

’ · I

: : : i ro

·*· - >-< <H X

.·. : KU u i X z .*. : i '. ·: l m

X 2 — I

• * I <N X 2

CX I

—» u (N

... (N — X

• - X 1 u

::: ϊ ύ Q

•h n ° M VJ r\) ro tn M 1

W C

24 87924

Esimerkki 31 5-fluori-6-[3-[3-pyridyyli)propyyli]amino-2-bents-oksatsolonihydroklorididihydraatti 3-[3-pyridyyli)propanaalia (26,5 g, 0,196 mol) 5 [valmistettu julkaisun J. Org. Chem. 44 (1979), s. 4 148; A. J. Mancuso, D. S. Browfain ja C. Swern, kuvaamalla tavalla] ja AcOH:a (2 ml) lisättiin liuokseen, jossa oli 6-amino-5-fluori-2-bentsoksatsolonia (30 g, 1,78 mol) MeOH:ssa (200 ml). Seosta sekoitettiin 30 min huoneen 10 lämpötilassa, jonka jälkeen siihen lisättiin natriumsyaa-niboorihydridiä (16,8 g, 0,267 mol). Sekoitusta jatkettiin 5 tuntia. Reaktioseos konsentroitiin tyhjössä ja jäännöstä käsiteltiin vedellä. Saadut saostumat kerättiin talteen ja pestiin vedellä. Raakatuote kiteytettiin AcOH-15 /EtOAc-seoksesta, jolloin saatiin 5-fluori-6-[3—(pyridin- 3-yyli)propyyli]amino-2-bentsoksatsolonia (19,15 g). Emä-liuos konsentroitiin ja jäännös kiteytettiin EtOHista, jolloin saatiin 5,2 g. Kiteet yhdistettiin ja liuotettiin HCl/MeOH:iin (240 ml) (Tokyo Kasei: HCl/MeOH-reagenssi 20 10). Liuosta sekoitettiin 30 min, konsentroitiin ja jääh dytettiin, jolloin saatiin vaaleankeltaista kiinteää ainetta CJ-10555-1 (29,5 g, 0,091 mol, 51 %:n saanto).

Sp. 103 - 205 °C (hajosi).

:’!! NMR (DMS0-d6); 2,00 (t, t, 2H, J » 7,3, 7,3), 2,94 (t, 2H, : 25 j * 7,3), 3,20 (t, 2h, j = 7,3), 7,08 (d, ih, j - 10,3), : 7,13 (d, 1H, J = 7,0), 8,05 (d, d, 1H, J = 5,8, 8,1), 8,57 7 (br. d, 1H, J = 8,1), 8,80 (br. d, 1H, J = 5,5), 8,87 (br, : : ‘ 1H) ja 11,7 (br, 1H).

IR (KBr): 1 765, 1 550, 1 500 ja 930 cm'1, j 30 Kiinteään aineeseen jäi pieni määrä Me0H:a. Tuote (25 g) liuotettiin sen takia veteen (100 ml) ja lyofili-soitiin, jolloin saatiin 5-fluori-6-[3-pyridin-3-yyli)-p-ropyyli]aminobentsoksatsolonidihydroklorididihydraattia (23,8 g).

i

Claims (3)

25 87924

1. Menetelmä allergian- ja tulehdustenvastaisena aineena käyttökelpoisen yhdisteen valmistamiseksi, jonka 5 kaava on R2 γ"(εΗζ)η"”3κ3\ ^ °

10 R jossa R on vety tai alkyyli, jossa on 1 - 3 hiiliatomia; Rj on vety, fluori, kloori, metoksi tai metyyli;

15 R2 on vety tai alkyyli, jossa on 1 - 3 hiiliatomia; X on CH2, NH tai 0; n on kokonaisluku 1 - 7; ja Y on styryyli, metyyli, tienyyli, furyyli, pyridyyli, fe-nyyli tai substituoitu fenyyli, jolloin mainittu substitu-20 entti on metyyli tai metoksi; tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoaddi-tiosuolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on ; 25 NH2 to- · Rl/ k 30 jossa R, R; ja X ovat edellä määriteltyjä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on Y-iCHj^-CHO 26 87924 jossa Y ja n ovat edellä määriteltyjä, pelkistävän aineen läsnäollessa, ja haluttaessa alkyloidaan yhdisteet, joissa r2 on vety, ja haluttaessa muutetaan saatu kaavan I mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditio-5 suolakseen.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että pelkistävä aine on natrium-boorihydridi. I: