CN1015457B - 5-(3-烷基-5-叔丁基-4-羟基苯基)-2-氨基-6h-1，3，4-噻二嗪的制备方法 - Google Patents

5-(3-烷基-5-叔丁基-4-羟基苯基)-2-氨基-6h-1，3，4-噻二嗪的制备方法

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Abstract

通式I的5-(3-烷基-5-叔丁基-4-羟基苯基)-2-氨基-1，3，4-噻二嗪(其中R1，R2，R3和R4说明书所述)及其药用酸加成盐可将式II的2-卤代-1-苯基链烷酮(其中R1和R2同式I，X三卤素)与式III的氨基硫脲(其中R3和R4同式I)反应制成并在必要时用适宜酸将式I化合物转化成其药用酸加成盐。这些化合物主要用于防治炎症特别是风湿热和/或疼痛。

Description

本发明涉及新型5-（3-烷基-5-叔丁基-4-羟基苯基）-2-氨基-6H-1，3，4-噻二嗪，其制备方法及其在用以治疗炎症特别是风湿热以及疼痛的药剂中作为活性物质的应用。
在目前的风湿病治疗过程中优先采用的非甾类消炎药几乎无一例外地采用了相当强的环氧酶抑制剂，这些抑制剂可阻止花生四烯酸内原分解成促使发炎和疼痛的前列腺素。但是，随过度抑制环氧酶活性而来的是一系列带有根本性的严重副作用如胃肠不适，肾功能失调和过敏反应（如皮肤过敏和哮喘发作），这常需要中断治疗，特别是常常必须的长期治疗过程中是如此（见K.Brune，Eur.J.Rheumatol.Inflam，5（1982），S.335-349）。
这些传统的非甾类消炎药随所述作用机理而出现的另一类根本性的缺点在于，尽管可抑制或消除疼痛，炎症和肿胀症状，但均不影响病程，同时还会引起进行性风湿热病程。
因此迫切需要治疗用抗风湿药，这种抗风湿药以其优异的药效特征而使其有利地区别于已知的非甾类消炎药，这一方面通过更好的耐受性表现出来，另一方面又通过针对进行性风湿病程建立起来的更有效的治疗疗程而表现出来。这些方面行之有效之点在于形成具有消炎和止痛作用的药物，这些药物还会强烈地介入花生四烯酸除降解的另一途径，其中可阻止例如5-脂氧合酶，因此阻止过量形成前发炎性白三烯（Leukotriene）并使高反应性氧游离基失去活化作用，这些氧游离基作为发炎介质而长期保持风 湿性关节炎中的细胞和组织破坏性，这一点即为风湿病恶性循环开辟了药物治疗的可能性。
现出乎意料地发现，通过在5位引入某些3-烷基-5-叔丁基-4-羟基苯基即可用必要时在6位取代的2-氨基-6H-1，3，4-噻二嗪获得新型化合物，这些化合物因其药理特性而满足了上述要求并因此而特别适于治疗风湿病。
与已知的非甾类消炎药比较起来，这些还有良好胃肠耐受性的化合物可阻止花生四烯酸降解酶5-脂氧合酶达到治疗上必须考虑的剂量。这些化合物能使氧游离基失去活化作用的能力，例如以亚德利亚霉素（Fa.Farmitalia）诱异炎症模式表现出来。
文献中已多次说明了5-苯代-2-氨基-6H-1，3，4-噻二唑（P.K.Bose，Quart.J.Ind.Chem.Soc.2（1925），S.95-114;H.Beyer    et    al.，Liebigs    Ann.Chem.741（1970），S.45-54;H.Beyer，Quart.Rep.Sulfur    Chem.5（1970），S.177-189;R.R.Schmidt    und    H.Huth，THL    1975，S.33-36;J.Y.Postovskii    et    al.，Khim.Geterotsikl.Soedin.1976，S.1051-1055，ref.in    Chem.Abstr.Vol.85（1976），S.521    Ref.Nr.85：177376h;W.D.Pfeiffer    et    al.，Z.Chem.17（1977），S.218-220，und    R.E.Busby    und    T.W.Dominey，J.Chem.Soc.1980，S.890-899），
但其药理特性还不清楚。相反，DE-OS3031703则报道了某些5-（氯苯基）-2-氨基-6H-1，3，4-噻二嗪，该化合物具有解痉和焦虑的功效。此外，DD-PS220311还公开了2位上带有特殊N-甲基-N-（1-羟基-1-苯基丙基-2）-氨基的5-苯基-6H-1，3，4-噻二嗪，该化合物据认为亦有解痉功效。
相比之下，本发明则涉及新型2-氨基-6H-1，3，4-噻二嗪，其中5位上带有3-烷基-5-叔丁基-4-羟基苯基作为基本的成药基团且必要时6位上也可带有另外的取代基。本发明化合物因其上述药理特性而适用于药剂 特别是适用于那些治疗风湿热和疼痛病症的药物中。
因此本发明为通式Ⅰ的5-（3-烷基-5-叔丁基-4-羟基苯基）-2-氨基-1，3，4-噻二嗪及其药用酸加成盐：
Figure 88100519_IMG4
其中
R1为1-4碳直链或支链烷基和
R2为H或1-3碳烷基，
R3和R4相互独立地代表直链或支链1-6碳烷基，3-6碳烯基或3-6碳炔基，可被苯基或由卤素，1-3碳烷基或1-3碳烷氧基取代的苯基，羟基或1-4碳酰氧基所取代和/或其C-C序列可由氧或硫形态的杂原子断开，其中这两个基团之一还可为H，或
R3和R4可与其连接氮原子一起形成4-7员环，该环可由1-4碳烷基单取代或多取代和/或代替其环碳原子之一而含氧，硫或氮形态的杂原子，其中在后者的氢原子位置还可带有1-3碳烷基或苯基。
优选的式Ⅰ化合物及其盐中，R1为叔为丁基或甲基或R2为H或甲基。优选的化合中还包括R3和R4相互独立地代表直链或支链1-3碳烷基或3-4碳烯基，这又可由必要时可取代的苯基或羟基所取代或其C-C序列可由氧原子断开，其中这两基团之一还可为氢原子，或R3和R4与其连接氮原子一起形成5或6员环，该环可由1-2碳烷基所取代或代替其 其中R1，R2，R3，和R4同上述，X为卤原子优选为Cl或Br。
为制成酸加成盐，可采用例如无机酸如氢溴酸，盐酸，硫酸或磷酸;有机酸如乙酸，乳酸，马来酸，富马酸，草酸，洒石酸，柠檬酸或葡糖酸;或其它药用酸如磺酸如苯磺酸，对甲苯磺酸，甲磺酸，三氟甲基磺酸和环己基酰胺基磺酸。
上述一步法中作为起始物料采用的式Ⅱ的2-卤代-1-苯基链烷酮为文献中已知或可容易地用1-（3-烷基-5-叔丁基-4-羟基苯基）链烷酮并按Howben-Weyl    Bd.V./4（1960），S.171-189所述方法通过与适宜的卤化剂反应而得。作为适宜的化合物Ⅱ，可举出例如2-溴-1-（3，5-二叔丁基-4-羟基苯基）乙酮（ǎthanon）以及2-溴-1-（5-叔丁基-3-甲基-4-羟基苯基）乙酮，这些可按L.C.King和G.K.Ostrum，J.Org.Chem.29（1964），S.3459-3461用单质溴或溴化铜（Ⅱ）将相应的取代1-苯基链烷酮卤化而制得。
为制得式Ⅱ中X＝Cl的各种化合物，特别适宜的是采用单质氯或磺酰氯，其中后者优选是在约10-30℃温度下在惰性溶剂如二氯甲烷或氯仿中与相应的1-苯基链烷酮进行反应。另一制备方法是在路易斯酸存在下用例如氯化铝或三氟化硼优选用氯代乙酰氯将2-烷基-6-叔丁基酚进行Friedel-Crafts酰化。同样作为起始物料采用的式Ⅲ的4-单或4，4-二取代氨基硫脲大多数在文献中为已知或可按Houben-Weyl.Bd.E4，S.506-515，和K.A，
Jensen等人在Acta Chem.Scand.22（1968），S.1-50中所述方法制得。因此，R3或R4之一为H的氨基硫脲可有利地使肼加成到异硫氰酸酯上而制得，而4，4-二取代氨基硫脲Ⅲ优选是将N，N-二取代硫代氨基甲酰氯与肼反应而制得。为避免干扰性副反应的发生可有利地在非质子溶 环碳原子之一而含氧或氮形式的杂原子，其中在后者的氢原子位置还可带有1-2碳烷基。在这类化合物中还应特别指出的是其中R1为叔丁基并且同时R2为H或甲基，而R3和R4相互独立地代表直链或支链1-3碳烷基或3-4碳烯基，这又可由苯基取代，其中这两个基团之一还可为氢原子，或R3和R4与其连接氮原子一起形成哌啶，4-甲基哌啶，哌嗪或4-甲基哌嗪环。
R1中的烷基可为甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基和叔丁基，R2中的烷基可为甲基，乙基，正丙基和异丙基，而R3和/或R4中的烷基可为甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基以及各种戊基和己基如新戊基。其它适宜的R3和/或R4基团可为例如烯丙基，各种丁烯基，戊烯基和己烯基，炔丙基，各种丁炔基，戊炔基和己炔基，2-羟乙基，甲基和乙氧乙基，甲基和乙基硫代乙基，必要时被取代的苯甲基和苯乙基以及在包括其连接氮原子时的环体系如吡咯烷，哌啶，4-甲基哌啶，吗啉，硫代吗啉，哌嗪，4-甲基和4-苯基哌嗪。
另一方面，本发明还包括式Ⅰ新型5-（3-烷基-5-叔丁基-4-羟基苯基）-2-氨基-6H-1，3，4-噻二嗪及其药用酸加成盐的制备方法，其中包括将式Ⅱ的2-囟代-1-苯基链烷酮与式Ⅲ的氨基硫脲反应生成本发明式Ⅰ化合物并分离出游离态产品或与适宜的酸转化成药用加成盐
剂如氯仿，四氯甲烷或乙醚中于低于10℃的反应温度下进行操作（见D.L.Klayman等，J.Med.Chem.22（1979），S.1367-1373）。
另一方法中，不但可制得4-单取代而且可制得4，4-二取代氨基硫脲，其中以式Ⅳ的适宜N-取代硫代氨基甲酰基巯基乙酸作为起始物料
Figure 88100519_IMG6
这可在稀碱液如氢氧化钠或钾存在下与肼一起经过数天的回流加热而转化成式Ⅲ化合物（见K.A.Jensen，J.prakt.Chem，159（1941），S.189-192）。
2-囟代-1-苯基链烷酮Ⅱ与氨基硫脲Ⅲ的反应可适当地以两种反应物的摩尔量在对反应组分呈惰性的溶剂或分散剂中进行。为此可特别采用低碳醇如甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇和各种丁醇或乙酸乙酯以及其混合物，但优选为乙醇。反应一般于约-20℃至所用反应介质的沸点，但优选在约20-70℃范围内进行。反应时间取决于反应组分的活性，反应介质种类以及所用反应温度，一般为约5分钟至2小时。使反应混合物缓慢冷却，式Ⅰ的最终产品一般即可以分析纯状态结晶出来，固此不必要再进行提纯操作。但如果不出现同步结晶，则最好在减压下将反应混合物浓缩至干并于室温下在适宜溶剂或分散剂中将残留物充分蒸煮，所用溶剂或分散剂为例如羧酸酯如乙酸乙酯，酮如丙酮或甲乙酮，醚如异丙醚或甲基叔丁基醚;或其混合物。其中沉淀出来的结晶产品可通过重结晶或通过相同溶剂或分散剂中的再次蒸煮即经短时间煮沸，冷却，吸滤和真空干燥而得到提纯。
如果4-单取代氨基硫脲Ⅲ以其盐例如盐酸盐加入反应中，则用其制备R3或R4位置上为H的式Ⅰ化合物的过程就可特别顺利地进行。
本发明式Ⅰ的5-（3-烷基-5-叔丁基-4-羟基苯基）-2-氨基-6H-1，3，4-噻二嗪及其药用酸加成盐因其极有价值的药理特性并同时具有出人意料的耐受性而可以特殊方式作为活性物质用于药剂，特别是用于治疗风湿热以及疼痛病症的药剂并可单独如以微胶囊和相互混合与适宜佐药和/或载体给药。
因此本发明还涉及药剂，其中包括至少一种式Ⅰ化合物并且必要时以其酸加成盐形态或包含至少一种这类活性物质再加上适于药用和生理要求的赋形剂，稀释剂和/或其它佐药。
本发明药剂可口服，局部用药，直肠用药或必要时还可胃肠外用药，其中口服为优选用药方式。
适宜的固态或液态盖伦制剂可为例如粒剂，粉剂，糖衣丸，片剂，（微）胶囊，栓剂，糖浆，酏剂，悬液，乳液，滴剂或注射液以及有活性物质延长释放特性的制剂，在其制备过程中常采用佐药如载体，分解剂，粘合剂，糖衣剂，膨胀剂，润滑剂，膏剂，调味剂，增甜剂或增溶剂。常用佐药还可举出例如碳酸镁，二氧化钛，乳糖，甘露[糖]醇和其它糖，滑石，乳蛋白，明胶，淀粉，纤维素及其衍生物，动物和植物油，聚乙二醇和溶剂如无菌水和一元或多元醇如甘油。
药剂优选是以剂量单位制成并以此给药，其中每一单位中均含有作为活性组分的一定剂量的至少一种式Ⅰ化合物和/或至少一种相应的酸加成盐。在固态剂量单位如片剂，胶囊，糖衣丸或栓剂中，这一剂量可高达约800mg，但优选为约100-500mg。
为治疗患有风湿热和疼痛病症的成年病人，根据式Ⅰ化合物和/或其相应的酸加成盐对人体的功效，可选择口服日服用量为餐约100-2000mg活性物质优选为约300-1000mg。但在某些情况下适宜采用更高或更低的日服用量。日服用时的给药方式不仅可以单一的剂量单位或以多个更小的剂量单位给药，而且可间隔一定时间分批多次给药。
最后，式Ⅰ化合物及其相应的酸加成盐在制成上述的盖伦制剂时还可配以其它适宜的活性物质如抗尿酸药，血栓凝集抑制剂，其它镇痛药和其它甾类或非甾类消炎药。
下列所有化合物的结构均经过元素分析，红外光谱和1H-核磁共振光谱确定。表1中列出了按实施例1-4和以类似方法制得的式Ⅰ化合物。
实施例1
5-（3，5-二叔丁基-4-羟基苯基）-2-二甲基氨基-6H-1，3，4-噻二嗪-氢溴化物
a）2-溴-1-（3，5-叔丁基-4-羟基苯基）-乙酮
将206g（0.83mol）1-（3.5-二叔丁基-4-羟基苯基）-乙酮于搅拌条件下溶于415ml二氯甲烷中，加热至沸腾后于30分钟内滴加144g（0.9mol）溴。然后再加热回流2小时，冷却混合物，掺入400ml水，分出有机相并用硫酸钠干燥。减压分出溶剂后用540ml甲基环己烷重结晶即可得固体粗产物。
收率：191g（理论值的67%）
熔点：105-108℃
C16H23BrO2（分子量＝327.3）
b）5-（3.5-二叔丁基-4-羟基苯基）-2-二甲基氨基-6H-1，3，4-噻二嗪-氢溴化物
将196，4g（0.6mol）a）中得到的化合物和59.6g（0.5mol）4，4-二甲基氨基硫脲悬浮于1500ml乙醇中并于搅拌条件下缓慢加热到70℃，其中会出现澄清溶液。在该温度下再搅拌10分钟，然后冷却并减压分出溶剂。用乙酸乙酯搅拌洗出油状沉淀出的残余物，即可得结晶浆液并将其再次于500ml乙酸乙酯中短时间内加热至沸腾。滤出结晶产品，用150ml乙酸乙酯洗涤并真空干燥。
收率：165.5g（理论值的77.3%）
熔点：256-257℃
C19H30BrN3OS（分子量＝428.4）
分析：计算：C    53，27%;H    7，06%;Br    18，65%;N    9，81%;S    7，48%
实测：C    53，29%;H    7，11%;Br    18，10%;N    9.77%;S    7，60%
实施例2
5-（3，5-二叔丁基-4-羟基苯基）-2-（4-甲基哌啶子基）-6H-1，3，4-噻二嗪-氢溴化物，
a）（4-甲基哌啶子基）-硫代碳酰肼
在冰冷却并进行搅拌的条件下于2小时内将35.5g（0.2mol）（4-甲基哌啶子基）-硫羰基氯的70ml氯仿溶液滴入100.1g    99%水合肼的50ml氯仿溶液中。再搅拌2小时后反应混合物减压浓缩至干并于200ml异丙醚中搅拌洗出油状残余物。其中形成的晶体用乙酸乙酯重结晶。
收率：21.5g（理论值的62%）
熔点：113-115℃
C7H15N3S（分子量＝173.3）
b）5-（3，5-二叔丁基-4-羟基苯基）-2-（4-甲基哌啶子基）-6H-1，3，4-噻二嗪-氢溴化物
将18.0g（0.055mol）实施例1a）中得到的化合物和8.7g（0.05mol）实施例2a）得到的化合物溶于150ml乙醇中并于10分钟内加热至沸腾。后续处理同实施例1b）。
收率：17.4g（理论值的72%）
熔点：190-193℃
C23H36BrN3OS（分子量＝482.5）
分析：
计算：C57.26%;H7.52%;Br16.56%;N8.71%;S6.65%
实测：C57.02%;H7.61%;Br16.51%;N8.73%;S6.77%
实施例3
5-（5-叔丁基-3-甲基-4-羟基苯基）-2-二甲基氨基-6H-1，3，4-噻二嗪-氢溴化物
a）2-溴-1-（5-叔丁基-3-甲基-4-羟基苯基）-乙酮
向加热至沸腾的179g（0.8mol）溴化铜（Ⅱ）在360ml乙酸乙酯中的悬浮液于搅拌条件下滴入82.5g（0.4mol）1-（5-叔丁基-3-甲基-4-羟基苯基）-乙酮的360ml氯仿溶液。然后回流加热4小时直至完全释放溴化氢。室温下冷却之后吸滤出铜盐，过滤残余物用乙酸乙酯多次洗涤，滤液则减压浓缩，而固体残余物用环己烷重结晶。
收率：81.9g（理论值的72%）
熔点：90-92℃
C13H17BrO2（分子量＝285.2）
b）5-（5-二叔丁基-3-甲基-4-羟基苯基）-2-二甲基氨基-6H-1，3，4-噻二嗪-氢溴化物
将11.7g（0.041mol）上述a）所得化合物和4.4g（0.037mol）4.4-二甲基氨基硫脲和130ml乙醇溶液短时间加热回流。冷却后反应混合物按实施例1b）方法处理。
收率：12.2g（理论值的85.3%）
熔点：197℃
C16H24BrN3OS（分子量＝386.4）
分析：
计算：C49.74%;H6.26%;Br20.86%;N10.87%;S8.30%
实测：C49.37%;H6.21%;Br20.49%;N10.87%;S8.00%
实施例4
5-（3，5-二叔丁基-4-羟基苯基）-2-甲基氨基-6H-1，3，4-噻二嗪-氢氯化物
a）2-氯-1-（3.5-二叔丁基-4-羟基苯基）-乙酮
室温于搅拌条件下向19.9g（0.08mol）1-（3.5-二叔丁基-4-羟基苯基）-乙酮的250ml二氯甲烷溶液中滴入16.2g（0.12mol）磺酰氯的50ml二氯甲烷溶液。再于室温下搅拌3小时之后先用水后用饱和碳酸氢钠溶液振荡分离，用硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物用60ml异丙醇重结晶。
收率：12.7g（理论值的56%）
熔点：120-122℃
C16H23ClO2（分子量＝282.8）
分析：
计算：C67.95%;H8.20%;Cl    12.54%
实测：C67.87    H8.32%;Cl    12.29%
b）5-（3，5-二叔丁基-4-羟基苯基）-2-甲基氨基-6H-1，3，4-噻二嗪-氢氯化物
将10.7g（0.038mol）上述a）中所得化合物和4.8g（0.034mol）4-甲基氨基硫脲氢氯化物溶于120ml乙醇中并于30分钟加热至沸腾。冷却后减压蒸出溶剂并将树脂状残余物溶于60ml乙酸乙酯中。静止时产物立即结晶出来，滤出晶体产品并再用150ml乙酸乙酯和二氯甲烷（10∶1）的混合物重结晶。
收率：8.9g（理论值的71%）
熔点：207-209℃
C18H28ClN3OS（分子量＝370.0）
分析：
计算：C58.44%;H7.63%;Cl9.58%;N11.36%;S8.67%
实测：C58.13%;H7.72%;Cl9.31%;N11.22%;S8.78%
表1
式Ⅰ化合物
实施例 R1R2R3R4熔点℃
256-257
1 （H3C）3C- H -CH3-CH3（氢溴化物）
190-193
2 （H3C）3C- H
Figure 88100519_IMG7
（氢溴化物）
197
3 H3C- H -CH3-CH3（氢溴化物）
207-209
4 （H3C）3C- H H -CH3（氢氯化物）
198-200
5 H3C- H H -CH2-CH=CH2氢溴化物）
182-184
6 H3C- H -CH2-CH3-CH2-CH3（氢溴化物）
190-191
7 H3C- H -CH3-CH2
Figure 88100519_IMG8
（氢溴化物）
200
8 （H3C）3C- H -CH3-CH2-CH3（氢溴化物）
188-190
9 （H3C）3C- H -CH2-CH3-CH2-CH3（氢溴化物）
179-181
10 （H3C）3C- H -CH2-CH3-CH（CH3）2（氢溴化物）
187-189
11 （H3C）3C- H -CH2-CH2-CH3-CH2-CH2-CH3（氢溴化物）
223-225
12 （H3C）3C- H H -CH2
Figure 88100519_IMG9
（氢溴化物）
表1（续）
实施例 R1R2R3R4熔点℃
192-194
13 （H3C）3C- H -CH3-CH2
Figure 88100519_IMG10
（氢溴化物）
193-194
14 （H3C）3C- H H -CH2-CH=CH2（氢溴化物）
214-215
15 （H3C）3C- H H -CH2-CH2-OH （氢溴化物）
151-152
16 （H3C）3C- H -CH2-CH2-O-CH3-CH2-CH2-O-CH3（氢氯化物）
247-250
17 （H3C）3C- H
Figure 88100519_IMG11
（氢溴化物）
177-179
18 （H3C）3C- H
Figure 88100519_IMG12
（氢溴化物）
188-191
19 （H3C）3C- H
Figure 88100519_IMG13
（氢溴化物）
280（分解）
20 （H3C）3C- H （二氢溴化物）
188-190
21 （H3C）3C- H
Figure 88100519_IMG15
（氢溴化物）
199-200
22 （H3C）3C- H3C- -CH3-CH3（氢溴化物）
表1（续）
实施例 R1R2R3R4熔点℃
23 （H3C）3C- H H -CH2-C（CH3）3227-229
（氢溴化物）
24 （H3C）3C- H H -CH2-CH2-O-CH3197-198
（氢溴化物）
25 （H3C）3C- H H -CH2
Figure 88100519_IMG16
OCH3208-209
（氢溴化物）
26 （H3C）3C- H H -CH2
Figure 88100519_IMG17
Cl 219-220
（氢溴化物）
27 （H3C）3C- H H -CH2
Figure 88100519_IMG18
CH3220-221
（氢溴化物）
28 （H3C）3C- H -CH2-CH2-OH -CH2
Figure 88100519_IMG19
183-184
（氢溴化物）
29 （H3C）3C- H H -CH2-CH2
Figure 88100519_IMG20
217-218
（氢溴化物）
30 （H3C）3C- H3C- H -CH2-CH=CH2195-196
（氢溴化物）
31 （H3C）3C- H3C- -CH3-CH2
Figure 88100519_IMG21
146-147
（氢溴化物）
32 （H3C）3C- H
Figure 88100519_IMG22
190-191
（氢溴化物）
药理试验和结果
用下述动物模型试验了本发明式Ⅰ化合物的消炎和镇痛作用，氧游离基失去活化趋向，致溃疡活性以及急性毒性，其中还对作为对比物质的风湿病治疗中喻之为头号标准制剂的消炎药Naproxen（2-（6-甲氧基-2-萘基）-丙酸）进行了试验。
1.辅佐关节炎
按Pearson的方法（见Arthrit.Reum，2（1959），S.44）进行试验。试验动物为Wistar    Lewis种雄性大鼠，体重130-200g。第1-5天试验期内每天一次口服（p.o.）试验化合物，剂量为50mg/kg体重，对照组动物只吸入载体。每一制剂和对照组包括8只动物。作用的评价标准为与每一组未经治疗的对比动物比较而出现的爪体积增加量的降低百分比。
2.急性致胃溃疡性
用于试验的是Sprague-Dawleg大鼠，其胃粘膜已经饥饿性应激反应致敏，体重为200-300g。试验制剂服用前48小时至动物死去期间保持供给饮水，断绝饲料。口服药后24小时大鼠即死去，然后取出其胃，冲水洗净并观察其粘膜损坏情况。所有肉眼可见的损坏均视为溃疡。确定每一剂量下动物患溃疡的数目并用这些数目按Litchfield和Wilcoxon的方法（见J.Pharmacol，exp.Ther.96（1949），S.99）计算UD50值，即可使50%的动物胃出现损坏的剂量。
3.急性毒性
按标准方法用7天之内NMRI（Naval Medical Research Institute）小鼠（每一剂量用6只）于腹膜内一次服药后出现的死亡数计算LD50值。
下表2列出了这些试验的结果，这些结果清楚地表明，本发明式Ⅰ化合物要比标准制剂Naproxen优越。
表2
消炎作用，致溃疡性和急性毒性
实施例对    辅佐性关节炎
应化合物    （50mg/kg    σ.o.    急性致溃疡性    急性毒性
下的抑制%）
1 69＊）200 600-1200
2    62    100    600-1200
3    58    ＞200    600-1200
4    81    100-200    300-600
8 61＊）＞200 300-600
9 55＊）＞200 600-1200
10    82    200    ＞1200
11    54    100-200    ＞1200
12    65    ＞200    600-1200
13    71    ＞200    600-1200
14    75    ＞200    600-1200
18    74    100    ＞1200
20    72    200    150-300
22 84＊）＞200 600-1200
Naproxen    55    23    500
＊12.5mg/kg p.o.下的抑制%。
从辅佐性关节炎的模型的剂量-作用曲线中可以看出，用例如实施例1的化合物可得到6.0mg/kg的ED50值，这明显优于标准制剂Naproxen的相应对照值17.5mg/kg。再以急性致溃疡性为基础可由此以UD50与ED50之商而得出实施例1化合物的安全幅度为约33，而对照制剂Naproxen的相应值仅为1.3，这特别应归因于本发明化合物所具有的极好的胃耐受性。而在应用所得LD50值计算安全幅度时也可清楚地看出本发明化合物要比对比化合物优越，其中实施例1化合物的LD50/ED50商值为150左右，而Naproxen对应值仅为28.6。
其它特定试验也表明本发明化合物明显优于标准制剂Naproxen。
4.抗氧化作用
按照目前的观点，侵害性氧游离基决定性地参与了风湿热和其它炎性病症的取决于多因子的进行性病程，这些氧游离基可在慢性炎症病程中过量形成并本身作为高毒性炎症介质而永久保持因细胞膜的不可逆转的脂沉积过氧化而进行的对连接组织的破坏作用。因此，可使这些极具凝血毒性的氧游离基失去活化作用的抗氧化活性药物应当能够以特定方式干扰慢性炎症。这种因氧游离基而引起的组织破坏的适宜动物模型代表了用亚德利亚霉素（Doxorubicin）在大鼠身上引发的炎症。
试验按D.M.Siegel等人的方法（Inflammation    4（1980），S.223）用雄性Sprague-Dawley大鼠进行，鼠体重200-300g，分成7只一组，试验中将0.1mg亚德利亚霉素溶于0.1ml0.9%食盐溶液中并将其皮下注射入动物的左右爪。72小时之后，用爪体积增加法确定爪体积增加量并以此作为炎症的测定参数。
连续4天每天一次口服试验制剂的1%水溶羧甲基纤维素悬浮液，从注射亚德利亚霉素那天开始服药。
如图3所示，在该试验中例如实施例1和14的化合物均显示出很强的 取决于剂量的阻止因亚德利亚霉素而引发的组织破坏的保护作用。在该试验过程中不仅甾类而且非甾类消炎药包括Naproxen均是无效的。
表3
抑制亚德利亚霉素引发的炎症
动物组    剂量mg/kg    p.o.    爪体积增加μl    保护作用%
对照    -    390    -
实施例1化合物    25    350    10
50    120    69＊
实施例14化合物    25    250    36
50    160    59＊
＊显著性p＜0.05
5.抑制5-脂氧合酶
本发明化合物对5-脂氧合酶催化引起的花生四烯酸分解的抑制作用可象通常那样用在试管内隔离的多形核人体粒细胞进行试验而得知。为此可于37℃下用选定试验制剂将细胞接种并在5分钟后用钙离子载子A23187（见Calbio chem GmbH，Frankfurt/Main，BRD，Biochemical and Immunochemical Catalog 1985.S.284）诱发前发炎性白三烯B4（LTB4）的形成。10分钟内释放出的LTB4量经高压液相色谱（HPLC）分离之后用UV检测仪定量测定。
如下表4所示，在该试验过程中LTB4的形成以及因此而由5-脂氧合酶而导致的花生四烯酸的分解可用本发明化合物得到显著的抑制。
表4
5-脂氧合酶的抑制作用
化合物对应实施例 IC50（10 mol/l）
1    9
3    4
8    13
17    10
6.镇痛作用
本发明式Ⅰ化合物的镇痛功效试验是用小鼠按R.Koster等人的方法（见Fed.Prod.18（1959），S.412）以醋酸伸展试验来进行的。
试验动物为雌性NMRⅠ种小鼠，体重（KG）为21-28g。每12只动物分成一组，以0.1ml/10g    KG的剂量腹膜内注射0.6%乙酸溶液。试验物质提前30分钟服用。乙酸注射之后紧接着将动物单独放置并在15分钟内记录出现的典型伸展运动次数，伸展运动中包括腹部连同胁腹的短时肌肉紧张并且随后进行后半身和至少是后肢体的伸展。
为了评价镇痛作用，可将伸展反应次数与未给药对照组动物的相应次数进行比较，其中将其伸展次数少于对照动物所进行伸展次数平均值的一半的动物视为已解除了疼痛。口服试验物质，用量为10ml/kg    KG，剂型为1%水溶羧甲基纤维素（CMC）悬浮液。
下表5列出了试验结果，从中可以看出，本发明化合物同时还具有很强的镇痛作用。
表5
用小鼠进行醋酸伸展试验时的镇痛作用
实施例对应化合物    口服158mg/kg后的解除疼痛动物%
1    83
2    75
3    42
4    83
8    92
13    42
14    67
22    92

Claims (3)

1、式Ⅰ的5-(3-烷基-5-叔丁基-4-羟基苯基)-2-氨基-6H-1，3，4-噻二嗪及其药用酸加成盐的制备方法
(Ⅰ)
其中
R1为1-4碳直链或支链烷基和
R2为H或1-3碳烷基，
R3和R4相互独立地代表直链或支链1-6碳烷基或3-6碳烯基，上述基团可被苯基或由卤素，1-3碳烷基或1-3碳烷氧基取代的苯基或羟基所取代和/或其C-C序列可由氧杂原子断开，其中这两个基团之一还可为H，或R3和R4可与其连接氮原子一起形成5-6员环，该环可由1-4碳烷基单取代或多取代和/或代替其环碳原子之一而含氧，硫或氮杂原子，其中在后者的氢原子位置还可带有1-3碳烷基或苯基，
其特征在于，
该方法包括将式Ⅱ的2-卤代-1-苯基链烷酮与式Ⅲ的氨基硫脲反应生成本发明的式Ⅰ化合物并分离出游离态产品或与适宜的酸转化成药用加成盐，
其中R1，R2，R3和R4同上述，X为卤原子。
2、按照权利要求1的方法，其特征在于，R1为叔丁基或甲基或R2为H或甲基或R3和R4相互独立地代表直链或支化1-3碳烷基或3-4碳烯基，该烷基或烯基可由必要时可取代的苯基或羟基所取代或其C-C序列可由氧原子断开，其中这两基团之一还可为氢原子，或R3和R4与其连接氮原子一起形成5或6员环，该环可由1-2碳烷基所取代或代替其环碳原子之一而含氧或氮形式的杂原子，其中在后者的氢原子位置还可带有1-2碳烷基。
3、按照权利要求1或2的方法，其特征在于，其中R1为叔丁基并且同时R2为H或甲基，或R3和R4相互独立地代表直链或支链1-3碳烷基或3-4碳烯基，该烷基或烯基可由苯基取代，其中这两个基团之一还可为氢原子，或R3和R4与其连接氮原子一起形成哌啶，4-甲基哌啶，哌嗪或4-甲基哌嗪环。
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