CN1259121A - 新磺胺衍生物 - Google Patents

新磺胺衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN1259121A
CN1259121A CN98805676A CN98805676A CN1259121A CN 1259121 A CN1259121 A CN 1259121A CN 98805676 A CN98805676 A CN 98805676A CN 98805676 A CN98805676 A CN 98805676A CN 1259121 A CN1259121 A CN 1259121A
Authority
CN
China
Prior art keywords
group
atom
low
general formula
medicine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN98805676A
Other languages
English (en)
Inventor
诸桥宽寿
佐藤弘
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nippon Kayaku Co Ltd
Original Assignee
Nippon Kayaku Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nippon Kayaku Co Ltd filed Critical Nippon Kayaku Co Ltd
Publication of CN1259121A publication Critical patent/CN1259121A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/416—2,5-Pyrrolidine-diones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D275/03—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

具有很低毒性并且对抑制微管蛋白的聚合具有有力的效果的由通式(1)表示的磺胺衍生物或其药物可接受的盐,其中R1优选的是代表低碳烷氧基:R2,R3,R4,R5和R6可以相同或不同并且每个分别代表氢、卤素、硝基、低碳烷基、任意取代的氨基或烷基氨基;A代表:(1)一种含有至少一个氮原子的五元杂环基团,该杂环基团可以被取代并且含有选自氮、氧和硫中的一个原子作为杂原子,其条件是将三唑排除在外;(2)一种任意取代的脂环烃基;或者(3)一种在环上含有至少一个氮原子并且可以进一步含有氮、氧或硫作为杂原子的脂环烃基。含有这些化合物作为活性组分的药物可以改正免疫系统异常,从而可用作风湿病如炎症性风湿病的预防药剂或治疗药物,或者用作抗癌药剂。

Description

新磺胺衍生物
技术领域
本发明涉及具有微管蛋白聚合的抑制活性的磺胺衍生物，并涉及含有这些衍生物作为活性组分的微管蛋白聚合抑制剂，抗癌药剂，和用作风湿病如炎症性风湿病的预防药剂或治疗药物的药剂。
技术背景
风湿病是一种顽固性的疾病。例如风湿性关节炎(RA)具有滑膜细胞增生的基本症状并伴随由各种因素引起的免疫系统异常。RA经常引起关节中的累进的机能障碍。为了阻止被认为是自免疫疾病的由RA引起的机能障碍，将能改正免疫异常的药剂与普通消炎药结合使用以期望改变RA的自然趋势。
为了治疗关节炎，已经使用了甾族药剂如肾上腺皮质激素包括可的松，非甾族消炎药如阿斯匹林、吡氧噻嗪和吲哚美辛，抗风湿剂如金制剂包括金硫苹果酸盐，D-青霉胺，以及免疫抑制药剂如环磷酰胺和硫唑嘌呤。
最近的日文论文报道，低剂量甲氨蝶呤(MTX)的间歇用药可产生高的疗效和快速的反应。但是它有很多副作用，包括间质肺炎，口腔炎，胃肠症状如恶心和呕吐，纤维性肝，骨髓抑压症等。而且长时间治疗用药会引起高传染性和复杂的恶性肿瘤。已经发现没有对该疾病真正有效并且副作用很小的所希望的药物。
虽然已经报道了许多具有微管蛋白聚合的抑制活性的化合物，但其中除了秋水仙碱(一种治痛风药)和长春新碱(一种抗肿瘤药)(癌症研究(Cancer Reseach)，第20卷，第1023页，1960)以外没有可用作治疗药剂的化合物。有报道说，从天然材料中提取的具有抗风湿疗效的糖甙Rheumacon表现出微管蛋白聚合的抑制活性(不列颠风湿病学杂志(BritishJournal of Rheumatology)，第32卷，第804页，1993)，但它具有未知的化学结构式，并报道具有许多副作用例如月亮脸，溢血，和胃肠紊乱。
公开(Laid-Open)的JP39256/1993中报道了与本发明的磺胺不同的磺胺可用于抗肿瘤。在该公开文本中描述的N-[2-((4-羟基苯基)氨基)-3-吡啶基]-4-甲氧基苯磺胺报道了表现出微管蛋白聚合的抑制效果(癌症研究(Cancer Reseach)，第54卷，第1702页，1994)。
但是上述药剂具有不能连续用药的严重的副作用，持续性差的疗效，或者对某些病人没有疗效。临床治疗要求有能够通过新的机理保护病人并治疗病人的RA的低毒性的药剂。
本发明的公开
为了解决上述问题，本发明人进行了勤勉的研究以获得低毒性的抗癌药剂和可用作风湿病如炎症性风湿病的预防药剂或治疗药物的药剂。结果发现，下面将要描述的具有微管蛋白聚合的抑制活性的新磺胺衍生物是低毒性的、有效的抗癌药剂，并且可用作风湿病如炎症性风湿病的预防药剂或治疗药物。这一发现使得本发明的目的得以实现。
由通式(1)所示的本发明的化合物是新化合物(除了通式(1)中的A为三唑的情况)，而且即使A是三唑的情况下这些化合物的药物用途都是未知的。
本发明涉及下列1至11项。
1.由通式(1)表示的磺胺衍生物及其药物可接受的盐；其中R1，R2可以相同或不同并且每个分别代表氢原子、卤素原子、低碳烷基、低碳烷氧基、硝基、羟基、氰基、C1-C8的酰基、任意取代的苯氧基、或者任意取代的氨基；
R3，R4可以相同或不同并且每个分别代表氢原子，卤素原子，低碳烷基，低碳烷氧基，硝基，羟基，一个如下述通式(2)所示的基团：
-(CH2)n-CO-R7                                     (2)(其中R7代表氢原子、羟基、低碳烷基、低碳烷氧基、或者任意取代的氨基，并且n为1-5的整数)，一个如下列通式(3)所示的基团：
-(CH2)n-B                                         (3)(其中B代表咪唑基、三唑基、四唑基、或者任意取代的氨基，n为1-5之间任意的整数)，一个如下列通式(4)所示的基团：(其中R8代表低碳烷基、由1或2个羟基取代的C1-C5烷基、由C1-C5烷氧羰基取代的C1-C5烷基、C1-C5酰基、或者吡啶基；R9代表一个低碳烷基或羟基；a和n分别为0-3和0-6的任意整数)，一个如下列通式(5)所示的基团：
Figure A9880567600101
(其中R9代表一个低碳烷基或羟基；b和n分别为0-3和0-6的任意整数)，一个如下列通式(6)所示的基团：(其中R9代表一个低碳烷基或羟基；c和n分别为0-3和0-6的任意整数；Q代表氧原子、硫原子、或下列通式(7)所示的基团：(其中d为1或2))，一个如下列通式(8)所示的基团：
-(CH2)n-NR10R11                                   (8)(其中R10，R11可以相同或不同并且各自独立地代表氢原子、低碳烷基、或者任意取代的氨基低碳烷基；n为0-6的任意整数)，一个如下列通式(9)所示的基团：
-(CH2)n-S(O)e-R12                                 (9)(其中R12代表一个氢原子、低碳烷基或芳基、芳烷基或任意取代的氨基；e和n分别为0-3和0-6的任意整数)，或一个如下列通式(10)所示的基团：
-(CH2)n-OR13                                      (10)(其中R13代表一个氢原子、一个低碳烷基或酰基、磷酸酯基、或者任意取代的氨基烷基；并且n为1-6的任意整数)，
R5，R6可以相同或不同，各自独立地代表一个氢原子、一个卤原子、一个低碳烷基、一个酰基、或一个任意取代的氨基；
A代表下列组中的任意一组：(1)任意取代的五员杂环基团(三唑除外)，该五员杂环的环上原子包括至少一个氮原子，并且可以包括选自由氮原子、氧原子、和硫原子所组成的组中的任何原子，(2)任意取代的脂环烃基，和(3)一种脂环烃基，该脂环烃基环上的原子包括至少一个氮原子，并且可以包括选自由氮原子、氧原子、和硫原子所组成的组中的任何原子。
2.如第1项所定义的磺胺衍生物及其药物可接受的盐，其中R1为低碳烷氧基，R2，R3，R4，R5，和R6可以相同或不同，并且各自独立地代表氢原子、卤素原子、低碳烷基、或者任意取代的氨基。
3.如第1项所定义的磺胺衍生物及其药物可接受的盐，其中R1为低碳烷氧基，R2，R3，R4，R5，和R6可以相同或不同，并且各自独立地代表氢原子、卤素原子、低碳烷基、或者任意取代的氨基，A代表任意取代的五员杂环基团(三唑除外)，该五员杂环的环上原子包括至少一个氮原子，并且可以包括选自由氮原子、氧原子、和硫原子所组成的组中的任何原子。
4.如第1-3项中的任意一项所定义的磺胺衍生物及其药物可接受的盐，其中A代表任意取代的异噁唑基。
5.如第4项所定义的磺胺衍生物及其药物可接受的盐，其中A代表4-异噁唑基，该异噁唑基在3-位和5-位有至少一个低碳烷基。
6.如第4项所定义的磺胺衍生物及其药物可接受的盐，其中R1为处于对位的低碳烷氧基，R2-R6为氢原子。
7.一种药物组合物，该药物组合物含有如第1-6项中的任意一项所定义的作为活性成分的磺胺衍生物(包括在通式(1)中A为三唑基的情况)或者其药物可接受的盐。
8.一种微管蛋白聚合抑制剂，该抑制剂含有如第1-6项中的任意一项所定义的作为活性成分的磺胺衍生物(包括在通式(1)中A为三唑基的情况)或者其药物可接受的盐。
9.一种抗癌试剂，该抗癌试剂含有如第1-6项中的任意一项所定义的作为活性成分的磺胺衍生物(包括在通式(1)中A为三唑基的情况)或者其药物可接受的盐。
10.一种用于预防或治疗风湿病的药物，该药物含有如第1-6项中的任意一项所定义的作为活性成分的磺胺衍生物(包括在通式(1)中A为三唑基的情况)或者其药物可接受的盐。
11.一种如第10项所定义的用于预防或治疗风湿病的药物，其中风湿病是炎症性的风湿病。
实施本发明的最好方式
下面将对本发明进行更具体的描述。
本发明的低碳烷基为C1-C6直链或支链烷基，包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、正己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基。只要不产生特别的影响，这些基团还可以带有另外的取代基。其中优选C1-C4烷基，更优选C1-C3烷基，最优选甲基和乙基。
本发明的低碳烷氧基为C1-C6直链或支链烷氧基，包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基。只要不产生特别的影响，这些基团还可以带有另外的取代基。其中优选C1-C4烷氧基，更优选C1-C3烷氧基，最优选甲氧基和乙氧基。
本发明的卤原子包括氟原子、氯原子和溴原子。
与氮原子相连的取代基，例如那些与氨基相连的基团包括低碳烷基和C1-C8酰基(包括C1-C8烷氧基酰基)。只要不产生特别的影响，这些基团还可以带有另外的取代基。
任意取代的氨基包括非取代氨基、低碳酰氨基(例如由C1-C4酰基取代的氨基，如甲酰氨基、丙酰氨基)、任意取代的烷氧羰基氨基(例如，苄氧羰基氨基)、和一或二低碳烷基氨基(例如，N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N，N-二丙基氨基、N，N-二异丙基氨基、N，N-二正丁基氨基)。
任意取代的氨基烷基包括非取代的氨基烷基和一或二低碳烷基取代的氨基烷基(C1-C10)，例如N，N-二乙基氨基乙基、N，N-二甲基氨基甲基、N，N-二甲基氨基乙基和N，N-二甲基氨基乙基。
包含在本发明的A中的脂环烃基(从相应的脂环烃上除去一个氢原子的基团)包括3-10员脂环烃基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。其中优选的是5-7员脂环烃如环戊基、环己基、环庚基。
包含在本发明的A中的具有至少一个氮原子的五员杂环烃基由从相应的五员杂环烃环上的任意碳原子上除去一个氢原子的基团来表示，该五员杂环烃基基团带有至少两个不饱和键，并且优选含有至少两个杂原子。这些基团包括吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基和四唑基。优选噁唑基、异噁唑基和异噻唑基，更优选异噁唑基。
包含在本发明的A中的在环上具有至少一个氮原子的脂环烃基由从相应的脂环烃环上的任意碳原子上除去一个氢原子的基团来表示。该脂环烃基团可以带有一个不饱和键，并且优选含有至少两个杂原子。该杂原子选自含有氮原子、氧原子和硫原子的组中。这些基团包括环上带有至少一个氮原子的3-10员脂环烃基，例如氮杂环丙烯基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、噁唑啉基、异噁唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、吡唑烷基。优选噻唑烷基。
与烷基或环烃基(任意含有杂原子)上的任意碳原子键合的本发明的取代基包括低碳烷基、低碳烷氧基、任意取代的氨基、卤原子、硝基、羟基、羧基、酰基(包括任意苯基取代的烷氧基羰基)、氰基、苯基。只要不产生特别的影响，这些基团还可以带有另外的取代基。对于基团A的取代基，低碳烷基是优选的。
本发明的酰基包括C1-C8酰基，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、任意取代的苯甲酰基和任意取代的苄氧羰基。与苯甲酰基和苄氧羰基相连接的取代基包括上述与碳原子相连接的取代基。
与任意取代的本发明的苯氧基相连接的取代基包括上述与碳原子相连接的取代基。
本发明的任意取代的氨基低碳烷基包括C1-C3烷基氨基取代的C1-C3烷基、脂环烷基氨基取代的C1-C3烷基和芳香氨基取代的C1-C3烷基，其中脂环烷基包括C3-C6基团如环丙基、环丁基、环戊基和环己基，和芳香基团包括C1-C10基团如苯基和萘基。
本发明的芳烷基包括C7-C11基团如苄基。
本发明的-(CH2)n-基团包括亚甲基、1，2-亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基。
通式(2)表示的基团包括羧甲基和甲氧羰基甲基。
通式(3)表示的基团包括咪唑甲基、三唑甲基、四唑甲基、氨基乙基。
通式(4)表示的基团包括4-甲基3-甲基哌嗪基甲基。
通式(5)表示的基团包括4-甲基哌啶基甲基。
通式(6)表示的基团包括1-吗啉基甲基。
通式(8)表示的基团包括二甲基氨基乙基。
通式(9)表示的基团包括磺酰基甲基。
通式(10)表示的基团包括羟基甲基和甲氧基乙基。
在本发明中，R1中优选的基团为处于对位的低碳烷氧基，并且R2，R3，R4，R5和R6中每个基团优选为氢原子。A中优选的基团包括噻唑烷基、C3-C6脂环基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基。A中特别优选的基团是4-异噁唑基，如果在其3-位和5-位上带有至少一个取代基，则4-异噁唑基是更优选的；如果在其3-位和5-位的两个位置上带有甲基或乙基，则4-异噁唑基是最优选的。优选的4-异噁唑基为，例如，3-甲基-4-异噁唑基、3，5-二甲基-4-异噁唑基、5-乙基-3-甲基-4-异噁唑基、3-乙基-5-甲基-4-异噁唑基、3，5-二乙基-4-异噁唑基。这些优选的基团的结合得到所有如通式(1)表示的磺胺衍生物中最优选的化合物。
本发明的磺胺衍生物可以与酸反应制成盐，这些盐也被本发明所覆盖。这些盐包括无机酸盐如氯化氢、溴化氢、硫酸的盐，也包括有机酸盐如乙酸、乳酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、苯甲酸、甲磺酸、对甲苯磺酸的盐。
本发明覆盖所有的上述化合物的水合物和所有的旋光异构体，如果有的话。
通式(1)表示的化合物包括：
(1)N-[2-(4-甲氧基苯磺胺)苯基]-5-甲基-4-异噁唑酰胺
(2)N-[2-(4-甲氧基苯磺胺)苯基]-1，3-二甲基-4-(1H-吡唑)酰胺
(3)N-[2-(4-甲氧基苯磺胺)苯基]-2-甲基-4-噻唑酰胺
(4)N-[2-(4-甲氧基苯磺胺)苯基]-3-甲基-4-异噻唑酰胺
(5)N-[2-(4-甲氧基苯磺胺)苯基]-2，5-二甲基-4-噁唑酰胺
(6)N-[2-(4-甲氧基苯磺胺)苯基]-1-甲基-1H-咪唑-4-酰胺
(7)N-[2-(甲苯磺胺)苯基]-5-甲基-4-异噁唑酰胺
(8)N-[2-(苯磺胺)苯基]-5-甲基-4-异噁唑酰胺
(9)N-[2-(4-氟苯磺胺)苯基]-5-甲基-4-异噁唑酰胺
(10)N-[2-(4-硝基苯磺胺)苯基]-5-甲基-4-异噁唑酰胺
(11)N-[2-(3，4-二甲氧基苯磺胺)苯基]-5-甲基-4-异噁唑酰胺
(12)N-[2-(4-甲氧基苯磺胺)苯基]-(L)-脯氨酰胺
(13)N-[2-(4-甲氧基苯磺胺)苯基]-3，5-二甲基-4-异噁唑酰胺
(14)N-[2-(4-甲氧基苯磺胺)苯基]-5-乙基-4-异噁唑酰胺
(15)(±)-N-[2-(4-甲氧基苯磺胺)苯基]-4-噻唑烷酰胺
(16)(±)-N-[2-(4-甲氧基苯磺胺)苯基]-3-(N-甲基哌啶)酰胺
(17)N-[2-(4-甲氧基苯磺胺)苯基]-(D)-脯氨酰胺
(18)N-[2-(4-甲氧基苯磺胺)苯基]-4-哌啶酰胺
(19)(±)-N-[2-(4-甲氧基苯磺胺)苯基]-3-哌啶酰胺
(20)(±)-N-[2-(4-甲氧基苯磺胺)苯基]-2-哌啶酰胺
(21)N-[2-(4-甲氧基苯磺胺)苯基]-5-甲基-4-噁唑酰胺
(22)N-[2-(4-甲氧基苯磺胺)苯基]-环己基酰胺
(23)N-[2-(4-甲氧基苯磺胺)苯基]-环丙基酰胺
(24)N-[2-(4-甲氧基苯磺胺)苯基]-环丁基酰胺
(25)N-[2-(4-甲氧基苯磺胺)苯基]-环戊基酰胺
(26)N-[2-(4-甲氧基苯磺胺)苯基]-N-甲基-2-吡咯酰胺
(27)N-[2-(4-甲氧基苯磺胺)苯基]-3-乙基-5-甲基-4-异噁唑酰胺
(28)N-[2-(4-甲氧基苯磺胺)苯基]-5-乙基-3-甲基-4-异噁唑酰胺
(29)N-[2-(4-甲氧基苯磺胺)苯基]-3，5-二乙基-4-异噁唑酰胺
(30)N-[2-(4-甲氧基苯磺胺)苯基]-5-异丙基-3-甲基-4-异噁唑酰胺
(31)N-[2-(4-甲氧基苯磺胺)苯基]-5-甲基-3-苯基-4-异噁唑酰胺
(32)N-[2-(4-甲氧基苯磺胺)苯基]-3-甲基-5-苯基-4-异噁唑酰胺
本发明的未在任何文献中公开的新的化合物可以，例如，按照下列反应制备：
由通式(1)表示的新磺胺衍生物可以通过将下列通式(11)所示的化合物
Figure A9880567600181
(其中R1，R2，R3，R4，R5和R6具有与前面所述的相同的意义)与下列通式(12)所示的羧酸或其活性衍生物(其官能团如果与反应无关可以将其保护)
A-Z                                               (12)(其中A与前面所述的意义相同，Z表示羧基或者从其衍生的活性基团)进行反应而制备。
该反应优选的是在一种碱存在下进行。
大多数由通式(11)表示的化合物是公众所熟知的，其它的可以通过JP(Laid-Open)39256/1993中公开的方法或者其改进进行制备。
一般可用于形成羰酰胺键的任何活性衍生物都可以用作由通式(12)表示的羧酸的活性衍生物。它们包括酰基卤，活性酰胺，和活性酯。它们可以在反应之前制备或者在反应体系中按设计形成。
酰基卤包括酰基氯和酰基溴一般可以通过将羧酸与卤化亚硫酰反应而获得。
对于活性酰胺，可以使用，例如，咪唑，吡唑，4-取代咪唑，二甲基吡唑，三唑，四唑和苯并噻唑的酸式酰胺。
对于活性酯，可以使用酸式酯包括甲基酯，甲氧基甲基酯，氰基甲基酯，丙基(propagayl)酯，4-硝基苯基酯，2，4-二硝基苯基酯，以及，例如，1-羟基苯并三唑的酯。
由通式(12)表示的羧酸可以与由通式(11)表示的胺在缩合试剂如N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)和N-环己基-N-吗啉乙基碳二亚胺存在下进行反应。这些反应优选的是在碱如有机三元胺(例如三乙胺，N，N-二甲基苯胺和吡啶)存在下进行。
能溶解与反应有关的材料而不与它们反应的合适的反应溶剂包括吡啶，四氢呋喃，二氧六环，苯，乙醚，二氯甲烷，二甲基甲酰胺，甲苯，以及由这些溶剂中的二种或多种所组成的混合溶剂。但是上述例子以外的任何溶剂都可以使用而没有特别的限制。
该反应一般可以在环境温度下进行。如果需要，也可以施以冷却或加热。反应时间一般为5分钟至20小时，可以根据原料和反应温度合适地确定。
通过脱保护如酸处理将氨基被保护的反应产物转化为具有自由氨基的由通式(1)表示的化合物。
作为合成原料的如通式(11)所示的典型的化合物包括：
N-(2-氨基苯基)-4-甲氧基苯磺胺
N-(2-氨基苯基)-4-乙氧基苯磺胺
N-(2-氨基苯基)-4-丙氧基苯磺胺
N-(2-氨基苯基)-3，4-二甲氧基苯磺胺
N-(2-氨基苯基)-4-甲苯磺胺
N-(2-氨基苯基)-4-氟苯磺胺
N-(2-氨基苯基)-4-硝基苯磺胺
作为合成原料的如通式(12)所示的典型的化合物包括：
5-甲基异噁唑-4-羧酸
5-乙基异噁唑-4-羧酸
3-乙基-5-甲基异噁唑-4-羧酸
5-乙基-3-甲基异噁唑-4-羧酸
3，5-二乙基异噁唑-4-羧酸
3，5-二甲基异噁唑-4-羧酸
1，3-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸
2-甲基噻唑-4-羧酸
2，5-二甲基噁唑-4-羧酸
N-甲基-1H-咪唑-4-羧酸
N-(叔丁氧羰基)-L-脯氨酸
N-(叔丁氧羰基)-D-脯氨酸
N-(叔丁氧羰基)噻唑烷-4-羧酸
N-甲基哌啶-3-羧酸
N-(叔丁氧羰基)哌啶-4-羧酸
N-(叔丁氧羰基)哌啶-3-羧酸
N-(叔丁氧羰基)哌啶-2-羧酸
环丙烷羧酸
环丁烷羧酸
环戊烷羧酸
环己烷羧酸
1-甲基-2-吡咯羧酸
由通式(1)表示的磺胺衍生物或其药物可接受的盐可以口服给药或非肠道给药(全身治疗或局部治疗)，可以单独使用或者以各种制剂的形式使用，如粉剂，颗粒剂，片剂，以及通过与药物可接受的添加剂如媒介物、赋形剂、稀释剂、和加溶剂的混合而制备的注射液。制剂应该根据该制剂的形式含有0.1-100重量％的本发明的化合物或其药物可接受的盐。药物剂量应该根据服药程序，患者年龄和疾病症状来确定，以保护和治疗为目的。该剂量，例如，对于成人的口服给药为每天0.1毫克-2000毫克，优选每天1毫克-1000毫克，每天分一次或多次服用。
由通式(1)表示的磺胺衍生物或其药物可接受的盐具有微管蛋白聚合的抑制活性，可作为抗癌药剂和风湿病的预防药剂或治疗药物。此处的风湿病包括炎症性风湿病如风湿性关节炎和骨关节炎等。
实施例
现在将用实施例的形式对本发明进行更详细的描述，但本发明并不局限于这些实施例。本发明化合物的效果将通过与药理试验有关的测试例的形式进行证明。NMR值是以四甲基硅烷作为内标的200Mz的NMR进行测定。实施例1
N-[2-(4-甲氧基苯磺胺)苯基]-5-甲基-4-异噁唑酰胺
向5-甲基异噁唑-4-羧酸(2.70克，21.3毫摩尔)在二氯甲烷(10毫升)中的悬浮液中，在冰浴冷却和氮气氛保护下加入吡啶(3.36克，42.5毫摩尔)，再向其中滴加入亚硫酰氯(2.53克，21.3毫摩尔)，然后将该溶液在相同温度下搅拌30分钟。向所得溶液中加入由N-(2-氨基苯基)-4-甲氧基苯磺胺(JP Laid-Open 39256/1993)(4.93克，17.7毫摩尔)和二氯甲烷(20毫升)所组成的溶液，将该溶液逐渐回升到室温，然后搅拌过夜。将该反应溶液加入到饱和碳酸氢钠水溶液中，然后用氯仿进行萃取。将有机相用无水硫酸钠干燥，然后浓缩得到粗晶体。用乙醇重结晶进行纯化，得到4.50克目标化合物。
NMR(CDCl3)ppm：2.80(3H，s)、3.85(3H，s)、6.53-6.59(2H，m)、6.89(2H，d，J＝9.0Hz)、6.94(1H，m)、7.28(1H，dt，J＝1.5，7.6Hz)、7.59(2H，d，J＝9.0Hz)、8.08(1H，dd，J＝1.4，8.2Hz)、8.20(1H，s)、8.96(1H，brs)。
MS(FAB，POS)m/z：388[M+H]+。实施例2
N-[2-(4-甲氧基苯磺胺)苯基]-1，3-二甲基-4-(1H-吡唑)酰胺
Figure A9880567600221
类似于实施例1的过程，将1，3-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸(1.54克，11.0毫摩尔)与N-(2-氨基苯基)-4-甲氧基苯磺胺(2.70克，10.0毫摩尔)反应，得到1.54克目标化合物。
NMR(CDCl3)ppm：2.54(3H，s)、3.84(3H，s)、3.87(3H，s)、6.57(1H，dd，J＝1.4，7.9Hz)、6.81-6.92(3H，d+m，J＝9.0Hz)、6.97(1H，brs)、7.20(1H，m)、7.59(2H，d，J＝9.0Hz)、7.85(1H，s)、8.20(1H，dd，J＝1.4，8.3Hz)、8.65(1H，brs)。
MS(FAB，POS)m/z：401[M+H]+。实施例3
N-[2-(4-甲氧基苯磺胺)苯基]-2-甲基-4-噻唑酰胺
向2-甲基噻唑-4-羧酸(510毫克，3.6毫摩尔)在二氯甲烷(3.6毫升)中的悬浮液中，在室温下加入吡啶(295毫克，3.6毫摩尔)，再向其中滴加入亚硫酰氯(473毫克，4.0毫摩尔)。30分钟后，向所得溶液中加入由N-(2-氨基苯基)-4-甲氧基苯磺胺(1.00克，3.6毫摩尔)和二氯甲烷(7.2毫升)所组成的溶液，搅拌过夜后，再加入吡啶(378毫克，3.6毫摩尔)。向该反应溶液中加入水和乙酸乙酯进行萃取。有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩得到粗晶体。将其用乙醚洗涤并用异丙醇重结晶进行纯化，得到390毫克目标化合物。NMR(DMSO-d6)ppm：2.79(3H，s)、3.77(3H，s)、6.84(1H，dd，J＝1.5，7.9Hz)、6.95(2H，d，J＝9.0Hz)、7.03(1H，dt，J＝1.5，7.9Hz)、7.28(1H，dt，J＝1.5，8.2Hz)、7.58(2H，d，J＝9.0Hz)、8.13(1H，dd，J＝1.5，8.2Hz)、8.25(1H，s)、9.68(1H，brs)、10.00(1H，brs)。MS(FAB，POS)m/z：404[M+H]+。实施例4
N-[2-(4-甲氧基苯磺胺)苯基]-3-甲基-4-异噻唑酰胺
Figure A9880567600241
类似于实施例3的过程，将3-甲基异噻唑-4-羧酸(510毫克，3.7毫摩尔)与N-(2-氨基苯基)-4-甲氧基苯磺胺(1.00克，3.6毫摩尔)反应，得到390毫克目标化合物。NMR(DMSO-d6)ppm：2.56(3H，s)、3.75(3H，s)、6.91(2H，d，J＝9.0Hz)、7.11-7.23(3H，m)、7.53(2H，d，J＝9.0Hz)、7.66(1H，d，J＝7.6Hz)、9.41(1H，brs)、9.42(1H，s)、9.47(1H、brs)。MS(FAB，POS)m/z：404[M+H]+。实施例5
N-[2-(4-甲氧基苯磺胺)苯基]-2，5-二甲基-4-噁唑酰胺
Figure A9880567600242
类似于实施例1的过程，将2，5-二甲基噁唑-4-羧酸(1.40克，9.9毫摩尔)与N-(2-氨基苯基)-4-甲氧基苯磺胺(2.50克，9.0毫摩尔)反应，得到1.90克目标化合物。NMR(CDCl3)ppm：2.45(3H，s)、2.64(3H，s)、3.80(3H，s)、6.76(2H，d，J＝9.0Hz)、7.11-7.42(4H，m)、7.56(2H，d，J＝9.0Hz)、7.76(1H，brs)、8.62(1H，brs)。MS(FAB，POS)m/z：402[M+H]+。实施例6
N-[2-(4-甲氧基苯磺胺)苯基]-1-甲基-1H-咪唑-4-酰胺
Figure A9880567600251
向N-甲基-1H-咪唑-4-羧酸(594毫克，3.3毫摩尔)在二氯甲烷(3毫升)中的悬浮液中，在冰浴冷却和氮气氛保护下加入吡啶(569毫克，7.2毫摩尔)，再向其中滴加入亚硫酰氯(428毫克，3.6毫摩尔)，然后将该溶液在相同温度下搅拌30分钟。向所得溶液中加入由N-(2-氨基苯基)-4-甲氧基苯磺胺(834毫克，3.0毫摩尔)和二氯甲烷(3毫升)所组成的溶液，将该溶液逐渐移回到室温，然后搅拌过夜。将该反应溶液加入到饱和碳酸氢钠水溶液中，然后用氯仿进行萃取。将有机相用无水硫酸钠干燥，然后浓缩得到粗产物。用硅胶色谱(氯仿∶甲醇＝19∶1)进行纯化，得到100毫克目标化合物。NMR(DMSO-d6)ppm：3.74(3H，d，J＝4.2Hz)、3.80(3H，s)、6.67(1H，dd，J＝1.3，7.9Hz)、6.88-7.09(3H，d+m，J＝8.9Hz)、7.18-7.37(2H，m)、7.61(2H，d，J＝8.9Hz)、7.75-7.85(3H，m)、8.22(1H，dd，J＝1.3，8.2Hz)、9.63(1H，brs)、9.88(1H，brs)。MS(FAB，POS)n/z：387[M+H]+。实施例7
N-[2-(甲苯磺胺)苯基]-5-甲基-4-异噁唑酰胺
Figure A9880567600261
类似于实施例1的过程，将5-甲基异噁唑-4-羧酸(667毫克，5.3毫摩尔)与N-(2-氨基苯基)-4-甲苯磺胺(1.31克，5.0毫摩尔)反应，得到1.19克目标化合物。NMR(DMSO-d6)ppm：2.29(3H，s)、2.67(3H，s)、7.13-7.25(5H，d+m，J＝8.3Hz)、7.45-7.55(3H，d+m，J＝8.3Hz)、8.82(1H，s)、9.30(1H，s)、9.44(1H，s)MS(FAB，POS)m/z：372[M+H]+实施例8
N-[2-(苯磺胺)苯基]-5-甲基-4-异噁唑酰胺
Figure A9880567600262
类似于实施例1的过程，将5-甲基异噁唑-4-羧酸(667毫克，5.3毫摩尔)与N-(2-氨基苯基)-苯磺胺(1.23克，5.0毫摩尔)反应，得到690毫克目标化合物。NMR(DMSO-d6)ppm：2.66(3H，s)、7.14-7.26(3H，m)、7.37-7.65(6H，m)、8.84(1H，s)、9.32(1H，s)、9.56(1H，s)。MS(FAB，POS)m/z：358[M+H]+。实施例9
N-[2-(4-氟苯磺胺)苯基]-5-甲基-4-异噁唑酰胺
Figure A9880567600271
类似于实施例1的过程，将5-甲基异噁唑-4-羧酸(667毫克，5.3毫摩尔)与N-(2-氨基苯基)-4-氟苯磺胺(1.33克，5.0毫摩尔)反应，得到300毫克目标化合物。NMR(DMSO-d6)ppm：2.66(3H，s)、7.16-7.28(5H，m)、7.49(1H，m)、7.59-7.69(2H，m)、8.85(1H，s)、9.31(1H，brs)、9.56(1H，brs)。MS(FAB，POS)m/z：376[M+H]+实施例10
N-[2-(4-硝基苯磺胺)苯基]-5-甲基-4-异噁唑酰胺
Figure A9880567600281
类似于实施例1的过程，将5-甲基异噁唑-4-羧酸(667毫克，53毫摩尔)与N-(2-氨基苯基)-4-硝基苯磺胺(1.46克，5.0毫摩尔)反应，得到330毫克目标化合物。NMR(DMSO-d6)ppm：2.59(3H，s)、7.20-7.33(3H，m)、7.43(1H，m)、7.81(2H，d，J＝8.8Hz)、8.21(2H，d，J＝8.8Hz)、8.82(1H，s)、9.27(1H，brs)、9.80(1H，brs)。MS(FAB，POS)m/z：403[M+H]+。实施例11
N-[2-(3，4-二甲氧基苯磺胺)苯基]-5-甲基-4-异噁唑酰胺
Figure A9880567600282
类似于实施例6的过程，将5-甲基异噁唑-4-羧酸(667毫克，5.3毫摩尔)与N-(2-氨基苯基)-3，4-二甲氧基苯磺胺(1.54克，5.0毫摩尔)反应，得到750毫克目标化合物。NMR(DMSO-d6)ppm：2.63(3H，s)、3.56(3H，s)、3.75(3H，s)、6.89(1H，d，J＝8.6Hz)、6.97(1H，d，J＝2.2Hz)、7.10-7.31(5H，m)、7.50(1H，m)、8.80(1H，s)、9.23(1H，s)、9.32(1H，s)。MS(FAB，POS)m/z：418[M+H]+。实施例12
N-[2-(4-甲氧基苯磺胺)苯基]-(L)-脯氨酰胺的盐酸盐
向N-(叔丁氧羰基)-L-脯氨酸(474毫克，2.2毫摩尔)在二氯甲烷(5毫升)中的悬浮液中，在冰浴冷却和氮气氛保护下加入吡啶(348毫克，4.4毫摩尔)，再向其中滴加入亚硫酰氯(367毫克，2.2毫摩尔)，然后将该溶液在相同温度下搅拌30分钟。向所得溶液中加入N-(2-氨基苯基)-4-甲氧基苯磺胺(556毫克，2.0毫摩尔)的溶液，将该溶液逐渐移回到室温，然后搅拌过夜。将该反应溶液浓缩得到粗产物，向其中加入4N盐酸/二氧六环(5.0毫升，20.0毫摩尔)在室温下搅拌2小时。将该反应溶液浓缩得到粗产物，将其用硅胶色谱(氯仿∶甲醇＝19∶1)和HP-20(0-90％的甲醇水溶液)进行纯化，得到210毫克目标化合物。NMR(CD3OD)ppm：2.05-2.22(2H，m)、2.31(1H，m)、2.55(1H，m)、3.34-3.55(2H，m)、3.86(3H，s)、4.55(1H，t，J＝8.0Hz)、6.70(1H，d，J＝7.9Hz)、7.00(2H，d，J＝8.9Hz)、7.02(1H，m)、7.25(1H，m)、7.58(2H，d，J＝8.9Hz)、7.78(1H，m)。MS(FAB，POS)m/z：376[M+H]+。实施例13
N-[2-(4-甲氧基苯磺胺)苯基]-3，5-二甲基-4-异噁唑酰胺
类似于实施例6的过程，将3，5-二甲基异噁唑-4-羧酸(846毫克，6.0毫摩尔)与N-(2-氨基苯基)-4-甲氧基苯磺胺(1.39克，5.0毫摩尔)反应，得到600毫克目标化合物。NMR(DMSO-d6)ppm：2.41(3H，s)、2.63(3H，s)、3.82(3H，s)、6.83(1H，dd，J＝1.4，8.0Hz)、6.99-7.09(3H，m)、7.22(1H，dt，J＝1.5，8.0Hz)、7.60(2H，d，J＝9.0Hz)、7.86(s)，9.10(1H，brs)、9.49(1H，brs)。MS(FAB，POS)m/z：402[M+H]+。实施例14
N-[2-(4-甲氧基苯磺胺)苯基]-5-乙基-4-异噁唑酰胺
类似于实施例1的过程，将5-乙基异噁唑-4-羧酸(846毫克，6.0毫摩尔)与N-(2-氨基苯基)-4-甲氧基苯磺胺(1.39克，5.0毫摩尔)反应，得到1.04克目标化合物。NMR(CDCl3)ppm：1.39(3H，t，J＝7.6Hz)、3.23(2H，q，J＝7.6Hz)、3.85(3H，s)、6.58(1H，dd，J＝1.4，8.0Hz)、6.63(1H，s)、6.89(2H，d，J＝9.0Hz)、6.94(1H，dt，J＝1.5，7.7Hz)、7.28(1H，m)、7.58(2H，d，J＝9.0Hz)、8.07(1H，dd，J＝1.4，8.0Hz)、8.60(1H，brs)。MS(FAB，POS)m/z：402[M+H]+。实施例15
(±)-N-[2-(4-甲氧基苯磺胺)苯基]-4-噻唑烷酰胺的盐酸盐
Figure A9880567600311
向N-(叔丁氧羰基)噻唑烷-4-羧酸(1.0克，6.0毫摩尔)在二氯甲烷(10毫升)中的悬浮液中，在冰浴冷却和氮气氛保护下加入吡啶(1.02克，12.0毫摩尔)，再向其中滴加入亚硫酰氯(718毫克，6.0毫摩尔)，然后将该溶液在相同温度下搅拌30分钟。向所得溶液中加入N-(2-氨基苯基)-4-甲氧基苯磺胺(1.39克，5.0毫摩尔)的溶液，将该溶液逐渐移回到室温，然后搅拌过夜。将该反应溶液浓缩得到粗产物，向其中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液进行萃取。将有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩得到粗产物，将该粗产物用硅胶色谱(氯仿∶甲醇＝19∶1)纯化。向其中加入4N盐酸/二氧六环(12.5毫升，50.0毫摩尔)，在室温下搅拌2小时。将该反应溶液浓缩得到粗晶体，将其用甲醇重结晶进行纯化，得到1.05克目标化合物。NMR(CD3OD)ppm：3.11(1H，dd，J＝7.5，10.7Hz)、3.40(1H，dd，J＝4.0，10.7Hz)、3.86(3H，s)、4.16(1H，d，J＝9.7Hz)、4.32(1H，d，J＝9.7Hz)、4.33(1H，dd，J＝2.0，7.5Hz)、6.64(1H，dd，J＝1.5，7.0Hz)、6.90-7.04(3H，m+d，J＝9.0Hz)、7.24(1H，dt，J＝1.5，8.0Hz)、7.59(2H，d，J＝9.0Hz)、8.02(1H，dd，J＝1.4，8.0Hz)。MS(FA8，POS)m/z：394[M+H]+。实施例16
(±)-N-[2-(4-甲氧基苯磺胺)苯基]-3-(N-甲基哌啶)酰胺的盐酸盐
向N-甲基哌啶-3-羧酸(537毫克，3.0毫摩尔)在二氯甲烷(10毫升)中的悬浮液中，在冰浴冷却和氮气氛保护下加入吡啶(767毫克，9.0毫摩尔)，再向其中滴加入亚硫酰氯(359毫克，3.0毫摩尔)，然后将该溶液在相同温度下搅拌30分钟。向所得溶液中加入N-(2-氨基苯基)-4-甲氧基苯磺胺(695毫克，2.5毫摩尔)的溶液，将该溶液逐渐移回到室温，然后搅拌过夜。将该反应溶液浓缩得到粗产物，将其用HP-20(用0-90％的甲醇水溶液的梯度)进行纯化，得到550毫克目标化合物。NMR(DMSO-d6)ppm：1.42(1H，m)、1.80-2.02(3H，m)、2.79(3H，d，J＝3.4Hz)、2.85-3.50(5H，m)、3.82(3H，s)、7.01-7.20(5H，d+m，J＝9.0Hz)、7.51-7.59(3H，m+d，J＝9.0Hz)、9.45(1H，brs)、9.65(1H，brs)。MS(FAB，POS)m/z：440[M+H]+。实施例17
N-[2-(4-甲氧基苯磺胺)苯基]-(D)-脯氨酰胺的盐酸盐
类似于实施例12的过程，将N-(叔丁氧羰基)-D-脯氨酸(1.29克，6.0毫摩尔)与N-(2-氨基苯基)-4-甲氧基苯磺胺(1.39克，5.0毫摩尔)反应，得到150毫克目标化合物。NMR(CD3OD)ppm：1.90-2.08(2H，m)、2.16(1H，m)2.42(1H，m)、3.20-3.36(2H，m)、3.87(3H，s)、4.23(1H，dd，J＝6.0，8.9Hz)、6.68(1H，dd，J＝1.5，8.0Hz)、6.94-7.03(3H，d+m，J＝9.0Hz)、7.25(1H，dt，J＝1.5，8.0Hz)、7.59(2H，d，J＝9.0Hz)、7.90(1H，dd，J＝1.4，8.2Hz)。MS(FAB，POS)m/z：376[M+H]+。实施例18
N-[2-(4-甲氧基苯磺胺)苯基]-4-哌啶酰胺的盐酸盐
Figure A9880567600341
向N-(叔丁氧羰基)哌啶-4-羧酸(1.38克，6.0毫摩尔)在二氯甲烷(20毫升)中的悬浮液中，在冰浴冷却和氮气氛保护下加入吡啶(1.02克，12.0毫摩尔)，再向其中滴加入亚硫酰氯(718毫克，6.0毫摩尔)，然后将该溶液在相同温度下搅拌30分钟。向所得溶液中加入N-(2-氨基苯基)-4-甲氧基苯磺胺(1.39克，5.0毫摩尔)的溶液，将该溶液逐渐移回到室温，然后搅拌过夜。将该反应溶液浓缩得到粗产物，向其中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液进行萃取。将有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩得到粗产物，向其中加入4N盐酸/二氧六环(15.0毫升，60.0毫摩尔)，在室温下搅拌2小时。将该反应溶液浓缩得到粗晶体，将其用异丙醇洗涤，得到1.52克目标化合物。NMR(DMSO-d6)ppm：1.67-2.00(4H，m)、2.61(1H，m)、2.83-3.06(2H，m)3.25-3.44(3H，m)、3.80(3H，s)、6.97-7.20(5H，d+m，J＝8.9Hz)、7.55(2H，d，J＝8.9Hz)、7.64(1H，d，J＝7.7Hz)、8.65(1H，brs)、8.90(1H，brs)。MS(FAB，POS)m/z：390[M+H]+。实施例19
(±)-N-[2-(4-甲氧基苯磺胺)苯基]-3-哌啶酰胺的盐酸盐
类似于实施例18的过程，将N-(叔丁氧羰基)哌啶-3-羧酸(1.38克，6.0毫摩尔)与N-(2-氨基苯基)-4-甲氧基苯磺胺(1.39克，5.0毫摩尔)反应，得到900毫克目标化合物，其中相应的粗产物用硅胶色谱(氯仿∶甲醇＝19∶1)和HP-20(用0-90％的甲醇水溶液的梯度)进行纯化。NMR(CD3OD)ppm：1.82-2.21(5H，m)、2.91-3.48(4H，m)、3.86(3H，s)、6.84(1H，dd，J＝1.5，7.9Hz)、6.98(2H，d，J＝8.9Hz)、7.04(1H，dt，J＝1.5，7.9Hz)、7.23(1H，dt，J＝1.4，8.0Hz)、7.56(2H，d，J＝8.9Hz)、7.69(1H，dd，J＝1.4，8.0Hz)。MS(FAB，POS)m/z：390[M+H]+。实施例20
(±)-N-[2-(4-甲氧基苯磺胺)苯基]-2-哌啶酰胺的盐酸盐
Figure A9880567600352
类似于实施例18的过程，将N-(叔丁氧羰基)哌啶-2-羧酸(1.38克，6.0毫摩尔)与N-(2-氨基苯基)-4-甲氧基苯磺胺(1.39克，5.0毫摩尔)反应，得到1.24克目标化合物，其中相应的粗产物用HP-20(用0-90％的甲醇水溶液的梯度)进行纯化。NMR(CD3OD)ppm：1.65-2.07(5H，m)、2.42(1H，m)、3.09(1H，m)、3.45(1H，m)、3.85(3H，s)、4.10(1H，m)、6.70(1H，dd，J＝1.5，7.9Hz)、6.99(2H，d，J＝9.0Hz)、7.02(1H，m)、7.25(1H，dt，J＝1.5，8.0Hz)、7.59(2H，d，J＝9.0Hz)、7.83(1H，dt，J＝1.4，8.0Hz)。MS(FAB，POS)m/z：390[M+H]+。实施例21
N-[2-(4-甲氧基苯磺胺)苯基]-5-甲基-4-噁唑酰胺
Figure A9880567600361
类似于实施例1的过程，将5-甲基噁唑-4-羧酸(315毫克，2.5毫摩尔)与N-(2-氨基苯基)-4-甲氧基苯磺胺(584毫克，2.1毫摩尔)反应，得到430毫克目标化合物。NMR(DMSO-d6)ppm：2.64(3H，s)、3.80(3H，s)、6.76(1H，dd，J＝1.4，7.9Hz)、6.94(2H，d，J＝9.0Hz)、6.98(1H，dt，J＝1.5，7.9Hz)、7.24(1H，dt，J＝1.5，8.2Hz)、7.56(2H，d，J＝9.0Hz)、8.11(1H，dd，J＝1.4，8.2Hz)、8.42(1H，s)、9.63(1H，brs)、9.75(1H，brs)MS(FAB，POS)m/z：388[M+H]+实施例22
N-[2-(4-甲氧基苯磺胺)苯基]-环己基酰胺
Figure A9880567600371
向N-(2-氨基苯基)-4-甲氧基苯磺胺(1.39克，5.0毫摩尔)在四氢呋喃(20毫升)中的悬浮液中，在冰浴冷却和氮气氛保护下滴加入环己烷甲酰氯(748毫克，5.1毫摩尔)，将该溶液逐渐移回到室温，然后搅拌过夜。将该反应溶液浓缩得到粗产物，将其溶解在乙酸乙酯中并用碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩得到粗晶体，将其用乙醇重结晶进行纯化，得到1.10克目标化合物。NMR(DMSO-d6)ppm：1.16-1.43(5H，m)、1.60-1.83(5H，m)、2.16(1H，m)、3.81(3H，s)、6.95-7.20(5H，m+d，J＝8.8Hz)、7.46-7.67(3H，m+d，J＝8.8Hz)、9.02(1H，s)、9.23(1H，s).MS(FAB，POS)m/z：389[M+H]+实施例23
N-[2-(4-甲氧基苯磺胺)苯基]-环丙基酰胺
Figure A9880567600372
类似于实施例22的过程，将N-(2-氨基苯基)-4-甲氧基苯磺胺(1.39克，5.0毫摩尔)与环丙烷甲酰氯(533毫克，5.1毫摩尔)反应，得到820毫克目标化合物。NMR(DMSO-d6)ppm：0.75-0.86(4H，m)、1.60(1H，m)、3.80(3H，s)、6.99(2H，d，J＝9.0)、7.05-7.20(3H，m)、7.45-7.54(3H，m)、9.20(1H，brs)、9.45(1H，brs).MS(FAB，POS)m/z：347[M+H]+实施例24
N-[2-(4-甲氧基苯磺胺)苯基]-环丁基酰胺
类似于实施例22的过程，将N-(2-氨基苯基)-4-甲氧基苯磺胺(1.39克，5.0毫摩尔)与环丁烷甲酰氯(597毫克，5.1毫摩尔)反应，得到1.54克目标化合物。NMR(DMSO-d6)ppm：1.75-2.25(6H，m)、3.10(1H，m)、3.79(3H，s)、6.97-7.22(5H，m)、7.43-7.60(3H，m)、9.00(1H，brs)、9.28(1H，brs)MS(FAB，POS)m/z：361[M+H]+实施例25
N-[2-(4-甲氧基苯磺胺)苯基]-环戊基酰胺
类似于实施例22的过程，将N-(2-氨基苯基)-4-甲氧基苯磺胺(1.39克，5.0毫摩尔)与环戊烷甲酰氯(666毫克，5.1毫摩尔)反应，得到1.02克目标化合物。NMR(DMSO-d6)ppm：1.50-1.90(8H，m)、2.65(1H，m)、3.80(3H，s)、6.97-7.22(5H，m)、7.46-7.62(3H，m)、9.15(1H，brs)、9.26(1H，brs)MS(FAB，POS)m/z：375[M+H]+实施例26
N-[2-(4-甲氧基苯磺胺)苯基]-N-甲基-2-吡咯酰胺
类似于实施例1的过程，将1-甲基-2-吡咯羧酸(625毫克，5.0毫摩尔)与N-(2-氨基苯基)-4-甲氧基苯磺胺(1.39克，5.0毫摩尔)反应，得到1.55克目标化合物。NMR(DMSO-d6)ppm：3.77(3H，s)、3.84(3H，s)、6.14(1H，dd，J＝2.6，4.0Hz)、6.84(1H，dd，J＝2.0，4.0Hz)、6.93(2H，d，J＝9.0Hz)、6.97-7.09(3H，m)、7.22(1H，dt，J＝2.0，8.1Hz)、7.57(2H，d，J＝9.0Hz)、7.76(1H，dd，J＝1.3，8.0Hz)、9.22(1H，brs)、9.54(1H，brs).MS(FAB，POS)m/z：386[M+H]+实施例27
N-[2-(4-甲氧基苯磺胺)苯基]-3-乙基-5-甲基-4-异噁唑酰胺
Figure A9880567600401
向3-乙基-5-甲基异噁唑-4-羧酸(930毫克，6.0毫摩尔)在二氯甲烷(10毫升)中的悬浮液中，在冰浴冷却和搅拌下加入吡啶(0.97毫升，12.0毫摩尔)，再向其中滴加入亚硫酰氯(0.44毫升，6.0毫摩尔)。30分钟后，在冰浴冷却下向所得溶液中加入N-(2-氨基苯基)-4-甲氧基苯磺胺(1.39克，5.0毫摩尔)，将该溶液逐渐移回到室温，然后搅拌过夜。向该反应溶液中加入水和乙酸乙酯进行萃取。将有机相用饱和碳酸氢钠水溶液、2N盐酸和水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。将所得溶液浓缩得到粗产物，将其用硅胶色谱(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得到1.95克目标化合物。NMR(DMSO-d6)ppm：1.24(3H，t，J＝7.5Hz)、2.63(3H，s)、2.84(2H，q，J＝7.5Hz)、3.83(3H，s)、6.84(1H，dd，J＝1.5，7.9Hz)、6.95-7.08(3H，m)、7.21(1H，dt，J＝1.5，7.9Hz)、7.60(2H，d，J＝8.8Hz)、7.86(1H，dd，J＝1.3，8.1Hz)、9.10(1H，brs)、9.45(1H，brs).MS(FAB，POS)m/z：416[M+H]+实施例28
N-[2-(4-甲氧基苯磺胺)苯基]-5-乙基-3-甲基-4-异噁唑酰胺
类似于实施例27的过程，将5-乙基-3-甲基异噁唑-4-羧酸(930毫克，6.0毫摩尔)与N-(2-氨基苯基)-4-甲氧基苯磺胺(1.39克，5.0毫摩尔)反应，得到1.96克目标化合物。NMR(DMSO-d6)ppm：1.28(3H，t，J＝7.6Hz)、2.43(3H，s)、3.04(2H，q，J＝7.6Hz)、3.83(3H，s)、6.80(1H，dd，J＝1.5，7.9Hz)、6.95-7.08(3H，m)、7.21(1H，dt，J＝1.5，7.9Hz)、7.60(2H，d，J＝8.8Hz)、7.89(1H，dd，J＝1.3，8.1Hz)、9.10(1H，brs)、9.50(1H，brs).MS(FAB，POS)m/z：416[M+H]+实施例29
N-[2-(4-甲氧基苯磺胺)苯基]-3，5-二乙基-4-异噁唑酰胺
类似于实施例27的过程，将3，5-二乙基异噁唑-4-羧酸(1.01克，6.0毫摩尔)与N-(2-氨基苯基)-4-甲氧基苯磺胺(1.39克，5.0毫摩尔)反应，得到1.82克目标化合物。NMR(DMSO-d6)ppm：1.25(3H，t，J＝7.7Hz)、1.29(3H，t，J＝7.7Hz)、2.85(2H，q，J＝7.7Hz)、3.03(2H，q，J＝7.7Hz)、3.83(3H，s)、6.82(1H，dd，J＝1.5，7.9Hz)、6.96-7.10(3H，m)、7.22(1H，dt，J＝1.5，7.9Hz)、7.60(2H，d，J＝8.8Hz)、7.88(1H，dd，J＝1.3，8.1Hz)、9.18(1H，brs)、9.48(1H，brs)。MS(FAB，POS)m/z：430[M+H]+。实施例30
N-[2-(4-甲氧基苯磺胺)苯基]-5-异丙基-3-甲基-4-异噁唑酰胺
类似于实施例27的过程，将5-异丙基-3-甲基异噁唑-4-羧酸(1.01克，6.0毫摩尔)与N-(2-氨基苯基)-4-甲氧基苯磺胺(1.39克，5.0毫摩尔)反应，得到1.59克目标化合物。NMR(DMSO-d6)ppm：1.31，1.34(2×3H，each s)、2.43(3H，s)、3.61(1H，m)、3.85(3H，s)、6.78(1H，dd，J＝1.5，7.9Hz)、6.96-7.08(3H，m)、7.22(1H，dt，J＝1.5，7.9Hz)、7.61(2H，d，J＝9.0Hz)、7.92(1H，dd，J＝1.3，8.1Hz)、9.12(1H，brs)、9.50(1H，brs)MS(FAB，POS)m/z：430[M+H]+实施例31
N-[2-(4-甲氧基苯磺胺)苯基]-5-甲基-3-苯基-4-异噁唑酰胺
Figure A9880567600432
类似于实施例27的过程，将5-甲基-3-苯基异噁唑-4-羧酸(500毫克，2.46毫摩尔)与N-(2-氨基苯基)-4-甲氧基苯磺胺(570毫克，2.05毫摩尔)反应，得到400毫克目标化合物。NMR(DMSO-d6)ppm：2.41(3H，s)、3.80(3H，s)、6.90-7.24(5H，m)、7.53-7.61(5H，m)、7.73-7.88(3H，m)、9.33(1H，brs)、9.70(1H，brs)MS(FAB，POS)m/z：464[M+H]+实施例32
N-[2-(4-甲氧基苯磺胺)苯基]-3-甲基-5-苯基-4-异噁唑酰胺
Figure A9880567600441
类似于实施例27的过程，将3-甲基-5-苯基异噁唑-4-羧酸(1.22克，6.0毫摩尔)与N-(2-氨基苯基)-4-甲氧基苯磺胺(1.39克，5.0毫摩尔)反应，得到1.12克目标化合物。NMR(DMSO-d6)ppm：2.65(3H，s)、3.80(3H，s)、6.87-7.22(5H，m)、7.46-7.61(5H，m)、7.68-7.78(3H，m)、9.34(1H，brs)、9.54(1H，brs)MS(FAB，POS)m/z：464[M+H]+
本发明化合物的药理效果将通过测试例的形式得到具体的证明。
测试例中缩写词的意义如下：
CTP：胞苷5’-三磷酸
EGTA：乙二醇二(2-氨乙基醚)
GTP：鸟苷5’-三磷酸
MES：2-吗啉乙烷磺酸
RB：反应缓冲剂测试例1
用来源于猪脑的微管蛋白进行微管蛋白聚合的抑制试验：
用Shelansky方法(Tanpakusitu jikkenhou，Zoku-Seikagaku JikkenKouza，Vol.6，“Structure and Function of Cytoskeleton”(1st Vol.)，TokyoKagaku Dojin)从猪脑中提取微管蛋白。微管蛋白的聚合作用通过浊度测定进行分析。
将已预先在冰浴中解聚的微管蛋自在含有GTP的反应缓冲剂(MES：100mM，MgCl2：0.5mM，EGTA：1mM，pH6.8)中温热促进微管蛋白以重建微管，导致浊度增加。浊度的变化可以通过吸收比色计进行测定。将本发明化合物溶解在二甲亚砜中制成测试溶液。向245微升含有微管蛋白(2毫克/毫升)和GTP(1mM)的RB溶液中加入5微升的上述测试溶液或者二甲亚砜以制成样品，将其在37℃下培养30分钟。用吸收比色计测定在340纳米处的吸光度，通过下列等式计算出抑制率，以测定达到50％抑制率时所需的测试化合物的浓度IC50。预先测定化合物在340纳米处的吸光度。
抑制率(％)＝[1-(T-Cmin)/(Cmax-Cmin)]×100其中T为含有测试化合物的培养样品的吸光度，Cmax为不含测试化合物的培养样品的吸光度，Cmin为不含测试化合物的未培养样品的吸光度。其IC50值列于表1中。
                 表1
  测试化合物(实施例编号)   IC50(微克/毫升)   测试化合物(实施例编号)   IC50(微克/毫升)
    12346789111314     1.236381.4395.12301501501.41.65     1521222324252627282930     1.854.71.91.201.151.551.901.851.303.953.30
(注意)：
秋水仙碱(由Wako Junyaku，Toyko制造)的IC50为4.0微克/毫升。测试例2
使用A2780(人类卵巢癌细胞)的体外抗肿瘤试验：
将悬浮在含有10％腓肠血清、青霉素(50单位/毫升)和链霉素(50微克/毫升)的RPMI 1640培养介质中的A2780细胞接种在一个带有96个眼的微型平板中，每个眼1000个细胞(0.2毫升)，并在5％二氧化碳气氛的孵化箱中在37℃下培养1天。将本发明化合物溶解在二甲亚砜中并用含有10％腓肠血清的RPMI 1640稀释以制备样品，其条件是二甲亚砜的浓度限制在0.2％或0.2％以下。
将上述A2780细胞眼中的上清液吸走，然后向每个眼中加入0.2毫升制备的样品，将其在5％二氧化碳气氛的孵化箱中在37℃下培养3天。在培养以后，向每个眼中加入0.01毫升MTT溶液(3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑鎓溴化物，5毫克/毫升)，将其再培养2小时。将眼中的上层清液吸走以后，将眼中形成的甲(formazans)溶解在0.1毫升二甲亚砜中，用微板阅读器测定540纳米处的吸光度以测定眼中的活细胞数目指标。通过下列等式计算出抑制率，以测定达到50％抑制率时所需的测试化合物的浓度IC50。
               抑制率(％)＝[(C-T)/C]×100其中T为含有测试化合物的眼中的吸光度，C为不含测试化合物的眼中的吸光度。其IC50值列于表2中。
                   表2
  测试化合物(实施例编号)   IC50(微克/毫升)   测试化合物(实施例编号)   IC50(微克/毫升)
    1234567891112131415     0.0230.580.220.0177.20.140.206.7130.689.70.0100.360.025     1720212223242526272829303132     1.46.80.0790.140.0060.0060.050.0340.0340.0130.140.160.300.62
测试例3
老鼠身上骨胶原导致的关节炎的预防试验：
将M.肺结核H37RA在弗罗因德不完全佐剂中的悬浮液(2毫克/毫升)与与其等量的0.3％的II型骨胶原(从牛的关节的软骨中提取，CollagenGijutsu Kensyu Kai)混合以形成一种乳剂，取该乳剂0.1毫升经皮下注射入老鼠的尾根部使其致敏。21天后，将0.3％的II型骨胶原用生理盐水溶液稀释到原溶液浓度的六分之一，取该溶液0.2毫升进行腹膜内注射以进行第二次致敏。将第一次致敏便引起关节炎的老鼠排除在试验之外。将本发明化合物(实施例13，27和28)在0.5％羧甲基纤维素钠(CMC-Na)中的悬浮液对试验组的老鼠口服用药，从第二次致敏后每天一次持续5周。将0.5％CMC-Na溶液对对照组的老鼠进行用药以进行对比。每组由8只老鼠组成。对老鼠四肢的症状每天进行观察以确定层次分(0-4，因此最高分为16)。分数及其相应标准如下。
0：没有症状
1：只有一个指(或足跟)肿胀或者发红
2：有二个或二个以上的指(或足跟)或部分前爪(或后爪)肿胀或者发红
3：所有的前爪(或后爪)包括关节都肿胀或者发红
4：指(或足跟)或前爪(或后爪)的关节僵硬
试验最后一天的测试结果列于表3中。
            表3
    测试化合物(实施例编号)   剂量(毫克/千克)     平均分
    对照试验13132728     025505050     8.5±1.72.3±0.8*0.4±0.4**1.7±1.1*3.0±1.1*
**：p＜0.005，*：p＜0.05
通过与对照组的对比，本发明化合物的试验组对作为类风湿性关节炎的模型动物的老鼠中的骨胶原导致的关节炎症状表现出明显的预防效果。
另外，最后一天试验完成后的血液测试(血液细胞数，GOT)和主要器官的组织学观察表明，本发明化合物对骨髓，肝脏，心脏，肺，脾脏，胰腺，以及肠胃都没有毒性。
工业实用性
已证明本发明化合物具有微管蛋白聚合的抑制活性和抗肿瘤效果。对作为类风湿性关节炎的模型动物的老鼠中的骨胶原导致的关节炎的预防试验证明这些化合物具有优良的抗风湿效果。而且它们具有很低的毒性，在试验例中连续5周的用药没有导致死亡。血液测试和组织学观察表明，这些化合物对骨髓，肝脏，心脏，肺，脾脏，胰腺，以及肠胃的毒性非常小。因此本发明的化合物是有用的低毒性抗肿瘤药剂和风湿病的预防药剂和治疗药物。

Claims (11)

1.由通式(1)表示的磺胺衍生物及其药物可接受的盐；
Figure A9880567600021
其中R1，R2可以相同或不同并且每个分别代表氢原子、卤素原子、低碳烷基、低碳烷氧基、硝基、羟基、氰基、C1-C8的酰基、任意取代的苯氧基、或者任意取代的氨基；
R3，R4可以相同或不同并且每个分别代表氢原子，卤素原子，低碳烷基，低碳烷氧基，硝基，羟基，一个如下述通式(2)所示的基团：
-(CH2)n-CO-R7                                     (2)(其中R7代表氢原子、羟基、低碳烷基、低碳烷氧基、或者任意取代的氨基，并且n为1-5的整数)，一个如下列通式(3)所示的基团：
-(CH2)n-B                                         (3)(其中B代表咪唑基、三唑基、四唑基、或者任意取代的氨基，n为1-5之间任意的整数)，一个如下列通式(4)所示的基团：
Figure A9880567600031
(其中R8代表低碳烷基、由1或2个羟基取代的C1-C5烷基、由C1-C5烷氧羰基取代的C1-C5烷基、C1-C5酰基、或者吡啶基；R9代表一个低碳烷基或羟基；a和n分别为0-3和0-6的任意整数)，一个如下列通式(5)所示的基团：(其中R9代表一个低碳烷基或羟基；b和n分别为0-3和0-6的任意整数)，一个如下列通式(6)所示的基团：(其中R9代表一个低碳烷基或羟基；c和n分别为0-3和0-6的任意整数；Q代表氧原子、硫原子、或下列通式(7)所示的基团：(其中d为1或2))，一个如下列通式(8)所示的基团：
-(CH2)n-NR10R11                                   (8)(其中R10，R11可以相同或不同并且各自独立地代表氢原子、低碳烷基、或者任意取代的氨基低碳烷基；n为0-6的任意整数)，一个如下列通式(9)所示的基团：
-(CH2)n-S(O)e-R12                                 (9)(其中R12代表氢原子、低碳烷基或芳基、芳烷基或任意取代的氨基；e和n分别为0-3和0-6的任意整数)，或一个如下列通式(10)所示的基团：
-(CH2)n-OR13                                      (10)(其中R13代表氢原子、低碳烷基或酰基、磷酸酯基、或者任意取代的氨基烷基；并且n为1-6的任意整数)，
R5，R6可以相同或不并且各自独立地代表氢原子、卤原子、低碳烷基、酰基、或任意取代的氨基；
A代表下列组中的任意一组：(1)任意取代的五员杂环基团(三唑除外)，该五员杂环的环上原子包括至少一个氮原子，并且可以包括选自由氮原子、氧原子、和硫原子所组成的组中的任何原子，(2)任意取代的脂环烃基，和(3)一种脂环烃基，该脂环烃基环上的原子包括至少一个氮原子，并且可以包括选自由氮原子、氧原子、和硫原子所组成的组中的任何原子。
2.如权利要求1所定义的磺胺衍生物及其药物可接受的盐，其中R1为低碳烷氧基，R2，R3，R4，R5，和R6可以相同或不同并且各自独立地代表氢原子、卤素原子、低碳烷基、或者任意取代的氨基。
3.如权利要求1所定义的磺胺衍生物及其药物可接受的盐，其中R1为低碳烷氧基，R2，R3，R4，R5，和R6可以相同或不同并且各自独立地代表氢原子、卤素原子、低碳烷基、或者任意取代的氨基，并且A代表任意取代的五员杂环基团(三唑除外)，该五员杂环的环上原子包括至少一个氮原子，并且可以包括选自由氮原子、氧原子、和硫原子所组成的组中的任何原子。
4.如权利要求1-3中的任意一项所定义的磺胺衍生物及其药物可接受的盐，其中A代表任意取代的异噁唑基。
5.如权利要求4所定义的磺胺衍生物及其药物可接受的盐，其中A代表4-异噁唑基，该异噁唑基在3-位和5-位有至少一个低碳烷基。
6.如权利要求4所定义的磺胺衍生物及其药物可接受的盐，其中R1为处于对位的低碳烷氧基，R2-R6为氢原子。
7.一种药物组合物，该药物组合物含有如权利要求1-6中的任意一项所定义的作为活性成分的磺胺衍生物(包括在通式(1)中A为三唑基的情况)或者其药物可接受的盐。
8.一种微管蛋白聚合抑制剂，该抑制剂含有如权利要求1-6中的任意一项所定义的作为活性成分的磺胺衍生物(包括在通式(1)中A为三唑基的情况)或者其药物可接受的盐。
9.一种抗癌试剂，该抗癌试剂含有如权利要求1-6中的任意一项所定义的作为活性成分的磺胺衍生物(包括在通式(1)中A为三唑基的情况)或者其药物可接受的盐。
10.一种用于预防或治疗风湿病的药物，该药物含有如权利要求1-6中的任意一项所定义的作为活性成分的磺胺衍生物(包括在通式(1)中A为三唑基的情况)或者其药物可接受的盐。
11.一种如权利要求10所定义的用于预防或治疗风湿病的药物，其中风湿病是炎症性的风湿病。
CN98805676A 1997-05-30 1998-05-29 新磺胺衍生物 Pending CN1259121A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP15615697 1997-05-30
JP156156/1997 1997-05-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1259121A true CN1259121A (zh) 2000-07-05

Family

ID=15621579

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN98805676A Pending CN1259121A (zh) 1997-05-30 1998-05-29 新磺胺衍生物

Country Status (9)

Country Link
US (2) US6180796B1 (zh)
EP (1) EP0990645B1 (zh)
KR (1) KR20010012868A (zh)
CN (1) CN1259121A (zh)
AU (1) AU739041B2 (zh)
CA (1) CA2289517A1 (zh)
DE (1) DE69825281T2 (zh)
ES (1) ES2224395T3 (zh)
WO (1) WO1998054131A1 (zh)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1012150A4 (en) * 1997-05-19 2002-05-29 Sugen Inc HETEROARYLCARBOXAMIDE COMPOUNDS THAT ARE EFFECTIVE OF DISEASES CAUSED BY PROTEIN-TYROSIN-KINASE
DE19802437A1 (de) * 1998-01-23 1999-07-29 Bayer Ag Verwendung von substituierten Sulfonamiden als anitvirale Mittel und neue Stoffe
DE19919793A1 (de) * 1999-04-30 2000-11-02 Bayer Ag Neue Sulfonamide
KR20040041418A (ko) * 2002-11-11 2004-05-17 재단법인 목암생명공학연구소 설폰아미드계 유도체를 함유하는 혈관신생 억제제
WO2008011453A2 (en) * 2006-07-20 2008-01-24 Amgen Inc. SUBSTITUTED AZOLE AROMATIC HETEROCYCLES AS INHIBITORS OF LLβ-HSD-1
KR101646180B1 (ko) * 2014-09-22 2016-08-05 한양대학교 에리카산학협력단 N-(5-아릴아미도-2-메틸페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-카복스아미드 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 fms 키나아제 저해제

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6411261A (en) * 1987-07-03 1989-01-13 Konishiroku Photo Ind Silver halide color photographic sensitive material containing novel cyan coupler
ATE167473T1 (de) 1990-08-20 1998-07-15 Eisai Co Ltd Sulfonamid-derivate
JP2790926B2 (ja) * 1990-08-20 1998-08-27 エーザイ株式会社 スルホンアミド誘導体
ES2156933T3 (es) 1993-12-28 2001-08-01 Meiji Seika Co Derivados triciclicos de benzazepina y benzotiazepina.

Also Published As

Publication number Publication date
EP0990645B1 (en) 2004-07-28
KR20010012868A (ko) 2001-02-26
EP0990645A1 (en) 2000-04-05
WO1998054131A1 (fr) 1998-12-03
AU739041B2 (en) 2001-10-04
DE69825281D1 (de) 2004-09-02
CA2289517A1 (en) 1998-12-03
US6458960B1 (en) 2002-10-01
AU7454498A (en) 1998-12-30
DE69825281T2 (de) 2005-08-04
US6180796B1 (en) 2001-01-30
ES2224395T3 (es) 2005-03-01
EP0990645A4 (en) 2002-01-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1129597C (zh) 杂环化合物和以其为有效成分的抗肿瘤剂
KR100837420B1 (ko) 5-히드록시-인돌-3-카르복시산에스테르 유도체 및 이의용도
CN1272328C (zh) 糖元合成酶激酶3的基于吡嗪的抑制剂
CN1207056C (zh) 含肽的α－酮酰胺半胱氨酸和丝氨酸蛋白酶抑制剂
CN1028758C (zh) 吡唑并嘧啶酮类抗心绞痛剂的制备方法
CN1172672C (zh) α-酮酰胺多元催化蛋白酶抑制剂
CN1141043A (zh) 非肽类速激肽受体拮抗剂
CN1023700C (zh) 芳族及杂环甲酰胺衍生物抗肿瘤剂的制备
CN1946703A (zh) 取代的噻唑和嘧啶衍生物作为黑素细胞皮质激素受体调节剂
CN1692109A (zh) 作为ns3－丝氨酸蛋白酶抑制剂的脯氨酸化合物用于治疗丙型肝炎病毒感染
CN1422269A (zh) 1h－咪唑并吡啶衍生物
CN1656094A (zh) 作为c－Jun N－末端激酶抑制剂用于治疗神经变性疾病的7－氮杂吲哚类化合物
CN1353701A (zh) 用作类胰蛋白酶抑制剂的肽基杂环酮类化合物
CN1238760A (zh) N－(芳基/杂芳基/烷基乙酰基)氨基酸酰胺类，含有这类化合物的药物组合物，及用这类化合物抑制β－淀粉样肽释放和或合成的方法
CA3152160A1 (en) 1h-indol-2-propynyl derivatives and pharmaceutical compositions thereof useful for restoring mutant p53 function
CN1438991A (zh) 作为中性内肽酶的抑制剂的环戊基－取代的戊二酰胺衍生物
WO2002014265A1 (fr) Nouveaux derives d'uree substitues en position 3, et leur utilisation en medecine
CN1331076A (zh) 稠合的吡唑基化合物、包含该化合物的组合物及该化合物的应用
CN1496257A (zh) 调控免疫球蛋白e及抑制细胞增殖的苯并咪唑化合物
CN1265098A (zh) 抑制因子xa的杂环衍生物
CN1826111A (zh) 用于治疗变应性和过增生性疾病的咪唑衍生物
CN1209368C (zh) 新的乙酰胺衍生物及其用途
CN101048374A (zh) 作为组蛋白脱乙酰酶抑制剂的巯基酰胺
CN1918155A (zh) 作为lxr调节剂的化合物和组合物
CN1216547A (zh) 质子泵抑制剂

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication