DE69825281T2 - Neue sulfonamid-derivate - Google Patents

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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Sulfonamidderivate mit Tubulin-polymerisationshemmender Aktivität und Tubulin-polymerisationshemmende Mittel, Antikrebsmittel und Mittel zur Verhinderung oder Behandlung von Rheumatismus, wie entzündlicher Rheumatismus, welche diese Derivate als aktive Inhaltsstoffe enthalten.
  • TECHNISCHER HINTERGRUND
  • Rheumatismus ist eine behandlungsresistente Krankheit. Rheumatoide Arthritis (RA), zeigt zum Beispiel eine Grundschädigung im Wachstum von synovialen Zellen, begleitet von Abnormitäten im Immunsystem, hervorgerufen durch verschiedene Faktoren. Die RA ruft oft eine progressive Fehlfunktion im Gelenkgefüge hervor. Um die Fehlfunktion durch RA, welche als eine Autoimmunkrankheit betrachtet wird, zu verhindern, werden Mittel, die Immunabnormitäten korrigieren, in Kombination mit allgemeinen Entzündungshemmern in der Erwartung verwendet, die natürliche Verursachung von RA zu verändern.
  • Zur Behandlung von Arthritis werden steroidale Mittel, wie adrenocortikale Hormone einschließlich Cortison, nichtsteroidale entzündungshemmende Mittel, wie Aspirin, Piroxicam und Indometacin, antirheumatische Mittel, wie Goldpräparate einschließend Aurothiomalat, D-Penicillamine und immunsuppressive Mittel, wie Cyclophosphamid und Azathioprin verwendet.
  • Neuere japanische Berichte bringen vor, dass eine intermittierende Verabreichung einer kleinen Dosis Methotrexat (MTX) eine hohe Wirksamkeit und schnelles Ansprechen als Ergebnis hat. Jedoch zeigt es viele Nebenwirkungen einschließend interstitiale Pneumonie, Stomatitis, gastrointestinale Symptome, wie Übelkeit und Erbrechen, fibröse Leber und Knochenmark-Suppression. Weiterhin kann eine therapeutische Langzeitverabreichung hohe Ansteckungsbereitschaft und komplizierte Malignität hervorrufen. Es ist bis jetzt kein wünschenswertes Medikament gefunden worden, welches wirklich wirksam ist und wenig Nebenwirkungen bei dieser Krankheit aufweist.
  • Obwohl von vielen Verbindungen mit Tubulin-polymerisationshemmender Aktivität berichtet worden ist, sind von ihnen nur Colchicin (ein Arthrifuge) und Vincristin (ein Antikrebsmittel) (Cancer Research, Vol. 20, p 1023, 1960) als therapeutische Mittel anwendbar. Von Rheumacon, einem Glycosid, Extrakt aus natürlichem Material mit antirheumatischem Effekt, wird berichtet, Tubulin-polymerisationshemmende Wirksamkeit zu zeigen (British Juornal of Rheumatology, Vol. 32, p 804, 1993), jedoch hat es eine unbekannte chemische Strukturformel und es wird von vielen Nebenwirkungen, wie Mondgesicht, Suffusion und gastrointestinalen Beschwerden berichtet.
  • Das offengelegte japanische Patent Nr. 39256/1993 offenbart, dass andere Sulfonamide als jene der vorliegenden Erfindung gegen bösartige Tumore nützliche Mittel sind. Von N-[2-((4-Hydroxyphenyl)amino)-3-pyridinyl]-4-methoxybenzolsulfonamid, beschrieben in der Veröffentlichung wird berichtet Tubulin-polymerisationshemmende Wirksamkeit zu zeigen (Cancer Research, Vol. 54, p 1702, 1994).
  • Jedoch hat das vorstehende Mittel schwere Nebenwirkungen, was seine dauernde Verabreichung unmöglich macht und hat geringe anhaltende therapeutische Wirkungen oder bei einigen Patienten keine Wirkungen. Die klinische Therapie verlangt schwach toxische Mittel, welche Patienten schützen und durch einen neuen Mechanismus von RA heilen.
  • Gegebenenfalls substituierte (Benzolsulfonamidphenyl)triazolcarboxamide sind in US-A-5,840,895 beschrieben. Diese Triazolderivate werden als Zwischenprodukte bei der Herstellung von tricyclischen Benzazepinen und Benzthiazepinderivaten verwendet.
  • Benzolsulfonamidphenylpiperidinocarboxamid und Benzolsulfonamidphenylmorpholinocarboxamid werden in Chemical Abstracts 1982; vol. 96,85186v offenbart.
  • OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
  • Zur Lösung des obigen Problems unternahmen die befassten Erfinder eifrig Studien, um schwach toxische Antikrebsmittel und nützliche Mittel zur Verhinderung oder Behandlung von Rheumatismus, wie entzündlichen Rheumatismus, zu erzielen. Als Ergebnis ist gefunden worden, dass die neuartigen Sulfonamidderivate mit Tubulin-polymerisationshemmender Aktivität, wie unten beschrieben, wenig giftig, wirksam als Antikrebsmittel und nützlich zur Verhinderung oder Behandlung von Rheumatismus, wie entzündlichen Rheumatismus, sind. Diese Erkenntnis hat zur Vervollständigung der vorliegenden Erfindung geführt.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, wie mit der allgemeinen Formel (1) gezeigt, sind neu (ausgenommen der Fall, dass A in der Formel (1) Triazolyl ist) und ihre medizinischen Verwendungen sind zusammen mit dem Fall, dass A Triazolyl ist, unbekannt.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft das folgende (i) bis (xi):
    • (i) Sulfonamidderivate, dargestellt durch die allgemeine Formel (1)
      Figure 00030001
      (wobei R1 darstellt: ein Halogenatom, eine C1-C6 Alylgruppe, eine C1-C6 Alkoxygruppe, eine Nitrogruppe, eine Hydroxygruppe, eine Cyanogruppe, eine C1-C8 Acylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Phenoxygruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe; R2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Niederalkylgruppe, eine Niederalkoxygruppe, eine Nitrogruppe, eine Hydroxygruppe, eine Cyanogruppe, eine C1-C8 Acylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Phenoxygruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe darstellt; R3, R4 gleich oder verschieden sein können und jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Niederalkylgruppe, eine Niederalkoxygruppe, eine Nitrogruppe, eine Hydroxygruppe, eine durch die allgemeine Formel (2) gezeigte unten beschriebene Gruppe darstellt: -(CH2)n-CO-R7 (2)(wobei R7 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Niederalkylgruppe, eine Niederalkoxygruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe darstellt und n eine ganze Zahl von 1–5 bedeutet), eine durch die allgemeine Formel (3) gezeigte unten beschriebene Gruppe: -(CH2)n-B (3)(wobei B eine Imidazolylgruppe, eine Triazolylgruppe, eine Tetrazolylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe darstellt und n eine ganze Zahl von 1–5 bedeutet), eine durch die allgemeine Formel (4) gezeigte unten beschriebene Gruppe:
      Figure 00030002
      (wobei R8 eine Niederalkylgruppe, eine C1 bis C5 Alkylgruppe, substituiert durch 1 oder 2 Hydroxygruppe(n), eine C1 bis C5 Alkylgruppe, substituiert durch eine C1 bis C5 Alkoxycarbonylgruppe, eine C1 bis C5 Acylgruppe oder eine Pyridylgruppe darstellt; R9 eine Niederalkylgruppe oder eine Hydroxygruppe darstellt; a und n eine ganze Zahl von 0–3 bzw. 0–6 bedeuten), eine durch die allgemeine Formel (5) gezeigte unten beschriebene Gruppe:
      Figure 00040001
      (wobei R9 eine Niederalkylgruppe oder eine Hydroxygruppe darstellt; b und n eine ganze Zahl von 0–3 bzw. 0–6 darstellen), eine durch die allgemeine Formel (6) gezeigte unten beschriebene Gruppe:
      Figure 00040002
      (wobei R9 eine Niederalkylgruppe oder eine Hydroxygruppe darstellt; c und n eine beliebige ganze Zahl von 0–3 bzw. 0–6 bedeuten); Q ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine durch die allgemeine Formel (7) gezeigte unten beschriebene Gruppe darstellt:
      Figure 00040003
      (wobei d 1 oder 2 bedeutet), eine durch die allgemeine Formel (8) gezeigte unten beschriebene Gruppe: -(CH2)n-NR10R11 (8)(wobei R10, R11 gleich oder verschieden sein können und jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe oder gegebenenfalls substituierte Aminoniederalkylgruppe sein können; n eine beliebige ganze Zahl von 0–6 darstellt), eine durch die allgemeine Formel (9) gezeigte unten beschriebene Gruppe: -(CH2)n-S(O)e-R12 (9)(wobei R12 ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe oder eine Arylgruppe, eine Arylalkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe darstellt; und n jeweils eine beliebige ganze Zahl von 0–3 bzw. 0–6 darstellt), oder eine durch die allgemeine Formel (10) gezeigte unten beschriebene Gruppe: -(CH2)n-OR13 (10)(wobei R13 ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe oder eine Acylgruppe, eine Phosphatgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aminoalkylgruppe darstellt; und n eine ganze Zahl von 1–6 bedeutet), R5, R6 gleich oder verschieden sein können und jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Niederalkylgruppe, eine Acylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe darstellen; A eine Gruppe darstellt aus (1), einer gegebenenfalls substituierten fünfgliedrigen heterocyclischen Gruppe (außer Triazolylgruppe), deren Ringglieder mindestens ein Stickstoffatom einschließen und beliebige Atome einschließen können, die aus der aus der Stickstoffatom, Sauerstoffatom und Schwefelatom bestehenden Gruppe ausgewählt werden, (2) einer gegebenenfalls substituierten alicyclischen Gruppe, und (3) einer alicyclischen Gruppe, deren Ringglieder mindestens ein Stickstoffatom einschließen und beliebige Atome einschließen können, die ausgewählt werden aus der aus Stickstoffatom, Sauerstoffatom und Schwefelatom bestehenden Gruppe und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
    • (ii) Sulfonamidderivate, wie in (i) definiert, wobei R1 eine Niederalkoxygruppe ist und R2, R3, R4, R5 und R6 gleich oder verschieden sein können und jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Niederalkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe darstellen, oder die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
    • (iii) Sulfonamidderivate, wie in (i) definiert, wobei R1 eine Niederalkoxygruppe ist und R2, R3, R4, R5 und R6 gleich oder verschieden sein können und jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Niederalkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe darstellen und A eine gegebenenfalls substituierte fünfgliedrige heterocyclische Gruppe (mit Ausnahme der Triazolylgruppe) darstellt, deren Ringglieder mindestens ein Stickstoffatom einschließen und beliebige Atome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoffatom, Sauerstoffatom und Schwefelatom, einschließen können oder die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
    • (iv) Sulfonamidderivate, wie in einem von (i)–(iii) definiert, wobei A eine gegebenenfalls substituierte Isoxazolylgruppe darstellt und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
    • (v) Sulfonamidderivate, wie in (iv) definiert, wobei A eine 4-Isoxazolylgruppe darstellt, welche mindestens eine Niederalkylgruppe an der 3- und 5-Position hat, oder die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
    • (vi) Sulfonamidderivate, wie in (iv) definiert, wobei R1 eine Niederalkoxygruppe ist, die in der para-Position angeordnet ist und R2 bis R6 Wasserstoffatome sind, oder die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
    • (vii) Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend als aktiven Bestandteil Sulfonamidderivate (einschließlich des Falls, dass R1 ein Wasserstoffatom ist oder A in der allgemeinen Formel (1) eine Triazolylgruppe ist), wie in einem von (i)–(vi) definiert oder die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
    • (viii) Ein Tubulin-polymerisationsinhibierendes Mittel, enthaltend als aktiven Bestandteil die Sulfonamidderivate (einschließlich des Falls, dass R1 ein Wasserstoffatom ist oder A in der allgemeinen Formel (1) eine Triazolylgruppe ist), wie in einem von (i) bis (vi) definiert oder die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
    • (ix) Antikrebsmittel, enthaltend als aktiven Bestandteil die Sulfonamidderivate (einschließlich des Falls, dass R1 ein Wasserstoffatom ist oder A in der allgemeinen Formel (1) eine Triazolylgruppe ist), wie in einem von (i) bis (vi) definiert oder die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
    • (x) Medikament zur Vorbeugung oder Heilung von Rheumatismus, enthaltend als aktiven Bestandteil die Sulfonamidderivate (einschließlich des Falls, dass R1 ein Wasserstoffatom ist oder A in der allgemeinen Formel (1) eine Triazolylgruppe ist), wie in einem von (i) bis (vi) definiert oder die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
    • (xi) Medikament zur Vorbeugung oder Heilung von Rheumatismus, wie in (x) definiert, wobei Rheumatismus ein entzündlicher Rheumatismus ist.
  • BESTE WEISE BEI AUSFÜHRUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung wird nun nachfolgend mehr im Einzelnen beschrieben.
  • Niederalkylgruppen der vorliegenden Erfindung sind C1-C6 geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen, einschließend Methylgruppe, Ethylgruppe, n-Propylgruppe, Isopropylgruppe, n-Butylgruppe, sec-Butylgruppe, tert-Butylgruppe, n-Pentylgruppe, Amylgruppe, Isopentylgruppe, Neopentylgruppe, tert-Pentylgruppe, 1-Methylbutylgruppe, 2-Methylbutylgruppe, 1,2-Dimethylpropylgruppe, n-Hexylgruppe, Isohexylgruppe, 1-Methylpentylgruppe, 2-Methylpentylgruppe, 3-Methylpentylgruppe, 1,1-Dimethylbutylgruppe, 1,2-Dimethylbutylgruppe, 2,2-Dimethylbutylgruppe, 1,3-Dimethylbutylgruppe, 2,3-Dimethylbutylgruppe, 3,3-Dimethylbutylgruppe, 1-Ethylbutylgruppe, 2-Ethylbutylgruppe, 1,1,2-Trimethylpropylgruppe, 1,2,2-Trimethylpropylgruppe, 1-Ethyl-1-methylpropylgruppe, 1-Ethyl-2-methylpropylgruppe. Diese Gruppen können zusätzliche Substituenten haben, solange sie keine besondere Beeinflussung ausüben. C1-C4 Alkylgruppen sind bevorzugt, C1-C3 Alkylgruppen sind mehr bevorzugt und am meisten bevorzugt sind die Methylgruppe und Ethylgruppe.
  • Niederalkoxygruppen der vorliegenden Erfindung sind C1-C6 geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppen, einschließend Methoxygruppe, Ethoxygruppe, Isopropoxygruppe, n-Butoxygruppe, Isobutoxygruppe, tert-Butoxygruppe. Diese Gruppen können zusätzliche Substituenten haben, solange sie keine besondere Beeinflussung ausüben. C1-C4 Alkoxygruppen sind bevorzugt, C1-C3 Alkoxygruppen sind mehr bevorzugt und am meisten bevorzugt sind die Methoxygruppe und Ethoxygruppe.
  • Halogenatome der vorliegenden Erfindung schließen Fluoratom, Chloratom und Bromatom ein.
  • An Stickstoffatome gebundene Substituenten, zum Beispiel an jene, die in Aminogruppen vorliegen, schließen Niederalkylgruppen, C-C8 Acylgruppen (einschließend C1-C8 Alkoxycarbonylgruppen) ein. Diese Gruppen können zusätzliche Substituenten haben, solange sie keine besondere Beeinflussung ausüben.
  • Gegebenenfalls substituierte Aminogruppen schließen ein unsubstituierte Aminogruppen, Niederacylaminogruppen, (zum Beispiel Aminogruppen substituiert mit C1-C4 Acylgruppen, wie Formylaminogruppe, Propionylaminogruppe), gegebenenfalls substituierte Alkoxycarbonylaminogruppen (zum Beispiel Benzyloxycarbonylaminogruppe) und Mono- oder Di-niederalkylaminogruppen (zum Beispiel N,N-Dimethylaminogruppe, N,N-Diethylaminogruppe, N,N-Dipropylaminogruppe, N,N-Diisopropylaminogruppe, N,N-Di-n-butylaminogruppe).
  • Gegebenenfalls substituierte Aminoalkylgruppen schließen ein unsubstituierte Aminoalkylgruppen und Mono- oder Di-niederalkyl substituierte Aminoalkylgruppen (C1- C10, wie N,N-Diethylaminoethylgruppe, N,N-Dimethylaminomethylgruppe, N,N-Dimethylaminoethylgruppe, und N,N-Dimethylaminoethylgruppe.
  • Alicyclische Kohlenwasserstoffgruppen (Gruppen dargestellt durch Entfernen eines Wasserstoffatoms vom entsprechenden alicyclischen Kohlenwasserstoff), welche in A der vorliegenden Erfindung eingeschlossen sind, schließen 3 bis 10-gliedrige alicyclische Kohlenwasserstoffgruppen, wie Cyclopropylgruppe, Cyclobutylgruppe, Cyclopentylgruppe, Cyclohexylgruppe und Cycloheptylgruppe ein. 5 bis 7-gliedrige alicyclische Kohlenwasserstoffgruppen, wie Cyclohexylgruppe und Cycloheptylgruppe sind bevorzugt.
  • 5-Gliedrige heterocyclische Kohlenwasserstoffgruppen mit mindestens einem Stickstoffatom, welche in A der vorliegenden Erfindung eingeschlossen sind, bedeuten Gruppen, dargestellt durch Entfernen eines Wasserstoffatoms von einem Kohlenstoffatom der entsprechenden 5-gliedrigen heterocyclischen Kohlenwasserstoffringe, welche mindestens zwei ungesättigte Bindungen haben und bevorzugt mindestens zwei Heteroatome enthalten. Sie schließen ein Pyrrolylgruppe, Oxazolylgruppe, Isoxazolylgruppe, Thiazolylgruppe, Isothiazolylgruppe, Imidazolylgruppe, Pyrazolylgruppe, Oxadiazolylgruppe, Thiadiazolylgruppe, Triazolylgruppe und Tetrazolylgruppe. Oxazolylgruppe, Isoxazolylgruppe und Isothiazolylgruppe sind bevorzugt und Isoxazolylgruppe ist mehr bevorzugt.
  • Alicyclische Kohlenwasserstoffgruppen mit mindestens einem Stickstoffatom in den Ringen, welche in A der vorliegenden Erfindung eingeschlossen sind, bedeuten Gruppen, dargestellt durch Entfernen eines Wasserstoffatoms von einem Kohlenstoffatom, der entsprechenden alicyclischen Kohlenwasserstoffringe, welche eine ungesättigte Bindung haben können und bevorzugt mindestens zwei Heteroatome enthalten. Das Heteroatom kann aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoffatom, Sauerstoffatom und Schwefelatom ausgewählt sein. Sie schließen 3 bis 10-gliedrige alicyclische Kohlenwasserstoffgruppen mit mindestens einem Stickstoffatom in den Ringen, wie Aziridinylgruppe, Azethidinylgruppe, Pyrrolidinylgruppe, Piperidinylgruppe, Oxazolinylgruppe, Isoxazolidinylgruppe, Thiazolidinylgruppe, Imidazolidinylgruppe und Pyrazolidinylgruppe ein. Thiazolidinylgruppe ist bevorzugt.
  • Substituenten der vorliegenden Erfindung, die an ein Kohlenstoffatom von Alkylgruppen oder cyclischen (gegebenenfalls Heteroatom(e) enthaltend) Kohlenwasserstoffgruppen gebunden sind, schließen Niederalkylgruppen, Niederalkoxygruppen, gegebenenfalls substituierte Aminogruppen, Halogenatome, Nitrogruppen, Hydroxygruppen, Carboxylgruppen, Acylgruppen (einschließend gege benenfalls Phenyl substituiertes Alkoxycarbonyl), Cyanogruppen und Phenylgruppen ein. Diese Gruppen können zusätzliche Substituenten haben, solange sie keine besondere Beeinflussung ausüben. Niederalkylgruppen sind als Substituenten für die Gruppen A bevorzugt.
  • Acylgruppen der vorliegenden Erfindung schließen C1-C8 Acylgruppen, wie eine Formylgruppe, Acetylgruppe, Propionylgruppe, Butyrylgruppe, Valerylgruppe, gegebenenfalls eine substituierte Benzoylgruppe und gegebenenfalls eine substituierte Benzyloxycarbonylgruppe ein. An die Benzoylgruppe oder die Benzyloxycarbonylgruppe gebundene Substituenten schließen an das Kohlenstoffatom gebundene Substituenten, wie oben beschrieben, ein.
  • An die gegebenenfalls substituierte Phenoxygruppe gebundene Substituenten der vorliegenden Erfindung schließen an das Kohlenstoffatom gebundene Substituenten, wie oben beschrieben, ein.
  • Gegebenenfalls substituierte Aminoniederalkylgruppen der vorliegenden Erfindung schließen C1-C3 Alkylamino-substituierte C1-C3 Alkylgruppen, alicyclische Alkylamino-substituierte C1-C3 Alkylgruppen und aromatische Amino-substituierte C1-C3 Alkylgruppen ein, wobei alicyclische Alkylgruppen C3-C6 Gruppen einschließen, wie eine Cyclopropylgruppe, Cyclobutylgruppe, Cyclopentylgruppe und Cyclohexylgruppe und aromatische Gruppen schließen C1-C10 Gruppen, wie eine Phenylgruppe und Naphthylgruppe ein.
  • Aralkylgruppen der vorliegenden Erfindung schließen C7-C11 Gruppen, wie eine Benzylgruppe ein.
  • -(CH2)n-Gruppen der vorliegenden Erfindung schließen eine Methylengruppe, Dimethylengruppe, Trimethylengruppe und Tetramethylengruppe ein.
  • Die Gruppen, wie durch die allgemeine Formel (2) gezeigt, schließen die Carboxymethylgruppe, Methoxycarbonylmethylgruppe ein.
  • Die Gruppen, wie durch die allgemeine Formel (3) gezeigt, schließen eine Imidazolylmethylgruppe, Triazolylmethylgruppe, Tetrazolylmethylgruppe, Aminoethylgruppe ein.
  • Die Gruppen, wie durch die allgemeine Formel (4) gezeigt, schließen die 4-Methyl-3-methylpiperidinylmethylgruppe ein.
  • Die Gruppen, wie durch die allgemeine Formel (5) gezeigt, schließen die 4-Methylpiperidinylmethylgruppe ein.
  • Die Gruppen, wie durch die allgemeine Formel (6) gezeigt, schließen die 1-Morpholinomethylgruppe ein.
  • Die Gruppen, wie durch die allgemeine Formel (8) gezeigt, schließen die Dimethylaminoethylgruppe ein.
  • Die Gruppen, wie durch die allgemeine Formel (9) gezeigt, schließen die Sulfonylmethylgruppe ein.
  • Die Gruppen, wie durch die allgemeine Formel (10) gezeigt, schließen die Hydroxymethylgruppe und Methoxyethylgruppe ein.
  • In der vorliegenden Erfindung sind bevorzugte Gruppen in R1 Niederalkoxygruppen angeordnet in der para-Position und jede bevorzugte Gruppe in R2, R3, R4, R5 und R6 ist ein Wasserstoffatom. Bevorzugte Gruppen in A schließen die Thiazolidinylgruppe, C3-C6 alicyclische Gruppen, Pyrrolylgruppe, Oxazolylgruppe, Isoxazolylgruppe ein. Besonders bevorzugt in A ist die 4-Isoxazolylgruppe, welche mehr bevorzugt ist, wenn sie mindestens einen Substituenten in der 3- und 5-Position hat und ist am meisten bevorzugt, wenn sie eine Methylgruppe oder Ethylgruppe, beide in der 3- und 5-Position hat. Bevorzugte 4-Isoxazolylgruppen sind zum Beispiel die 3-Methyl-4-isoxazolylgruppe, 3,5-Dimethyl-4-isoxazolylgruppe, 5-Ethyl-3-methyl-4-isoxazolylgruppe, 3-Ethyl-5-methyl-4-isoxazolylgruppe, 3,5-Diethyl-4-isoxazolylgruppe. Die Kombination dieser bevorzugten Gruppen führt zu der am meisten bevorzugten Verbindung unter allen Sulfonamidderivaten, wie durch die allgemeine Formel (1) dargestellt.
  • Sulfonamidderivate der vorliegenden Erfindung können mit Säuren reagieren, um deren Salze zu bilden, die ebenfalls durch die vorliegende Erfindung abgedeckt sind. Ihre Salze schließen die Salze von anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Schwefelsäure und Salze von organischen Säuren, wie Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure ein.
  • Die vorliegende Erfindung deckt alle Hydrate und alle optischen Isomeren, wenn vorhanden, ab.
  • Die durch die allgemeine Formel (1) dargestellten Verbindungen schließen ein:
    • (1) N-[2-(4-Methoxybenzolsulfonamid)phenyl]-5-methyl-4-isoxazolcarboxamid
    • (2) N-[2-(4-Methoxybenzolsulfonamid)phenyl]-1,3-dimethyl-4-(1H-pyrazol)carboxamid
    • (3) N-[2-(4-Methoxybenzolsulfonamid)phenyl]-2-methyl-4-thiazolcarboxamid
    • (4) N-[2-(4-Methoxybenzolsulfonamid)phenyl]-3-methyl-4-isothiazolcarboxamid
    • (5) N-[2-(4-Methoxybenzolsulfonamid)phenyl]-2,5-dimethyl-4-oxazolcarboxamid
    • (6) N-[2-(4-Methoxybenzolsulfonamid)phenyl]-1-methyl-1H-imidazol-4-carboxamid
    • (7) N-[2-(Toluolsulfonamid)phenyl]-5-methyl-4-isoxazolcarboxamid
    • (8) N-[2-(4-Fluorbenzolsulfonamid)phenyl]-5-methyl-4-isoxazolcarboxamid
    • (9) N-[2-(4-Nitrobenzolsulfonamid)phenyl]-5-methyl-4-isoxazolcarboxamid
    • (10) N-[2-(3,4-Dimethoxybenzolsulfonamid)phenyl]-5-methyl-4-isoxazolcarboxamid
    • (11) N-[2-(4-Methoxybenzolsulfonamid)phenyl]-(L)-prolinamid
    • (12) N-[2-(4-Methoxybenzolsulfonamid)phenyl]-3,5-dimethyl-4-isoxazolcarboxamid
    • (13) N-[2-(4-Methoxybenzolsulfonamid)phenyl]-5-ethyl-4-isoxazolcarboxamid
    • (14) (±)-N-[2-(4-Methoxybenzolsulfonamid)phenyl]-4-thiazolidincarboxamid
    • (15) (±)-N-[2-(4-Methoxybenzolsulfonamid)phenyl]-3-(N-methylpiperidin)carboxamid
    • (16) N-[2-(4-Methoxybenzolsulfonamid)phenyl]-(D)-prolinamid
    • (17) N-[2-(4-Methoxybenzolsulfonamid)phenyl]-4-piperidincarboxamid
    • (18) (±)-N-[2-(4-Methoxybenzolsulfonamid)phenyl]-3-piperidincarboxamid
    • (19) (±)-N-[2-(4-Methoxybenzolsulfonamid)phenyl]-2-piperidincarboxamid
    • (20) N-[2-(4-Methoxybenzolsulfonamid)phenyl]-5-methyl-4-oxazolcarboxamid
    • (21) N-[2-(4-Methoxybenzolsulfonamid)phenyl]-cyclohexylcarboxamid
    • (22) N-[2-(4-Methoxybenzolsulfonamid)phenyl]-cyclopropylcarboxamid
    • (23) N-[2-(4-Methoxybenzolsulfonamid)phenyl]-cyclobutylcarboxamid
    • (24) N-[2-(4-Methoxybenzolsulfonamid)phenyl]-cyclopentylcarboxamid
    • (25) N-[2-(4-Methoxybenzolsulfonamid)phenyl)-N-methyl-2-pyrrolcarboxamid
    • (26) N-[2-(4-Methoxybenzolsulfonamid)phenyl]-3-ethyl-5-methyl-4-isoxazolcarboxamid
    • (27) N-[2-(4-Methoxybenzolsulfonamid)phenyl]-5-ethyl-3-methyl-4-isoxazolcarboxamid
    • (28) N-[2-(4-Methoxybenzolsulfonamid)phenyl]-3,5-diethyl-4-isoxazolcarboxamid
    • (29) N-[2-(4-Methoxybenzolsulfonamid)phenyl]-5-isopropyl-3-methyl-4-isoxazolcarboxamid
    • (30) N-[2-(4-Methoxybenzolsulfonamid)phenyl]-5-methyl-3-phenyl-4-isoxazolcarboxamid
    • (31) N-[2-(4-Methoxybenzolsulfonamid)phenyl]-5-methyl-3-phenyl-4-isoxazolcarboxamid
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die neu sind und noch in keinem Dokument veröffentlich worden sind, können beispielsweise durch die folgende Reaktion hergestellt werden:
  • Figure 00120001
  • Die neuen durch die allgemeine Formel (1) dargestellten Sulfonamidderivate können durch Reaktion von Verbindungen, wie durch die allgemeine Formel (11) gezeigt und unten beschrieben, hergestellt werden
    Figure 00120002
    (wobei R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die gleiche Bedeutung haben wie vorstehend erwähnt) mit Carbonsäuren oder deren reaktiven Derivaten (deren funktionelle Gruppen geschützt sein können, wenn sie nicht in die Reaktion einbezogen sind), wie durch die allgemeine Formel (12) gezeigt und unten beschrieben, A-Z (12)(A hat die gleiche Bedeutung wie vorstehend erwähnt und Z stellt Carboxylgruppen oder davon abgeleitete reaktive Gruppen dar).
  • Die Reaktion wird bevorzugt in Gegenwart einer Base ausgeführt.
  • Die meisten durch die allgemeine Formel (11) dargestellten Verbindungen sind der Öffentlichkeit bekannt und die anderen oder Modifizierungen davon können durch das Verfahren, welches das offengelegte japanische Patent Nr. 39256/1993 offenbart hat, hergestellt werden.
  • Reaktive Derivate, die allgemein verwendet werden, um Carboxamid-Bindungen zu bilden, können als reaktive Derivate von Carbonsäuren, dargestellt durch die allgemeine Formel (12), angewendet werden. Sie schließen Säurehalogenide, aktive Amide und aktive Ester ein. Sie können vor der Reaktion hergestellt werden oder zur Bildung innerhalb des Reaktionssystems vorgesehen sein.
  • Die Säurehalogenide, welche Säurechloride und Säurebromide einschließen, können allgemein durch Umsetzung von Carbonsäuren mit Thionylhalogeniden erhalten werden.
  • Als aktive Amide können Säureamide von zum Beispiel Imidazol, Pyrazol, 4-substituiertes Imidazol, Dimethylpyrazol, Triazol, Tetrazol und Benzthiazol verwendet werden.
  • Als aktive Ester können Säureester, welche Methylester, Methoxymethylester, Cyanomethylester, Propargylester, 4-Nitrophenylester, 2,4-Dinitrophenylester und Ester von zum Beispiel 1-Hydroxybenztriazol einschließen, verwendet werden.
  • Die durch die allgemeine Formel (12) dargestellten Carbonsäuren können mit den durch die allgemeine Formel (11) dargestellten Aminen in Anwesenheit von Kondensationsmitteln, wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) und N-Cyclohexyl-N-morpholinoethylcarbodiimid, umgesetzt werden. Diese Reaktionen werden bevorzugt in Gegenwart von Basen, wie organischen tertiären Aminen (zum Beispiel Triethylamin, N,N-Dimethylanilin und Pyridin), ausgeführt.
  • Die Reaktionslösungsmittel, die zur Verwendung erwünscht sind, wenn sie die an der Reaktion beteiligten Materialien auflösen können und mit ihnen keine Reaktion eingehen, schließen Pyridin, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Ether, Methylenchlorid, Dimethylformamid, Toluol und Lösungsmittelgemische, bestehend aus zwei oder mehr daraus ausgewählten Lösungsmittel, ein. Es können jedoch beliebige Reaktionslösungsmittel ohne besondere Beschränkung und ungeachtet der oben erwähnten Beispiele verwendet werden.
  • Die Reaktion kann im Allgemeinen bei Umgebungstemperatur ausgeführt werden. Kühlen oder Erhitzen kann bei der Reaktion, wenn nötig, angewendet werden. Die Reaktionszeit beträgt im Allgemeinen 5 Min–20 Std. und kann abhängig von den Materialien und der Reaktionstemperatur angemessen bestimmt werden.
  • Entschützen, wie die Säurebehandlung, überführt die Produkte bei der Reaktion, deren Aminogruppen geschützt sind, in Verbindungen, dargestellt durch die allgemeine Formel (1), welche freie Aminogruppen tragen.
  • Die repräsentativen Verbindungen, wie durch die allgemeine Formel (11) gezeigt, welche Ausgangsmaterialien für Synthesen sind, schließen ein:
    N-(2-Aminophenyl)-4-methoxybenzolsulfonamid
    N-(2-Aminophenyl)-4-ethoxybenzolsulfonamid
    N-(2-Aminophenyl)-4-propoxybenzolsulfonamid
    N-(2-Aminophenyl)-3,4-dimethoxybenzolsulfonamid
    N-(2-Aminophenyl)-4-toluolsulfonamid
    N-(2-Aminophenyl)-4-fluorbenzolsulfonamid
    N-(2-Aminophenyl)-4-nitrobenzolsulfonamid
  • Die repräsentativen Verbindungen, welche Ausgangsmaterialien für Synthesen sind, schließen wie durch die allgemeine Formel (12) gezeigt, ein:
    5-Methylisoxazol-4-carbonsäure
    5-Ethylisoxazol-4-carbonsäure
    3-Ethyl-5-methylisoxazol-4-carbonsäure
    5-Ethyl-3-methylisoxazol-4-carbonsäure
    3,5-Diethylisoxazol-4-carbonsäure
    3,5-Dimethylisoxazol-4-carbonsäure
    1,3-Dimethyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    2-Methylthiazol-4-carbonsäure
    2,5-Dimethyloxazol-4-carbonsäure
    N-Methyl-1H-imidazol-4-carbonsäure
    N-(t-Butoxycarbonyl)-L-prolin
    N-(t-Butoxycarbonyl)-D-prolin
    N-(t-Butoxycarbonyl)thiazolidin-4-carbonsäure
    N-Methylpiperidin-3-carbonsäure
    N-(t-Butoxycarbonyl)piperidin-4-carbonsäure
    N-(t-Butoxycarbonyl)piperidin-3-carbonsäure
    N-(t-Butoxycarbonyl)piperidin-2-carbonsäure
    Cyclopropancarbonsäure
    Cyclobutancarbonsäure
    Cyclopentancarbonsäure
    Cyclohexancarbonsäure
    1-Methyl-2-pyrrolcarbonsäure
  • Die durch die allgemeine Formel (1) dargestellten Sulfonamidderivate oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze können bei der medizinischen Verwendung oral oder parenteral verabreicht werden (systemische oder örtliche Wirkung) entweder alleine, oder in verschiedenen Präparatformen, wie als Pulver, Körnchen, Tablette und Injektion, hergestellt durch Mischen mit pharmazeutisch verträglichen Additiven, wie Vehikel, Arzneimittelträger, Verdünnungsmittel und Lösungsvermittler. Arzneimittel sollen 0,1–100 Gewichts% der Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder deren pharmazeutisch verträglichen Salze, abhängig von der Form des Arzneimittels, enthalten. Die Dosen sollen, abhängig von dem Weg der Verabreichung, Patientenalter und Krankheitssymptomen, um zu schützen oder davon zu heilen, bestimmt werden. Die Dosis für einen Erwachsenen beträgt bei oraler Verabreichung zum Beispiel 0,1 mg–2000 mg/Tag und ist bevorzugt 1 mg–1000 mg/Tag auf einmal oder mehrmals am Tag.
  • Die durch die allgemeine Formel (1) dargestellten Sulfonamidderivate und deren pharmazeutisch verträgliche Salze besitzen Tubulin-polymerisationshemmende Aktivität und sind als Antikrebsmittel und vorbeugende Mittel und Heilmittel für Rheumatismus nützlich. Rheumatismus schließt zum Beispiel entzündlichen Rheumatismus, wie rheumatoide Arthritis und Osteoarthritis ein.
  • BEISPIELE
  • Die vorliegende Erfindung wird nun mehr im Detail mit Bezug auf Beispiele beschrieben. Die Wirksamkeit der Verbindungen, entsprechend der vorliegenden Erfindung, wird auf dem Wege von Testbeispielen, bezugnehmend auf pharmakologische Testergebnisse, mit den repräsentativen Verbindungen, demonstriert. NMR Werte wurden bei 200 Mz NMR mit Tetramethylsilan als internen Standard gemessen.
  • BEISPIEL 1 N-[2-(4-Methoxybenzolsulfonamid)phenyl]-5-methyl-4-isoxazol-carboxamid
    Figure 00150001
  • Zur Suspension von 5-Methylisoxazol-4-carbonsäure (2,70 g, 21,3 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) wurde unter eisgekühlter Stickstoffatmosphäre Pyridin (3,36 g, 42,5 mmol) zugegeben, bevor Thionylchlorid (2,53 g, 21,3 mmol) tropfenweise zugesetzt wurde und dann die Lösung 30 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt wurde, Zur entstandenen Lösung wurde eine Lösung von N-(2-Aminophenyl)-4-methoxybenzolsulfonamid (offengelegtes japanisches Patent Nr, 39256/1993) (4,93 g, 17,7 mmol) in Methylenchlorid (20 ml) zugegeben und dann die Lösung zur allmählichen Rückkehr auf Umgebungstemperatur stehen gelassen, bevor sie über Nacht gerührt wurde, Die Reaktionslösung wurde wässrigem gesättigtem Natriumbicarbonat zugesetzt und dann der Extraktion mittels Chloroform unterworfen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann konzentriert, um die rohen Kristalle zu erhalten, Sie wurden durch Umkristallisieren aus Ethanol gereinigt, um 4,50 g der Verbindung der Überschrift zu ergeben.
    NMR (CDCl3) ppm: 2.80 (3H, s), 3.85 (3H, s), 6.53–6.59 (2H, m), 6.89 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6.94 (1H, m), 7.28 (1H, dt, J = 1.5, 7.6 Hz), 7.59 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.08 (1H, dd; J = 1.4, 8.2 Hz), 8.20 (1H, s), 8.96 (1H, br s).
    MS (FAB, POS) m/z: 388 [M + H]+.
  • BEISPIEL 2 N-[2-(4-Methoxybenzolsulfonamid)phenyl]-1,3-dimethyl-4-(1H-pyrazol)carboxamid
    Figure 00160001
  • Wie im Verfahren des Beispiels 1 wurden 1,3-Dimethyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure (1,54 g, 11,0 mmol) mit N-(2-Aminophenyl)-4-methoxybenzolsulfonamid (2,70 g, 10,0 mmol) zur Reaktion gebracht, um 1,54 g der Verbindung der Überschrift zu ergeben.
    NMR (CDCl3) ppm: 2.54 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.87 (3H, s), 6.57 (1H, dd, J = 1.4, 7.9 Hz), 6,81–6.92 (3H, d + m, J = 9.0 Hz), 6.97 (1H, br s), 7.20 (1H, m), 7.59 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.85 (1H, s), 8.20 (1H, dd, J = 1.4, 8.3 Hz), 8.65 (1H, br s).
    MS (FAB, POS) m/z: 401 [M + H]+.
  • BEISPIEL 3 N-[2-(4-Methoxybenzolsulfonamid)phenyl]-2-methyl-4-thiazolcarboxamid
    Figure 00170001
  • Zur Suspension von 5-Methylthiazol-4-carbonsäure (510 mg, 3,6 mmol) in Methylenchlorid (3,6 ml) wurde Pyridin (295 mg, 3,6 mmol) bei Umgebungstemperatur zugesetzt, bevor Thionylchlorid (473 mg, 4,0 mmol) tropfenweise zugefügt wurde. Nach 30 Minuten wurde die entstandene Lösung zur Lösung von N-(2-Aminophenyl)-4-methoxybenzolsulfonamid (1,00 g, 3,6 mmol) in Methylenchlorid (7,2 ml) zugesetzt und Pyridin (378 mg, 3,6 mmol) weiter hinzugegeben, bevor sie über Nacht gerührt wurde. Zur Reaktionslösung wurde Wasser und Essigsäureethylester zum Extrahieren zugesetzt. Die organische Schicht wurde mit wässrigem gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann konzentriert, um die rohen Kristalle zu erhalten. Sie wurden mit Diethylether gewaschen und durch Umkristallisieren aus Isopropylalkohol gereinigt, um 390 mg der Verbindung der Überschrift zu ergeben.
    NMR (DMSO-d6) ppm: 2.79 (3H, s), 3.77 (3H, s), 6.84 (1H, dd, J = 1.5, 7.9 Hz), 6.95 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.03 (1H, dt, J = 1,5, 7.9 Hz), 7.28 (1H, dt, J = 1.5, 8,2 Hz), 7.58 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.13 (1H, dd, J = 1.5, 8,2 Hz), 8.25 (1H, s), 9,68 (1H, br s), 10.00 (1H, br s).
    MS (FAB, POS) m/z: 404 [M + H]+.
  • BEISPIEL 4 N-[2-(4-Methoxybenzolsulfonamid)phenyl]-3-methyl-4-isothiazolcarboxamid
    Figure 00180001
  • Wie im Verfahren des Beispiels 3 wurden 3-Methylisothiazol-4-carbonsäure (510 mg, 3,7 mmol) mit N-(2-Aminophenyl)-4-methoxybenzolsulfonamid (1,00 g, 3,6 mmol) zur Reaktion gebracht, um 390 mg der Verbindung der Überschrift zu ergeben.
    NMR (DMSO-d6) ppm: 2.56 (3H, s), 3.75 (3H, s), 6.91 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.11–7.23 (3H, m), 7.53 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.66 (1H, d, J = 7.6 Hz), 9.41 (1H, br s), 9.42 (1H, s), 9.47 (1H, br s).
    MS (FAB, POS) m/z: 404 [M + H]+.
  • BEISPIEL 5 N-[2-(4-Methoxybenzolsulfonamid)phenyl]-2,5-dimethyl-4-oxazolcarboxamid
    Figure 00190001
  • Wie im Verfahren des Beispiels 1 wurden 2,5-Dimethyloxazol-4-carbonsäure (1,40 g, 9,9 mmol) mit N-(2-Aminophenyl)-4-methoxybenzolsulfonamid (2,50 g, 9,0 mmol) zur Reaktion gebracht, um 1,90 g der Verbindung der Überschrift zu ergeben.
    NMR (CDCl3) ppm: 2.45 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.80 (3H, s), 6.76 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.11–7.42 (4H, m), 7.56 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.76 (1H, br s), 8.62 (1H, br s).
    MS (FAB, POS) m/z: 402 [M + H]+.
  • BEISPIEL 6 N-[2-(4-Methoxybenzolsulfonamid)phenyl]-1-methyl-1H-imidazol-4-carboxamid
    Figure 00190002
  • Zur Suspension von N-Methyl-1H-imidazol-4-carbonsäure (594 mg, 3,3 mmol) in Methylenchlorid (3 ml) wurde unter eisgekühlter Stickstoffatmosphäre Pyridin (569 mg, 7,2 mmol) zugegeben, bevor Thionylchlorid (428 mg, 3,6 mmol) tropfenweise zugesetzt wurde und dann die Lösung 30 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt wurde. Zur entstandenen Lösung wurde eine Lösung von N-(2-Aminophenyl)-4- methoxybenzolsulfonamid (834 mg, 3,0 mmol) in Methylenchlorid (3 ml) zugegeben und dann die Lösung zur allmählichen Rückkehr auf Umgebungstemperatur stehen gelassen, bevor sie über Nacht gerührt wurde. Die Reaktionslösung wurde wässrigem gesättigtem Natriumbicarbonat zugesetzt und dann der Extraktion mittels Chloroform unterworfen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann konzentriert, um den Rückstand zu erhalten. Er wurde durch Silicagel-Chromatographie (Chloroform : Methanol = 19 : 1) gereinigt, um 100 mg der Verbindung der Überschrift zu ergeben.
    NMR (DMSO-d6) ppm: 3.74 (3H, d, J = 4.2 Hz), 3.80 (3H, s), 6.67 (1H, dd, J = 1.3, 7.9 Hz), 6.88–7.09 (3H, d + m, J = 8.9 Hz), 7.18–7.37 (2H, m), 7.61 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.75–7.85 (3H, m), 8.22 (1H, dd, J = 1.3, 8.2 Hz), 9.63 (1H, br s), 9.88 (1H, br s).
    MS (FAB, POS) m/z: 387 [M + H]+.
  • BEISPIEL 7 N-[2-(p-Toluolsulfonamid)phenyl]-5-methyl-4-isoxazolcarboxamid
    Figure 00200001
  • Wie im Verfahren des Beispiels 1 wurde 5-Methylisoxazol-4-carbonsäure (667 mg, 5,3 mmol) mit N-(2-Aminophenyl)-4-toluolsulfonamid (1,31 g, 5,0 mmol) zur Reaktion gebracht, um 1,19 g der Verbindung der Überschrift zu ergeben.
    NMR (DMSO-d6) ppm: 2.29 (3H, s), 2.67 (3H, s), 7.13–7.25 (5H, d + m, J = 8.3 Hz), 7.45–7.55 (3H, d + m, J = 8.3 Hz), 8.82 (1H, s), 9.30 (1H, s), 9.44 (1H, s).
    MS (FAB, POS) m/z: 372 [M + H]+.
  • REFERENZBEISPIEL 8 N-[2-(Benzolsulfonamid)phenyl]-5-methyl-4-isoxazolcarboxamid
    Figure 00210001
  • Wie im Verfahren des Beispiels 1 wurde 5-Methylisoxozol-4-carbonsäure (667 mg, 5,3 mmol) mit N-(2-Aminophenyl)benzolsulfonamid (1,23 g, 5,0 mmol) zur Reaktion gebracht, um 690 mg der Verbindung der Überschrift zu ergeben.
    NMR (DMSO-d6) ppm: 2.66 (3H, s), 7.14–7.26 (3H, m), 7.37–7.65 (6H, m), 8.84 (1H, s), 9.32 (1H, s), 9.56 (1H, s).
    MS (FAB, POS) m/z: 358 [M + H]+.
  • BEISPIEL 9 N[2-(4-Fluorbenzolsulfonamid)phenyl]-5-methyl-4-isoxazolcarboxamid
    Figure 00220001
  • Wie im Verfahren des Beispiels 1 wurde 5-Methylisoxazol-4-carbonsäure (667 mg, 5,3 mmol) mit N-(2-Aminophenyl)-4-fluorbenzolsulfonamid (1,33 g, 5,0 mmol) zur Reaktion gebracht, um 300 mg der Verbindung der Überschrift zu ergeben.
    NMR (DMSO-d6) ppm: 2,66 (3H, s), 7.16–7.28 (5H, m), 7.49 (1H, m), 7.59–7.69 (2H, m), 8.85 (1H, s), 9.31 (1H, br s), 9,56 (1H, br s).
    Ms (FAB, POS) m/z: 376 [M + H]+.
  • BEISPIEL 10 N-[2-(4-Nitrobenzolsulfonamid)phenyl]-5-methyl-4-isoxazolcarboxamid
    Figure 00220002
  • Wie im Verfahren des Beispiels 1 wurde 5-Methylisoxazol-4-carbonsäure (667 mg, 5,3 mmol) mit N-(2-Aminophenyl)-4-nitrobenzolsulfonamid (1,46 g, 5,0 mmol) zur Reaktion gebracht, um 330 mg der Verbindung der Überschrift zu ergeben.
    NMR (DMSO-d6) ppm: 2.59 (3H, s), 7.20–7.33 (3H, m), 7.43 (1H, m), 7.81 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.21 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.82 (1H, s), 9.27 (1H, br s), 9.80 (1H, br s).
    MS (FAB, POS) m/z: 403 [M + H]+.
  • BEISPIEL 11 N-[2-(3,4-Dimethoxybenzolsulfonamid)phenyl]-5-methyl-4-isoxazolcarboxamid
    Figure 00230001
  • Wie im Verfahren des Beispiels 6 wurde 5-Methylisoxazol-4-carbonsäure (667 mg, 5,3 mmol) mit N-(2-Aminophenyl)-3,4-dimethoxybenzolsulfonamid (1,54 g, 5,0 mmol) zur Reaktion gebracht, um 750 mg der Verbindung der Überschrift zu ergeben.
    NMR (DMSO-d6) ppm: 2.63 (3H, s), 3.56 (3H, s), 3.75 (3H, s), 6.89 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.97 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.10–7.31 (5H, m), 7.50 (1H, m), 8.80 (1H, s), 9.23 (1H, s), 9.32 (1H, s).
    MS (FAB, POS) m/z: 418 [M + H]+.
  • BEISPIEL 12 N-[2-(4-Methoxybenzolsulfonamid)phenyl]-(L)-prolinamid HCl Salz
    Figure 00240001
  • Zur Suspension von N-(t-Butoxycarbonyl)-L-prolin (474 mg, 2,2 mmol) in Methylenchlorid (5 ml) wurde unter eisgekühlter Stickstoffatmosphäre Pyridin (348 mg, 4,4 mmol) zugegeben, bevor Thionylchlorid (367 mg, 2,2 mmol) tropfenweise zugesetzt wurde und dann die Lösung 30 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt wurde. Zur entstandenen Lösung wurde eine Lösung von N-(2-Aminophenyl)-4-methoxybenzolsulfonamid (556 mg, 2,0 mmol) zugegeben und dann die Lösung zur allmählichen Rückkehr auf Umgebungstemperatur stehen gelassen, bevor sie über Nacht gerührt wurde. Die Reaktionslösung wurde konzentriert, um einen Rückstand zu erhalten, zu welchem 4N-HCl/Dioxan (5,0 ml, 20,0 mmol) zugegeben wurde, bevor er 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt wurde, Die Reaktionslösung wurde konzentriert, um den Rückstand zu erhalten, welcher durch Silicagel-Chromatographie (Chloroform : Methanol = 19 : 1) und HP-20 (0 bis 90% wässrige Methanollösung) gereinigt wurde, um 210 mg der Verbindung der Überschrift zu ergeben.
    NMR (CD3OD) ppm : 2.05–2.22 (2H, m), 2.31 (1H, m), 2.55 (1H, m), 3.34–3.55 (2H, m), 3.86 (3H, s), 4.55 (1H, t, J = 8.0 Hz), 6.70 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.02 (1H, m), 7.25 (1H, m), 7.58 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.78 (1H, m).
    MS (FAB, POS) m/z: 376 [M + H]+.
  • BEISPIEL 13 N-[2-(4-Methoxybenzolsulfonamid)phenyl)-3,5-dimethyl-4-isoxazolcarboxamid
    Figure 00250001
  • Wie im Verfahren des Beispiels 6 wurde 3,5-Dimethylisoxazol-4-carbonsäure (846 mg, 6,0 mmol) mit N-(2-Aminophenyl)-4-methoxybenzolsulfonamid (1,39 g, 5,0 mmol) zur Reaktion gebracht, um 600 mg der Verbindung der Überschrift zu ergeben.
    NMR (DMSO-d6) ppm: 2.41 (3H, s), 2.63 (3H, s), 3.82 (3H, s), 6.83 (1H, dd, J = 1.4, 8.0 Hz), 6.99–7.09 (3H, m), 7.22 (1H, dt, J = 1.5, 8.0 Hz), 7,60 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.86 (s), 9.10 (1H, br s), 9.49 (1H, br s).
    MS (FAB, POS) m/z: 402 [M + H]+.
  • BEISPIEL 14 N-[2-(4-Methoxybenzolsulfonamid)phenyl]-5-ethyl-4-isoxazolcarboxamid
    Figure 00250002
  • Wie im Verfahren des Beispiels 1 wurde 5-Ethylisoxazol-4-carbonsäure (846 mg, 6,0 mmol) mit N-(2-Aminophenyl)-4-methoxybenzolsulfonamid (1,39 g, 5,0 mmol) zur Reaktion gebracht, um 1,04 g der Verbindung der Überschrift zu ergeben.
    NMR (CDCl3) ppm: 1.39 (3H, t, J = 7.6 Hz), 3.23 (2H, g, J = 7.6 Hz), 3.85 (3H, s), 6.58 (1H, dd, J = 1.4, 8.0 Hz), 6.63 (1H, s), 6.89 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.94 (1H, dt, J = 1.5, 7.7 Hz), 7.28 (1H, m), 7.58 (2H, d, J = 9.4 Hz), 8.07 (1H, dd, J = 1.4, 8.0 Hz), 8.60 (1H, br s).
    MS (FAB, POS) m/z: 402 [M + H]+.
  • BEISPIEL 15 (±)-N-[2-(4-Methoxybenzolsulfonamid)phenyl]-4-thiazolidincarboxamid HCl Salz
    Figure 00260001
  • Zur Suspension von N-(t-Butoxycarbonyl)thiazolidin-4-carbonsäure (1,0 g, 6,0 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) wurde unter eisgekühlter Stickstoffatmosphäre Pyridin (1,02 g, 12,0 mmol) zugegeben, bevor Thionylchlorid (718 mg, 6,0 mmol) tropfenweise zugesetzt wurde und dann die Lösung 30 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt wurde. Zur entstandenen Lösung wurde eine Lösung von N-(2-Aminophenyl)-4-methoxybenzolsulfonamid (1,39 g, 5,0 mmol) zugegeben und dann die Lösung zur allmählichen Rückkehr auf Umgebungstemperatur stehen gelassen, bevor sie über Nacht gerührt wurde. Die Reaktionslösung wurde konzentriert, um einen Rückstand zu erhalten, zu welchem Essigsäureethylester und wässriges gesättigtes Natriumbicarbonat zum Extrahieren zugegeben wurden. Die organische Schicht wurde über wasserfreies Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, um den Rückstand zu erhalten, welcher mittels Silicagel-Chromatographie (Chloroform : Methanol = 19 : 1) gereinigt wurde. Zum entstandenen Rückstand wurde 4N-HCl/Dioxan (12,5 ml, 50,0 mmol) zugegeben, bevor er 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt wurde, Die Reaktionslösung wurde konzentriert, um die rohen Kristalle zu erhalten, welche durch Umkristallisieren aus Methanol gereinigt wurden, um 1,05 g der Verbindung der Überschrift zu ergeben.
    NMR (CD3OD) ppm: 3.11 (1H, dd, J = 7.5, 10.7 Hz), 3.40 (1H, dd, J = 4.0, 10.7 Hz), 3.86 (3H, s), 4.16 (1H, d, J = 9.7 Hz), 4.32 (1H, d, J = 9.7 Hz), 4.33 (1H, dd, J = 2.0, 7.5 Hz), 6.64 (1H, dd, J = 1.5, 7.0 Hz), 6.90–7.04 (3H, m + d; J = 9.0 Hz), 7.24 (1H, dt, J = 1.5, 8.0 Hz), 7.59 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.02 (1H, dd, J = 1.4, 8.0 Hz).
    MS (FAB, POS) m/z: 394 [M + H]+.
  • BEISPIEL 16 (±)-N-[2-(4-Methoxybenzolsulfonamid)phenyl]-3-(N-methylpiperidin)carboxamid NCl Salz
    Figure 00270001
  • Zur Suspension von N-Methylpiperidin-3-carbonsäure (537 mg, 3,0 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) wurde Pyridin (767 mg, 9,0 mmol) unter eisgekühlter Stickstoffatmosphäre zugesetzt, bevor Thionylchlorid (359 mg, 3,0 mmol) tropfenweise zugesetzt wurde und dann die Lösung 30 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt wurde. Zur entstandenen Lösung wurde die Lösung von N-(2-Aminophenyl)-4-methoxybenzolsulfonamid (695 mg, 2,5 mmol) zugefügt und die Lösung zur allmählichen Rückkehr auf Umgebungstemperatur stehen gelassen, bevor sie über Nacht gerührt wurde. Die Reaktionslösung wurde konzentriert, um den Rückstand zu erhalten, welcher durch HP-20 (Gradient mit 0 bis 90% wässriger Methanollösung) gereinigt wurde, um 550 mg der Verbindung der Überschrift zu ergeben.
    NMR (DMSO-d6) ppm: 1.42 (1H, m), 1.80–2.02 (3H, m), 2.79 (3H, d, J = 3.4 Hz), 2.85–3.50 (5H, m), 3.82 (3H, s), 7.01–7.20 (5H, d + m, J = 9.0 Hz), 7.51–7.59 (3H, m + d, t = 9.0 Hz), 9.45 (1H, br s), 9.65 (1H, br s).
    MS (FAB, POS) m/z: 440 [M + H]+.
  • BEISPIEL 17 N-[2-(4-Methoxybenzolsulfonamid)phenyl]-(D)-prolinamid HCl Salz
    Figure 00280001
  • Wie im Verfahren des Beispiels 12 wurde N-(t-Butoxycarbonyl)-D-prolin (1,29 g, 6,0 mmol) mit N-(2-Aminophenyl)-4-methoxybenzolsulfonamid (1,39 g, 5,0 mmol) zur Reaktion gebracht, um 150 mg der Verbindung der Überschrift zu ergeben.
    NMR (CD3OD) ppm: 1.90–2.08 (2H, m), 2.16 (1H, m) 2.42 (1H, m), 3.20–3.36 (2H, m), 3.87 (3H, s), 4.23 (1H, d d, J = 6.0, 8.9 Hz), 6.68 (1H, dd, J = 1.5, 8.0 Hz), 6,94–7.03 (3H, d + m, J = 9.0 Hz), 7.25 (1H, dt, J = 1.5, 8.0 Hz), 7.59 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 1.4, 8.2 Hz).
    MS (FAB, POS) m/z: 376 [M + H]+.
  • BEISPIEL 18 N-[2-(4-Methoxybenzolsulfonamid)phenyl]-4-piperidincarboxamid HCl Salz
    Figure 00290001
  • Zur Supension von N-(t-Butoxycarbonyl)piperidin-4-carbonsäure (1,38 g, 6,0 mmol) in Methylenchlorid (20 ml) wurde Pyridin (1,02 g, 12,0 mmol) unter eisgekühlter Stickstoffatmosphäre zugesetzt, bevor Thionylchlorid (718 mg, 6,0 mmol) tropfenweise zugefügt wurde und dann die Lösung 30 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt wurde. Zu der entstandenen Lösung wurde die Lösung von N-(2-Aminophenyl)-4-methoxybenzolsulfonamid (1,39 g, 5,0 mmol) zugesetzt und die Lösung zur allmählichen Rückkehr auf Umgebungstemperatur stehen gelassen, bevor sie über Nacht gerührt wurde. Die Reaktionslösung wurde konzentriert, um den Rückstand zu erhalten, zu welchem Essigsäureethylester und wässriges gesättigtes Natriumbicarbonat zur Extraktion zugesetzt wurde. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, um den Rückstand zu erhalten, zu welchem 4N-NCl/Dioxan (15,0 ml, 60,0 mmol) zugesetzt wurde, bevor er 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Die Reaktionslösung wurde konzentriert, um die rohen Kristalle zu erhalten, welche mit Isopropylalkohol gewaschen wurden, um 1,52 g der Verbindung der Überschrift zu ergeben.
    NMR (DMSO-d6) ppm: 1.67–2.00 (4H, m), 2.61 (1H, m), 2,83–3.06 (2H, m) 3.25–3.44 (3H, m), 3.80 (3H, s), 6.97–7.20 (5H, d + m, J = 8.9 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.64 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.65 (1H, br s), 8.90 (1H, br s).
    MS (FAB, POS) m/z: 390 [M + H]+.
  • BEISPIEL 19 (±)-N-[2-(4-Methoxybenzolsulfonamid)phenyl]-3-piperidincarboxamid HCl Salz
    Figure 00300001
  • Wie im Verfahren des Beispiels 18 wurde N-(t-Butoxycarbonyl)piperidin-3-carbonsäure (1,38 g, 6,0 mmol) mit N-(2-Aminophenyl)-4-methoxybenzolsulfonamid (1,39 g, 5,0 mmol) zur Reaktion gebracht, um 900 mg der Verbindung der Überschrift zu ergeben, wobei der entsprechende Rückstand durch Silicagel-Chromatographie (Chloroform : Methanol = 19 : 1) und HP-20 (Gradient mit 0 bis 90% wässriger Methanollösung) gereinigt wurde.
    NMR (CD3OD) ppm: 1.82–2.21 (5H, m), 2.91–3.48 (4H, m), 3.86 (3H, s), 6.84 (1H, dd, J = 1.5, 7.9 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.04 (1H, dt, J = 1.5, 7.9 Hz), 7.23 (3H, dt, J = 1.4, 8.0 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 1.4, 8.0 Hz).
    MS (FAB, POS) m/z: 390 [M + H]+.
  • BEISPIEL 20 (±)-N-[2-(4-Methoxybenzolsulfonamid)phenyl]-2-piperidincarboxamid HCl Salz
    Figure 00300002
  • Wie im Verfahren des Beispiels 18 wurde N-(t-Butoxycarbonyl)piperidin-3-carbonsäure (1,38 g, 6,0 mmol) mit N-(2-Aminophenyl)-4-methoxybenzolsulfonamid (1,39 g, 5,0 mmol) zur Reaktion gebracht, um 1,24 g der Verbindung der Überschrift zu ergeben, wobei der entsprechende Rückstand durch HP-20 (Gradient mit 0 bis 90% wässriger Methanollösung) gereinigt wurde.
    NMR (CD3OD) ppm: 1.65–2.07 (5H, m), 2.42 (1H, m), 3.09 (1H, m), 3.45 (1H, m), 3.85 (3H, s), 4.10 (1H, m), 6.70 (1H, dd, J = 1.5, 7.9 Hz), 6.99 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.02 (1H, m), 7.25 (1H, dt, J = 1.5, 8.0 Hz), 7.59 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.83 (1H, dt, J = 1.4, 8.0 Hz).
    MS (FAB, POS) m/z: 390 [M + M]+.
  • BEISPIEL 21 N-[2-(4-Methoxybenzolsulfonamid)phenyl]-5-methyl-4-oxazolcarboxamid
    Figure 00310001
  • Wie im Verfahren des Beispiels 1 wurde 5-Methyloxazol-4-carbonsäure (315 mg, 2,5 mmol) mit N-(2-Aminophenyl)-4-methoxybenzolsulfonamid (584 mg, 2,1 mmol) zur Reaktion gebracht, um 430 mg der Verbindung der Überschrift zu ergeben,
    NMR (DMSO-d6) ppm: 2.64 (3H, s), 3.80 (3H, s), 6.76 (1H, dd, J = 1.4, 7.9 Hz), 6.94 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.98 (1H, dt, J = 1.5, 7.9 Hz), 7.24 (1H, dt J = 1.5, 8.2 Hz), 7.56 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.11 (1H, dd, J = 1.4, 8.2 Hz), 8.42 (1H, s), 9.63 (1H, br s), 9.75 (1H, br s).
    MS (FAB, POS) m/z: 388 [M + H]+.
  • BEISPIEL 22 N-[2-(4-Methoxybenzolsulfonamid)phenyl]-cyclohexylcarboxamid
    Figure 00320001
  • Zur Lösung von N-(2-Aminophenyl)-4-methoxybenzolsulfonamid (1,39 g, 5,0 mmol) in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde Cyclohexancarbonylchlorid (748 mg, 5,1 mmol) unter eisgekühlter Stickstoffatmosphäre tropfenweise zugesetzt und dann die Lösung zur allmählichen Rückkehr auf Umgebungstemperatur stehen gelassen, bevor sie über Nacht gerührt wurde, Die Reaktionslösung wurde konzentriert, um den Rückstand zu erhalten, welcher in Essigsäureethylester gelöst wurde und mit wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen wurde. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, um die rohen Kristalle zu erhalten, welche durch Umkristallisieren aus Ethanol gereinigt wurden, um 1,10 g der Verbindung der Überschrift zu ergeben.
    NMR (DMSO-d6) ppm: 1.16–1.43 (5H, m), 1.80–1.83 (5H, m), 2.16 (1H, m), 3.81 (3H, s), 6.95–7.20 (5H; m + d, J = 8.8 Hz), 7.46–7.67 (3H, m + d, J = 8.8 Hz), 9.02 (1H, s), 9.23 (1H, s).
    MS (FAB, POS) m/z: 389 [M + H]+.
  • BEISPIEL 23 N-[2-(4-Methoxybenzolsulfonamid)phenyl]-cyclopropylcarboxamid
    Figure 00330001
  • Wie im Verfahren des Beispiels 22 wurde N-(2-Aminophenyl)-4-methoxybenzolsulfonamid (1,39 g, 5,0 mmol) mit Cyclopropancarbonylchlorid (533 mg, 5,1 mmol) zur Reaktion gebracht, um 820 mg der Verbindung der Überschrift zu ergeben.
    NMR (DMSO-d6) ppm: 0.75–0.86 (4H, m), 1.60 (1H, m), 3.80 (3H, s), 6.99 (2H, d, J = 9.0), 7.05–7.20 (3H, m), 7.45–7.54 (3H, m), 9.20 (1H, br s), 9.45 (1H, br s).
    MS (FAB, POS) m/z: 347 [M + H]+.
  • BEISPIEL 24 N-[2-(4-Methoxybenzolsulfonamid)phenyl]-cyclobutylcarboxamid
    Figure 00330002
  • Wie im Verfahren des Beispiels 22 wurde N-(2-Aminophenyl)-4-methoxybenzolsulfonamid (1,39 g, 5,0 mmol) mit Cyclobutancarbonylchlorid (597 mg, 5,1 mmol) zur Reaktion gebracht, um 1,54 g der Verbindung der Überschrift zu ergeben.
    NMR (DMSO-d6) ppm: 1.75–2.25 (6H, m), 3.10 (1H, m), 3.79 (3H, s), 6.97–7.22 (5H, m), 7.43–7.60 (3H, m), 9.00 (1H, br s), 9.28 (1H, br s).
    MS (FAB, POS) m/z: 361 [M + H]+.
  • BEISPIEL 25 N-[2-(4-Methoxybenzolsulfonamid)phenyl]-cyclopentylcarboxamid
    Figure 00340001
  • Wie im Verfahren des Beispiels 22 wurde N-(2-Aminophenyl)-4-methoxybenzolsulfonamid (1,39 g, 5,0 mmol) mit Cyclopentancarbonylchlorid (666 mg, 5,1 mmol) zur Reaktion gebracht, um 1,02 g der Verbindung der Überschrift zu ergeben.
    NMR (DMSO-d6) ppm: 1,50–1.90 (8H, m), 2.65 (1H, m), 3.80 (3H, s), 6.97–7.22 (5H, m), 7.48–7.62 (3H, m), 9.15 (1H, br s), 9.26 (1H, br s).
    MS (FAB, POS) m/z: 375 [M + H]+.
  • BEISPIEL 26 N-[2(4-Methoxybenzolsulfonamid)phenyl]-N-methyl-2-pyrrolcarboxamid
    Figure 00350001
  • Wie im Verfahren des Beispiels 1 wurde 1-Methyl-2-pyrrolcarbonsäure (625 mg, 5,0 mmol) mit N-(2-Aminophenyl)-4-methoxybenzolsulfonamid (1,39 g, 5,0 mmol) zur Reaktion gebracht, um 1,55 g der Verbindung der Überschrift zu ergeben.
    NMR (DMSO-d6) ppm: 3.77 (3H, s), 3.84 (3H, s), 6.14 (1H, dd, J = 2.6, 4.0 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 2,0, 4.0 Hz), 6.93 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.97–7,09 (3H, m), 7.22 (1H, dt, J = 2.0, 8.1 Hz), 7.57 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 1.3, 8.0 Hz), 9.22 (1H, br s), 9.54 (1H, br s).
    MS (FAB, POS) m/z: 386 [M + H]+.
  • BEISPIEL 27 N-[2-(4-Methoxybenzolsulfonamid)phenyl]-3-ethyl-5-methyl-4-isoxazolcarboxamid
    Figure 00350002
  • Zur Suspension von 3-Ethyl-5-methylisoxazol-4-carbonsäure (930 mg, 6,0 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) wurde unter Rühren und Eiskühlung Pyridin (0,97 ml, 12,0 mmol) zugesetzt, bevor Thionylchlorid (0,44 ml, 6,0 mmol) tropfenweise zugesetzt wurde. Nach 30 Minuten wurde zur entstandenen Lösung N-(2-Aminophenyl)-4-methoxybenzolsulfonamid (1,39 g, 5,0 mmol) unter Eiskühlung zugesetzt und die Lösung zur allmählichen Rückkehr auf Umgebungstemperatur stehen gelassen, bevor sie über Nacht gerührt wurde. Zur Reaktionslösung wurde zur Extraktion Wasser und Essigsäureethylester zugesetzt. Die organische Schicht wurde mit wässrigem gesättigtem Natriumbicarbonat, 2N-HCl und Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die entstandene Lösung wurde konzentriert, um den rohen Rückstand zu erhalten, welcher durch Silicagel-Chromatographie (Hexan : Essigsäureethylester = 2 : 1) gereinigt wurde, um 1,95 g der Verbindung der Überschrift zu ergeben.
    NMR (DMSO-d6) ppm: 1.24 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.63 (3H, s), 2.84 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.83 (3H, s), 6.84 (1H, dd, J = 1.5, 7.9 Hz), 6.95–7.08 (3H, m), 7.21 (1H, dt, J = 1.5, 7.9 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.86 (1H, dd, J = 1.3, 8.1 Hz), 9.10 (1H, br s), 9.45 (1H, br s).
    MS (FAB, POS) m/z: 416 [M + H]+.
  • BEISPIEL 28 N-[2-(4-Methoxybenzolsulfonamid)phenyl]-5-ethyl-3-methyl-4-isoxazolcarboxamid
    Figure 00360001
  • Wie im Verfahren des Beispiels 27 wurde 5-Ethyl-3-methylisoxazol-4-carbonsäure (930 mg, 6,0 mmol) mit N-(2-Aminophenyl)-4-methoxybenzolsulfonamid (1,39 g, 5,0 mmol) zur Reaktion gebracht, um 1,96 g der Verbindung der Überschrift zu ergeben.
    NMR (DMSO-d6) ppm: 1.28 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.43 (3H, s), 3.04 (2H, g, J = 7.6 Hz), 3.83 (3H, s), 6.80 (1H, dd, J = 1.5, 7.9 Hz), 6.95–7.08 (3H, m), 7.21 (1H, d t, J = 1.5, 7.9 Hz), 7,60 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 1.3, 8.1 Hz), 9.10 (1H, br s), 9.50 (1H, br s).
    MS (FAB, POS) m/z: 416 [M + H]+.
  • BEISPIEL 29 N-[2-(4-Methoxybenzolsulfonamid)phenyl]-3,5-diethyl-4-isoxazolcarboxamid
    Figure 00370001
  • Wie im Verfahren des Beispiels 27 wurde 3,5-Diethyl-isoxazol-4-carbonsäure (1,01 g, 6,0 mmol) mit N-(2-Aminophenyl)-4-methoxybenzolsulfonamid (1,39 g, 5,0 mmol) zur Reaktion gebracht, um 1,82 g der Verbindung der Überschrift zu ergeben.
    NMR (DMSO-d6) ppm: 1.25 (3H, t, J = 7.7 Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.7 Hz), 2.85 (2H, q, J = 7.7 Hz), 3.03 (2H, q, J = 7.7 Hz), 3.83 (3H, s), 6.82 (1H, dd, J = 1.5, 7.9 Hz), 6.96–7.10 (3H, m), 7.22 (1H, dt, J = 1.5, 7.9 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 1.3, 8.1 Hz), 9.18 (1H, br s), 9.48 (1H, br s).
    MS (FAB, POS) m/z: 430 [M + H]+.
  • BEISPIEL 30 N-[2-(4-Methoxybenzolsulfonamid)phenyl]-5-isopropyl-3-methyl-4-isoxazolcarboxamid
    Figure 00380001
  • Wie im Verfahren des Beispiels 27 wurde 5-Isopropyl-3-methylisoxazol-4-carbonsäure (1,01, 6,0 mmol) mit N-(2-Aminophenyl)-4-methoxybenzolsulfonamid (1,39 g, 5,0 mmol) zur Reaktion gebracht, um 1,59 g der Verbindung der Überschrift zu ergeben.
    NMR (DMSO-d6) ppm: 1.31, 1.34 (2 × 3H, each s), 2,43 (3H, s), 3.61 (1H, m), 3.85 (3H, s), 6.78 (1H, dd, J = 1.5, 7.9 Hz), 6.96–7.08 (3H, m), 7.22 (1H, dt, J = 1.5, 7.9 Hz), 7.61 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.92 (1H, dd, J = 1.3, 8.1 Hz), 9,12 (1H, br s), 9.50 (1H, br s).
    MS (FAB, POS) m/z: 430 [M + H]+.
  • BEISPIEL 31 N-[2-(4-Methoxybenzolsulfonamid)phenyl]-5-methyl-3-phenyl-4-isoxazolcarboxamid
    Figure 00380002
  • Wie im Verfahren des Beispiels 27 wurde 5-Methyl-3-phenylisoxazol-4-carbonsäure (500 mg, 2,46 mmol) mit N-(2-Aminophenyl)-4-methoxybenzolsulfonamid (570 mg, 2,05 mmol) zur Reaktion gebracht, um 400 mg der Verbindung der Überschrift zu ergeben.
    NMR (DMSO-d6) ppm: 2.41 (3H, s), 3.80 (3H, s), 6.90–7.24 (5H, m), 7.53–7.81 (5H, m), 7.73–7.88 (3H, m), 9.33 (1H, br s), 9.70 (1H, br s).
    MS (FAB, POS) m/z: 464 [M + H]+.
  • BEISPIEL 32 N-[2-(4-Methoxybenzolsulfonamid)phenyl]-3-methyl-5-phenyl-4-isoxazolcarboxamid
    Figure 00390001
  • Wie im Verfahren des Beispiels 27 wurde 3-Methyl-5-phenylisoxazol-4-carbonsäure (1,22 g, 6,0 mmol) mit N-(2-Aminophenyl)-4-methoxybenzolsulfonamid (1,39 g, 5,0 mmol) zur Reaktion gebracht, um 1,12 g der Verbindung der Überschrift zu ergeben.
    NMR (DMSO-d6) ppm: 2.65 (3H, s), 3.80 (3H, s), 6.87–7.22 (5H, m), 7.46–7.61 (5H, m), 7.68–7.78 (3H, m), 9.34 (1H, br s), 9.54 (1H, br s)
    MS (FAB, POS) m/z: 464 [M + H]+.
  • Die pharmakologischen Wirkungen der Verbindung der vorliegenden Erfindung werden durch Testbeispiele konkret demonstriert. Verwendete Abkürzungen in den Testbeispielen sind die folgenden,
    CTP: Cytidin-5'-triphosphat
    EGTA: Ethylenglykol-bis(2-aminoethylether)
    GTP: Guanosin-5'-triphosphat
    MES: 2-Morpholinoethansulfonsäure
    RB: Reaktionspuffer
  • TESTBEISPIEL 1
  • Tubulin-Polymerisationshemmungstest unter Verwendung mikrotubularer Proteine aus Schweinehirn
  • Mikrotubulare Proteine wurden mittels der Shelansky Methode (Tanpakusitu jikkenhou, Zoku-Seikagaku Jikken Kouza, Vol. 6, „Structure and Function of Cytoskeleton" (1st Vol.), Tokyo Kagaku Dojin) aus Schweinehirn extrahiert. Die Polymerisation der mikrotubularen Proteine wurde mittels Trübungsmessung untersucht.
  • Erwärmen in RB (MES: 100 mM, MgCl2: 0,5 mM, EGTA: 1 mM, pH 6,8) enthaltend GTP beschleunigt mikrotubulare Proteine, welche vorhergehend in einem Eisbad depolymerisiert sind, um bei entstehender Trübungszunahme die Mikro-Tuben zurückzubilden. Die Veränderung der Trübung kann durch ein Absorptionsmessgerät gemessen werden. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden in Dimethylsulfoxid aufgelöst, um ihre Testlösungen herzustellen. Zu 245 μl RB Lösung, enthaltend mikrotubulare Proteine (2 mg/ml) und GTP (1 mM) wurden 5 μl entweder obiger Testlösung oder Dimethylsulfoxid, zugegeben um eine Probe herzustellen, welche 30 Minuten bei 37°C inkubiert wurde. Die Extinktion bei 340 nm wurde mittels eines Absorptionsmessgerätes gemessen und der Inhibierungsgrad mit der unten beschriebenen Gleichung errechnet, um die IC50, die Konzentration einer Testverbindung, die erforderlich ist, um 50% des Inhibierungsgrades zu erreichen, zu bestimmen. Vorhergehend wurde die Extinktion der Verbindung bei 340 μm gemessen. Inhibierungsgrad (%) = [1 – (T – Cmin)/(Cmax – Cmin)] × 100,wobei T die Extinktion der inkubierten Probe mit der Testverbindung ist,
    Cmax die Extinktion der inkubierten Probe ohne die Verbindung ist, und
    Cmin die nicht-inkubierte Probe ohne die Verbindung ist. Die
    IC50 Werte sind in Tabelle 1 gezeigt.
  • Tabelle 1
    Figure 00410001
  • Anmerkung
    • IC50 von Colchizin (hergestellt von Wako Junyaku, Tokyo) ist 4,0 μg/ml.
  • TESTBEISPIEL 2
  • In vitro Antitumortest unter Verwendung einer A2780 (menschlichen Eierstockkrebszelle)
  • Α2780 Zellen, die in einem RPMI 1640 Kulturmedium, enthaltend 10% Kalbsserum, Penicillin (50 U/ml) und Streptomyzin (50 μg/ml) suspendiert wurden, wurden in einer flachen 96 Mulden Mikroplatte mit 1000 Zellen (0,2 ml)/Mulde angeimpft und 1 Tag bei 37°C in einem 5% Kohlendioxyd Atmosphäre enthaltenden Inkubator kultiviert. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, wurden in Dimethylsulfoxid gelöst, und um die Proben herzustellen mit RPMI 1640, enthaltend 10% Kalbsserum, verdünnt, vorausgesetzt, dass die Dimethylsulfoxidkonzentration auf 0,2% und darunter begrenzt wurde.
  • Die überstehenden Flüssigkeiten der obigen Mulden mit A2780 Zellen wurden durch Absaugen entfernt und dann wurden jeweils 0,2 ml der hergestellten Proben den Mulden zugesetzt, welche in einem, eine 5% Kohlendioxyd Atmosphäre enthaltenden Inkubator 3 Tage bei 37°C inkubiert wurden. Nach der Inkubation wurden jeweils 0,01 ml MTT-Lösungen (3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazoliumbromid, 5 mg/ml) den Mulden zugesetzt, welche weitere 2 Stunden inkubiert wurden. Nachdem die überstehenden Flüssigkeiten in den Mulden durch Absaugen entfernt waren, wurden in den Mulden gebildete Formazane in 0,1 ml Dimethylsulfoxid gelöst und die Extinktionen bei 540 nm mit einem Mikroplattenzählgerät gemessen, um die Indices der in den Mulden gezählten lebenden Zellen zu bestimmen. Der Inhibierungsgrad wurde mit der Gleichung, wie unten beschrieben, errechnet, um die IC50 zu bestimmen, die Konzentration einer Testverbindung, die erforderlich ist, um 50% des Inhibierungsgrades zu erreichen. Inhibierungsgrad (%) = [(C – T)/C] × 100,wobei T die Extinktion in der Mulde mit der Testverbindung ist und
    C die Extinktion in der Mulde ohne die Verbindung ist.
  • Die IC50 Werfe sind in Tabelle 2 gezeigt.
  • Tabelle 2
    Figure 00420001
  • TESTBEISPIEL 3
  • Experiment zur Vorbeugung von Collagen-induzierter Arthritis in Mäusen
  • Die Suspension von M. Tuberculosis H37RA in unvollständigem Freund-Adjuvans (2 mg/ml) wurde in gleichen Mengen mit 0,3% Typ II Collagen (extrahiert aus Rindergelenkknorpel, Collagen Gijutsu Kensyu Kai) gemischt, um eine Emulsion zu bilden, und 0,1 ml davon wurden in die Basis des Schwanzes der Mäuse subcutan injiziert, um sie zu sensibilisieren. Nach einundzwanzig Tagen wurde 0,3% Typ II Collagen mit physiologischer Kochsalzlösung auf ein Sechstel der Konzentration der Lösung verdünnt, davon wurden 0,2 ml intraperitoneal injiziert, um ein zweites Mal zu sensibilisieren. Die Mäuse, bei welchen die erste Sensibilisierung Arthritis verursachte, wurden vom Test ausgeschlossen. Die Suspensionen der Verbindungen (in dem Beispiel 13, 27 und 28) in 0,5% Natriumcarboxymethylcellulose (CMC-Na) wurden oral den Mäusen der Testgruppe einmal am Tag 5 Wochen lang, vom Tag nach der zweiten Sensibilisierung, verabreicht. 0,5% CMC-Na Lösungen wurden den Mäusen der Kontrollgruppe zum Vergleich verabreicht. Jede Gruppe war aus acht Mäusen zusammengesetzt. Täglich wurden Symptome in den Gliedmaßen der Mäuse beobachtet, um abgestufte Punktbewertungen (0 bis 4, maximal 16) zu bestimmen. Die Punktbewertungen und ihre Standards sind wie folgt:
    0: kein Symptom
    1: Schwellung oder Rötung an nur einem Finger oder Fersenregion
    2: Schwellung oder Rötung an zwei oder mehr Fingern oder Fersenregion oder Teilen der Vorder- oder Hinterpfote(n)
    3: Schwellung oder Rötung in allen Vorder- oder Hinterpfote(n) einschließlich Gelenken
    4: Ankylosis in den Gelenken oder Finger(n) oder Fersenregion der Vorder- oder Hinterpfote(n)
  • Die Ergebnisse am letzten Tag dieses Tests sind in Tabelle 3 gezeigt.
  • Tabelle 3
    Figure 00430001
  • Verglichen mit der Kontrollgruppe zeigen die Testgruppen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung einen signifikanten vorbeugenden Effekt in einem Collagen-induzierten Arthritismodell bei Mäusen, welches ein Tiermodell für rheumatoide Arthritis ist.
  • Weiterhin legten am letzten Tag ausgeführte Bluttests (Zellenzählung im Blut, GOT) und histologische Beobachtungen der Hauptorgane nahe, dass die Verbindungen eine geringe Toxizität am Knochenmark, Leber, Herz, Lunge, Milz, Bauchspeicheldrüse und Magen ergaben.
  • INDUSTRIELLE ANWENDBARKEIT
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben bestätigt, eine Tubulinpolymerisationsinhibierende Aktivität und Antitumorwirkung zu besitzen. Das Experiment zur Vorbeugung von Collagen-induzierter Arthritis in Mäusen, welches ein Tiermodell für rheumatoide Arthritis ist, bestätigt ihnen eine hervorragende antirheumatische Wirkung. Weiterhin haben sie eine geringe Toxizität und eine 5 wöchentliche durchgehende Verabreichung, wie bei den Testbeispielen ausgeführt, führte nicht zum Tode. Bluttests und histologische Beobachtungen legen nahe, dass die Verbindungen geringe Toxizität am Knochenmark, Leber, Herz, Lunge, Milz, Bauchspeicheldrüse und Magen-Darmbereich ergeben. Daher sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung als gering toxische Antitumormittel und Mittel zur Vorbeugung oder Heilung von Rheumatismus nützlich.

Claims (11)

  1. Durch die allgemeine Formel (1) dargestellte Sulfonamid-Derivate
    Figure 00450001
    [wobei R1 darstellt: ein Halogenatom, eine C1-C6 Alkylgruppe, eine C1-C6 Alkoxygruppe, eine Nitrogruppe, eine Hydroxygruppe, eine Cyanogruppe, eine C1-C8 Acylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Phenoxygruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe darstellt; R2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C1-C6 Alkylgruppe, eine C1-C6 Alkoxygruppe, eine Nitrogruppe, eine Hydroxygruppe, eine Cyanogruppe, eine C1-C8 Acylgruppe, eine gebenenfalls substituierte Phenoxygruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe darstellt; R3, R4 gleich oder verschieden sein können und jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C1-C6 Alkylgruppe, eine C1-C6 Alkoxygruppe, eine Nitrogruppe, eine Hydroxygruppe, eine durch die unten beschriebene allgemeine Formel (2) dargestellte Gruppe: -(CH2)n-CO-R7 (2)(wobei R7 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine C1-C6 Alkylgruppe, eine C1-C6 Alkoxygruppe, oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe darstellt, und n eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet), eine durch die unten beschriebene allgemeine Formel (3) dargestellte Gruppe: -(CH2)n-B (3)wobei B eine Imidazolylgruppe, eine Triazolylgruppe, eine Tetrazolylgruppe, oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe darstellt, und n eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet), eine durch die unten beschriebene allgemeine Formel (4) dargestellte Gruppe:
    Figure 00460001
    (wobei R8 eine C1-C6 Alkylgruppe, eine durch eine oder zwei Hydroxygrupp(en) substituierte C1-C6 Alkylgruppe, eine durch eine C1-C5 Alkyoxycarbonylgruppe substituierte C1-C5 Alkylgruppe, eine C1-C5 Acylgruppe oder eine Pyridylgruppe darstellt; R9 eine C1-C6 Alkylgruppe oder eine Hydroxygruppe darstellt; a und n eine beliebige ganze Zahl von 0 bis 3 bzw. 0 bis 6 bedeuten), eine durch die unten beschriebene allgemeine Formel (5) dargestellte Gruppe:
    Figure 00460002
    (wobei R9 eine C1-C6 Alkylgruppe oder eine Hydroxygruppe darstellt; b und n eine beliebige ganze Zahl von 0 bis 3 bzw. 0 bis 6 darstellen), eine durch die unten beschriebene allgemeine Formel (6) dargestellte Gruppe:
    Figure 00460003
    (wobei R9 eine C1-C6 Alkylgruppe oder eine Hydroxygruppe darstellt; c und n eine beliebige ganze Zahl von 0 bis 3 bzw. 0 bis 6 bedeuten; Q ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine durch die unten beschriebene allgemeine Formel (7) dargestellte Gruppe darstellen:
    Figure 00470001
    {wobei d 1 oder 2 bedeutet}), eine durch die allgemeine unten beschriebene Formel (8) dargestellte Gruppe: -(CH2)n-NR10R11 (8)(wobei R10, R11 gleich oder verschieden sein können und jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine C1-C6 Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Amino C1-C6 alkylgruppe sein können; und n eine beliebige ganze Zahl von 0 bis 6 darstellt), eine durch die unten beschriebene allgemeine Formel (9) dargestellte Gruppe: -(CH2)n-S(O)e-R12 (9)(wobei R12 ein Wasserstoffatom, eine C1-C6 Alkylgruppe oder eine Arylgruppe, eine Aralkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe darstellt und n eine beliebige ganze Zahl von 0 bis 3 bzw. 0 bis 6 darstellt), oder eine durch die unten beschriebene allgemeine Formel (10) dargestellte Gruppe: -(CH2)n-OR13 (10)(wobei R13 ein Wasserstoffatom, eine C1-C6 Alkylgruppe oder eine Acylgruppe, eine Phosphatgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aminoalkylgruppe darstellt; und n eine beliebige ganze Zahl von 1 bis 6 darstellt), R5, R6 gleich oder verschieden sein können und jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C1-C6 Alkylgruppe, eine Acylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe darstellen; A eine Gruppe aus (1) einer gegebenenfalls substituierten fünfgliedrigen heterozyklischen Gruppe (außer Triazolylgruppe), deren Ringglieder mindestens ein Stickstoffatom einschließen und beliebige Atome einschließen können, die aus der aus der Stickstoffatom, Sauerstoffatom und Schwefelatom bestehenden Gruppe ausgewählt werden, (2) einer gegebenenfalls substituierten alizyklischen Gruppe, und (3) einer alizyklischen Gruppe, deren Ringglieder mindestens ein Stickstoffatom einschließen und beliebige Atome einschließen können, die ausgewählt werden aus der aus Stickstoffatom, Sauerstoffatom, und Schwefelatom bestehenden Gruppe), und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  2. Sulfonamid-Derivate, wie in Anspruch 1 definiert, wobei R1 eine C1-C6 Alkoxygruppe ist, und R2, R3, R4, R5 und R6 gleich oder verschieden sein können und jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C1-C6 Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe darstellen, oder die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
  3. Sulfonamid-Derivate, wie in Anspruch 1 definiert, wobei R1 eine C1-C6 Alkoxygruppe ist, und R2, R3, R4, R5 und R6 gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C1-C6 Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe darstellen, und A eine gegebenenfalls substituierte fünfgliedrige heterozyklische Gruppe (mit Ausnahme von Triazolylgruppe) darstellt, deren Ringglieder mindestens ein Stickstoffatom einschließen und beliebige Atome einschließen können, die ausgewählt werden aus der aus Stickstoffatom, Sauerstoffatom und Schwefelatom bestehenden Gruppe, oder die pharmazeutischen verträglichen Salze davon.
  4. Sulfonamid-Derivate, wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, wobei A eine gegebenenfalls substituierte Isoxazolylgruppe darstellt, oder die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
  5. Sulfonamid-Derivate, wie Anspruch 4 beansprucht, wobei A eine 4-Isoxyazolylgruppe darstellt, die mindestens eine C1-C6 Alkylgruppe an der 3- und 5-Position aufweist, oder die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
  6. Sulfonamid-Derivate, wie in Anspruch 4 definiert, wobei R1 eine C1-C6 Alkylgruppe ist, die in Para-Position lokalisiert ist, und R2 bis R6 Wasserstoffatome sind, oder die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
  7. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend als aktiven Bestandteil Sulfonamid-Derivate (einschließlich den Fall, dass R1 ein Wasserstoffatom ist oder A in der allgemeinen Formel (1) eine Triazolylgruppe darstellt), wie in einem der Ansprüche 1 bis 6 definiert, oder die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
  8. Tubulin-polymerisationsinhibierendes Mittel, enthaltend als aktiven Bestandteil die Sulfonamid-Derivate (einschließlich des Falls, dass R1 ein Wasserstoffatom ist oder A in der allgemeinen Formel (1) eine Triazolylgruppe ist), wie in einem der Ansprüche 1 bis 6 definiert oder die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
  9. Antikrebs-Mittel, enthaltend als aktiven Bestandteil die Sulfonamid-Derivate (einschließlich des Falls, dass R1 ein Wasserstoffatom ist oder A in der allgemeinen Formel (1) eine Triazolylgruppe ist), wie in einem der Ansprüche 1 bis 6 definiert, oder die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
  10. Medikament zur Vorbeugung oder Heilung von Rheumatismus, enthaltend als aktiven Bestandteil die Sulfonamid-Derivate (einschließlich des Falls, dass R1 ein Wasserstoffatom ist oder A in der allgemeinen Formel (1) eine Triazolylgruppe ist), wie in einem der Ansprüche 1 bis 6 definiert, oder die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
  11. Medikament zur Vorbeugung oder Heilung von Rheumatismus, wie in Anspruch 10 definiert, wobei Rheumatismus entzündlicher Rheumatismus ist.
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