JPH0987237A - 芳香族誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 強力な細胞接着阻害作用を有し、優れた抗炎
症作用などを有する新規化合物の提供。 【解決手段】 式（Ｉ） ［式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ およびＲ⁴ は、同一または異
なって水素、低級アルキル、低級アルコキシなど、Ｒ⁵
は、水素、低級アルキルなど、Ｒ⁶ は、水素、低級アル
キルまたはカルボキシ、Ｘ¹ −Ｘ² −Ｘ³ は、ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−ＣＨ、Ｎ＝ＣＨ−ＣＨなどを表し、Ｚ¹ およびＺ²
は、共に水素を表すかＺ¹ とＺ² が一緒になって単結合
を表し、Ｖ¹ およびＶ² は、共に水素を表すかＶ¹ とＶ
² が一緒になって−ＳＯ₂ Ｎ（ＣＨ₃ ）−などを表し、
Ｗ¹ およびＷ² は、共に水素を表すかＷ¹ とＷ² が一緒
になってＯを表し、ｍ、ｎおよびｐは、同一または異な
って０または１、Ａは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁹ ）−などを
表し、Ｂは、 などを表し、Ｄは、置換もしくは非置換のアリールなど
を表す］で表される芳香族誘導体またはその薬理学的に
許容される塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、細胞接着阻害活性
を有し、抗炎症剤、抗アレルギー剤、ガン転移抑制剤、
免疫抑制剤などとして有用な芳香族誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】近年、炎症の惹起に関係する段階、即ち
血管内を流れている炎症性細胞が血管外へ浸潤し炎症部
位に遊走する過程において、炎症性細胞上および血管内
皮細胞上に発現した接着分子と総称される生体内分子が
相互に接着することが不可欠であることが明らかにされ
ている。また、この細胞接着は、免疫反応やガンの転移
などにも強く関与していることが示唆されている。従っ
て、ザ・ハンドブック・オブ・イムノファーマコロジー
・アドヒージョン・モレキュールズ（ＴＨＥ ＨＡＮＤ
ＢＯＯＫ ＯＦ ＩＭＭＵＮＯＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧ
Ｙ，ＡＤＨＥＳＩＯＮ ＭＯＬＥＣＵＬＥＳ），アカデ
ミックプレス：ロンドン（１９９４年）、臨床医のため
の実験医学シリーズ，第１８巻，細胞接着分子と疾患，
羊土社（１９９４年）などに開示されているように、細
胞接着を阻害する化合物は、炎症、アレルギー、自己免
疫疾患、ガンなどに対する治療剤として、あるいは臓器
移植時の拒絶反応の抑制剤として有用であることが期待
される。上記文献を含む種々の公知文献では、各接着分
子のモノクローナル抗体が、種々の炎症、アレルギー、
臓器移植などのモデルにおいて有効であることが明らか
にされている。しかしながら、抗体は、その抗原性や経
口吸収性の低さなどから薬剤として必ずしも満足できる
ものではない。一方、その欠点を克服すべく種々の低分
子接着阻害剤が報告されている。例えば、アニュアル・
レポーツ・イン・メディシナル・ケミストリー（Ａｎ
ｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．），第２９巻，２１５
〜２２４頁（１９９４年）、エキスパート・オピニョン
・オン・インベスティゲイショナル・ドラッグス（Ｅｘ
ｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ），第３巻，
７０９〜７２４頁（１９９４年）にはセレクチン／糖鎖
の接着を阻害する糖類が記載されている。また、エキス
パート・オピニョン・オン・インベスティゲイショナル
・ドラッグス（Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒ
ｕｇｓ），第３巻，８６１〜８６９頁（１９９４年）、
エキスパート・オピニョン・オン・セラピューティック
・パテンツ（Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎ
ｔｓ），第５巻，３５〜４０頁（１９９５年）には種々
の細胞接着阻害作用を示す低分子化合物が記載されてい
る。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、強力
な細胞接着阻害作用を有し、優れた抗炎症作用、抗アレ
ルギー作用、臓器移植時の拒絶反応の抑制作用、ガン転
移抑制作用などを有する新規化合物を提供することにあ
る。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、細胞接着
阻害剤、特に血管内皮細胞と好中球の接着を抑制する化
合物の創製を目的に研究を行った結果、ヒト臍帯静脈内
皮細胞 (ｈｕｍａｎｕｍｂｉｌｉｃａｌ ｖｅｉｎ ｄ
ｅｒｉｖｅｄ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ，
ＨＵＶＥＣ) と白血病細胞（ＨＬ６０）の接着を強力に
阻害する化合物を見い出し、本発明を完成させるに至っ
た。

【０００５】本発明は、式（Ｉ）

【０００６】

【化４】

【０００７】［式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ およびＲ⁴ は、
同一または異なって水素、低級アルキル、ヒドロキシ、
低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニ
ル、低級アルカノイル、ハロゲン、ニトロまたは−ＮＲ
⁷ Ｒ⁸ （式中、Ｒ⁷ およびＲ⁸は、同一または異なって
水素または低級アルキルを表す）を表し、Ｒ⁵ は、水
素、低級アルキル、低級シクロアルキルまたは低級シク
ロアルキルアルキルを表し、Ｒ⁶ は、水素、低級アルキ
ルまたはカルボキシを表し、Ｘ¹ −Ｘ² −Ｘ³ は、ＣＨ
＝ＣＨ−ＣＨ、Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ、ＣＨ＝Ｎ−ＣＨまたは
ＣＨ＝ＣＨ−Ｎを表し、Ｚ¹ およびＺ² は、共に水素を
表すかＺ¹ とＺ² が一緒になって単結合を表し、Ｖ¹ お
よびＶ² は、共に水素を表すかＶ¹ とＶ² が一緒になっ
て−ＳＯ₂ Ｎ（ＣＨ₃ ）−または−ＣＨ₂ Ｏ−を表し、
Ｗ¹ およびＷ² は、共に水素を表すかＷ¹ とＷ² が一緒
になってＯを表し、ｍ、ｎおよびｐは、同一または異な
って０または１を表し、Ａは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁹ ）
−、−ＣＨ₂ Ｎ（Ｒ⁹ ）−（式中、Ｒ⁹ は水素または低
級アルキルを表す）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ＝
ＣＨ−または−ＣＨ₂ ＣＨ₂ −を表し、Ｂは、

【０００８】

【化５】

【０００９】（式中、Ｒ¹⁰は、水素、低級アルキル、ヒ
ドロキシ、低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキ
シカルボニルまたは置換もしくは非置換のアリールを表
し、Ｙは、ＯまたはＳを表す）、

【００１０】

【化６】

【００１１】（式中、Ｒ¹¹は、水素、低級アルキル、ヒ
ドロキシ、低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキ
シカルボニルまたは置換もしくは非置換のアリールを表
す）または−ＣＨ（Ｒ¹²）−（式中、Ｒ¹²は、水素、置
換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非
置換のアラルキルを表す）を表し、Ｄは、置換もしくは
非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環
基または置換もしくは非置換の脂環式複素環基を表す］
で表される芳香族誘導体［以下、化合物（Ｉ）という。
他の式番号の化合物についても同様である］またはその
薬理学的に許容される塩に関する。

【００１２】

【発明の実施の形態】式（Ｉ）の各基の定義において、
低級アルキルおよび低級アルコキシ、低級アルコキシカ
ルボニル、低級アルカノイル、低級シクロアルキルアル
キルの低級アルキル部分としては、直鎖または分枝状の
炭素数１〜６の、例えばメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ
ｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルな
どがあげられ、低級シクロアルキルおよび低級シクロア
ルキルアルキルの低級シクロアルキル部分としては、炭
素数３〜８の、例えばシクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シ
クロオクチルなどがあげられる。アリールとしては、フ
ェニル、ナフチルなどがあげられ、アラルキルとして
は、炭素数７〜１５の、例えばベンジル、ナフチルメチ
ル、フェネチル、ベンズヒドリルなどがあげられる。芳
香族複素環基としては、ピリジル、ピラジニル、ピリミ
ジニル、ピリダジニル、キノリル、イソキノリル、フタ
ラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、チエニ
ル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ト
リアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリ
ル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、
プリニルなどがあげられ、脂環式複素環基としては、ピ
ロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペ
リジノ、ホモピペリジノ、ピペラジニル、ホモピペラジ
ニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピラニル、ピペリ
ジル、テトラヒドロフラニルなどがあげられる。ハロゲ
ンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味す
る。

【００１３】置換アルキルの置換基としては、例えばヒ
ドロキシ、低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキ
シカルボニル、低級アルカノイル、カルバモイル、アミ
ノ、モノあるいはジ低級アルキルアミノなどがあげられ
る。置換基の定義において、モノあるいはジ低級アルキ
ルアミノの低級アルキル部分は、前記低級アルキルと同
義であり、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル
および低級アルカノイルは、それぞれ前記と同義であ
る。置換アリール、置換アラルキル、置換芳香族複素環
基および置換脂環式複素環基の置換基としては、同一ま
たは異なって置換数１〜３の、例えば置換もしくは非置
換の低級アルキル、低級シクロアルキル、アラルキル、
ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、低
級シクロアルコキシ、低級アルケニルオキシ、低級アル
キニルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニ
ル、低級アルカノイル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、モ
ノあるいはジ低級アルキルアミノ、メルカプト、低級ア
ルキルチオ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなど
があげられる。置換基の定義において、低級アルケニル
オキシにおける低級アルケニル部分としては、直鎖また
は分枝状の炭素数２〜６の、例えばビニル、プロペニ
ル、１−ブテニル、２−ブテニル、ペンテニル、２−メ
チル−２−ブテニル、ヘキセニルなどがあげられ、低級
アルキニルオキシにおける低級アルキニル部分として
は、炭素数３〜６の、例えばプロパルギル、１−ブチニ
ル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニルなどがあげら
れる。低級シクロアルコキシの低級シクロアルキル部分
は、前記低級シクロアルキルと同義であり、低級アルキ
ルチオの低級アルキル部分は、前記低級アルキルと同義
であり、低級アルキル、低級シクロアルキル、アラルキ
ル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級
アルカノイル、ハロゲンおよびモノあるいはジ低級アル
キルアミノは、それぞれ前記と同義である。置換低級ア
ルキルおよび置換低級アルコキシの置換基としては、ヒ
ドロキシ、低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキ
シカルボニル、アミノ、モノあるいはジ低級アルキルア
ミノなどがあげられ、低級アルコキシ、低級アルコキシ
カルボニルおよびモノあるいはジ低級アルキルアミノ
は、それぞれ前記と同義である。

【００１４】化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される塩と
しては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩など
の無機酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石
酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン
酸塩などの有機酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩などの
アルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などの
アルカリ土類金属塩、アンモニウム、テトラメチルアン
モニウムなどのアンモニウム塩、モルホリン付加塩、ピ
ペリジン付加塩などの有機アミン付加塩などがあげられ
る。

【００１５】次に、化合物（Ｉ）の製造法について説明
する。方法１ 化合物（Ｉ）においてＡが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁹ ）−かつ
Ｗ¹ とＷ² が一緒になってＯである化合物（Ｉａ）は、
次の反応工程に従い製造することができる。

【００１６】

【化７】

【００１７】（式中、Ｒ¹³およびＲ¹⁴は同一または異な
って低級アルキルを表し、Ｈａｌは塩素、臭素またはヨ
ウ素を表し、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 、Ｒ
⁹ 、Ｘ ¹ −Ｘ² −Ｘ³ 、Ｚ¹ 、Ｚ² 、Ｖ¹ 、Ｖ² 、ｍ、
ｎ、ｐ、ＢおよびＤはそれぞれ前記と同義である） Ｒ¹³およびＲ¹⁴の定義における低級アルキルは前記と同
義である。

【００１８】化合物（ＩＶａ）は、公知の方法（西独特
許１，２９４，９７０、特開昭６１−１５２６７３号公
報）もしくはそれに準じて得られる化合物（ＩＩ）と１
〜５当量の化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩ
ｂ）とを、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウ
ム、水素化ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウムな
の適当な塩基の存在下、ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサンなどのエーテル類などの不活性溶
媒中、−７８℃〜用いた溶媒の沸点の間の温度で１〜４
８時間反応させることにより得ることができる。

【００１９】化合物（ＩＶｂ）は、化合物（ＩＶａ）
を、例えばパラジウム−炭素、二酸化白金、ラネーニッ
ケルなどの適当な触媒の存在下、メタノール、エタノー
ルなどのアルコール類、酢酸エチルなどのエステル類な
どの不活性溶媒中、常圧の水素雰囲気下、室温〜６０℃
の間の温度で１〜２４時間かけて還元することにより得
ることができる。

【００２０】化合物（Ｖ）は、化合物（ＩＶａ）、化合
物（ＩＶｂ）または公知の方法（特公平６−９４４６４
号公報）もしくはそれに準じて得られる化合物（ＩＶ
ｃ）を、１〜１０当量の水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、水酸化リチウムなどの適当な塩基の存在下、水を
含んだメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、
ジオキサンなどの不活性溶媒中、室温〜用いた溶媒の沸
点の間の温度で処理することにより得ることができる。

【００２１】化合物（ＶＩＩ）は、化合物（Ｖ）と公知
の方法［ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミ
ストリー（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅ
ｍ．），第２６巻，１６４３頁（１９８９年）、ＷＯ９
４−０２４７２、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケ
ミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．），第１４巻，１
０７５頁（１９７１年）、特開昭５０−１２１２７０号
公報］もしくはそれに準じて得られる化合物（ＶＩ）と
を縮合させることにより得ることができる。縮合の方法
としては、一般に行われる方法、例えば化合物（Ｖ）を
酸ハロゲン化物、混合酸無水物、ｐ−ニトロフェニルエ
ステル、ｐ−ニトロチオフェニルエステル、ペンタフル
オロフェニルエステルなどのカルボン酸の反応性誘導体
に変換した後化合物（ＶＩ）と縮合する方法、あるいは
縮合剤として１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル
カルボジイミド・塩酸塩、ヨウ化２−クロロ−１−メチ
ルピリジニウムなどを用いて化合物（Ｖ）と化合物（Ｖ
Ｉ）とを縮合する方法などがあげられる。例えば、化合
物（ＶＩＩ）は、化合物（Ｖ）を１〜２０当量の塩化チ
オニル、塩化オキザリル、五塩化リン、オキシ塩化リ
ン、三臭化リンなどのハロゲン化剤の存在下、塩化メチ
レンなどのハロゲン化炭化水素類などの不活性溶媒中、
−７８℃〜用いた溶媒の沸点の間の温度で１〜２４時間
処理することにより酸ハライドを得、次いで、該酸ハラ
イドと１〜１０当量の化合物（ＶＩ）とを、必要により
当量〜大過剰のトリエチルアミン、ピリジンなどの塩基
の存在下、さらに必要ならば触媒量〜２当量のジメチル
アミノピリジンなどの反応活性化剤の存在下、塩化メチ
レンなどのハロゲン化炭化水素類、ジメチルホルムアミ
ドなどのアミド類、テトラヒドロフラン、ジオキサンな
どのエーテル類などの不活性溶媒中、−７８℃〜用いた
溶媒の沸点の間の温度で１〜２４時間反応させることに
より得ることができる。

【００２２】化合物（ＶＩＩＩ）は、化合物（ＶＩＩ）
を用い、化合物（ＩＶａ）、化合物（ＩＶｂ）あるいは
化合物（ＩＶｃ）から化合物（Ｖ）を得る方法に準じて
得ることができる。化合物（Ｉａ）は、化合物（ＶＩＩ
Ｉ）と公知の方法［シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ），６５１頁（１９８７年）、ジャーナル・オブ・ザ
・ケミカル・ソサエティー（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．），２６４１頁（１９５４年）］もしくはそれに準
じて得られる化合物（ＩＸ）とを、化合物（Ｖ）と化合
物（ＶＩ）から化合物（ＶＩＩ）を得る方法に準じて反
応させることにより得ることができる。例えば、化合物
（ＶＩＩＩ）と化合物（ＩＸ）とを、１〜３当量の１−
（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ
イミド・塩酸塩、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイ
ミドなどの縮合剤の存在下、必要により当量〜大過剰の
トリエチルアミン、ピリジンなどの塩基の存在下、さら
に必要ならば２〜４当量の１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾールなどの反応活性化剤の存在下、ジメチルホルムア
ミドなどのアミド類、テトラヒドロフラン、ジオキサン
などのエーテル類などの不活性溶媒中、−５０℃〜室温
の間の温度で０．５〜４８時間反応させることにより得
ることができる。

【００２３】方法２ 化合物（Ｉａ）は、次の反応工程に従い製造することも
できる。

【００２４】

【化８】

【００２５】（式中、Ｒ¹⁵は低級アルキルまたは置換も
しくは非置換のアラルキルを表し、Ｒ ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、
Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 、Ｒ⁹ 、Ｒ¹⁴、Ｘ¹ −Ｘ² −Ｘ³ 、Ｚ
¹ 、Ｚ ² 、Ｖ¹ 、Ｖ² 、ｍ、ｎ、ｐ、ＢおよびＤはそれ
ぞれ前記と同義である） Ｒ¹⁵の定義における低級アルキルおよび置換もしくは非
置換のアラルキルはそれぞれ前記と同義である。

【００２６】化合物（ＸＩ）は、化合物（ＶＩ）と１〜
２当量の化合物（Ｘ）とを、触媒量〜５当量のジメチル
アミノピリジンなどの適当な塩基の存在下、塩化メチレ
ン、アセトニトリルなどの不活性溶媒中、−２０℃〜室
温の間の温度で反応させることにより得ることができ
る。化合物（ＸＩＩ）は、化合物（ＸＩ）を用い、方法
１に記載した化合物（ＩＶａ）、化合物（ＩＶｂ）ある
いは化合物（ＩＶｃ）から化合物（Ｖ）を得る方法に準
じて得ることができる。

【００２７】化合物（ＸＩＩＩ）は、化合物（ＸＩＩ）
と化合物（ＩＸ）とを、方法１に記載した化合物（ＶＩ
ＩＩ）と化合物（ＩＸ）から化合物（Ｉａ）を得る方法
に準じて反応させることにより得ることができる。化合
物（ＸＩＶ）は、化合物（ＸＩＩＩ）を通常の方法で脱
保護することにより得ることができる。例えば、Ｒ¹⁵が
ｔｅｒｔ−ブチルなどの場合、化合物（ＸＩＶ）は、化
合物（ＸＩＩＩ）を、触媒量〜大過剰の塩酸、トリフル
オロ酢酸などの酸の存在下、塩化メチレン、クロロホル
ムなどのハロゲン化炭化水素類、酢酸エチルなどのエス
テル類などの不活性溶媒中、−２０℃〜室温の間の温度
で１〜２４時間処理することにより得ることができる。
また、Ｒ¹⁵がベンジルなどの場合、化合物（ＸＩＶ）
は、適当な還元方法、例えばパラジウム−炭素、二酸化
白金、ラネーニッケルなどの触媒の存在下、必要により
触媒量〜大過剰の塩酸、酢酸などの酸の存在下、メタノ
ール、エタノールなどのアルコール類、酢酸エチルなど
のエステル類などの不活性溶媒中、常圧〜中圧の水素雰
囲気下、室温〜６０℃の間の温度で化合物（ＸＩＩＩ）
を処理することにより得ることができる。

【００２８】化合物（Ｉａ）は、化合物（ＸＩＶ）と化
合物（Ｖ）とを、方法１に記載した化合物（Ｖ）と化合
物（ＶＩ）から化合物（ＶＩＩ）を得る方法に準じて反
応させることにより得ることができる。

【００２９】方法３ 化合物（Ｉ）においてＡが−ＣＨ₂ ＮＨ−かつＷ¹ とＷ
² が一緒になってＯである化合物（Ｉｂａ）は、次の反
応工程に従い製造することができる。

【００３０】

【化９】

【００３１】（式中、Ｒ¹⁶は低級アルキルを表し、
Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 、Ｒ ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ
¹⁵、Ｘ¹ −Ｘ² −Ｘ³ 、Ｚ¹ 、Ｚ² 、Ｖ¹ 、Ｖ² 、ｍ、
ｎ、ｐ、ＢおよびＤはそれぞれ前記と同義である） Ｒ¹⁶の定義における低級アルキルは前記と同義である。
化合物（ＸＶ）は、化合物（ＩＶ）を、通常の方法で還
元することにより得ることができる。例えば、化合物
（ＸＶ）は、化合物（ＩＶ）を、０．５〜１０当量の水
素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミ
ニウムなどの還元剤の存在下、ジエチルエーテル、テト
ラヒドロフランなどのエーテル類などの不活性溶媒中、
−７０℃〜用いた溶媒の沸点の間の温度で０．５〜２４
時間処理することにより得ることができる。

【００３２】化合物（ＸＶＩ）は、化合物（ＸＶ）と化
合物（ＸＩ）の中でＲ⁹ が水素である化合物（ＸＩａ）
とを、１〜２当量のトリフェニルホスフィンおよびアゾ
ジカルボン酸ジエステルの存在下、ベンゼン、トルエン
などの芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキ
サンなどのエーテル類などの不活性溶媒中、０℃〜室温
の間の温度で１〜２４時間反応させることにより得るこ
とができる。

【００３３】化合物（ＸＶＩＩ）は、化合物（ＸＶＩ）
を用い、方法１に記載した化合物（ＩＶａ）、化合物
（ＩＶｂ）あるいは化合物（ＩＶｃ）から化合物（Ｖ）
を得る方法に準じて加水分解を行い、次いで得られたカ
ルボン酸と化合物（ＩＸ）とを、方法１に記載した化合
物（ＶＩＩＩ）と化合物（ＩＸ）から化合物（Ｉａ）を
得る方法に準じて反応させることにより得ることができ
る。

【００３４】化合物（Ｉｂａ）は、化合物（ＸＶＩＩ）
を用い、方法２に記載した化合物（ＸＩＩＩ）から化合
物（ＸＩＶ）を得る方法に準じて得ることができる。

【００３５】方法４ 化合物（Ｉ）においてＡが−ＣＨ₂ Ｎ（Ｒ^9a）−（式
中、Ｒ^9aはＲ⁹ の定義の中の低級アルキルを表す）かつ
Ｗ¹ とＷ² が一緒になってＯである化合物（Ｉｂｂ）
は、次の反応工程に従い製造することができる。

【００３６】

【化１０】

【００３７】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、
Ｒ⁶ 、Ｒ^9a、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｘ¹ −Ｘ²−Ｘ³ 、Ｚ¹ 、Ｚ
² 、Ｖ¹ 、Ｖ² 、ｍ、ｎ、ｐ、Ｂ、ＤおよびＨａｌはそ
れぞれ前記と同義である） 化合物（ＸＶＩＩＩ）は、化合物（ＸＶＩ）を用い、方
法２に記載した化合物（ＸＩＩＩ）から化合物（ＸＩ
Ｖ）を得る方法に準じて得ることができる。

【００３８】化合物（ＸＸ）は、化合物（ＸＶＩＩＩ）
を通常の方法でアルキル化することにより得ることがで
きる。例えば、化合物（ＸＸ）は、化合物（ＸＶＩＩ
Ｉ）を、水素化ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウ
ムなどの適当な塩基の存在下、テトラヒドロフラン、
１，４−ジオキサンなどのエーテル類、ジメチルホルム
アミド、ジメチルアセトアミドなどのアミド類などの不
活性溶媒中、−２０℃〜室温の間の温度で０．５〜２時
間処理した後に、化合物（ＸＩＸ）と−２０℃〜室温の
間の温度で１〜２４時間反応させることにより得ること
ができる。

【００３９】化合物（Ｉｂｂ）は、化合物（ＸＸ）を用
い、方法１に記載した化合物（ＩＶａ）、化合物（ＩＶ
ｂ）あるいは化合物（ＩＶｃ）から化合物（Ｖ）を得る
方法に準じて加水分解を行い、次いで得られたカルボン
酸と化合物（ＩＸ）とを、方法１に記載した化合物（Ｖ
ＩＩＩ）と化合物（ＩＸ）から化合物（Ｉａ）を得る方
法に準じて反応させることにより得ることができる。

【００４０】方法５ 化合物（Ｉ）においてＡが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁹ ）−かつ
Ｗ¹ およびＷ² が共に水素である化合物（Ｉｃ）は、次
の反応工程に従い製造することができる。

【００４１】

【化１１】

【００４２】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、
Ｒ⁶ 、Ｒ⁹ 、Ｒ¹⁴、Ｘ¹ −Ｘ² −Ｘ³、Ｚ¹ 、Ｚ² 、Ｖ
¹ 、Ｖ² 、ｍ、ｎ、ｐ、ＢおよびＤはそれぞれ前記と同
義である） 化合物（ＸＸＩ）は、化合物（ＶＩＩ）を、水素化リチ
ウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウムな
どの適当な還元剤の存在下、テトラヒドロフラン、ジオ
キサンなどのエーテル類などの不活性溶媒中、−７８〜
０℃の間の温度で０．５〜２４時間かけて還元すること
により得ることができる。

【００４３】化合物（ＸＸＩＩ）は、化合物（ＸＸＩ）
を酸化することにより得ることができる。酸化法として
は、一般に行われる方法、例えば塩化オキザリル／ジメ
チルスルホキシド／トリエチルアミンによる方法、１，
３−ジシクロヘキシルウレア／ジメチルスルホキシド／
ピリジン／トリフルオロ酢酸による方法などのジメチル
スルホキシドを用いる方法、酸化クロムを用いる方法な
どがあげられる。例えば、化合物（ＸＸＩＩ）は、１〜
３当量の塩化オキザリルとジメチルスルホキシドとを、
塩化メチレンなどの不活性溶媒中、−７０〜−５０℃の
間の温度で５〜３０分間反応させ、得られた反応活性種
を単離することなく、化合物（ＸＸＩ）と同温度で２０
〜４０分間反応させ、次いで、２〜１０当量のトリエチ
ルアミンの存在下、−５０〜−２０℃の間の温度で１０
〜３０分間処理することにより得ることができる。

【００４４】化合物（ＸＸＩＩ）の中でＢが−ＣＨ（Ｒ
¹²）−以外の基かつｎが０である化合物（ＸＸＩＩａ）
は、上述の酸化法に加え、化合物（ＸＸＩ）の中でＢが
−ＣＨ（Ｒ¹²）−以外の基かつｎが０である化合物（Ｘ
ＸＩａ）を、当量〜大過剰の活性二酸化マンガンなどの
存在下、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類、
クロロホルム、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン
などのハロゲン化炭化水素類、ヘキサン、シクロヘキサ
ンなどの炭化水素類などの不活性溶媒中、室温〜用いた
溶媒の沸点の間の温度で５〜４８時間処理することによ
っても得ることができる。

【００４５】化合物（Ｉｃ）は、化合物（ＸＸＩＩ）か
ら通常の方法により得ることができる。例えば、化合物
（Ｉｃ）の中でＲ⁵ が水素である化合物（Ｉｃａ）は、
化合物（ＸＸＩＩ）と化合物（ＩＸ）の中でＲ⁵ が水素
である化合物（ＩＸａ）とを、必要により１０〜１００
％重量のモルキュラーシーブスの存在下、さらに必要な
らば当量〜大過剰のトリエチルアミン、ジイソプロピル
エチルアミンなどの塩基の存在下、メタノール、エタノ
ールなどのアルコール類、ベンゼン、キシレンなどの芳
香族炭化水素類などの不活性溶媒中、室温〜用いた溶媒
の沸点の間の温度で６〜２４時間反応させ、次いで、
０．５〜５当量の水素化ホウ素ナトリウム、水素化シア
ノホウ素ナトリウムなどの適当な還元剤の存在下、０℃
〜室温の間の温度で３０分〜２４時間処理することによ
り得ることができる。また、化合物（Ｉｃ）の中でＲ⁵
が水素以外の基である化合物（Ｉｃｂ）は、化合物（Ｘ
ＸＩＩ）と化合物（ＩＸ）の中でＲ⁵ が水素以外の基で
ある化合物（ＩＸｂ）とを、１〜５当量の水素化シアノ
ホウ素ナトリウムなどの適当な還元剤の存在下、メタノ
ール、エタノールなどのアルコール類などの不活性溶媒
中、酸性条件下、好ましくはｐＨ４前後で、０℃〜室温
の間の温度で５〜２４時間反応させることにより得るこ
とができる。

【００４６】方法６ 化合物（Ｉ）においてＡが−ＣＨ₂ Ｎ（Ｒ⁹ ）−かつＷ
¹ およびＷ² が共に水素である化合物（Ｉｄ）は、次の
反応工程に従い製造することができる。

【００４７】

【化１２】

【００４８】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、
Ｒ⁶ 、Ｒ⁹ 、Ｒ^9a、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｘ¹−Ｘ² −Ｘ³ 、Ｚ
¹ 、Ｚ² 、Ｖ¹ 、Ｖ² 、ｍ、ｎ、ｐ、ＢおよびＤはそれ
ぞれ前記と同義である） 化合物（ＸＸＩＩＩ）の中でＲ⁹ が水素である化合物
（ＸＸＩＩＩａ）は、化合物（ＸＶＩ）を方法５に記載
した化合物（ＶＩＩ）から化合物（ＸＸＩ）を得る方法
に準じて還元し、次いで、得られた生成物を方法２に記
載した化合物（ＸＩＩＩ）から化合物（ＸＩＶ）を得る
方法に準じて脱保護することにより得ることができる。
また、化合物（ＸＸＩＩＩ）の中でＲ⁹ が低級アルキル
である化合物（ＸＸＩＩＩｂ）は、化合物（ＸＸ）を用
い、方法５に記載した化合物（ＶＩＩ）から化合物（Ｘ
ＸＩ）を得る方法に準じて得ることができる。

【００４９】化合物（ＸＸＩＶ）は、化合物（ＸＸＩＩ
Ｉ）を用い、方法５に記載した化合物（ＸＸＩ）から化
合物（ＸＸＩＩ）を得る方法に準じて得ることができ
る。化合物（Ｉｄ）は、化合物（ＸＸＩＶ）と化合物
（ＩＸ）とを、方法５に記載した化合物（ＸＸＩＩ）と
化合物（ＩＸ）から化合物（Ｉｃ）を得る方法に準じて
反応させることにより得ることができる。

【００５０】方法７ 化合物（Ｉ）においてＡが−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−かつＷ
¹ とＷ² が一緒になってＯである化合物（Ｉｅａ）およ
びＡが−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−かつＷ¹ およびＷ ² が共に
水素である化合物（Ｉｅｂ）は、次の反応工程に従い製
造することができる。

【００５１】

【化１３】

【００５２】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、
Ｒ⁶ 、Ｒ¹⁴、Ｘ¹ −Ｘ² −Ｘ³ 、Ｚ¹、Ｚ² 、Ｖ¹ 、Ｖ
² 、ｍ、ｎ、ｐ、ＢおよびＤはそれぞれ前記と同義であ
る） 化合物（ＸＸＶ）は、化合物（Ｖ）を用い、一般に行な
われる方法、例えばカルボン酸をアシルアジド経由でイ
ソシアネート化し、次いでアミンを反応させる方法、カ
ルボン酸を一級アミドに導いた後、臭素／水酸化ナトリ
ウムでイソシアネート化し、次いでアミンを反応させる
方法などにより得ることができる。例えば、化合物（Ｘ
ＸＶ）は、化合物（Ｖ）と１〜５当量のジフェニルホス
ホリルアジドとを、１〜５当量のトリエチルアミン、ジ
イソプロピルアミンなどの適当な塩基の存在下、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどのアミド
類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水
素類などの不活性溶媒中、室温〜用いた溶媒の沸点の間
の温度で１〜７時間反応させることによりイソシアネー
トを得、次いでこれを単離することなく化合物（ＶＩ）
の中でＲ⁹ が水素である化合物（ＶＩａ）と５０℃〜用
いた溶媒の沸点の間の温度で１〜３時間反応させること
により得ることができる。

【００５３】化合物（Ｉｅａ）は、方法１に記載した化
合物（ＶＩＩ）から化合物（Ｉａ）を得る方法に準じ
て、化合物（ＸＸＶ）を加水分解して化合物（ＸＸＶ
Ｉ）を得、次いで化合物（ＸＸＶＩ）と化合物（ＩＸ）
とを反応させることにより得ることができる。化合物
（Ｉｅｂ）は、化合物（ＸＸＶ）を用い、方法５に記載
した化合物（ＶＩＩ）から化合物（Ｉｃ）を得る方法に
準じて化合物（ＸＸＶ）のエステル基の還元、酸化を行
い化合物（ＸＸＶＩＩ）を得、次いで化合物（ＸＸＶＩ
Ｉ）と化合物（ＩＸ）との縮合、還元を行うことにより
得ることができる。

【００５４】方法８ 化合物（Ｉ）においてＡが−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ
₂ ＣＨ₂ −かつＢが

【００５５】

【化１４】

【００５６】（式中、Ｒ¹⁰およびＹはそれぞれ前記と同
義である）かつＷ¹ とＷ² が一緒になってＯである化合
物（Ｉｆａ）およびＡが−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ₂
ＣＨ₂−かつＢが

【００５７】

【化１５】

【００５８】（式中、Ｒ¹⁰およびＹはそれぞれ前記と同
義である）かつＷ¹ およびＷ² が共に水素である化合物
（Ｉｆｂ）は、次の反応工程に従い製造することができ
る。

【００５９】

【化１６】

【００６０】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、
Ｒ⁶ 、Ｒ¹⁰、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｘ¹ −Ｘ²−Ｘ³ 、Ｚ¹ 、Ｚ
² 、Ｖ¹ 、Ｖ² 、ｍ、ｎ、ｐ、ＤおよびＨａｌはそれぞ
れ前記と同義である） 化合物（ＸＸＩＸ）は、公知の方法［ジャーナル・オブ
・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．），第３２巻，１８２０頁（１９８９年）］もしく
はそれに準じて得られる化合物（ＸＸＶＩＩＩ）を用
い、方法１に記載した化合物（ＩＶａ）、化合物（ＩＶ
ｂ）あるいは化合物（ＩＶｃ）から化合物（Ｖ）を得る
方法に準じて得ることができる。

【００６１】化合物（ＸＸＸ）は、化合物（ＸＸＩＸ）
の反応性誘導体とアンモニアとを反応させることにより
得ることができる。化合物（ＸＸＩＸ）の反応性誘導体
としては、酸ハロゲン化物、混合酸無水物、ｐ−ニトロ
フェニルエステル、ｐ−ニトロチオフェニルエステル、
ペンタフルオロフェニルエステルなどがあげられる。例
えば、化合物（ＸＸＸ）は、化合物（ＸＸＩＸ）を、１
〜２０当量の塩化チオニル、塩化オキザリル、五塩化リ
ン、オキシ塩化リン、三臭化リンなどのハロゲン化剤の
存在下、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類など
の不活性溶媒中、−７８℃〜用いた溶媒の沸点の間の温
度で１〜２４時間処理することにより酸ハライドを得、
次いで、該酸ハライドと当量から大過剰のアンモニア水
あるいはアンモニアガスとを、塩化メチレンなどのハロ
ゲン化炭化水素類、ジメチルホルムアミドなどのアミド
類、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類
などの不活性溶媒中、−７８℃〜室温の間の温度で１〜
２４時間反応させることにより得ることができる。

【００６２】ＹがＯである化合物（Ｉｆａ）は、以下の
工程により得ることができる。化合物（ＸＸＸＩＶ）の
中でＹがＯである化合物（ＸＸＸＩＶａ）は、化合物
（ＸＸＸ）と化合物（ＸＸＸＩＩ）とを、必要により当
量〜大過剰のトリエチルアミン、ジイソプロピルエチル
アミンなどの塩基の存在下、メタノール、エタノールな
どのアルコール類、ジメチルホルムアミドなどのアミド
類などの不活性溶媒中、室温〜用いた溶媒の沸点の間の
温度で２〜８時間反応させることにより得ることができ
る。ここで、原料化合物（ＸＸＸＩＩ）は、公知の方法
［ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエテ
ィー（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．），第７７巻，６
７０頁（１９５５年）、シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ），第６巻，５０９頁（１９９０年）］もしくはそれ
に準じて得られる化合物（ＸＸＸＩ）を、１〜１．５当
量の臭素、塩素などの適当なハロゲン化剤の存在下、四
塩化炭素、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類な
どの不活性溶媒中、−２０℃〜室温の間の温度でハロゲ
ン化することにより得ることができる。

【００６３】化合物（Ｉｆａ）は、化合物（ＸＸＸＩＶ
ａ）を用い、方法１に記載した化合物（ＶＩＩ）から化
合物（Ｉａ）を得る方法あるいは方法７に記載した化合
物（ＸＸＶ）から化合物（Ｉｅｂ）を得る方法に準じて
得ることができる。ＹがＳである化合物（Ｉｆｂ）は、
以下の工程により得ることができる。化合物（ＸＸＸＩ
Ｖ）の中でＹがＳである化合物（ＸＸＸＩＶａ）は、化
合物（ＸＸＸ）を、１〜１０当量の２，４−ビス（４−
メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホス
フェタン−２，４−ジスルフィド（Ｌａｗｅｓｓｏｎ試
薬）などの存在下、ベンゼン、トルエン、キシレンなど
の芳香族炭化水素類、塩化メチレン、１，２−ジクロロ
エタンなどのハロゲン化炭化水素類などの不活性溶媒
中、室温〜用いた溶媒の沸点の間の温度で１〜２４時間
処理することにより化合物（ＸＸＸＩＩＩ）を得、次い
で、化合物（ＸＸＸＩＩＩ）を用い、上述の化合物（Ｘ
ＸＸ）から化合物（Ｉｆａ）を得る方法に準じて得るこ
とができる。

【００６４】上記製造法における中間体および目的化合
物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば濾過、
抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフ
ィーなどに付して精製単離することができる。また、中
間体においては、特に精製することなく次の反応に供す
ることも可能である。化合物（Ｉ）の塩を取得したいと
き、化合物（Ｉ）が塩の形で得られる場合には、そのま
ま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合に
は、化合物（Ｉ）を適当な溶媒に溶解または懸濁させ
て、適当な酸または塩基を加えることにより塩を形成さ
せ単離すればよい。

【００６５】また、化合物（Ｉ）およびその薬理学的に
許容される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で
存在することもあるが、これら付加物も本発明に包含さ
れる。上記製造法によって得られる化合物（Ｉ）の具体
例を第１表に示す。

【００６６】

【表１】

【００６７】

【表２】

【００６８】

【表３】

【００６９】

【表４】

【００７０】

【表５】

【００７１】

【表６】

【００７２】

【表７】

【００７３】

【表８】

【００７４】

【表９】

【００７５】

【表１０】

【００７６】次に、化合物（Ｉ）の薬理作用について試
験例により具体的に説明する。 試験例 細胞接着阻害作用試験 ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）は、Ｆ１２Ｋ培地
（大日本製薬）に１０％ウシ胎児血清［ＦＢＳ; ライフ
テックオリエンタル（株）］、内皮細胞成長因子［Ｅｎ
ｄｏｔｈｅｒｉａｌ ｃｅｌｌ ｇｒｏｗｔｈ ｓｕｐ
ｐｌｅｍｅｎｔ，ＥＣＧＳ; コスモ・バイオ（株）］
（３０μｇ／ｍｌ）、ヘパリン（和光純薬）（１００μ
ｇ／ｍｌ）、ペニシリン（１００Ｕ／ｍｌ）およびスト
レプトマイシン（１００μｇ／ｍｌ）を添加した培地を
用いて培養した。ヒト白血病細胞（ＨＬ６０）は、１０
％ＦＢＳ、ペニシリン（１００Ｕ／ｍｌ）およびストレ
プトマイシン（１００μｇ／ｍｌ）を添加したＲＰＭＩ
−１６４０培地を用いて培養した。ＨＬ６０細胞に３−
（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−
ジフェニルテトラゾリウムブロマイド（ＭＴＴ; シグマ
社）（１ｍｇ／ｍｌ）を添加して３０分間反応させて標
識した。ＨＵＶＥＣをコラーゲンコートした９６穴マイ
クロプレートで上記の条件下培養し、コンフルエントの
状態になった時点で腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）α（１０Ｕ
／ｍｌ）で刺激した。刺激時に種々の濃度の薬物を添加
した。４時間後、ＭＴＴ標識したＨＬ６０細胞を２×１
０⁵ 細胞添加し、さらに３０分間インキュベートして細
胞を接着させた。非接着細胞を洗浄後、ジメチルスルホ
キシドを添加してＭＴＴ色素を溶解し、５４０ｎｍの吸
収をマイクロプレートリーダーで測定した。阻害率は、
ＴＮＦαで刺激したＨＵＶＥＣに対するＨＬ６０細胞の
接着量および非刺激下のＨＵＶＥＣに対するＨＬ６０細
胞の接着量をそれぞれ最大接着量および最小接着量とし
て、薬剤存在下でのＨＬ６０細胞の接着量から次式に従
い算出した。

【００７７】阻害率（％）＝［１−（Ｐ₂ −Ｐ₀ ）／
（Ｐ₁ −Ｐ₀ ）］×１００ Ｐ₀ ：非刺激下のＨＵＶＥＣに対するＨＬ６０細胞の接
着量 Ｐ₁ ：ＴＮＦαで刺激したＨＵＶＥＣに対するＨＬ６０
細胞の接着量 Ｐ₂ ：薬剤存在下でのＨＬ６０細胞の接着量 ５０％阻害濃度（ＩＣ₅₀値）は、最小二乗法で近似した
曲線から求めた。

【００７８】結果を第２表に示す。

【００７９】

【表１１】

【００８０】

【表１２】

【００８１】第２表から明らかなように、本発明により
得られる化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される
塩は、優れた細胞接着阻害作用を有している。化合物
（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、そのまま
単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製
剤として提供するのが好ましい。また、それら医薬製剤
は、動物および人に使用されるものである。

【００８２】本発明に係わる医薬製剤は、活性成分とし
て化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩を単
独で、あるいは任意の他の治療のための有効成分との混
合物として含有することができる。また、それら医薬製
剤は、活性成分を薬理学的に許容される一種もしくはそ
れ以上の担体と一緒に混合し、製剤学の技術分野におい
てよく知られている任意の方法により製造される。

【００８３】投与経路は、治療に際し最も効果的なもの
を使用するのが好ましく、経口または例えば、直腸内、
口腔内、皮下、筋肉内および静脈内などの非経口をあげ
ることができる。投与形態としては、カプセル剤、錠
剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、乳剤、座剤、注射剤、
軟膏、テープ剤などがある。

【００８４】経口投与に適当な、例えば乳剤およびシロ
ップ剤のような液体調製物は、水、ショ糖、ソルビッ
ト、果糖などの糖類、ポリエチレングリコール、プロピ
レングリコールなどのグリコール類、ゴマ油、オリーブ
油、大豆油などの油類、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステ
ル類などの防腐剤、ストロベリーフレーバー、ペパーミ
ントなどのフレーバー類などを使用して製造できる。ま
た、カプセル剤、錠剤、散剤および顆粒剤などは、乳
糖、ブドウ糖、ショ糖、マンニットなどの賦形剤、澱
粉、アルギン酸ソーダなどの崩壊剤、ステアリン酸マグ
ネシウム、タルクなどの滑沢剤、ポリビニルアルコー
ル、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチンなどの結
合剤、脂肪酸エステルなどの界面活性剤、グリセリンな
どの可塑剤などを用いて製造できる。

【００８５】非経口投与に適当な製剤は、好ましくは受
容者の血液と等張である活性化合物を含む滅菌水性製剤
からなる。例えば、注射剤は、塩溶液、ブドウ糖溶液ま
たは塩水とブドウ糖溶液の混合物からなる担体などを用
いて注射用の溶液を調製する。腸内投与のための製剤
は、通常の担体、例えばカカオ脂、水素化脂肪または水
素化カルボン酸などの担体を用いて調製され、座剤とし
て提供される。

【００８６】局所製剤は、活性化合物を１種もしくはそ
れ以上の媒質、例えば鉱油、石油、多価アルコールまた
は局所医薬製剤に使用される他の基剤中に溶解または懸
濁して調製される。また、これら非経口剤においても、
経口剤で例示した希釈剤、香料、防腐剤（抗酸化剤を含
む）、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、
可塑剤などから選択される１種もしくはそれ以上の補助
成分を添加することもできる。

【００８７】化合物（Ｉ）もしくはその薬理学的に許容
される塩の有効用量および投与回数は、投与形態、患者
の年令、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度に
より異なるが、通常投与量は、１日当たり、０．１〜１
００００ｍｇ／人、好ましくは１〜１０００ｍｇであ
り、投与回数は１日１回または分割して投与するのが好
ましい。

【００８８】以下に、実施例および参考例を示す。

【００８９】

【実施例】

実施例１ Ｎ−｛４−［［２−（３−インドリル）エチルアミノ］
カルボニル］−２−チアゾリル｝−３，３−ジフェニル
−２−プロペンアミド（化合物１８） 参考例１で得られる２−［（３，３−ジフェニル−２−
プロペノイル）アミノ］チアゾール−４−カルボン酸1.
39 g (3.97 mmol)のテトラヒドロフラン (THF)50 mL溶
液にトリエチルアミン2.2 mL (15.78 mmol) を加え、氷
冷下、クロロギ酸エチル0.4 mL (4.18 mmol)を滴下し、
1 時間攪拌した。次いで、トリプタミン640 mg (3.99 m
mol)のTHF 10 mL 溶液を滴下し、さらに1 時間15分攪拌
した。反応液を減圧下濃縮後、残渣に塩化メチレンを加
え、1 N 塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順に洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去
後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ
ロホルム：メタノール＝５０：１）で精製し、得られた
粗結晶をイソプロピルエーテルでトリチュレーションす
ることにより、化合物１８, 1.71 g (87.7%)を白色結晶
物として得た。

【００９０】 融点: 125-127 ℃ (ジイソプロピルエーテル) 元素分析: 0.2 水和物として C₂₉H₂₄N₄O₂S ・0.2H₂O 計算値 (%): C 70.20, H 4.96, N 11.29 実測値 (%): C 70.15, H 5.42, N 11.04 FABMS (m/z): 493 (M ⁺ +1)¹ H NMR (CDCl₃) δ 8.61 (1H, bs), 8.07 (1H, bs),
7.66 (1H, s), 7.61 (1H,d, J = 7.9), 7.25-7.45 (11
H, m), 7.20 (1H, m), 7.12 (1H, m), 6.98 (1H,d, J =
2.3), 6.47 (1H, s), 3.69 (2H, ABq, J = 13.2, 6.
9), 3.00 (2H, t, J= 6.9). 以下の実施例２〜４２では、対応するカルボン酸および
アミンを用い、実施例１とほぼ同様の方法により目的化
合物を得た。

【００９１】実施例２ Ｎ−｛４−［［２−（３−インドリル）エチルアミノ］
カルボニル］−２−チアゾリル｝−［６，１１−ジヒド
ロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１（６Ｈ）−イリ
デン］アセトアミド（化合物１：オキセピン11位におけ
る幾何異性体１：９の混合物） 融点: 166-168 ℃ (酢酸エチル／ジイソプロピルエーテ
ル) 元素分析: C₃₀H₂₄N₄O₃S 計算値 (%): C 68.04, H 4.76, N 10.58 実測値 (%): C 68.28, H 5.00, N 10.37 FABMS (m/z): 521 (M ⁺ +1)¹ H NMR (CDCl₃) δ 9.10 (1H, s), 8.04 (1H, bs), 6.
7-7.7 (15H, m), 6.40 (1H, s), 5.18 (2H, bs), 3.68
(2H, q, J = 6.2), 2.96 (2H, t, J = 5.6).

【００９２】実施例３ Ｎ−｛４−［［２−（３−インドリル）エチルアミノ］
カルボニル］−２−オキサゾリル｝−［６，１１−ジヒ
ドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１（６Ｈ）−イ
リデン］アセトアミド（化合物２：オキセピン11位にお
ける幾何異性体１：２の混合物） 融点: 133-136 ℃ (酢酸エチル／ジイソプロピルエーテ
ル) 元素分析: 1 水和物として C₃₀H₂₄N₄O₄・ H₂O 計算値 (%): C 68.95, H 5.01, N 10.72 実測値 (%): C 68.99, H 4.79, N 10.93 FABMS (m/z): 505 (M ⁺ +1)¹ H NMR (CDCl₃) δ 8.87 (1H, bd, J = 4.0), 8.13 (1
H, bs), 7.83および7.81(計1H, s), 7.55 (1H, d, J =
7.4), 7.05-7.40 (8H, m), 6.99 (1H, m), 6.86(3H,
m), 6.53 (1H, s), 5.29 (2H, bs), 3.64 (2H, ABq, J
= 6.9, 13.4), 2.97 (2H, t, J = 6.9).

【００９３】実施例４ Ｎ−｛４−［［２−（３−インドリル）エチルアミノ］
カルボニル］−２−チアゾリル｝−［６−メチル−５，
５−ジオキシジベンゾ［ｃ，ｆ］［１，２］チアゼピン
−１１（６Ｈ）−イリデン］アセトアミド（化合物３：
単一の幾何異性体） 融点: 180-183 ℃ (イソプロパノール／エタノール) 元素分析: 0.5 水和物として C₃₀H₂₅N₅O₄S₂・0.5H₂O 計算値 (%): C 60.80, H 4.42, N 11.82 実測値 (%): C 60.81, H 4.30, N 11.50 FABMS (m/z): 584 (M ⁺ +1)¹ H NMR (DMSO-d₆) δ 12.50 (1H, s), 10.74 (1H, s),
7.81 (3H, m), 7.74 (1H, s), 7.66 (2H, m), 7.58 (1
H, d, J = 7.9), 7.50 (2H, m), 7.35 (3H, m),7.16 (1
H, d, J = 2.0), 7.07 (1H, m), 6.98 (1H, t, J = 6.
9), 6.85 (1H, s), 3.65 (2H, ABq, J = 13.4, 6.9),
3.31 (3H, s), 2.96 (2H, t, J = 6.9).

【００９４】実施例５ Ｎ−｛４−［［２−（１−メチル−２−ピロリル）エチ
ルアミノ］カルボニル］−２−チアゾリル｝−［６，１
１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１（６
Ｈ）−イリデン］アセトアミド（化合物４：オキセピン
11位における幾何異性体１：９の混合物） 融点: 192-193 ℃ (ジイソプロピルエーテル／酢酸エチ
ル) 元素分析: 0.2水和物として C₂₇H₂₄N₄O₃S ・0.2H₂O 計算値 (%): C 66.43, H 5.04, N 11.48 実測値 (%): C 66.48, H 4.93, N 11.14 FABMS (m/z): 485 (M ⁺ +1)¹ H NMR (CDCl₃) δ 9.00 (1H, bs), 7.70 (1H, s), 7.
43 (2H, m), 7.36 (3H,m), 7.24 (2H, m), 6.94 (1H,
m), 6.86 (1H, m), 6.59 (1H, m), 6.45 (1H, s), 6.09
(1H, m), 5.95 (1H, m), 5.26 (2H, bs), 3.61 (2H, A
Bq, J = 6.9, 13.4), 3.53 (3H, s), 2.82 (2H, ABq, J
= 6.9, 13.4).

【００９５】実施例６ Ｎ−｛４−［［２−（１−メチル−２−ピロリジニル）
エチルアミノ］カルボニル］−２−チアゾリル｝−
［６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−
１１（６Ｈ）−イリデン］アセトアミド・塩酸塩（化合
物５：オキセピン11位における幾何異性体１：６の混合
物）塩酸塩の調製 （以下の実施例においても同様にして塩を
調製した） 化合物５の遊離塩基0.76 g (1.45 mmol)をエタノールに
溶解し、3.6 M 塩酸／エタノール溶液6.1 mLを加えた。
析出した白色結晶を濾取し、エタノールで洗浄すること
により、化合物５の塩酸塩0.44 g (53.6%)を得た。

【００９６】融点: 180-183 ℃ (塩酸塩: エタノール) 元素分析: 1 塩酸塩・2.5水和物として C₂₇H₂₈N₄O₃S ・
HCl ・2.5H₂O 計算値 (%): C 56.88, H 6.01, N 9.83 実測値 (%): C 57.21, H 5.67, N 10.14 FABMS (m/z): 489 (M ⁺ +1)¹ H NMR (遊離塩基: CDCl₃) δ 7.71 および7.67 (計1
H, s), 7.53 (1H, bt, J= 5.4), 7.39 (6H, m), 7.23
(1H, m), 7.94 (1H, m), 6.84 (1H, m), 6.59および6.2
4 (計1H, s), 5.25 (2H, bs), 3.54 (1H, m), 3.37 (1
H, m), 3.13 (1H, m), 2.35 および2.33 (計3H, s), 2.
26 (2H, m), 1.95 (2H, m), 1.74 (2H, m),1.60 (2H,
m).

【００９７】実施例７ Ｎ−｛４−［［２−（１−ピロリジニル）エチルアミ
ノ］カルボニル］−２−チアゾリル｝−［６，１１−ジ
ヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１（６Ｈ）−
イリデン］アセトアミド・塩酸塩（化合物６：オキセピ
ン11位における幾何異性体１：５の混合物） 融点: 178-180 ℃ (塩酸塩: エタノール) 元素分析: 1 塩酸塩・2水和物として C₂₆H₂₆N₄O₃S ・ HC
l ・2H₂O 計算値 (%): C 57.08, H 5.71, N 10.24 実測値 (%): C 56.92, H 5.38, N 10.32 FABMS (m/z): 475 (M ⁺ +1)¹ H NMR (遊離塩基: CDCl₃) δ 7.67 および7.64 (計1
H, s), 7.47 (1H, bt, J= 5.4), 7.31 (7H, m), 6.95
(1H, m), 6.82 (1H, m), 6.35および5.99 (計1H,s), 5.
08 (2H, bs), 3.56 (2H, ABq, J = 5.4, 11.4), 2.77
(3H, ABq, J = 5.4, 11.4), 2.69 (4H, bs), 1.88 (4H,
bs).

【００９８】実施例８ Ｎ−｛４−［［２−（ｐ−トリル）エチルアミノ］カル
ボニル］−２−チアゾリル｝−［６，１１−ジヒドロジ
ベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１（６Ｈ）−イリデ
ン］アセトアミド（化合物７：オキセピン11位における
幾何異性体１：２の混合物） 融点: 206-207 ℃ (ジイソプロピルエーテル／酢酸エチ
ル) 元素分析: C₂₉H₂₅N₃O₃S 計算値 (%): C 70.28, H 5.08, N 8.48 実測値 (%): C 70.13, H 5.27, N 8.27 FABMS (m/z): 496 (M ⁺ +1)¹ H NMR (CDCl₃) δ 9.00 および8.02 (計1H, bs), 7.7
3 および7.69 (計1H, s), 7.43 (1H, m), 7.38 (3H,
m), 7.26 (2H, m), 7.09 (4H, m), 7.06 (1H, m),6.93
(1H, m), 6.86 (1H, m), 6.48および6.19 (計1H, s),
5.27 (2H, bs), 3.60 (2H, ABq, J = 6.9, 13.2), 2.81
(2H, t, J = 6.9), 2.33 (3H, s).

【００９９】実施例９ Ｎ−｛４−［［２−（２−メトキシフェニル）エチルア
ミノ］カルボニル］−２−チアゾリル｝−［６，１１−
ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１（６Ｈ）
−イリデン］アセトアミド（化合物８：オキセピン11位
における幾何異性体１：２の混合物） 融点: 134-134.5 ℃ (ジイソプロピルエーテル／酢酸エ
チル) 元素分析: C₂₉H₂₅N₃O₄S 計算値 (%): C 68.08, H 4.93, N 8.21 実測値 (%): C 68.19, H 5.14, N 8.14 FABMS (m/z): 512 (M ⁺ +1)¹ H NMR (CDCl₃) δ 9.01 および8.95 (計1H, bs), 7.7
1 および7.68 (計1H, s), 7.36 (5H, m), 7.28 (1H,
m), 7.18 (1H, m), 7.11 (2H, dd, J = 1.7, 7.3),6.86
(4H, m), 6.50 および6.20 (計1H, s), 5.27 (2H, b
s), 3.78 および3.75(計3H, s), 3.61 (2H, m), 2.87
(2H, t, J = 6.9).

【０１００】実施例１０ Ｎ−｛４−［［２−（３−メトキシフェニル）エチルア
ミノ］カルボニル］−２−チアゾリル｝−［６，１１−
ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１（６Ｈ）
−イリデン］アセトアミド（化合物９：オキセピン11位
における幾何異性体１：２．５の混合物） 融点: 164-165 ℃ (ジイソプロピルエーテル) 元素分析: C₂₉H₂₅N₃O₄S 計算値 (%): C 68.08, H 4.93, N 8.21 実測値 (%): C 68.00, H 5.17, N 8.13 FABMS (m/z): 512 (M ⁺ +1)¹ H NMR (CDCl₃) δ 9.01 および8.89 (計1H, bs), 7.7
3 および7.69 (計1H, s), 7.38 (5H, m), 7.25 (1H,
m), 7.02 (1H, bt, J = 5.9), 6.93 (1H, m), 6.86 (1
H, m), 6.77 (4H, m), 6.49 および6.19 (計1H, s), 5.
27 (2H, bs), 3.78および3.77 (計3H, s), 3.62 (2H, A
Bq, J = 6.9, 13.2), 2.83 (2H, t, J = 6.9).

【０１０１】実施例１１ Ｎ−｛４−［［２−（４−メトキシフェニル）エチルア
ミノ］カルボニル］−２−チアゾリル｝−［６，１１−
ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１（６Ｈ）
−イリデン］アセトアミド（化合物１０：オキセピン11
位における幾何異性体１：２．５の混合物） 融点: 185 ℃ (酢酸エチル／ジイソプロピルエーテル) 元素分析: C₂₉H₂₅N₃O₄S 計算値 (%): C 68.08, H 4.93, N 8.21 実測値 (%): C 68.15, H 5.05, N 8.13 FABMS (m/z): 512 (M ⁺ +1)¹ H NMR (CDCl₃) δ 9.05 および8.97 (計1H, bs), 7.7
3 および7.69 (計1H, s), 7.38 (5H, m), 7.25 (1H,
m), 7.10 (2H, d, J = 8.6), 7.01 (1H, bt, J = 5.9),
6.93 (1H, m), 6.84 (2H, d, J = 8.6), 6.83 (1H,
m), 6.49および6.19 (計1H, s), 5.26 (2H, bs), 3.79
(3H, s), 3.59 (2H, ABq, J = 6.9, 13.2), 2.79 (2H,
t, J = 6.9).

【０１０２】実施例１２ Ｎ−｛４−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エ
チルアミノ］カルボニル］−２−チアゾリル｝−［６，
１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１
（６Ｈ）−イリデン］アセトアミド（化合物１１：オキ
セピン11位における幾何異性体１：１０の混合物） 融点: 123-125 ℃ (エタノール) 元素分析: C₃₀H₂₇N₃O₅S 計算値 (%): C 66.53, H 5.02, N 7.76 実測値 (%): C 66.18, H 5.06, N 7.63 FABMS (m/z): 542 (M ⁺ +1)¹ H NMR (DMSO-d₆) δ 12.40 (1H, bs), 7.79 (1H, m),
7.73 (1H, s), 7.2-7.5(6H, m), 7.00 (1H, t, J = 7.
6), 6.82 (3H, m), 6.76 および6.36 (計1H, s), 6.73
(1H, m), 5.23 (2H, bs), 3.72 (6H, s), 3.50 (2H,
m), 2.50 (2H, t,J = 1.6).

【０１０３】実施例１３ Ｎ−｛４−［［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル
アミノ］カルボニル］−２−チアゾリル｝−［６，１１
−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１（６
Ｈ）−イリデン］アセトアミド（化合物１２：オキセピ
ン11位における幾何異性体１：４の混合物） 融点: 124.5-125 ℃ (エタノール) 元素分析: C₂₉H₂₅N₃O₅S 計算値 (%): C 66.02, H 4.78, N 7.96 実測値 (%): C 65.93, H 4.83, N 7.84 FABMS (m/z): 528 (M ⁺ +1)¹ H NMR (CDCl₃) δ 9.05 および8.95 (計1H, bs), 7.7
6 および7.72 (計1H, s), 7.38 (4H, m), 7.25 (2H,
m), 6.93 (1H, m), 6.82 (4H, m), 6.49および6.18(計1
H, s), 5.26 (2H, bs), 4.49 (2H, d, J = 5.9), 3.87
および3.86 (計3H,s), 3.84および3.83 (計3H, s).

【０１０４】実施例１４ Ｎ−｛４−［［（３，４，５−トリメトキシフェニル）
メチルアミノ］カルボニル］−２−チアゾリル｝−
［６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−
１１（６Ｈ）−イリデン］アセトアミド（化合物１３：
オキセピン11位における幾何異性体１：４の混合物） 融点: 127-129 ℃ (エタノール) 元素分析: 0.5 水和物として C₃₀H₂₇N₃O₆S ・0.5H₂O 計算値 (%): C 63.59, H 4.98, N 7.42 実測値 (%): C 63.31, H 4.83, N 7.38 FABMS (m/z): 558 (M ⁺ +1)¹ H NMR (CDCl₃) δ 9.11 および9.04 (計1H, bs), 7.7
7 および7.23 (計1H, s), 7.38 (4H, m), 7.25 (2H,
m), 6.93 (1H, m), 6.83 (1H, m), 6.51 (2H, s),6.50
および6.20 (計1H, s), 5.26 (2H, bs), 4.49 (2H, d,
J = 5.9), 3.84および3.83 (計3H, s), 3.82および3.81
(計6H, s).

【０１０５】実施例１５ Ｎ−｛３−［［２−（３−インドリル）エチルアミノ］
カルボニル］フェニル｝−［６，１１−ジヒドロジベン
ゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１（６Ｈ）−イリデン］ア
セトアミド（化合物１４：オキセピン11位における幾何
異性体１：４の混合物） 融点: 145-148 ℃ (ジエチルエーテル／エタノール) 元素分析: 0.5 水和物として C₃₃H₂₇N₃O₃・0.5H₂O 計算値 (%): C 75.84, H 5.40, N 8.04 実測値 (%): C 75.89, H 5.59, N 7.69 FABMS (m/z): 514 (M ⁺ +1)¹ H NMR (DMSO-d₆) δ 10.70 (1H, bs), 10.16 (1H, b
s), 8.43 (1H, bt, J = 5.5), 7.80 (1H, bs), 7.68 (1
H, bd, J = 7.9), 7.57 (1H, d, J = 7.9), 7.45(3H,
m), 7.31 (5H, m), 7.14 (1H, d, J = 2.0), 7.06 (1H,
t, J = 7.4), 6.97 (2H, t, J = 7.4), 6.81 (1H, m),
6.66および6.27 (計1H, s), 5.24 (2H, bs), 3.54 (2
H, ABq, J = 6.6, 12.5), 2.95 (2H, t, J = 6.6).

【０１０６】実施例１６ Ｎ−｛４−［［２−（３−インドリル）エチルアミノ］
カルボニル］フェニル｝−［６，１１−ジヒドロジベン
ゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１（６Ｈ）−イリデン］ア
セトアミド（化合物１５：オキセピン11位における幾何
異性体１：４の混合物） 融点: 231-236 ℃ (エタノール) 元素分析: 0.4 水和物として C₃₃H₂₇N₃O₃・0.4H₂O 計算値 (%): C 76.11, H 5.38, N 8.07 実測値 (%): C 76.02, H 5.43, N 8.12 FABMS (m/z): 514 (M ⁺ +1)¹ H NMR (DMSO-d₆) δ 10.79 (1H, bs), 10.34 (1H, b
s), 8.48 (1H, bt, J = 5.4), 7.79 (1H, d, J = 8.4),
7.60 (1H, d, J = 8.4), 7.58 (1H, m), 7.46 (2H,
m), 7.32 (5H, m), 7.16 (1H, d, J = 1.5), 7.00 (3H,
m), 6.80 (1H, d, J= 7.4), 6.67 および6.29 (計1H,
s), 5.31 (2H, m), 3.52 (2H, ABq, J = 7.4, 12.9),
2.94 (2H, t, J = 7.4).

【０１０７】実施例１７ （Ｅ）−Ｎ−｛４−［［２−（３−インドリル）エチル
アミノ］カルボニル］−２−チアゾリル｝−［２−ジメ
チルアミノ−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オ
キセピン−１１（６Ｈ）−イリデン］アセトアミド・塩
酸塩（化合物１６） 融点: 162-166 ℃ (塩酸塩: エタノール／水) 元素分析: 1 塩酸塩・1水和物として C₃₂H₂₉N₅O₃S ・ HC
l ・ H₂O 計算値 (%): C 62.18, H 5.22, N 11.33 実測値 (%): C 62.20, H 5.22, N 11.20 FABMS (m/z): 564 (M ⁺ +1)¹ H NMR (遊離塩基: CDCl₃) δ 8.88 (1H, bs), 8.11
(1H, bs), 7.67 (1H, s),7.59 (1H, d, J = 7.6), 7.32
(5H, m), 7.20 (1H, m), 7.11 (2H, m), 6.96 (1H, d,
J = 2.0), 6.78 (2H, m), 6.66 (1H, d, J = 1.3), 6.
45 (1H, s), 5.14(2H, bs), 3.62 (2H, ABq, J = 6.9,
13.5), 2.90 (6H, s), 2.81 (2H, t, J =6.9).

【０１０８】実施例１８ （Ｅ）−Ｎ−｛４−［［２−（３，４−ジメトキシフェ
ニル）エチルアミノ］カルボニル］−２−チアゾリル｝
−［２−ジメチルアミノ−６，１１−ジヒドロジベンゾ
［ｂ，ｅ］オキセピン−１１（６Ｈ）−イリデン］アセ
トアミド・塩酸塩（化合物１７） 融点: 163-166 ℃ (塩酸塩: エタノール) 元素分析: 1 塩酸塩・1.5水和物として C₃₂H₃₂N₄O₅S ・
HCl ・1.5H₂O 計算値 (%): C 59.30, H 5.60, N 8.64 実測値 (%): C 59.26, H 5.96, N 8.34 FABMS (m/z): 585 (M ⁺ +1)¹ H NMR (遊離塩基: CDCl₃) δ 8.81 (1H, bs), 7.69
(1H, s), 7.37 (4H, m),7.01 (1H, bt, J = 5.6), 6.79
(6H, m), 6.78 (1H, s), 5.21 (2H, bs), 3.87(3H,
s), 3.82 (3H, s), 3.69 (2H, ABq, J = 6.9, 13.2),
2.99 (2H, t, J = 6.9), 2.88 (6H, s).

【０１０９】実施例１９ Ｎ−｛４−［［２−（１−メチル−２−ピロリル）エチ
ルアミノ］カルボニル］−２−チアゾリル｝−３，３−
ジフェニル−２−プロペンアミド（化合物２６）融点:
218-219 ℃ (酢酸エチル) 元素分析: C₂₆H₂₄N₄O₂S 計算値 (%): C 68.40, H 5.30, N 12.27 実測値 (%): C 68.04, H 5.48, N 11.95 FABMS (m/z): 457 (M ⁺ +1)¹ H NMR (DMSO-d₆) δ 12.08 (1H, s), 7.62 (1H, s),
7.58 (1H, bt, J = 5.4), 7.1-7.4 (10H, m), 6.72 (1
H, s), 6.57 (1H, bs), 5.97 (1H, d, J = 3.0),5.91
(1H, bs), 3.62 (2H, m), 3.57 (3H, s), 2.85 (2H, t,
J = 6.9)

【０１１０】実施例２０ Ｎ−｛４−［［２−（１−メチルピロリジニル）エチル
アミノ］カルボニル］−２−チアゾリル｝−３，３−ジ
フェニル−２−プロペンアミド・塩酸塩（化合物２７） 融点: 215-217 ℃ (塩酸塩: エタノール) 元素分析: 1 塩酸塩・0.4水和物として C₂₆H₂₈N₄O₂S ・
HCl ・0.4H₂O 計算値 (%): C 61.93, H 5.96, N 11.11 実測値 (%): C 62.00, H 5.93, N 10.98 FABMS (m/z): 461 (M ⁺ +1)¹ H NMR (遊離塩基: CDCl₃) δ 7.67 (1H, s), 7.2-7.6
(12H, m), 6.56 (1H, s), 3.53 (1H, m), 3.33 (1H,
m), 3.09 (1H, m), 2.32 (3H, s), 2.29 (1H, m),2.21
(2H, m), 1.94 (2H, m), 1.73 (1H, m), 1.59 (1H, m).

【０１１１】実施例２１ Ｎ−｛４−［［２−（１−ピロリジニル）エチルアミ
ノ］カルボニル］−２−チアゾリル｝−３，３−ジフェ
ニル−２−プロペンアミド・塩酸塩（化合物２８）融
点: 245-247 ℃ (塩酸塩: エタノール) 元素分析: 1 塩酸塩として C₂₅H₂₆N₄O₂S ・ HCl 計算値 (%): C 62.16, H 5.63, N 11.60 実測値 (%): C 61.90, H 5.70, N 11.32 FABMS (m/z): 447 (M ⁺ +1)¹ H NMR (遊離塩基: CDCl₃) δ 7.65 (1H, s), 7.2-7.5
(12H, m), 6.42 (1H, s), 3.57 (2H, ABq, J = 5.4, 1
1.4), 2.76 (2H, t, J = 5.9), 2.66 (4H, bs),1.83 (4
H, bs).

【０１１２】実施例２２ Ｎ−｛４−［（２−フェニルエチルアミノ）カルボニ
ル］−２−チアゾリル｝−３，３−ジフェニル−２−プ
ロペンアミド（化合物３３） 融点: 158.2-158.9 ℃ (酢酸エチル) 元素分析: C₂₇H₂₃N₃O₂S 計算値 (%): C 71.50, H 5.11, N 9.26 実測値 (%): C 71.47, H 5.05, N 9.40 FABMS (m/z): 454 (M ⁺ +1)¹ H NMR (CDCl₃) δ 8.59 (1H, bs), 7.67 (1H, s), 7.
45 (3H, m), 7.36 (2H,m), 7.31 (8H, m), 7.18 (2H,
m), 6.99 (1H, bt, J = 5.9), 6.52 (1H, s), 3.62 (2
H, ABq, J = 6.9, 13.2), 2.85 (2H, t, J = 6.9).

【０１１３】実施例２３ Ｎ−｛４−［［２−（２−フルオロフェニル）エチルア
ミノ］カルボニル］−２−チアゾリル｝−３，３−ジフ
ェニル−２−プロペンアミド（化合物３４） 融点: 142.7-143 ℃ (酢酸エチル／ジイソプロピルエー
テル) 元素分析: C₂₇H₂₂FN₃O₂S 計算値 (%): C 68.77, H 4.70, N 8.91 実測値 (%): C 68.72, H 4.72, N 8.88 FABMS (m/z): 472 (M ⁺ +1)¹ H NMR (CDCl₃) δ 8.58 (1H, bs), 7.66 (1H, s), 7.
47 (3H, m), 7.25-7.45(7H, m), 7.20 (2H, m), 7.07
(2H, m), 7.04 (1H, bs), 6.53 (1H, s), 3.63 (2H, AB
q, J = 6.9, 13.2), 2.91 (2H, t, J = 6.9).

【０１１４】実施例２４ Ｎ−｛４−［［２−（３−フルオロフェニル）エチルア
ミノ］カルボニル］−２−チアゾリル｝−３，３−ジフ
ェニル−２−プロペンアミド（化合物３５） 融点: 158.6-159.7 ℃ (酢酸エチル／ジイソプロピルエ
ーテル) 元素分析: C₂₇H₂₂FN₃O₂S 計算値 (%): C 68.77, H 4.70, N 8.91 実測値 (%): C 68.53, H 4.64, N 9.02 FABMS (m/z): 472 (M ⁺ +1)¹ H NMR (CDCl₃) δ 8.46 (1H, bs), 7.68 (1H, s), 7.
48 (1H, d, J = 2.0), 7.46 (2H, d, J = 2.0), 7.37
(2H, m), 7.32 (6H, m), 6.97 (4H, m), 6.52 (1H, s),
3.63 (2H, ABq, J = 6.9, 13.5), 2.86 (2H, t, J =
6.9).

【０１１５】実施例２５ Ｎ−｛４−［［２−（４−フルオロフェニル）エチルア
ミノ］カルボニル］−２−チアゾリル｝−３，３−ジフ
ェニル−２−プロペンアミド（化合物３６） 融点: 179.8-180.0 ℃ (酢酸エチル／ジイソプロピルエ
ーテル) 元素分析: C₂₇H₂₂FN₃O₂S 計算値 (%): C 68.77, H 4.70, N 8.91 実測値 (%): C 68.60, H 4.62, N 8.96 FABMS (m/z): 472 (M ⁺ +1)¹ H NMR (CDCl₃) δ 8.48 (1H, bs), 7.68 (1H, s), 7.
48 (1H, d, J = 2.0), 7.46 (2H, d, J = 2.0), 7.37
(2H, m), 7.31 (5H, m), 7.15 (2H, dd, J = 8.6,5.6),
7.00 (2H, t, J = 8.6), 6.95 (1H, bt, J = 6.3), 6.
52 (1H, s), 3.60(2H, ABq, J = 6.9, 13.5), 2.83 (2
H, t, J = 6.9).

【０１１６】実施例２６ Ｎ−｛４−［［２−（２，５−ジメトキシフェニル）エ
チルアミノ］カルボニル］−２−チアゾリル｝−３，３
−ジフェニル−２−プロペンアミド（化合物４１） 融点: 171-172 ℃ (酢酸エチル) 元素分析: C₂₉H₂₇N₃O₄S 計算値 (%): C 67.82, H 5.30, N 8.18 実測値 (%): C 67.83, H 5.28, N 8.20 FABMS (m/z): 514 (M ⁺ +1)¹ H NMR (CDCl₃) δ 8.49 (1H, bs), 7.65 (1H, s), 7.
46 (3H, m), 7.31 (7H,m), 7.09 (1H, bt, J = 5.9),
6.75 (2H, d, J = 3.6), 6.73 (1H, d, J = 2.6), 6.51
(1H, s), 3.73 (3H, s), 3.72 (3H, s), 3.60 (2H, AB
q, J = 6.9, 12.9), 2.85 (2H, t, J = 6.9).

【０１１７】実施例２７ Ｎ−｛４−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エ
チルアミノ］カルボニル］−２−チアゾリル｝−３，３
−ジフェニル−２−プロペンアミド（化合物４２） 融点: 153-153.5 ℃ (酢酸エチル) 元素分析: C₂₉H₂₇N₃O₄S 計算値 (%): C 67.82, H 5.30, N 8.18 実測値 (%): C 67.53, H 5.38, N 7.92 FABMS (m/z): 514 (M ⁺ +1)¹ H NMR (CDCl₃) δ 8.62 (1H, s), 7.67 (1H, s), 7.4
3 (3H, m), 7.35 (2H, m), 7.31 (5H, m), 6.99 (1H, b
t, J = 6.4), 6.82 (1H, d, J = 7.9), 6.75 (1H, dd,
J = 2.0, 11.4), 6.72 (1H, s), 6.52 (1H, s), 3.87
(3H, s), 3.82 (3H, s), 3.61 (2H, ABq, J = 6.9, 13.
4), 2.80 (2H, t, J = 6.9).

【０１１８】実施例２８ （±）−［２−（３，３−ジフェニル−２−プロペノイ
ルアミノ）−４−チアゾロイル］トリプトファン（化合
物７０） 融点: 141-143 ℃ (水) 元素分析: 1.2 水和物として C₃₀H₂₄N₄O₄S ・1.2H₂O 計算値 (%): C 64.55, H 4.77, N 10.04 実測値 (%): C 64.57, H 4.37, N 9.83 FABMS (m/z): 537 (M ⁺ +1)¹ H NMR (DMSO-d₆) δ 12.53 (1H, bs), 10.94 (1H, b
s), 7.83 (1H, d, J = 7.6), 7.79 (1H, s), 7.40 (6H,
m), 7.32 (1H, d, J = 7.9), 7.27 (2H, m), 7.17 (2
H, m), 7.09 (1H, s), 7.04 (1H, t, J = 7.6), 6.91
(1H, t, J = 7.6), 6.75 (1H, s), 4.72 (1H, m), 3.31
(2H, m).

【０１１９】実施例２９ Ｎ−｛３−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エ
チルアミノ］カルボニル］−４−メトキシフェニル｝−
３，３−ジフェニル−２−プロペンアミド（化合物７
１） 融点: 168-169 ℃ (エタノール) 元素分析: C₃₃H₃₂N₂O₅ 計算値 (%): C 73.86, H 6.01, N 5.22 実測値 (%): C 74.30, H 6.04, N 5.16 FABMS (m/z): 537 (M ⁺ +1)¹ H NMR (CDCl₃) δ 8.05 (1H, dd, J = 2.6, 8.9), 7.
90 (1H, bt, J = 5.6),7.47 (3H, m), 7.33 (9H, m),
6.82 (2H, m), 6.75 (2H, m), 6.52 (1H, s), 3.87 (3
H, s), 3.84 (3H, s), 3.70 (3H, s), 3.67 (2H, ABq,
J = 6.3, 12.5), 2.79 (2H, t, J = 6.6).

【０１２０】実施例３０ Ｎ−｛４−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エ
チルアミノ］カルボニル］−３−メトキシフェニル｝−
３，３−ジフェニル−２−プロペンアミド（化合物７
２） 融点: 92-95 ℃ (エタノール) 元素分析: 0.5 水和物として C₃₃H₃₂N₂O₅・0.5H₂O 計算値 (%): C 72.64, H 6.10, N 5.13 実測値 (%): C 72.47, H 6.33, N 5.01 FABMS (m/z): 537 (M ⁺ +1)¹ H NMR (CDCl₃) δ 8.01 (1H, d, J = 8.6), 7.84 (1
H, bt, J = 5.6), 7.68 (1H, bs), 7.61(1H, bs), 7.45
(3H, m), 7.31 (7H, m), 6.77 (3H, m), 6.50 (1H,
s), 6.27 (1H, dd, J = 1.7, 8.6), 3.86 (3H, s), 3.8
3 (3H, s), 3.70 (3H, s), 3.68 (2H, ABq, J = 7.3, 1
3.5), 2.82 (2H, t, J = 6.9).

【０１２１】実施例３１ Ｎ−｛４−［［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）
エチルアミノ］カルボニル］メチル］−２−チアゾリ
ル｝−３，３−ジフェニル−２−プロペンアミド（化合
物７３） 融点: 126.6-127.2 ℃ (酢酸エチル／ジイソプロピルエ
ーテル) 元素分析: C₃₀H₂₉N₃O₄S 計算値 (%): C 68.29, H 5.54, N 7.96 実測値 (%): C 68.22, H 5.70, N 7.95 FABMS (m/z): 528 (M ⁺ +1)¹ H NMR (CDCl₃: 35 ℃で測定) δ 8.81 (1H, bs), 7.37
(6H, m), 7.28 (4H, m), 6.79 (1H, d, J = 1.5), 6.7
6 (1H, d, J = 7.9), 6.63 (1H, m), 6.61 (1H,s), 6.5
9 (1H, s), 6.52 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.77 (3H,
s), 3.53 (2H, s), 3.55 (2H, ABq, J = 6.4, 12.9),
2.70 (2H, t, J = 6.4).

【０１２２】実施例３２ Ｎ−｛４−［［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）
エチルアミノ］カルボニル］メチル］−５−メチル−２
−チアゾリル｝−３，３−ジフェニル−２−プロペンア
ミド（化合物７４） 融点: 98-103℃ (酢酸エチル／ジイソプロピルエーテ
ル) 元素分析: 1 水和物として C₃₁H₃₁N₃O₄S ・ H₂O 計算値 (%): C 66.53, H 5.94, N 7.51 実測値 (%): C 66.52, H 6.10, N 7.60 FABMS (m/z): 542 (M ⁺ +1)¹ H NMR (CDCl₃) δ 8.65 (1H, bs), 7.3-7.45 (8H,
m), 7.29 (2H, m), 6.78 (1H, d, J = 2.0), 6.76 (1H,
d, J = 8.4), 6.62 (1H, dd, J = 2.0, 8.4), 6.59 (1
H, s), 6.51 (1H, bt, J = 5.9), 3.91 (3H, s), 3.45
(2H, s), 3.43 (2H,ABq, J = 6.4, 11.9), 2.69 (2H,
t, J = 6.4), 2.22 (3H, s).

【０１２３】実施例３３ Ｎ−｛５−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エ
チルアミノ］カルボニル］−４−メチル−２−チアゾリ
ル｝−３，３−ジフェニル−２−プロペンアミド（化合
物７５） 融点: 162-164 ℃ (酢酸エチル／ジイソプロピルエーテ
ル) 元素分析: C₃₀H₂₉N₃O₄S 計算値 (%): C 68.29, H 5.54, N 7.96 実測値 (%): C 68.02, H 5.82, N 7.72 FABMS (m/z): 528 (M ⁺ +1)¹ H NMR (DMSO-d₆) δ 12.44 (1H, bs), 7.95 (1H, bt,
J = 5.4), 7.39 (6H, m), 7.28 (2H, m), 7.17 (2H,
m), 6.83 (1H, d, J = 8.4), 6.78 (1H, d, J = 2.0),
6.72 (1H, s), 6.70 (1H, dd, J = 2.0, 8.4), 3.71 (6
H, s), 3.38 (2H,m), 2.72 (2H, t, J = 6.9), 2.46 (3
H, s).

【０１２４】実施例３４ Ｎ−｛５−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エ
チルアミノ］カルボニル］−４−フェニル−２−チアゾ
リル｝−３，３−ジフェニル−２−プロペンアミド（化
合物７６） 融点: 112-114 ℃ (イソプロパノール) 元素分析: C₃₅H₃₁N₃O₄S 計算値 (%): C 71.29, H 5.30, N 7.13 実測値 (%): C 71.33, H 5.33, N 7.02 FABMS (m/z): 590 (M ⁺ +1)¹ H NMR (CDCl₃) δ 10.15 (1H, bs), 7.05-7.5 (15H,
m), 6.68 (1H, d, J = 7.9), 6.54 (1H, d, J = 2.0),
6.46 (1H, dd, J = 2.0, 7.9), 6.03 (1H, s), 5.62 (1
H, bt, J = 5.4), 3.85 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.49
(2H, ABq, J = 6.9, 12.9), 2.63 (2H, t, J = 6.9).

【０１２５】実施例３５ Ｎ−｛４−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エ
チルアミノ］カルボニル］−２−チアゾリル｝−３，３
−ジフェニルプロパンアミド（化合物８５） 融点: 146-147 ℃ (ジイソプロピルエーテル) 元素分析: C₂₉H₂₉N₃O₄S 計算値 (%): C 69.55, H 5.67, N 8.15 実測値 (%): C 67.48, H 5.81, N 7.98 FABMS (m/z): 516 (M ⁺ +1)¹ H NMR (DMSO-d₆) δ 12.25 (1H, bs), 7.74 (1H, bt,
J = 5.9), 7.69 (1H, s), 7.29 (8H, m), 7.17 (2H,
m) 6.86 (1H, d, J = 8.3), 6.80 (1H, d, J = 1.7),
6.73 (1H, dd, J = 8.3, 1.7), 4.61 (1H, t, J = 7.
9), 3.73 (3H, s), 3.72 (3H, s), 3.50 (2H, ABq, J =
7.3, 13.2), 3.26 (2H, d, J = 7.9), 2.76 (2H, t, J
= 7.3).

【０１２６】実施例３６ Ｎ−｛４−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エ
チルアミノ］カルボニル］−２−チアゾリル｝ジフェニ
ルアセトアミド（化合物８６） 融点: 181-182 ℃ (エタノール) 元素分析: C₂₈H₂₇N₃O₄S 計算値 (%): C 67.05, H 5.43, N 8.38 実測値 (%): C 67.11, H 5.46, N 8.52 FABMS (m/z): 502 (M ⁺ +1)¹ H NMR (CDCl₃) δ 9.11 (1H, bs), 7.72 (1H, s), 7.
32 (10H, m), 7.03 (1H,bt, J = 5.6), 6.75 (2H, m),
6.70 (1H, s), 5.19 (1H, s), 3.83 (3H, s), 3.78 (3
H, s), 3.61 (2H, ABq, J = 6.9, 13.2), 2.80 (2H, t,
J = 6.9).

【０１２７】実施例３７ Ｎ−｛４−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エ
チル（メチル）アミノ］カルボニル］−２−チアゾリ
ル｝−３，３−ジフェニルプロペンアミド（化合物８
８） 融点: 136-140 ℃ (エタノール) 元素分析: C₃₀H₂₉N₃O₄S 計算値 (%): C 68.29, H 5.54, N 7.96 実測値 (%): C 68.27, H 5.53, N 7.77 FABMS (m/z): 528 (M ⁺ +1)¹ H NMR (CDCl₃) δ 8.75 (1H, bs), 7.2-7.5 (11H,
m), 6.77 (2H, m), 6.55 (1H, s), 6.49 (1H, m), 3.85
(6H, s), 3.65 (2H, t, J = 7.3), 3.01 (3H, bs), 2.
82 (2H, m).

【０１２８】実施例３８ （Ｅ）−Ｎ−｛４−［［２−（３，４−ジメトキシフェ
ニル）エチルアミノ］カルボニル］−２−チアゾリル｝
−３−フェニル−３−（２−ピリジル）プロペンアミド
（化合物９４） 融点: 87-90 ℃ (ジイソプロピルエーテル) 元素分析: 0.4 水和物・0.3ジイソプロピルエーテル付加
物として C₂₈H₂₆N₄O₄S・0.4H₂O ・0.3[(CH₃)₂CH]₂O 計算値 (%): C 64.79, H 5.66, N 10.14 実測値 (%): C 64.80, H 5.56, N 10.11 FABMS (m/z): 515 (M ⁺ +1)¹ H NMR (CDCl₃) δ 9.04 (1H, bs), 8.65 (1H, d, J =
4.6), 7.68 (1H, s), 7.63 (1H, m), 7.48 (3H, m),
7.3-7.4 (4H, m), 7.07 (1H, m), 7.00 (1H, d, J= 7.
9), 6.8-6.85 (2H, m), 6.73 (1H, s), 3.87 (3H, s),
3.83 (3H, s), 3.6-3.7 (2H, m), 2.82 (2H, t, J = 7.
1).

【０１２９】実施例３９ （Ｅ）−Ｎ−｛４−［［２−（３，４−ジメトキシフェ
ニル）エチルアミノ］カルボニル］−２−チアゾリル｝
−３−フェニル−３−（３−ピリジル）プロペンアミド
・塩酸塩（化合物９５） 融点: 121-128 ℃ (エタノール／ジイソプロピルエーテ
ル) 元素分析: 1 塩酸塩・1水和物として C₂₈H₂₆N₄O₄S ・ HC
l ・ H₂O 計算値 (%): C 59.32, H 4.99, N 9.54 実測値 (%): C 59.10, H 5.14, N 9.84 FABMS (m/z): 515 (M ⁺ +1)¹ H NMR (遊離塩基: CDCl₃) δ 8.65 (2H, m), 7.69 (1
H, m), 7.3-7.5 (7H, m), 7.10 (1H, m), 6.76 (4H,
m), 3.8-3.9 (6H, s), 3.67 (2H, m), 3.28 (2H, m),
2.82 (2H, m), 1.14 (3H, m).

【０１３０】実施例４０ （Ｅ）−Ｎ−｛４−［［２−（３，４−ジメトキシフェ
ニル）エチルアミノ］カルボニル］−２−チアゾリル｝
−３−フェニル−３−（４−ピリジル）プロペンアミド
（化合物９６） 融点: 218-219 ℃ (ジイソプロピルエーテル) 元素分析: 0.3 水和物として C₂₈H₂₆N₄O₄S ・0.3H₂O 計算値 (%): C 64.67, H 5.16, N 10.77 実測値 (%): C 64.80, H 5.43, N 10.62 FABMS (m/z): 515 (M ⁺ +1)¹ H NMR (CDCl₃) δ 8.62 (2H, dd, J = 1.5, 4.5), 7.
71 (1H, s), 7.47 (3H,m), 7.27 (3H, m), 7.18 (1H, d
d, J = 1.7, 4.6), 6.95 (1H, t, J = 6.3), 6.7-6.8
(3H, m), 6.63 (1H, s), 3.87 (3H, s), 3.83 (3H, s),
3.6-3.7 (2H, m), 2.82 (2H, t, J = 6.8).

【０１３１】実施例４１ （Ｚ）−Ｎ−｛４−［［２−（３，４−ジメトキシフェ
ニル）エチルアミノ］カルボニル］−２−チアゾリル｝
−３−フェニル−３−（３−ピリジル）プロペンアミド
・塩酸塩（化合物９７） 融点: 197-202 ℃ (エタノール／ジイソプロピルエーテ
ル) 元素分析: 1 塩酸塩・1水和物として C₂₈H₂₆N₄O₄S ・ HC
l ・ H₂O 計算値 (%): C 58.88, H 5.04, N 9.70 実測値 (%): C 59.10, H 5.14, N 9.84 FABMS (m/z): 515 (M ⁺ +1)¹ H NMR (遊離塩基: CDCl₃) δ 9.63 (1H, bs), 8.68
(1H, m), 8.52 (1H, d, J= 1.7), 7.70 (1H, s), 7.61
(1H, m), 7.38 (4H, m), 7.27 (2H, m), 7.08 (1H, m),
6.76 (3H, m), 6.60 (1H, s), 3.84 (3H, s), 3.82 (3
H, s), 3.63 (2H,m), 2.80 (2H, m).

【０１３２】実施例４２ （Ｚ）−Ｎ−｛４−［［２−（３，４−ジメトキシフェ
ニル）エチルアミノ］カルボニル］−２−チアゾリル｝
−３−フェニル−３−（４−ピリジル）プロペンアミド
（化合物９８） 融点: 229-233 ℃ (ジイソプロピルエーテル) 元素分析: 0.1 水和物・0.2ジイソプロピルエーテル付加
物として C₂₈H₂₆N₄O₄S・0.1H₂O ・0.2[(CH₃)₂CH]₂O 計算値 (%): C 65.33, H 5.44, N 10.44 実測値 (%): C 65.39, H 5.48, N 10.50 FABMS (m/z): 515 (M ⁺ +1)¹ H NMR (CDCl₃) δ 8.70 (1H, dd, J = 1.5, 4.5), 7.
71 (1H, s), 7.39 (3H,m), 7.27 (3H, m), 7.20 (1H, d
d, J = 1.7, 4.2), 7.05 (1H, t, J = 5.9), 6.70 (3H,
m), 6.58 (1H, s), 3.86 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.6
4 (2H, m), 2.82(2H, t, J = 6.9).

【０１３３】実施例４３ Ｎ−｛［４−［［２−（１−ベンジル−３−インドリ
ル）エチルアミノ］カルボニル］−２−チアゾリル｝−
３，３−ジフェニル−２−プロペンアミド（化合物２
３） 参考例１で得られる２−［（３，３−ジフェニル−２−
プロペノイル）アミノ］チアゾール−４−カルボン酸と
参考例２で得られる１−ベンジルトリプタミン・０．５
フマル酸塩とを、実施例１に記載した方法に準じて反応
させることにより、化合物２３を得た。

【０１３４】融点: 177.7-177.8 ℃ (酢酸エチル／ジイ
ソプロピルエーテル) 元素分析: C₃₆H₃₀N₄O₂S 計算値 (%): C 74.20, H 5.19, N 9.61 実測値 (%): C 74.11, H 5.21, N 9.56 FABMS (m/z): 583 (M ⁺ +1)¹ H NMR (DMSO-d₆) δ 12.31 (1H, bs), 7.91 (1H, bt,
J = 8.3), 7.71 (1H, s), 7.61 (1H, d, J = 8.3), 7.
39 (7H, m), 7.20 (10H, m), 7.09 (1H, m), 7.01 (1H,
m), 6.76 (1H, s), 5.35 (2H, s), 3.59 (2H, ABq, J
= 12.5, 6.3), 2.96 (2H, t, J = 6.9). 以下の実施例４４〜４６では、参考例２に記載した方法
に準じて得られる各トリプタミン誘導体を用い、実施例
１とほぼ同様の方法により目的化合物を得た。

【０１３５】実施例４４ Ｎ−｛［４−［［２−（１−メチル−３−インドリル）
エチルアミノ］カルボニル］−２−チアゾリル｝−３，
３−ジフェニル−２−プロペンアミド（化合物１９） 融点: 166.3-166.8 ℃ (エタノール) 元素分析: C₃₀H₂₆N₄O₂S 計算値 (%): C 71.12, H 5.17, N 11.06 実測値 (%): C 70.84, H 5.10, N 10.97 FABMS (m/z): 507 (M ⁺ +1)¹ H NMR (DMSO-d₆) δ 12.35 (1H, bs), 7.92 (1H, bt,
J = 5.6), 7.73 (1H, s), 7.61 (1H, d, J = 7.9), 7.
40 (7H, m), 7.28 (2H, m), 7.16 (4H, m), 7.02(1H,
t, J = 7.3), 6.77 (1H, s), 3.74 (3H, s), 3.58 (2H,
ABq, J = 13.5,6.9), 2.94 (2H, t, J = 7.3).

【０１３６】実施例４５ Ｎ−｛４−［［２−［１−（２−ジメチルアミノエチ
ル）−３−インドリル］エチルアミノ］カルボニル］−
２−チアゾリル｝−３，３−ジフェニル−２−プロペン
アミド・シュウ酸塩（化合物２４） 融点: 166.3-166.8 ℃ (シュウ酸塩: エタノール) 元素分析: 1 シュウ酸塩として C₃₃H₃₃N₅O₂S ・(CO₂H)₂ 計算値 (%): C 64.30, H 5.40, N 10.71 実測値 (%): C 64.32, H 5.65, N 10.86 FABMS (m/z): 654 (M ⁺ +1)¹ H NMR (遊離塩基: CDCl₃) δ 9.24 (1H, bs), 7.67
(1H, s), 7.61 (1H, d, J= 7.9), 7.2-7.5 (12H, m),
7.11 (1H, m), 7.07 (1H, m), 6.98 (1H, s), 6.46 (1
H, s), 4.20 (2H, t, J = 6.9), 3.68 (2H, ABq, J =
6.6, 12.9), 3.00 (2H, t, J = 6.6), 2.79 (2H, t, J
= 6.6), 2.27 (6H, s).

【０１３７】実施例４６ Ｎ−｛４−［［２−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルメチル）−３−インドリル］エチルアミノ］カルボ
ニル］−２−チアゾリル｝−３，３−ジフェニル−２−
プロペンアミド（化合物２５） 融点: 187.7-188.8 ℃ (ジイソプロピルエーテル／酢酸
エチル) 元素分析: C₃₅H₃₄N₄O₄S 計算値 (%): C 69.29, H 5.65, N 9.23 実測値 (%): C 69.44, H 5.65, N 9.13 FABMS (m/z): 607 (M ⁺ +1)¹ H NMR (CDCl₃) δ 8.85 (1H, s), 7.66 (1H, s), 7.6
2 (1H, d, J = 7.6), 7.2-7.5 (12H, m), 7.15 (2H,
m), 6.94 (1H, s), 6.48 (1H, s), 4.68 (2H, s),3.70
(3H, s), 3.58 (2H, ABq, J = 12.9, 6.6), 3.02 (2H,
t, J = 6.6).

【０１３８】実施例４７ Ｎ−｛４−［［２−（１−シクロペンチル−３−インド
リル）エチルアミノ］カルボニル］−２−チアゾリル｝
−３，３−ジフェニル−２−プロペンアミド（化合物２
１） 参考例１で得られる２−［（３，３−ジフェニル−２−
プロペノイル）アミノ］チアゾール−４−カルボン酸と
参考例３で得られる１−シクロペンチルトリプタミンと
を、実施例１に記載した方法に準じて反応させることに
より、化合物２１を得た。

【０１３９】融点: 190-191 ℃ (エタノール) 元素分析: C₃₄H₃₂N₄O₂S 計算値 (%): C 72.83, H 5.75, N 9.99 実測値 (%): C 73.43, H 5.74, N 9.98 FABMS (m/z): 561 (M ⁺ +1)¹ H NMR (CDCl₃: 50 ℃で測定) δ 8.54 (1H, s), 7.67
(1H, s), 7.59 (1H, d,J = 7.9), 7.25-7.5 (11H, m),
7.21 (1H, m), 7.09 (1H, m), 7.07 (1H, m), 7.00 (1
H, s), 6.49 (1H, s), 4.75 (1H, m), 3.67 (2H, ABq,
J = 6.9, 13.4),3.00 (2H, t, J = 6.9), 2.14 (2H,
m), 1.85 (4H, m), 1.73 (2H, m). 以下の実施例４８および４９では、参考例３に記載した
方法に準じて得られる各トリプタミン誘導体を用い、実
施例１とほぼ同様の方法により目的化合物を得た。

【０１４０】実施例４８ Ｎ−｛４−［［２−［１−（２−プロピル）−３−イン
ドリル］エチルアミノ］カルボニル］−２−チアゾリ
ル｝−３，３−ジフェニル−２−プロペンアミド（化合
物２０） 融点: 134-137 ℃ (エタノール) 元素分析: C₃₂H₃₀N₄O₂S 計算値 (%): C 71.88, H 5.66, N 10.48 実測値 (%): C 71.64, H 5.57, N 10.28 FABMS (m/z): 535 (M ⁺ +1)¹ H NMR (CDCl₃) δ 8.46 (1H, bs), 7.68 (1H, s), 7.
61 (1H, d, J = 7.6), 7.15-7.45 (12H, m), 7.07 (3H,
m), 6.49 (1H, s), 4.63 (1H, m), 3.68 (2H, ABq, J
= 6.9, 13.2), 3.01 (2H, t, J = 6.9), 1.48 (6H, d,
J = 6.6).

【０１４１】実施例４９ Ｎ−｛４−［［２−（１−シクロヘキシル−３−インド
リル）エチルアミノ］カルボニル］−２−チアゾリル｝
−３，３−ジフェニル−２−プロペンアミド（化合物２
２） 融点: 198-201 ℃ (エタノール) 元素分析: C₃₅H₃₄N₄O₂S 計算値 (%): C 73.14, H 5.96, N 9.75 実測値 (%): C 73.43, H 5.95, N 9.68 FABMS (m/z): 575 (M ⁺ +1)¹ H NMR (CDCl₃: 50 ℃で測定) δ 8.58 (1H, s), 7.66
(1H, s), 7.60 (1H, d,J = 7.4), 7.2-7.5 (11H, m),
7.20 (1H, m), 7.09 (2H, m), 7.03 (1H, s), 6.49 (1
H, s), 4.15 (1H, m), 3.67 (2H, ABq, J = 6.9, 12.
9), 2.99 (2H, t, J= 6.9), 2.09 (2H, m), 1.90 (2H,
m), 1.75 (1H, m), 1.63 (2H, m), 1.48 (2H, m), 1.27
(1H, m).

【０１４２】実施例５０ Ｎ−｛４−［［２−（２−ヒドロキシ−５−メチルベン
ゾイミダゾール−１−イル）エチルアミノ］カルボニ
ル］−２−チアゾリル｝−３，３−ジフェニル−２−プ
ロペンアミド（化合物２９） 参考例１で得られる２−［（３，３−ジフェニル−２−
プロペノイル）アミノ］チアゾール−４−カルボン酸と
参考例４で得られる１−（２−アミノエチル）−２−ヒ
ドロキシ−５−メチルベンゾイミダゾール・０．５フマ
ル酸塩とを、実施例１に記載した方法に準じて反応させ
ることにより、化合物２９を得た。

【０１４３】融点: 263.6-264.7 ℃ (酢酸エチル) 元素分析: 0.5 水和物として C₂₉H₂₅N₅O₃S ・0.5H₂O 計算値 (%): C 65.40, H 4.92, N 13.15 実測値 (%): C 65.32, H 4.77, N 13.06 FABMS (m/z): 524 (M ⁺ +1)¹ H NMR (DMSO-d₆) δ 12.34 (1H, bs), 10.70 (1H,
s), 8.09 (1H, bt, J = 5.9), 7.68 (1H, s), 7.39 (6
H, m), 7.29 (2H, m), 7.19 (2H, m), 7.02 (1H, d,J =
8.3), 6.78 (3H, m), 3.94 (2H, t, J = 6.3), 3.55
(2H, ABq, J = 6.3,12.2), 2.30 (3H, s).

【０１４４】実施例５１ Ｎ−｛４−［［２−（２−ヒドロキシ−６−メチルベン
ゾイミダゾール−１−イル）エチルアミノ］カルボニ
ル］−２−チアゾリル｝−３，３−ジフェニル−２−プ
ロペンアミド（化合物３０） 参考例１で得られる２−［（３，３−ジフェニル−２−
プロペノイル）アミノ］チアゾール−４−カルボン酸と
参考例４に記載した方法に準じて得られる１−（２−ア
ミノエチル）−２−ヒドロキシ−６−メチルベンゾイミ
ダゾール・０．５フマル酸塩とを、実施例１に記載した
方法に準じて反応させることにより、化合物３０を得
た。

【０１４５】融点: 257.1-258 ℃ (エタノール) 元素分析: C₂₉H₂₅N₅O₃S 計算値 (%): C 66.52, H 4.81, N 13.38 実測値 (%): C 66.18, H 4.67, N 13.28 FABMS (m/z): 524 (M ⁺ +1)¹ H NMR (DMSO-d₆) δ 12.36 (1H, s), 10.68 (1H, s),
8.10 (1H, bt, J = 5.6), 7.40 (6H, m), 7.28 (2H,
m), 7.19 (2H, m), 6.94 (1H, s), 6.79 (3H, m),3.94
(2H, t, J = 5.6), 3.54 (2H, m), 2.24 (3H, s).

【０１４６】実施例５２ Ｎ−｛４−［［２−（２−メルカプト−５−メチルベン
ゾイミダゾール−１−イル）エチルアミノ］カルボニ
ル］−２−チアゾリル｝−３，３−ジフェニル−２−プ
ロペンアミド（化合物３１） 参考例１で得られる２−［（３，３−ジフェニル−２−
プロペノイル）アミノ］チアゾール−４−カルボン酸と
参考例４に記載した方法に準じて得られる１−（２−ア
ミノエチル）−２−メルカプト−５−メチルベンゾイミ
ダゾールとを、実施例１に記載した方法に準じて反応さ
せることにより、化合物３１を得た。

【０１４７】融点: 275-275.5 ℃ (ジメチルホルムアミ
ド／水) 元素分析: C₂₉H₂₅N₅O₂S₂ 計算値 (%): C 64.54, H 4.67, N 12.98 実測値 (%): C 64.38, H 4.61, N 12.98 FABMS (m/z): 540 (M ⁺ +1)¹ H NMR (DMSO-d₆: 40 ℃で測定) δ 12.64 (1H, s), 1
2.31 (1H, s), 8.18 (1H,bt, J = 5.9), 7.67 (1H, s),
7.40 (6H, m), 7.29 (3H, m), 7.19 (2H, m), 6.98 (1
H, s), 6.94 (1H, d, J = 8.4), 6.79 (1H, s), 4.39
(2H, t, J = 5.9),3.64 (2H, ABq, J = 5.9, 12.4), 2.
35 (3H, s).

【０１４８】実施例５３ Ｎ−｛４−［［２−（５−メチルベンゾイミダゾール−
１−イル）エチルアミノ］カルボニル］−２−チアゾリ
ル｝−３，３−ジフェニル−２−プロペンアミド（化合
物３２） 参考例１で得られる２−［（３，３−ジフェニル−２−
プロペノイル）アミノ］チアゾール−４−カルボン酸と
参考例３に記載した方法に準じて得られる１−（２−ア
ミノエチル）−５−メチルベンゾイミダゾールとを、実
施例１に記載した方法に準じて反応させることにより、
化合物３２を得た。

【０１４９】融点: 257-257.5 ℃ (酢酸エチル) 元素分析: C₂₉H₂₅N₅O₂S 計算値 (%): C 68.62, H 4.96, N 13.80 実測値 (%): C 68.46, H 4.99, N 13.75 FABMS (m/z): 508 (M ⁺ +1)¹ H NMR (DMSO-d₆: 40 ℃で測定) δ 12.27 (1H, s), 8.
04 (1H, s), 8.03 (1H,bt, J = 5.9), 7.67 (1H, s),
7.48 (1H, d, J = 8.4), 7.39 (7H, m), 7.28 (2H, m),
7.19 (2H, m), 7.06 (1H, dd, J = 1.0, 7.9), 6.76
(1H, s), 4.42 (2H, t, J = 5.9), 3.72 (2H, ABq, J =
5.9, 11.9), 2.43 (3H, s).

【０１５０】実施例５４ Ｎ−｛４−［［２−（３−フルオロ−４−メトキシフェ
ニル）エチルアミノ］カルボニル］−２−チアゾリル｝
−３，３−ジフェニル−２−プロペンアミド（化合物３
７） 参考例１で得られる２−［（３，３−ジフェニル−２−
プロペノイル）アミノ］チアゾール−４−カルボン酸と
参考例５で得られる２−（３−フルオロ−４−メトキシ
フェニル）エチルアミン・０．５フマル酸塩とを、実施
例１に記載した方法に準じて反応させることにより、化
合物３７を得た。

【０１５１】融点: 174.1-175.3 ℃ (酢酸エチル) 元素分析: C₂₈H₂₄FN₃O₃S 計算値 (%): C 68.77, H 4.70, N 8.91 実測値 (%): C 68.60, H 4.62, N 8.96 FABMS (m/z): 502 (M ⁺ +1)¹ H NMR (CDCl₃) δ 8.48 (1H, bs), 7.67 (1H, s), 7.
47 (3H, m), 7.36 (2H,m), 7.31 (5H, m), 6.92 (4H,
m), 6.53 (1H, s), 3.89 (3H, s), 3.59 (2H, ABq, J =
6.6, 13.2), 2.79 (2H, t, J = 6.6). 以下の実施例５５〜６８では、参考例１で得られる２−
［（３，３−ジフェニル−２−プロペノイル）アミノ］
チアゾール−４−カルボン酸および参考例５に記載した
方法に準じて得られるフェニルエチルアミン誘導体を用
い、実施例１とほぼ同様の方法により目的化合物を得
た。

【０１５２】実施例５５ Ｎ−｛４−［［２−（３−フルオロ−２−メチルフェニ
ル）エチルアミノ］カルボニル］−２−チアゾリル｝−
３，３−ジフェニル−２−プロペンアミド（化合物３
８） 融点: 181-184 ℃ (メタノール／ジイソプロピルエーテ
ル) 元素分析: C₂₈H₂₄FN₃O₂S 計算値 (%): C 69.26, H 4.98, N 8.65 実測値 (%): C 69.08, H 4.87, N 8.57 FABMS (m/z): 486 (M ⁺ +1)¹ H NMR (CDCl₃) δ 8.36 (1H, s), 7.69 (1H, s), 7.2
9-7.51 (10H, m), 6.90-7.12 (4H, m), 6.52 (1H, s),
3.55-3.63 (2H, m), 2.90 (2H, t, J = 7.3), 2.25 (3
H, d, J = 2.3).

【０１５３】実施例５６ Ｎ−｛４−［［２−（２，３−ジメトキシフェニル）エ
チルアミノ］カルボニル］−２−チアゾリル｝−３，３
−ジフェニル−２−プロペンアミド（化合物３９） 融点: 172.9-173.1 ℃ (エタノール) 元素分析: C₂₉H₂₇N₃O₄S 計算値 (%): C 67.82, H 5.30, N 8.18 実測値 (%): C 67.92, H 5.23, N 8.17 FABMS (m/z): 514 (M ⁺ +1)¹ H NMR (CDCl₃) δ 9.06 (1H, bs), 7.65 (1H, s), 7.
44 (3H, m), 7.38 (2H,m), 7.30 (5H, m), 7.06 (1H, b
t, J = 5.9), 7.00 (1H, t, J = 7.9), 6.79 (2H, m),
6.52 (1H, s), 3.84 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.62 (2
H, ABq, J = 6.9,13.4), 2.89 (2H, t, J = 6.9).

【０１５４】実施例５７ Ｎ−｛４−［［２−（２，４−ジメトキシフェニル）エ
チルアミノ］カルボニル］−２−チアゾリル｝−３，３
−ジフェニル−２−プロペンアミド（化合物４０） 融点: 224.3-225.1 ℃ (エタノール) 元素分析: C₂₉H₂₇N₃O₄S 計算値 (%): C 67.82, H 5.30, N 8.18 実測値 (%): C 67.56, H 5.28, N 7.99 FABMS (m/z): 514 (M ⁺ +1)¹ H NMR (CDCl₃+DMSO-d₆) δ 11.61 (1H, s), 7.60 (1
H, s), 7.2-7.4 (11H, m), 7.04 (1H, d, J = 7.9), 6.
68 (1H, s), 6.44 (2H, m), 3.80 (3H, s), 3.79(3H,
s), 3.59 (2H, ABq, J = 6.6, 12.5), 2.82 (2H, t, J
= 6.6).

【０１５５】実施例５８ Ｎ−｛４−［［２−（３，５−ジメトキシフェニル）エ
チルアミノ］カルボニル］−２−チアゾリル｝−３，３
−ジフェニル−２−プロペンアミド（化合物４３） 融点: 201.2-201.5 ℃ (エタノール) 元素分析: C₂₉H₂₇N₃O₄S 計算値 (%): C 67.82, H 5.30, N 8.18 実測値 (%): C 67.70, H 5.21, N 8.15 FABMS (m/z): 514 (M ⁺ +1)¹ H NMR (CDCl₃+DMSO-d₆) δ 12.22 (1H, s), 7.64 (1
H, s), 7.63 (1H, bt, J= 6.3), 7.37 (6H, m), 7.31
(2H, m), 7.22 (2H, m), 6.74 (1H, s), 6.38 (2H, d,
J = 1.7), 6.30 (1H, s), 3.73 (6H, s), 3.59 (2H, AB
q, J = 6.6, 12.9), 2.82 (2H, t, J = 6.9).

【０１５６】実施例５９ Ｎ−｛４−［［２−（４−メトキシ−３−メチルフェニ
ル）エチルアミノ］カルボニル］−２−チアゾリル｝−
３，３−ジフェニル−２−プロペンアミド（化合物４
４） 融点: 168.2-168.9 ℃ (エタノール) 元素分析: 0.2 水和物として C₂₉H₂₇N₃O₄S ・0.2H₂O 計算値 (%): C 69.50, H 5.51, N 8.38 実測値 (%): C 69.41, H 5.37, N 8.36 FABMS (m/z): 498 (M ⁺ +1)¹ H NMR (CDCl₃) δ 8.41 (1H, bs), 7.66 (1H, s), 7.
44 (3H, m), 7.38 (2H,m), 7.32 (5H, m), 6.98 (3H,
m), 6.51 (1H, s), 3.82 (3H, s), 3.59 (2H, ABq, J =
6.9, 13.5), 2.77 (2H, t, J = 6.9), 2.21 (3H, s).

【０１５７】実施例６０ Ｎ−｛４−［［２−（３，４−ジメチルフェニル）エチ
ルアミノ］カルボニル］−２−チアゾリル｝−３，３−
ジフェニル−２−プロペンアミド（化合物４５） 融点: 174.8-175.3 ℃ (酢酸エチル／ジイソプロピルエ
ーテル) 元素分析: C₂₉H₂₇N₃O₂S 計算値 (%): C 72.32, H 5.65, N 8.72 実測値 (%): C 72.06, H 5.53, N 8.72 FABMS (m/z): 482 (M ⁺ +1)¹ H NMR (CDCl₃) δ 8.52 (1H, bs), 7.67 (1H, s), 7.
44 (3H, m), 7.31 (7H,m), 7.07 (1H, d, J = 7.9), 6.
99 (2H, m), 6.93 (1H, d, J = 7.9), 6.52 (1H, s),
3.60 (2H, ABq, J = 7.3, 13.4), 2.79 (2H, t, J = 7.
3), 2.25 (6H, s).

【０１５８】実施例６１ Ｎ−｛４−［［２−（２，３，４−トリメトキシフェニ
ル）エチルアミノ］カルボニル］−２−チアゾリル｝−
３，３−ジフェニル−２−プロペンアミド（化合物４
６） 融点: 132-134 ℃ (酢酸エチル／ヘキサン) 元素分析: C₃₀H₂₉N₃O₅S 計算値 (%): C 66.28, H 5.38, N 7.73 実測値 (%): C 66.07, H 5.38, N 7.89 FABMS (m/z): 544 (M ⁺ +1)¹ H NMR (CDCl₃) δ 2.83 (2H, t, J = 6.9), 3.55-3.6
2 (2H, m), 3.68 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.89 (3H,
s), 6.51 (3H, s), 6.63 (1H, d, J = 8.4), 6.86(1H,
d, J = 8.4), 7.10 (1H, t, J = 5.4), 7.28-7.55 (10
H, m), 7.66 (1H,s), 8.55 (1H, s).

【０１５９】実施例６２ Ｎ−｛４−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニ
ル）エチルアミノ］カルボニル］−２−チアゾリル｝−
３，３−ジフェニル−２−プロペンアミド（化合物４
７） 融点: 188.4-188.9 ℃ (酢酸エチル／ジイソプロピルエ
ーテル) 元素分析: C₂₉H₂₇N₃O₂S 計算値 (%): C 66.28, H 5.38, N 7.73 実測値 (%): C 66.24, H 5.49, N 7.61 FABMS (m/z): 544 (M ⁺ +1)¹ H NMR (CDCl₃) δ 8.56 (1H, bs), 7.69 (1H, s), 7.
45 (3H, m), 7.30 (7H,m), 7.01 (1H, bt, J = 5.9),
6.51 (1H, s), 6.42 (2H, s), 3.85 (3H, s), 3.81 (6
H, s), 3.63 (2H, ABq, J = 6.9, 13.5), 2.81 (2H, t,
J = 6.9).

【０１６０】実施例６３ Ｎ−｛４−［［２−（３，４−メチレンジオキシフェニ
ル）エチルアミノ］カルボニル］−２−チアゾリル｝−
３，３−ジフェニル−２−プロペンアミド（化合物４
８） 融点: 197.3-197.8 ℃ (エタノール) 元素分析: C₂₈H₂₃N₃O₄S 計算値 (%): C 67.59, H 4.66, N 8.45 実測値 (%): C 67.68, H 4.50, N 8.40 FABMS (m/z): 498 (M ⁺ +1)¹ H NMR (DMSO-d₆) δ 12.03 (1H, bs), 7.84 (1H, s),
7.47 (1H, t, J = 5.9), 7.37 (6H, m), 7.22 (2H,
m), 7.19 (2H, m), 6.75 (2H, m), 6.73 (1H, s),6.67
(1H, dd, J = 1.3, 7.9), 5.93 (2H, s), 3.58 (2H, AB
q, J = 6.9, 13.2), 2.80 (2H, t, J = 6.9).

【０１６１】実施例６４ Ｎ−｛４−［［２−（３，４−エチレンジオキシフェニ
ル）エチルアミノ］カルボニル］−２−チアゾリル｝−
３，３−ジフェニル−２−プロペンアミド（化合物４
９） 融点: 185.5-186.5 ℃ (エタノール) 元素分析: C₂₉H₂₅N₃O₄S 計算値 (%): C 68.08, H 4.93, N 8.21 実測値 (%): C 67.97, H 4.80, N 8.23 FABMS (m/z): 512 (M ⁺ +1)¹ H NMR (CDCl₃+DMSO-d₆) δ 12.32 (1H, bs), 7.77 (1
H, bt, J = 5.9), 7.69(1H, s), 7.40 (6H, m), 7.27
(2H, m), 7.18 (2H, m), 6.77 (1H, s), 6.72 (3H, m),
4.20 (4H, s), 3.48 (2H, ABq, J = 6.6, 13.5), 2.80
(2H, t, J = 6.9).

【０１６２】実施例６５ Ｎ−｛４−［［２−（５−メトキシ−３，４−メチレン
ジオキシフェニル）エチルアミノ］カルボニル］−２−
チアゾリル｝−３，３−ジフェニル−２−プロペンアミ
ド（化合物５０） 融点: 189.4-190.1 ℃ (酢酸エチル／ジイソプロピルエ
ーテル) 元素分析: C₂₉H₂₅N₃O₅S 計算値 (%): C 66.02, H 4.78, N 7.96 実測値 (%): C 66.09, H 4.66, N 7.98 FABMS (m/z): 528 (M ⁺ +1)¹ H NMR (CDCl₃) δ 8.48 (1H, bs), 7.67 (1H, s), 7.
47 (3H, m), 7.36 (2H,m), 7.33 (5H, m), 6.97 (1H, b
t, J = 5.9), 6.53 (1H, s), 6.40 (1H, s), 6.36 (1H,
s), 5.96 (2H, s), 3.85 (3H, s), 3.59 (2H, ABq, J
= 6.9, 13.2), 2.77 (2H, t, J = 6.9).

【０１６３】実施例６６ Ｎ−｛４−［［２−（４−メトキシ−２，３−ジメチル
フェニル）エチルアミノ］カルボニル］−２−チアゾリ
ル｝−３，３−ジフェニル−２−プロペンアミド（化合
物５１） 融点: 209-211 ℃ (メタノール／ジイソプロピルエーテ
ル) 元素分析: 0.2 水和物として C₃₀H₂₉N₃O₅S ・0.2H₂O 計算値 (%): C 69.93, H 5.75, N 8.16 実測値 (%): C 69.96, H 5.65, N 8.23 FABMS (m/z): 544 (M ⁺ +1)¹ H NMR (CDCl₃) δ 8.36 (1H, s), 7.68 (1H, s), 7.2
7-7.51 (10H, m), 6.95-7.02 (2H, m), 6.68 (1H, d, J
= 8.3), 6.51 (1H, s), 3.81 (3H, s), 3.5-3.6(2H,
m), 2.86 (2H, t, J = 7.4), 2.25 (3H, s), 2.18 (3H,
s).

【０１６４】実施例６７ Ｎ−｛４−［［２−（３−エトキシ−４−メトキシフェ
ニル）エチルアミノ］カルボニル］−２−チアゾリル｝
−３，３−ジフェニル−２−プロペンアミド（化合物５
２） 融点: 146-148 ℃ (ヘキサン／ジイソプロピルエーテ
ル) 元素分析: C₃₀H₂₉N₃O₄S 計算値 (%): C 68.29, H 5.54, N 7.96 実測値 (%): C 68.37, H 5.47, N 7.99 FABMS (m/z): 528 (M ⁺ +1)¹ H NMR (CDCl₃) δ 8.41 (1H, s), 7.67 (1H, s), 7.2
9-7.49 (10H, m), 6.96(1H, m), 6.84 (1H, d, J = 7.
9), 6.75 (2H, m), 6.51 (1H, s), 4.05 (2H, q, J =
6.9), 3.87 (3H, s), 3.63 (2H, m), 2.80 (2H, t, J =
6.9), 1.43 (3H,t, J = 6.9).

【０１６５】実施例６８ （±）−Ｎ−｛４−［［１−（３，４−ジメトキシフェ
ニル）−２−プロピルアミノ］カルボニル］−２−チア
ゾリル｝−３，３−ジフェニル−２−プロペンアミド
（化合物６９） 融点: 122.8-123.0 ℃ (酢酸エチル) 元素分析: C₃₀H₂₉N₃O₄S 計算値 (%): C 68.29, H 5.54, N 7.96 実測値 (%): C 68.43, H 5.45, N 8.12 FABMS (m/z): 528 (M ⁺ +1)¹ H NMR (CDCl₃) δ 8.84 (1H, bs), 7.47 (3H, m), 7.
43 (1H, s), 7.32 (7H,m), 6.61 (2H, s), 6.56 (1H,
s), 4.73 (2H, bs), 3.86 および3.84 (おのおの3H, お
のおのs), 3.84 (2H, bs), 2.79 (2H, bs).

【０１６６】実施例６９ Ｎ−｛４−［［２−（３，４−ジプロポキシフェニル）
エチルアミノ］カルボニル］−２−チアゾリル｝−３，
３−ジフェニル−２−プロペンアミド（化合物５８） 参考例１で得られる２−［（３，３−ジフェニル−２−
プロペノイル）アミノ］チアゾール−４−カルボン酸と
参考例６で得られる２−（３，４−ジプロポキシフェニ
ル）エチルアミン・０．５シュウ酸塩とを、実施例１に
記載した方法に準じて反応させることにより、化合物５
８を得た。

【０１６７】融点: 185-187 ℃ (酢酸エチル) 元素分析: C₃₃H₃₅N₃O₄S 計算値 (%): C 69.57, H 6.19, N 7.38 実測値 (%): C 69.58, H 6.05, N 7.37 FABMS (m/z): 570 (M ⁺ +1)¹ H NMR (CDCl₃) δ 8.52 (1H, s), 7.67 (1H, s), 7.4
5 (3H, m), 7.38 (2H, m), 7.33 (5H, m), 6.80 (1H, b
t, J = 5.4), 6.83 (1H, d, J = 8.9), 6.71 (2H, m),
6.52 (1H, s), 3.96 (2H, t, J = 6.9), 3.90 (2H, t,
J = 6.9), 3.86 (3H, s), 3.61 (2H, ABq, J = 6.9, 1
3.4), 2.78 (2H, t, J = 6.9), 1.81 (4H,m), 1.04 (3
H, t, J = 7.4), 1.01 (3H, t, J = 7.4). 以下の実施例７０〜７９では、参考例１で得られる２−
［（３，３−ジフェニル−２−プロペノイル）アミノ］
チアゾール−４−カルボン酸および参考例６に記載した
方法に準じて得られるフェニルエチルアミン誘導体を用
い、実施例１とほぼ同様の方法により目的化合物を得
た。

【０１６８】実施例７０ Ｎ−｛４−［［２−（４−エトキシ−３−メトキシフェ
ニル）エチルアミノ］カルボニル］−２−チアゾリル｝
−３，３−ジフェニル−２−プロペンアミド（化合物５
３） 融点: 168-170 ℃ (エタノール) 元素分析: 0.2 水和物として C₃₀H₂₉N₃O₄S ・0.2H₂O 計算値 (%): C 67.83, H 5.58, N 7.91 実測値 (%): C 67.93, H 5.48, N 7.89 FABMS (m/z): 528 (M ⁺ +1)¹ H NMR (CDCl₃) δ 8.50 (1H, s), 7.67 (1H, s), 7.4
5 (3H, m), 7.39 (3H, m), 7.32 (4H, m), 6.98 (1H, b
t, J = 5.9), 6.83 (1H, d, J = 8.9), 6.72 (2H, m),
6.52 (1H, s), 4.09 (2H, q, J = 6.9), 3.82 (3H, s),
3.62 (2H, ABq,J = 6.9, 13.4), 2.80 (2H, t, J =
6.9), 1.46 (3H, t, J = 6.9).

【０１６９】実施例７１ Ｎ−｛４−［［２−（３，４−ジエトキシフェニル）エ
チルアミノ］カルボニル］−２−チアゾリル｝−３，３
−ジフェニル−２−プロペンアミド（化合物５４） 融点: 141.5-141.6 ℃ (酢酸エチル／ジイソプロピルエ
ーテル) 元素分析: C₃₁H₃₁N₃O₄S 計算値 (%): C 68.74, H 5.77, N 7.76 実測値 (%): C 68.35, H 5.50, N 7.67 FABMS (m/z): 542 (M ⁺ +1)¹ H NMR (CDCl₃) δ 8.78 (1H, s), 7.67 (1H, s), 7.4
4 (3H, m), 7.38 (2H, m), 7.31 (5H, m), 6.98 (1H, b
t, J = 5.9), 6.82 (1H, d, J = 8.6), 6.71 (2H, m),
6.53 (1H, s), 4.07 (2H, q, J = 6.9), 4.02 (2H, q,
J = 6.9), 3.60 (2H, ABq, J = 6.9, 13.2), 2.78 (2H,
t, J = 6.9), 1.44 (3H, t, J = 6.9),1.40 (3H, t,
J = 6.9).

【０１７０】実施例７２ Ｎ−｛４−［［２−（４−エトキシ−３，５−ジメトキ
シフェニル）エチルアミノ］カルボニル］−２−チアゾ
リル｝−３，３−ジフェニル−２−プロペンアミド（化
合物５５） 融点: 99-100℃ (酢酸エチル／ジイソプロピルエーテ
ル) 元素分析: 0.3 水和物として C₃₁H₃₁N₃O₅S ・0.3H₂O 計算値 (%): C 66.13, H 5.66, N 7.46 実測値 (%): C 66.22, H 5.63, N 7.41 FABMS (m/z): 558 (M ⁺ +1)¹ H NMR (CDCl₃) δ 8.64 (1H, s), 7.68 (1H, s), 7.4
5 (3H, m), 7.36 (2H, m), 7.30 (5H, m), 7.01 (1H, b
t, J = 5.4), 6.51 (1H, s), 6.41 (2H, s), 6.04 (2H,
q, J = 6.9), 3.79 (6H, s), 3.63 (2H, ABq, J = 6.
9, 13.9), 2.81 (2H, t, J = 6.9), 1.36 (3H, t, J =
6.9).

【０１７１】実施例７３ Ｎ−｛４−［［２−（３−メトキシ−４−プロポキシフ
ェニル）エチルアミノ］カルボニル］−２−チアゾリ
ル｝−３，３−ジフェニル−２−プロペンアミド（化合
物５６） 融点: 144-146 ℃ (エタノール) 元素分析: C₃₁H₃₁N₃O₄S 計算値 (%): C 68.74, H 5.77, N 7.76 実測値 (%): C 68.83, H 5.77, N 7.76 FABMS (m/z): 542 (M ⁺ +1)¹ H NMR (CDCl₃) δ 8.44 (1H, s), 7.67 (1H, s), 7.4
5 (3H, m), 7.38 (2H, m), 7.32 (5H, m), 6.98 (1H, b
t, J = 5.9), 6.83 (1H, d, J = 8.9), 6.73 (2H, m),
6.52 (1H, s), 3.97 (2H, t, J = 6.9), 3.81 (3H, s),
3.62 (2H, ABq,J = 6.9, 13.4), 2.80 (2H, t, J = 6.
9), 1.86 (2H, m), 1.04 (3H, t, J = 7.4).

【０１７２】実施例７４ Ｎ−｛４−［［２−（４−メトキシ−３−プロポキシフ
ェニル）エチルアミノ］カルボニル］−２−チアゾリ
ル｝−３，３−ジフェニル−２−プロペンアミド（化合
物５７） 融点: 137-140 ℃ (酢酸エチル) 元素分析: C₃₁H₃₁N₃O₄S 計算値 (%): C 68.74, H 5.77, N 7.76 実測値 (%): C 68.42, H 5.91, N 7.82 FABMS (m/z): 542 (M ⁺ +1)¹ H NMR (CDCl₃) δ 8.59 (1H, s), 7.67 (1H, s), 7.4
4 (3H, m), 7.38 (2H, m), 7.31 (5H, m), 6.80 (1H, b
t, J = 5.9), 6.83 (1H, d, J = 8.6), 6.72 (2H, m),
6.52 (1H, s), 3.91 (2H, t, J = 6.9), 3.86 (3H, s),
3.61 (2H, ABq,J = 6.9, 13.5), 2.79 (2H, t, J = 6.
9), 1.83 (2H, m), 1.00 (3H, t, J = 7.3).

【０１７３】実施例７５ Ｎ−｛４−［［２−（３，４−ジイソプロポキシフェニ
ル）エチルアミノ］カルボニル］−２−チアゾリル｝−
３，３−ジフェニル−２−プロペンアミド（化合物５
９） 融点: 132-132.3 ℃ (ジイソプロピルエーテル) 元素分析: C₃₃H₃₅N₃O₄S 計算値 (%): C 69.57, H 6.19, N 7.38 実測値 (%): C 69.36, H 6.26, N 7.48 FABMS (m/z): 570 (M ⁺ +1)¹ H NMR (CDCl₃) δ 8.78 (1H, bs), 7.66 (1H, s), 7.
46 (3H, m), 7.37 (2H,m), 7.30 (5H, m), 6.99 (1H, b
t, J = 5.9), 6.83 (1H, d, J = 7.9), 6.75 (2H, m),
6.52 (1H, s), 4.43 (2H, m), 3.60 (2H, ABq, J = 6.
9, 13.4), 2.77 (2H, t, J = 6.9), 1.32 (6H, d, J =
11.4), 1.29 (6H, d, J = 11.4).

【０１７４】実施例７６ Ｎ−｛４−［［２−（３，４−ジブトキシフェニル）エ
チルアミノ］カルボニル］−２−チアゾリル｝−３，３
−ジフェニル−２−プロペンアミド（化合物６０） 融点: 177.5-178 ℃ (エタノール) 元素分析: C₃₅H₃₉N₃O₄S 計算値 (%): C 70.32, H 6.58, N 7.03 実測値 (%): C 70.15, H 6.62, N 7.08 FABMS (m/z): 598 (M ⁺ +1)¹ H NMR (CDCl₃) δ 8.62 (1H, bs), 7.66 (1H, s), 7.
45 (3H, m), 7.37 (2H,m), 7.31 (5H, m), 6.98 (1H, b
t, J = 5.9), 6.83 (1H, d, J = 7.9), 6.72 (2H, m),
6.52 (1H, s), 3.99 (2H, t, J = 6.6), 3.93 (2H, t,
J = 6.6), 3.61(2H, ABq, J = 6.6, 13.2), 2.78 (2H,
t, J = 6.9), 1.75 (4H, m), 1.48 (4H,m), 0.96 (3H,
t, J = 7.6), 0.95 (3H, t, J = 7.6).

【０１７５】実施例７７ Ｎ−｛４−［［２−［３，４−ビス（２−メチルプロポ
キシ）フェニル］エチルアミノ］カルボニル］−２−チ
アゾリル｝−３，３−ジフェニル−２−プロペンアミド
（化合物６１） 融点: 192-196 ℃ (エタノール) 元素分析: C₃₅H₃₉N₃O₄S 計算値 (%): C 70.32, H 6.58, N 7.03 実測値 (%): C 70.61, H 6.75, N 7.10 FABMS (m/z): 598 (M ⁺ +1)¹ H NMR (CDCl₃) δ 8.65 (1H, bs), 7.67 (1H, s), 7.
45 (3H, m), 7.35 (2H,m), 7.29 (5H, m), 6.98 (1H, b
t, J = 5.9), 6.82 (1H, d, J = 8.4), 6.70 (2H, m),
6.52 (1H, s), 3.74 (2H, d, J = 6.4), 3.69 (2H, d,
J = 6.4), 3.60(2H, ABq, J = 6.9, 13.4), 2.77 (2H,
t, J = 6.9), 2.10 (2H, m), 1.03 (6H,d, J = 6.4),
1.01 (6H, d, J = 6.4).

【０１７６】実施例７８ Ｎ−｛４−［［２−［３，４−ビス（２−プロピニルオ
キシ）フェニル］エチルアミノ］カルボニル］−２−チ
アゾリル｝−３，３−ジフェニル−２−プロペンアミド
（化合物６２） 融点: 136-138 ℃ (エタノール) 元素分析: C₃₃H₂₇N₃O₄S 計算値 (%): C 70.57, H 4.85, N 7.48 実測値 (%): C 70.57, H 4.80, N 7.46 FABMS (m/z): 562 (M ⁺ +1)¹ H NMR (CDCl₃) δ 8.60 (1H, s), 7.67 (1H, s), 7.4
6 (3H, m), 7.36 (2H, m), 7.32 (5H, m), 7.02 (1H,
d, J = 8.3), 7.00 (1H, bt, J = 5.9), 6.89 (1H, d,
J = 1.7), 6.82 (1H, dd, J = 2.0, 8.3), 6.52 (1H,
s), 4.75 (2H, d, J= 2.3), 4.71 (2H, d, J = 2.3),
3.62 (2H, ABq, J = 6.9, 13.2), 2.82 (2H,t, J = 6.
9), 2.51 (1H, t, J = 2.3), 2.43 (1H, t, J = 2.3).

【０１７７】実施例７９ Ｎ−｛４−［［２−［３，４−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルメチルオキシ）フェニル］エチルアミノ］
カルボニル］−２−チアゾリル｝−３，３−ジフェニル
−２−プロペンアミド（化合物６３） 融点: 109-110 ℃ (酢酸エチル／ジイソプロピルエーテ
ル) 元素分析: C₃₉H₄₃N₃O₈S 計算値 (%): C 65.62, H 6.07, N 5.89 実測値 (%): C 65.66, H 5.97, N 5.86 FABMS (m/z): 714 (M ⁺ +1)¹ H NMR (CDCl₃) δ 9.25 (1H, s), 7.65 (1H, s), 7.4
4 (3H, m), 7.36 (2H, m), 7.28 (5H, m), 7.02 (1H, b
t, J = 5.6), 6.83 (1H, d, J = 8.3), 6.77 (1H, dd,
J = 1.0, 9.2), 6.71 (1H, bs), 6.56 (1H, s), 4.60
(2H, s), 4.59 (2H, s), 3.59 (2H, ABq, J = 6.6, 12.
9), 2.78 (2H, t, J = 6.6), 1.46 (9H, s), 1.45 (9H,
s).

【０１７８】実施例８０ Ｎ−｛４−［［２−［３，４−ビス（カルボキシメチル
オキシ）フェニル］エチルアミノ］カルボニル］−２−
チアゾリル｝−３，３−ジフェニル−２−プロペンアミ
ド・２ナトリウム塩（化合物６４） 実施例７９で得られた化合物６３, 1.0 g (1.4 mmol)を
塩化メチレン25 mL に溶解し、氷冷下、トリフルオロ酢
酸 (TFA) 25 mLを加え、室温で2 時間攪拌した。溶媒を
減圧下留去後、残渣に水を加え、析出した結晶を濾取す
ることにより、Ｎ−｛４−［［２−［３，４−ビス（カ
ルボキシメチルオキシ）フェニル］エチルアミノ］カル
ボニル］−２−チアゾリル｝−３，３−ジフェニル−２
−プロペンアミド826 mg (粗収率98.1%)を得た。得られ
たジカルボン酸750 mg (1.05 mmol)をメタノール25 mL
に溶解し、氷冷下、ナトリウムメトキシド (28% メタノ
ール溶液)0.42 g を滴下した。析出した結晶を濾取する
ことにより、化合物６４,540 mg (67.2%)を淡黄色結晶
物として得た。

【０１７９】融点: 297-297.5 ℃ (分解: メタノール) 元素分析: 0.5 水和物として C₃₁H₂₅N₃O₈SNa₂・0.5H₂O 計算値 (%): C 56.88, H 4.00, N 6.42 実測値 (%): C 56.83, H 3.88, N 6.27 FABMS (m/z): 645 (M+)¹ H NMR (遊離酸: DMSO-d₆) δ 12.94 (2H, bs), 12.38
(1H, s), 7.83 (1H, bt, J = 5.6), 7.72 (1H, s), 7.
40 (6H, m), 7.27 (2H, m), 7.18 (2H, m), 6.80(3H,
m), 6.77 (1H, s), 4.67 (2H, s), 4.65 (2H, s), 3.47
(2H, m), 2.74 (2H, t, J = 6.6), 1.46 (9H, s), 1.
45 (9H, s).

【０１８０】実施例８１ Ｎα−（３，３−ジフェニル−２−プロペノイル）−Ｎ
−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］グリ
シンアミド（化合物７７） （１）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシン
2.0 g (11.42 mmol)のテトラヒドロフラン100 mL溶液に
トリエチルアミン3.18 mL (22.82 mmol)を加え、氷冷
下、クロロギ酸エチル1.09 mL (11.40 mmol)を滴下し、
1 時間攪拌した。次いで、３，４−ジメトキシフェネチ
ルアミン1.93 mL (11.44 mmol)を滴下し、さらに1.5 時
間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣に塩化メチレ
ンを加え、2N 塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順に洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下
留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製することによ
り、Ｎα−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−
［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］グリシ
ンアミド3.28 g (85.0%)を淡黄色油状物として得た。¹ H NMR (CDCl₃) δ 6.80 (1H, d, J = 6.9), 6.73 (1
H, dd, J = 2.0, 6.4), 6.71 (1H, s), 6.13 (1H, bs),
5.08 (1H, bs), 3.88 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.75
(2H, d, J = 5.9), 3.52 (2H, ABq, J = 6.9, 12.9),
2.77 (2H, t, J = 6.9), 1.43 (9H, s).

【０１８１】（２）（１）で得られた化合物3.28 g (9.
69 mmol)を塩化メチレン50 mL に溶解し、氷冷下、TFA
50 mL を加え、室温で2.5 時間攪拌した。反応液を減圧
下濃縮後、残渣に氷水を加え、10 N水酸化ナトリウムで
pHを12とした。塩化メチレンで抽出後、飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去す
ることにより、Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）エチル］グリシンアミド1.75 g (75.8%)を黄色油状
物として得た。¹ H NMR (CDCl₃) δ 7.30 (1H, bs), 6.82 (1H, d, J =
6.4), 6.75 (1H, dd, J= 2.0, 6.4), 6.74 (1H, s),
3.88 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.53 (2H, ABq, J= 6.9,
13.4), 3.33 (2H, s), 2.79 (2H, t, J = 6.9), 1.27
(2H, bs).

【０１８２】（３）３，３−ジフェニルアクリル酸0.94
g (4.19 mmol)を塩化メチレン20 mLに溶解し、ピリジ
ン0.68 mL (8.41 mmol) を加えた。氷冷下、塩化チオニ
ル0.92mL (12.61 mmol)を滴下し、2 時間攪拌した。反
応液を減圧下濃縮し、トルエンで2 回共沸した。残渣を
塩化メチレン30 mL に溶解し、これを、（２）で得られ
たアミン1.0 g (4.2 mmol)、トリエチルアミン2.92 mL
(20.95 mmol)およびジメチルアミノピリジン適当量の塩
化メチレン20 mL 溶液に、氷冷下滴下した。反応混合物
を室温で一晩攪拌後、2 N 塩酸、飽和重曹水、飽和食塩
水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（クロロホルム：メタノール＝９７：３）で精製し、
得られた粗結晶を酢酸エチルでトリチュレーションする
ことにより、化合物７７, 1.31 g (70.4%)を白色結晶物
として得た。

【０１８３】融点: 122-123 ℃ (酢酸エチル) 元素分析: C₂₇H₂₈N₂O₄ 計算値 (%): C 72.95, H 6.35, N 6.30 実測値 (%): C 72.61, H 6.65, N 6.21 FABMS (m/z): 445 (M ⁺ +1)¹ H NMR (CDCl₃) δ 7.1-7.5 (10H, m), 6.80 (1H, d,
J = 8.4), 6.70 (2H, m), 6.38 (1H, s), 5.97 (1H, b
t, J = 3.6), 5.86 (1H, bt, J = 3.2), 3.87 (3H, s),
3.82 (3H, s), 3.73 (2H, d, J = 5.4), 3.39 (2H, AB
q, J = 6.9, 13.4), 2.70 (2H, t, J = 6.9). 以下の実施例８２〜８５では、対応するｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルアミノ酸を用い、実施例８１とほぼ同様
の方法により目的化合物を得た。

【０１８４】実施例８２ Ｎα−（３，３−ジフェニル−２−プロペノイル）−Ｎ
−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−β
−アラニンアミド（化合物７８） 融点: 111-112 ℃ (酢酸エチル／ジイソプロピルエーテ
ル) 元素分析: C₂₈H₃₀N₂O₄ 計算値 (%): C 73.34, H 6.59, N 6.11 実測値 (%): C 73.30, H 6.57, N 6.08 FABMS (m/z): 459 (M ⁺ +1)¹ H NMR (CDCl₃) δ 7.35 (6H, m), 7.25 (4H, m), 6.8
0 (1H, d, J = 6.4), 6.72 (1H, dd, J = 2.0, 6.4),
6.70 (1H, s), 6.33 (1H, s), 5.92 (1H, bt, J =5.9),
5.72 (1H, bt, J = 5.4), 3.87 (3H, s), 3.85 (3H,
s), 3.43 (2H, ABq, J = 6.9, 12.9), 3.37 (2H, ABq,
J = 5.9, 11.9), 2.73 (2H, t, J = 6.9),2.14 (2H, t,
J = 5.9).

【０１８５】実施例８３ （±）−Ｎα−（３，３−ジフェニル−２−プロペノイ
ル）−Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチ
ル］フェニルアラニンアミド（化合物７９） 融点: 121-122 ℃ (エタノール) 元素分析: C₃₄H₃₄N₂O₄ 計算値 (%): C 76.38, H 6.41, N 5.24 実測値 (%): C 76.26, H 6.46, N 5.26 FABMS (m/z): 535 (M ⁺ +1)¹ H NMR (CDCl₃) δ 7.31 (5H, m), 7.24 (6H, m), 7.1
4 (2H, m), 7.04 (2H, m), 6.75 (1H, d, J = 7.9), 6.
60 (1H, d, J = 1.7), 6.53 (1H, dd, J = 1.7,7.9),
6.34 (1H, s), 5.74 (1H, bd, J = 7.9), 5.53 (1H, b
t, J = 5.9), 4.48(1H, dd, J = 7.9, 14.2), 3.84 (3
H, s), 3.82 (3H, s), 3.36 (1H, m), 3.24(1H, m), 2.
81 (1H, dd, J = 5.9, 13.9), 2.70 (1H, dd, J = 8.3,
13.5), 2.54 (2H, m).

【０１８６】実施例８４ （±）−Ｎα−（３，３−ジフェニル−２−プロペノイ
ル）−Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチ
ル］ロイシンアミド（化合物８０） 融点: 125-126 ℃ (酢酸エチル／ジイソプロピルエーテ
ル／ヘキサン) 元素分析: C₃₁H₃₆N₂O₄ 計算値 (%): C 74.37, H 7.25, N 5.60 実測値 (%): C 74.47, H 7.41, N 5.62 FABMS (m/z): 501 (M ⁺ +1)¹ H NMR (CDCl₃) δ 7.40 (3H, m), 7.32 (3H, m), 7.2
0 (4H, m), 6.79 (1H, d, J = 5.4), 6.72 (1H, dd, J
= 1.5, 5.4), 6.70 (1H, s), 6.07 (1H, bt, J =5.0),
5.43 (1H, bd, J = 7.9), 4.20 (1H, dt, J = 8.4, 5.
9), 3.87 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.47 (1H, m), 3.37
(1H, m), 2.72 (2H, t, J = 6.9), 1.41(1H, m), 1.20
(1H, m), 1.08 (1H, m), 0.78 (3H, d, J = 5.9), 0.7
7 (3H, d,J = 6.4).

【０１８７】実施例８５ （±）−Ｎα−（３，３−ジフェニル−２−プロペノイ
ル）−Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチ
ル］グルタミン（化合物８１） 融点: 156-158 ℃ (酢酸エチル／ジイソプロピルエーテ
ル) 元素分析: C₃₀H₃₃N₃O₅ 計算値 (%): C 69.88, H 6.45, N 8.15 実測値 (%): C 69.62, H 6.82, N 8.01 FABMS (m/z): 516 (M ⁺ +1)¹ H NMR (CDCl₃) δ 7.37 (3H, m), 7.31 (3H, m), 7.2
6 (4H, m), 6.78 (1H, d, J = 4.5), 6.70 (3H, m), 6.
46 (1H, bd, J = 7.4), 6.37 (1H, s), 6.07 (1H, bs),
5.50 (1H, bs), 4.30 (1H, m), 3.86 (3H, s), 3.83
(3H, s), 3.40 (2H, m), 2.70 (2H, t, J = 6.9), 2.04
(2H, m), 1.81 (1H, m), 1.63 (1H, m).

【０１８８】実施例８６ Ｎ−｛４−［［２−［３，４−ビス（ジメチルアミノ）
フェニル］エチルアミノ］カルボニル］−２−チアゾリ
ル｝−３，３−ジフェニル−２−プロペンアミド・２塩
酸塩（化合物６７） 参考例７で得られる２−［３，４−ビス（ジメチルアミ
ノ）フェニル］エチルアミンをジメチルホルムアミド65
ml に溶解し、参考例１で得られる２−［（３，３−ジ
フェニル−２−プロペノイル）アミノ］チアゾール−４
−カルボン酸2.23 g (6.36 mmol)、１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール・水和物 (HOBt・ H₂O) 1.72 g (12.72 m
mol)および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−
エチルカルボジイミド・塩酸塩 (WSC ・ HCl) 1.46 g
(7.63 mmol) を加え、室温で2.5 時間撹拌した。反応混
合物をクロロホルムで希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減
圧下留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製することに
より、化合物６７, 1.91 g (56%)を無色結晶として得
た。

【０１８９】 融点: 147-152 ℃ (2 塩酸塩: 酢酸エチル) 元素分析: 2 塩酸塩・2水和物として C₃₁H₃₅Cl₂N₅O₂S・2
HCl ・2H₂O 計算値 (%): C 57.40, H 6.06, N 10.80 実測値 (%): C 57.48, H 6.26, N 10.57 FABMS (m/z): 540 (M ⁺ +1)¹ H NMR (遊離塩基: CDCl₃) δ 8.86 (1H, s), 7.67 (1
H, s), 7.2-7.5 (10H, m), 7.06 (1H, t, J = 6.0), 6.
83 (1H, d, J = 7.7), 6.73 (1H, d, J = 7.7),6.71 (1
H, s), 6.54 (1H, s), 2.77 (6H, s), 2.76 (6H, s),
2.7-2.8 (1H, m).以下の実施例８７〜８９では、参考例
１で得られる２−［（３，３−ジフェニル−２−プロペ
ノイル）アミノ］チアゾール−４−カルボン酸および参
考例７に記載した方法に準じて得られるフェニルエチル
アミン誘導体を用い、実施例８６とほぼ同様の方法によ
り目的化合物を得た。

【０１９０】実施例８７ Ｎ−｛４−［［２−（３−ジメチルアミノ−４−メトキ
シフェニル）エチルアミノ］カルボニル］−２−チアゾ
リル｝−３，３−ジフェニル−２−プロペンアミド・塩
酸塩（化合物６５） 融点: 145-148 ℃ (塩酸塩: 酢酸エチル) 元素分析: 1 塩酸塩・2.4水和物として C₃₀H₃₁ClN₄O₃S
・ HCl ・2.4H₂O 計算値 (%): C 59.43, H 5.95, N 9.24 実測値 (%): C 59.48, H 5.48, N 9.16 FABMS (m/z): 527 (M ⁺ +1)¹ H NMR (遊離塩基: CDCl₃) δ 9.00 (1H, s), 7.70 (1
H, s), 7.2-7.5 (10H, m), 7.02 (1H, t, J = 6.1), 6.
80 (1H, bs), 6.79 (1H, bd, J = 8.3), 6.79 (1H, d,
J = 8.3), 6.53 (1H, s), 3.87 (3H, s), 3.61 (2H, d
t, J = 6.0, 6.1),2.80 (2H, t, J = 6.0), 2.75 (6H,
s).

【０１９１】実施例８８ Ｎ−｛４−［［２−（４−ジメチルアミノ−３−メトキ
シフェニル）エチルアミノ］カルボニル］−２−チアゾ
リル｝−３，３−ジフェニル−２−プロペンアミド・塩
酸塩（化合物６６） 融点: 138-143 ℃ (塩酸塩: 酢酸エチル) 元素分析: 1 塩酸塩・1.5水和物として C₃₀H₃₁ClN₄O₃S
・ HCl ・1.5H₂O 計算値 (%): C 61.06, H 5.81, N 9.49 実測値 (%): C 61.05, H 5.98, N 9.39 FABMS (m/z): 527 (M ⁺ +1)¹ H NMR (遊離塩基: CDCl₃) δ 9.52 (1H, s), 7.67 (1
H, s), 7.2-7.5 (10H, m), 7.05 (1H, t, J = 6.1), 6.
88 (1H, d, J = 7.8), 6.75 (1H, dd, J = 2.0,7.8),
6.69 (1H, d, J = 2.0), 6.51 (1H, s), 3.79 (3H, s),
3.63 (2H, dt, J= 6.9, 6.9), 2.81 (2H, t, J = 7.
0), 2.76 (6H, s).

【０１９２】実施例８９ Ｎ−｛４−［［２−［３，５−ビス（ジメチルアミノ）
−４−メトキシフェニル］エチルアミノ］カルボニル］
−２−チアゾリル｝−３，３−ジフェニル−２−プロペ
ンアミド・２塩酸塩（化合物６８） 融点: 168-172 ℃ (2 塩酸塩: 酢酸エチル) 元素分析: 2 塩酸塩・3.6水和物として C₃₂H₃₅ClN₅O₃S
・2HCl ・3.6H₂O 計算値 (%): C 53.54, H 6.41, N 10.07 実測値 (%): C 53.64, H 6.27, N 9.60 EI-MS (m/z): 569 (M ⁺ )¹ H NMR (遊離塩基: CDCl₃) δ 8.89 (1H, s), 7.68 (1
H, s), 7.3-7.5 (10H, m), 7.07 (1H, t, J = 5.9), 6.
54 (1H, s), 6.42 (2H, s), 3.80 (3H, s), 3.60(2H, d
t, J = 5.9, 6.0), 2.78 (12H, s), 2.7-2.8 (2H, m).

【０１９３】実施例９０ Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−
２−［Ｎ−（３，３−ジフェニル−２−プロペニル）ア
ミノ］チアゾール−４−カルボキサミド・塩酸塩（化合
物８２） （１）２−アミノチアゾール−４−カルボン酸エチル5.
0 g (29.04 mmol)を塩化メチレン80 mL に懸濁し、４−
ジメチルアミノピリジン (DMAP) 355 mg (2.91 mmol)を
加えた。氷冷下、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ジカーボネー
ト6.3 mL (29.44mmol) の塩化メチレン10 mL 溶液を滴
下し、室温で一晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、残
渣にエーテルを加え、1 M 硫酸水素カリウム、飽和重曹
水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）で精
製し、得られた粗結晶をヘキサンでトリチュレーション
することにより、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
アミノ）チアゾール−４−カルボン酸エチル5.86 g (7
4.1%)を白色結晶として得た。¹ H NMR (CDCl₃) δ 8.74 (1H, bs), 7.79 (1H, s), 4.
38 (2H, q), 1.53 (9H,s), 1.38 (3H, t).

【０１９４】（２）（１）で得られた化合物4.28 g (1
5.72 mmol) 、３，３−ジフェニル−２−プロペン−１
−オール3.3 g (15.69 mmol)およびトリフェニルホスフ
ィン6.17g (23.52 mmol) のテトラヒドロフラン100 mL
溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート (DEAD) 5.27
mL (23.50 mmol)のテトラヒドロフラン20 mL 溶液を滴
下し、室温で2 時間攪拌した。減圧下濃縮後、残渣にエ
ーテルを加え、1 M 硫酸水素カリウム、飽和重曹水、飽
和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去後、残渣にエタノールを加え、析出した
固体を濾取することにより、２−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル）−Ｎ−（３，３−ジフェニル−２−
プロペニル）アミノ］チアゾール−４−カルボン酸エチ
ル4.28 gを得た。母液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：
７）で精製することにより、上記化合物1.01 g (先の結
晶と合わせて5.29 g: 79.8%)を得た。¹ H NMR (CDCl₃) δ 7.80 (1H, s), 7.1-7.5 (10H, m),
6.04 (1H, t, J = 5.9), 4.92 (2H, d, J = 5.9), 4.3
7 (2H, q), 1.46 (9H, s), 1.39 (3H, t).

【０１９５】（３）（２）で得られた化合物1.0 g (2.1
5 mmol) をメタノール20 mL に懸濁し、水酸化ナトリウ
ム0.26 g (6.5 mmol) の水2 mL溶液を加え、1 時間加熱
還流した。反応液を濃縮後、残渣を氷水に溶解し、これ
に4 N 塩酸を加え、pHを2.4 とした。析出した結晶を濾
取し、水洗、乾燥することにより、２−［Ｎ−（ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（３，３−ジフェニル
−２−プロペニル）アミノ］チアゾール−４−カルボン
酸909 mg (96.7%)を白色結晶物として得た。¹ H NMR (CDCl₃) δ 7.87 (1H, s), 7.41 (3H, m), 7.2
5 (5H, m), 7.17 (2H, m), 6.04 (1H, t, J = 6.4), 4.
85 (2H, d, J = 5.9), 1.52 (9H, s).

【０１９６】（４）（３）で得られた化合物854 mg (1.
96 mmol)のテトラヒドロフラン 15 mL溶液にトリエチル
アミン0.82 mL (5.88 mmol) を加え、氷冷下、クロロギ
酸エチル0.19 mL (1.99 mmol) を滴下し、0.5 時間攪拌
した。次いで、３，４−ジメトキシフェネチルアミン0.
34 mL (2.02 mmol) を滴下し、室温で一晩攪拌した。反
応液を減圧下濃縮後、残渣に塩化メチレンを加え、1 N
塩酸、1 N 水酸化ナトリウム、飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、
残渣に塩化メチレン10 mL を加え、氷冷下、TFA 15 mL
を加え、室温で5時間攪拌した。溶媒を減圧下留去後、
残渣に氷水を加え、10 N水酸化ナトリウムでpHを12.9と
した。析出した油状物を塩化メチレンで抽出し、飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製することによ
り、化合物８２（遊離塩基）800 mg (81.9%)を淡褐色泡
状物として得た。このうち721 mg (1.44 mmol)をアセト
ン20 mL およびエーテル10 mL の混合溶媒に溶解し、8.
69 M 塩酸／エタノール0.2 mLを滴下した。析出した結
晶を濾取することにより、化合物８２の塩酸塩620 mg
(80.1%)を得た。

【０１９７】融点: 144-152 ℃ (塩酸塩: アセトン／ジ
エチルエーテル) 元素分析: 1 塩酸塩として C₂₉H₂₉N₃O₃S ・ HCl 計算値 (%): C 64.97, H 5.64, N 7.84 実測値 (%): C 64.78, H 5.70, N 7.74 FABMS (m/z): 500 (M ⁺ +1)¹ H NMR (遊離塩基: CDCl₃) δ 7.43 (2H, m), 7.42 (1
H, s), 7.1-7.3 (8H, m), 6.76 (3H, m), 6.13 (1H, t,
J = 6.6), 5.34 (1H, bt, J = 5.6), 3.97 (1H,dd, J
= 5.9, 6.6), 3.83 (6H, s), 3.61 (1H, ABq, J = 5.6,
7.3), 2.82 (2H, t, J = 7.3).

【０１９８】実施例９１ Ｎ−｛４−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エ
チルアミノ］メチル］−２−チアゾリル｝−３，３−ジ
フェニル−２−プロペンアミド・塩酸塩（化合物８３） （１）参考例１（１）で得られたＮ−（４−エトキシカ
ルボニル−２−チアゾリル）−３，３−ジフェニル−２
−プロペンアミド1.43 g (3.78 mmol)をテトラヒドロフ
ラン50 mL に懸濁させ、氷冷下、水素化リチウムアルミ
ニウム190 mg (5.01 mmol)を徐々に加え、反応混合物を
室温で一晩攪拌した。再度氷冷後、水0.4mL、10N 水酸
化ナトリウム0.2 mL、次いで水1 mLをゆっくりと加え、
1 時間攪拌した。セライトで濾過後、濾液を減圧下濃縮
し、トルエンで2 回共沸した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝３
０：１）で精製し、得られた粗結晶をエタノールから再
結晶することにより、Ｎ−（４−ヒドロキシメチル−２
−チアゾリル）−３，３−ジフェニル−２−プロペンア
ミド598 mg (47.0%)を淡黄色結晶物として得た。¹ H NMR (DMSO-d₆) δ 12.13 (1H, bs), 7.38 (6H, m),
7.28 (2H, m), 7.17 (2H, m), 6.85 (1H, s), 6.73 (1
H, s), 4.46 (2H, s).

【０１９９】（２）（１）で得られた化合物1.11 g (3.
30 mmol)をクロロホルム140 mLに溶解し、活性二酸化マ
ンガン5.73 g (65.91 mmol) を加え、1 時間加熱還流し
た。反応混合物をセライトで濾過後、濾液を減圧下濃縮
した。得られた粗結晶をイソプロパノールから再結晶す
ることにより、Ｎ−（４−ホルミル−２−チアゾリル）
−３，３−ジフェニル−２−プロペンアミド420 mg (3
8.2%)を淡黄色結晶物として得た。¹ H NMR (CDCl₃: 40 ℃で測定) δ 9.78 (1H, s), 9.38
(1H, bs), 7.77 (1H, s), 7.2-7.6 (10H, m).

【０２００】（３）（２）で得られた化合物364 mg (1.
09 mmol)および３，４−ジメトキシフェネチルアミン・
０．５フマル酸塩260 mg (1.09 mmol)をメタノール50 m
L に溶解し、トリエチルアミン0.5 mL (3.59 mmol)を加
え、室温で一晩攪拌した。反応液を氷冷後、水素化ホウ
素ナトリウム85 mg (2.25 mmol) を加え、さらに2 時間
攪拌した。反応混合物にアセトンを適当量加え、溶媒を
留去した。残渣に塩化メチレンを加え、飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留
去した。残渣をエタノール50 mL に溶解し、8.69 M 塩
酸／エタノール0.15 mL を加え、析出した白色結晶を濾
取することにより、化合物８３, 429 mg (73.7%)を得
た。

【０２０１】 融点: 209-211 ℃ (塩酸塩: エタノール) 元素分析: 1 塩酸塩として C₂₉H₂₉N₃O₃S ・ HCl 計算値 (%): C 64.97, H 5.64, N 7.84 実測値 (%): C 64.73, H 5.92, N 7.63 FABMS (m/z): 500 (M ⁺ +1)¹ H NMR (遊離塩基: CDCl₃) δ 7.2-7.5 (10H, m), 6.7
8 (1H, d, J = 8.6), 6.70 (2H, m), 6.66 (1H, s), 6.
51 (1H, s), 3.84 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.78(1H,
d, J = 13.2), 3.73 (1H, d, J = 10.6), 2.99 (1H,
m), 2.84 (2H, m),2.77 (2H, m).

【０２０２】実施例９２ ２−［Ｎ−（３，３−ジフェニル−２−プロペニル）ア
ミノ］−４−｛［Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェ
ニル）エチル］アミノ］メチル｝チアゾール・２塩酸塩
（化合物８４） （１）実施例９０（２）で得られた２−［Ｎ−（ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（３，３−ジフェニル
−２−プロペニル）アミノ］チアゾール−４−カルボン
酸エチル3.5 g (7.53 mmol) をテトラヒドロフラン100
mLに溶解し、内温が-25 ℃になるまで冷却後、水素化リ
チウムアルミニウム572 mg (15.07 mmol)を3.5 時間か
けて加えた。全量添加後、反応混合物を-25 ℃でさらに
1 時間攪拌した。次いで、水1.2 mL、10N 水酸化ナトリ
ウム0.6 mLおよび水3 mLをゆっくりと加え、不溶物をセ
ライトで濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エ
チルを加え、飽和食塩水で洗浄し、溶媒を減圧下留去す
ることにより、２−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル）−Ｎ−（３，３−ジフェニル−２−プロペニル）
アミノ］−４−（ヒドロキシメチル）チアゾール2.93 g
(92.1%)を白色泡状物として得た。¹ H NMR (CDCl₃) δ 7.37 (4H, m), 7.23 (6H, m), 6.7
2 (1H, s), 6.06 (1H, t, J = 6.3), 4.84 (2H, d, J =
6.3), 4.55 (2H, d, J = 0.7), 2.70 (1H, bs),1.47
(9H, s).

【０２０３】（２）（１）で得られた化合物2.93 g (6.
93 mmol)に塩化メチレン50 mL を加え、氷冷下、TFA 50
mL を加え、室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下留去
後、残渣に氷水を加え、10 N水酸化ナトリウムでpHを1
2.5とした。析出した油状物を塩化メチレンで抽出後、
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精
製し、得られた粗結晶をイソプロピルエーテルでトリチ
ュレーションすることにより、２−［Ｎ−（３，３−ジ
フェニル−２−プロペニル）アミノ］−４−（ヒドロキ
シメチル）チアゾール1.65 g (67.9%)を淡黄色結晶とし
て得た。¹ H NMR (CDCl₃) δ 7.1-7.4 (10H, m), 6.33 (1H, s),
6.14 (1H, t, J = 6.9), 5.53 (1H, bs), 4.50 (2H,
s), 3.92 (2H, d, J = 6.9), 2.63 (1H, bs).

【０２０４】（３）（２）で得られた化合物1.57 g (4.
87 mmol)をクロロホルム130 mLに溶解し、活性二酸化マ
ンガン8.5 g (97.77 mmol)を加え、室温で5.5 時間攪拌
した。反応混合物をセライトで濾過後、濾液を飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
減圧下留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（クロロホルム：メタノール＝３０：１）で精製
し、得られた粗結晶をメタノールでトリチュレーション
することにより、２−［Ｎ−（３，３−ジフェニル−２
−プロペニル）アミノ］−４−ホルミルチアゾール0.86
g (55.1%)をオレンジ色結晶として得た。¹ H NMR (CDCl₃) δ 9.65 (1H, s), 7.39 (2H, m), 7.3
7 (1H, s), 7.27 (8H, m), 6.27 (1H, bs), 6.14 (1H,
t, J = 6.6), 4.07 (2H, t, J = 5.9).

【０２０５】（４）（３）で得られた化合物839 mg (2.
62 mmol)および３，４−ジメトキシフェネチルアミン・
０．５フマル酸塩627 mg (2.62 mmol)をメタノール30 m
L に溶解し、トリエチルアミン1.1 mL (7.89 mmol)を加
え、室温で一晩攪拌した。反応液を氷冷後、水素化ホウ
素ナトリウム200 mg (5.29 mmol)を加え、さらに2 時間
攪拌した。反応混合物にアセトンを適当量加え、溶媒を
留去した。残渣に塩化メチレンを加え、飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下
留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製した。
得られた淡黄色泡状化合物 (遊離塩基 1.0 g: 81.8%)を
エタノール30 mL に溶解し、8.69 M 塩酸／エタノール
0.5 mLを加え、析出した白色結晶を濾取することによ
り、化合物８４の２塩酸塩971 mg (71.0%)を得た。

【０２０６】 融点: 183-186 ℃ (2 塩酸塩: エタノール) 元素分析: 2 塩酸塩として C₂₉H₃₁N₃O₂S ・2HCl 計算値 (%): C 62.36, H 5.95, N 7.52 実測値 (%): C 62.25, H 6.12, N 7.40 FABMS (m/z): 486 (M ⁺ +1)¹ H NMR (遊離塩基: CDCl₃) δ 7.36 (3H, m), 7.25 (7
H, m), 6.73 (3H, m), 6.22 (1H, s), 6.15 (1H, t, J
= 6.6), 5.42 (1H, bs), 3.92 (2H, d, J = 6.6), 3.84
(3H, s), 3.83 (3H, s), 3.67 (2H, s), 2.88 (2H, d
d, J = 6.9, 5.9),2.77 (2H, dd, J = 6.9, 5.9), 1.95
(1H, bs).

【０２０７】実施例９３ １−｛４−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エ
チルアミノ］カルボニル］−２−チアゾリル｝−３−
（３，３−ジフェニル−２−プロペニル）尿素（化合物
８７） （１）３，３−ジフェニルアクリル酸3.0 g (13.38 mmo
l)およびトリエチルアミン5.6 mL (40.18 mmol) のトル
エン90 mL 溶液に、アルゴン雰囲気下、ジフェニルホス
ホリルアジド (DPPA) 4.56 mL (20.07 mmol)を滴下し、
室温で1 時間攪拌した。次いで、90℃で45分間攪拌後、
DMAP 160 mg (1.31 mmol) および２−アミノチアゾール
−４−カルボン酸エチル2.8 g (16.26 mmol)を加えた。
さらに6.5時間攪拌後、反応液を約50 mL まで濃縮し、
析出した結晶を濾取することにより、淡褐色の１−（４
−エトキシカルボニル−２−チアゾリル）−３−（３，
３−ジフェニル−２−プロペニル）尿素を、１，３−ビ
ス（３，３−ジフェニル−２−プロペニル）尿素との混
合物として得た (合わせて3.36 g) 。該混合物にメタノ
ール150 mLおよび水酸化ナトリウム1.6 g (40 mmol) の
水 50 mL溶液を加え、4 時間加熱還流した。不溶物は
１，３−ビス（３，３−ジフェニル−２−プロペニル）
尿素であり、濾取、乾燥することにより、210 mgの淡褐
色結晶として得た。一方、濾液を濃縮後、残渣を氷水に
溶解し、これに4 N 塩酸を加え、pHを2.4とした。析出
した白色結晶を濾取することにより、２−［３−（３，
３−ジフェニル−２−プロペニル）ウレイド］チアゾー
ル−４−カルボン酸2.93 g (３，３−ジフェニルアクリ
ル酸から59.9%)を得た。¹ H NMR (DMSO-d₆) δ 12.67 (1H, bs), 11.02 (1H, b
s), 8.25 (1H, bd, J = 11.2), 7.85 (1H, s), 7.35-7.
55 (3H, m), 7.1-7.3 (8H, m).

【０２０８】（２）（１）で得られた化合物1.5 g (4.1
0 mmol) をジメチルホルムアミド15 mL に溶解し、３，
４−ジメトキシフェネチルアミン0.69 mL (4.09 mmol)
、HOBt・ H₂O 1.26 g (8.23 mmol)、次いでWSC ・ HCl 9
40 mg (4.90 mmol)を加え、室温で1 時間攪拌した。反
応液を濃縮後、残渣に塩化メチレンを加え、2 N 塩酸、
飽和重曹水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン
＝１：１）で精製し、得られた粗結晶を酢酸エチル／イ
ソプロピルエーテルでトリチュレーションすることによ
り、化合物８７, 1.71 g (63.1%)を白色結晶物として得
た。

【０２０９】融点: 228-232 ℃ (酢酸エチル／ジイソプ
ロピルエーテル) 元素分析: C₂₉H₂₈N₄O₄S 計算値 (%): C 65.89, H 5.34, N 10.60 実測値 (%): C 65.72, H 5.40, N 10.77 FABMS (m/z): 529 (M ⁺ +1)¹ H NMR (CDCl₃) δ 9.92 (1H, bs), 8.01 (1H, bd, J
= 9.9), 7.48 (1H, s),7.38 (1H, d, J = 10.9), 7.0-
7.3 (10H, m), 6.91 (1H, bs), 6.63 (2H, s), 6.58 (1
H, s), 3.70 (3H, s), 3.38 (3H, s), 3.35 (2H, ABq,
J = 6.6, 12.9),2.66 (2H, t, J = 6.6).

【０２１０】実施例９４ Ｎ−｛４−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エ
チルアミノ］カルボニル］−２−チアゾリル｝−Ｎ−メ
チル−３，３−ジフェニル−２−プロペンアミド（化合
物８９） （１）２−メチルアミノチアゾール−４−カルボン酸エ
チル5.65 g (30.34 mmol) およびDMAP 0.37 g (3.03 mm
ol) を塩化メチレン100 mLに溶解し、氷冷下、ジ（ｔｅ
ｒｔ−ブチル）ジカーボネート10.6 g (48.57 mmol) を
加え、室温で6 時間攪拌した。反応混合物を1 M 硫酸水
素カリウム水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で順に洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留
去後、得られた粗結晶をヘキサンでトリチュレーション
することにより、２−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）−Ｎ−メチルアミノ］チアゾール−４−カルボ
ン酸エチル5.32 g (61%)を白色結晶物として得た。¹ H NMR (CDCl₃) δ 7.79 (1H, s), 4.38 (2H, q), 3.6
2 (3H, s), 1.59 (9H, s), 1.39 (3H, t).

【０２１１】（２）（１）で得られた化合物5.32 g (1
8.58 mmol) をメタノール100 mLに溶解し、水酸化ナト
リウム3.7 g (92.5 mmol) の水30 mL 溶液を加え、室温
で2 時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を氷水に溶解
し、これに4 N 塩酸を加え、pHを2.0 とした。析出した
結晶を濾取し、水洗、乾燥することにより、２−［Ｎ−
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミ
ノ］チアゾール−４−カルボン酸4.44 g (93%)を白色結
晶物として得た。¹ H NMR (CDCl₃) δ 9.43 (1H, bs), 7.93 (1H, s), 3.
60 (3H, s), 1.59 (9H,s).

【０２１２】（３）（２）で得られた化合物4.3 g (16.
65 mmol)をジメチルホルムアミド50 mL に溶解し、３，
４−ジメトキシフェネチルアミン3.37 mL (19.97 mmo
l)、 HOBt ・ H₂O 5.1 g (33.3 mmol) 、次いでWSC ・ HC
l 3.2 g (16.7 mmol) を加え、室温で0.5 時間攪拌し
た。反応液を濃縮後、残渣に酢酸エチルを加え、1 M 硫
酸水素カリウム水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で順に
洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を減圧下留去することにより、Ｎ−［２−（３，４−
ジメトキシフェニル）エチル］−２−［Ｎ−（ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］チアゾー
ル−４−カルボキサミド7.11 gを淡黄色泡状物として得
た。¹ H NMR (CDCl₃) δ 7.71 (1H, s), 7.29 (1H, bt, J =
5.9), 6.81 (3H, m), 3.87 (3H, s), 3.85 (3H, s),
3.65 (2H, m), 3.48 (3H, s), 2.87 (2H, t, J =6.9),
1.59 (9H, s).

【０２１３】（４）（３）で得られた化合物7.11 g (<1
6.65 mmol)を塩化メチレン80 mL に溶解し、氷冷下、TF
A 80 mL を加え、室温で12時間攪拌した。反応混合物を
減圧下濃縮後、残渣を氷水に溶解し、10 N水酸化ナトリ
ウム水溶液でpHを13に調整した。析出した淡黄色油状物
を塩化メチレンで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去することに
より、Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチ
ル］−２−メチルアミノチアゾール−４−カルボキサミ
ド7.11 g (２工程：92%)を淡黄色油状物として得た。¹ H NMR (CDCl₃) δ 7.38 (1H, bt, J = 5.9), 7.29 (1
H, s), 6.77 (3H, m), 5.92 (1H, bq, J = 5.0), 3.84
(3H, s), 3.83 (3H, s), 3.61 (2H, q, J = 6.9), 2.93
(3H, d, J = 5.0), 2.83 (2H, t, J = 7.3).

【０２１４】（５）３，３−ジフェニルアクリル酸1.23
g (5.48 mmol)およびピリジン0.9 mL(11.1 mmol)を塩
化メチレン50 mL に溶解し、氷冷下、塩化チオニル1.2
mL (16.45 mmol) を加えた。反応混合物を3 時間攪拌
後、減圧下濃縮し、トルエンで２回共沸した。残渣をア
セトニトリル50 mL に溶解し、（４）で得られた化合物
1.5 g (4.66 mmol) 、トリエチルアミン3.25 mL (23.3
mmol) および触媒量のDMAPのアセトニトリル50 mL 溶液
の中へ、氷冷下に滴下した。反応混合物を室温で12時間
攪拌後、1 N 塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順に洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留
去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク
ロロホルム：メタノール＝９５：５）で精製し、得られ
た粗結晶をエタノールでトリチュレーションすることに
より、化合物８９, 1.27 g (48%)を白色結晶物として得
た。

【０２１５】融点: 146-148 ℃ (エタノール) 元素分析: C₃₀H₂₉N₃O₄S 計算値 (%): C 68.29, H 5.54, N 7.96 実測値 (%): C 68.34, H 5.63, N 7.91 FABMS (m/z): 528 (M ⁺ +1)¹ H NMR (CDCl₃) δ 7.75 (1H, s), 7.34 (9H, m), 7.2
2 (2H, m), 6.79 (3H, m), 6.54 (1H, s), 3.86 (3H,
s), 3.83 (3H, s), 3.70 (1H, d, J = 6.9), 3.60(1H,
d, J = 6.9), 3.53 (3H, s), 2.86 (2H, t, J = 6.9).

【０２１６】実施例９５ Ｎ−｛４−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エ
チル（メチル）アミノ］カルボニル］−２−チアゾリ
ル｝−Ｎ−メチル−３，３−ジフェニル−２−プロペン
アミド（化合物９０） （１）実施例９４（２）で得られた２−［Ｎ−（ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］チアゾ
ール−４−カルボン酸6.0 g (23.2 mmol) をジメチルホ
ルムアミド60 mL に溶解し、３，４−ジメトキシフェネ
チル (メチル) アミン・塩酸塩6.46 g (27.9 mmol)、 H
OBt ・ H₂O 7.1 g (46.4 mmol) 、WSC ・ HCl 4.45 g (2
3.2 mmol)、次いでトリエチルアミン9.7 mL (69.6 mmo
l)を加え、室温で5 時間攪拌した。反応液を濃縮後、残
渣に塩化メチレンを加え、1 M 硫酸水素カリウム水溶
液、飽和重曹水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エ
チル = 1 : 2) で精製し、得られた粗結晶をイソプロピ
ルエーテル／イソプロパノールでトリチュレーションす
ることにより、Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）エチル］−Ｎ−メチル−２−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］チアゾール−
４−カルボキサミド8.73 g (86%)を白色結晶物として得
た。

【０２１７】（２）（１）で得られた化合物2.0 g (4.5
9 mmol) を塩化メチレン60 mL に溶解し、氷冷下、TFA
60 mL を加え、2 時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃
縮後、残渣を氷水に溶解し、10 N水酸化ナトリウム水溶
液でpHを13に調整した。析出した淡黄色油状物を塩化メ
チレンで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去することにより、Ｎ
−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−Ｎ
−メチル−２−メチルアミノチアゾール−４−カルボキ
サミド1.53 g (定量的) を淡黄色油状物として得た。¹ H NMR (CDCl₃) δ 6.70 (4H, m), 6.24 (1H, bs), 3.
84 (6H, s), 3.71 (2H,bs), 3.08 (3H, s), 2.95 (3H,
s), 2.87 (2H, bs).

【０２１８】（３）３，３−ジフェニルアクリル酸1.26
g (5.62 mmol)およびピリジン0.9 mL(11.1 mmol)を塩
化メチレン50 mL に溶解し、氷冷下、塩化チオニル1.23
mL (16.9 mmol) を加えた。反応混合物を0.5 時間攪拌
後、減圧下濃縮し、トルエンで２回共沸した。残渣をア
セトニトリル50 mL に溶解し、（２）で得られたアミン
1.58 g (4.71 mmol)、トリエチルアミン3.28 mL (23.5
mmol) および触媒量のDMAPのアセトニトリル50 mL 溶液
の中へ、氷冷下滴下した。反応混合物を室温で15時間攪
拌後、1 N 塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順に洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留
去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク
ロロホルム：メタノール＝９９：１）で精製し、得られ
た粗結晶をエタノールでトリチュレーションすることに
より、化合物９０, 309 mg (10%)を白色結晶として得
た。

【０２１９】融点: 108-110 ℃ (エタノール) 元素分析: C₃₁H₃₁N₃O₄S 計算値 (%): C 68.74, H 5.77, N 7.76 実測値 (%): C 68.63, H 5.90, N 7.64 FABMS (m/z): 542 (M ⁺ +1)¹ H NMR (CDCl₃) δ 7.36 (9H, m), 7.21 (2H, m), 6.7
5 (2H, m), 6.55 (1H, s), 6.50 (1H, m), 3.85 (3H,
s), 3.81 (2H, bs), 3.55 (3H, bs), 3.08 (3H, bs),
2.88 (2H, m).

【０２２０】実施例９６ （Ｅ）−Ｎ−［２−（３−インドリル）エチル］−２−
（４，４−ジフェニルブタン−１，３−ジエニル）チア
ゾール−４−カルボキサミド（化合物９１） （１）（Ｅ）−５，５−ジフェニル−２，４−ペンタジ
エン酸3.1 g (12.39 mmol)を塩化メチレン130 mLに溶解
し、ピリジン1 mLを加え、次いで、氷冷下塩化オキザリ
ル3.3 mL (37.83 mmol) を滴下し、室温で1 時間攪拌し
た。塩化オキザリル2.2 mL (25.22 mmol) を追加し、さ
らに20分間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、トルエンで
2 回共沸した。残渣を塩化メチレン100 mLに溶解し、こ
れを、氷冷下、飽和アンモニア／塩化メチレン200 mLに
滴下した。反応混合物を室温で一晩攪拌後、減圧下濃縮
した。残渣を酢酸エチルおよびエーテルの混合溶媒に溶
解し、2 N 塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順に洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留
去後、得られた粗結晶をイソプロピルエーテルでトリチ
ュレーションすることにより、（Ｅ）−５，５−ジフェ
ニル−２，４−ペンタジエニルカルボキサミド2.4 g (7
7.9%) を得た。¹ H NMR (CDCl₃) δ 7.1-7.5 (11H, m), 6.78 (1H, d,
J = 10.9), 6.07 (1H, d, J = 15.8), 5.58 (2H, bs).

【０２２１】（２）（１）で得られた化合物2.53 g (1
0.15 mmol) を１，２−ジメトキシエタン100 mLに溶解
し、２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−
ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィ
ド（Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬）2.54g (6.09 mmol)を加
え、室温で一晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣
をシリカゲル−塩基性アルミナ（１：１）のカラムクロ
マトグラフィー（クロロホルム）で精製し、得られた粗
結晶をイソプロピルエーテル／ヘキサンでトリチュレー
ションすることにより、（Ｅ）−５，５−ジフェニル−
２，４−ペンタジエニルカルボチオアミド2.12 g (78.8
%)を黄色結晶物として得た。¹ H NMR (CDCl₃) δ 7.2-7.5 (12H, m), 6.80 (1H, d,
J = 9.6), 6.73 (1H, bs), 6.52 (1H, d, J = 14.5).

【０２２２】（３）（２）で得られた化合物2.04 g (7.
69 mmol)のエタノール60 mL 溶液に、氷冷下、ブロモピ
ルビン酸エチル1.1 mL (7.89 mmol)、次いでトリエチル
アミン2.2 mL (15.78 mmol) を加え、5 時間加熱還流し
た。この間、2.5 時間後、3.5時間後に、ブロモピルビ
ン酸エチル1.1 mLを追加した。溶媒を減圧下留去後、残
渣を酢酸エチルに溶解し、2 N 塩酸、飽和重曹水、飽和
食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（クロロホルム）で精製した。得られた
粗結晶1.3 g (3.43mmol) 、トリエチルアミン1.4 mL (1
0.05 mmol) およびDMAP適当量の塩化メチレン30 mL 溶
液に、氷冷下、塩化メタンスルホニル0.53 mL (6.85 mm
ol) を滴下した。反応液を室温で2 時間攪拌し、次いで
減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、1 N 塩酸、
飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を減圧下留去後、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５）で
精製し、得られた粗結晶をイソプロパノールから再結晶
することにより、（Ｅ）−２−（４，４−ジフェニルブ
タン−１，３−ジエニル）チアゾール−４−カルボン酸
エチル802 mg (33%)を白色結晶物として得た。¹HNMR (C
DCl₃) δ 7.98 (1H, s), 7.2-7.5 (10H, m), 7.10 (1
H, dd, J = 10.4,15.3), 6.85 (1H, d, J = 9.9), 6.70
(1H, d, J = 15.3), 4.42 (2H, q), 1.40 (3H, t).

【０２２３】（４）（３）で得られた化合物0.75 g (2.
07 mmol)をメタノール50 mL に懸濁し、水酸化ナトリウ
ム0.4 g (10 mmol) の水7 mL溶液を加え、室温で一晩攪
拌した。反応液を濃縮後、残渣を氷水に溶解し、これに
4 N 塩酸を加え、pHを3.0 とした。析出した結晶を濾取
し、水洗、乾燥することにより、（Ｅ）−２−（４，４
−ジフェニルブタン−１，３−ジエニル）チアゾール−
４−カルボン酸659 mg (65.4%)を淡黄色結晶物として得
た。¹ H NMR (DMSO-d₆) δ 13.02 (1H, bs), 8.31 (1H, s),
6.9-7.6 (13H, m).

【０２２４】該カルボン酸およびトリプタミンを用い、
実施例１に記載した方法に準じて化合物９１を得た。 融点: 162-162.5 ℃ (エタノール) 元素分析: C₃₀H₂₅N₃OS 計算値 (%): C 75.76, H 5.30, N 8.84 実測値 (%): C 75.45, H 5.28, N 8.69 FABMS (m/z): 476 (M ⁺ +1)¹ H NMR (DMSO-d₆) δ 10.81 (1H, bs), 8.31 (1H, b
s), 8.10 (1H, s), 7.59 (1H, d, J = 7.6), 7.48 (3H,
m), 7.34 (3H, m), 7.24 (2H, m), 6.9-7.2 (6H,m),
3.55 (2H, m), 2.94 (2H, t, J = 6.9, 7.9).

【０２２５】実施例９７ Ｎ−［２−（３−インドリル）エチル］−２−（４，４
−ジフェニルブチル）チアゾール−４−カルボキサミド
（化合物９２） ５，５−ジフェニルペンタン酸を用い、実施例９６に記
載した方法に準じて化合物９２を得た。

【０２２６】融点: 122-122.5 ℃ (エタノール) 元素分析: C₃₀H₂₉N₃OS 計算値 (%): C 75.12, H 6.09, N 8.76 実測値 (%): C 75.05, H 6.26, N 8.71 FABMS (m/z): 480 (M ⁺ +1)¹ H NMR (DMSO-d₆) δ 10.80 (1H, bs), 8.34 (1H, t,
J = 5.9), 8.07 (1H, s),7.60 (1H, d, J = 7.6), 7.30
(10H, m), 7.17 (3H, m), 7.07 (1H, t, J = 7.3, 7.
9), 6.96 (1H, t, J = 7.3, 7.9), 3.98 (1H, t, J =
7.6), 3.53 (2H, m), 3.03 (2H, t, J = 7.6), 2.92 (2
H, t, J = 7.6), 2.11 (2H, m), 1.64 (2H,m).

【０２２７】実施例９８ Ｎ−［２−（３−インドリル）エチル］−２−（４，４
−ジフェニル−３−ブテニル）チアゾール−４−カルボ
キサミド（化合物９３） ５，５−ジフェニル−４−ペンテン酸を用い、実施例９
６に記載した方法に準じて化合物９３を得た。

【０２２８】融点: 123-123.5 ℃ (エタノール) 元素分析: C₃₀H₂₇N₃OS 計算値 (%): C 75.44, H 5.70, N 8.80 実測値 (%): C 75.41, H 5.76, N 8.76 FABMS (m/z): 478 (M ⁺ +1)¹ H NMR (CDCl₃) δ 7.94 (1H, s), 7.91 (1H, bs), 7.
64 (1H, d, J = 7.6), 7.44 (1H, bt, J = 5.6), 7.1-
7.4 (11H, m), 7.09 (2H, m), 6.98 (1H, d, J =2.3),
6.07 (1H, t, J = 7.3), 3.75 (2H, m), 3.07 (4H, m),
2.60 (2H, q, J= 7.3).

【０２２９】参考例１ ２−［（３，３−ジフェニル−２−プロペノイル）アミ
ノ］チアゾール−４−カルボン酸 （１）３，３−ジフェニルアクリル酸12.48 g (55.65 m
mol)を塩化メチレン230mLに溶解し、氷冷下、ピリジン9
mL (111.23 mmol)、次いで塩化チオニル12.2 mL (167.
25 mmol) を滴下し、4 時間攪拌した。減圧下濃縮後、
残渣を塩化メチレン200 mLに溶解し、これを、２−アミ
ノチアゾール−４−カルボン酸エチルエステル11.5 g
(66.78 mmol) 、トリエチルアミン38.8 mL (278.38 mmo
l) およびDMAP 680 mg (5.57 mmol) の塩化メチレン200
mL溶液に、氷冷下滴下し、一晩攪拌した。2 N 塩酸、
飽和重曹水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、得られた粗結
晶を酢酸エチル／イソプロピルエーテルでトリチュレー
ションすることにより、Ｎ−（４−エトキシカルボニル
−２−チアゾリル）−３，３−ジフェニル−２−プロペ
ンアミド18.64 g (88.5%) を淡褐色結晶物として得た。¹ H NMR (CDCl₃) δ 9.98 (1H, bs), 7.77 (1H, s), 7.
38 (6H, m), 7.24 (4H,m), 6.44 (1H, s), 4.32 (2H,
q, J = 7.3), 1.33 (3H, t, J = 7.3).

【０２３０】（２）（１）で得られたエステル3.59 g
(9.49 mmol)をメタノール50 mL に懸濁し、水酸化ナト
リウム2.37 g (59.25 mmol) の水9 mL溶液を加え、60℃
で2 時間加熱した。反応液を濃縮後、残渣を氷水に溶解
し、これに4 N 塩酸を加え、pHを2.5とした。析出した
結晶を濾取し、水洗、乾燥することにより、２−
［（３，３−ジフェニル−２−プロペノイル）アミノ］
チアゾール−４−カルボン酸3.27g (98.5%)を淡褐色結
晶物として得た。¹ H NMR (DMSO-d₆) δ 12.69 (1H, bs), 12.52 (1H, b
s), 7.90 (1H, s), 7.40(6H, m), 7.28 (2H, m), 7.18
(2H, m), 6.71 (1H, s).

【０２３１】参考例２ １−ベンジルトリプタミン・０．５フマル酸塩 （１）トリプタミン1.0 g (6.24 mmol) をアセトン20 m
L に懸濁し、トリエチルアミン0.96 mL (6.89 mmol) お
よびジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ジカーボネート1.47mL (6.
87 mmol) を加え、室温で3 時間攪拌した。反応液を減
圧下濃縮後、残渣を塩化メチレンに溶解し、0.5 N 塩
酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エ
チル＝３：１）で精製することにより、ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルトリプタミン1.39 g (85.8%)をオレンジ
色油状物として得た。¹ H NMR (CDCl₃) δ 8.19 (1H, bs), 7.60 (1H, d, J =
7.9), 7.36 (1H, d, J= 7.9), 7.20 (1H, m), 7.11 (1
H, m), 7.01 (1H, bd, J = 2.0), 4.63 (1H, bs), 3.45
(2H, m), 2.95 (2H, t, J = 6.9), 1.44 (9H, s).

【０２３２】（２）（１）で得られた化合物1.22 g (4.
69 mmol)をジメチルホルムアミド50 mL に溶解し、氷冷
下、60% 水素化ナトリウム190 mg (4.75 mmol)をあらか
じめペンタンで洗浄したものを加え、30分間攪拌した。
臭化ベンジル0.56 mL (4.71 mmol) を滴下し、さらに30
分間攪拌した。反応混合物に氷を適当量加え、溶媒を減
圧下留去した。残渣をエーテル／飽和食塩水で分配後、
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去す
ることにより、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ベ
ンジルトリプタミン1.4 g (85.4%) を山吹色油状物とし
て得た。¹ H NMR (CDCl₃) δ 7.60 (1H, d, J = 7.3), 7.36 (1
H, d, J = 7.9), 7.0-7.4(8H, m), 6.93 (1H, bs), 5.2
4 (2H, s), 4.66 (1H, bs), 3.43 (2H, m), 2.93(2H,
t, J = 6.9), 1.42 (9H, s).

【０２３３】（３）（２）で得られた化合物1.4 g (3.9
9 mmol) を塩化メチレン30 mL に溶解し、氷冷下、TFA
30 mL を加え、室温で一晩攪拌した。反応液を減圧下濃
縮後、残渣に氷水を加え、10 N水酸化ナトリウムでpHを
12.8とした。塩化メチレンで抽出し、飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、
残渣をイソプロパノール20 mL に溶解し、フマル酸218
mg (1.88 mmol)を加えた。析出した結晶を濾過すること
により、１−ベンジルトリプタミン・０．５フマル酸塩
674 mg (46.6%)を得た。¹ H NMR (DMSO-d₆) δ 7.57 (1H, d, J = 7.6), 7.38
(1H, d, J = 7.9), 7.17-7.34 (6H, m), 7.09 (1H, m),
7.00 (1H, m), 6.39 (2 ×0.5H, s), 5.35 (2H,s), 2.
96 (4H, m).

【０２３４】参考例３ １−シクロペンチルトリプタミン （１）参考例２（１）で得られたｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルトリプタミン4.0 g (15.36 mmol)をジメチルス
ルホキシド34 mL に溶解し、乳鉢ですりつぶした水酸化
カリウム6.0 g (86%; 91.96 mmol) を加え、室温で10分
間攪拌した。次いで、ｐ−トルエンスルホニルオキシシ
クロペンタン11.1 g (46.19 mmol) のジメチルスルホキ
シド24 mL 溶液を1 時間かけてゆっくりと滴下し、室温
で4 日間攪拌した。反応混合物を氷水400 mLに注ぎ、エ
ーテルで抽出後、エーテル層を飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸
エチル＝６：１）で精製することにより、ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル−１−シクロペンチルトリプタミン3.
22 g (63.8%)を淡黄色油状物として得た。¹ H NMR (CDCl₃) δ 7.58 (1H, d, J = 7.9), 7.37 (1
H, d, J = 8.2), 7.20 (1H, m), 7.09 (1H, m), 7.03
(1H, s), 4.76 (1H, m), 4.61 (1H, bs), 3.44 (2H, AB
q, J = 12.9, 6.3), 2.94 (2H, t, J = 6.9), 2.17 (2
H, m), 1.90 (4H, m), 1.77 (2H, m), 1.44 (9H, s).

【０２３５】（２）（１）で得られた化合物を用い、参
考例２（３）に記載した方法に準じて１−シクロペンチ
ルトリプタミンを得た。¹ H NMR (CDCl₃) δ 7.59 (1H, d, J = 7.9), 7.37 (1
H, d, J = 7.9), 7.19 (1H, m), 7.09 (1H, m), 7.03
(1H, s), 4.75 (1H, m), 3.01 (2H, t, J = 6.3),2.90
(2H, t, J = 6.3), 2.17 (2H, m), 1.90 (4H, m), 1.76
(2H, m), 1.36 (2H, bs).

【０２３６】参考例４ １−（２−アミノエチル）−２−ヒドロキシ−５−メチ
ルベンゾイミダゾール・０．５フマル酸塩 （１）４−フルオロ−３−ニトロトルエン10.08 g (64.
33 mmol)およびエタノールアミン3.9 mL (64.62 mmol)
をジメチルホルムアミド70 mL に溶解し、炭酸カリウム
13.4 g (96.95 mmol) を加え、120 ℃で2.5 時間加熱し
た。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を水／エーテルで
分配した。有機層を0.5 N 塩酸、飽和重曹水、飽和食塩
水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を減圧下留去し、得られた粗結晶をイソプロピルエー
テルでトリチュレーションすることにより、Ｎ−（２−
ヒドロキシエチル）−Ｎ−（４−メチル−２−ニトロフ
ェニル）アミン10.73 g (85.0%) を赤色結晶物として得
た。¹ H NMR (CDCl₃) δ 8.26 (1H, bs), 8.05 (1H, d, J =
8.6), 6.66 (1H, bs),6.47 (1H, dd, J = 1.3, 8.6),
3.95 (2H, ABq, J = 5.3, 10.6), 3.50 (2H, ABq, J =
5.6, 10.6), 2.34 (3H, s), 2.08 (1H, t, J = 5.3).

【０２３７】（２）（１）で得られた化合物5.0 g (25.
49 mmol)をテトラヒドロフラン50 mLに溶解し、イミダ
ゾール2.6 g (38.19 mmol)を加え、次いで、氷冷下ｔｅ
ｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン5.7 g (37.82 mmol)
を加え、室温で1 時間攪拌した。イミダゾール0.52 g
(7.64 mmol)、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン
1.2 g (7.96 mmol) を追加し、さらに室温で2.5 時間攪
拌した。溶媒を減圧下留去後、残渣を酢酸エチルに溶解
し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製す
ることにより、Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ）エチル］−Ｎ−（４−メチル−２−ニト
ロフェニル）アミン7.9 g (99.9%) をオレンジ色油状物
として得た。¹ H NMR (CDCl₃) δ 8.16 (1H, bs), 7.98 (1H, d, J =
1.0), 7.26 (1H, dd, J= 2.0, 8.9), 6.78 (1H, d, J
= 8.9), 3.89 (2H, t, J = 5.3), 3.41 (2H, ABq, J =
5.3, 10.6), 2.26 (3H, s), 0.91 (9H, s), 0.09 (6H,
s).

【０２３８】（３）（２）で得られた化合物7.8 g (25.
12 mmol)をエタノール260 mLに溶解し、10% パラジウム
−炭素400 mgをゆっくりと加え、水素雰囲気下、6 時間
攪拌した。触媒を濾去し、濾液を濃縮後、残渣をジメチ
ルホルムアミド200 mLに溶解し、カルボニルジイミダゾ
ール6.4 g (39.47 mmol)を加え、120 ℃で加熱した。溶
媒を減圧下留去後、残渣に酢酸エチルを加え、不溶物を
濾去した。濾液を1 N 塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で
順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
減圧下留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製すること
により、１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ）エチル］−２−ヒドロキシ−５−メチルベンゾ
イミダゾール3.57 g (46.4%)を白色結晶物として得た。¹ H NMR (CDCl₃) δ 9.80 (1H, bs), 6.98 (1H, d, J =
8.2), 6.92 (1H, s), 6.86 (1H, d, J = 8.2), 3.99
(2H, m), 3.92 (2H, m), 2.37 (3H, s), 0.81 (9H, s),
-0.08 (6H, s).

【０２３９】（４）（３）で得られた化合物3.15 g (1
0.28 mmol) をメタノール60 mL に溶解し、4N HCl 3 mL
を加え、室温で50分間攪拌した。溶媒を減圧下留去
後、得られた粗結晶をエタノールから再結晶することに
より、２−ヒドロキシ−１−（２−ヒドロキシエチル）
−５−メチルベンゾイミダゾール1.62 g (81.8%)を白色
結晶物として得た。¹ H NMR (CDCl₃) δ 10.18 (1H, bs), 6.94 (1H, d, J
= 7.9), 6.86 (2H, m),4.18 (1H, t, J = 5.6), 3.97
(2H, m), 3.89 (2H, m), 2.34 (3H, s).

【０２４０】（５）（４）で得られた化合物1.52 g (7.
91 mmol)をピリジン30 mL に溶解し、氷冷下、塩化メタ
ンスルホニル0.92 mL (11.89 mmol)を滴下し、1 時間攪
拌した。反応混合物に氷を適当量加え、減圧下約5 mLま
で濃縮した。析出した結晶を濾取し、アセトンで洗浄す
ることにより、メタンスルホニル体2.07 g (96.7%)を得
た。このうち2.0 g (7.40 mmol) をジメチルホルムアミ
ド20 mL に溶解し、アジ化ナトリウム1.44 g (22.15 mm
ol) を加え、70℃で2.5 時間攪拌した。溶媒を減圧下留
去後、残渣を酢酸エチル／水で分配し、有機層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、得られた粗
結晶をヘキサン／イソプロピルエーテル（１：３）でト
リチュレーションすることにより、１−（２−アジドエ
チル）−２−ヒドロキシ−５−メチルベンゾイミダゾー
ル1.44 g (89.6%)を白色結晶物として得た。¹ H NMR (CDCl₃) δ 10.76 (1H, bs), 6.92 (3H, m),
4.03 (2H, t, J = 5.9),3.66 (2H, t, J = 5.9), 2.36
(3H, s).

【０２４１】（６）（５）で得られた化合物1.34 g (6.
17 mmol)およびトリフェニルホスフィン1.94 g (7.40 m
mol)を酢酸エチル35 mL に溶解し、室温で20分間攪拌し
た。次いで、水1.2 mL (66.7 mmol)を加え、60℃で4.5
時間加熱した。反応液を減圧下濃縮し、トルエンで2 回
共沸した後、残渣をエタノール35 mL に溶解し、フマル
酸0.36 g (3.10 mmol)を加えた。析出した結晶を濾取
し、エタノールで洗浄することにより、１−（２−アミ
ノエチル）−２−ヒドロキシ−５−メチルベンゾイミダ
ゾール・０．５フマル酸塩1.49 g (96.8%)を白色結晶物
として得た。¹ H NMR (DMSO-d₆) δ 7.09 (1H, d, J = 7.9), 6.94
(2H, m), 6.38 (0.5 ×2H, s), 4.07 (2H, t, J = 5.
9), 3.17 (2H, t, J = 5.9), 2.34 (3H, s).

【０２４２】参考例５ ２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）エチルア
ミン・０．５フマル酸塩 （１）３−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド4.
38 g (28.98 mmol) を氷酢酸30 mL に溶解し、ニトロメ
タン15.7 mL (289.87 mmol) および酢酸アンモニウム2.
2 g (28.54 mmol)を加え、90℃で5 時間攪拌した。反応
液に氷水を加え、10 N水酸化ナトリウム水溶液でpHを7
とした。エーテルで抽出後、エーテル層を飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧
下留去後、得られた粗結晶をエタノールから再結晶する
ことにより、（Ｅ）−１−（３−フルオロ−４−メトキ
シフェニル）−２−ニトロエテン3.35 g (58.7%)を黄色
結晶物として得た。¹ H NMR (CDCl₃) δ 7.92 (1H, d, J = 13.9), 7.48 (1
H, d, J = 13.9), 7.30(2H, m), 7.02 (1H, m), 3.96
(3H, s).

【０２４３】（２）（１）で得られた化合物2.0 g (10.
14 mmol)のテトラヒドロフラン20 mL溶液を、氷冷下、
水素化リチウムアルミニウム770 mg (20.29 mmol) をテ
トラヒドロフラン20 mL に懸濁させた懸濁液に滴下し、
1.5 時間加熱還流した。氷冷後、水1.6 mL、10N 水酸化
ナトリウム水溶液0.8 mL、次いで水4 mLを加え、沈殿物
をセライトで濾去した。濾液を減圧下濃縮し、トルエン
で共沸した後、残渣をエタノール50 mL に溶解した。フ
マル酸590 mg (5.08 mmol)を加え、析出した淡黄色結晶
を濾過することにより、２−（３−フルオロ−４−メト
キシフェニル）エチルアミン・０．５フマル酸塩1.03 g
(44.8%)を得た。¹ H NMR (DMSO-d₆) δ 6.96 (3H, m), 6.50 (0.5×2H,
s), 3.83 (3H, s), 2.91(2H, t, J = 7.6), 2.72 (2H,
t, J = 7.6).

【０２４４】参考例６ ２−（３，４−ジプロポキシフェニル）エチルアミン・
０．５シュウ酸塩 （１）３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド5.0 g (3
6.20 mmol)をメチルエチルケトン60 mL に溶解し、炭酸
カリウム15.0 g (108.53 mmol)およびヨウ化プロピル3
5.3 mL (361.95 mmol) を加え、12時間加熱還流した。
溶媒を減圧下留去後、残渣を酢酸エチル／水で分配し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で
精製することにより、３，４−ジプロポキシベンズアル
デヒド7.83 g (粗収率97.3%)を淡黄色油状物として得
た。¹ H NMR (CDCl₃) δ 9.83 (1H, s), 7.42 (2H, m), 6.9
6 (1H, d, J = 7.9), 4.05 (2H, t, J = 6.4), 4.02 (2
H, t, J = 6.4), 1.88 (2H, m), 1.07 (3H, t, J= 7.
4), 1.06 (3H, t, J = 7.4).

【０２４５】（２）（１）で得られる化合物7.83 g (3
5.22 mmol) を氷酢酸80 mL に溶解し、ニトロメタン11.
4 mL (210.5 mmol)および酢酸アンモニウム10.9 g (14
1.41 mmol)を加え、110 ℃で6 時間攪拌した。反応液に
氷水を加え、10 N水酸化ナトリウム水溶液でpHを10とし
た。塩化メチレンで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留
去後、得られた粗結晶をイソプロパノール／イソプロピ
ルエーテルから再結晶することにより、（Ｅ）−１−
（３，４−ジプロポキシフェニル）−２−ニトロエテン
5.85 g (62.6%)を黄色結晶物として得た。¹ H NMR (CDCl₃) δ 7.95 (1H, d, J = 13.5), 7.50 (1
H, d, J = 13.5), 7.13(1H, dd, J = 2.0, 8.3), 7.02
(1H, d, J = 2.0), 6.89 (1H, d, J = 8.3), 4.02 (2H,
t, J = 6.6), 3.99 (2H, t, J = 6.6), 1.88 (4H, m),
1.07 (3H, t, J= 7.6), 1.04 (3H, t, J = 7.6).

【０２４６】（３）（２）で得られた化合物3.5 g (13.
19 mmol)のテトラヒドロフラン50 mL溶液を、氷冷下、
水素化リチウムアルミニウム1.0 g (26.35 mmol)をテト
ラヒドロフラン50 mL に懸濁させた懸濁液に滴下し、5
時間加熱還流した。氷冷後、水2 mL、10N 水酸化ナトリ
ウム水溶液1 mL、次いで水5 mLを加え、沈殿物をセライ
トで濾去した。濾液を減圧下濃縮し、トルエンで共沸し
た後、残渣をエタノール50 mL に溶解し、シュウ酸1.1
g (12.22 mmol)を加えた。析出した白色結晶を濾取する
ことにより、２−（３，４−ジプロポキシフェニル）エ
チルアミン・０．５シュウ酸塩1.38 g (35.2%)を得た。¹ H NMR (DMSO-d₆) δ 6.85 (1H, d, J = 7.9), 6.83
(1H, d, J = 2.5), 6.72(1H, bd, J = 7.9), 3.91 (4H,
m), 3.01 (2H, t, J = 6.9), 2.79 (2H, t, J =6.9),
1.73 (4H, m), 1.00 (3H, t, J = 7.4), 0.99 (3H, t,
J = 7.4).

【０２４７】参考例７ ２−［３，４−ビス（ジメチルアミノ）フェニル］エチ
ルアミン （１）３，４−ジアミノ安息香酸5.88 g (38.65 mmol)
をジメチルホルムアミド75 ml に溶解し、室温で炭酸カ
リウム34.7 g (251.23 mmol)およびヨウ化メチル24 ml
(386.5 mmol)を加え、50℃で10.5時間撹拌した。酢酸エ
チルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝１０：１）で精製することにより、３，４−ビス
（ジメチルアミノ）安息香酸メチル5.18 g (60%)を褐色
油状物質として得た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ 7.60 (1H, dd, J = 2.1, 8.5), 7.
56 (1H, d, J = 2.1), 6.82 (1H, d, J = 8.5), 3.86
(6H, s), 2.88 (6H, s), 2.76 (6H, s).

【０２４８】（２）（１）で得られた化合物600 mg (2.
70 mmol)をテトラヒドロフラン15 mlに溶解し、氷冷
下、水素化リチウムアルミニウム307 mg (8.1 mmol) を
加え、室温で2 時間撹拌した。氷冷下、水0.3 ml、15%
水酸化ナトリウム水溶液0.3 mlおよび水0.9 mlを順次加
え、室温でさらに1 時間撹拌した。沈殿物を濾去後、溶
媒を減圧下留去し、残渣をシルカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製する
ことにより、３，４−ビス（ジメチルアミノ）ベンジル
アルコール502 mg (96%)を無色油状物質として得た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ 6.8-6.9 (3H, m), 4.60 (2H, s),
2.80 (6H, s), 2.79 (6H, s), 1.60 (1H, s).

【０２４９】（３）（２）で得られた化合物100 mg (0.
51 mmol)をヘキサン2.5 mlに溶解し、活性二酸化マンガ
ン221 mg (2.55 mmol)を加え、6.5 時間加熱還流した。
沈殿物を瀘別後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシルカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
１０：１）で精製することにより、３，４−ビス（ジメ
チルアミノ）ベンズアルデヒド81.3 mg (83%) を無色結
晶として得た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ 9.80 (1H, s), 7.42 (1H, s), 7.4
0 (1H, d, J = 8.3), 6.89 (1H, d, J = 8.3), 2.94 (6
H, s), 2.76 (6H, s).

【０２５０】（４）（３）で得られた化合物1.61 g (8.
37 mmol)および酢酸アンモニウム645mg (8.37 mmol)を
ニトロメタン中6.5 時間加熱還流した。放冷後、酢酸エ
チルで希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残
渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：
トルエン＝１：１）で精製することにより、（Ｅ）−１
−［３，４−ビス（ジメチルアミノ）フェニル］−２−
ニトロエテン1.36 g (64%)を橙色結晶として得た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ 7.96 (1H, d, J = 13.5), 7.52 (1
H, d, J = 13.5), 7.13(1H, dd, J = 2.0, 8.6), 7.01
(1H, d, J = 2.0), 6.85 (1H, d, J = 8.6), 2.92 (6H,
s), 2.76 (6H, s).

【０２５１】（５）（４）で得られた化合物1.61 g (6.
36 mmol)をテトラヒドロフラン25 mlに溶解し、氷冷
下、水素化リチウムアルミニウム724 mg (19.08 mmol)
を加え、5 時間加熱還流した。放冷後、氷冷下、水0.7
ml、15% 水酸化ナトリウム水溶液0.7 mlおよび水2.1 ml
を順次加え、室温で1 時間撹拌した。沈殿物を瀘別後、
溶媒を減圧下留去することにより、２−［３，４−ビス
（ジメチルアミノ）フェニル］エチルアミンを得た。¹ H NMR (CDCl₃) δ 6.82 (1H, d, J = 7.9), 6.73 (1
H, dd, J = 7.9, 2.0), 6.71 (1H, d, J = 2.0), 2.94
(2H, t, J = 6.9), 2.79 (6H, s), 2.76 (6H, s),2.66
(2H, t, J = 6.8), 1.5-1.8 (2H, br).

【０２５２】参考例８ 錠剤 常法により次の組成からなる錠剤を作成する。 化合物５３ １００ｍｇ 乳 糖 ６０ｍｇ 馬鈴薯でんぷん ３０ｍｇ ポリビニルアルコール ２ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ タール色素 微量

【０２５３】参考例９ 散剤 常法により次の組成からなる散剤を作成する。 化合物５６ １５０ｍｇ 乳 糖 ２８０ｍｇ

【０２５４】参考例１０ シロップ剤 常法により次の組成からなるシロップ剤を作成する。 化合物５４ １００ｍｇ 精製白糖 ４０ ｇ ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル ４０ｍｇ ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル １０ｍｇ ストロベリーフレーバー ０．１ｃｃ これに水を加えて全量１００ｃｃとする。

【０２５５】

【発明の効果】本発明により、強力な細胞接着阻害作用
を有し、抗炎症剤、抗アレルギー剤、臓器移植時の拒絶
反応の抑制剤、ガン転移抑制剤などとして有用な芳香族
誘導体およびその薬理学的に許容される塩を提供するこ
とができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/425 ＡＥＤ Ａ６１Ｋ 31/425 ＡＥＤ 31/44 ＡＢＣ 31/44 ＡＢＣ ＡＤＵ ＡＤＵ Ｃ０７Ｃ 237/22 9547−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 237/22 Ｃ０７Ｄ 277/56 Ｃ０７Ｄ 277/56 405/12 ２０９ 405/12 ２０９ 413/14 ２０７ 413/14 ２０７ ２０９ ２０９ 417/12 ２０９ 417/12 ２０９ ２１３ ２１３ ２３５ ２３５ ３１３ ３１３ ３１７ ３１７ ３１９ ３１９ 417/14 ２０７ 417/14 ２０７ ２０９ ２０９ ２７７ ２７７ (72)発明者 熊沢 利昭 静岡県駿東郡長泉町下土狩1194−83 (72)発明者 関根 進 神奈川県横浜市都筑区荏田東３−１−10− 105

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ およびＲ⁴ は、同一または異
   なって水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキ
   シ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アル
   カノイル、ハロゲン、ニトロまたは−ＮＲ⁷ Ｒ⁸ （式
   中、Ｒ⁷ およびＲ⁸は、同一または異なって水素または
   低級アルキルを表す）を表し、Ｒ⁵ は、水素、低級アル
   キル、低級シクロアルキルまたは低級シクロアルキルア
   ルキルを表し、Ｒ⁶ は、水素、低級アルキルまたはカル
   ボキシを表し、Ｘ¹ −Ｘ² −Ｘ³ は、ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ
   Ｈ、Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ、ＣＨ＝Ｎ−ＣＨまたはＣＨ＝ＣＨ
   −Ｎを表し、Ｚ¹ およびＺ² は、共に水素を表すかＺ¹
   とＺ² が一緒になって単結合を表し、Ｖ¹ およびＶ
   ² は、共に水素を表すかＶ¹ とＶ² が一緒になって−Ｓ
   Ｏ₂ Ｎ（ＣＨ₃ ）−または−ＣＨ₂ Ｏ−を表し、Ｗ¹ お
   よびＷ² は、共に水素を表すかＷ¹ とＷ² が一緒になっ
   てＯを表し、ｍ、ｎおよびｐは、同一または異なって０
   または１を表し、Ａは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁹ ）−、−Ｃ
   Ｈ₂ Ｎ（Ｒ⁹ ）−（式中、Ｒ⁹ は水素または低級アルキ
   ルを表す）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ま
   たは−ＣＨ₂ ＣＨ₂ −を表し、Ｂは、 【化２】 （式中、Ｒ¹⁰は、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低
   級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル
   または置換もしくは非置換のアリールを表し、Ｙは、Ｏ
   またはＳを表す）、 【化３】 （式中、Ｒ¹¹は、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低
   級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル
   または置換もしくは非置換のアリールを表す）または−
   ＣＨ（Ｒ¹²）−（式中、Ｒ¹²は、水素、置換もしくは非
   置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のアラル
   キルを表す）を表し、Ｄは、置換もしくは非置換のアリ
   ール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換
   もしくは非置換の脂環式複素環基を表す］で表される芳
   香族誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
2. 【請求項２】 Ｖ¹ およびＶ² が共に水素である請求項
   １記載の芳香族誘導体またはその薬理学的に許容される
   塩。
3. 【請求項３】 Ｖ¹ とＶ² が一緒になって−ＳＯ₂ Ｎ
   （ＣＨ₃ ）−である請求項１記載の芳香族誘導体または
   その薬理学的に許容される塩。
4. 【請求項４】 Ｖ¹ とＶ² が一緒になって−ＣＨ₂ Ｏ−
   である請求項１記載の芳香族誘導体またはその薬理学的
   に許容される塩。