CN102803252A - 用于治疗神经退化性疾病的吲哚酰胺衍生物及其相关化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供新型化合物和用作药物、更具体地说用于预防或治疗神经退化性病症的新型化合物，该神经退化性病症更特别地说为某些神经病症(诸如统称为tau蛋白病的病症和以细胞毒素α-突触核蛋白淀粉状蛋白生成为特征的病症)。本发明还涉及所述新型化合物用于制造可用于治疗这类神经退化性病症的药物的用途。本发明进一步涉及包含所述新型化合物的药物组合物和用于制备所述新型化合物的方法。

Description

用于治疗神经退化性疾病的吲哚酰胺衍生物及其相关化合物
发明领域
本发明涉及新型化合物和用作药物、更具体地说用于预防或治疗神经退化性病症的新型化合物，该神经退化性病症更具体地说为某些神经病症(诸如统称为tau蛋白病的病症和以细胞毒素α-突触核蛋白淀粉状蛋白生成为特征的病症)。本发明还涉及用作药物的化合物和所述化合物用于制造可用于治疗这类神经退化性病症的药物的用途。本发明进一步涉及包含所述新型化合物的药物组合物和用于制备所述新型化合物的方法。
发明背景
TAU是能够结合且因此稳定并限定微管结构和功能的细胞内蛋白质。除了该生理功能以外，TAU还对统称为“tau蛋白病”的许多神经退化性病症中起直接作用，所述神经退化性病症的最著名的实例有阿尔茨海默氏病(Alzheimer′s disease)、皮克病(Pick′s disease)、皮质基底核退化病、渐进性核上麻痹、额颞痴呆和与染色体17有关的帕金森综合症(FTDP-17)。
tau蛋白病是以通过tau单体的自聚合形成的tau的不溶性聚结物或聚合物为特征。还不清楚地知道与TAU聚结有关的精确分子机制，但其可能涉及TAU蛋白质在构象方面的部分变性或错折叠，其中高度趋于自组织成高级结构。TAU聚结的一个重要方面在于其内在细胞毒性，这降低了细胞完整性或甚至引起细胞死亡。在神经退化性病症的情况下，感染的神经元的损失导致认知功能障碍和/或运动功能障碍。TAU在疾病发作中的直接作用已经通过阐明TAU中的家族性突变明确确立，表明该家族性突变是造成极早期且有时攻击性形式的tau蛋白病的原因。这类突变包含促进毒性聚结且因此引起细胞完整性损失的TAU的氨基酸序列的改变。
目前尚无旨在抑制细胞毒素TAU病理的疗法。当前使用的对于阿尔茨海默氏病的治疗提供很少的症状益处，但尚无用以延缓或中止该疾病发展的治疗。因此，在本领域中需要设计靶向与TAU相关的病理(诸如阿尔茨海默氏病)的基础分子机制或至少延迟该病症最无能表现的发作的新药用于治疗性治疗。
α-突触核蛋白是最初在斑胸草雀学叫期间与神经元可塑性有关的神经元蛋白。虽然目前基本上难于确定其在分子水平上的作用，但是其显示出具有带有结合特性的脂质双层(或膜)，该结合特性对于保持神经递质囊泡至神经元的轴突末端的正确输送很重要，这也许是为了确保在突触处的正确信号传导。除了其在脑细胞中的生理作用以外，人类α-突触核蛋白还具有构成大量神经退化性疾病的病理特征，所述神经退化性疾病包括帕金森氏病、弥漫性路易体病、外伤性脑损伤、肌萎缩性侧索硬化、尼-皮二氏病(Parkinson′s disease)、哈-斯二氏综合征(Hallervorden-Spatzsyndrome)、唐氏综合征(Down syndrome)、神经轴突性营养不良、多系统萎缩症和阿尔茨海默氏病。这些神经系统病症是以通常在神经元细胞内存在不溶性α-突触核蛋白聚合物或聚结物为特征，虽然在阿尔茨海默氏病的情况下，α-突触核蛋白(或其蛋白水解片段)构成胞外“β-淀粉状蛋白斑”的非淀粉状蛋白组分。广泛相信α-突触核蛋白的淀粉样性质破坏细胞完整性，从而导致功能障碍或感染的神经元死亡，并进一步在罹患这类疾病的患者中发现时而引起认知和/或运动功能下降。当前很难限定α-突触核蛋白的聚结，但是最有可能构成多步过程，其中α-突触核蛋白自聚合成不溶性聚结物是在形成α-突触核蛋白单体的可溶性原纤丝之前进行。通过形成具有高度聚合倾向的α-突触核蛋白单体的供选构象可引起自缔合。使用神经元细胞系或整体动物的数种研究显示，形成活性氧(在下文中，缩写为ROS)似乎会激发生成有毒α-突触核蛋白淀粉状蛋白。例如，百草枯(paraquat，激发在细胞内形成ROS的物质)被认为是α-突触核蛋白聚结的激发剂。如在动物中一样，暴露于百草枯中被认为会诱发形成突触核蛋白内含物，且因此诱发神经退化，特别是人类的多巴胺能神经元的神经退化。多巴胺能神经元显示出特别敏感，这是因为同时发生的多巴胺新陈代谢一方面可能显著促进氧化应激负荷，但另一方面通过多巴胺(或其新陈代谢衍生物)导致高毒性原纤维体α-突触核蛋白类的动力学稳定。帕金森氏病以多巴胺能黑质细胞的选择性损失为特征，且因此用百草枯治疗动物(或神经元细胞)是用于研究共核蛋白病、具体是帕金森氏病的普遍广泛接受的实验方案。
除了ROS以外，在α-突触核蛋白基因的编码区中的突变也已经被识别为引起早期疾病发作的自聚合的激发剂，如在受这类突变折磨的家族中所观察到的。最后，α-突触核蛋白的表达增加也促进早期疾病发作，如由在一些个体的基因组中的两倍或三倍的α-突触核蛋白基因所证实。当前几乎不知道通过α-突触核蛋白自缔合引发细胞变性的分子机制。虽然已经推测不溶性聚结物影响细胞完整性，但是近来提出聚结过程的可溶性原纤维中间体与成熟的不溶性原纤维不同，对细胞格外有毒，所述成熟的不溶性原纤维可以是惰性制成品或甚至可以充当另外有害的可溶性物质的细胞保护储存器。用以抑制不溶性聚结物形成的治疗尝试因此可能在概念上是错误的，甚至可能促进疾病发展。
虽然病理α-突触核蛋白突变的识别明确揭示了大量神经退化性病症的病因因素，目前不能提供确保抑制毒性α-突触核蛋白淀粉状蛋白生成的治疗。仅存在帕金森氏病的对症治疗，其例如旨在例如通过施用L-DOPA或多巴胺分解的抑制剂来增加多巴胺水平以补充由于多巴胺能神经元退化引起的减低的多巴胺水平。虽然这类治疗在某种程度上扼制病征，但是它们仅仅暂时有效且的确不会减慢进行中的神经元退化病。
因此，在本领域中需要设计靶向与α-突触核蛋白相关的病理以降低神经元细胞死亡和/或退化的基础分子机制的新药用于治疗性治疗。
本领域的技术人员还知道已知药物的物理化学性质以及其ADME-Tox(施用、分布、新陈代谢、排泄)性质可能限制或阻止其在疾病治疗中的用途。因此，可以用本发明的化合物克服的关于现有药物的问题可以选自弱或不足的物理化学或ADME-Tox性质，诸如溶解性、LogP、CYP抑制作用、肝脏稳定性、血浆稳定性等。
发明概要
本发明基于上文提到的问题中的至少一个可以通过一类新型化合物来解决的出乎意料的发现。本发明提供可用于预防或治疗神经退化性病症、特别是tau蛋白病的化合物。本发明证明这些化合物有效抑制导致神经退化的tau聚结诱发的毒性。因此，这些新型化合物构成一类可以用于治疗和/或预防动物、更特别地是人类的神经退化性病症的有用的化合物。
本发明的第一方面因此提供根据式(AA1)的化合物和其异构体(尤其是立体异构体、对映异构体或互变异构体)、溶剂合物、水合物、盐(尤其是药学上可接受的盐)或前药，
其中：
-每条虚线各自代表任选的双键，其中最多有2条选自这5条虚线中的虚线为双键；
-E1独立地选自CR1和N；
-E2独立地选自NR2和O；
-E3独立地选自CR3和N；
-Ra为氢或可以与Rb合在一起以形成含有1个N原子的取代或未取代的4、5、6、7或8元环，优选为哌啶环；
-Rb为氢或可以与Ra合在一起以形成含有1个N原子的取代或未取代的4、5、6、7或8元环，优选为哌啶环；
-Q独立地选自NRb-C(O)、C(O)和C(O)NH；
-每个R1、R3、R4、R5和R6独立地选自氢、卤素、-OH、-OR10、-SH、-SR10、-S(O)R11、-S(O)2R11、-SO2NR12R13、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NHC(O)R10、-NHS(O)2R10、-NHC(O)NR12R13、-NR10C(O)R10、-NR10S(O)2R10、-NR10C(O)NR12R13、-NR12R13、氰基、-COOH、-COOR10、-C(O)NR12R13、-C(O)R11、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基、杂环-亚炔基；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基在(亚)烷基、(亚)烯基或(亚)炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N原子；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基可未被取代或被Z取代；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-R2选自氢、烷基、烯基和炔基；
-n选自0、1或2；
-每个X、Y、T、W和V独立地选自-CZ1H-、-CZ1-、-C-、-N-、NR101、-O-、-S-或-CO-，其中X、Y、T、W或V中的至少一个选自-CZ1H-或-CZ1-或-C-；且其中Y选自-CZ1-、-C-或-N-；
-L独立地选自不存在、-O-、-NH-、-NR10-、C1-6亚烷基、C1-6亚烯基、C1-6亚炔基；
＊其中每个所述C1-6亚烷基、C1-6亚烯基或C1-6亚炔基任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自由O、S和N组成的杂原子，且其中每个所述C1-6亚烷基、C1-6亚烯基或C1-6亚炔基可以被取代或未被取代；
＊且其中所述C1-6亚烷基、C1-6亚烯基或C1-6亚炔基的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-B代表选自环烷基、环烯基、环炔基、芳基和杂环的环状结构；
-m选自0、1、2、3、4和5；
-R8独立地选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、-OH、-OR10、-SH、-SR10、-S(O)R11、-S(O)2R11、-SO2NR12R13、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NHC(O)R10、-NHS(O)2R10、-NHC(O)NR12R13、-NR10C(O)R10、-NR10S(O)2R10、-NR10C(O)NR12R13、-NR12R13、氰基、-COOH、-COOR10、-C(O)NR12R13、-C(O)R11，
＊其中所述烷基、烯基和炔基任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N原子；
＊且其中所述烷基、烯基和炔基可未被取代或被Z取代；
＊且其中所述烷基、烯基和炔基的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-每个Z独立地选自卤素、-OH、-OR10、-SH、-SR10、-S(O)R11、-S(O)2R11、-SO2NR12R13、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NHC(O)R10、-NHS(O)2R10、-NHC(O)NR12R13、-NR10C(O)R10、-NR10S(O)2R10、-NR10C(O)NR12R13、-NR12R13、氰基、-COOH、-COOR10、-C(O)NR12R13、-C(O)R11；
-每个Z1独立地选自氢、烷基和Z；
-每个R10独立地选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基在(亚)烷基、(亚)烯基或(亚)炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-每个R101独立地选自氢和R10；
-每个R11独立地选自羟基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基在(亚)烷基、(亚)烯基或(亚)炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-每个R12和R13独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基在(亚)烷基、(亚)烯基或(亚)炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
＊且其中R12和R13可以合在一起以形成未取代或取代的(5-、6-或7-元)杂环。
在本发明的另一个具体实施方案中，L选自-O-、-NH-、-NR10-、C1-3亚烷基、C1-3亚烯基、C1-3亚炔基；更具体地说，L选自-O-、-NH-、-NR10-、C1-2亚烷基、C1-2亚烯基、C1-2亚炔基；更具体地说，L选自-O-、-NH-、-NR10-和-CH2-；更具体地说，L为-CH2-。
在另一个具体实施方案中，本发明的化合物不选自N-[2-(5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]-1-(四氢-2-呋喃基甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺。
在另一个具体实施方案中，R5为卤素。在另一个具体实施方案中，R5不可以为Cl，而R2为Me。
在本发明的及本文中所有式的一个具体实施方案中，每个X、Y、T、W和V独立地选自-CZ1H-、-CZ1-、-C-、-N-、NR101、-O-、-S-或-CO-；且与虚线一起形成具有以下结构式之一的环中的一个：(Ia)、(IIa)、(IVa)、(Va)、(VIa)、(VIIa)、(VIIIa)、(IXa)、(Xa)、(XIa)、(XIIa)、(XIIIa)、(XIVa)、(XVa)、(XVIa)、(XVIIa)、(XVIIIa)、(XIXa)、(XXa)、(XXIa)、(XXIIa)、(XXIIIa)或(XXIVa)：
Figure BDA0000118729800000071
Figure BDA0000118729800000081
在另一个具体实施方案中，本发明涉及式(AA1)的化合物或其立体异构体、对映异构体或互变异构体，其中：
-每条虚线各自代表任选的双键，其中最多有2条选自这5条虚线中的虚线为双键；
-E1独立地选自CR1和N；
-E2独立地选自NR2和O；
-E3独立地选自CR3和N；
-Q独立地选自NRb-C(O)、C(O)和C(O)NH；
-Ra为氢或可以与Rb合在一起以形成含有1个N原子的取代或未取代的不饱和4、5、6、7或8元环；
-Rb为氢或可以与Ra合在一起以形成含有1个N原子的取代或未取代的不饱和4、5、6、7或8元环；
-每个R1、R3、R4和R6独立地选自氢、卤素、-OH、-OR10、-SH、-SR10、-S(O)R11、-S(O)2R11、-SO2NR12R13、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NHC(O)R10、-NHS(O)2R10、-NHC(O)NR12R13、-NR10C(O)R10、-NR10S(O)2R10、-NR10C(O)NR12R13、-NR12R13、氰基、-COOH、-COOR10、-C(O)NR12R13、-C(O)R11、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基、杂环-亚炔基；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基在(亚)烷基、(亚)烯基或(亚)炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N原子；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基可未被取代或被Z取代；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-R2选自氢、烷基、烯基和炔基；
-R5选自卤素、-OH、-OR10、-SH、-SR10、-S(O)R11、-S(O)2R11、-SO2NR12R13、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NHC(O)R10、-NHS(O)2R10、-NHC(O)NR12R13、-NR10C(O)R10、-NR10S(O)2R10、-NR10C(O)NR12R13、-NR12R13、氰基、-COOH、-COOR10、-C(O)NR12R13、-C(O)R11、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基、杂环-亚炔基；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基在(亚)烷基、(亚)烯基或(亚)炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N原子；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基可未被取代或被Z取代；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-n选自0、1或2；
-B代表选自环烷基、环烯基、环炔基、芳基和杂环的环状结构；
-m选自0、1、2、3、4和5；
-R8独立地选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、-OH、-OR10、-SH、-SR10、-S(O)R11、-S(O)2R11、-SO2NR12R13、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NHC(O)R10、-NHS(O)2R10、-NHC(O)NR12R13、-NR10C(O)R10、-NR10S(O)2R10、-NR10C(O)NR12R13、-NR12R13、氰基、-COOH、-COOR10、-C(O)NR12R13、-C(O)R11，
＊其中所述烷基、烯基和炔基任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N原子；
＊且其中所述烷基、烯基和炔基可未被取代或被Z取代；
＊且其中所述烷基、烯基和炔基的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-每个Z独立地选自卤素、-OH、-OR10、-SH、-SR10、-S(O)R11、-S(O)2R11、-SO2NR12R13、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NHC(O)R10、-NHS(O)2R10、-NHC(O)NR12R13、-NR10C(O)R10、-NR10S(O)2R10、-NR10C(O)NR12R13、-NR12R13、氰基、-COOH、-COOR10、-C(O)NR12R13、-C(O)R11；
-每个Z1独立地选自氢、烷基和Z；
-每个R10独立地选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基在(亚)烷基、(亚)烯基或(亚)炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-每个R101独立地选自氢和R10；
-每个R11独立地选自羟基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基在(亚)烷基、(亚)烯基或(亚)炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-每个R12和R13独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基在(亚)烷基、(亚)烯基或(亚)炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
＊且其中R12和R13可以合在一起以未取代或取代的形成(5-、6-或7-元)杂环；
-其中L独立地选自-O-、-NH-、-NR10-、C1-6亚烷基、C1-6亚烯基、C1-6亚炔基；
＊其中每个所述C1-6亚烷基、C1-6亚烯基或C1-6亚炔基任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自由S和N组成的杂原子，且其中每个所述C1-6亚烷基、C1-6亚烯基或C1-6亚炔基可以未被取代或被取代；
＊且其中所述C1-6亚烷基、C1-6亚烯基或C1-6亚炔基的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-且每个X、Y、T、W和V独立地选自-CZ1H-、-CZ1-、-C-、-N-、NR101、-O-、-S-或-CO-；且与虚线一起形成具有以下如本文描述的结构式之一的环中的一个：(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IVa)、(Va)、(VIa)、(VIIa)、(VIIIa)、(IXa)、(Xa)、(XIa)、(XIIa)、(XIIIa)、(XIVa)、(XVa)、(XVIa)、(XVIIa)、(XVIIIa)、(XIXa)、(XXa)、(XXIa)、(XXIIa)、(XXIIIa)或(XXIVa)。
在本发明的另一个具体实施方案中，L为连接B与五元环的原子的直的无分枝的连接链，其中所述原子的直的连接链的长度为最多3个、更特别为2个、更特别为1个原子，其中所述原子选自C、O和N。
在本发明的另一个具体实施方案中，L选自-O-、-NH-、-NR10-、C1-3亚烷基、C1-3亚烯基、C1-3亚炔基；更具体地说，L选自-O-、-NH-、-NR10-、C1-2亚烷基、C1-2亚烯基、C1-2亚炔基；更具体地说，L选自-O-、-NH-、-NR10-和-CH2-；更具体地说，L为-CH2-。
在另一个具体实施方案中，本发明的化合物不选自N-[2-(5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]-1-(四氢-2-呋喃基甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺。
在另一个具体实施方案中，L为单键或对于化合物的选择不存在，其中X、Y、T、W和V与虚线一起形成本文所述的式，诸如式(III)。
在另一个具体实施方案中，R5为卤素。在另一个具体实施方案中，R5不可以为Cl，而R1为Me。
在另一个具体实施方案中，特别是当每个X、Y、T、W和V与虚线一起形成式(VI)时，在所述式(VI)中的Z1取代基选自氢。在另一个具体实施方案中，每个X、Y、T、W和V不能与虚线一起形成式(VI)。在另一个具体实施方案中，每个X、Y、T、W和V不能与虚线一起形成式(IV)、(XVI)或(XX)。
在另一个具体实施方案中，每个X、Y、T、W和V独立地选自-CZ1H-、-CZ1-、-C-、-N-、NR101、-O-、-S-或-CO-；且与虚线一起形成具有以下结构式之一的环中的一个：(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(Va)、(VIIa)、(VIIIa)、(IXa)、(Xa)、(XIa)、(XIIa)、(XIIIa)、(XIVa)、(XVa)、(XVIa)、(XVIIa)、(XVIIIa)、(XIXa)、(XXa)、(XXIa)、(XXIIa)、(XXIIIa)或(XXIVa)，更具体地说，与虚线一起形成具有以下如本文所述的结构式之一的环中的一个：(Ia)、(IIa)、(Va)、(XVIIIa)、(XXIIa)、(XXIIIa)或(XXIVa)。
在一个具体实施方案中，每个R1、R3、R4和R6独立地选自氢、卤素、-OH、-OR10、-SH、-SR10、-S(O)R11、-S(O)2R11、-SO2NR12R13、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NHC(O)R10、-NHS(O)2R10、-NHC(O)NR12R13、-NR10C(O)R10、-NR10S(O)2R10、-NR10C(O)NR12R13、-NR12R13、氰基、-COOH、-COOR10、-C(O)NR12R13、-C(O)R11、烷基、烯基和炔基。更具体地说，每个R1、R3、R4和R6独立地选自氢、卤素、-OH、-OR10、-SH、-SR10、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、烷基、烯基和炔基。
在另一个具体实施方案中，R1为氢或烷基，更具体是氢。在另一特定的实施方案中，R2为氢或烷基，更具体是氢。在另一个具体实施方案中，R3为氢。在另一个具体实施方案中，R4为氢。在另一个具体实施方案中，R6为氢。在另一个具体实施方案中，R3、R4和R6为氢。
在另一个具体方案中，当X、Y、T、W和V形成式(VI)、(XVI)或(XX)的环时，R1和R2各自为氢。
在另一个具体实施方案中，R8不选自-NHC(O)R10。在另一个具体实施方案中，R8不为2-亚甲基四氢呋喃基。在另一特定的实施方案中，R8选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、-OH、-OR10、-SH、-SR10、-S(O)R11、-S(O)2R11、-SO2NR12R13、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NHS(O)2R10、-NHC(O)NR12R13、-NR10C(O)R10、-NR10S(O)2R10、-NR10C(O)NR12R13、-NR12R13、氰基、-COOH、-COOR10、-C(O)NR12R13、-C(O)R11，其中所述烷基、烯基和炔基任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N原子；且其中所述烷基、烯基和炔基可未被取代或被Z取代；且其中所述烷基、烯基和炔基的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2。
在另一个具体实施方案中，R8选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、-OH、-OR10、-SH、-SR10、三氟甲基、三氟甲氧基、-NR12R13、氰基。在另一个具体实施方案中，R8选自氢、卤素、直链烷基、直链烯基、直链炔基、-OH、-OR10、-SH、-SR10、三氟甲基、三氟甲氧基、-NR12R13、氰基。在另一个具体实施方案中，R8不包括环状环结构(例如选自环状烷基、环状烯基、环状炔基、芳基或杂环)。在一个具体实施方案中，R8为卤素，更具体地为氟。
在另一个具体实施方案中，当X、Y、T、W和V形成式(VI)的环时，R8不为2-亚甲基四氢呋喃基且R2为氢。
在另一个具体实施方案中，m为2。
在另一个具体实施方案中，本发明的化合物包含最多3个选自芳基或杂环的单环或环状稠环系。在另一个具体实施方案中，本发明的化合物包含最多的环系，其中所述3个环系由以下各环组成：
-吲哚；
-包含X、Y、T、W和V的五元环；和
-B。
在另一个具体实施方案中，每个X、Y、T、W和V独立地选自-CZ1H-、-CZ1-、-C-、-N-、NR101、-O-、-S-或-CO-；且更具体地选自(Ia)、(IIa)、(IVa)、(Va)、(VIa)、(VIIa)、(VIIIa)、(IXa)、(Xa)、(XIa)、(XIIa)、(XIIIa)、(XIVa)、(XVa)、(XVIa)、(XVIIa)、(XVIIIa)、(XIXa)、(XXa)、(XXIa)、(XXIIa)、(XXIIIa)或(XXIVa)，其中：
-Z1独立地选自氢、烷基和Z；
-Z独立地选自卤素、-OH、-OR10、-SH、-SR10、-S(O)R11、-S(O)2R11、-SO2NR12R13、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NHC(O)R10、-NHS(O)2R10、-NHC(O)NR12R13、-NR10C(O)R10、-NR10S(O)2R10、-NR10C(O)NR12R13、-NR12R13、氰基、-COOH、-COOR10、-C(O)NR12R13、-C(O)R11；
-每个R10独立地选自烷基、烯基、炔基，其中所述烷基、烯基、炔基在(亚)烷基、(亚)烯基或(亚)炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N；且其中所述烷基、烯基、炔基的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-每个R101独立地选自氢和R10；
-每个R11独立地选自羟基、烷基、烯基、炔基，其中所述烷基、烯基、炔基在(亚)羟基、(亚)烯基或(亚)炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N；且其中所述烷基、烯基、炔基的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-每个R12和R13独立地选自氢、烷基、烯基、炔基，其中所述烷基、烯基、炔基在烷基、烯基或炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N；且其中所述烷基、烯基、炔基的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2。
在另一个具体实施方案中，每个X、Y、T、W和V独立地选自-CZ1H-、-CZ1-、-C-、-N-、NR101、-O-、-S-或-CO-；且更具体地选自(Ia)、(IIa)、(IVa)、(Va)、(VIa)、(VIIa)、(VIIIa)、(IXa)、(Xa)、(XIa)、(XIIa)、(XIIIa)、(XIVa)、(XVa)、(XVIa)、(XVIIa)、(XVIIIa)、(XIXa)、(XXa)、(XXIa)、(XXIIa)、(XXIIIa)或(XXIVa)：其中：
-Z1独立地选自氢、烷基、卤素、-OH、-OR10、-SH、-SR10、-S(O)R11、-S(O)2R11、-SO2NR12R13、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NHC(O)R10、-NHS(O)2R10、-NHC(O)NR12R13、-NR10C(O)R10、-NR10S(O)2R10、-NR10C(O)NR12R13、-NR12R13、氰基、-COOH、-COOR10、-C(O)NR12R13、-C(O)R11；
-每个R10独立地选自烷基、烯基、炔基，其中所述烷基、烯基、炔基在(亚)烷基、(亚)烯基或(亚)炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N；且其中所述烷基、烯基、炔基的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-每个R101独立地选自氢和R10；
-每个R11独立地选自羟基、烷基、烯基、炔基，其中所述烷基、烯基、炔基在(亚)烷基、(亚)烯基或(亚)炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N；且其中所述烷基、烯基、炔基的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-每个R12和R13独立地选自氢、烷基、烯基、炔基，其中所述烷基、烯基、炔基在烷基、烯基或炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N；且其中所述烷基、烯基、炔基的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2。
在另一个具体实施方案中，每个X、Y、T、W和V独立地选自-CH2-、-CH-、-C-、-N-、NH、-O-、-S-或-CO-。
在另一个具体实施方案中，每个X、Y、T、W和V独立地选自-CH2-、-CH-、-C-、-N-、NH、-O-、-S-或-CO-且与虚线一起形成具有以下结构式之一的环中的一个：(Ia’)、(IIa')、(IIIa')、(Va’)、(VIIa')、(VIIIa')、(Ixa')、(Xa’)、(Xia’)、(XIIa')、(XIIIa')、(XIVa’)、(Xva')、(XVIa')、(XVIIa')、(XVIIIa')、(XIXa’)、(Xxa')、(XXIa')、(XXIIa')、(XXIIIa')或(XXIVa’)：
Figure BDA0000118729800000151
Figure BDA0000118729800000161
在一个实施方案中，本发明涉及式(AA1)的化合物或其立体异构体、对映异构体或互变异构体，或其溶剂合物、水合物、盐或前药，其中：
-每条虚线各自代表任选的双键，其中最多有2条选自这5条虚线中的虚线为双键；
-E1独立地选自CR1和N；
-E2独立地选自NR2和O；
-E3独立地选自CR3和N；
-Q独立地选自NRb-C(O)、C(O)和C(O)NH；
-Ra为氢或可以与Rb合在一起以形成含有1个N原子的取代或未取代的不饱和4、5、6、7或8元环；
-Rb为氢或可以与Ra合在一起以形成含有1个N原子的取代或未取代的不饱和4、5、6、7或8元环；
-每个R1、R3、R4和R6独立地选自氢、卤素、-OH、-OR10、-SH、-SR10、-S(O)R11、-S(O)2R11、-SO2NR12R13、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NHC(O)R10、-NHS(O)2R10、-NHC(O)NR12R13、-NR10C(O)R10、-NR10S(O)2R10、-NR10C(O)NR12R13、-NR12R13、氰基、-COOH、-COOR10、-C(O)NR12R13、-C(O)R11、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基、杂环-亚炔基；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基在(亚)烷基、(亚)烯基或(亚)炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N原子；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基可未被取代或被Z取代；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-R2选自氢、烷基、烯基和炔基；
-R5选自卤素、-OH、-OR10、-SH、-SR10、-S(O)R11、-S(O)2R11、-SO2NR12R13、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NHC(O)R10、-NHS(O)2R10、-NHC(O)NR12R13、-NR10C(O)R10、-NR10S(O)2R10、-NR10C(O)NR12R13、-NR12R13、氰基、-COOH、-COOR10、-C(O)NR12R13、-C(O)R11、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基、杂环-亚炔基；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基在(亚)烷基、(亚)烯基或(亚)炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N原子；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基可未被取代或被Z取代；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-n选自0、1或2；
-B代表选自环烷基、环烯基、环炔基、芳基和杂环的环状结构；
-m选自0、1、2、3、4和5；
-R8独立地选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、-OH、-OR10、-SH、-SR10、-S(O)R11、-S(O)2R11、-SO2NR12R13、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NHC(O)R10、-NHS(O)2R10、-NHC(O)NR12R13、-NR10C(O)R10、-NR10S(O)2R10、-NR10C(O)NR12R13、-NR12R13、氰基、-COOH、-COOR10、-C(O)NR12R13、-C(O)R11，
＊其中所述烷基、烯基和炔基任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N原子；
＊且其中所述烷基、烯基和炔基可未被取代或被Z取代；
＊且其中所述烷基、烯基和炔基的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-每个Z独立地选自卤素、-OH、-OR10、-SH、-SR10、-S(O)R11、-S(O)2R11、-SO2NR12R13、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NHC(O)R10、-NHS(O)2R10、-NHC(O)NR12R13、-NR10C(O)R10、-NR10S(O)2R10、-NR10C(O)NR12R13、-NR12R13、氰基、-COOH、-COOR10、-C(O)NR12R13、-C(O)R11；
-每个Z1独立地选自氢、烷基和Z；
-每个R10独立地选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基在(亚)烷基、(亚)烯基或(亚)炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-每个R101独立地选自氢和R10；
-每个R11独立地选自羟基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基在(亚)烷基、(亚)烯基或(亚)炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-每个R12和R13独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基在(亚)烷基、(亚)烯基或(亚)炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
＊且其中R12和R13可以合在一起以形成未取代或取代的(5-、6-或7-元)杂环；
-其中L独立地选自-O-、-NH-、-NR10-、C1-6亚烷基、C1-6亚烯基、C1-6亚炔基；
＊其中每个所述C1-6亚烷基、C1-6亚烯基或C1-6亚炔基任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自由S和N组成的杂原子，且其中每个所述C1-6亚烷基、C1-6亚烯基或C1-6亚炔基可以被取代或未被取代；
＊且其中所述C1-6亚烷基、C1-6亚烯基或C1-6亚炔基的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-且每个X、Y、T、W和V独立地选自-CZ1H-、-CZ1-、-C-、-N-、NR101、-O-、-S-或-CO-；且与虚线一起形成具有以下结构式之一的环中的一个：(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IVa)、(Va)、(VIIa)、(VIIIa)、(IXa)、(Xa)、(XIa)、(XIIa)、(XIIIa)、(XIVa)、(XVa)、(XVIIa)、(XVIIIa)、(XIXa)、(XXIa)、(XXIIa)、(XXIIIa)或(XXIVa)：
Figure BDA0000118729800000201
-或其中L选自单键；及X、Y、T、W和V与虚线一起形成式(IIIa)的环：
Figure BDA0000118729800000202
其中式(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IVa)、(Va)、(VIIa)、(VIIIa)、(IXa)、(Xa)、(XIa)、(XIIa)、(XIIIa)、(XIVa)、(XVa)、(XVIIa)、(XVIIIa)、(XIXa)、(XXIa)、(XXIIa)、(XXIIIa)、(XXIVa)的左侧连接到Q且其右侧连接到L。
在本发明的一个具体实施方案中，该化合物具有根据式(AA1)或本文中的其它式的结构，其中E1为CR1，E2为NR2，且E3为CR3；或E1为N，E2为NR2，且E3为CR3；或E1为CR1，E2为NR2，且E3为N；或E1为CR1，E2为O，且E3为CR3。
在本发明的一个具体实施方案中，该化合物具有根据式(AA2)、(AA3)或(AA4)的结构：
Figure BDA0000118729800000211
Figure BDA0000118729800000221
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、Ra、Q、W、X、Y、V、T、L、B、m、n具有如本文中定义的相同含义。
在本发明的另一特定的实施方案中，所述化合物具有根据式(AA1)、(AA2)、(AA3)或(AA4)的结构，其中Q为NRb-C(O)。在另一个具体实施方案中，Ra和Rb二者都为氢。
在一个更具体的实施方案中，本发明因此提供根据式(A1)的化合物和其异构体(尤其是立体异构体、对映异构体或互变异构体)、溶剂合物、水合物、盐(尤其是药学上可接受的盐)或前药，
Figure BDA0000118729800000222
其中：
-每条虚线各自代表任选的双键，其中选自这5条虚线中的最多2条虚线为双键；
-每个R1、R3、R4、R5和R6独立地选自氢、卤素、-OH、-OR10、-SH、-SR10、-S(O)R11、-S(O)2R11、-SO2NR12R13、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NHC(O)R10、-NHS(O)2R10、-NHC(O)NR12R13、-NR10C(O)R10、-NR10S(O)2R10、-NR10C(O)NR12R13、-NR12R13、氰基、-COOH、-COOR10、-C(O)NR12R13、-C(O)R11、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基、杂环-亚炔基；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基在(亚)烷基、(亚)烯基或(亚)炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N原子；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基可未被取代或被Z取代；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基的碳原子或杂原子上的两个或更多个氢原子可以合在一起以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-R2选自氢、烷基、烯基和炔基；
-n选自0、1或2；
-每个X、Y、T、W和V独立地选自-CZ1H-、-CZ1-、-C-、-N-、NR101、-O-、-S-或-CO-，其中X、Y、T、W或V中的至少一个选自-CZ1H-或-CZ1-或-C-；
-L独立地选自不存在、-O-、-NH-、-NR10-、C1-6亚烷基、C1-6亚烯基、C1-6亚炔基；
＊其中每个所述C1-6亚烷基、C1-6亚烯基、C1-6亚炔基任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自由O、S和N组成的杂原子，且其中每个所述C1-6亚烷基、C1-6亚烯基或C1-6亚炔基可以未被取代或被取代；
＊且其中所述C1-6亚烷基、C1-6亚烯基或C1-6亚炔基的碳原子或杂原子上的两个或更多个氢原子可以合在一起以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-B代表选自环烷基、环烯基、环炔基、芳基和杂环的环状结构；
-m选自0、1、2、3、4和5；
-R8独立地选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、-OH、-OR10、-SH、-SR10、-S(O)R11、-S(O)2R11、-SO2NR12R13、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NHC(O)R10、-NHS(O)2R10、-NHC(O)NR12R13、-NR10C(O)R10、-NR10S(O)2R10、-NR10C(O)NR12R13、-NR12R13、氰基、-COOH、-COOR10、-C(O)NR12R13、-C(O)R11，
＊其中所述烷基、烯基和炔基任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N原子；
＊且其中所述烷基、烯基和炔基可未被取代或被Z取代；
＊且其中所述烷基、烯基和炔基的碳原子或杂原子上的两个或更多个氢原子可以合在一起以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-每个Z独立地选自卤素、-OH、-OR10、-SH、-SR10、-S(O)R11、-S(O)2R11、-SO2NR12R13、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NHC(O)R10、-NHS(O)2R10、-NHC(O)NR12R13、-NR10C(O)R10、-NR10S(O)2R10、-NR10C(O)NR12R13、-NR12R13、氰基、-COOH、-COOR10、-C(O)NR12R13、-C(O)R11；
-每个Z1独立地选自氢、烷基和Z；
-每个R10独立地选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基在(亚)烷基、(亚)烯基或(亚)炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基的碳原子或杂原子上的两个或更多个氢原子可以合在一起以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-每个R101独立地选自氢和R10；
-每个R11独立地选自羟基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基在(亚)烷基、(亚)烯基或(亚)炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基的碳原子或杂原子上的两个或更多个氢原子可以合在一起以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-每个R12和R13独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基在(亚)烷基、(亚)烯基或(亚)炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基的碳原子或杂原子上的两个或更多个氢原子可以合在一起以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
＊且其中R12和R13可以合在一起以形成未取代或取代的(5-、6-或7-元)杂环。
在一个更具体的实施方案中，本发明因此提供根据式(A1)的化合物和其异构体(尤其是立体异构体、对映异构体或互变异构体)、溶剂合物、水合物、盐(尤其是药学上可接受的盐)或前药，
Figure BDA0000118729800000251
其中：
-每条虚线各自代表任选的双键，其中选自这5条虚线中的最多2条虚线为双键；
-每个R1、R3、R4、R5和R6独立地选自氢、卤素、-OH、-OR10、-SH、-SR10、-S(O)R11、-S(O)2R11、-SO2NR12R13、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NR10C(O)R10、-NR10S(O)2R10、-NR10C(O)NR12R13、-NR12R13、氰基、-COOH、-COOR10、-C(O)NR12R13、-C(O)R11；烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基、杂环-亚炔基；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基在(亚)烷基、(亚)烯基或(亚)炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N原子；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基可未被取代或被Z取代；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基的碳原子或杂原子上的两个或更多个氢原子可以合在一起以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-R2选自氢、烷基、烯基和炔基；
-n选自0、1或2；
-每个X、Y、T、W和V独立地选自-CZ1H-、-CZ1-、NR101、-O-、-S-或-CO-，其中X、Y、T、W或V中的至少一个选自-CZ1H-或-CZ1-；
-L独立地选自不存在、-O-、-NR10、C1-6亚烷基、C1-6亚烯基、C1-6亚炔基；
＊其中每个所述C1-6亚烷基、C1-6亚烯基、C1-6亚炔基任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自由O、S和N组成的杂原子，且其中每个所述C1-6亚烷基、C1-6亚烯基或C1-6亚炔基可以未被取代或被取代；
＊且其中所述C1-6亚烷基、C1-6亚烯基或C1-6亚炔基的碳原子或杂原子上的两个或更多个氢原子可以合在一起以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-B代表选自环烷基、环烯基、环炔基、芳基和杂环的环状结构；
-m选自0、1、2、3、4和5；
-R8独立地选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、-OH、-OR10、-SH、-SR10、-S(O)R11、-S(O)2R11、-SO2NR12R13、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NR10C(O)R10、-NR10S(O)2R10、-NR10C(O)NR12R13、-NR12R13、氰基、-COOH、-COOR10、-C(O)NR12R13、-C(O)R11，
＊其中所述烷基、烯基和炔基任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N原子；
＊且其中所述烷基、烯基和炔基可未被取代或被Z取代；
＊且其中所述烷基、烯基和炔基的碳原子或杂原子上的两个或更多个氢原子可以合在一起以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-每个Z独立地选自卤素、-OH、-OR10、-SH、-SR10、-S(O)R11、-S(O)2R11、-SO2NR12R13、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NR10C(O)R10、-NR10S(O)2R10、-NR10C(O)NR12R13、-NR12R13、氰基、-COOH、-COOR10、-C(O)NR12R13、-C(O)R11；
-每个Z1独立地选自氢和Z；
-每个R10独立地选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基在(亚)烷基、(亚)烯基或(亚)炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基的碳原子或杂原子上的两个或更多个氢原子可以合在一起以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-每个R101独立地选自氢和R10；
-每个R11独立地选自羟基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基在(亚)烷基、(亚)烯基或(亚)炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基的碳原子或杂原子上的两个或更多个氢原子可以合在一起以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-每个R12和R13独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基在(亚)烷基、(亚)烯基或(亚)炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基的碳原子或杂原子上的两个或更多个氢原子可以合在一起以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
＊且其中R12和R13可以合在一起以形成未取代或取代的(5-、6-或7-元)杂环。
在一个更具体的实施方案中，本发明的化合物具有根据式(AA1)、(AA2)、(AA3)、(AA4)或(A1)或其任何子群的结构，其中V为N。更具体地说，本发明的化合物具有根据式(AA1)、(AA2)、(AA3)、(AA4)或(A1)或其任何子群的结构，其中T为O。在一个更具体的实施方案中，本发明的化合物具有根据式(AA1)、(AA2)、(AA3)、(AA4)或(A1)或其任何子群的结构，其中V为N且T为O。在另一个更具体的实施方案中，本发明的化合物具有根据式(AA1)、(AA2)、(AA3)、(AA4)或(A1)或其任何子群的结构，其中W和Y为C。
在本发明的一个具体实施方案中，所述化合物具有根据式(AA1)、(AA2)、(AA3)、(AA4)或(A1)或其任何子群的结构，其中虚线及X、Y、T、W和V选自-CZ1H-、-CZ1-、-C-、-N-、NR101、-O-、-S-或-CO-，以形成以下环中的一个：
Figure BDA0000118729800000291
在本发明的一个具体实施方案中，所述化合物具有根据式(AA1)、(AA2)、(AA3)、(AA4)或(A1)或其任何子群的结构，其中虚线及X、Y、T、W和V选自-CZ1H-、-CZ1-、NR101、-O-、-S-或-CO-，以形成以下环中的一个：
Figure BDA0000118729800000301
在另一个优选的实施方案中，所述化合物具有根据式(A2)、(A2’)、(AB2)或(AB2’)的结构；
Figure BDA0000118729800000311
其中E1、E2、E3、R4、R5、R6、R8、Ra、Q、W、X、Y、L、B、m、n具有如本文中或本文所述的实施方案中定义的相同含义。
在另一个实施方案中，所述化合物具有根据式(A2’)的结构，其中：
-每条虚线各自代表任选的双键，其中选自这5条虚线中的最多2条虚线为双键；
-每个R1、R3、R4、R5和R6独立地选自氢、卤素、-OH、-OR10、-SH、-SR10、-S(O)R11、-S(O)2R11、-SO2NR12R13、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NHC(O)R10、-NHS(O)2R10、-NHC(O)NR12R13、-NR10C(O)R10、-NR10S(O)2R10、-NR10C(O)NR12R13、-NR12R13、氰基、-COOH、-COOR10、-C(O)NR12R13、-C(O)R11、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基、杂环-亚炔基；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基在(亚)烷基、(亚)烯基或(亚)炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N原子；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基可未被取代或被Z取代；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基的碳原子或杂原子上的两个或更多个氢原子可以合在一起以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-R2选自氢、烷基、烯基和炔基；
-n选自0、1或2；
-每个X、Y和W独立地选自-CZ1H-、-CZ1-、-C-、-N-、NR101、-O-、-S-或-CO-，其中X、Y或W中的至少一个选自-CZ1H-或-CZ1-或-C-；
-L独立地选自不存在、-O-、-NH-、-NR10-、C1-6亚烷基、C1-6亚烯基、C1-6亚炔基；
＊其中每个所述C1-6亚烷基、C1-6亚烯基或C1-6亚炔基任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自由O、S和N组成的杂原子，且其中每个所述C1-6亚烷基、C1-6亚烯基或C1-6亚炔基可以未被取代或被取代；
＊且其中所述C1-6亚烷基、C1-6亚烯基或C1-6亚炔基的碳原子或杂原子上的两个或更多个氢原子可以合在一起以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-B代表选自环烷基、环烯基、环炔基、芳基和杂环的环状结构；
-m选自0、1、2、3、4和5；
-R8独立地选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、-OH、-OR10、-SH、-SR10、-S(O)R11、-S(O)2R11、-SO2NR12R13、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NHC(O)R10、-NHS(O)2R10、-NHC(O)NR12R13、-NR10C(O)R10、-NR10S(O)2R10、-NR10C(O)NR12R13、-NR12R13、氰基、-COOH、-COOR10、-C(O)NR12R13、-C(O)R11，
＊其中所述烷基、烯基和炔基任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N原子；
＊且其中所述烷基、烯基和炔基可未被取代或被Z取代；
＊且其中所述烷基、烯基和炔基的碳原子或杂原子上的两个或更多个氢原子可以合在一起以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-每个Z独立地选自卤素、-OH、-OR10、-SH、-SR10、-S(O)R11、-S(O)2R11、-SO2NR12R13、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NHC(O)R10、-NHS(O)2R10、-NHC(O)NR12R13、-NR10C(O)R10、-NR10S(O)2R10、-NR10C(O)NR12R13、-NR12R13、氰基、-COOH、-COOR10、-C(O)NR12R13、-C(O)R11；
-每个Z1独立地选自氢、烷基和Z；
-每个R10独立地选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基在(亚)烷基、(亚)烯基或(亚)炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基的碳原子或杂原子上的两个或更多个氢原子可以合在一起以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-每个R101独立地选自氢和R10；
-每个R11独立地选自羟基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基在(亚)烷基、(亚)烯基或(亚)炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基的碳原子或杂原子上的两个或更多个氢原子可以合在一起以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-每个R12和R13独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基在(亚)烷基、(亚)烯基或(亚)炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基的碳原子或杂原子上的两个或更多个氢原子可以合在一起以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
＊且其中R12和R13可以合在一起以形成未取代或取代的(5-、6-或7-元)杂环；
和其异构体(尤其是立体异构体、对映异构体或互变异构体)、溶剂合物、水合物、盐(尤其是药学上可接受的盐)或前药，
条件是所述化合物不选自：
＊5-环丙基-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-3-异噁唑甲酰胺；
＊5-(2-呋喃基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-3-异噁唑甲酰胺；
＊5-[(2，4-二氟苯氧基)甲基]-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-3-异噁唑甲酰胺；
＊N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-5-(2-噻吩基)-3-异噁唑甲酰胺；
＊N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-5-[[(6-甲基-3-吡啶基)氧基]甲基]-3-异噁唑甲酰胺；
＊N-[2-(5-氯-2，7-二甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]-5-(4-氯苯基)-3-异噁唑甲酰胺；
＊5-(4-氯苯基)-N-[2-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-异噁唑甲酰胺；
＊N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-5-(4-吗啉基甲基)-3-异噁唑甲酰胺；
＊N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-5-(1-吡咯烷基甲基)-3-异噁唑甲酰胺；
＊N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-5-苯基-3-异噁唑甲酰胺。
在一个具体实施方案中，本发明的化合物不选自：
＊5-环丙基-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-3-异噁唑甲酰胺；
＊5-(2-呋喃基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-3-异噁唑甲酰胺；
＊5-[(2，4-二氟苯氧基)甲基]-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-3-异噁唑甲酰胺；
＊N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-5-(2-噻吩基)-3-异噁唑甲酰胺；
＊N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-5-[[(6-甲基-3-吡啶基)氧基]甲基]-3-异噁唑甲酰胺；
＊N-[2-(5-氯-2，7-二甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]-5-(4-氯苯基)-3-异噁唑甲酰胺；
＊5-(4-氯苯基)-N-[2-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-异噁唑甲酰胺；
＊N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-5-(4-吗啉基甲基)-3-异噁唑甲酰胺；
＊N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-5-(1-吡咯烷基甲基)-3-异噁唑甲酰胺；
＊N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-5-苯基-3-异噁唑甲酰胺。
在另一个实施方案中，所述化合物具有根据式(A2’)的结构，其中：
-每条虚线各自代表任选的双键，其中选自这5条虚线中的最多2条虚线为双键；
-每个R1、R3、R4、R5和R6独立地选自氢、卤素、-OH、-OR10、-SH、-SR10、-S(O)R11、-S(O)2R11、-SO2NR12R13、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NR10C(O)R10、-NR10S(O)2R10、-NR10C(O)NR12R13、-NR12R13、氰基、-COOH、-COOR10、-C(O)NR12R13、-C(O)R11、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基、杂环-亚炔基；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基在(亚)烷基、(亚)烯基或(亚)炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N原子；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基可未被取代或被Z取代；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基的碳原子或杂原子上的两个或更多个氢原子可以合在一起以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-R2选自氢、烷基、烯基和炔基；
-n选自0、1或2；
-每个X、Y和W独立地选自-CZ1H-、-CZ1-、NR101、-O-、-S-或-CO-，其中X、Y或W中的至少一个选自-CZ1H-或-CZ1-；
-L独立地选自不存在、-O-、-NR10-、C1-6亚烷基、C1-6亚烯基、C1-6亚炔基；
＊其中每个所述C1-6亚烷基、C1-6亚烯基或C1-6亚炔基任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自由O、S和N组成的杂原子，且其中每个所述C1-6亚烷基、C1-6亚烯基或C1-6亚炔基可以未被取代或被取代；
＊且其中所述C1-6亚烷基、C1-6亚烯基或C1-6亚炔基的碳原子或杂原子上的两个或更多个氢原子可以合在一起以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-B代表选自环烷基、环烯基、环炔基、芳基和杂环的环状结构；
-m选自0、1、2、3、4和5；
-R8独立地选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、-OH、-OR10、-SH、-SR10、-S(O)R11、-S(O)2R11、-SO2NR12R13、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NR10C(O)R10、-NR10S(O)2R10、-NR10C(O)NR12R13、-NR12R13、氰基、-COOH、-COOR10、-C(O)NR12R13、-C(O)R11，
＊其中所述烷基、烯基和炔基任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N原子；
＊且其中所述烷基、烯基和炔基可未被取代或被Z取代；
＊且其中所述烷基、烯基和炔基的碳原子或杂原子上的两个或更多个氢原子可以合在一起以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-每个Z独立地选自卤素、-OH、-OR10、-SH、-SR10、-S(O)R11、-S(O)2R11、-SO2NR12R13、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NR10C(O)R10、-NR10S(O)2R10、-NR10C(O)NR12R13、-NR12R13、氰基、-COOH、-COOR10、-C(O)NR12R13、-C(O)R11；
-每个Z1独立地选自氢和Z；
-每个R10独立地选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基在(亚)烷基、(亚)烯基或(亚)炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基的碳原子或杂原子上的两个或更多个氢原子可以合在一起以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-每个R101独立地选自氢和R10；
-每个R11独立地选自羟基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基在(亚)烷基、(亚)烯基或(亚)炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基的碳原子或杂原子上的两个或更多个氢原子可以合在一起以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-每个R12和R13独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基在(亚)烷基、(亚)烯基或(亚)炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基的碳原子或杂原子上的两个或更多个氢原子可以合在一起以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
＊且其中R12和R13可以合在一起以形成未取代或取代的(5-、6-或7-元)杂环；
和其异构体(尤其是立体异构体、对映异构体或互变异构体)、溶剂合物、水合物、盐(尤其是药学上可接受的盐)或前药，
条件是所述化合物不选自：
＊5-环丙基-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-3-异噁唑甲酰胺；
＊5-(2-呋喃基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-3-异噁唑甲酰胺；
＊5-[(2，4-二氟苯氧基)甲基]-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-3-异噁唑甲酰胺；
＊N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-5-(2-噻吩基)-3-异噁唑甲酰胺；
＊N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-5-[[(6-甲基-3-吡啶基)氧基]甲基]-3-异噁唑甲酰胺；
＊N-[2-(5-氯-2，7-二甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]-5-(4-氯苯基)-3-异噁唑甲酰胺；
＊5-(4-氯苯基)-N-[2-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-异噁唑甲酰胺；
＊N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-5-(4-吗啉基甲基)-3-异噁唑甲酰胺；
＊N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-5-(1-吡咯烷基甲基)-3-异噁唑甲酰胺；
＊N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-5-苯基-3-异噁唑甲酰胺。
在一个具体实施方案中，本发明的化合物不选自：
＊5-环丙基-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-3-异噁唑甲酰胺；
＊5-(2-呋喃基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-3-异噁唑甲酰胺；
＊5-[(2，4-二氟苯氧基)甲基]-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-3-异噁唑甲酰胺；
＊N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-5-(2-噻吩基)-3-异噁唑甲酰胺；
＊N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-5-[[(6-甲基-3-吡啶基)氧基]甲基]-3-异噁唑甲酰胺；
＊N-[2-(5-氯-2，7-二甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]-5-(4-氯苯基)-3-异噁唑甲酰胺；
＊5-(4-氯苯基)-N-[2-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-异噁唑甲酰胺；
＊N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-5-(4-吗啉基甲基)-3-异噁唑甲酰胺；
＊N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-5-(1-吡咯烷基甲基)-3-异噁唑甲酰胺；
＊N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-5-苯基-3-异噁唑甲酰胺。
在另一个优选的实施方案中，所述化合物具有根据式(A3)、(A4)、(A4’)或(A4”)的结构，
Figure BDA0000118729800000401
在另一个优选的实施方案中，所述化合物具有根据式(AB3)、(AB4)、(AB4’)或(AB4”)的结构，
Figure BDA0000118729800000402
Figure BDA0000118729800000411
在本发明的一个具体实施方案中，所述化合物具有根据式(AA1)、(AA2)、(AA3)、(AA4)、(A1)、(A2)、(A2’)、(AB2)、(AB2’)、(A3)、(A4)、(A4’)、(A4”)、(AB3)、(AB4)、(AB4’)或(AB4”)或其任何子群的结构，其中n为1。
在本发明的另一个具体实施方案中，所述化合物具有根据式(AA1)、(AA2)、(AA3)、(AA4)、(A1)、(A2)、(A2’)、(AB2)、(AB2’)、(A3)、(A4)、(A4’)、(A4”)、(AB3)、(AB4)、(AB4’)或(AB4”)或其任何子群的结构，其中R2为H。在本发明的另一个具体实施方案中，所述化合物具有根据式(AA1)、(AA2)、(AA3)、(AA4)、(A1)、(A2)、(A2’)、(AB2)、(AB2’)、(A3)、(A4)、(A4’)、(A4”)、(AB3)、(AB4)、(AB4’)或(AB4”)或其任何子群的结构，其中R3为H。
在本发明的另一个具体实施方案中，所述化合物具有根据式(AA1)、(AA2)、(AA3)、(AA4)、(A1)、(A2)、(A2’)、(AB2)、(AB2’)、(A3)、(A4)、(A4’)、(A4”)、(AB3)、(AB4)、(AB4’)或(AB4”)或其任何子群的结构，B为C3-8环烷基或C6-10芳基且R8选自氢、卤素、氰基、C1-6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基。
在本发明的另一个具体实施方案中，所述化合物具有根据式(AA1)、(AA2)、(AA3)、(AA4)、(A1)、(A2)、(A2’)、(AB2)、(AB2’)、(A3)、(A4)、(A4’)、(A4”)、(AB3)、(AB4)、(AB4’)或(AB4”)或其任何子群的结构，其中环B为苯基。
在本发明的另一个具体实施方案中，所述化合物具有根据式(AA1)、(AA2)、(AA3)、(AA4)、(A1)、(A2)、(A2’)、(AB2)、(AB2’)、(A3)、(A4)、(A4’)、(A4”)、(AB3)、(AB4)、(AB4’)或(AB4”)或其任何子群的结构，其中L选自不存在、-O-、-NH-、-NR10-和C1-6亚烷基，更具体地说，其中L选自-O-、-NH-、-NR10-和C1-6亚烷基，且更具体地说，L为C1-6亚烷基，所述C1-6亚烷基任选被一个或多个各自独立地选自卤素、C1-6烷基、卤基C1-6烷基、卤基C1-6烷氧基的取代基取代，且更具体地说，其中L为-CH2-。
在本发明的另一个具体实施方案中，所述化合物具有根据式(AA1)、(AA2)、(AA3)、(AA4)、(A1)、(A2)、(A2’)、(AB2)、(AB2’)、(A3)、(A4)、(A4’)、(A4”)、(AB3)、(AB4)、(AB4’)或(AB4”)或其任何子群的结构，其中L选自不存在、-O-、-NR10-和C1-6亚烷基，更具体地说，其中L选自-O-、-NR10-和C1-6亚烷基，且更具体地说，L为C1-6亚烷基，所述C1-6亚烷基任选被一个或多个各自独立地选自卤素、C1-6烷基、卤基C1-6烷基、卤基C1-6烷氧基的取代基取代，且更具体地说，其中L为-CH2-。
在本发明的另一个具体实施方案中，所述化合物具有根据本文中的式的结构，其中R8选自氢和卤素。
在本发明的另一个具体实施方案中，所述化合物具有根据本文中的式的结构，其中R1、R3、R4和R6为氢。
本发明的一个具体实施方案涉及具有根据式(A5)、(A6)、(A5’)、(A5”)、(A6’)或(A6”)的结构的化合物：
Figure BDA0000118729800000431
Figure BDA0000118729800000441
其中所有剩余变量如在本文所述的式(A1)、(AA1)或其它式或所有实施方案中一样。
本发明的另一具体实施方案涉及具有根据式(A7)或(A8)的结构的化合物：
Figure BDA0000118729800000451
其中所有剩余变量都如式(AA1)、(AA2)、(AA3)、(AA4)、(A1)、(A2)、(A2’)、(AB2)、(AB2’)、(A3)、(A4)、(A4’)、(A4”)、(AB3)、(AB4)、(AB4’)、(AB4”)、(A5)、(A6)、(A5’)、(A5”)、(A6’)或(A6”)或其任何子群、本文所述的任何其它式或所有实施方案中一样。
本发明的另一个具体实施方案涉及具有根据式(A9)或(A10)的结构的化合物：
Figure BDA0000118729800000452
Figure BDA0000118729800000461
其中所有剩余变量都如式(AA1)、(AA2)、(AA3)、(AA4)、(A1)、(A2)、(A2’)、(AB2)、(AB2’)、(A3)、(A4)、(A4’)、(A4”)、(AB3)、(AB4)、(AB4’)、(AB4”)、(A5)、(A6)、(A5’)、(A5”)、(A6’)或(A6”)、(A7)或(A8)或其任何子群、本文所述的任何其它式或所有实施方案中一样。
本发明的另一个具体实施方案涉及具有根据式(A11)或(A12)的结构的化合物：
Figure BDA0000118729800000462
(A12)，
其中所有剩余变量都如式(AA1)、(AA2)、(AA3)、(AA4)、(A1)、(A2)、(A2’)、(AB2)、(AB2’)、(A3)、(A4)、(A4’)、(A4”)、(AB3)、(AB4)、(AB4’)、(AB4”)、(A5)、(A6)、(A5’)、(A5”)、(A6’)、(A6”)、(A7)、(A8)、(A9)、(A10)或其任何子群、本文所述的任何其它式或所有实施方案中一样。
在一个具体实施方案中，本发明的化合物选自以下列表：
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(3-甲氧基苄基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-环戊基异噁唑-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(3-氰基苄基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(4-氰基苄基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(2，5-二氟苄基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-环丙基异噁唑-3-甲酰胺；
5-苄基-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(2-甲氧基苄基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(4-(三氟甲基)苄基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(4-甲氧基苄基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(呋喃-2-基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(4-甲基苄基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-环己基异噁唑-3-甲酰胺；
5-(3-氟苄基)-N-(2-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-1-甲基-5-(噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(噻吩-2-基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(呋喃-2-基甲基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(呋喃-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(3-甲基苄基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(2-氟-3-甲氧基苄基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(呋喃-3-基甲基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(3-氟苄基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-4-甲基-2-对甲苯基噻唑-5-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(噻吩-3-基甲基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-1-甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(噻吩-2-基甲基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(3-氟苄基)异噁唑-3-甲酰胺；
3-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基氨甲酰基)异噁唑-5-基氨基甲酸叔丁酯；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(3-(三氟甲基)苄基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(3-氟苄基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-甲基-2-对甲苯基噻唑-5-甲酰胺；
N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-4-甲基-2-(2-丙基吡啶-4-基)噻唑-5-甲酰胺；
N-((5-氯-1H-吲哚-3-基)甲基)-5-(3-氟苄基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)丙基)-5-(3-氟苄基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-苯基异噁唑-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-甲基-2-对甲苯基噻唑-5-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-5-基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-4-甲基-2-(苯乙基氨基)噻唑-5-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-1-(4-乙基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(吡啶-4-基甲基)异噁唑-3-甲酰胺；
5-((1H-吡唑-1-基)甲基)-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)异噁唑-3-甲酰胺；
5-苄基-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4，5-二氢异噁唑-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-1-环己基-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-甲基-2-对甲苯基噻唑-5-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-甲基-2-苯基噻唑-5-甲酰胺；
N-(2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(3-氟苄基)异噁唑-3-甲酰胺；
1-(4-乙基苯基)-N-(2-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(4-甲氧基苯基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-苯基-4，5-二氢异噁唑-5-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(3-氟苄基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-苯基噁唑-2-甲酰胺；
1-苄基-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-苯基-4，5-二氢异噁唑-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(4-氯苯基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-对甲苯基异噁唑-3-甲酰胺；
(R)-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-环己基-4，5-二氢噁唑-2-甲酰胺；
(S)-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-环己基-4，5-二氢噁唑-2-甲酰胺；
5-苄基-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(吡咯烷-1-基甲基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-甲基-2-苯基噁唑-4-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-苯基吡咯烷-1-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氧代-1-苯基吡咯烷-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-1-(3-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-((乙基氨基)甲基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-2-苯基噻唑-4-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)呋喃-3-甲酰胺；
3-苄基-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)咪唑烷-1-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-1-(4-异丙基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-1-环丙基-2，5-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-甲基-2-(吡嗪-2-基)噻唑-5-甲酰胺；
5-(3-氟苄基)-N-(2-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基)异噁唑-3-甲酰胺；
3-苄基-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)吡咯烷-1-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-1-环己基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-环己基-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-1-(2-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
(S)-4-苄基-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4，5-二氢噁唑-2-甲酰胺；
(R)-4-苄基-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4，5-二氢噁唑-2-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-1-(3-乙基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-苯基-4，5-二氢噁唑-2-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-氧代-1-苯基吡咯烷-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(4-氯苯基)-2-甲基呋喃-3-甲酰胺；
N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-1-(呋喃-2-基甲基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-1-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-1-(萘-1-基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-1-(2-氯苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-1-(4-(N，N-二乙基氨磺酰基)苯基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-5-氧代-1-苯基乙基吡咯烷-3-甲酰胺；
N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-1-苄基-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-甲基-2-苯基-2H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺；
5-氨基-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-环己基-4，5-二氢异噁唑-3-甲酰胺；
1-苄基-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
(S)-1-苄基-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-1-苄基-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)吡咯烷-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-1-环己基-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
5-(3-氟苄基)-N-(2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-苯基异噁唑-5-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-1-苯基吡咯烷-3-甲酰胺；
N-(2-(苯并呋喃-3-基)乙基)-5-(3-氟苄基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-1-(4-氰基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(2，5-二氟苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(2，3-二氟苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(3，4-二氟苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(2，5-二氟苄基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺；
N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-(对甲苯基氨基)噻唑-4-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-甲基噁唑-5-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-苯基噁唑-4-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-甲基异噁唑-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-甲基-5-苯基异噁唑-4-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-2，5-二甲基噁唑-4-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-1-苯基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
1-苄基-3-叔丁基-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(羟基甲基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-甲基-2-苯基呋喃-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(乙氧基甲基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(二甲基氨基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-((二乙基氨基)甲基)异噁唑-3-甲酰胺；
1-(3-苄基咪唑烷-1-基)-3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)丙-1-酮；
N-(2-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙基)-5-(2，5-二氟苯甲酰基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙基)-5-(2，5-二氟苄基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(3，4-二氟苄基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(2，3-二氟苄基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(3，5-二氟苄基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氧代-1-(4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氧代-1-对甲苯基吡咯烷-3-甲酰胺；
1-(4-乙酰苯基)-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
5-(2，5-二氟苄基)-N-(2-(5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)乙基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(2-(6-氯-5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(2，5-二氟苄基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(2，5-二氟苄基)异噁唑-3-甲酰胺；
(4-(1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基)(5-(2，5-二氟苄基)异噁唑-3-基)甲酮；
(4-(5-氯-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基)(5-(2，5-二氟苄基)异噁唑-3-基)甲酮；
5-(2，5-二氟苄基)-N-(2-(5-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-7-氟-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(2，5-二氟苄基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-1-(4-氯-3-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-1-(3，4-二甲基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-1-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-1-(1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-1-(3，4-二氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-1-环丙基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-1-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-1-(2，6-二氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-1-(4-氯苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-1-(3-氯苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
1-(3-(1H-吡咯-1-基)苯基)-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氧代-1-(1-苯基乙基)吡咯烷-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-1-(2-乙基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氧代-1-邻甲苯基吡咯烷-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氧代-1-间甲苯基吡咯烷-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-1-(2-氯苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-1-(3-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-1-(2-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-1-(环己基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-1-对甲苯基吡咯烷-3-甲酰胺；
N-(2-(1H-吲唑-3-基)乙基)-5-(2，5-二氟苄基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-1-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
5-苄基-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(3-氟苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(2-氟苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(4-氟苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(4-氯苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(4-甲氧基苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(3，4-二氯苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(4-氯-3-氟苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺；
5-(4-叔丁基苄基)-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(3-甲氧基苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(3，4-二甲氧基苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(2，5-二甲氧基苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(噻吩-2-基甲基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(4-甲基苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(3，5-二氟苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(2-甲氧基苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(3-甲基苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(3-(三氟甲基)苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(4-(三氟甲基)苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(2，6-二氟苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(2，4-二氟苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(3-氯苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(2-氯苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(2-甲基苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(噻吩-3-基甲基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(2，5-二氟苯甲酰基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(羟基(苯基)甲基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)噁唑-5-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-甲基-2-苯基噁唑-5-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-2-苯基噁唑-5-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-苯基异噁唑-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-苯基-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(2，5-二氟苯基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-((5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)甲基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(2-氟-3-(三氟甲基)苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(2-氟-5-(三氟甲基)苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(4-氟-2-(三氟甲基)苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(2，3，4-三氟苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(2，4，6-三氟苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-((2，5-二氟苯基)二氟甲基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-((2，5-二氟苯基)氟甲基)异噁唑-3-甲酰胺；
5-苄基-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-1，2，4-噻二唑-3-甲酰胺；
5-苄基-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)异噻唑-3-甲酰胺；
N-(2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(2，5-二氟苄基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-1-苯基-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氧代-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡咯烷-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-((2，5-二氟苯基)(羟基)甲基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(乙氧基甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-甲酰胺。
本发明的另一方面提供包含一种或多种药学上可接受的赋形剂和治疗有效量的根据本发明的化合物的药物组合物。
本发明的另一方面提供用作药物或药剂的根据式(AA1)、(AA2)、(AA3)、(AA4)、(A1)、(A2)、(A2’)、(AB2)、(AB2’)、(A3)、(A4)、(A4’)、(A4”)、(AB3)、(AB4)、(AB4’)、(AB4”)、(A5)、(A6)、(A5’)、(A5”)、(A6’)、(A6”)、(A7)、(A8)、(A9)、(A10)、(A11)、(A12)或其任何子群或本文中所有其他的式或根据本文所述的所有实施方案的化合物及其异构体(尤其是立体异构体或互变异构体)、溶剂合物、水合物、盐(尤其是药学上可接受盐)或前药。
在一个具体实施方案中，本发明提供用作用于预防或治疗神经退化性病症的药物的化合物，其中，更具体地讲，所述神经退化性病症选自阿尔茨海默氏病、皮克病、皮质基底核退化病、渐进性核上麻痹、额颞痴呆、帕金森综合症(与染色体17有关，FTDP-17)、帕金森氏病、弥漫性路易体病、外伤性脑损伤、肌萎缩性侧索硬化、尼-皮二氏病、哈-斯二氏综合征、唐氏综合征、神经轴突性营养不良和多系统萎缩症。
本发明还提供根据式(AA1)、(AA2)、(AA3)、(AA4)、(A1)、(A2)、(A2’)、(AB2)、(AB2’)、(A3)、(A4)、(A4’)、(A4”)、(AB3)、(AB4)、(AB4’)、(AB4”)、(A5)、(A6)、(A5’)、(A5”)、(A6’)、(A6”)、(A7)、(A8)、(A9)、(A10)、(A11)、(A12)或其任何子群或本文中所有其他的式或根据本文所述的所有实施方案的化合物及其异构体(尤其是立体异构体或互变异构体)、溶剂合物、水合物、盐(尤其是药学上可接受盐)或前药用于制造用于预防或治疗动物、更具体是哺乳动物或人的病症的药物的用途。
在一个具体实施方案中，本发明提供如本文所述的化合物用于制造用于预防或治疗动物的神经退化性病症的药剂的用途，其中，更特定地讲，所述神经退化性病症选自阿尔茨海默氏病、皮克病、皮质基底核退化病、渐进性核上麻痹、额颞痴呆、帕金森综合症(与染色体17有关，FTDP-17)、帕金森氏病、弥漫性路易体病、外伤性脑损伤、肌萎缩性侧索硬化、尼-皮二氏病、哈-斯二氏综合征、唐氏综合征、神经轴突性营养不良和多系统萎缩症。
本发明的另一方面涉及通过对有需要的患者施用一种或多种根据式(AA1)、(AA2)、(AA3)、(AA4)、(A1)、(A2)、(A2’)、(AB2)、(AB2’)、(A3)、(A4)、(A4’)、(A4”)、(AB3)、(AB4)、(AB4’)、(AB4”)、(A5)、(A6)、(A5’)、(A5”)、(A6’)、(A6”)、(A7)、(A8)、(A9)、(A10)、(A11)、(A12)或其任何子群或本文中所有其他的式或根据本文所述的所有实施方案的这类化合物及其异构体(尤其是立体异构体或互变异构体)、溶剂合物、水合物、盐(尤其是药学上可接受盐)或前药预防或治疗动物、更具体是哺乳动物或人的病症的方法。在一个具体实施方案中，所述病症为神经退化性病症，其中，更具体地讲，所述神经退化性病症选自阿尔茨海默氏病、皮克病、皮质基底核退化病、渐进性核上麻痹、额颞痴呆、帕金森综合症(与染色体17有关，FTDP-17)、帕金森氏病、弥漫性路易体病、外伤性脑损伤、肌萎缩性侧索硬化、尼-皮二氏病、哈-斯二氏综合征、唐氏综合征、神经轴突性营养不良和多系统萎缩症。
本发明的另一方面提供药物组合物，其包含一种或多种药学上可接受的载剂或赋形剂和治疗有效量的根据式(AA1)、(AA2)、(AA3)、(AA4)、(A1)、(A2)、(A2’)、(AB2)、(AB2’)、(A3)、(A4)、(A4’)、(A4”)、(AB3)、(AB4)、(AB4’)、(AB4”)、(A5)、(A5”)、(A6)、(A5’)、(A6’)、(A6”)、(A7)、(A8)、(A9)、(A10)、(A11)、(A12)或其任何子群或本文中所有其他的式或根据本文所述的所有实施方案的化合物及其异构体(尤其是立体异构体或互变异构体)、溶剂合物、水合物、盐(尤其是药学上可接受盐)或前药。
在一个具体实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含与至少一种药学上可接受的载剂混合的根据本文的式、实施方案和权利要求书中的本发明化合物，活性化合物优选浓度范围在约0.1-100％重量之间。
本发明进一步涉及包含(a)一种或多种本发明的化合物(本文中的式、实施方案和权利要求书中的化合物)和(b)已知用于(症状)预防或治疗神经退化性病症的一种或多种药物的组合物的用途。
本发明的另一方面提供用于制备本发明的化合物的方法，其包括以下步骤(在其中描述吲哚的知识内，相同描述适于如本文所述的相应杂环，即氮杂吲哚、吲唑、苯并噁唑)：
-在极性非质子溶剂中在强碱存在下在-10℃与50℃之间的温度下使取代或未取代的(1H-吲哚-3-基)甲胺、2-(1H-吲哚-3-基)乙胺或3-(1H-吲哚-3-基)丙-1-胺与带有一个酰氯官能团的恰当取代的五元环衍生物反应；
-在极性非质子溶剂中在强碱存在下在20℃与50℃之间的温度下且在肽键形成偶联剂存在下使取代或未取代的(1H-吲哚-3-基)甲胺、2-(1H-吲哚-3-基)乙胺或3-(1H-吲哚-3-基)丙-1-胺与带有一个羧酸官能团的恰当取代的五元环衍生物反应；
-任选使在先前步骤中获得的化合物(其中所述5元环带有卤原子或-CH2LG基团，其中LG为离去基团)与合适的亲核试剂或与衍生物(诸如硼酸、锡烷或有机锌衍生物)反应。
在本文所述的制备方法中使用的中间体也是本发明的方面。
本发明的具体实施方案也描述在权利要求书中且涉及本发明化合物的特别有用的亚型。在具体实施方案中，术语烷基、烯基或炔基可以局限于指其环状或直链子群(诸如，对于烷基来说，直链烷基或环烷基)。
更一般地讲，本发明涉及可用作具有生物活性的试剂或用作诊断剂的在本文中的式和权利要求书中的化合物。关于本发明提到的任何用途可以局限于非医学用途、非治疗用途、非诊断用途或排外地体外用途或与离开动物的细胞有关的用途。
附图简述
图1示出TAU(301)表达神经母细胞瘤细胞系对视黄酸引起的分化的敏感性。
图2示出α-突触核蛋白表达神经母细胞瘤细胞系对百草枯的敏感性。
图3示出化合物D5(见表1)体内减少病理TAU种类。在该研究(对于各处理群组，n＝10)中使用从所有单个小鼠的皮质制备的可溶性蛋白质部分的TAU和磷酸-TAU种类进行Western分析的量化。使用抗体(单克隆抗-NSE抗体，无性系37E4，Abcam)相对于神经元特异性烯醇酶(NSE)使所有单个小鼠的TAU信号标准化以对可能的负荷调节差作出修正。曲线描绘平均标准化TAU信号±SEM。TAU信号通过使用针对以下的抗体获得：
(A)pan-TAU(抗-TAU单株抗体(mAb)HT7，Thermo Scientific；独立于磷酸化状况，检测所有tau种类)，
(B)pS202上的磷酸化tau，T205(AD2抗-TAU抗体，Biorad)和pS202上的未磷酸化的tau(抗-TAU-1抗体，无性系PC1C6，Millipore)，曲线描绘AD2/TAU-1的比率；
(C)pT231上的磷酸化tau(AT180抗-TAU mAb，Thermo Scientific)，和
(D)pT181上的磷酸化tau(AT270抗-TAU mAb，Thermo Scientific)。
统计：学生双尾T-测验＊p＜0.05，＊＊p＜0.01。
发明详述
如本文使用的术语“L独立地选自不存在”和其它可能的描述是指由L连接的两个基团彼此经单键直接连结的情形。如本文使用的术语“不存在”和“单键”是同义词且可以互换使用。例如，如果本发明提到包含下式的化合物：
，其中L独立地选自不存在、-O-、-NH-、-NR10-、C1-6亚烷基、C1-6亚烯基和C1-6亚炔基，则这包括具有以下结构的化合物：
Figure BDA0000118729800000612
如本文使用的术语“其任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自由O、S和N组成的原子”是指其中一个或多个碳原子被氧、氮或硫原子置换的基团，且因此视其所指的基团而包括杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂亚烷基、杂亚烯基、杂亚炔基、环杂烷基、环杂烯基、环杂炔基、杂芳基、芳基杂(亚)烷基、杂芳基(亚)烷基、杂芳基杂(亚)烷基、芳基杂(亚)烯基、杂芳基(亚)烯基、杂芳基杂(亚)烯基、杂芳基杂(亚)烯基、芳基杂(亚)炔基、杂芳基(亚)炔基、杂芳基杂(亚)炔基等。换句话说，该术语是指-CH3可以被-NH2置换；-CH2-可以被-NH-、-O-或-S-置换；-CH＝可以被-N＝置换；且
Figure BDA0000118729800000613
可以被
Figure BDA0000118729800000614
置换。该术语因此视其所指的基团而包括例如烷氧基、烯氧基、炔氧基、烷基-O-亚烷基、烯基-O-亚烷基、芳基烷氧基、苄氧基、杂环-杂烷基、杂环-烷氧基等。例如，术语“任选包含一个或多个杂原子的烷基，所述杂原子选自由O、S和N组成的原子”因此是指杂烷基，意思是在烃链中包含一个或多个杂原子的烷基，而杂原子可能位于烃链的开始处、烃链中或烃链的末端。杂烷基的实例包括甲氧基、甲硫基、乙氧基、丙氧基、CH3-O-CH2-、CH3-S-CH2-、CH3-CH2-O-CH2-、CH3-NH-、(CH3)2-N-、(CH3)2-CH2-NH-CH2-CH2-等许多其它实例。例如，术语“在亚烷基链中任选包含一个或多个杂原子的芳基亚烷基，所述杂原子选自由O、S和N组成的原子”因此是指芳基杂亚烷基，意思是在烃链中包含一个或多个杂原子的芳基亚烷基，而杂原子可能位于烃链的开始处、烃链中或烃链的末端。“芳基杂亚烷基”因此包括芳氧基、芳基烷氧基、芳基-烷基-NH-等且实例有苯氧基、苄氧基、芳基-CH2-S-CH2-、芳基-CH2-O-CH2-、芳基-NH-CH2-等许多其它实例。当提到“其任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自由O、S和N组成的原子”时，相同描述适于“杂亚烯基”、“杂亚炔基”和本文使用的其它术语。
如本文使用的关于化学基团的术语“其中在所述基团的碳原子或杂原子上的任选两个或更多个氢原子可以合在一起以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2”是指其中所述基团的碳原子或杂原子上的两个或更多个氢原子合在一起以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2的基团。换句话说，该表达的意思是所述基团的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2。例如，该术语是指“其中在烷基的碳原子或杂原子上的任选两个或更多个氢原子可以合在一起以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2的所述烷基”，其除其他例子外还包括CH3-C(O)-CH2-、CH3-C(O)-、CH3-C(S)-CH2-和(CH3)2-CH2-C(O)-CH2-CH2-。作为另一个实例，如本文使用且除非另有说明，否则表达“在所述杂环的碳原子或杂原子上的两个或更多个氢原子可以合在一起以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2”是指该环的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2。
对于基团“其任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自由O、S和N组成的原子”和“其中在所述基团的碳原子或杂原子上的任选两个或更多个氢原子可以合在一起以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2”的组合可以组合上文所述的两方面，且如果所指的基团是烷基，则除其他例子外还包括CH3-COO-、CH3-COO-CH2-、CH3-NH-CO-、CH3-NH-CO-CH2-、CH3-NH-CS-CH2-、CH3-NH-CS-NH-CH2-、CH3-NH-S(O)2-和CH3-NH-S(O)2-NH-CH2-。
如本文使用的术语“离去基团”是指对于由亲核试剂置换或在碱性或酸性条件下裂解或水解敏感的化学基团。在一个具体实施方案中，离去基团选自卤原子(例如，Cl、Br、I)或磺酸酯(例如，甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯)。
如本文使用的术语“烷基”是指没有不饱和位点的C1-C18正、仲或叔、线性或环状、支链或直链烃。实例有甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-甲基-1-丙基(i-Bu)、2-丁基(s-Bu)、2-甲基-2-丙基(t-Bu)、1-戊基(正戊基)、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2，3-二甲基-2-丁基、3，3-二甲基-2-丁基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基。在一个具体实施方案中，术语烷基是指C1-12烃，而更具体是如上文进一步限定的C1-6烃。
如本文使用的术语“直链烷基”是指没有不饱和位点的C1-C18正、仲或叔、直链、支链或直链烃。实例有甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-甲基-1-丙基(i-Bu)、2-丁基(s-Bu)、2-甲基-2-丙基(t-Bu)、1-戊基(正戊基)、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2，3-二甲基-2-丁基和3，3-二甲基-2-丁基。
如本文使用且除非另有说明，否则术语“环烷基”是指具有3至10个碳原子的单环饱和烃单价基团，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等；或具有7-10个碳原子的C7-10多环饱和烃单价基团，例如降冰片基、葑基、三甲基三环庚基或金刚烷基。
如本文使用的术语“烯基”是指具有至少一个(通常1至3个，优选1个)不饱和位点(即，碳-碳sp2双键)的C2-C18正、仲或叔、线性或环状、支链或直链烃。实例包括但不限于：乙烯基或乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基((-CH2CH＝CH2)、环戊烯基(-C5H7)、环己烯基(-C6H9)和5-己烯基(-CH2CH2CH2CH2CH＝CH2)。所述双键可为顺式或反式构型。在一个具体实施方案中，术语烯基是指C1-12烃，而更具体是如上文进一步限定的C1-6烃。
如本文使用的术语“直链烯基”是指具有至少一个(通常1至3个，优选1个)不饱和位点(即，碳-碳sp2双键)的C2-C18正、仲或叔、线性、支链或直链烃。实例包括但不限于：乙烯基或乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)和5-己烯基(-CH2CH2CH2CH2CH＝CH2)。所述双键可为顺式或反式构型。
如本文使用的术语“环烯基”是指具有至少一个(通常1至3个，优选1个)不饱和位点(即，碳-碳sp2双键)的C2-C18正、仲或叔、环烃。实例包括但不限于：环戊烯基(-C5H7)和环己烯基(-C6H9)。所述双键可为顺式或反式构型。
如本文使用的术语“炔基”是指具有至少一个(通常1至3个，优选1个)不饱和位点(即，碳-碳sp三键)的C2-C18正、仲、叔、线性或环状、支链或直链烃。实例包括但不限于：乙炔基(-C≡CH)和炔丙基(-CH2C≡CH)。在一个具体实施方案中，术语烯基是指C1-12烃，而更具体是如上文进一步限定的C1-6烃。
如本文使用的术语“直链炔基”是指具有至少一个(通常1至3个，优选1个)不饱和位点(即，碳-碳sp三键)的C2-C18正、仲、叔、线性、支链或直链烃。实例包括但不限于：乙炔基(-C≡CH)和炔丙基(-CH2C≡CH)。
如本文使用的术语“环炔基”是指具是至少一个(通常1至3个，优选1个)不饱和位点(即，碳-碳sp三键)的C2-C18正、仲、叔、环烃。实例包括但不限于：环己-1-炔和亚乙基-环己-1-炔。
如本文使用的术语“亚烷基”各自指具有1至18个碳原子(更具体是1至12或1至6个碳原子)且具有通过从母体烷烃的同一或两个不同碳原子上除去两个氢原子得到的两个单价基团中心的饱和、支链或直链烃基。典型的亚烷基包括但不限于：亚甲基(-CHx-)、1，2-乙基(-CH2CH2-)、1，3-丙基(-CH2CH2CH2-)、1，4-丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等。
如本文使用的术语“芳基”是指通过从母体芳族环系的碳原子上除去氢得到的6-20个碳原子的芳族烃基。典型的芳基包括但不限于衍生自苯、萘、蒽、联苯基等的稠合在一起的1个环或2个或3个环的基团。在一个具体实施方案中，术语“母体芳族环系”是指单环芳族环系或其中至少一个环为芳族环的双环系或三环系。因此，在该实施方案中，典型的芳基包括但不限于衍生自苯、萘、蒽、联苯基、2，3-二氢-1H-茚基、5，6，7，8-四氢萘基、1，2，6，7，8，8a-六氢苊基、1，2-二氢苊基等的稠合在一起的1个环或2个或3个环的基团。
如本文使用的“芳基亚烷基”是指其中与碳原子(通常是末端或sp3碳原子)键合的氢原子之一被芳基置换的烷基。典型的芳基亚烷基包括但不限于苄基、2-苯基乙-1-基、2-苯基乙烯-1-基、萘基甲基、2-萘基乙-1-基、2-萘基乙烯-1-基、萘并苄基、2-萘并苯基乙-1-基等。所述芳基亚烷基包含6至20个碳原子，例如所述芳基亚烷基的亚烷基部分具有1至6个碳原子且芳基部分具有5至14个碳原子。
如本文使用的“芳基亚烯基”是指其中与碳原子键合的氢原子之一被芳基置换的亚烯基。所述芳基亚烯基包含6至20个碳原子，例如所述芳基亚烯基的亚烯基部分具有1至6个碳原子且芳基部分具有5至14个碳原子。
如本文使用的“芳基亚炔基”是指其中与碳原子键合的氢原子之一被芳基置换的炔基。所述芳基亚炔基包含6至20个碳原子，例如所述芳基亚炔基的亚炔基部分具有1至6个碳原子且芳基部分具有5至14个碳原子。
如本文使用的术语“杂环”是指包含至少一个N、O、S或P的饱和的、不饱和的或芳族的环系。杂环因此包括杂芳基。如本文使用的杂环包括例如且不限于在Paquette，Leo A，“Principles of Modern HeterocyclicChemistry”(W.A.Benjamin，New York，1968)，特别是第1、3、4、6、7和9章；“The Chemistry of Heterocyclic Compounds，A series ofMonographs”(John Wiley & Sons，New York，1950年至今)，特别是第13、14、16、19和28卷；Katritzky，Alan R.，Rees，C.W.和Scriven，E.“Comprehensive Heterocyclic Chemistry”(Pergamon Press，1996)；和J.Am.Chem.Soc.(1960)82：5566中描述的那些杂环。在一个具体实施方案中，该术语是指吡啶基、二氢吡啶基、四氢吡啶基(哌啶基)、噻唑基、四氢苯硫基、硫氧化的四氢苯硫基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、萘硫基、吲哚基、吲哚烯基(indolenyl)、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、吡咯啉基、四氢呋喃基、双四氢呋喃基、四氢吡喃基、双四氢吡喃基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、吖辛因基、三嗪基、6H-1，2，5-噻二嗪基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、噻蒽基、吡喃基、异苯并呋喃基、色烯基、呫吨基、啡噁噻基(phenoxathinyl)、2H-吡咯基、异噻唑基、异噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、吲嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、喋啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、呋咱基、吩噁嗪基、异苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌嗪基、吲哚啉基、异吲哚啉基、奎宁环基、吗啉基、噁唑烷基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、羟吲哚基、苯并噁唑啉基、苯并噻吩基、苯并噻唑基和二氢吲哚二酮基(isatinoyl)。
如本文使用的“杂环-亚烷基”是指其中与碳原子(通常是末端或sp3碳原子)键合的氢原子之一被杂环基置换的烷基。杂环-亚烷基的实例有2-吡啶基-亚甲基。所述杂环-亚烷基包含6至20个碳原子，例如该杂环-烷基的亚烷基部分具有1至6个碳原子且杂环部分具有5至14个碳原子。
如本文使用的“杂环-亚烯基”是指其中与碳原子键合的氢原子之一被杂环基置换的烯基。所述杂环-亚烯基包含6至20个碳原子，例如该杂环-亚烯基的亚烯基部分具有1至6个碳原子且杂环部分具有5至14个碳原子。
如本文使用的“杂环-亚炔基”是指其中与碳原子键合的氢原子之一被杂环基置换的亚炔基。所述杂环-亚炔基包含6至20个碳原子，例如该杂环-亚炔基的亚炔基部分具有1至6个碳原子且杂环部分具有5至14个碳原子。
“杂芳基”是指包含至少一个N、O、S或P的芳族环系。杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、二氢吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基s-三嗪基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、异噁唑基、吡唑基、异噻唑基、呋喃基、噻呋喃基、噻吩基和吡咯基。
如本文使用的“杂芳基-亚烷基”是指其中与碳原子(通常是末端或sp3碳原子)键合的氢原子之一被杂环基置换的烷基。杂芳基-亚烷基的实例有2-吡啶基-亚甲基。所述杂芳基-亚烷基包含6至20个碳原子，例如该杂芳基-亚烷基的亚烷基部分具有1至6个碳原子且杂芳基部分具有5至14个碳原子。
如本文使用的“杂芳基-亚烯基”是指其中与碳原子键合的氢原子之一被杂芳基置换的烯基。所述杂芳基-亚烯基包含6至20个碳原子，例如该杂芳基-亚烯基的亚烯基部分具有1至6个碳原子且杂芳基部分具有5至14个碳原子。
如本文使用的“杂芳基-亚炔基”是指其中与碳原子键合的氢原子之一被杂芳基置换的炔基。所述杂芳基-亚炔基包含6至20个碳原子，例如该杂芳基-亚炔基的亚炔基部分具有1至6个碳原子且杂芳基部分具有5至14个碳原子。
举例来说，碳键合的杂环在吡啶的2、3、4、5或6位上，在哒嗪的3、4、5或6位上，在嘧啶的2、4、5或6位上，在吡嗪的2、3、5或6位上，在呋喃、四氢呋喃、噻吩(thiofuran)、噻吩(thiophene)、吡咯或四氢吡咯的2、3、4或5位上，在噁唑、咪唑或噻唑的2、4或5位上，在异噁唑、吡唑或异噻唑的3、4或5位上，在氮丙啶的2或3位上，在吖丁啶的2、3或4位上，在喹啉的2、3、4、5、6、7或8位上或异喹啉的1、3、4、5、6、7或8位上。更典型地，碳键合的杂环包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吡啶基、6-吡啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、5-哒嗪基、6-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、2-吡嗪基、3-吡嗪基、5-吡嗪基、6-吡嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基。
举例来说，氮键合的杂环在氮丙啶、吖丁啶、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、吲哚啉、1H-吲唑的1位上，在异吲哚或异吲哚啉的2位上，在吗啉的4位上和在咔唑或β-咔啉的9位上。更典型地，氮键合的杂环包括1-吖丙啶基、1-吖丁啶基、1-吡咯基、1-咪唑基、1-吡唑基和1-哌啶基。
如本文使用且除非另有说明，否则术语“烷氧基”、“环烷氧基”、“芳氧基”、“芳基烷氧基”、“氧代杂环”、“硫代烷基”、“硫代环烷基”、“芳硫基”、“芳基烷硫基”和“硫代杂环”是指其中烷基、环烷基、芳基、芳基烷基或杂环基(其各自如本文中所定义)分别经单键连接到氧原子或硫原子的取代基，诸如但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、硫代乙基、硫代甲基、苯氧基、苄氧基、巯基苄基等。相同的定义将适于替代烷基的烯基和炔基。
如本文使用且除非另有说明，否则术语卤素是指选自由氟、氯、溴和碘组成的组的任何原子。
每当术语“取代的”用于本发明中且除非另有说明，否则其意欲指示在使用“取代”的表达中所指示的原子或基团上的一个或多个氢被各自独立地选自以下的一个或多个基团置换：卤素、烷基、烯基、炔基、-OH、-OR10、-SH、-SR10、-S(O)R11、-S(O)2R11、-SO2NR12R13、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NHC(O)R10、-NHS(O)2R10、-NHC(O)NR12R13、-NR10C(O)R10、-NR10S(O)2R10、-NR10C(O)NR12R13、-NR12R13、氰基、-COOH、-COOR10、-C(O)NR12R13、-C(O)R11；其中R10、R11、R12、R13具有如本文中定义的相同含义。
应该独立选择在本发明的化合物中的多于一个位点处见到的任何取代基名称。
任选在有或没有键的情况下命名取代基。与键指示无关，如果取代基为多价的(基于其在所提到的结构中的位置)，则预期取代基的任何和所有可能的定向。
如本文使用且除非另有说明，否则术语“立体异构体”是指基本分子结构的所有可能的不同异构以及构象形式(本文中的结构式的化合物可以具有(尤其)所有可能的立体化学和构象异构形式)、所有非对映异构体、对映异构体和/或构象异构体。本发明的一些化合物可以以不同互变异构形式存在，所有互变异构形式都包括在本发明的范围内。
如本文使用且除非另有说明，否则术语“对映异构体”是指具有至少80％(即，至少90％的一种对映异构体和至多10％的另一种对映异构体)、优选至少90％且更优选至少98％的光学纯度或对映异构体过量(如由本领域中标准的方法测定)的本发明化合物的各单个旋光形式。
如本文使用且除非另有说明，否则术语“溶剂合物”包括可以由本发明的衍生物与合适的无机溶剂(例如水合物)或有机溶剂(诸如但不限于醇、酮、酯、醚、腈等)形成的任何组合。
在一个实施方案中，本发明涵盖式(AA1)或其任何子群的化合物，其中：
-每条虚线各自代表任选的双键，其中选自这5条虚线中的最多2条虚线为双键；
-E1独立地选自CR1和N，优选E1为CR1；
-E2独立地选自NR2和O，优选E2为NR2；
-E3独立地选自CR3和N，优选E3为CR3；
-Q独立地选自NRb-C(O)或C(O)NH，优选Q选自NRb-C(O)；
-Ra为氢或可以与Rb一起形成含有1个N原子的取代或未取代的不饱和4、5、6、7或8元环，例如为哌啶环；优选Ra为氢；
-Rb为氢或可以与Ra一起形成含有1个N原子的取代或未取代的不饱和4、5、6、7或8元环，例如为哌啶环，优选Rb为氢；
-R1选自氢、卤素、-OH、-OR10、-SH、-SR10、-S(O)R11、-S(O)2R11、-SO2NR12R13、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NHC(O)R10、-NHS(O)2R10、-NHC(O)NR12R13、-NR10C(O)R10、-NR10S(O)2R10、-NR10C(O)NR12R13、-NR12R13、氰基、-COOH、-COOR10、-C(O)NR12R13、-C(O)R11、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基、杂环-亚炔基，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基在(亚)烷基、(亚)烯基或(亚)炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N原子，且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基可未被取代或被Z取代；且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；优选R1选自氢、卤素、-OH、-OR10、-SH、-SR10、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NR12R13、氰基、-COOH、-COOR10、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基，其中所述C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基可未被取代或被Z取代，优选R1选自氢、卤素、-OH、-OR10、-SH、-SR10、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NR12R13、氰基、-COOH、-COOR10、C1-6烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基，其中所述C1-6烷基、C3-8环烷基或C6-10芳基可未被取代或被Z取代，优选R1选自氢、卤素、-OH、-OR10、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NR12R13、氰基、-COOH、-COOR10、C1-6烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基，优选R1选自氢、卤素、-OH、C1-6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NH2、氰基、-COOH、-COOC1-6烷基、C1-6烷基、C3-8环烷基，优选R1选自氢、卤素、C1-6烷基，优选R1为氢；
-R3选自氢、卤素、-OH、-OR10、-SH、-SR10、-S(O)R11、-S(O)2R11、-SO2NR12R13、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NHC(O)R10、-NHS(O)2R10、-NHC(O)NR12R13、-NR10C(O)R10、-NR10S(O)2R10、-NR10C(O)NR12R13、-NR12R13、氰基、-COOH、-COOR10、-C(O)NR12R13、-C(O)R11、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基、杂环-亚炔基，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基在(亚)烷基、(亚)烯基或(亚)炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N原子；且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基可未被取代或被Z取代；且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2，优选R3选自氢、卤素、-OH、-OR10、-SH、-SR10、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NR12R13、氰基、-COOH、-COOR10、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基，其中所述C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基可未被取代或被Z取代，优选R3选自氢、卤素、-OH、-OR10、-SH、-SR10、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NR12R13、氰基、-COOH、-COOR10、C1-6烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基，其中所述C1-6烷基、C3-8环烷基或C6-10芳基可未被取代或被Z取代，优选R3选自氢、卤素、-OH、-OR10、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NR12R13、氰基、-COOH、-COOR10、C1-6烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基，优选R3选自氢、卤素、-OH、C1-6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NH2、氰基、-COOH、-COOC1-6烷基、C1-6烷基、C3-8环烷基，优选R3选自氢、卤素、C1-6烷基，优选R3为氢；
-R4选自氢、卤素、-OH、-OR10、-SH、-SR10、-S(O)R11、-S(O)2R11、-SO2NR12R13、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NHC(O)R10、-NHS(O)2R10、-NHC(O)NR12R13、-NR10C(O)R10、-NR10S(O)2R10、-NR10C(O)NR12R13、-NR12R13、氰基、-COOH、-COOR10、-C(O)NR12R13、-C(O)R11、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基、杂环-亚炔基，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基在(亚)烷基、(亚)烯基或(亚)炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N原子；且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基可未被取代或被Z取代；且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2，优选R4选自氢、卤素、-OH、-OR10、-SH、-SR10、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NR12R13、氰基、-COOH、-COOR10、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基，其中所述C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基可未被取代或被Z取代，优选R4选自氢、卤素、-OH、-OR10、-SH、-SR10、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NR12R13、氰基、-COOH、-COOR10、C1-6烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基，其中所述C1-6烷基、C3-8环烷基或C6-10芳基可未被取代或被Z取代，优选R4选自氢、卤素、-OH、-OR10、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NR12R13、氰基、-COOH、-COOR10、C1-6烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基，优选R4选自氢、卤素、-OH、C1-6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NH2、氰基、-COOH、-COOC1-6烷基、C1-6烷基、C3-8环烷基，优选R4选自氢、卤素、C1-6烷基，优选R4为氢；
-R6选自氢、卤素、-OH、-OR10、-SH、-SR10、-S(O)R11、-S(O)2R11、-SO2NR12R13、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NHC(O)R10、-NHS(O)2R10、-NHC(O)NR12R13、-NR10C(O)R10、-NR10S(O)2R10、-NR10C(O)NR12R13、-NR12R13、氰基、-COOH、-COOR10、-C(O)NR12R13、-C(O)R11、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基、杂环-亚炔基，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基在(亚)烷基、(亚)烯基或(亚)炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N原子；且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基可未被取代或被Z取代；且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2，优选R6选自氢、卤素、-OH、-OR10、-SH、-SR10、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NR12R13、氰基、-COOH、-COOR10、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基，其中所述C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基可未被取代或被Z取代，优选R6选自氢、卤素、-OH、-OR10、-SH、-SR10、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NR12R13、氰基、-COOH、-COOR10、C1-6烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基，其中所述C1-6烷基、C3-8环烷基或C6-10芳基可未被取代或被Z取代，优选R6选自氢、卤素、-OH、-OR10、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NR12R13、氰基、-COOH、-COOR10、C1-6烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基，优选R6选自氢、卤素、-OH、C1-6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NH2、氰基、-COOH、-COOC1-6烷基、C1-6烷基、C3-8环烷基，优选R6选自氢、卤素、C1-6烷基，优选R6为氢；
-R2选自氢、烷基、烯基和炔基，优选R2选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烯基和C1-6炔基，优选R2选自氢、C1-6烷基或C3-8环烷基，优选R2为氢；
-R5选自卤素、-OH、-OR10、-SH、-SR10、-S(O)R11、-S(O)2R11、-SO2NR12R13、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NHC(O)R10、-NHS(O)2R10、-NHC(O)NR12R13、-NR10C(O)R10、-NR10S(O)2R10、-NR10C(O)NR12R13、-NR12R13、氰基、-COOH、-COOR10、-C(O)NR12R13、-C(O)R11、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基、杂环-亚炔基，且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基在(亚)烷基、(亚)烯基或(亚)炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N原子；且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基可未被取代或被Z取代；且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2，优选R5选自卤素、-OH、-OR10、-SH、-SR10、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NR12R13、氰基、-COOH、-COOR10、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基，其中所述C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基可未被取代或被Z取代，优选R5选自卤素、-OH、-OR10、-SH、-SR10、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NR12R13、氰基、-COOH、-COOR10、C1-6烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基，其中所述C1-6烷基、C3-8环烷基或C6-10芳基可未被取代或被Z取代，优选R5选自卤素、-OH、-OR10、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NR12R13、氰基、-COOH、-COOR10、C1-6烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基，优选R5选自卤素、-OH、C1-6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NH2、氰基、-COOH、-COOC1-6烷基、C1-6烷基、C3-8环烷基，优选R5选自卤素或C1-6烷基，优选R5为卤素，优选R5为氯或氟，优选R5为氯；
-n选自0、1或2，优选n为1或2，优选n为1；
-B代表选自环烷基、环烯基、环炔基、芳基或杂环的环状结构，优选B选自C3-8环烷基、C5-8环烯基、C6-10芳基或杂环，优选B选自C3-8环烷基、C6-10芳基或吡啶基、二氢吡啶基、哌啶基、噻唑基、四氢苯硫基、硫氧化的四氢苯硫基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、萘硫基、吲哚基、吲哚烯基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、吡咯啉基、四氢呋喃基、双四氢呋喃基、四氢吡喃基、双四氢吡喃基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、吖辛因基、三嗪基、6H-1，2，5-噻二嗪基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、噻蒽基、吡喃基、异苯并呋喃基、色烯基、呫吨基、啡噁噻基、2H-吡咯基、异噻唑基、异噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、吲嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、喋啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、呋咱基、吩噁嗪基、异苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌嗪基、吲哚啉基、异吲哚啉基、奎宁环基、吗啉基、噁唑烷基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、羟吲哚基、苯并噁唑啉基、苯并噻吩基、苯并噻唑基或二氢吲哚二酮基(isatinoyl)，优选B选自C3-6环烷基、C6-10芳基或吡啶基、二氢吡啶基、哌啶基、噻唑基、四氢苯硫基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、吲哚基、吲哚烯基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、吡咯啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、吖辛因基、三嗪基、6H-1，2，5-噻二嗪基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、噻蒽基、吡喃基、异苯并呋喃基、2H-吡咯基、异噻唑基、异噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、吲嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、4aH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、呋咱基、吩噁嗪基、异苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌嗪基、吲哚啉基、异吲哚啉基、奎宁环基、吗啉基、噁唑烷基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、羟吲哚基、苯并噁唑啉基、苯并噻吩基、苯并噻唑基或二氢吲哚二酮基(isatinoyl)，优选B选自C3-6环烷基、苯基、萘基、吡啶基、哌啶基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、吲哚基、吲哚烯基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、吡咯啉基、三嗪基、吡喃基、异苯并呋喃基、2H-吡咯基、异噻唑基、异噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、吲嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、嘧啶基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌嗪基、吲哚啉基、异吲哚啉基、奎宁环基、吗啉基、噁唑烷基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、羟吲哚基、苯并噁唑啉基、苯并噻吩基、苯并噻唑基或二氢吲哚二酮基(isatinoyl)；
-m选自0、1、2、3、4和5，优选m选自0、1、2、3，优选m为0、1或2；
-R8独立地选自氢、卤素、芳基、烷基、烯基、炔基、-OH、-OR10、-SH、-SR10、-S(O)R11、-S(O)2R11、-SO2NR12R13、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NHC(O)R10、-NHS(O)2R10、-NHC(O)NR12R13、-NR10C(O)R10、-NR10S(O)2R10、-NR10C(O)NR12R13、-NR12R13、氰基、-COOH、-COOR10、-C(O)NR12R13、-C(O)R11，其中所述烷基、烯基和炔基任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N原子；且其中所述烷基、烯基和炔基可未被取代或被Z取代；且其中所述烷基、烯基和炔基的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2，优选R8独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OH、-OR10、-SH、-SR10、-S(O)R11、-S(O)2R11、-SO2NR12R13、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NHC(O)R10、-NHS(O)2R10、-NHC(O)NR12R13、-NR10C(O)R10、-NR10S(O)2R10、-NR10C(O)NR12R13、-NR12R13、氰基、-COOH、-COOR10、-C(O)NR12R13、-C(O)R11，其中所述C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基和C2-6炔基任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N原子；且其中所述C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基和C2-6炔基可未被取代或被Z取代，优选R8独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C3-8环烷基、-OH、-OR10、-SH、-SR10、-S(O)R11、-S(O)2R11、-SO2NR12R13、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NHC(O)R10、-NHS(O)2R10、-NHC(O)NR12R13、-NR10C(O)R10、-NR10S(O)2R10、-NR10C(O)NR12R13、-NR12R13、氰基、-COOH、-COOR10、-C(O)NR12R13、-C(O)R11，其中所述C1-6烷基和C3-8环烷基可未被取代或被Z取代，优选R8独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、-OH、-OR10、-SH、-SR10、-S(O)2R11、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NHC(O)R10、-NR10C(O)R10、-NR12R13、氰基、-COOH、-COOR10、-C(O)NR12R13，其中所述C1-6烷基可未被取代或被Z取代，优选R8独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、-OH、-OR10、-SH、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NR12R13、氰基、-COOH、-COOR10；
-每个Z独立地选自卤素、-OH、-OR10、-SH、-SR10、-S(O)R11、-S(O)2R11、-SO2NR12R13、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NHC(O)R10、-NHS(O)2R10、-NHC(O)NR12R13、-NR10C(O)R10、-NR10S(O)2R10、-NR10C(O)NR12R13、-NR12R13、氰基、-COOH、-COOR10、-C(O)NR12R13、-C(O)R11，优选每个Z独立地选自卤素、-OH、-OR10、-SH、-SR10、-S(O)R11、-S(O)2R11、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NHC(O)R10、-NR10C(O)R10、-NR12R13、氰基、-COOH、-COOR10，优选每个Z独立地选自卤素、-OH、-OR10、-SH、-SR10、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NR12R13、氰基、-COOH、-COOR10，优选每个Z独立地选自卤素、-OH、-OR10、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、NH2、氰基、-COOH或-COO1-6烷基；
-每个Z1独立地选自氢、烷基或Z，优选每个Z1独立地选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基或Z，优选每个Z1独立地选自氢、C1-6烷基或Z，优选每个Z1独立地选自氢或Z；
-每个R10独立地选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基在(亚)烷基、(亚)烯基或(亚)炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N；其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2，优选每个R10独立地选自C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、杂环、C6-10芳基C1-6亚烷基、C6-10芳基C2-6亚烯基、C6-10芳基C2-6亚炔基、杂环-C1-6亚烷基、杂环-C2-6亚烯基或杂环-C2-6亚炔基，其中所述C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、杂环、C6-10芳基C1-6亚烷基、C6-10芳基C2-6亚烯基、C6-10芳基C2-6亚炔基、杂环-C1-6亚烷基、杂环-C2-6亚烯基或杂环-C2-6亚炔基在C1-6(亚)烷基、C3-8(亚)环烷基、C2-6(亚)烯基或C2-6(亚)炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N，其中所述C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、杂环、C6-10芳基C1-6亚烷基、C6-10芳基C2-6亚烯基、C6-10芳基C2-6亚炔基、杂环-C1-6亚烷基、杂环-C2-6亚烯基或杂环-C2-6亚炔基上的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2，优选每个R10独立地选自C1-6烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、杂环、C6-10芳基C1-6亚烷基、杂环-C1-6亚烷基，优选每个R10独立地选自C1-6烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基或杂环，优选每个R10独立地选自C1-6烷基或C6-10芳基，优选每个R10为C1-6烷基；
-每个R101独立地选自氢和R10；
-每个R11地选自羟基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基，且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基在(亚)烷基、(亚)烯基或(亚)炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N；且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2，优选R11独立地选自羟基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、杂环、C6-10芳基C1-6亚烷基、C6-10芳基C2-6亚烯基、C6-10芳基C2-6亚炔基、杂环-C1-6亚烷基、杂环-C2-6C2-6亚烯基或杂环-C2-6亚炔基，且其中所述C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、杂环、C6-10芳基C1-6亚烷基、C6-10芳基C2-6亚烯基、C6-10芳基C2-6亚炔基、杂环-C1-6亚烷基、杂环-C2-6C2-6亚烯基或杂环-C2-6亚炔基在C1-6(亚)烷基、C3-8(亚)环烷基、C2-6(亚)烯基或C2-6(亚)炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N；且其中所述C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、杂环、C6-10芳基C1-6亚烷基、C6-10芳基C2-6亚烯基、C6-10芳基C2-6亚炔基、杂环-C1-6亚烷基、杂环-C2-6C2-6亚烯基或杂环-C2-6亚炔基的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2，优选R11独立地选自羟基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、杂环、C6-10芳基C1-6亚烷基、杂环-C1-6亚烷基，优选R11独立地选自羟基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、杂环，优选R11独立地选自羟基、C1-6烷基或C6-10芳基，优选R11独立地选自羟基或C1-6烷基；
-每个R12和R13独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基，且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基在(亚)烷基、(亚)烯基或(亚)炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N；且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；且其中R12和R13可以合在一起以形成未取代或取代的(5-、6-或7-元)杂环，优选每个R12和R13独立地选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、杂环、C6-10芳基C1-6亚烷基、C6-10芳基C2-6亚烯基、C6-10芳基C2-6亚炔基、杂环-C1-6亚烷基、杂环-C2-6C2-6亚烯基或杂环-C2-6亚炔基，且其中所述C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、杂环、C6-10芳基C1-6亚烷基、C6-10芳基C2-6亚烯基、C6-10芳基C2-6亚炔基、杂环-C1-6亚烷基、杂环-C2-6C2-6亚烯基或杂环-C2-6亚炔基在C1-6(亚)烷基、C3-8(亚)环烷基、C2-6(亚)烯基或C2-6(亚)炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N；且其中所述C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、杂环、C6-10芳基C1-6亚烷基、C6-10芳基C2-6亚烯基、C6-10芳基C2-6亚炔基、杂环-C1-6亚烷基、杂环-C2-6C2-6亚烯基或杂环-C2-6亚炔基的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；且其中R12和R13可以合在一起以形成未取代或取代的(5-、6-或7-元)杂环，优选每个R12和R13独立地选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、杂环、C6-10芳基C1-6亚烷基、杂环-C1-6亚烷基，优选每个R12和R13独立地选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、杂环，优选每个R12和R13独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或C6-10芳基，优选每个R12和R13独立地选自氢或C1-6烷基，
-其中L独立地选自-O-、-NH-、-NR10-、C1-6亚烷基、C1-6亚烯基、C1-6亚炔基，其中每个所述C1-6亚烷基、C1-6亚烯基、C1-6亚炔基任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自由S和N组成的杂原子，且其中每个所述C1-6亚烷基、C1-6亚烯基或C1-6亚炔基可以未被取代或被取代；且其中所述C1-6亚烷基、C1-6亚烯基或C1-6亚炔基的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2，优选L独立地选自-O-、-NH-、-NR10-、C1-6亚烷基、C1-6亚烯基、C1-6亚炔基，优选L独立地选自-O-、-NH-、-NR10-、C1-6亚烷基，优选L独立地选自-O-或C1-6亚烷基，优选L为C1-6亚烷基；
-且每个X、Y、T、W和V独立地选自-CZ1H-、-CZ1-、-C-、-N-、NR101、-O-、-S-或-CO-，且与虚线一起形成具有以下结构式之一的环中的一个：(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IVa)、(Va)、(VIa)、(VIIa)、(VIIIa)、(IXa)、(Xa)、(XIa)、(XIIa)、(XIIIa)、(XIVa)、(XVa)、(XVIa)、(XVIIa)、(XVIIIa)、(XIXa)、(XXa)、(XXIa)、(XXIIa)、(XXIIIa)或(XXIVa)，优选X、Y、T、W和V与虚线一起形成具有以下结构式之一的环中的一个：(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IVa)、(Va)、(VIa)、(VIIa)、(VIIIa)、(IXa)，优选X、Y、T、W和V与虚线一起形成具有以下结构式之一的环中的一个：(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IVa)、(Va)，优选X、Y、T、W和V与虚线一起形成具有结构式(Ia)或(IIa)或(IIIa)之一的环中的一个，
Figure BDA0000118729800000781
-或其中L为单键；且X、Y、T、W和V与虚线一起形成式(IIIa)的环：
Figure BDA0000118729800000791
其中式(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IVa)、(Va)、(VIa)、(VIIa)、(VIIIa)、(IXa)、(Xa)、(XIa)、(XIIa)、(XIIIa)、(XIVa)、(XVa)、(XVIa)、(XVIIa)、(XVIIIa)、(XIXa)、(XXa)、(XXIa)、(XXIIa)、(XXIIIa)、(XXIVa)的左侧连接到Q且其右侧连接到L。
在一个实施方案中，本发明涵盖式(AA1)或其任何子群的化合物，其中：
E1为CR1；
E2为NR2；
E3为CR3；
Q为选定的NRb-C(O)；
Ra为氢；
Rb为氢；
R1选自氢、卤素、-OH、-OR10、-SH、-SR10、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NR12R13、氰基、-COOH、-COOR10、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基，其中所述C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基可未被取代或被Z取代；
R3选自氢、卤素、-OH、-OR10、-SH、-SR10、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NR12R13、氰基、-COOH、-COOR10、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基，其中所述C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基可未被取代或被Z取代；
R4选自氢、卤素、-OH、-OR10、-SH、-SR10、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NR12R13、氰基、-COOH、-COOR10、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基，其中所述C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基可未被取代或被Z取代；
R6选自氢、卤素、-OH、-OR10、-SH、-SR10、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NR12R13、氰基、-COOH、-COOR10、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基，其中所述C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基可未被取代或被Z取代；
R2选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烯基和C1-6炔基；
R5选自卤素、-OH、-OR10、-SH、-SR10、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NR12R13、氰基、-COOH、-COOR10、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基，其中所述C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基可未被取代或被Z取代；
n为1或2，优选n为1；
B选自C3-8环烷基、C5-8环烯基、C6-10芳基或杂环，优选B选自C3-8环烷基、C6-10芳基或吡啶基、二氢吡啶基、哌啶基、噻唑基、四氢苯硫基、硫氧化的四氢苯硫基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、萘硫基、吲哚基、吲哚烯基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、吡咯啉基、四氢呋喃基、双四氢呋喃基、四氢吡喃基、双四氢吡喃基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、吖辛因基、三嗪基、6H-1，2，5-噻二嗪基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、噻蒽基、吡喃基、异苯并呋喃基、色烯基、呫吨基、啡噁噻基、2H-吡咯基、异噻唑基、异噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、吲嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、喋啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、呋咱基、吩噁嗪基、异苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌嗪基、吲哚啉基、异吲哚啉基、奎宁环基、吗啉基、噁唑烷基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、羟吲哚基、苯并噁唑啉基、苯并噻吩基、苯并噻唑基或二氢吲哚二酮基(isatinoyl)；
m选自0、1、2、3；
R8独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OH、-OR10、-SH、-SR10、-S(O)R11、-S(O)2R11、-SO2NR12R13、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NHC(O)R10、-NHS(O)2R10、-NHC(O)NR12R13、-NR10C(O)R10、-NR10S(O)2R10、-NR10C(O)NR12R13、-NR12R13、氰基、-COOH、-COOR10、-C(O)NR12R13、-C(O)R11，其中所述C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基和C2-6炔基任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N原子；且其中所述C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基和C2-6炔基可未被取代或被Z取代；
每个Z独立地选自卤素、-OH、-OR10、-SH、-SR10、-S(O)R11、-S(O)2R11、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NHC(O)R10、-NHS(O)2R10、-NHC(O)NR12R13、-NR10C(O)R10、-NR12R13、氰基、-COOH、-COOR10；
每个Z1独立地选自氢、烷基或Z；
每个R10独立地选自C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、杂环、C6-10芳基C1-6亚烷基、C6-10芳基C2-6亚烯基、C6-10芳基C2-6亚炔基、杂环-C1-6亚烷基、杂环-C2-6亚烯基或杂环-C2-6亚炔基，其中所述C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、杂环、C6-10芳基C1-6亚烷基、C6-10芳基C2-6亚烯基、C6-10芳基C2-6亚炔基、杂环-C1-6亚烷基、杂环-C2-6C2-6亚烯基或杂环-C2-6亚炔基在C1-6(亚)烷基、C3-8(亚)环烷基、C2-6(亚)烯基或C2-6(亚)炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N，其中所述C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、杂环、C6-10芳基C1-6亚烷基、C6-10芳基C2-6亚烯基、C6-10芳基C2-6亚炔基、杂环-C1-6亚烷基、杂环-C2-6亚烯基或杂环-C2-6亚炔基的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
每个R101独立地选自氢和R10；
R11独立地选自羟基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、杂环、C6-10芳基C1-6亚烷基、C6-10芳基C2-6亚烯基、C6-10芳基C2-6亚炔基、杂环-C1-6亚烷基、杂环-C2-6C2-6亚烯基或杂环-C2-6亚炔基，且其中所述C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、杂环、C6-10芳基C1-6亚烷基、C6-10芳基C2-6亚烯基、C6-10芳基C2-6亚炔基、杂环-C1-6亚烷基、杂环-C2-6C2-6亚烯基或杂环-C2-6亚炔基在C1-6(亚)烷基、C3-8(亚)环烷基、C2-6(亚)烯基或C2-6(亚)炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N；且其中所述C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、杂环、C6-10芳基C1-6亚烷基、C6-10芳基C2-6亚烯基、C6-10芳基C2-6亚炔基、杂环-C1-6亚烷基、杂环-C2-6C2-6亚烯基或杂环-C2-6亚炔基的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
每个R12和R13独立地选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、杂环、C6-10芳基C1-6亚烷基、C6-10芳基C2-6亚烯基、C6-10芳基C2-6亚炔基、杂环-C1-6亚烷基、杂环-C2-6C2-6亚烯基或杂环-C2-6亚炔基，且其中所述C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、杂环、C6-10芳基C1-6亚烷基、C6-10芳基C2-6亚烯基、C6-10芳基C2-6亚炔基、杂环-C1-6亚烷基、杂环-C2-6C2-6亚烯基或杂环-C2-6亚炔基在C1-6(亚)烷基、C3-8(亚)环烷基、C2-6(亚)烯基或C2-6(亚)炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N；且其中所述C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、杂环、C6-10芳基C1-6亚烷基、C6-10芳基C2-6亚烯基、C6-10芳基C2-6亚炔基、杂环-C1-6亚烷基、杂环-C2-6C2-6亚烯基或杂环-C2-6亚炔基的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；且其中R12和R13可以合在一起以形成未取代或取代的(5-、6-或7-元)杂环，
L独立地选自-O-、-NH-、-NR10-、C1-6亚烷基、C1-6亚烯基、C1-6亚炔基；
X、Y、T、W和V与虚线一起形成具有以下结构式之一的环中的一个：(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IVa)、(Va)、(VIa)、(VIIa)、(VIIIa)、(IXa)，或更特别地与虚线一起形成具有结构式(Ia)或(IIa)或(IIIa)之一的环中的一个，
或其中L为单键；且X、Y、T、W和V与虚线一起形成式(IIIa)的环，其中式(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IVa)、(Va)、(VIa)、(VIIa)、(VIIIa)、(IXa)的左侧连接到Q且其右侧连接到L。
在一个实施方案中，本发明涵盖式(A1)或其任何子群的化合物，其中：
R1选自氢、卤素、-OH、-OR10、-SH、-SR10、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NR12R13、氰基、-COOH、-COOR10、C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基，其中所述C1-6烷基、C3-6环烷基或C6-10芳基可未被取代或被Z取代；
R3选自氢、卤素、-OH、-OR10、-SH、-SR10、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NR12R13、氰基、-COOH、-COOR10、C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基，其中所述C1-6烷基、C3-6环烷基或C6-10芳基可未被取代或被Z取代；
R4选自氢、卤素、-OH、-OR10、-SH、-SR10、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NR12R13、氰基、-COOH、-COOR10、C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基，其中所述C1-6烷基、C3-6环烷基或C6-10芳基可未被取代或被Z取代；
R6选自氢、卤素、-OH、-OR10、-SH、-SR10、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NR12R13、氰基、-COOH、-COOR10、C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基，其中所述C1-6烷基、C3-6环烷基或C6-10芳基可未被取代或被Z取代；
R2选自氢或C1-6烷基；
R5选自卤素、-OH、-OR10、-SH、-SR10、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NR12R13、氰基、-COOH、-COOR10、C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基，其中所述C1-6烷基、C3-6环烷基或C6-10芳基可未被取代或被Z取代；
n为1；
B选自C3-8环烷基、C6-10芳基或吡啶基、二氢吡啶基、哌啶基、噻唑基、四氢苯硫基、硫氧化的四氢苯硫基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、萘硫基、吲哚基、吲哚烯基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、吡咯啉基、四氢呋喃基、双四氢呋喃基、四氢吡喃基、双四氢吡喃基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、吖辛因基、三嗪基、6H-1，2，5-噻二嗪基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、噻蒽基、吡喃基、异苯并呋喃基、色烯基、呫吨基、啡噁噻基、2H-吡咯基、异噻唑基、异噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、吲嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、喋啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、呋咱基、吩噁嗪基、异苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌嗪基、吲哚啉基、异吲哚啉基、奎宁环基、吗啉基、噁唑烷基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、羟吲哚基、苯并噁唑啉基、苯并噻吩基、苯并噻唑基或二氢吲哚二酮基(isatinoyl)；
m为0、1或2；
R8独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、-OH、-OR10、-SH、-SR10、-S(O)R11、-S(O)2R11、-SO2NR12R13、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NHC(O)R10、-NHS(O)2R10、-NHC(O)NR12R13、-NR10C(O)R10、-NR10S(O)2R10、-NR10C(O)NR12R13、-NR12R13、氰基、-COOH、-COOR10、-C(O)NR12R13、-C(O)R11，其中所述C1-6烷基或C3-6环烷基可未被取代或被Z取代；
每个Z独立地选自卤素、-OH、-OR10、-SH、-SR10、-S(O)R11、-S(O)2R11、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NHC(O)R10、-NR10C(O)R10、-NR12R13、氰基、-COOH、-COOR10；
每个Z1独立地选自氢、烷基或Z，优选每个Z1独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或Z，优选每个Z1独立地选自氢、C1-6烷基或Z，优选每个Z1独立地选自氢或Z；
每个R10独立地选自C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、杂环、C6-10芳基C1-6亚烷基、杂环-C1-6亚烷基；
每个R101独立地选自氢和R10；
R11独立地选自羟基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、杂环、C6-10芳基C1-6亚烷基、杂环-C1-6亚烷基；
每个R12和R13独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、杂环、C6-10芳基C1-6亚烷基、杂环-C1-6亚烷基；
L独立地选自-O-、-NH-、-NR10-、C1-6亚烷基；且X、Y、T、W和V与虚线一起形成具有以下结构式之一的环中的一个：(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IVa)、(Va)、(VIa)、(VIIa)、(VIIIa)、(IXa)，
或其中L为单键；且X、Y、T、W和V与虚线一起形成式(IIIa)的环，其中式(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IVa)、(Va)、(VIa)、(VIIa)、(VIIIa)、(IXa)、(Xa)、(XIa)、(XIIa)、(XIIIa)、(XIVa)、(XVa)、(XVIa)、(XVIIa)、(XVIIIa)、(XIXa)、(XXa)、(XXIa)、(XXIIa)、(XXIIIa)、(XXIVa)的左侧连接到Q且其右侧连接到L。
在一个实施方案中，本发明涵盖式(A1)或其任何子群的化合物，其中：
R1选自氢、卤素、-OH、-OR10、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NR12R13、氰基、-COOH、-COOR10、C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基；
R3选自氢、卤素、-OH、-OR10、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NR12R13、氰基、-COOH、-COOR10、C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基；
R4选自氢、卤素、-OH、-OR10、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NR12R13、氰基、-COOH、-COOR10、C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基；
R6选自氢、卤素、-OH、-OR10、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NR12R13、氰基、-COOH、-COOR10、C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基；
R2为氢；
R5选自卤素、-OH、-OR10、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NR12R13、氰基、-COOH、-COOR10、C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基；
n为1；
B选自C3-6环烷基、C6-10芳基或吡啶基、二氢吡啶基、哌啶基、噻唑基、四氢苯硫基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、吲哚基、吲哚烯基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、吡咯啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、吖辛因基、三嗪基、6H-1，2，5-噻二嗪基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、噻蒽基、吡喃基、异苯并呋喃基、2H-吡咯基、异噻唑基、异噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、吲嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、4aH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、呋咱基、吩噁嗪基、异苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌嗪基、吲哚啉基、异吲哚啉基、奎宁环基、吗啉基、噁唑烷基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、羟吲哚基、苯并噁唑啉基、苯并噻吩基、苯并噻唑基或二氢吲哚二酮基(isatinoyl)，
m为0、1或2；
R8独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、-OH、-OR10、-SH、-SR10、-S(O)2R11、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NHC(O)R10、-NR10C(O)R10、-NR12R13、氰基、-COOH、-COOR10、-C(O)NR12R13，其中所述C1-6烷基或C3-6环烷基可未被取代或被Z取代；
每个Z独立地选自卤素、-OH、-OR10、-SH、-SR10、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NR12R13、氰基、-COOH、-COOR10；
每个Z1独立地选自氢、烷基或Z，优选每个Z1独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或Z，优选每个Z1独立地选自氢、C1-6烷基或Z，优选每个Z1独立地选自氢或Z；
每个R10独立地选自C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基或杂环；
每个R101独立地选自氢和R10；
R11独立地选自羟基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、杂环；
每个R12和R13独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、杂环；
L独立地选自-O-或C1-6亚烷基；且X、Y、T、W和V与虚线一起形成具有以下结构式之一的环中的一个：(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IVa)、（Va)、(VIa)、(VIIa)、(VIIIa)、(IXa)，
或其中L为单键，且X、Y、T、W和V与虚线一起形成式(IIIa)的环，其中式(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IVa)、(Va)、(VIa)、(VIIa)、(VIIIa)、(IXa)的左侧连接到Q且其右侧连接到L。
在一个实施方案中，本发明涵盖式(A1)或其任何子群的化合物，其中：R1选自氢、卤素、C1-6烷基；R3选自氢、卤素、C1-6烷基；R4选自氢、卤素、C1-6烷基；R6选自氢、卤素、C1-6烷基；R2为氢；R5选自卤素或C1-6烷基；n为1；B选自C3-6环烷基、苯基、萘基、吡啶基、哌啶基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、吲哚基、吲哚烯基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、吡咯啉基、三嗪基、吡喃基、异苯并呋喃基、2H-吡咯基、异噻唑基、异噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、吲嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、嘧啶基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌嗪基、吲哚啉基、异吲哚啉基、奎宁环基、吗啉基、噁唑烷基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、羟吲哚基、苯并噁唑啉基、苯并噻吩基、苯并噻唑基或二氢吲哚二酮基(isatinoyl)；m为0、1或2；R8独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、-OH、-OR10、-SH、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NR12R13、氰基、-COOH、-COOR10；
每个Z独立地选自卤素、-OH、-OR10、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、NH2、氰基、-COOH或-COO1-6烷基；
每个Z1独立地选自氢、烷基或Z，优选每个Z1独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或Z，优选每个Z1独立地选自氢、C1-6烷基或Z，优选每个Z1独立地选自氢或Z；
每个R10独立地选自C1-6烷基或C6-10芳基；
每个R101独立地选自氢和R10；
R11独立地选自羟基、C1-6烷基或C6-10芳基，
每个R12和R13独立地选自氢、C1-6烷基或C6-10芳基，
L为C1-6亚烷基；且X、Y、T、W和V与虚线一起形成具有以下结构式之一的环中的一个：(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IVa)、(Va)、(VIa)、(VIIa)、(VIIIa)、(IXa)，优选X、Y、T、W和V与虚线一起形成具有结构式(Ia)、(IIa)、(IVa)、(Va)之一的环中的一个，优选X、Y、T、W和V与虚线一起形成具有结构式(Ia)或(IIa)之一的环中的一个，
或其中L为单键；且X、Y、T、W和V与虚线一起形成式(IIIa)的环，其中式(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IVa)、(Va)、(VIa)、(VIIa)、(VIIIa)、(IXa)的左侧连接到Q且其右侧连接到L。
在一个实施方案中，本发明涵盖式(A1)或其任何子群的化合物，其中：R1为氢；R3为氢；R4为氢；R6为氢；R2为氢；R5选自卤素或C1-6烷基；n为1；B选自C3-6环烷基、苯基、萘基、吡啶基、哌啶基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、吲哚基、吲哚烯基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、吡咯啉基、三嗪基、吡喃基、异苯并呋喃基、2H-吡咯基、异噻唑基、异噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、吲嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、嘧啶基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌嗪基、吲哚啉基、异吲哚啉基、奎宁环基、吗啉基、噁唑烷基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、羟吲哚基、苯并噁唑啉基、苯并噻吩基、苯并噻唑基或二氢吲哚二酮基(isatinoyl)；m为0、1或2；R8独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、-OH、-OR10、-SH、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NR12R13、氰基、-COOH；每个Z独立地选自卤素、-OH、-OR10、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、NH2、氰基、-COOH；每个Z1独立地选自氢、烷基或Z，优选每个Z1独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或Z，优选每个Z1独立地选自氢、C1-6烷基或Z，优选每个Z1独立地选自氢或Z；每个R10为C1-6烷基；每个R101独立地选自氢和R10；R11独立地选自羟基或C1-6烷基；每个R12和R13独立地选自氢或C1-6烷基；L为C1-6亚烷基；且X、Y、T、W和V与虚线一起形成具有结构式(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IVa)之一的环中的一个，或其中L为单键；且X、Y、T、W和V与虚线一起形成式(IIIa)的环，其中式(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IVa)的左侧连接到Q且其右侧连接到L。
本发明还涵盖药物组合物，其包含一种或多种药学上可接受的赋形剂和治疗有效量的根据式(AA1)或其任何子群的化合物或其立体异构体、对映异构体或互变异构体。
在一个实施方案中，本发明还涵盖药物组合物，其包含一种或多种药学上可接受的赋形剂和治疗有效量的根据式(AA1)或其任何子群的化合物或其立体异构体、对映异构体或互变异构体，其中：
-每条虚线各自代表任选的双键，其中选自这5条虚线中的最多2条虚线为双键；
-E1独立地选自CR1和N；
-E2独立地选自NR2和O；
-E3独立地选自CR3和N；
-Q独立地选自NRb-C(O)和C(O)NH；
-Ra为氢或可以与Rb合在一起以形成含有1个N原子的取代或未取代的不饱和4、5、6、7或8元环；
-Rb为氢或可以与Ra合在一起以形成含有1个N原子的取代或未取代的不饱和4、5、6、7或8元环；
-R1独立地选自氢、卤素、-OH、-OR10、-SH、-SR10、-S(O)R11、-S(O)2R11、-SO2NR12R13、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NHC(O)R10、-NHS(O)2R10、-NHC(O)NR12R13、-NR10C(O)R10、-NR10S(O)2R10、-NR10C(O)NR12R13、-NR12R13、氰基、-COOH、-COOR10、-C(O)NR12R13、-C(O)R11、烷基、烯基和炔基；
-每个R3、R4和R6独立地选自氢、卤素、-OH、-OR10、-SH、-SR10、-S(O)R11、-S(O)2R11、-SO2NR12R13、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NHC(O)R10、-NHS(O)2R10、-NHC(O)NR12R13、-NR10C(O)R10、-NR10S(O)2R10、-NR10C(O)NR12R13、-NR12R13、氰基、-COOH、-COOR10、-C(O)NR12R13、-C(O)R11、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基、杂环-亚炔基；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基在(亚)烷基、(亚)烯基或(亚)炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N原子；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基可未被取代或被Z取代；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-R2选自氢、烷基、烯基和炔基；
-R5选自卤素、-OH、-OR10、-SH、-SR10、-S(O)R11、-S(O)2R11、-SO2NR12R13、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NHC(O)R10、-NHS(O)2R10、-NHC(O)NR12R13、-NR10C(O)R10、-NR10S(O)2R10、-NR10C(O)NR12R13、-NR12R13、氰基、-COOH、-COOR10、-C(O)NR12R13、-C(O)R11、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基、杂环-亚炔基；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基在(亚)烷基、(亚)烯基或(亚)炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N原子；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基可未被取代或被Z取代；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-n选自0、1或2；
-B代表选自环烷基、环烯基、环炔基、芳基和杂环的环状结构；
-m选自0、1、2、3、4和5；
-R8独立地选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、-OH、-OR10、-SH、-SR10、-S(O)R11、-S(O)2R11、-SO2NR12R13、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NHS(O)2R10、-NHC(O)NR12R13、-NR10C(O)R10、-NR10S(O)2R10、-NR10C(O)NR12R13、-NR12R13、氰基、-COOH、-COOR10、-C(O)NR12R13、-C(O)R11；
＊其中所述烷基、烯基和炔基任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N原子；
＊且其中所述烷基、烯基和炔基可未被取代或被Z取代；
＊且其中所述烷基、烯基和炔基的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝O、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-每个Z独立地选自卤素、-OH、-OR10、-SH、-SR10、-S(O)R11、-S(O)2R11、-SO2NR12R13、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NHC(O)R10、-NHS(O)2R10、-NHC(O)NR12R13、-NR10C(O)R10、-NR10S(O)2R10、-NR10C(O)NR12R13、-NR12R13、氰基、-COOH、-COOR10、-C(O)NR12R13、-C(O)R11；
-每个Z1独立地选自氢、烷基和Z；
-每个R10独立地选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基在(亚)烷基、(亚)烯基或(亚)炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-每个R101独立地选自氢和R10；
-每个R11独立地选自羟基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基在(亚)烷基、(亚)烯基或(亚)炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-每个R12和R13独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基在(亚)烷基、(亚)烯基或(亚)炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
＊且其中R12和R13可以合在一起以形成未取代或取代的(5-、6-或7-元)杂环，
-其中L独立地选自不存在、-O-、-NH-、-NR10-、C1-6亚烷基、C1-6亚烯基、C1-6亚炔基；
＊其中每个所述C1-6亚烷基、C1-6亚烯基或C1-6亚炔基任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自由S和N组成的杂原子，且其中每个所述C1-6亚烷基、C1-6亚烯基或C1-6亚炔基可以未被取代或被取代；
＊且其中所述C1-6亚烷基、C1-6亚烯基或C1-6亚炔基的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-且每个X、Y、T、W和V独立地选自-CZ1H-、-CZ1-、-C-、-N-、NR101、-O-、-S-或-CO-；且与虚线一起形成具有以下结构式之一的环中的一个：(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IVa)、(Va)、(VIa)、(VIIa)、(VIIIa)、(IXa)、(Xa)、(XIa)、(XIIa)、(XIIIa)、(XIVa)、(XVa)、(XVIa)、(XVIIa)、(XVIIIa)、(XIXa)、(XXa)、(XXIa)、(XXIIa)、(XXIIIa)或(XXIVa)，其中式(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IVa)、(Va)、(VIa)、(VIIa)、(VIIIa)、(IXa)、(Xa)、(XIa)、(XIIa)、(XIIIa)、(XIVa)、(XVa)、(XVIa)、(XVIIa)、(XVIIIa)、(XIXa)、(XXa)、(XXIa)、(XXIIa)、(XXIIIa)、(XXIVa)的左侧连接到Q且其右侧连接到L。
本发明还涵盖用作医药的式(AA1)或其任何子群的化合物或其立体异构体、对映异构体、互变异构体、溶剂合物、水合物、盐或前药。
本发明还涵盖用作用于预防或治疗神经退化性病症的医药的式(AA1)或其任何子群的化合物或其立体异构体、对映异构体、互变异构体、溶剂合物、水合物、盐或前药，其中：
-每条虚线各自代表任选的双键，其中选自这5条虚线中的最多2条虚线为双键；
-E1独立地选自CR1和N；
-E2独立地选自NR2和O；
-E3独立地选自CR3和N；
-Ra为氢或可以与Rb合在一起以形成含有1个N原子的取代或未取代的4、5、6、7或8元环，优选为哌啶环；
-Rb为氢或可以与Ra合在一起以形成含有1个N原子的取代或未取代的4、5、6、7或8元环，优选为哌啶环；
-Q独立地选自NRb-C(O)、C(O)和C(O)NH；
-每个R1、R3、R4和R6独立地选自氢、卤素、-OH、-OR10、-SH、-SR10、-S(O)R11、-S(O)2R11、-SO2NR12R13、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NHC(O)R10、-NHS(O)2R10、-NHC(O)NR12R13、-NR10C(O)R10、-NR10S(O)2R10、-NR10C(O)NR12R13、-NR12R13、氰基、-COOH、-COOR10、-C(O)NR12R13、-C(O)R11、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基、杂环-亚炔基；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基在(亚)烷基、(亚)烯基或(亚)炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N原子；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基可未被取代或被Z取代；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-R5独立地选自卤素、-OH、-OR10、-SH、-SR10、-S(O)R11、-S(O)2R11、-SO2NR12R13、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NHC(O)R10、-NHS(O)2R10、-NHC(O)NR12R13、-NR10C(O)R10、-NR10S(O)2R10、-NR10C(O)NR12R13、-NR12R13、氰基、-COOH、-COOR10、-C(O)NR12R13、-C(O)R11、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基、杂环-亚炔基；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基在(亚)烷基、(亚)烯基或(亚)炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N原子；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基可未被取代或被Z取代；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-R2选自氢、烷基、烯基和炔基；
-n选自0、1或2；
-每个X、Y、T、W和V独立地选自-CZ1H-、-CZ1-、-C-、-N-、NR101、-O-、-S-或-CO-，其中X、Y、T、W或V中的至少一个选自-CZ1H-或-CZ1-或-C-；且其中Y选自-CZ1-、-C-或-N-；
-L独立地选自不存在、-O-、-NH-、-NR10-、C1-6亚烷基、C1-6亚烯基、C1-6亚炔基；
＊其中每个所述C1-6亚烷基、C1-6亚烯基或C1-6亚炔基任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自由O、S和N组成的杂原子，且其中每个所述C1-6亚烷基、C1-6亚烯基或C1-6亚炔基可以未被取代或被取代；
＊且其中所述C1-6亚烷基、C1-6亚烯基或C1-6亚炔基的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-B代表选自环烷基、环烯基、环炔基、芳基和杂环的环状结构；
-m选自0、1、2、3、4和5；
-R8独立地选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、-OH、-OR10、-SH、-SR10、-S(O)R11、-S(O)2R11、-SO2NR12R13、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NHC(O)R10、-NHS(O)2R10、-NHC(O)NR12R13、-NR10C(O)R10、-NR10S(O)2R10、-NR10C(O)NR12R13、-NR12R13、氰基、-COOH、-COOR10、-C(O)NR12R13、-C(O)R11，
＊其中所述烷基、烯基和炔基任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N原子；
＊且其中所述烷基、烯基和炔基可未被取代或被Z取代；
＊且其中所述烷基、烯基和炔基的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝O、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-每个Z独立地选自卤素、-OH、-OR10、-SH、-SR10、-S(O)R11、-S(O)2R11、-SO2NR12R13、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NHC(O)R10、-NHS(O)2R10、-NHC(O)NR12R13、-NR10C(O)R10、-NR10S(O)2R10、-NR10C(O)NR12R13、-NR12R13、氰基、-COOH、-COOR10、-C(O)NR12R13、-C(O)R11；
-每个Z1独立地选自氢、烷基和Z；
-每个R10独立地选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基在(亚)烷基、(亚)烯基或(亚)炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-每个R101独立地选自氢和R10；
-每个R11独立地选自羟基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基在(亚)烷基、(亚)烯基或(亚)炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-每个R12和R13独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基在(亚)烷基、(亚)烯基或(亚)炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
＊且其中R12和R13可以合在一起以形成未取代或取代的(5-、6-或7-元)杂环。
在一个实施方案中，本发明还涵盖用作用于预防或治疗神经退化性病症的药物的式(AA1)或其任何子群的化合物或其立体异构体、对映异构体、互变异构体、溶剂合物、水合物、盐或前药，其中：
-每条虚线各自代表任选的双键，其中选自这5条虚线中的最多2条虚线为双键；
-E1独立地选自CR1和N；
-E2独立地选自NR2和O；
-E3独立地选自CR3和N；
-Q独立地选自NRb-C(O)和C(O)NH；
-Ra为氢或可以与Rb合在一起以形成含有1个N原子的取代或未取代的不饱和4、5、6、7或8元环；
-Rb为氢或可以与Ra合在一起以形成含有1个N原子的取代或未取代的不饱和4、5、6、7或8元环；
-每个R1、R3、R4和R6独立地选自氢、卤素、-OH、-OR10、-SH、-SR10、-S(O)R11、-S(O)2R11、-SO2NR12R13、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NHC(O)R10、-NHS(O)2R10、-NHC(O)NR12R13、-NR10C(O)R10、-NR10S(O)2R10、-NR10C(O)NR12R13、-NR12R13、氰基、-COOH、-COOR10、-C(O)NR12R13、-C(O)R11、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基、杂环-亚炔基；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基在(亚)烷基、(亚)烯基或(亚)炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N原子；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基可未被取代或被Z取代；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-R2选自氢、烷基、烯基和炔基；
-R5选自卤素、-OH、-OR10、-SH、-SR10、-S(O)R11、-S(O)2R11、-SO2NR12R13、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NHC(O)R10、-NHS(O)2R10、-NHC(O)NR12R13、-NR10C(O)R10、-NR10S(O)2R10、-NR10C(O)NR12R13、-NR12R13、氰基、-COOH、-COOR10、-C(O)NR12R13、-C(O)R11、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基、杂环-亚炔基；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基在(亚)烷基、(亚)烯基或(亚)炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N原子；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基可未被取代或被Z取代；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-n选自0、1或2；
-L独立地选自不存在、-O-、-NH-、-NR10-、C1-6亚烷基、C1-6亚烯基、C1-6亚炔基；
＊其中每个所述C1-6亚烷基、C1-6亚烯基或C1-6亚炔基任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自由O、S和N组成的杂原子，且其中每个所述C1-6亚烷基、C1-6亚烯基或C1-6亚炔基可以未被取代或被取代；
＊且其中所述C1-6亚烷基、C1-6亚烯基或C1-6亚炔基的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-B代表选自环烷基、环烯基、环炔基、芳基和杂环的环状结构；
-m选自0、1、2、3、4和5；
-R8独立地选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、-OH、-OR10、-SH、-SR10、-S(O)R11、-S(O)2R11、-SO2NR12R13、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NHC(O)R10、-NHS(O)2R10、-NHC(O)NR12R13、-NR10C(O)R10、-NR10S(O)2R10、-NR10C(O)NR12R13、-NR12R13、氰基、-COOH、-COOR10、-C(O)NR12R13、-C(O)R11；
＊其中所述烷基、烯基和炔基任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N原子；
＊且其中所述烷基、烯基和炔基可未被取代或被Z取代；
＊且其中所述烷基、烯基和炔基的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-每个Z独立地选自卤素、-OH、-OR10、-SH、-SR10、-S(O)R11、-S(O)2R11、-SO2NR12R13、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NHC(O)R10、-NHS(O)2R10、-NHC(O)NR12R13、-NR10C(O)R10、-NR10S(O)2R10、-NR10C(O)NR12R13、-NR12R13、氰基、-COOH、-COOR10、-C(O)NR12R13、-C(O)R11；
-每个Z1独立地选自氢、烷基和Z；
-每个R10独立地选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基在(亚)烷基、(亚)烯基或(亚)炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-每个R101独立地选自氢和R10；
-每个R11独立地选自羟基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基在(亚)烷基、(亚)烯基或(亚)炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-每个R12和R13独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基在(亚)烷基、(亚)烯基或(亚)炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
＊且其中R12和R13可以合在一起以形成未取代或取代的(5-、6-或7-元)杂环，
且每个X、Y、T、W和V独立地选自-CZ1H-、-CZ1-、-C-、-N-、NR101、-O-、-S-或-CO-，且与虚线一起形成具有以下结构式之一的环中的一个：(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IVa)、(Va)、(VIa)、(VIIa)、(VIIIa)、(IXa)、(Xa)、(XIa)、(XIIa)、(XIIIa)、(XIVa)、(XVa)、(XVIa)、(XVIIa)、(XVIIIa)、(XIXa)、(XXa)、(XXIa)、(XXIIa)、(XXIIIa)或(XXIVa)，
Figure BDA0000118729800000991
其中式(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IVa)、(Va)、(VIa)、(VIIa)、(VIIIa)、(IXa)、(Xa)、(XIa)、(XIIa)、(XIIIa)、(XIVa)、(XVa)、(XVIa)、(XVIIa)、(XVIIIa)、(XIXa)、(XXa)、(XXIa)、(XXIIa)、(XXIIIa)、(XXIVa)的左侧连接到Q且其右侧连接到L。
本发明的另一方面提供根据式(BB1)的化合物和其异构体(尤其是立体异构体、对映异构体或互变异构体)、溶剂合物、水合物、盐(尤其是药学上可接受的盐)或前药，
Figure BDA0000118729800001001
其中：
-每条虚线各自代表任选的双键，其中选自这5条虚线中的最多2条虚线为双键；
-E1独立地选自CR1和N；
-E2独立地选自NR2和O；
-E3独立地选自CR3和N；
-Ra为氢或可以与Rb合在一起以形成含有1个N原子的取代或未取代的4、5、6、7或8元环，优选为哌啶环；
-Rb为氢或可以与Ra合在一起以形成含有1个N原子的取代或未取代的4、5、6、7或8元环，优选为哌啶环；
-Q独立地选自NRb-C(O)、C(O)和C(O)NH；
-每个R1、R3、R4、R5和R6独立地选自氢、卤素、-OH、-OR10、-SH、-SR10、-S(O)R11、-S(O)2R11、-SO2NR12R13、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NHC(O)R10、-NHS(O)2R10、-NHC(O)NR12R13、-NR10C(O)R10、-NR10S(O)2R10、-NR10C(O)NR12R13、-NR12R13、氰基、-COOH、-COOR10、-C(O)NR12R13、-C(O)R11、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基、杂环-亚炔基；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基在(亚)烷基、(亚)烯基或(亚)炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N原子；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基可未被取代或被Z取代；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-R2选自氢、烷基、烯基和炔基；
-n选自0、1或2；
-每个X、Y、T、W和V独立地选自-CZ1H-、-CZ1-、-C-、-N-、NR101、-O-、-S-或-CO-，其中X、Y、T、W或V中的至少一个选自-CZ1H-或-CZ1-或-C1-；
-L独立地选自不存在、-O-、-NH-、-NR10-、C1-6亚烷基、C1-6亚烯基、C1-6亚炔基；
＊其中每个所述C1-6亚烷基、C1-6亚烯基或C1-6亚炔基任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自由O、S和N组成的杂原子，且其中每个所述C1-6亚烷基、C1-6亚烯基或C1-6亚炔基可以未被取代或被取代；
＊且其中所述C1-6亚烷基、C1-6亚烯基或C1-6亚炔基的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-B代表选自环烷基、环烯基、环炔基、芳基和杂环的环状结构；
-m选自0、1、2、3、4和5；
-R8独立地选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、-OH、-OR10、-SH、-SR10、-S(O)R11、-S(O)2R11、-SO2NR12R13、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NHC(O)R10、-NHS(O)2R10、-NHC(O)NR12R13、-NR10C(O)R10、-NR10S(O)2R10、-NR10C(O)NR12R13、-NR12R13、氰基、-COOH、-COOR10、-C(O)NR12R13、-C(O)R11，
＊其中所述烷基、烯基和炔基任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N原子；
＊且其中所述烷基、烯基和炔基可未被取代或被Z取代；
＊且其中所述烷基、烯基和炔基的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-每个Z独立地选自卤素、-OH、-OR10、-SH、-SR10、-S(O)R11、-S(O)2R11、-SO2NR12R13、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NHC(O)R10、-NHS(O)2R10、-NHC(O)NR12R13、-NR10C(O)R10、-NR10S(O)2R10、-NR10C(O)NR12R13、-NR12R13、氰基、-COOH、-COOR10、-C(O)NR12R13、-C(O)R11；
-每个Z1独立地选自氢、烷基和Z；
-每个R10独立地选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基在(亚)烷基、(亚)烯基或(亚)炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-每个R101独立地选自氢和R10；
-每个R11独立地选自羟基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基在(亚)烷基、(亚)烯基或(亚)炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-每个R12和R13独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基在(亚)烷基、(亚)烯基或(亚)炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
＊且其中R12和R13可以合在一起以形成未取代或取代的(5-、6-或7-元)杂环。
在本发明的该方面的一个具体实施方案中，所述化合物具有根据式(BB2)、(BB3)、(BB4)、(BB5)、(BB6)或(BB7)的结构，
Figure BDA0000118729800001031
Figure BDA0000118729800001041
Figure BDA0000118729800001051
由此所有变量都与对于式(BB1)所规定的一样。
在本发明的该方面的一个更具体实施方案中，每个X、Y、T、W和V独立地选自-CZ1H-、-CZ1-、-C-、-N-、NR101、-O-、-S-或-CO-，且与虚线一起形成具有结构式(Ib)、(IIb)、(IIIb)、(IVb)或(Vb)之一的环中的一个。
Figure BDA0000118729800001052
在一个具体实施方案中，本发明提供用作药物、更具体地用于预防或治疗神经退化性病症(诸如统称为tau蛋白病的病症和以细胞毒素α-突触核蛋白淀粉状蛋白生成为特征的病症)的如本文所述的式(BB1)、(BB2)、(BB3)、(BB4)、(BB5)、(BB6)和(BB7)及其实施方案的化合物。本发明还提供如本文所述的式(BB1)、(BB2)、(BB3)、(BB4)、(BB5)、(BB6)和(BB7)及其实施方案的化合物的药物组合物及通过使用所述式(BB1)、(BB2)、(BB3)、(BB4)、(BB5)、(BB6)和(BB7)及其实施方案的化合物来治疗或预防神经退化性病症的方法。
本发明的另一方面提供根据式(CC1)的化合物和其异构体(尤其是立体异构体、对映异构体或互变异构体)、溶剂合物、水合物、盐(尤其是药学上可接受的盐)或前药，
Figure BDA0000118729800001061
其中：
-每条虚线各自代表任选的双键，其中选自这5条虚线中的最多2条虚线为双键；
-每个G1、G2、G3和G4独立地选自N、NRc3、O、CHRc3和CRc3，其中G1、G2、G3和G4中的至少两个选自N、NRc3和O，而G1、G2、G3和G4中的另外两个选自CHRc3和CRc3；
-每个Rc3选自氢和烷基；
-R5独立地选自卤素、-OH、-OR10、-SH、-SR10、-S(O)R11、-S(O)2R11、-SO2NR12R13、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NHC(O)R10、-NHS(O)2R10、-NHC(O)NR12R13、-NR10C(O)R10、-NR10S(O)2R10、-NR10C(O)NR12R13、-NR12R13、氰基、-COOH、-COOR10、-C(O)NR12R13、-C(O)R11、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基、杂环-亚炔基；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基在(亚)烷基、(亚)烯基或(亚)炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N原子；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基可未被取代或被Z取代；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-q选自0、1、2或3，优选q为0或1；
-E选自氢、卤素、-OH、-OR10、-SH、-SR10；三氟甲氧基、-NHC(O)R10、-NHS(O)2R10、-NHC(O)NR12R13、-NR10C(O)R10、-NR10S(O)2R10、-NR10C(O)NR12R13、-NR12R13；
-每个R10独立地选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基在(亚)烷基、(亚)烯基或(亚)炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-每个R12和R13独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基在(亚)烷基、(亚)烯基或(亚)炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
＊且其中R12和R13可以合在一起以形成未取代或取代的(5-、6-或7-元)杂环，
-每个R1c和R2c独立地选自氢、卤素、烷基、烯基或炔基。
在本发明的该方面的一个具体实施方案中，每个G1、G2、G3和G4独立地选自N、NRc3、O、CHRc3和CRc3，且与虚线一起形成具有结构式(Ic)、(IIc)、(IIIc)、(IVc)或(Vc)之一的环中的一个：
Figure BDA0000118729800001081
本发明的该方面的一个具体实施方案提供根据式(CC2)的化合物和其异构体(尤其是立体异构体、对映异构体或互变异构体)、溶剂合物、水合物、盐(尤其是药学上可接受的盐)或前药，
Figure BDA0000118729800001082
其中：
-R5独立地选自卤素、-OH、-OR10、-SH、-SR10、-S(O)R11、-S(O)2R11、-SO2NR12R13、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NHC(O)R10、-NHS(O)2R10、-NHC(O)NR12R13、-NR10C(O)R10、-NR10S(O)2R10、-NR10C(O)NR12R13、-NR12R13、氰基、-COOH、-COOR10、-C(O)NR12R13、-C(O)R11、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基、杂环-亚炔基；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基在(亚)烷基、(亚)烯基或(亚)炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N原子；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基可未被取代或被Z取代；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-q选自0、1、2或3，优选q为0或1；
-E选自氢、卤素、-OH、-OR10、-SH、-SR10、三氟甲氧基、-NHC(O)R10、-NHS(O)2R10、-NHC(O)NR12R13、-NR10C(O)R10、-NR10S(O)2R10、-NR10C(O)NR12R13、-NR12R13；
-每个R10独立地选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基在(亚)烷基、(亚)烯基或(亚)炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-每个R12和R13独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基在(亚)烷基、(亚)烯基或(亚)炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
＊且其中R12和R13可以合在一起以形成未取代或取代的(5-、6-或7-元)杂环；
-每个R1c和R2c独立地选自氢、卤素、烷基、烯基或炔基。
在本发明的本发明方面的一个具体实施方案中，E选自氢、-OH、-NR12R13(优选NH2、NHMe、N(甲基)2、NH-乙基或N(乙基)2)、-O-烷基、NHC(O)O-烷基。
在一个具体实施方案中，每个R1c和R2c独立地选自氢、卤素或烷基，更特别地为氢。
在一个具体实施方案中，R5选自氢、卤素和烷基(更优选为C1-6烷基，更优选为甲基)。
在一个具体实施方案中，本发明提供用作药物、更具体地用于预防或治疗神经退化性病症(诸如统称为tau蛋白病的病症和以细胞毒素α-突触核蛋白淀粉状蛋白生成为特征的病症)的本文所述的式(CC1)和(CC2)及其实施方案的化合物。本发明还提供本文所述的式(CC1)和(CC2)及其实施方案的化合物的药物组合物和通过使用所述式(CC1)和(CC2)及其实施方案的化合物治疗或预防神经退化性病症的方法。
在一个具体实施方案中，本发明提供用作用于预防或治疗神经退化性病症(诸如统称为tau蛋白病的病症和以细胞毒素α-突触核蛋白淀粉状蛋白生成为特征的病症)的药物的本文所述的化合物。本发明还提供本文所述的化合物的药物组合物和用于治疗或预防神经退化性病症的方法。
除非另有说明，否则如本文使用的术语“tau蛋白病”是指以TAU蛋白质的功能障碍(例如由所述蛋白质的不溶性聚结物或聚合物所显现)为特征的疾病。这类疾病包括但不限于阿尔茨海默氏病、皮克病、皮质基底核退化病、渐进性核上麻痹、额颞痴呆和帕金森综合症(与染色体17有关，FTDP-17)。
除非另有说明，否则如本文使用的术语“α-共核蛋白病”是指以存在不溶性α-突触核蛋白聚合物或聚结物的细胞内和/或细胞外病理学沉积为特征的疾病。这类疾病包括但不限于帕金森氏病、弥漫性路易体病、外伤性脑损伤、肌萎缩性侧索硬化、尼-皮二氏病、哈-斯二氏综合征、唐氏综合征、神经轴突性营养不良和多系统萎缩症。
除非另有说明，否则术语“神经退化性病症”是指tau蛋白症和α-共核蛋白症，且由此包括但不限于阿尔茨海默氏病、皮克病、皮质基底核退化病、渐进性核上麻痹、额颞叶痴呆、帕金森综合症(与染色体17有关，FTDP-17)、帕金森氏病、弥漫性路易体病、外伤性脑损伤、肌萎缩性侧索硬化、尼-皮二氏病、哈-斯二氏综合征、唐氏综合征、神经轴突性营养不良和多系统萎缩症。
如本文使用的术语“帕金森氏病”是指以神经退化、特别是多巴胺能神经元退化为特征的慢性渐进性神经疾病。症状包括弯腰姿态、静止颤振、休止肌无力、曳行步态、说话障碍、运动困难和心理过程最后减慢和痴呆。
如本文使用的术语“阿尔茨海默氏病”(也称作阿尔茨海默病、阿尔茨海默型老年痴呆(SDAT)或简称阿尔茨海默氏)是指以具有记忆丧失为最主要(早期)症状的神经退化为特征的慢性渐进性神经疾病。随着疾病发展，症状包括精神错乱、烦躁和攻击行为、情绪波动、语言衰退、长期记忆丧失和由于患病者的敏感性下降引起的全身性退缩。
如本文使用的术语“神经保护”剂是指意欲用以预防神经退化的药物或化学药剂，包括减慢或阻止神经元退化的进展的药物。
本发明涉及具有合乎需要的生物性质(诸如对TAU引起的细胞毒性的抑制作用)的一组新型化合物。基于该抑制活性和这些化合物对神经细胞没有毒性的事实，这些衍生物可用于制造用于预防和/或治疗tau蛋白病的药物。所述新型化合物具有根据如本文所述的式及其实施方案的结构。
如本文关于药物组合物和组合制剂使用的术语“药学上可接受的载剂”或“药学上可接受的赋形剂”是指可以用其配制活性成分以便于将药物组合物或组合制剂应用或播散到待治疗的部位(例如通过溶解、分散或散布所述组合物)和/或便于在不削弱所述组合物的疗效的情况下储存、运输或操作的任何材料或物质。所述药学上可接受的载剂可以为固体或液体或气体，所述气体已被压缩以形成液体，即，本发明的组合物可以适当地作为浓缩物、乳剂、溶液剂、颗粒剂、粉剂、喷雾剂、气雾剂、丸剂或散剂使用。
本领域的技术人员熟知适用于所述药物组合物及其制剂中的合适药学载剂。虽然由于本发明的衍生物的水溶性通常低或很低，使得在本发明内对药学载剂的选择没有特定限制，但考虑到预期时间释放曲线，将特别注意选择可以帮助恰当地配制本发明的衍生物的合适载剂组合。合适的药学载剂包括添加剂，诸如润湿剂、分散剂、粘着剂、粘合剂、乳化剂或表面活性剂、增稠剂、络合剂、胶凝剂、溶剂、涂料、抗菌剂和抗真菌剂(例如苯酚、山梨酸、氯代丁醇)、等渗剂(诸如糖或氯化钠)等，条件是其符合药学实践，即载剂和添加剂不会对哺乳动物产生永久性损伤。
可以按任何已知方式制备本发明的药物组合物，例如通过在有选定的载剂材料和(在适当的情况下)其它添加剂(诸如表面活性剂)的情况下以一步或多步程序均质混合、溶解、喷雾-干燥、涂布和/或研磨活性成分来制备，也可以通过微粉化来制备，例如考虑到获得以通常具有约1-10μm的直径的微球形式，即，制造用于受控或持续释放生物学活性成分的微囊剂。
本发明的这些新型化合物可以通过在实施例中进一步举例说明的以下方法制备。
本发明的化合物可以在使用本领域的技术人员熟知的一系列化学反应的同时补充用于制备所述化合物的方法来制备且进一步举例说明。进一步描述的方法仅作为实例且决不是想要限制本发明的范围。
本发明的化合物可以根据以下通用程序制备：
方案1：
Figure BDA0000118729800001121
方案1：R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、L、B、n、m和LG全都如对于本发明的化合物及其实施方案和式所述。
式I的中间体为市售的或通过本领域的技术人员已知或如在以下实施例中所陈述的程序合成。更详细的信息可以在以下参考文献(例如Journal of Fluorine Chemistry，127(9)，1256-1260，2006；MedicinalChemistry，3(6)，561-571，2007；WO 2006007542；J.Org.Chem.，71(18)，7028-7034，2006；Organic Letters，4(16)，2613-2615，2002；TetrahedronLetters，43(5)，787-790，2002；Synlett，8，1311-1315，2005；Journal of theAmerican Chemical Society，130(12)，3853-3865，2008；Journal ofMedicinal Chemistry，49(21)，6408-6411，2006；Journal of MedicinalChemistry，47(15)，3823-3842，2004...)中找到。式I的中间体与式II-A的中间体(市售的或通过本领域的技术人员已知或如在以下实施例中所陈述的程序合成)通过本领域的技术人员已知或如在以下实施例中所陈述的程序的缩合提供式III-A的化合物。按类似的方式，式I的中间体与式IV-A的中间体(市售的或通过本领域的技术人员已知或如在以下实施例中所陈述的程序合成)通过本领域的技术人员已知或如在以下实施例中所陈述的程序的缩合提供式VI-A的化合物，所述式VI-A的化合物随后可以用式V的中间体的合适前体通过本领域的技术人员已知或如在以下实施例中所陈述的程序转化为式II-A的化合物。
这些策略可以适于合成任何5元环体系(例如呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、噁唑、噁二唑、异噁唑、异噻唑、噻唑、三唑、吡唑、吡咯烷、吡咯烷酮、咪唑啉...)且不限于这些实例。
5-取代的异噁唑-3-甲酰胺衍生物的合成
这类化合物可以按照下文概述的通用程序来制备。
方案2：
方案2：R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、L、B、n、m和LG全都如对于本发明的化合物及其实施方案和式所述。
通式III的化合物可以通过使通式I的化合物(市售的或通过本领域的技术人员已知或如在以下实施例中所陈述的程序合成)与通式II的化合物在偶联剂(例如亚硫酰氯、DCC、EDCI、HATU、PyBop...)存在下按照本领域的技术人员已知或如在以下实施例中所陈述的标准程序反应来制备。通式III的化合物也可以通过本领域的技术人员已知或如在以下实施例中所陈述的程序由具有通式VI的中间体和具有通式V的中间体的合适前体来制备。下文描述具有通式II和IV的中间体的制备。
方案3：
Figure BDA0000118729800001141
方案3：R8、L、B、m和LG全都如对于本发明的化合物及其实施方案和式所述。
使通式VII或IX的中间体(市售的或通过本领域的技术人员已知或如在以下实施例中所陈述的程序合成)(其中R为酯保护基团，诸如甲基或乙基，且其中LG为离去基团，所述离去基团仅选自卤素(例如氯、溴或碘))与通式VIII的中间体(市售的或通过本领域的技术人员已知或如在以下实施例中所陈述的程序合成)在碱(例如DABCO、NaHCO3...)存在下在从室温升到90℃的温度下在极性质子和/或非质子溶剂(例如EtOH、H2O、乙酸乙酯...)中反应，以提供通式X的中间体。可能需要加压的反应容器(ace压力管)来进行这一反应。最后在本领域的技术人员已知或如在以下实施例中所陈述的标准碱性水解条件下使中间体X转化为所需的通式II的中间体。
或者，也可以按照方案4中描绘的程序来制备通式II和IV的中间体。
方案4：
Figure BDA0000118729800001142
方案4：R8、L、B、m和LG全都如对于本发明的化合物及其实施方案和式所述。
如在方案4中所概述，中间体II和IV的制备以使用通式XII的相同关键中间体为基础。这些中间体XII可以通过使中间体VII(市售的或通过本领域的技术人员已知或如在以下实施例中所陈述的程序合成)(其中R为酯保护基团，诸如甲基或乙基)与通式XI的中间体(市售的或通过本领域的技术人员已知或如在以下实施例中所陈述的程序合成)在碱(例如DABCO、NaHCO3...)存在下在从室温升到90℃的温度下在极性质子和/或非质子溶剂(例如EtOH、H2O、乙酸乙酯...)中反应来获得。按类似方式，具有通式XII的中间体也可以在碱(例如DABCO、NaHCO3...)存在下在从室温升到90℃的温度下在极性质子和/或非质子溶剂(例如EtOH、H2O、乙酸乙酯......)中由中间体VII和通式XIII的中间体提供通式XIV的新中间体来制备。用本领域的技术人员已知或如在以下实施例中所陈述的传统方法将这些中间体XIV转化为所需的式XII的中间体。随后将中间体XII呈递到标准碱性水解条件下以提供所需的中间体IV。或者，中间体XII与中间体V的合适前体通过本领域的技术人员已知或如在以下实施例中所陈述的程序的偶合提供式XV的中间体，使所述式XV的中间体水解得到式II的中间体。
5-取代的-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺衍生物的合成
这类化合物可以按照下文在方案5中所概述的通用程序来制备。
方案5：
Figure BDA0000118729800001151
方案5：R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、L、B、n、m和LG全都如对于本发明的化合物及其实施方案和式所述。
将中间体XVI(市售的或通过本领域的技术人员已知或如在以下实施例中所陈述的程序合成)(其中R为酯保护基团，诸如甲基或乙基)与通式XVII的中间体(市售的或通过本领域的技术人员已知或如在以下实施例中所陈述的程序合成)(其中LG为离去基团，所述离去基团仅选自卤素)在碱(例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶...)存在下在从-10℃升到室温的温度下在极性非质子溶剂(例如二氯甲烷、DMF...)中进行缩合，得到中间体XVIII，所述中间体XVIII通过在高温(最优选120℃)下在碱(诸如吡啶)存在下加热而直接转化为式XIX的中间体。使酯保护基团R在标准碱性条件下水解且使式XX的中间体与中间体I按照本领域的技术人员已知或如在以下实施例中所陈述的程序反应，提供所需的式XXI的化合物。
5-取代的-4，5-二氢异噁唑-3-甲酰胺衍生物的合成
方案6：
方案6：R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、L、B、n和m全都如对于本发明的化合物及其实施方案和式所述。
将中间体VII(市售的或通过本领域的技术人员已知或如在以下实施例中所陈述的程序合成)(其中R为酯保护基团，诸如甲基或乙基)与通式XXII的中间体(市售的或通过本领域的技术人员已知或如在以下实施例中所陈述的程序合成)在碱(例如DABCO、NaHCO3...)存在下在从室温升到90℃的温度下在极性质子和/或非质子溶剂(例如EtOH、H2O、乙酸乙酯...)中进行缩合，得到式XXIII的中间体。使酯保护基团R在标准碱性条件下水解且使式XXIV的中间体与中间体I按照本领域的技术人员已知或如在以下实施例中所陈述的程序反应以提供所需的式XXV的化合物。
3-取代的-4，5-二氢异噁唑-5-甲酰胺衍生物的合成
方案7：
Figure BDA0000118729800001171
方案7：R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、L、B、n、m和LG全都如对于本发明的化合物及其实施方案和式所述。
将中间体XXVI(市售的或通过本领域的技术人员已知或如在以下实施例中所陈述的程序合成)(其中R为酯保护基团，诸如甲基或乙基)与通式XXVII的中间体(市售的或通过本领域的技术人员已知或如在以下实施例中所陈述的程序合成)(且其中LG为离去基团，所述离去基团仅选自卤素(例如氯、溴和碘))在碱(例如DABCO、NaHCO3...)存在下在从室温升到90℃的温度下在极性质子和/或非质子溶剂(例如EtOH、H2O、乙酸乙酯...)中进行缩合，得到式XXVIII的中间体。使酯保护基团R在标准碱性条件下水解且使式XXIX的中间体与中间体I按照本领域的技术人员已知或如在以下实施例中所陈述的程序反应以提供所需的式XXX的化合物。
4-取代的-4，5-二氢异噁唑-3-甲酰胺衍生物的合成
方案8：
方案8：R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、L、B、n、m和LG全都如对于本发明的化合物及其实施方案和式所述。
将中间体XXXI(市售的或通过本领域的技术人员已知或如在以下实施例中所陈述的程序合成)与通式XXXII的中间体(市售的或通过本领域的技术人员已知或如在以下实施例中所陈述的程序合成)(且其中R为酯保护基团，诸如甲基或乙基且LG为离去基团，所述离去基团仅选自卤素)在碱(例如三乙胺、吡啶...)存在下在从-10℃升到室温的温度下在极性非质子溶剂(例如二氯甲烷、DMF、THF...)中进行缩合，得到式XXXIII的中间体。使酯保护基团R在标准碱性条件下水解且使式XXXIV的中间体与中间体I按照本领域的技术人员已知或如在以下实施例中所陈述的程序反应以提供式XXXV的中间体。随后使中间体XXXV经受脱水条件(例如，伯吉斯试剂(burgess reagent)；见J.Med.Chem.，51(7)，2321-25，2008)以获得所需的通式XXXVI的化合物。
5-取代的-噁唑-2-甲酰胺衍生物的合成
方案9：
Figure BDA0000118729800001191
方案9：R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、L、B、n、m和LG全都如对于本发明的化合物及其实施方案和式所述。
将中间体XXXVII(市售的或通过本领域的技术人员已知或如在以下实施例中所陈述的程序合成)与通式XXXII的中间体(市售的或通过本领域的技术人员已知或如在以下实施例中所陈述的程序合成)(且其中R为酯保护基团，诸如甲基或乙基且LG为离去基团，所述离去基团仅选自卤素)在碱(例如三乙胺、吡啶......)存在下在从-10℃升到50℃的温度下在极性非质子溶剂(例如二氯甲烷、DMF、THF......)中进行缩合，得到式XXXVIII的中间体。随后使这些中间体经受优选在高温(90至110℃)下进行的脱水条件(例如POCl3)以获得所需的中间体XXXIX。使酯保护基团R在标准碱性条件下水解且使式XL的中间体与中间体I按照本领域的技术人员已知或如在以下实施例中所陈述的程序反应以提供式XLI的中间体。
1-取代的-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺衍生物的合成
方案10：
Figure BDA0000118729800001201
方案10：R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、L、B、n和m全都如对于本发明的化合物及其实施方案和式所述。
将中间体XLII(市售的)与通式XLIII的中间体(市售的或通过本领域的技术人员已知或如在以下实施例中所陈述的程序合成)在极性质子溶剂(最优选为乙醇)中在高温(最优选100℃)下在微波照射下进行缩合，得到式XLIV的中间体。使这些中间体XL与中间体I按照本领域的技术人员已知或如在以下实施例中所陈述的程序反应以提供式XLV的中间体。
1-取代的-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺衍生物的合成
具有通式LT的化合物的制备以关键中间体IL的合成为基础且描绘在方案11中。
方案11：
方案11：R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、L、B、n、m和LG全都如对于本发明的化合物及其实施方案和式所述。
将中间体XLVI(市售的或通过本领域的技术人员已知或如在以下实施例中所陈述的程序合成)与式XLVII的中间体(其中R为酯保护基团，诸如甲基或乙基)且在叠氮化钠存在下在极性质子溶剂混合物(例如丙醇、叔丁醇、H2O...)中且在铜基催化剂下进行缩合，得到所需的具有式IL的中间体。类似地，将中间体XLVIII(市售的或通过本领域的技术人员已知或如在以下实施例中所陈述的程序合成)与式XLVII的中间体(其中R为酯保护基团，诸如甲基或乙基)且在极性质子溶剂混合物(例如丙醇、叔丁醇、H2O...)中且在铜基催化剂下进行缩合，得到所需的具有式IL的中间体。使酯保护基团R在标准碱性条件下水解且使式L的中间体与中间体I按照本领域的技术人员已知或如在以下实施例中所陈述的程序反应以提供式LI的中间体。
1-取代的-2-氧代吡咯烷-4-甲酰胺衍生物的合成
方案12：
Figure BDA0000118729800001221
方案12：R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、L、B、n和m全都如对于本发明的化合物及其实施方案和式所述。
将如在以下参考文献(ARKIVOC，(XV)，303-314，2007)中所述的中间体LII(市售的)与通式XLIII的中间体(市售的或通过本领域的技术人员已知或如在以下实施例中所陈述的程序合成)在极性质子溶剂(最优选H2O)中在高温(最优选100℃)下进行缩合，得到式LIII的中间体。使这些中间体LIII与中间体I按照本领域的技术人员已知或如在以下实施例中所陈述的程序反应以提供式LIV的中间体。
1-取代的-吡咯烷-3-甲酰胺衍生物的合成
方案13：
Figure BDA0000118729800001222
方案13：R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、L、B、n和m全都如对于本发明的化合物及其实施方案和式所述。
使式LIII的中间体在本领域的技术人员已知或如在以下实施例中所陈述的标准酯化程序下转化为式LV的中间体(其中R为酯保护基团，诸如甲基或乙基)。随后使来自中间体LV的内酰胺官能团在9-硼杂双环[3.3.1]壬烷(9-BBN)存在下在极性非质子溶剂(例如THF)中在从室温升到65℃(最优选65℃)的温度下还原，以获得所需的中间体LVI。更多信息可在以下参考文献(Tetrahedron Lett.，40，3673-76，1999；Tetrahedron，64(21)，4803-4816；2008)中找到。使酯保护基团R在标准碱性条件下水解且使式LVII的中间体与中间体I按照本领域的技术人员已知或如在以下实施例中所陈述的程序反应以提供式LVIII的中间体。
3-取代的-吡咯烷-1-甲酰胺衍生物的合成
方案14：
Figure BDA0000118729800001231
方案14：R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、L、B、n、m和LG全都如对于本发明的化合物及其实施方案和式所述。
将中间体I与式LIX的中间体(市售的或通过本领域的技术人员已知或如在以下实施例中所陈述的程序合成)(且其中R为酯保护基团，诸如甲基或乙基且LG为离去基团，所述离去基团仅选自卤素)在碱(例如三乙胺、吡啶...)存在下在从-10℃升到室温的温度下在极性非质子溶剂(例如二氯甲烷、DMF、THF...)中进行缩合，得到式LX的中间体。随后使这些中间体LX与式LXI的中间体(市售的或通过本领域的技术人员已知或如在以下实施例中所陈述的程序合成)反应以获得所需的具有式LXII的化合物。预先，可以通过用强碱(最优选NaH)在极性非质子溶剂(例如THF、DMF...)中在从0℃升到室温的温度下处理来使中间体LXI活化以增强胺的反应性。
5-取代的-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺衍生物的合成
方案15：
Figure BDA0000118729800001241
方案15：R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、L、B、n、m和LG全都如对于本发明的化合物及其实施方案和式所述。
将中间体I与通式XXXII的中间体(市售的或通过本领域的技术人员已知或如在以下实施例中所陈述的程序合成)(且其中R为酯保护基团，诸如甲基或乙基且LG为离去基团，所述离去基团仅选自卤素)在碱(例如三乙胺、吡啶...)存在下在从-10℃升到50℃的温度下在极性非质子溶剂(例如二氯甲烷、DMF、THF...)中进行缩合，得到式LXIII的中间体。使酯保护基团R在标准碱性条件下水解且使式LXIV的中间体转化为通式LXV的中间体。使这些中间体与式LXVI的酰肼衍生物(市售的或通过本领域的技术人员已知或如在以下实施例中所陈述的程序合成)在极性非质子溶剂(例如二氯甲烷、THF、DMF...)中在碱(例如三乙胺、K2CO3、吡啶...)存在下在从0℃升到室温的温度下反应以提供式LXVII的中间体，使所述式LXVII的中间体在对甲苯磺酰氯存在下进行环化反应以提供通式LXVIII的预期化合物。
3-取代的异噁唑-5-甲酰胺衍生物的合成
方案16：
Figure BDA0000118729800001251
方案16：R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、L、B、n、m和LG全都如对于本发明的化合物及其实施方案和式所述。
使通式XLVII的中间体(市售的或通过本领域的技术人员已知或如在以下实施例中所陈述的程序合成)(其中R为酯保护基团，诸如甲基或乙基)与通式LXIX的中间体(市售的或通过本领域的技术人员已知或如在以下实施例中所陈述的程序合成)(其中LG为离去基团，所述离去基团仅选自卤素)在碱(例如DABCO、NaHCO3...)存在下在从室温升到90℃的温度下在极性质子和/或非质子溶剂(例如EtOH、H2O、乙酸乙酯...)中反应以提供通式LXX的中间体。使酯保护基团R在标准碱性条件下水解且使式LXXI的中间体与中间体I按照本领域的技术人员已知或如在以下实施例中所陈述的程序反应以提供式LXXII的中间体。
实施例
出于说明本发明的目的提供以下实施例且决不应该解释为限制本发明的范围。
部分A代表化合物(中间体和最后化合物)的制备，而部分B代表药理学实施例。
在该实验部分中提到的所有预备的HPLC纯化都用以下系统进行：Waters 2489 UV/Visible Detector、Waters 2545 Binary Gradient Module、Waters Fraction Collector III和Waters Dual Flex Injector。
用装有X-Bridge C18，5μm，19×10mm Guard柱的X-Bridge PrepC18，100×19mm，5μm柱进行分离。
用下表中所述的方法进行洗脱，且将检测波长定为210nm和254nm。
溶剂A：在milliQ水中的10mM用于HPLC的超纯乙酸铵，通过用于HPLC的超纯氢氧化铵在pH 10下调节。
溶剂B：HPLC级的乙腈。
HPLC法1
Figure BDA0000118729800001261
HPLC法2
Figure BDA0000118729800001262
HPLC法3
溶剂A：在milliQ水中的0.1％的LC-MS级的甲酸。
溶剂B：HPLC级的乙腈。
Figure BDA0000118729800001271
HPLC法4
溶剂A：在milliQ水中的10mM用于HPLC的超纯乙酸铵，通过用于HPLC的超纯氢氧化铵在pH 10下调节。
溶剂B：HPLC级的乙腈。
Figure BDA0000118729800001272
HPLC法5
溶剂A：在milliQ水中的0.1％的LC-MS级的甲酸。
溶剂B：在HPLC级的乙腈中的0.1％的LC-MS级的甲酸。
Figure BDA0000118729800001273
Figure BDA0000118729800001281
本发明的示例性化合物示于表1(表1A和1B)中。
表1
表1A
Figure BDA0000118729800001282
Figure BDA0000118729800001291
Figure BDA0000118729800001301
Figure BDA0000118729800001311
Figure BDA0000118729800001321
Figure BDA0000118729800001331
Figure BDA0000118729800001341
Figure BDA0000118729800001351
Figure BDA0000118729800001371
Figure BDA0000118729800001381
Figure BDA0000118729800001391
Figure BDA0000118729800001401
Figure BDA0000118729800001411
Figure BDA0000118729800001421
表1B
Figure BDA0000118729800001431
Figure BDA0000118729800001451
Figure BDA0000118729800001461
Figure BDA0000118729800001471
部分A
中间体1：5-氯异噁唑-3-甲酸乙酯的制备
将三乙胺(13.12mL，90.73mmol)在1，1-二氯乙烯(75mL)中的混合物经2小时的时间加到在1，1-二氯乙烯(50mL)中的2-氯-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯(5.5g，36.29mmol)中，将反应混合物在室温下搅拌20分钟且在水(75mL)与二氯甲烷(75mL)之间分配。用二氯甲烷萃取水相，将再合并的有机层干燥，在减压下浓缩且粗物质通过硅胶快速层析(洗脱剂：在庚烷中的2％至20％的乙酸乙酯)纯化以提供2.5g的5-氯异噁唑-3-甲酸乙酯(39％)。
ESI/APCI(+)：176(M+H)。
1H NMR(CDCl3)δ6.61(s，1H)；4.46(q，2H)；1.42(t，3H)。
中间体2：5-氯异噁唑-3-甲酸的制备。
将乙基-5-氯异噁唑(1.5g，8.54mmol)加到氢氧化锂(10mL，2M，在水中)和二噁烷(10mL)的混合物中。将该反应混合物在室温下剧烈搅拌1小时且在减压下浓缩。使粗物质在乙酸乙酯与1M HCl之间分配，分离各相且用乙酸乙酯萃取水相。将再结合的有机物干燥，在减压下浓缩且无需进一步纯化即可使用1.2g粗物质(95％)。
中间体3：5-氯-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)异噁唑-3-甲酰胺的制备。
在室温下将2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙铵盐酸盐(1.3g，5.62mmol)、5-氯异噁唑-3-甲酸(0.912g，6.19mmol)、HATU(N，N，N′，N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸酯)(2.35g，6.19mmol)和N，N-二异丙基乙胺(2.6mL，14.06mmol)在DMF(15mL)中的混合物搅拌过夜且在减压下浓缩。将粗物质溶解于乙酸乙酯中，用水洗涤，干燥并在减压下浓缩。粗物质通过硅胶快速层析(洗脱剂：在二氯甲烷中的2％至20％的乙酸乙酯)纯化以提供5-氯-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)异噁唑-3-甲酰胺(0.204g，11％)。
ESI/APCI(+)：324(M+H)。
中间体4：5-(羟基甲基)异噁唑-3-甲酸乙酯的制备。
向在Ace压力管中的炔丙醇(1.0mL，16.76mmol)和2-硝基乙酸乙酯(3.79mL，33.52mmol)在乙醇(23.5mL)中的混合物中加入1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO，0.194g，1.68mmol)。在80℃下加热该管72小时。在冷却之后，蒸干混合物且残余物通过硅胶快速层析(洗脱剂：在二氯甲烷中的0至6％的甲醇)纯化以产生2.32g(81％)为油状物的5-(羟基甲基)异噁唑-3-甲酸乙酯。
ESI/APCI(+)：172(M+H)。
中间体5：5-(羟基甲基)异噁唑-3-甲酸的制备。
在室温下搅拌5-(羟基甲基)异噁唑-3-甲酸乙酯(1.5g，8.76mmol)与1M氢氧化钠(18mL，18mmol)的混合物3.5小时。加入盐水(40mL)且通过加入6N盐酸将溶液的pH调节到2。用8×60mL乙酸乙酯萃取酸性溶液。通过硫酸镁干燥有机萃取物。蒸发溶剂生成1.20g(95％)为白色固体的5-(羟基甲基)异噁唑-3-甲酸，其无需进一步纯化即可使用。
中间体6：5-(溴甲基)异噁唑-3-甲酸乙酯的制备。
方法1
向三苯基膦(4.34g，16.39mmol)在THF(50mL)中的溶液中加入四溴化碳(5.44g，16.39mmol)且在室温下搅拌所得混合物15分钟。向该绿色悬浮液中加入5-(羟基甲基)异噁唑-3-甲酸乙酯(1.87g，10.93mmol)在THF(10mL)中的溶液且在室温下搅拌所得反应混合物过夜。通过过滤除去固体物质。在减压下浓缩滤液且残余物通过硅胶快速层析(洗脱剂：在庚烷中的15％至100％的二氯甲烷)纯化以提供1.73g(68％)为固体的5-(溴甲基)异噁唑-3-甲酸乙酯。
方法2
在室温下向3-溴丙-1-炔(15.2mL，141mmol)、碳酸氢钠(11.95g，141mmol)、乙酸乙酯(400mL)和水(4mL)的混合物中逐滴加入2-氯-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯(11g，70.41mmol)在乙酸乙酯(60mL)中的溶液。在室温下搅拌混合物24小时且将固体通过过滤除去并用乙酸乙酯洗涤。在减压下浓缩滤液且残余物通过硅胶快速层析(洗脱剂：在庚烷中的15％至100％的二氯甲烷)纯化以提供14.38g(87％)为白色固体的5-(溴甲基)异噁唑-3-甲酸乙酯。
ESI/APCI(+)：234(M+H)。
1H NMR(CDCl3)6.74(s，1H)；4.50(s，2H)；4.45(q，2H)；1.42(t，3H)。
中间体7：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(氯甲基)异噁唑-3-甲酰胺的制备。
将亚硫酰氯(0.5mL，7.26mmol)加到5-(羟基甲基)异噁唑-3-甲酸(0.207g，7.26mmol)的混合物中且在80℃下搅拌72小时。将所得溶液在减压下浓缩且将粗物质溶解于二氯甲烷(5mL)中并加到2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.370g，1.60mmol)和三乙胺(0.524mL，3.62mmol)在二氯甲烷(5mL)中的混合物中。将所得溶液在室温下搅拌20分钟，在减压下浓缩且粗物质通过硅胶快速层析(洗脱剂：在二氯甲烷中的2％至20％的乙酸乙酯)纯化以提供0.088g(22％)的N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(氯甲基)异噁唑-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：338(M+H)。
中间体8：5-(溴甲基)-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)异噁唑-3-甲酰胺的制备。
向三苯基膦(1.35g，5.16mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入四溴化碳(1.71g，5.16mmol)且在室温下搅拌所得混合物10分钟。向该绿色悬浮液中加入N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-羟基甲基)异噁唑-3-甲酰胺(1.10g，3.44mmol)在THF(10mL)中的溶液且在室温下搅拌所得反应混合物过夜。在减压下浓缩反应混合物且残余物通过硅胶快速层析(洗脱剂：在二氯甲烷中的2％至10％的乙酸乙酯)纯化以提供0.900g(68％)为固体的5-(溴甲基)-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)异噁唑-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：382(M+H)，404(M+Na)。
中间体9：5-(乙氧基甲基)异噁唑-3-甲酸的制备。
向5-(溴甲基)异噁唑-3-甲酸乙酯(0.680g，2.91mmol)在1M氢氧化钠(6.4mL，6.4mmol)水溶液中的油性悬浮液中加入1mL乙醇。油性悬浮液立即转变成白色固体悬浮液。在室温下搅拌该混合物过夜。通过加入6N盐酸将溶液的pH调节在2和3之间。用乙酸乙酯萃取溶液。将有机萃取物通过硫酸镁干燥并蒸发以提供0.189g(38％)为白色固体的5-(乙氧基甲基)异噁唑-3-甲酸，其直接用于下一步骤。
中间体10：5-(3-氟苄基)异噁唑-3-甲酸乙酯的制备。
将1，2-二甲氧基乙烷(8mL)和水(2mL)加到5-(溴甲基)异噁唑-3-甲酸乙酯(0.710g，3.03mmol)、3-氟苯基硼酸(0.481g，3.34mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.176g，0.151mmol)和碳酸钠(0.646g，6.07mmol)的混合物中。将混合物在微波炉中在130℃下照射15分钟并使其蒸发。使残余物在二氯甲烷(30mL)与盐水(20mL)之间分配。分离并浓缩有机层。残余物通过硅胶快速层析(洗脱剂：在庚烷中的15％至100％的二氯甲烷)纯化以提供0.460g(61％)为黄色油的5-(3-氟苄基)异噁唑-3-甲酸乙酯。
ESI/APCI(+)：250(M+H)，272(M+Na)。
中间体11：5-(3-氟苄基)异噁唑-3-甲酸的制备。
向5-(3-氟苄基)异噁唑-3-甲酸乙酯(0.688g，2.82mmol)和1M氢氧化钠(10.5mL，10.5mmol)的混合物中加入乙醇(3mL)。将混合物在室温下搅拌过夜且在减压下浓缩以除去乙醇。通过加入6N盐酸使水溶液酸化到pH 0至1。所形成的沉淀物通过过滤收集且将其干燥。获得0.5026g(82％)为白色固体的5-(3-氟苄基)异噁唑-3-甲酸，其直接用于下一步骤。
中间体12：3-(乙氧基羰基)异噁唑-5-甲酸的制备。
通过向H2SO4(8.1g)在水(25.5mL)中的溶液中加入6g氧化铬(VI)制备琼斯试剂(Jone ′s reagent)的2M溶液。在20分钟的时间内向在冰浴中的5-(羟基甲基)异噁唑-3-甲酸乙酯(4.00g，23.37mmol)在丙酮中的溶液中逐滴加入琼斯试剂(27.71mL，51.42mmol)。随后在室温下另外搅拌反应混合物3.5小时。加入5mL 2-丙醇且继续搅拌另1小时。溶液变为绿色。向反应混合物中加入盐水(60mL)和乙酸乙酯(150mL)且在分离之后，将有机层用亚硫酸氢钠水溶液(15g，在100mL H2O中)洗涤并用盐水(100mL)洗涤。通过硫酸镁干燥有机层。蒸发溶液以提供3.03g(70％)为白色固体的3-(乙氧基羰基)异噁唑-5-甲酸。
ESI/APCI(+)：142(M+H-CO2)。
ESI/APCI(-)：184(M-H)。
中间体13：5-(叔丁氧基羰基氨基)异噁唑-3-甲酸乙酯的制备。
在室温下向3-(乙氧羰基)异噁唑-5-甲酸(2.00g，10.80mmol)、三乙胺(1.74mL，12.42mmol)和叔丁醇(2.58mL，27.01mmol)在甲苯(25mL)中的溶液中加入叠氮磷酸二苯酯(2.74mL，12.42mmol)。在室温下搅拌溶液10分钟且在100℃下加热4小时。在蒸发之后，残余物通过硅胶快速层析(洗脱剂：在二氯甲烷中的1％至6％的乙酸乙酯)纯化以提供1.47g(53％)为白色固体的5-(叔丁氧基羰基氨基)异噁唑-3-甲酸乙酯。
ESI/APCI(+)：257(M+H)，279(M+Na)。
ESI/APCI(-)：255(M-H)。
中间体14：5-(叔丁氧基羰基氨基)异噁唑-3-甲酸的制备。
向5-(叔丁氧基羰基氨基)异噁唑-3-甲酸乙酯(1.44g，5.62mmol)中加入1M氢氧化钠(14.05mL，14.05mmol)且在室温下搅拌混合物2小时。通过加入6N盐酸使溶液酸化到pH 0至2。形成白色沉淀物。将悬浮液在冰浴中冷却5分钟且沉淀物通过过滤收集且干燥以提供1.03g白色固体。用(3×50mL)乙酸乙酯萃取滤液。将有机萃取物通过硫酸镁干燥并蒸发以提供0.191g白色固体。获得总共1.22g(95％)为白色固体的5-(叔丁氧基羰基氨基)异噁唑-3-甲酸，其直接用于下一步骤。
中间体15：5-环丙基异噁唑-3-甲酸乙酯的制备。
将乙炔基环丙烷(0.40mL，4.58mmol)、2-硝基乙酸乙酯(1.30mL，11.46mmol)和1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO，0.053g，0.458mmol)在乙醇(3mL)中的溶液在微波炉中在150℃下照射20分钟且随后蒸发。将残余物溶解于乙酸乙酯中且用水洗涤溶液。蒸发有机层且残余物通过硅胶快速层析(洗脱剂：在庚烷中的20％至100％的二氯甲烷)纯化以提供0.765g(92％)为黄色油状物的5-环丙基异噁唑-3-甲酸乙酯。
ESI/APCI(+)：182(M+H)。
中间体16：5-环丙基异噁唑-3-甲酸的制备。
在周末(72小时)期间在室温下搅拌5-环丙基异噁唑-3-甲酸乙酯(0.550g，3.04mmol)和1M氢氧化钠(9.11mL，9.11mmol)水溶液的混合物。通过加入6N盐酸将溶液的pH调节到1且用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层通过硫酸镁干燥并蒸发以提供0.446g(96％)为固体的5-环丙基异噁唑-3-甲酸。
ESI/APCI(+)：154(M+H)，176(M+Na)。
ESI/APCI(-)：152(M-H)。
中间体17：5-环戊基异噁唑-3-甲酸乙酯的制备。
向在Ace压力管中的乙炔基环戊烷(0.74mL，6.05mmol)和2-硝基乙酸乙酯(1.37mL，12.11mmol)在乙醇(9mL)中的混合物中加入1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO，0.070g，0.60mmol)。将该管在80℃下加热96小时。蒸发混合物。残余物的硅胶快速层析(洗脱剂：在庚烷中的20-80％的二氯甲烷)提供1.21g(96％)为油状物的5-(羟基甲基)异噁唑-3-甲酸乙酯。
ESI/APCI(+)：210(M+H)，232(M+Na)。
中间体18：5-环戊基异噁唑-3-甲酸的制备。
在室温下搅拌5-环戊基异噁唑-3-甲酸乙酯(1.10g，5.26mmol)和1M氢氧化钠(13.14mL，13.14mmol)的混合物过夜。通过加入6N盐酸使溶液酸化到pH 1至2。所形成的沉淀物通过过滤收集，用水洗涤且干燥。分离出0.827g(87％)为白色固体的5-环戊基异噁唑-3-甲酸，其直接用于下一步骤。
中间体19：5-环己基异噁唑-3-甲酸乙酯的制备。
向在Ace压力管中的乙炔基环己烷(0.600g，5.44mmol)和2-硝基乙酸乙酯(1.23mL，10.87mmol)在乙醇(9mL)中的混合物中加入1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO，0.070g，0.60mmol)。将该管在80℃下加热96小时。蒸发混合物。残余物的硅胶快速层析(洗脱剂：在庚烷中的20-80％的二氯甲烷)提供1.18g(97％)为油状物的5-环己基异噁唑-3-甲酸乙酯。
ESI/APCI(+)：224(M+H)，246(M+Na)。
中间体20：5-环己基异噁唑-3-甲酸的制备。
在室温下搅拌5-环己基异噁唑-3-甲酸乙酯(1.13g，5.06mmol)和1M氢氧化钠(12.65mL，12.65mmol)的混合物过夜。通过加入6N盐酸使溶液酸化到pH 1至2。将所形成的沉淀物通过过滤收集、用水洗涤并干燥。分离出0.944g(96％)为白色固体的5-环己基异噁唑-3-甲酸，其直接用于下一步骤中。
中间体21：5-苯基-4，5-二氢异噁唑-3-甲酸乙酯的制备。
在80℃下搅拌2-硝基乙酸乙酯(0.96mL，8.70mmol)、苯乙烯(0.5mL，4.35mmol)和1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)(0.050mg，0.438mmol)在乙醇(2mL)中的混合物60小时。将反应混合物在减压下浓缩且通过硅胶快速层析(洗脱剂：在庚烷中的2％至20％的乙酸乙酯)纯化以提供0.234g(25％)的5-苯基-4，5-二氢异噁唑-3-甲酸乙酯。
ESI/APCI(+)：220(M+H)，和242(M+Na)。
中间体22：5-苯基-4，5-二氢异噁唑-3-甲酸的制备。
将5-苯基-4，5-二氢异噁唑-3-甲酸乙酯(0.1g，0.4mmol)溶解于氢氧化钠(5mL，1M，水)和二噁烷(2mL)的混合物中。将反应混合物在室温下剧烈搅拌过夜和在减压下浓缩。将所得溶液酸化且用乙酸乙酯萃取，干燥且在减压下浓缩，该粗物质无需进一步纯化即可使用。
中间体23：5-环己基-4，5-二氢异噁唑-3-甲酸乙酯的制备。
在80℃下搅拌2-硝基乙酸乙酯(0.96mL，8.70mmol)、乙烯基环己烷(0.6mL，4.35mmol)、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)(0.050mg，0.438mmol)和乙醇(2mL)的混合物60小时。将反应混合物在减压下浓缩且通过硅胶快速层析(洗脱剂：在庚烷中的2-20％的乙酸乙酯)纯化以提供0.690g(63％)的5-环己基-4，5-二氢异噁唑-3-甲酸乙酯。
ESI/APCI(+)：226(M+H)，248(M+Na)。
中间体24：5-环己基-4，5-二氢异噁唑-3-甲酸的制备。
将5-环己基-4，5-二氢异噁唑-3-甲酸乙酯(0.1g，0.44mmol)溶解于氢氧化钠(5mL，1M，在水中)和二噁烷(2mL)的混合物中。将反应混合物在室温下剧烈搅拌过夜和在减压下浓缩。将所得溶液酸化且用乙酸乙酯萃取、干燥且在减压下浓缩，该粗物质无需进一步纯化而使用。
中间体25：5-(羟基甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-甲酸乙酯的制备。
向在Ace压力管中的烯丙醇(0.650mL，9.35mmol)和2-硝基乙酸乙酯(2.65mL，23.37mmol)在乙醇(12mL)中的混合物中加入1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO，0.189g，1.64mmol)。将该管在80℃下加热48小时。蒸发混合物。残余物的硅胶快速层析(洗脱剂：在二氯甲烷中的0至6％的甲醇)提供1.51g(93％)为油状物的5-(羟基甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-甲酸乙酯。
ESI/APCI(+)：174(M+H)，196(M+Na)。
中间体26：5-(乙氧基甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-甲酸乙酯的制备。
向在冰浴中的5-(羟基甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-甲酸乙酯(0.338g，1.76mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入氢化钠(0.141g，3.51mmol)。在加入碘乙烷(0.430mL，5.27mmol)之前搅拌混合物10分钟。除去冰浴且在室温下搅拌混合物2小时。在蒸发之后，使残余物在盐水和二氯甲烷之间分配且用二氯甲烷萃取溶液。蒸发有机萃取物且残余物通过硅胶快速层析(洗脱剂：在二氯甲烷中的1％至6％的乙酸乙酯)纯化以提供0.142g(40％)5-(乙氧基甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-甲酸乙酯。
ESI/APCI(+)：224(M+Na)。
1H NMR(CDCl3)δ4.95(m，1H)；4.35(q，2H)；3.57(m，4H)；3.24(dd，1H)；3.12(dd，1H)，1.37(t，3H)；1.20(t，3H)。
中间体27：5-(乙氧基甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-甲酸的制备。
向5-(乙氧基甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-甲酸乙酯(0.135g，0.67mmol)在乙醇(1mL)中的溶液中加入氢氧化钠(5mL，5mmol)的1M溶液。在室温下搅拌反应混合物过夜。通过加入6N盐酸使溶液酸化到pH 0至1且用乙酸乙酯萃取。将合并的乙酸乙酯萃取物通过硫酸镁干燥并蒸发以提供0.109g(94％)为白色固体的5-(乙氧基甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-甲酸，其直接用于下一步骤。
中间体28：5-苄基-4，5-二氢异噁唑-3-甲酸乙酯的制备。
向在Ace压力管中的烯丙基苯(0.73mL，5.39mmol)和2-硝基乙酸乙酯(1.53mL，13.48mmol)在乙醇(12mL)中的混合物中加入1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO，0.106g，0.92mmol)。将该管在80℃加热60小时。蒸发混合物。残余物的硅胶快速层析(洗脱剂：在庚烷中的15％至100％的二氯甲烷)提供1.06g(85％)为油状物的5-苄基-4，5-二氢异噁唑-3-甲酸乙酯。
ESI/APCI(+)：234(M+H)，256(M+Na)。
中间体29：3-苯基-4，5-二氢异噁唑-5-甲酸甲酯的制备。
在室温下向丙烯酸甲酯(0.58mL，6.43mmol)、碳酸氢钠(0.818g，9.64mmol)、水(0.1mL)和乙酸乙酯(16mL)的混合物中逐滴加入N-羟基苯亚胺酰氯(0.500g，3.21mmol)在乙酸乙酯(4mL)中的溶液且搅拌所得混合物22小时。通过过滤除去固体且用乙酸乙酯洗涤。蒸发滤液且残余物通过硅胶快速层析(洗脱剂：在庚烷中的15％至100％的二氯甲烷)纯化以提供0.482g(73％)为白色固体的3-苯基-4，5-二氢异噁唑-5-甲酸甲酯。
ESI/APCI(+)：206(M+H)，228(M+Na)。
中间体30：1-苄基-2-氧代吡咯烷-3-甲酸的制备。
将苄胺(0.962mL，8.82mmol)和6，6-二甲基-5，7-二氧杂螺[2.5]辛烷-4，8-二酮(0.5g，2.94mmol)在乙醇(3mL)中的混合物在微波炉中在100℃下照射3分钟且在减压下浓缩。粗物质通过硅胶快速层析(洗脱剂：具有5％乙酸的在庚烷中的30％至100％的乙酸乙酯)纯化以提供0.512g(79％)1-苄基-2-氧代吡咯烷-3-甲酸。
ESI/APCI(+)：220(M+H)，和242(M+Na)。
ESI/APCI(-)：218(M-H)。
中间体31-2-氧代-1-苯基吡咯烷-3-甲酸的制备。
将苯胺(0.803mL，8.82mmol)和6，6-二甲基-5，7-二氧杂螺[2.5]辛烷-4，8-二酮(0.5g，2.94mmol)在乙醇(3mL)中的混合物在微波炉中在100℃下照射3分钟且在减压下浓缩。粗物质通过硅胶快速层析(洗脱剂：具有5％乙酸的在庚烷中的30％至100％的乙酸乙酯)纯化以提供0.456g(76％)2-氧代-1-苯基吡咯烷-3-甲酸。
ESI/APCI(+)：206(M+H)。
中间体32-1-环己基-2-氧代吡咯烷-3-甲酸的制备。
将环己胺(1.02mL，8.82mmol)和6，6-二甲基-5，7-二氧杂螺[2.5]辛烷-4，8-二酮(0.5g，2.94mmol)在乙醇(3mL)中的混合物在微波炉中在100℃下照射3分钟且在减压下浓缩。粗物质通过硅胶快速层析(洗脱剂：具有5％乙酸的在庚烷中的30％至100％的乙酸乙酯)纯化以提供0.228g(36％)1-环己基-2-氧代吡咯烷-3-甲酸。
ESI/APCI(+)：212(M+H)。
中间体33：1-(4-乙基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸的制备。
将4-乙基苯胺(1.1mL，8.73mmol)和6，6-二甲基-5，7-二氧杂螺[2.5]辛烷-4，8-二酮(0.5g，2.94mmol)在乙醇(3mL)中的混合物在微波炉中在100℃下照射3分钟且在减压下浓缩。粗物质通过硅胶快速层析(洗脱剂：具有5％乙酸的在庚烷中的10％至80％的乙酸乙酯)纯化以提供0.453g(67％)1-(4-乙基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸。
ESI/APCI(+)：234(M+H)，255(M+Na)。
ESI/APCI(-)：232(M-H)。
中间体34：4-甲基-2-对甲苯基噻唑-5-甲酸乙酯的制备。
将4-甲基硫代苯甲酰胺(0.312g，2.00mmol)和2-氯-3-氧代丁酸乙酯(0.323mL，2.10mmol)溶解于乙醇(3mL)中。在微波炉中在170℃下照射混合物10分钟。在蒸发之后，残余物通过硅胶快速层析(洗脱剂：在庚烷中的20％至100％的二氯甲烷)纯化以提供0.359g(69％)为固体的4-甲基-2-对甲苯基噻唑-5-甲酸乙酯。
ESI/APCI(+)：262(M+H)。
中间体35：4-甲基-2-对甲苯基噻唑-5-甲酸的制备。
将4-甲基-2-对甲苯基噻唑-5-甲酸乙酯(0.200g，0.765mmol)和氢氧化钠(0.0643g，1.61mmol)在水(4mL)和乙醇(8mL)中的混合物在微波炉中在130℃下照射5分钟。将混合物浓缩(除去乙醇)，且通过加入6N盐酸将溶液的pH调节到3。用(3×10mL)乙酸乙酯萃取该酸性溶液。将合并的有机层通过硫酸镁干燥并蒸发以提供0.157g(88％)为白色固体的4-甲基-2-对甲苯基噻唑-5-甲酸，其直接用于下一步骤。
中间体36：(5-氯-1H-吲哚-3-基)甲胺的制备。
将5-氯-1H-吲哚-3-甲醛(0.690g，3.76mmol)、盐酸羟胺(0.366g，5.27mmol)和乙酸钠(0.463g，5.65mmol)在乙醇(10mL)中的溶液在回流下加热3.5小时。将反应混合物在减压下浓缩且使残余物在乙酸乙酯和盐水之间分配且用乙酸乙酯萃取。蒸发溶剂且将所得残余物(粗肟)溶解于冰乙酸(30mL)中。向溶液中加入锌粉(1.48g，22.59mmol)且在室温下搅拌混合物过夜。经硅藻土过滤悬浮液，用乙酸乙酯洗涤滤饼且在减压下浓缩有机溶液。向残余物中加入碳酸钠水溶液且用乙酸乙酯萃取所得混合物。将有机萃取物通过硫酸镁干燥、过滤且浓缩，以提供为棕色固体的(5-氯-1H-吲哚-3-基)甲胺，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
ESI/APCI(+)：164(M+H-NH3)。
ESI/APCI(-)：179(M-H)。
中间体37：3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)丙-1-醇的制备。
在100℃下搅拌(4-氯苯基)盐酸肼(5.26g，28.50mmol)和3，4-二氢-2H-吡喃(2.63mL，28.50mmol)在水(9mL)和二噁烷(36mL)的混合物中的混合物48小时。在冷却到室温之后，用乙酸乙酯稀释混合物。将水层分离并用乙酸乙酯进一步萃取。将合并的有机层通过硫酸镁干燥且在减压下浓缩。残余物通过硅胶快速层析(洗脱剂：在二氯甲烷中的0至6％的甲醇)纯化以提供3.85g(64％)为油性残余物的3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)丙-1-醇。
ESI/APCI(+)：210。
ESI/APCI(-)：208(M-H)。
中间体38：3-(3-溴丙基)-5-氯-1H-吲哚的制备。
向三苯基膦(1.90g，7.15mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液中加入四溴化碳(2.37g，7.15mmol)且在室温下搅拌混合物15分钟。随后向该绿色悬浮液中加入中间体37(1g，4.77mmol)在四氢呋喃(12mL)中的溶液且在室温下搅拌所得反应混合物过夜。在减压下除去挥发物且残余物通过硅胶快速层析(洗脱剂：在庚烷中的2％至40％的乙酸乙酯)纯化以提供0.791g(61％)为黑色油性残余物的3-(3-溴丙基)-5-氯-1H-吲哚。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.04(s，1H)；7.56(d，1H)；7.35(d，1H)；7.24(d，1H)；7.06(dd，1H；3.54(t，2H)；2.80(t，2H)；2.13(五重峰，2H)。
中间体39：3-(3-叠氮丙基)-5-氯-1H-吲哚的制备。
将中间体38(0.730g，2.68mmol)和叠氮化钠(0.522g，8.03mmol)的混合物在DMF(5mL)中搅拌18小时且随后在减压下浓缩。使残余物在水和二氯甲烷之间分配。在分离之后，通过硫酸镁干燥有机层且在减压下蒸发挥发物，以提供(0.664g)为油性残余物的所需3-(3-叠氮丙基)-5-氯-1H-吲哚，其在不进行纯化的情况下用于下一步骤。
中间体40：3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)丙-1-胺的制备。
向中间体39(0.299g，1.27mmol)在四氢呋喃(9mL)中的溶液中加入三苯基膦(0.354g，1.34mmol)和水(0.6mL)。在室温下搅拌反应混合物22小时且随后蒸干。将残余物溶解于二氯甲烷(10mL)中且加入10mL 6N盐酸。在分离之后，用二氯甲烷(2×10mL)进一步萃取水层且用6N氢氧化钠溶液将pH调节到14。用二氯甲烷(3×20mL)萃取该碱性溶液，且将合并的有机层通过硫酸镁干燥且蒸发以提供0.089g(34％)为白色固体的3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)丙-1-胺。
ESI/APCI(+)：209(M+H)。
ESI/APCI(-)：207(M-H)。
中间体41：5-苄基-4，5-二氢异噁唑-3-甲酸的制备。
将1M氢氧化钠(7.1mL，7.1mmol)加到中间体28(0.55g，2.36mmol)中且在室温下搅拌混合物40小时。通过加入6N盐酸使溶液酸化到pH 0至1。所得白色沉淀物通过过滤收集且干燥以提供0.277g(57％)为白色固体的5-苄基-4，5-二氢异噁唑-3-甲酸，其无需进一步纯化即可使用。
中间体42：5-苄基-4，5-二氢异噁唑-3-甲酸的制备。
将1M氢氧化钠(6.2mL，6.2mmol)加到中间体29(0.421g，2.05mmol)中且在室温下搅拌混合物40小时。通过加入6N盐酸使溶液酸化到pH 0至1。所得白色沉淀物通过过滤收集且干燥以提供0.313g(80％)为白色固体的5-苄基-4，5-二氢异噁唑-3-甲酸。
ESI/APCI(+)：214(M+Na)。
ESI/APCI(-)：190(M-H)。
中间体43：(S)-2-(1-环己基-2-羟乙基氨基)-2-氧代乙酸甲酯的制备。
在0℃下将三乙胺(1.24mL，8.85mmol)加到(L)-2-环己基甘氨醇(1.05g，6.81mmol)和2-氯-2-氧代乙酸甲酯(0.666mL，7.01mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物中。将混合物在室温下搅拌30分钟且用二氯甲烷(40mL)稀释，且将有机层用碳酸钠饱和水溶液和水依次洗涤。在减压下除去挥发物且残余物通过快速层析(洗脱剂：在二氯甲烷中的1％至20％的甲醇)纯化以提供0.667g(43％)为油状物的(S)-2-(1-环己基-2-羟乙基氨基)-2-氧代乙酸甲酯。
ESI/APCI(+)：230(M+H)，252(M+Na)。
ESI/APCI(-)：228(M-H)。
中间体44：(S)-2-(1-环己基-2-羟乙基氨基)-2-氧代乙酸的制备。
将1M氢氧化钠(8.7mL，8.7mmol)加到(S)-2-(1-环己基-2-羟乙基氨基)-2-氧代乙酸甲酯(0.660g，2.88mmol)中且在室温下搅拌混合物2小时。通过加入浓盐酸使溶液酸化到pH 0至1，且所得沉淀物通过过滤收集，用水洗涤且干燥以提供0.350g(56％)为白色固体的(S)-2-(1-环己基-2-羟乙基氨基)-2-氧代乙酸。
ESI/APCI(+)：216(M+H)。
ESI/APCI(-)：214(M-H)。
中间体45：(S)-N1-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-N2-(1-环己基-2-羟乙基)草酰胺的制备。
在室温下搅拌2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)氯化乙铵(0.250g，1.08mmol)、中间体44(0.244g，1.14mmol)、HATU(0.452g，1.19mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.463mL，2.70mmol)在DMF(5mL)中的混合物过夜且在减压下浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯中且将有机层用水洗涤且在减压下浓缩。粗物质通过硅胶快速层析(洗脱剂：在二氯甲烷中的1％至10％的甲醇)纯化以产生0.301g为白色固体的(S)-N1-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-N2-(1-环己基-2-羟乙基)草酰胺。
ESI/APCI(+)：414(M+Na)。
ESI/APCI(-)：390(M-H)。
中间体46：(R)-2-(1-环己基-2-羟乙基氨基)-2-氧代乙酸甲酯的制备。
在0℃下将三乙胺(1.22mL，8.67mmol)加到(D)-2-环己基甘氨醇(1.04g，6.67mmol)和2-氯-2-氧代乙酸甲酯(0.653mL，6.87mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物中。将混合物在室温下搅拌30分钟且用二氯甲烷(40mL)稀释，且将有机层用碳酸钠饱和水溶液和水依次洗涤。在减压下除去挥发物且残余物通过快速层析(洗脱剂：在二氯甲烷中的1％至20％的甲醇)纯化以提供0.550g(36％)为油状物的(R)-2-(1-环己基-2-羟乙基氨基)-2-氧代乙酸甲酯。
ESI/APCI(+)：230(M+H)，252(M+Na)。
ESI/APCI(-)：228(M-H)。
中间体47：(R)-2-(1-环己基-2-羟乙基氨基)-2-氧代乙酸的制备。
将1M氢氧化钠(7.2mL，7.2mmol)加到中间体46(0.545g，2.38mmol)中且在室温下搅拌混合物2小时。通过加入浓盐酸使溶液酸化到pH0至1，且所得沉淀物通过过滤收集、用水洗涤且干燥，以提供0.321g(63％)为白色固体的(R)-2-(1-环己基-2-羟乙基氨基)-2-氧代乙酸。
ESI/APCI(+)：216(M+H)。
ESI/APCI(-)：214(M-H)。
中间体48：(R)-N1-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-N2-(1-环己基-2-羟乙基)草酰胺的制备。
在室温下搅拌2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)氯化乙铵(0.250g，1.08mmol)、中间体47((R)-2-(1-环己基-2-羟乙基氨基)-2-氧代乙酸)(0.244g，1.14mmol)、HATU(0.452g，1.19mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.463mL，2.70mmol)在DMF(5mL)中的混合物过夜且在减压下浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯中且将有机层用水洗涤且在减压下浓缩。粗物质通过硅胶快速层析(洗脱剂：在二氯甲烷中的1％至10％的甲醇)纯化以产生0.351为白色固体的(R)-N1-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-N2-(1-环己基-2-羟乙基)草酰胺。
ESI/APCI(+)：414(M+Na)。
ESI/APCI(-)：390(M-H)。
中间体49：5-氧代-1-苯基吡咯烷-3-甲酸的制备。
在密封管中在110℃下加热苯胺(3.26g，34.68mmol)和2-亚甲基丁二酸(5.47g，41.62mmol)在水(10mL)中的混合物30小时。在冷却到室温之后，加入6N NaOH(13mL)且过滤出所得沉淀物。用6N盐酸使滤液酸化到pH 1且将所得沉淀物过滤，用水洗涤且干燥，以产生6.92g(97％)为白色固体的5-氧代-1-苯基吡咯烷-3-甲酸。
ESI/APCI(+)：206(M+H)，228(M+Na)。
ESI/APCI(-)：204(M-H)。
中间体50：1-环己基-5-氧代吡咯烷-3-甲酸的制备。
在密封管中在110℃下加热环己胺(3.70mL，31.94mmol)和2-亚甲基丁二酸(5.04g，41.62mmol)在水(10ml)中的混合物21小时。在冷却到室温之后，加入6N NaOH(10mL)且过滤出所得沉淀物。用6N盐酸使滤液酸化到pH 1且将所得沉淀物过滤，用水洗涤且干燥以产生3.92g(58％)为白色固体的1-环己基-5-氧代吡咯烷-3-甲酸。
ESI/APCI(+)：212(M+H)，234(M+Na)。
ESI/APCI(-)：210(M-H)。
中间体51：5-苯基噁唑-2-甲酸乙酯的制备。
在0℃下将三乙胺(1.08mL，7.69mmol)加到2-氨基-1-苯乙酮盐酸盐(0.550g，3.08mmol)和2-氯-2-氧代乙酸乙酯(0.369mL，3.23mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物中。随后将反应混合物在室温下搅拌22小时且用二氯甲烷(40mL)稀释。将有机层用碳酸钠饱和水溶液和水依次洗涤。将有机层通过硫酸镁干燥且在减压下浓缩。将粗残余物溶解于氧氯化磷(V)(10mL)中且使溶液回流4小时。在冷却之后，在减压下除去挥发物且将残余物溶解于二氯甲烷中。随后将有机层用碳酸钠饱和水溶液小心地洗涤，通过硫酸镁干燥且在减压下浓缩。残余物通过硅胶快速层析(洗脱剂：在庚烷中的15％至100％的二氯甲烷)纯化以提供0.146g(22％总产率)为固体的5-苯基噁唑-2-甲酸乙酯。
ESI/APCI(+)：218(M+H)，240(M+Na)。
中间体52：5-苯基噁唑-2-甲酸的制备。
将2M氢氧化钠(1mL，2mmol)加到中间体51(0.140g，0.644mmol)在乙醇(1mL)中的溶液中且在室温下搅拌混合物2小时。通过加入6N盐酸溶液使溶液酸化到pH 0至1，且所得沉淀物通过过滤收集、用水洗涤且干燥，以提供0.092g(75％)为白色固体的5-苯基噁唑-2-甲酸。
ESI/APCI(+)：190(M+H)。
ESI/APCI(-)：188(M-H)。
中间体53：1-环己基-1H-1，2，3-三唑-4-甲酸乙酯的制备。
在密封管中在90℃下加热丙炔酸乙酯(0.280，2.24mmol)和环己基叠氮(0.227mL，2.24mmol)在乙醇中的混合物过夜。在减压下除去挥发物且使残余物从二氯甲烷-庚烷的混合物中结晶以产生0.213g(43％)为白色晶体的1-环己基-1H-1，2，3-三唑-4-甲酸乙酯。
中间体54：3-苯基异噁唑-5-甲酸乙酯的制备。
在室温下搅拌丙炔酸乙酯(0.657mL，6.43mmol)、(E)-N-羟基苯亚胺酰氯(0.500g，3.21mmol)和碳酸氢钠(0.818g，9.64mmol)在乙酸乙酯(16mL)和水(1mL)的混合物中的混合物过夜。过滤反应混合物且在减压下浓缩滤液。粗物质通过硅胶快速层析(洗脱剂：在庚烷中的5％至80％的二氯甲烷)纯化以提供0.295g(42％)的3-苯基异噁唑-5-甲酸乙酯。
ESI/APCI(+)：218(M+H)。
中间体55：2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基氨基甲酸苯酯的制备。
将N，N-二异丙基乙胺(0.745，4.33mmol)加到2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.500g，2.16mmol)和氯甲酸苯酯(0.406mL，3.25mmol)在二氯甲烷(20mL)中的混合物中。将溶液在室温下搅拌20分钟，在二氯甲烷中稀释，用硫酸氢钠(1M，水)、碳酸钠(1M，水)和盐水洗涤。将有机层干燥且在减压下浓缩以提供0.60g(88％)为黄色油状物的2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基氨基甲酸苯酯。
ESI/APCI(+)：315(M+H)337(M+Na)。
中间体56：1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-甲酸乙酯的制备。
在室温下搅拌苄基叠氮(0.200mL，1.61mmol)、丙炔酸乙酯(0.163mL，1.61mmol)、硫酸铜五水合物(0.016mL，1M水溶液)、抗坏血酸钠(0.161mL，在水中的1M溶液)在叔丁醇(3mL)和水(3mL)的混合物中的溶液过夜。将反应混合物在水中稀释且使产物结晶出来以提供0.090g(24％)为白色晶体的1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-甲酸乙酯。
ESI/APCI(+)：232(M+H)254(M+Na)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.97(s，1H)，7.40(m，3H)，7.27(m，2H)，5.58(s，2H)，4.40(q，2H)，1.40(t，3H)。
中间体57：5-氧代-1-苯基吡咯烷-3-甲酸甲酯的制备。
将碘甲烷(0.333mL，5.36mmol)加到中间体49(5-氧代-1-苯基吡咯烷-3-甲酸)(1.00g，4.87mmol)和碳酸氢钠(0.818g，9.75mmol)在DMF(10mL)中的混合物中。在室温下搅拌所得溶液1周。在减压下浓缩溶液且使残余物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用碳酸钠溶液、硫酸氢钠溶液和硫代硫酸钠溶液洗涤，干燥且在减压下浓缩以提供0.682g(64％)为白色固体的5-氧代-1-苯基吡咯烷-3-甲酸甲酯。
ESI/APCI(+)：220(M+H)，242(M+Na)。
中间体58：1-苯基吡咯烷-3-甲酸甲酯的制备。
将9-BBN(4.01mL，在THF中的0.5M溶液)加到中间体57(0.20g，0.912mmol)在THF(2mL)中的溶液中。在65℃下在氩气保护气氛下搅拌反应混合物2小时。将反应混合物冷却到室温且加入乙醇胺(0.121mL，2.01mmol)。在减压下浓缩反应混合物且将残余物用戊烷湿磨，保持在+4℃下过夜且在硅藻土衬垫上过滤。在减压下浓缩滤液以提供0.20g(定量产率)为浅黄色油状物的1-苯基吡咯烷-3-甲酸甲酯，其无需进一步纯化即可使用。
ESI/APCI(+)：206(M+H)。
中间体59：1-苯基吡咯烷-3-甲酸的制备。
将中间体58(0.15g，0.709mmol)溶解于2M氢氧化钠溶液(5mL)中。将所得混合物在室温下搅拌1.5小时且用硫酸氢钠酸化。将所得溶液用乙酸乙酯萃取，干燥且在减压下浓缩以提供0.156g(84％)为浅色玫瑰色固体的1-苯基吡咯烷-3-甲酸，其无需进一步纯化即可使用。
中间体60：1-(4-氰基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸的制备。
将6，6-二甲基-5，7-二氧杂螺[2.5]辛烷-4，8-二酮(0.500g，2.94mmol)和4-氨基苄腈(1.04g，8.82mmol)在乙醇(3mL)中的混合物在微波炉中在100℃下照射3分钟。在减压下浓缩溶液且将残余物溶解于6N氢氧化钠溶液中，用二氯甲烷洗涤，用磷酸氢二钠溶液(1M)酸化到pH＝2，用乙酸乙酯萃取，干燥且在减压下浓缩以产生0.240g(36％)的棕色固体，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
ESI/APCI(+)：246(M+CH3+H)光谱记录于甲醇中。
中间体61-1-(3-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸的制备。
将6，6-二甲基-5，7-二氧杂螺[2.5]辛烷-4，8-二酮(0.500g，2.94mmol)和3-氟苯胺(0.847mL，8.82mmol)在乙醇(3mL)中的混合物在微波炉中在100℃下照射3分钟。在减压下浓缩混合物且将残余物溶解于6N氢氧化钠溶液中，用二氯甲烷洗涤，用6N盐酸溶液酸化到pH＝2，用乙酸乙酯萃取，干燥且在减压下浓缩以产生0.560g(85％)的暗橙色固体，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
ESI/APCI(+)：224(M+H)，246(M+Na)。
ESI/APCI(-)：222(M-H)。
中间体62：1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸的制备。
将6，6-二甲基-5，7-二氧杂螺[2.5]辛烷-4，8-二酮(0.500g，2.94mmol)和4-甲氧基苯胺(1.09g，8.82mmol)在乙醇(3mL)中的混合物在微波炉中在100℃下照射3分钟。在减压下浓缩混合物且将残余物溶解于6N氢氧化钠溶液中，用二氯甲烷洗涤，用6N盐酸溶液酸化到pH＝2，用乙酸乙酯萃取，干燥且在减压下浓缩以产生0.11g(16％)的浅粉色固体，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
ESI/APCI(+)：236(M+H)，258(M+Na)。
ESI/APCI(-)：234(M-H)。
中间体63：1-(4-异丙基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸的制备。
将6，6-二甲基-5，7-二氧杂螺[2.5]辛烷-4，8-二酮(0.500g，2.94mmol)和4-异丙基苯胺(1.21mL，8.82mmol)在乙醇(3mL)中的混合物在微波炉中在100℃下照射3分钟。在减压下浓缩混合物且将残余物溶解于6N氢氧化钠溶液中，用二氯甲烷洗涤，用6N盐酸溶液酸化到pH＝2，用乙酸乙酯萃取，干燥且在减压下浓缩以产生0.036g(5％)的浅绿色固体，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
ESI/APCI(+)：248(M+H)，270(M+Na)。
ESI/APCI(-)：246(M-H)。
中间体64-1-(2-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸的制备。
将6，6-二甲基-5，7-二氧杂螺[2.5]辛烷-4，8-二酮(0.500g，2.94mmol)和2-氟苯胺(0.851mL，8.82mmol)在乙醇(3mL)中的混合物在微波炉中在100℃下照射3分钟。在减压下浓缩混合物且将残余物溶解于6N氢氧化钠溶液中，用二氯甲烷洗涤，用6N盐酸溶液酸化到pH＝2，用乙酸乙酯萃取，干燥且在减压下浓缩以产生0.511g(78％)的黄色固体，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
ESI/APCI(+)：246(M+Na)。
ESI/APCI(-)：222(M-H)。
中间体65：1-(3-乙基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸的制备。
将6，6-二甲基-5，7-二氧杂螺[2.5]辛烷-4，8-二酮(0.500g，2.94mmol)和3-乙基苯胺(1.1mL，8.82mmol)在乙醇(3mL)中的混合物在微波炉中在100℃下照射3分钟。在减压下浓缩混合物且将残余物溶解于6N氢氧化钠溶液中，用二氯甲烷洗涤，用6N盐酸溶液酸化到pH＝2，用乙酸乙酯萃取，干燥且在减压下浓缩以产生0.240g(35％)的黄色油，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
ESI/APCI(+)：234(M+H)。
ESI/APCI(-)：232(M-H)。
中间体66：2-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基氨基)-2-氧代乙酸的制备。
在0℃下将三乙胺(2.28mL，16.22mmol)加到2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(1.53g，6.49mmol)和2-氯-2-氧代乙酸乙酯(0.815mL，7.14mmol)在二氯甲烷(50mL)中的混合物中。在加入之后，将混合物在室温下搅拌30分钟且用碳酸钠水溶液洗涤，通过硫酸镁干燥且在减压下浓缩。将乙醇(2mL)和水(7.5mL)加到所得残余物中，接着加入2M氢氧化钠溶液(9.5mL，19mmol)。在室温下搅拌混合物20分钟且通过加入6N盐酸将溶液的pH调节到1。收集沉淀物并将其溶解于乙酸乙酯中。将乙酸乙酯层通过硫酸镁干燥，蒸发以得到1.36g(81％)为浅黄色固体的2-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基氨基)-2-氧代乙酸。
ESI/APCI(-)：265(M-H)。
中间体67：2-(2-羟基-1-苯乙基氨基)-2-氧代乙酸的制备。
在0℃下将三乙胺(0.775mL，5.52mmol)加到(DL)-2-氨基-2-苯基乙醇(0.515g，3.68mmol)和2-氯-2-氧代乙酸乙酯(0.441mL，3.86mmol)在二氯甲烷(15mL)中的混合物中。在加入之后，将混合物在室温下搅拌30分钟，用40mL二氯甲烷稀释，且用碳酸钠水溶液和水依次洗涤。将有机层通过硫酸镁干燥且在减压下浓缩。将水(5.5mL)和2M氢氧化钠溶液(5.5mL，11mmol)加到所得残余物中且在室温下搅拌混合物10分钟。加入水(10mL)且通过加入6N盐酸将溶液的pH调节到1。滤出所形成的沉淀物，且用乙酸乙酯(5×20mL)萃取滤液。将合并的有机层通过硫酸镁干燥，蒸发以得到0.567g(74％)为白色固体的2-(2-羟基-1-苯乙基氨基)-2-氧代乙酸。
ESI/APCI(-)：208(M-H)。
中间体68：N1-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-N2-(2-羟基-1-苯基乙基)草酰胺的制备。
在室温下搅拌2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.256g，1.09mmol)、2-(2-羟基-1-苯乙基氨基)-2-氧代乙酸(0.250g，1.19mmol)、HATU(0.413g：1.09mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.474mL，2.71mmol)在DMF(5mL)中的混合物过夜且将其在减压下浓缩。将残余物溶解于二氯甲烷中，将有机层用水洗涤且在减压下浓缩。粗物质通过硅胶快速层析(洗脱剂：在二氯甲烷中的1％至10％的甲醇)纯化以产生0.440g为白色固体的N1-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-N2-(2-羟基-1-苯基乙基)草酰胺。
ESI/APCI(+)：386(M+H)，408(M+Na)；
ESI/APCI(-)：384(M-H)。
中间体69：(S)-2-(1-羟基-3-苯基丙-2-基氨基)-2-氧代乙酸的制备。
在0℃下将三乙胺(0.703mL，5.01mmol)加到(S)-2-氨基-3-苯基丙-1-醇(0.515g，3.34mmol)和2-氯-2-氧代乙酸乙酯(0.400mL，3.50mmol)在二氯甲烷(15mL)中的混合物中。在加入之后，将混合物在室温下搅拌30分钟，用40mL二氯甲烷稀释，且用碳酸钠水溶液和水依次洗涤。将有机层通过硫酸镁干燥且在减压下浓缩。将水(5mL)和2M氢氧化钠溶液(5mL，10mmol)加到所得残余物中且在室温下搅拌混合物10分钟。加入水(10mL)且通过加入6N盐酸将溶液的pH调节到1。滤出所形成的固体，且用乙酸乙酯(5×20mL)萃取滤液。将合并的有机层通过硫酸镁干燥，蒸发以得到0.692g(94％)为白色固体的(S)-2-(1-羟基-3-苯基丙-2-基氨基)-2-氧代乙酸。
ESI/APCI(-)：222(M-H)。
中间体70：(S)-N1-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-N2-(1-羟基-3-苯基丙-2-基)草酰胺的制备。
在室温下搅拌2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.256g：1.09mmol)、(S)-2-(1-羟基-3-苯基丙-2-基氨基)-2-氧代乙酸(0.267g，1.19mmol)、HATU(0.413g，1.09mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.474mL，2.71mmol)在DMF(5mL)中的混合物过夜且在减压下浓缩。将残余物溶解于二氯甲烷中，将有机层用水洗涤且在减压下浓缩。粗物质通过硅胶快速层析(洗脱剂：在二氯甲烷中的1％至10％的甲醇)纯化以产生0.251g(58％)为白色固体的(S)-N1-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-N2-(1-羟基-3-苯基丙-2-基)草酰胺。
ESI/APCI(+)：400(M+H)，422(M+Na)。
ESI/APCI(-)：398(M-H)。
中间体71：(R)-2-(1-羟基-3-苯基丙-2-基氨基)-2-氧代乙酸的制备。
在0℃下将三乙胺(0.703mL，5.01mmol)加到(R)-2-氨基-3-苯基丙-1-醇(0.515g，3.34mmol)和2-氯-2-氧代乙酸乙酯(0.400mL，3.50mmol)在二氯甲烷(15mL)中的混合物中。在加入之后，将混合物在室温下搅拌30分钟，用40mL二氯甲烷稀释，且用碳酸钠水溶液和水依次洗涤。将有机层通过硫酸镁干燥且在减压下浓缩。将水(5mL)和2M氢氧化钠溶液(5mL，10mmol)加到所得残余物中且在室温下搅拌混合物10分钟。加入水(10mL)且通过加入6N盐酸将溶液的pH调节到1。滤出所形成的沉淀物，且用乙酸乙酯(5×20mL)萃取滤液。将合并的有机层通过硫酸镁干燥，蒸发以得到0.671g(91％)为白色固体的(R)-2-(1-羟基-3-苯基丙-2-基氨基)-2-氧代乙酸。
ESI/APCI(-)：222(M-H)。
中间体72-(R)-N1-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-N2-(1-羟基-3-苯基丙-2-基)草酰胺的制备。
在室温下搅拌2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.210g：0.890mmol)、(R)-2-(1-羟基-3-苯基丙-2-基氨基)-2-氧代乙酸(0.219g，0.979mmol)、HATU(0.339g，0.890mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.389mL，2.23mmol)在DMF(5mL)中的混合物过夜且在减压下浓缩。将残余物溶解于二氯甲烷中，将有机层用水洗涤且在减压下浓缩。粗物质通过硅胶快速层析(洗脱剂：在二氯甲烷中的1％至10％的甲醇)纯化以产生0.226g(63％)为白色固体的(R)-N1-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-N2-(1-羟基-3-苯基丙-2-基)草酰胺。
ESI/APCI(+)：400(M+H)，422(M+Na)。
ESI/APCI(-)：398(M-H)。
中间体73：5-(2，5-二氟苄基)异噁唑-3-甲酸乙酯的制备。
将1，2-二甲氧基乙烷(8mL)和水(2mL)加到5-(溴甲基)异噁唑-3-甲酸乙酯(1.00g，4.27mmol)、2，5-氟苯基硼酸(0.773g，4.70mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.248g，0.640mmol)和碳酸钠(0.911g，8.55mmol)的混合物中。将混合物在微波炉中在130℃下照射20分钟。在冷却之后，用乙酸乙酯和水萃取反应混合物。在减压下浓缩有机层且残余物通过硅胶快速层析(洗脱剂：在庚烷中的5％至40％的乙酸乙酯)纯化以考虑到0.67g(59％)为黄色油状物的5-(2，5-二氟苄基)异噁唑-3-甲酸乙酯。
ESI/APCI(+)：268(M+H)；290(M+Na)。
ESI/APCI(-)：266(M-H)。
中间体74：5-(2，5-二氟苄基)异噁唑-3-甲酸的制备。
将1M氢氧化钠溶液(28mL，28mmol)加到5-(2，5-二氟苄基)异噁唑-3-甲酸乙酯(2.50g，9.36mmol)在乙醇(3mL)中的溶液中。在室温下搅拌混合物。1小时之后，出现沉淀且允许反应混合物搅拌30分钟。通过加入6N盐酸溶液使溶液酸化到pH 1。沉淀物通过过滤收集且在减压下干燥以得到1.90g(84％)为白色固体的5-(2，5-二氟苄基)异噁唑-3-甲酸。
ESI/APCI(-)：194(M-H-CO2)。
中间体75：(Z)-2-氨基-2-(2-(2，5-二氟苯基)乙酰氧基亚氨基)乙酸乙酯的制备。
在80℃下通过加热2，5-二氟苯基乙酸(0.865g，3.67mmol)和亚硫酰氯(1.34mL，18.15mmol)在氯仿(30mL)中的悬浮液过夜来制备2-(2，5-二氟苯基)乙酰氯。在减压下蒸发溶剂和过量的亚硫酰氯之后，将残余物溶解于干燥的二氯甲烷(10mL)中。将该溶液加到在-10℃下冷却的(Z)-2-氨基-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯(0.500g，3.67mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.03mL，5.87mmol)在干燥二氯甲烷(20mL)中的悬浮液中且搅拌10分钟。将混合物在室温下搅拌23小时且注入冰/水混合物中。将白色沉淀物过滤出且用二氯甲烷洗涤并在减压下干燥以提供0.469g(45％)为白色固体的(Z)-2-氨基-2-(2-(2，5-二氟苯基)乙酰氧基亚氨基)乙酸乙酯。
ESI/APCI(+)：287(M+H)，309(M+Na)。
ESIAPCI(-)：285(M-H)。
中间体76：5-(2，5-二氟苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酸乙酯的制备。
将(Z)-2-氨基-2-(2-(2，5-二氟苯基)乙酰氧基亚氨基)乙酸乙酯(0.455g，1.59mmol)溶解于吡啶(10mL)中。将该溶液在120℃下加热2小时且蒸干。残余物通过硅胶快速层析(洗脱剂：在二氯甲烷中的0％至20％的乙酸乙酯)纯化以得到0.301g(71％)为白色固体的5-(2，5-二氟苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酸乙酯。
ESI/APCI(+)：269(M+H)，291(M+Na)。
ESI/APCI(-)：267(M-H)。
中间体77：5-(2，5-二氟苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酸的制备。
将1M氢氧化钠溶液(2ml，2mmol)加到5-(2，5-二氟苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酸乙酯(0.150g，0.559mmol)在乙醇(1mL)中的混合物中且在室温下搅拌反应物1小时。通过加入6N盐酸溶液将溶液的pH调节到1。沉淀物通过过滤收集且在减压下干燥以提供0.124g(92％)为白色固体的5-(2，5-二氟苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酸。
ESI/APCI(+)：241(M+H)。
一般方法1：1-N-取代的-2-氧代吡咯烷-3-甲酸的制备
将6，6-二甲基-5，7-二氧杂螺[2.5]辛烷-4，8-二酮(1.47mmol)和胺(4.41mmol)在乙醇(3mL)中的混合物在微波炉中在100℃下照射5分钟。在减压下浓缩混合物且将残余物溶解于氢氧化钠溶液(2N，在水中)中，用DCM洗涤，用6N盐酸在水中的溶液酸化到pH＝2，用乙酸乙酯萃取，干燥且在减压下浓缩以产生所需的化合物，该化合物无需任何进一步纯化即可使用。
中间体78：2-氧代-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡咯烷-3-甲酸的制备
该化合物根据一般方法1从在乙醇(3mL)中的6，6-二甲基-5，7-二氧杂螺[2.5]辛烷-4，8-二酮(0.250g，1.47mmol)和4-(三氟甲氧基)苯胺(0.595mL，4.41mmol)开始来制备。获得0.350g(82％)为黄色固体的2-氧代-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡咯烷-3-甲酸。
ESI/APCI(+)：290(M+H)。
中间体79：1-(环己基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸的制备
该化合物根据一般方法1从在乙醇(3mL)中的6，6-二甲基-5，7-二氧杂螺[2.5]辛烷-4，8-二酮(0.250g，1.47mmol)和环己基甲胺(0.574mL，4.41mmol)开始来制备。获得0.286g(86％)为黄色固体的1-(环己基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸。
ESI/APCI(+)：226(M+H)。
中间体80：1-(2-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸的制备
该化合物根据一般方法1从在乙醇(3mL)中的6，6-二甲基-5，7-二氧杂螺[2.5]辛烷-4，8-二酮(0.250g，1.47mmol)和2-甲氧基苯胺(0.495mL，4.41mmol)开始来制备。获得0.350g(定量)为灰色固体的1-(2-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸。
ESI/APCI(+)：236(M+H)。
中间体81-1-(3-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸的制备
该化合物根据一般方法1从在乙醇(3mL)中的6，6-二甲基-5，7-二氧杂螺[2.5]辛烷-4，8-二酮(0.250g，1.47mmol)和3-甲氧基苯胺(0.495mL，4.41mmol)开始来制备。获得0.350g(定量)为棕色油状物的1-(3-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸。
ESI/APCI(+)：236(M+H)。
中间体82：1-(2-氯苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸的制备
该化合物根据一般方法1从在乙醇(3mL)中的6，6-二甲基-5，7-二氧杂螺[2.5]辛烷-4，8-二酮(0.250g，1.47mmol)和2-氯苯胺(0.464mL，4.41mmol)开始来制备。获得0.253g(72％)为黄色固体的1-(2-氯苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸。
ESI/APCI(+)：240(M+H)。
中间体83：2-氧代-1-间甲苯基吡咯烷-3-甲酸的制备
该化合物根据一般方法1从在乙醇(3mL)中的6，6-二甲基-5，7-二氧杂螺[2.5]辛烷-4，8-二酮(0.250g，1.47mmol)和间甲苯胺(0.470mL，4.41mmol)开始来制备。获得0.270g(84％)为粉红色薄膜状物的2-氧代-1-间甲苯基吡咯烷-3-甲酸。
ESI/APCI(+)：220(M+H)。
中间体84：2-氧代-1-邻甲苯基吡咯烷-3-甲酸的制备
该化合物根据一般方法1从在乙醇(3mL)中的6，6-二甲基-5，7-二氧杂螺[2.5]辛烷-4，8-二酮(0.250g，1.47mmol)和邻甲苯胺(0.470mL，4.41mmol)开始来制备。获得0.292g(91％)为白色薄膜状物的2-氧代-1-邻甲苯基吡咯烷-3-甲酸。
ESI/APCI(+)：220(M+H)。
中间体85：1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸的制备
该化合物根据一般方法1从在乙醇(3mL)中的6，6-二甲基-5，7-二氧杂螺[2.5]辛烷-4，8-二酮(0.250g，1.47mm1)和1-甲基-1H-吡唑-3-胺(0.428g，4.41mm1)开始来制备。获得0.063g(21％)为黄色油状物的1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸。
ESI/APCI(+)：210(M+H)。
中间体86：1-(3-(1H-吡咯-1-基)苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸的制备
该化合物根据一般方法1从在乙醇(3mL)中的6，6-二甲基-5，7-二氧杂螺[2.5]辛烷-4，8-二酮(0.250g，1.47mmol)和3-(1H-吡咯-1-基)苯胺(0.697g，4.41mmol)开始来制备。获得0.313g(80％)为棕色油状物的1-(3-(1H-吡咯-1-基)苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸。
ESI/APCI(+)：271(M+H)。
中间体87：1-(2-乙基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸的制备。
该化合物根据一般方法1从在乙醇(3mL)中的6，6-二甲基-5，7-二氧杂螺[2.5]辛烷-4，8-二酮(0.250g，1.47mmol)和2-乙基苯胺(0.543mL，4.41mmol)开始来制备。获得0.327g(95％)为浅粉色固体的1-(2-乙基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸。
ESI/APCI(+)：234(M+H)。
中间体88：2-氧代-1-(1-苯基乙基)吡咯烷-3-甲酸的制备。
该化合物根据一般方法1从在乙醇(3mL)中的6，6-二甲基-5，7-二氧杂螺[2.5]辛烷-4，8-二酮(0.250g，1.47mmol)和1-苯基乙胺(0.568mL，4.41mmol)开始来制备。获得0.306g(89％)为白色固体的2-氧代-1-(1-苯基乙基)吡咯烷-3-甲酸。
ESI/APCI(+)：234(M+H)。
中间体89：1-(4-乙酰苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸的制备。
该化合物根据一般方法1从在乙醇(3mL)中的6，6-二甲基-5，7-二氧杂螺[2.5]辛烷-4，8-二酮(0.500g，2.94mmol)和1-(4-氨基苯基)乙酮(1.19g，1.19mmol)开始来制备。获得0.307g(42％)为嫩黄色固体的1-(4-乙酰苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸。
中间体90：2-氧代-1-对甲苯基吡咯烷-3-甲酸的制备
该化合物根据一般方法1从在乙醇(3mL)中的6，6-二甲基-5，7-二氧杂螺[2.5]辛烷-4，8-二酮(0.500g，2.94mmol)和1-(4-氨基苯基)乙酮(1.19g，1.19mmol)开始来制备。获得0.644g(定量)为嫩黄色固体的2-氧代-1-对甲苯基吡咯烷-3-甲酸。
ESI/APCI(-)：218(M-H)。
中间体91：2-氧代-1-(4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-3-甲酸的制备
该化合物根据一般方法1从在乙醇(3mL)中的6，6-二甲基-5，7-二氧杂螺[2.5]辛烷-4，8-二酮(0.500g，2.94mmol)和4-三氟甲基苯胺(1.28mL，8.82mmol)开始来制备。获得0.343g(43％)为嫩黄色固体的2-氧代-1-(4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-3-甲酸。
中间体92：1-(3-氯苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸的制备
该化合物根据一般方法1从在乙醇(3mL)中的6，6-二甲基-5，7-二氧杂螺[2.5]辛烷-4，8-二酮(0.250g，1.45mmol)和3-氯苯胺(0.469mL，4.36mmol)开始来制备。获得0.282g(81％)为固体的1-(3-氯苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸。
ESI/APCI(+)：240(M+H)，196(M+H-CO2)。
中间体93：1-(4-氯苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸的制备
该化合物根据一般方法1从在乙醇(3mL)中的6，6-二甲基-5，7-二氧杂螺[2.5]辛烷-4，8-二酮(0.250g，1.45mmol)和4-氯苯胺(0.568g，4.36mmol)开始来制备。获得0.234g(67％)为白色固体的1-(4-氯苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸。
ESI/APCI(+)：240(M+H)，196(M+H-CO2)。
中间体94：1-(2，6-二氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸的制备
该化合物根据一般方法1从在乙醇(3mL)中的6，6-二甲基-5，7-二氧杂螺[2.5]辛烷-4，8-二酮(0.250g，1.45mmol)和2，6-二氟苯胺(0.575g，4.36mmol)开始来制备。获得0.161g(46％)为固体的1-(2，6-二氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸。
ESI/APCI(+)：242(M+H)，198(M+H-CO2)。
中间体95：1-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸的制备
该化合物根据一般方法1从在乙醇(3mL)中的6，6-二甲基-5，7-二氧杂螺[2.5]辛烷-4，8-二酮(0.250g，1.45mmol)和3-氟-4-(三氟甲基)苯胺(0.806g，4.36mmol)开始来制备。获得0.147g(35％)为固体的1-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸。
中间体96：1-环丙基-2-氧代吡咯烷-3-甲酸的制备
该化合物根据一般方法1从在乙醇(3mL)中的6，6-二甲基-5，7-二氧杂螺[2.5]辛烷-4，8-二酮(0.250g，1.45mmol)和环丙胺(0.309mL，4.36mmol)开始来制备。获得0.172g(70％)为白色固体的1-环丙基-2-氧代吡咯烷-3-甲酸。
ESI/APCI(+)：170(M+H)，192(M+Na)，126(M+H-CO2)。
ESI/APCI(-)：168(M-H)。
中间体97：1-(3，4-二氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸的制备
该化合物根据一般方法1从在乙醇(3mL)中的6，6-二甲基-5，7-二氧杂螺[2.5]辛烷-4，8-二酮(0.250g，1.45mmol)和3，4-二氟苯胺(0.442mL，4.36mmol)开始来制备。获得0.172g(70％)为白色固体的1-(3，4-二氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸。
ESI/APCI(+)：242(M+H)，264(M+Na)，198(M+H-CO2)。
ESI/APCI(-)：240(M-H)。
中间体98：1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸的制备
该化合物根据一般方法1从在乙醇(3mL)中的6，6-二甲基-5，7-二氧杂螺[2.5]辛烷-4，8-二酮(0.250g，1.45mmol)、3-氟-4-甲氧基苯胺(0.628g，4.36mmol)开始来制备。获得0.336g(91％)为白色固体的1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸。
ESI/APCI(+)：254(M+H)，276(M+Na)，210(M+H-CO2)。
ESI/APCI(-)：252(M-H)。
中间体99：1-(1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸的制备
该化合物根据一般方法1从在乙醇(3mL)中的6，6-二甲基-5，7-二氧杂螺[2.5]辛烷-4，8-二酮(0.250g，1.45mmol)和1，3-二氢异苯并呋喃-5-胺(0.608g，4.36mmol)开始来制备。获得0.300g(84％)为白色固体的1-(1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸。
ESI/APCI(+)：248(M+H)，270(M+Na)，204(M+H-CO2)。
ESI/APCI(-)：246(M-H)。
中间体100：1-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸的制备
该化合物根据一般方法1从在乙醇(3mL)中的6，6-二甲基-5，7-二氧杂螺[2.5]辛烷-4，8-二酮(0.250g，1.45mmol)和2，3-二氢-1H-茚-5-胺(0.593g，4.36mmol)开始来制备。获得0.255g(71％)为白色固体的1-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸。
ESI/APCI(+)：246(M+H)，268(M+Na)，202(M+H-CO2)。
ESI/APCI(-)：244(M-H)。
中间体101：1-(3，5-二氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸的制备
该化合物根据一般方法1从在乙醇(3mL)中的6，6-二甲基-5，7-二氧杂螺[2.5]辛烷-4，8-二酮(0.250g，1.45mmol)和3，5-二氟苯胺(0.575g，4.36mmol)开始来制备。获得0.167g(48％)为白色固体的1-(3，5-二氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸。
ESI/APCI(+)：242(M+H)，264(M+Na)，198(M+H-CO2)。
ESI/APCI(-)：240(M-H)。
中间体102：1-(3，4-二甲基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸的制备
该化合物根据一般方法1从在乙醇(3mL)中的6，6-二甲基-5，7-二氧杂螺[2.5]辛烷-4，8-二酮(0.250g，1.45mmol)和3，4-二甲基苯胺(0.540g，4.36mmol)开始来制备。获得0.292g(86％)为白色固体的1-(3，4-二甲基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸。
ESI/APCI(+)：234(M+H)，256(M+Na)，190(M+H-CO2)。
ESI/APCI(-)：232(M-H)。
中间体103：1-(4-氯-3-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸的制备
该化合物根据一般方法1从在乙醇(3mL)中的6，6-二甲基-5，7-二氧杂螺[2.5]辛烷-4，8-二酮(0.250g，1.45mmol)和4-氯-3-氟苯胺(0.642g，4.36mmol)开始来制备。获得0.150g(40％)为白色固体的1-(3，5-二氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸。
ESI/APCI(+)：258(M+H)，280(M+Na)，214(M+H-CO2)。
中间体104：1-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸的制备
该化合物根据一般方法1从在乙醇(3mL)中的6，6-二甲基-5，7-二氧杂螺[2.5]辛烷-4，8-二酮(0.250g，1.45mmol)和1-甲基-1H-吲哚-5-胺(0.400g，2.74mmol)开始来制备。制备了0.065g(17％)为固体的1-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸。
ESI/APCI(+)：258(M+H)，280(M+Na)，214(M+H-CO2)。
一般方法2：5-取代的-1，2，4-噁二唑-3-甲酸乙酯的制备
步骤I
在室温下搅拌2-芳基乙酸(3.78mmol，1当量)和草酰氯(4.16mmol，1.1当量)在具有几滴DMF的二氯甲烷(12mL)中的混合物3小时。
步骤II
在-15℃下将来自步骤I的所得溶液加到2-氨基-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯(3.78mmol，1当量)和N，N-二异丙基乙胺(6.06mmol，1.60当量)在二氯甲烷(6mL)中的混合物中。随后将反应混合物在室温下搅拌12小时至36小时且注入冰和水的混合物中。过滤出所形成的沉淀物。在未形成沉淀物时，将有机层分离，通过硫酸镁干燥，过滤且蒸干。
步骤III
将来自步骤II的沉淀物或残余物在密封管中与吡啶(18mL)一起回流20小时且在减压下浓缩。粗物质通过二氧化硅快速层析纯化以产生所需化合物。
中间体105：5-(噻吩-3-基甲基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酸乙酯的制备。
该化合物根据一般方法2用(步骤I)在具有几滴DMF的二氯甲烷(12mL)中的2-(噻吩-3-基)乙酸(0.568g，3.78mmol)、草酰氯(0.352mL，4.16mmol)；(步骤II)在二氯甲烷(6mL)中的2-氨基-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯(0.5g，3.78mmol)、N，N-二异丙基乙胺(1.05mL，6.06mmol)以及(步骤III)吡啶(18mL)来制备。粗物质通过二氧化硅快速层析(洗脱剂：在庚烷中的20％至100％的乙酸乙酯)纯化以产生0.343g(38％)为黄色固体的5-(噻吩-3-基甲基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酸乙酯。
ESI/APCI(+)：239(M+H)。
中间体106：5-(2-甲基苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酸乙酯的制备
该化合物根据一般方法2用(步骤I)在具有几滴DMF的二氯甲烷(12mL)中的2-邻甲苯基乙酸(0.568g，3.78mmol)、草酰氯(0.352mL，4.16mmol)和(步骤II)在二氯甲烷(6mL)中的2-氨基-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯(0.5g，3.78mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.05mL，6.06mmol)以及(步骤III)吡啶(18mL)来制备。粗物质通过二氧化硅快速层析(洗脱剂：在庚烷中的20％至100％的乙酸乙酯)纯化以产生0.165g(18％)为白色固体的5-(2-甲基苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酸乙酯。
ESI/APCI(+)：248(M+H)。
ESI/APCI(-)：247(M-H)。
中间体107：5-(2-氯苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酸乙酯的制备
该化合物根据一般方法2用(步骤I)在具有几滴DMF的二氯甲烷(12mL)中的2-(2-氯苯基)乙酸(0.646g，3.78mmol)和草酰氯(0.352mL，4.16mmol)和(步骤II)在二氯甲烷(6mL)中的2-氨基-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯(0.5g，3.78mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.05mL，6.06mmol)以及(步骤III)吡啶(18mL)来制备。粗物质通过二氧化硅快速层析(洗脱剂：在庚烷中的20％至100％的乙酸乙酯)纯化以产生0.387g(38％)为白色固体的5-(2-氯苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酸乙酯。
ESI/APCI(+)：267(M+H)。
中间体108：5-(3-氯苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酸乙酯的制备
该化合物根据一般方法2用(步骤I)在具有几滴DMF的二氯甲烷(12mL)中的2-(3-氯苯基)乙酸(0.646g，3.78mmol)和草酰氯(0.352mL，4.16mmol)和(步骤II)在二氯甲烷(6mL)中的2-氨基-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯(0.5g，3.78mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.05mL，6.06mmol)以及(步骤III)吡啶(18mL)来制备。粗物质通过二氧化硅快速层析(洗脱剂：在庚烷中的20％至100％的乙酸乙酯)纯化以产生0.283g(28％)为白色固体的5-(3-氯苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酸乙酯。
ESI/APCI(+)：267(M+H)。
中间体109：5-(2，4-二氟苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酸乙酯的制备
该化合物根据一般方法2用(步骤I)在具有几滴DMF的二氯甲烷(12mL)中的2-(2，4-二氟苯基)乙酸(0.651g，3.78mmol)和草酰氯(0.352mL，4.16mmol)和(步骤II)在二氯甲烷(6mL)中的2-氨基-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯(0.5g，3.78mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.05mL，6.06mmol)以及(步骤III)吡啶(18mL)来制备。粗物质通过二氧化硅快速层析(洗脱剂：在庚烷中的20％至100％的乙酸乙酯)纯化以产生0.372g(37％)为白色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：269(M+H)。
中间体110：5-(2，6-二氟苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酸乙酯的制备
该化合物根据一般方法2用(步骤I)在具有几滴DMF的二氯甲烷(12mL)中的2-(2，6-二氟苯基)乙酸(0.651g，3.78mmol)和草酰氯(0.352mL，4.16mmol)和(步骤II)在二氯甲烷(6mL)中的2-氨基-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯(0.5g，3.78mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.05mL，6.06mmol)以及(步骤III)吡啶(18mL)来制备。粗物质通过二氧化硅快速层析(洗脱剂：在庚烷中的20％至100％的乙酸乙酯)纯化以产生0.345g(34％)为白色固体的5-(2，6-二氟苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酸乙酯。
ESI/APCI(+)：269(M+H)。
中间体111：5-(2，3-二氟苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酸乙酯的制备
该化合物根据一般方法2用(步骤I)在二氯甲烷(12mL)中的2-(2，3-二氟苯基)乙酸(0.651g，3.78mmol)和草酰氯(0.352mL，4.16mmol)和(步骤II)在二氯甲烷(6mL)中的2-氨基-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯(0.5g，3.78mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.05mL，6.06mmol)以及(步骤III)吡啶(18mL)来制备。粗物质通过二氧化硅快速层析(洗脱剂：在庚烷中的20％至100％的乙酸乙酯)纯化以产生0.079g(8％)为白色固体的5-(2，3-二氟苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酸乙酯。
ESI/APCI(+)：269(M+H)，291(M+Na)。
ESI/APCI(-)：267(M-H)。
中间体112：5-(4-(三氟甲基)苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酸乙酯的制备
该化合物根据一般方法2用(步骤I)在具有几滴DMF的二氯甲烷(12mL)中的2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酸(0.773g，3.78mmol)和草酰氯(0.352mL，4.16mmol)和(步骤II)在二氯甲烷(6mL)中的2-氨基-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯(0.5g，3.78mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.05mL，6.06mmol)以及(步骤III)吡啶(18mL)来制备。粗物质通过二氧化硅快速层析(洗脱剂：在庚烷中的20％至100％的乙酸乙酯)纯化以产生0.345g(34％)为白色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：269(M+H)。
中间体113：5-(3-(三氟甲基)苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酸乙酯的制备
该化合物根据一般方法2用(步骤I)在具有几滴DMF的二氯甲烷(12mL)中的2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酸(0.773g，3.78mmol)和草酰氯(0.352mL，4.16mmol)和(步骤II)在二氯甲烷(6mL)中的2-氨基-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯(0.5g，3.78mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.05mL，6.06mmol)以及(步骤III)吡啶(18mL)来制备。粗物质通过二氧化硅快速层析(洗脱剂：在庚烷中的20％至100％的乙酸乙酯)纯化以产生0.040g(4％)为白色固体的5-(3-(三氟甲基)苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酸乙酯。
ESI/APCI(+)：301(M+H)。
ESI/APCI(-)：299(M-H)。
中间体114：5-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酸乙酯的制备
该化合物根据一般方法2用(步骤I)在具有几滴DMF的二氯甲烷(12mL)中的2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸(0.833g，3.78mmol)和草酰氯(0.352mL，4.16mmol)和(步骤II)在二氯甲烷(6mL)中的2-氨基-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯(0.5g，3.78mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.05mL，6.06mmol)、(步骤III)吡啶(18mL)来制备。粗物质通过二氧化硅快速层析(洗脱剂：在庚烷中的20％至100％的乙酸乙酯)纯化以产生0.124g(10％)为白色固体的5-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酸乙酯。
ESI/APCI(+)：317(M+H)。
ESI/APCI(-)：315(M-H)。
中间体115：5-(3-甲基苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酸乙酯的制备
该化合物根据一般方法2用(步骤I)在具有几滴DMF的二氯甲烷(12mL)中的2-间甲苯基乙酸(0.568g，3.78mmol)和草酰氯(0.352mL，4.16mmol)和(步骤II)在二氯甲烷(6mL)中的2-氨基-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯(0.5g，3.78mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.05mL，6.06mmol)以及(步骤III)吡啶(18mL)来制备。粗物质通过二氧化硅快速层析(洗脱剂：在庚烷中的20％至100％的乙酸乙酯)纯化以产生0.216g(23％)为无色油状物的5-(3-甲基苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酸乙酯。
ESI/APCI(+)：247(M+H)。
中间体116：5-(2-甲氧基苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酸乙酯的制备
该化合物根据一般方法2用(步骤I)在具有几滴DMF的二氯甲烷(12mL)中的2-(2-甲氧基苯基)乙酸(0.629g，3.78mmol)和草酰氯(0.352mL，4.16mmol)和(步骤II)在二氯甲烷(6mL)中的2-氨基-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯(0.5g，3.78mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.05mL，6.06mmol)以及(步骤III)吡啶(18mL)来制备。粗物质通过二氧化硅快速层析(洗脱剂：在庚烷中的20％至100％的乙酸乙酯)纯化以产生0.346g(12％)为白色固体的5-(2-甲氧基苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酸乙酯。
ESI/APCI(+)：263(M+H)。
中间体117：5-(3，5-二氟苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酸乙酯的制备。
该化合物根据一般方法2用(步骤I)在具有几滴DMF的二氯甲烷(12mL)中的2-(3，5-二氟苯基)乙酸(0.651g，3.78mmol)和草酰氯(0.352mL，4.16mmol)和(步骤II)在二氯甲烷(6mL)中的2-氨基-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯(0.5g，3.78mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.05mL，6.06mmol)以及(步骤III)吡啶(18mL)来制备。粗物质通过二氧化硅快速层析(洗脱剂：在庚烷中的20％至100％的乙酸乙酯)纯化以产生0.349g(34％)为白色固体的5-(3，5-二氟苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酸乙酯。
ESI/APCI(+)：269(M+H)。
ESI/APCI(-)：267(M-H)。
中间体118：5-(4-甲基苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酸乙酯的制备
该化合物根据一般方法2用(步骤I)在具有几滴DMF的二氯甲烷(12mL)中的2-对甲苯基乙酸(0.568g，3.78mmol)和草酰氯(0.352mL，4.16mmol)和(步骤II)在二氯甲烷(6mL)中的2-氨基-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯(0.5g，3.78mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.05mL，6.06mmol)以及(步骤III)吡啶(12mL)来制备。粗物质通过二氧化硅快速层析(洗脱剂：在庚烷中的20％至100％的乙酸乙酯)纯化以产生0.2118g(23％)为黄色固体的5-(4-甲基苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酸乙酯。
ESI/APCI(+)：247(M+H)。
中间体119：5-(2，5-二甲氧基苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酸乙酯的制备
在-15℃下将2-(2，5-二甲氧基苯基)乙酰氯(0.662mL，3.78mmol)加到2-氨基-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯(0.500g，3.78mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.05mL，6.06mmol)在二氯甲烷(18mL)中的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌过夜且注入冰和水的混合物中。将所形成的沉淀物过滤出，使其悬浮在吡啶(18mL)中且在密封管中回流20小时且在减压下浓缩。粗物质通过二氧化硅快速层析(洗脱剂：在庚烷中的20％至100％的乙酸乙酯)纯化以产生0.414g(37％)为黄色油状物的5-(2，5-二甲氧基苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酸乙酯。
ESI/APCI(+)：293(M+H)。
ESI/APCI(-)：291(M-H)。
中间体120：5-(3，4-二甲氧基苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酸乙酯的制备
在-15℃下将2-(3，4-二甲氧基苯基)乙酰氯(0.650mL，3.78mmol)加到2-氨基-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯(0.500g，3.78mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.05mL，6.06mmol)在二氯甲烷(18mL)中的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌过夜且注入冰和水的混合物中。将所形成的沉淀物过滤出，使其悬浮在吡啶(18mL)中且在密封管中回流20小时且在减压下浓缩。粗物质通过二氧化硅快速层析(洗脱剂：在庚烷中的20％至100％的乙酸乙酯)纯化以产生0.395g(36％)为黄色固体的5-(3，4-二甲氧基苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酸乙酯。
ESI/APCI(+)：293(M+H)。
ESI/APCI(-)：292(M-H)。
中间体121：5-(3-甲氧基苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酸乙酯的制备。
在-15℃下将2-(3-甲氧基苯基)乙酰氯(1.18mL，7.57mmol)加到2-氨基-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯(0.500g，3.78mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.05mL，6.06mmol)在二氯甲烷(18mL)中的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌过夜且注入冰和水的混合物中。将所形成的沉淀物过滤出，使其悬浮在吡啶(18mL)中且在密封管中回流20小时且在减压下浓缩。粗物质通过二氧化硅快速层析(洗脱剂：在庚烷中的20％至100％的乙酸乙酯)纯化以产生0.146g(15％)为黄色油状物的5-(3-甲氧基苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酸乙酯。
ESI/APCI(+)：263(M+H)。
ESI/APCI(-)：261(M-H)。
中间体122：5-(4-叔丁基苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酸乙酯的制备
将2-(3-叔丁基苯基)乙酸(0.728g，3.78mmol)和草酰氯(0.352mL，4.16mmol)在具有几滴DMF的二氯甲烷(8mL)中的混合物在室温下搅拌3小时且在-15℃下加到2-氨基-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯(0.500g，3.78mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.05mL，6.06mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌60小时且注入冰和水的混合物中。将有机层分离，在MgSO4上干燥且在减压下浓缩。将残余物在密封管中与吡啶(18mL)一起回流20小时且在减压下浓缩。粗物质通过二氧化硅快速层析(洗脱剂：在庚烷中的20％至100％的乙酸乙酯)纯化以产生0.422g(30％)为黄色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：289(M+H)。
ESI/APCI(-)：287(M-H)。
中间体123：5-(4-氯-3-氟苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酸乙酯的制备
该化合物根据一般方法2用(步骤I)在具有几滴DMF的二氯甲烷(8mL)中的2-(4-氯-3-氟苯基)乙酸(0.714g，3.78mmol)和草酰氯(0.352mL，4.16mmol)和(步骤II)在二氯甲烷(10mL)中的2-氨基-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯(0.500g，3.78mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.05mL，6.06mmol)以及(步骤III)吡啶(18mL)来制备。粗物质通过二氧化硅快速层析(洗脱剂：在庚烷中的20％至100％的乙酸乙酯)纯化以产生0.252g(23％)为黄色固体的5-(4-氯-3-氟苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酸乙酯。
ESI/APCI(+)：285(M+H)。
ESI/APCI(-)：283(M-H)。
中间体124：5-(3，4-二氯苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酸乙酯的制备
该化合物根据一般方法2用(步骤I)在具有几滴DMF的二氯甲烷(8mL)中的2-(3，4-二氯苯基)乙酸(0.775g，3.78mmol)和草酰氯(0.352mL，4.16mmol)和(步骤II)在二氯甲烷(10mL)中的2-氨基-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯(0.500g，3.78mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.05mL，6.06mmol)以及(步骤III)吡啶(18mL)来制备。粗物质通过二氧化硅快速层析(洗脱剂：在庚烷中的20％至100％的乙酸乙酯)纯化以产生0.2004g(18％)为白色固体的5-(3，4-二氯苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酸乙酯。
ESI/APCI(+)：301(M+H)。
ESI/APCI(-)：299(M-H)。
中间体125：5-(3，4-二氟苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酸乙酯的制备。
该化合物根据一般方法2用(步骤I)在具有几滴DMF的二氯甲烷(8mL)中的2-(3，4-二氟苯基)乙酸(0.651g，3.78mmol)和草酰氯(0.352mL，4.16mmol)和(步骤II)在二氯甲烷(10mL)中的2-氨基-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯(0.5g，3.78mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.05mL，6.06mmol)以及(步骤III)吡啶(18mL)来制备。粗物质通过二氧化硅快速层析(洗脱剂：在庚烷中的20％至100％的乙酸乙酯)纯化以产生0.346g(34％)为黄色固体的5-(3，4-二氟苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酸乙酯。
ESI/APCI(+)：269(M+H)。
ESI/APCI(-)：267(M-H)。
中间体126：5-(4-氯苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酸乙酯的制备
在-15℃下将2-(4-氯苯基)乙酰氯(0.554mL，3.78mmol)加到2-氨基-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯(0.5g，3.78mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.05mL，6.06mmol)在二氯甲烷(15mL)中的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌过夜且注入冰和水的混合物中。将所形成的沉淀物过滤出，使其悬浮在吡啶(18mL)中且在密封管中回流20小时且在减压下浓缩。粗物质通过二氧化硅快速层析(洗脱剂：在庚烷中的20％至100％的乙酸乙酯)纯化以产生0.506g(50％)为白色固体的5-(4-氯苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酸乙酯。
ESI/APCI(+)：267(M+H)，289(M+Na)。
ESI/APCI(-)：265(M-H)。
中间体127：5-(4-氟苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酸乙酯的制备
在-15℃下将2-(4-氟苯基)乙酰氯(0.518mL，3.78mmol)加到2-氨基-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯(0.5g，3.78mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.05mL，6.06mmol)在二氯甲烷(15mL)中的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌过夜且注入冰和水的混合物中。将所形成的沉淀物过滤出，使其悬浮在吡啶(18mL)中且在密封管中回流20小时且在减压下浓缩。粗物质通过二氧化硅快速层析(洗脱剂：在庚烷中的20％至100％的乙酸乙酯)纯化以产生0.315g(33％)为白色固体的5-(4-氟苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酸乙酯。
ESI/APCI(+)：251(M+H)，273(M+Na)。
ESI/APCI(-)：249(M-H)。
中间体128：5-(2-氟苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酸乙酯的制备
该化合物根据一般方法2用在具有几滴DMF的二氯甲烷(5mL)中的2-(2-氟苯基)乙酸(1.19g，7.57mmol)和草酰氯(0.704mL，8.33mmol)和在二氯甲烷(10mL)中的2-氨基-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯(1.0g，7.57mmol)和N，N-二异丙基乙胺(2.11mL，12.11mmol)来制备。粗物质通过二氧化硅快速层析(洗脱剂：在庚烷中的20％至100％的乙酸乙酯)纯化以产生0.249g(14％)为白色固体的5-(2-氟苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酸乙酯。
ESI/APCI(+)：251(M+H)，273(M+Na)。
中间体129：5-(3-氟苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酸乙酯的制备
该化合物根据一般方法2用(步骤I)在二氯甲烷(5mL)和几滴DMF中的2-(3-氟苯基)乙酸(1.03g，7.57mmol)和草酰氯(0.704mL，8.33mmol)和(步骤II)在二氯甲烷(10mL)中的2-氨基-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯(1.0g，7.57mmol)和N，N-二异丙基乙胺(2.11mL，12.11mmol)以及(步骤III)吡啶(18mL)来制备。粗物质通过二氧化硅快速层析(洗脱剂：在庚烷中的20％至100％的乙酸乙酯)纯化以产生0.555g(30％)为白色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：251(M+H)。
中间体130：5-苄基-1，2，4-噁二唑-3-甲酸乙酯的制备
在-15℃下将2-苯基乙酰氯(1.0mL，7.57mmol)加到2-氨基-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯(0.5g，3.78mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.05mL，6.06mmol)在二氯甲烷(15mL)中的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌过夜且注入冰和水的混合物中。将所形成的沉淀物过滤出，使其悬浮在吡啶(18mL)中且在密封管中回流20小时且在减压下浓缩。粗物质通过二氧化硅快速层析(洗脱剂：在庚烷中的20％至100％的乙酸乙酯)纯化以产生0.308g(35％)为白色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：233(M+H)，255(M+Na)。
中间体131：5-(羟基(苯基)甲基)异噁唑-3-甲酸乙酯的制备
将1-苯基丙-2-炔-1-醇(0.802mL，6.60mmol)加到(Z)-2-氯-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯(0.50g，3.30mmol)和碳酸氢钠(0.554g，6.60mmol)在乙酸乙酯(15mL)和水(0.2mL)中的混合物中且在室温下搅拌24小时。将所得混合物过滤出且在减压下浓缩。粗混合物通过二氧化硅快速层析(洗脱剂：在庚烷中的2％至40％的乙酸乙酯)纯化以产生0.571g(70％)为无色油状物的5-(羟基(苯基)甲基)异噁唑-3-甲酸乙酯。
ESI/APCI(+)：248(M+H)。
中间体132：2-碘-4-(三氟甲基)苯胺的制备。
将碘(1.58g，6.21mmol)加到硫酸银(1.94g，6.21mmol)和4-(三氟甲基)苯胺(0.8mL，6.21mmol)在乙醇(40mL)中的搅拌混合物中。随后将反应混合物在室温下搅拌18小时且经硅藻土过滤。在减压下除去挥发物且使残余物在乙酸乙酯和硫代硫酸钠饱和水溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤、干燥且在减压下浓缩。粗残余物通过硅胶快速层析(洗脱剂：在庚烷中的2％至40％的乙酸乙酯)纯化以提供1.08g(61％)为红色油状物的2-碘-4-(三氟甲基)苯胺。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.80(s，1H)，7.38(d，1H)，6.82(d，2H)，5.93(s，2H)。
中间体133：2-(2-(三乙基甲硅烷基)-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)乙醇的制备
使2-碘-4-(三氟甲基)苯胺(1.0g，3.48mmol)、4-(三乙基甲硅烷基)丁-3-炔-1-醇(0.807mL，3.83mmol)、双(二苯基膦)二茂铁]氯化钯(II)(0.142g，0.174mmol)、氯化锂(0.147g，3.48mmol)和碳酸钠(0.738g，6.97mmol)悬浮在DMF(10mL)中且将混合物在100℃下搅拌15小时。将溶液在减压下浓缩且在乙酸乙酯中稀释。将有机层用盐水、硫代硫酸钠依次洗涤，干燥且在减压下浓缩。粗物质通过硅胶快速层析(洗脱剂：在庚烷中的2％至40％的乙酸乙酯)纯化以提供0.733g(61％)为黄色油状物的标题化合物。
ESI/APCI(+)：344(M+H)。
ESI/APCI(-)：343(M-H)。
中间体134：3-(2-溴乙基)-2-(三乙基甲硅烷基)-5-(三氟甲基)-1H-吲哚的制备
将2-(2-(三乙基甲硅烷基)-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)乙醇(0.730g，2.13mmol)在THF(6mL)中的溶液加到预搅拌1小时的三苯基膦(0.836g，3.19mmol)和四溴甲烷(1.06g，3.19mmol)在THF(12mL)中的溶液中。在室温下搅拌所得混合物18小时。随后将反应混合物过滤且在减压下浓缩。粗物质通过硅胶快速层析(洗脱剂：在庚烷中的5％至40％的乙酸乙酯)纯化以提供0.449g(52％)为黄色油状物的标题化合物。
中间体135：3-(2-叠氮乙基)-2-(三乙基甲硅烷基)-5-(三氟甲基)-1H-吲哚的制备
将3-(2-溴乙基)-2-(三乙基甲硅烷基)-5-(三氟甲基)-1H-吲哚(0.448g，1.10mmol)和叠氮化钠(0.215g，3.31mmol)在DMF(10mL)中的混合物在70℃下搅拌4小时且在减压下浓缩。将残余物在乙酸乙酯中稀释，用盐水洗涤，干燥且在减压下浓缩以得到0.402g(99％)为棕色油状物的标题化合物。
ESI/APCI(+)：391(M+Na)。
ESI/APCI(-)：367(M-H)。
中间体136：2-(5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)乙胺的制备
在70℃下搅拌3-(2-叠氮乙基)-2-(三乙基甲硅烷基)-5-(三氟甲基)-1H-吲哚(0.400g，1.09mmol)和三苯基膦(0.427g，1.63mmol)在甲醇(5mL)中的混合物2小时。在减压下浓缩反应混合物。将残余物溶解于四丁基氟化铵(3.26mL，1M)在THF中的溶液中且在室温下搅拌36小时且在减压下浓缩以产生2-(5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)乙胺，其无需任何进一步纯化即可使用。
中间体137：5-氯-2-碘-4-甲基苯胺的制备
将碘(9.86g，38.84mmol)和碘化钾(6.45g，38.84mmol)在水中的溶液逐滴加到3-氯-4-甲基苯胺(5.00g，35.31g)、碳酸氢钠(4.75g，56.50mmol)在水中的混合物中。将所得混合物在室温下搅拌72小时，过滤且将固体溶解于二氯甲烷中，用硫代硫酸钠饱和溶液洗涤，干燥且在减压下浓缩。粗残余物通过硅胶快速层析(洗脱剂：在庚烷中的2％至20％的乙酸乙酯)纯化以产生2.30g(24％)为棕色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：268(M+H)。
中间体138：2-(6-氯-5-甲基-2-(三乙基甲硅烷基)-1H-吲哚-3-基)乙醇的制备。
使5-氯-2-碘-4-甲基苯胺(1.50g，5.61mmol)、4-(三乙基甲硅烷基)丁-3-炔-1-醇(2.36mL，11.22mmol)、双(二苯基膦)二茂铁]氯化钯(II)(0.229g，0.280mmol)、氯化锂(0.237g，5.61mmol)和碳酸钠(1.19g，11.22mmol)悬浮在DMF(14mL)中且将混合物在100℃下搅拌15小时。将混合物在减压下浓缩且在乙酸乙酯中稀释。将有机层用盐水、硫代硫酸钠依次洗涤、干燥且在减压下浓缩。粗混合物通过硅胶快速层析(洗脱剂：在庚烷中的2％至20％的乙酸乙酯)纯化以提供1.44g(79％)为棕色油状物的标题化合物。
ESI/APCI(+)：324(M+H)。
ESI/APCI(-)：322(M-H)。
中间体139：3-(2-溴乙基)-6-氯-5-甲基-2-(三乙基甲硅烷基)-1H-吲哚的制备
将2-(6-氯-5-甲基-2-(三乙基甲硅烷基)-1H-吲哚-3-基)乙醇(1.44g，4.45mmol)在THF(6mL)中的溶液加到预搅拌30分钟的三苯基膦(1.75g，6.67mmol)和四溴甲烷(2.21g，6.67mmol)在THF(40mL)中的溶液中。在室温下搅拌所得混合物18小时。随后将反应混合物过滤且在减压下浓缩。粗残余物通过硅胶快速层析(洗脱剂：在庚烷中的2％至20％的乙酸乙酯)纯化以提供0.725g(42％)为棕色油状物的标题化合物。
中间体140：3-(2-叠氮乙基)-6-氯-5-甲基-2-(三乙基甲硅烷基)-1H-吲哚的制备。
将3-(2-溴乙基)-6-氯-5-甲基-2-(三乙基甲硅烷基)-1H-吲哚(0.725g，1.87mmol)和叠氮化钠(0.365g，5.62mmol)在DMF(8mL)中的混合物在70℃下搅拌4小时且在减压下浓缩。将残余物在乙酸乙酯中稀释，用盐水洗涤、干燥且在减压下浓缩以提供0.690g(定量产率)为棕色油状物的标题化合物。
中间体141：2-(6-氯-5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙胺的制备。
在70℃下搅拌3-(2-叠氮乙基)-6-氯-5-甲基-2-(三乙基甲硅烷基)-1H-吲哚(0.654g，1.87mmol)和三苯基膦(0.737g，2.81mmol)在甲醇(10mL)中的混合物2小时。将反应混合物在减压下浓缩且将残余物溶解于四丁基氟化铵(5.62mL，1M)在THF中的溶液中且在室温下搅拌36小时且在减压下浓缩以产生2-(6-氯-5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙胺，其无需任何进一步纯化即可使用。
中间体142：4-氨基-3-碘苯甲腈的制备。
将碘(0.645g，2.54mmol)加到硫酸银(0.791g，2.54mmol)和4-氨基苄腈(0.300g，2.54mmol)在乙醇(10mL)中的搅拌着的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌18小时且经硅藻土过滤。在减压下除去挥发物且使残余物在乙酸乙酯和硫代硫酸钠饱和水溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤、干燥且在减压下浓缩。粗残余物通过硅胶快速层析(洗脱剂：在庚烷中的2％至40％的乙酸乙酯)纯化以提供0.222g(36％)为白色固体的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.96(d，1H)，7.45(dd，1H)，6.76(d，1H)，6.22(s，2H)。
中间体143：3-(2-羟乙基)-2-(三乙基甲硅烷基)-1H-吲哚-5-甲腈的制备
在100℃下搅拌在DMF(14mL)中的4-氨基-3-碘苄腈(1.65g，5.61mmol)、4-(三乙基甲硅烷基)丁-3-炔-1-醇(1.57mL，7.44mmol)、双(二苯基膦)二茂铁]氯化钯(II)(0.276g，0.338mmol)、氯化锂(0.287g，6.76mmol)、碳酸钠(1.43g，13.52mmol)15小时。经硅藻土过滤溶液，将其在乙酸乙酯中稀释，用盐水和硫代硫酸钠洗涤，干燥且在减压下浓缩。粗混合物通过二氧化硅快速层析(洗脱剂：在庚烷中的2％至20％的乙酸乙酯)纯化以提供0.873g(43％)为黄色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：301(M+H)；ESI/APCI(-)：299(M-H)。
中间体144：3-(2-溴乙基)-2-(三乙基甲硅烷基)-1H-吲哚-5-甲腈的制备。
将3-(2-羟乙基)-2-(三乙基甲硅烷基)-1H-吲哚-5-甲腈(0.873g，2.91mmol)在THF(6mL)中的溶液加到预搅拌30分钟的三苯基膦(1.52g，5.81mmol)和四溴甲烷(1.93g，5.81mmol)在THF(30mL)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌过夜，过滤且在减压下浓缩。粗混合物通过二氧化硅快速层析(洗脱剂：在庚烷中的2％至40％的乙酸乙酯)纯化以产生0.906g(86％)为白色固体的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.19(s，1H)；8.21(s，1H)；7.53(d，1H)；7.41(d，1H)；3.65(t，2H)，3.33(t，2H，被水掩藏)；0.96(m，15H)
中间体145：3-(2-叠氮乙基)-2-(三乙基甲硅烷基)-1H-吲哚-5-甲腈的制备
将3-(2-溴乙基)-2-(三乙基甲硅烷基)-1H-吲哚-5-甲腈(0.906g，2.49mmol)和叠氮化钠(0.486g，7.48mmol)在DMF(7mL)中的混合物在70℃下搅拌4小时且在减压下浓缩。将残余物在乙酸乙酯中稀释，用盐水洗涤，干燥且在减压下浓缩以提供0.900g(定量)为棕色油状物的标题化合物。
ESI/APCI(-)：324(M-H)。
中间体146：N-(2-(5-氰基-2-(三乙基甲硅烷基)-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(2，5-二氟苄基)异噁唑-3-甲酰胺的制备
在70℃下搅拌3-(2-叠氮乙基)-2-(三乙基甲硅烷基)-1H-吲哚-5-甲腈(0.400g，1.23mmol)和三苯基膦(0.523g，2.00mmol)在甲醇(10mL)中的混合物2小时。在减压下浓缩反应混合物且将粗物质溶解于5-(2，5-二氟苄基)异噁唑-3-甲酸中间体74(0.318g，1.33mmol)、HATU(0.506g，1.33mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.614mL，3.33mmol)在DMF(10mL)中的混合物中，将其在室温下搅拌72小时。使反应混合物在乙酸乙酯和硫酸氢钠之间分配，将有机层用碳酸钠、盐水洗涤，干燥且在减压下浓缩。粗混合物通过二氧化硅快速层析(洗脱剂：在庚烷中的2-60的乙酸乙酯)纯化以产生0.338g(48％)为固体的N-(2-(5-氰基-2-(三乙基甲硅烷基)-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(2，5-二氟苄基)异噁唑-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：521(M+H)，543(M+Na)；ESI/APCI(-)：519(M-H)。
中间体147：4-甲基苯磺酸-4-(三乙基甲硅烷基)丁-3-炔酯的制备
在室温下搅拌4-(三乙基甲硅烷基)丁-3-炔-1-醇(2mL，9.22mmol)、对甲苯磺酰氯(3.52g，18.44mmol)和吡啶(1.49mL，18.44mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液3天。随后将反应混合物用硫酸氢钠饱和溶液和盐水洗涤。将有机层干燥、在减压下浓缩且粗物质通过硅胶快速层析(洗脱剂：在庚烷中的2％至20％的乙酸乙酯)纯化以产生3.20g(定量产率)为黄色油状物的4-甲基苯磺酸-4-(三乙基甲硅烷基)丁-3-炔酯。
ESI/APCI(+)：361(M+Na)。
中间体148：(4-叠氮丁-1-炔基)三乙基硅烷的制备
将叠氮化钠(1.80g，27.65mmol)加到4-甲基苯磺酸-4-(三乙基甲硅烷基)丁-3-炔酯(3.12g，9.22mmol)在DMF(15mL)中的溶液中且在60℃下搅拌3小时。在冷却之后，在减压下除去挥发物且使残余物在饱和氯化铵和乙酸乙酯之间分配。将有机层干燥且在减压下浓缩以提供2.0g(定量产率)为无色油状物的(4-叠氮丁-1-炔基)三乙基硅烷。
ESI/APCI(+)：419(2M+H)。
中间体149：5-(2，5-二氟苄基)-N-(4-(三乙基甲硅烷基)丁-3-炔基)异噁唑-3-甲酰胺的制备
在60℃下搅拌(4-叠氮丁-1-炔基)三乙基硅烷(1.00，4.78mmol)和三苯基膦(1.88g，7.16mmol)在甲醇(10mL)中的混合物2小时。将HCl(4N，在二噁烷中)加到所得溶液中且将混合物在减压下浓缩。将残余物溶解于二氯甲烷中。加入HATU(2.18g，5.73mmol)、N，N-二异丙基乙胺(2.06mL，4.78mmol)和5-(2，5-二氟苄基)异噁唑-3-甲酸中间体74(1.26g，5.25mmol)且将所得混合物在室温下搅拌过夜且在二氯甲烷中稀释，用硫酸氢钠、碳酸钠和盐水洗涤且在减压下浓缩。粗混合物通过二氧化硅快速层析(洗脱剂：在庚烷中的1％至60％的乙酸乙酯)纯化以产生0.901g(47％)为黄色油状物的5-(2，5-二氟苄基)-N-(4-(三乙基甲硅烷基)丁-3-炔基)异噁唑-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：405(M+H)，427(M+Na)；ESI/APCI(-)：403(M-H)。
中间体150：N-(2-(5-氯-7-氟-2-(三乙基甲硅烷基)-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(2，5-二氟苄基)异噁唑-3-甲酰胺的制备
在100℃下搅拌4-氯-2-氟-6-碘苯胺(0.100g，0.368mmol)、5-(2，5-二氟苄基)-N-(4-(三乙基甲硅烷基)丁-3-炔基)异噁唑-3-甲酰胺(0.150g，0.347mmol)、双(二苯基膦)二茂铁]氯化钯(II)(0.015g，0.018mmol)、氯化锂(0.016mg，0.368mmol)、碳酸钠(0.078g，0.737mmol)在DMF(5mL)中的混合物搅拌过夜。使溶液在乙酸乙酯和盐水之间分配，用硫代硫酸钠洗涤，干燥且在减压下浓缩。粗混合物通过二氧化硅快速层析(洗脱剂：在庚烷中的2％至60％的乙酸乙酯)纯化以产生0.05g(25％)为黄色油状物的N-(2-(5-氯-7-氟-2-(三乙基甲硅烷基)-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(2，5-二氟苄基)异噁唑-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：549(M+H)。
中间体151：5-苯基-1，2，4-噁二唑-3-甲酸乙酯的制备
在-15℃下将苯甲酰氯(0.219mL，1.89mmol)加到2-氨基-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯(0.250g，1.89mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.527mL，3.03mmol)在二氯甲烷(18mL)中的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌过夜且注入冰和水的混合物中。用二氯甲烷萃取水层且将合并的有机萃取物干燥且在减压下浓缩。将残余物在密封管中与吡啶(6mL)一起回流20小时且在减压下浓缩。粗物质通过二氧化硅快速层析(洗脱剂：在庚烷中的20％至100％的乙酸乙酯)纯化以产生0.239(60％)为黄色固体的5-苯基-1，2，4-噁二唑-3-甲酸乙酯。
ESI/APCI(+)：219(M+H)。
中间体152：5-(2，5-二氟苯基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酸乙酯的制备
该化合物根据一般方法2用(步骤I)在具有几滴DMF的二氯甲烷(12mL)中的2，5-二氟苯甲酸(0.299g，1.89mmol)和草酰氯(0.176mL，2.08mmol)和(步骤II)在二氯甲烷(10mL)中的2-氨基-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯(0.250g，1.89mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.527mL，3.03mmol)以及(步骤III)吡啶(18mL)来制备。粗物质通过二氧化硅快速层析(洗脱剂：在庚烷中的20％至100％的乙酸乙酯)纯化以产生0.172g(36％)为白色固体的5-(2，5-二氟苯基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酸乙酯。
ESI/APCI(+)：255(M+H)。
中间体153：5-((5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)甲基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酸乙酯的制备
该化合物根据一般方法2用(步骤I)在具有几滴DMF的二氯甲烷(12mL)中的2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙酸(0.411g，1.89mmol)和草酰氯(0.176mL，2.08mmol)和(步骤II)在二氯甲烷(10mL)中的2-氨基-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯(0.250g，1.89mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.527mL，3.03mmol)以及(步骤III)吡啶(18mL)来制备。粗物质通过二氧化硅快速层析(洗脱剂：在庚烷中的20％至100％的乙酸乙酯)纯化以产生0.076g(13％)为白色固体的5-((5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)甲基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酸乙酯。
ESI/APCI(+)：314(M+H)，336(M+Na)。
中间体154：5-(2-氟-3-(三氟甲基)苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酸乙酯的制备
该化合物根据一般方法2用(步骤I)在具有几滴DMF的二氯甲烷(12mL)中的2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙酸(0.420g，1.89mmol)和草酰氯(0.176mL，2.08mmol)和(步骤II)在二氯甲烷(10mL)中的2-氨基-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯(0.250g，1.89mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.527mL，3.03mmol)以及(步骤III)吡啶(18mL)来制备。粗物质通过二氧化硅快速层析(洗脱剂：在庚烷中的20％至100％的乙酸乙酯)纯化以产生0.085g(14％)为白色固体的5-(2-氟-3-(三氟甲基)苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酸乙酯。
ESI/APCI(+)：319(M+H)。
ESI/APCI(-)：317(M-H)。
中间体155：5-(2-氟-5-(三氟甲基)苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酸乙酯的制备。
该化合物根据一般方法2用(步骤I)在具有几滴DMF的二氯甲烷(12mL)中的2-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙酸(0.420g，1.89mmol)和草酰氯(0.176mL，2.08mmol)和(步骤II)在二氯甲烷(10mL)中的2-氨基-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯(0.250g，1.89mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.527mL，3.03mmol)以及(步骤III)吡啶(18mL)来制备。粗物质通过二氧化硅快速层析(洗脱剂：在庚烷中的20％至100％的乙酸乙酯)纯化以产生0.116g(20％)为白色固体的5-(2-氟-5-(三氟甲基)苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酸乙酯。
ESI/APCI(+)：319(M+H)。
ESI/APCI(-)：317(M-H)。
中间体156：5-(4-氟-2-(三氟甲基)苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酸乙酯的制备
该化合物根据一般方法2用(步骤I)在具有几滴DMF的二氯甲烷(12mL)中的2-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)乙酸(0.420g，1.89mmol)和草酰氯(0.176mL，2.08mmol)和(步骤II)在二氯甲烷(10mL)中的2-氨基-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯(0.250g，1.89mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.527mL，3.03mmol)以及(步骤III)吡啶(18mL)来制备。粗物质通过二氧化硅快速层析(洗脱剂：在庚烷中的20％至100％的乙酸乙酯)纯化以产生0.063g(10％)为白色固体的5-(4-氟-2-(三氟甲基)苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酸乙酯。
ESI/APCI(+)：319(M+H)。
ESI/APCI(-)：317(M-H)。
中间体157：5-(2，3，4-三氟苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酸乙酯的制备
该化合物根据一般方法2用(步骤I)在具有几滴DMF的二氯甲烷(12mL)中的2-(2，3，4-三氟苯基)乙酸(0.360g，1.89mmol)和草酰氯(0.176mL，2.08mmol)和(步骤II)在二氯甲烷(10mL)中的2-氨基-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯(0.250g，1.89mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.527mL，3.03mmol)以及(步骤III)吡啶(18mL)来制备。粗物质通过二氧化硅快速层析(洗脱剂：在庚烷中的20％至100％的乙酸乙酯)纯化以产生0.065g(12％)为白色固体的5-(2，3，4-三氟苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酸乙酯。
ESI/APCI(+)：287(M+H)。
ESI/APCI(-)：286(M-H)。
中间体158：5-(2，4，6-三氟苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酸乙酯的制备。
该化合物根据一般方法2用(步骤I)在具有几滴DMF的二氯甲烷(12mL)中的2-(2，4，6-三氟苯基)乙酸(0.360g，1.89mmol)和草酰氯(0.176mL，2.08mmol)和(步骤II)在二氯甲烷(10mL)中的2-氨基-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯(0.250g，1.89mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.527mL，3.03mmol)以及(步骤III)吡啶(18mL)来制备。粗物质通过二氧化硅快速层析(洗脱剂：在庚烷中的20％至100％的乙酸乙酯)纯化以产生0.1002g(19％)为白色固体的5-(2，4，6-三氟苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酸乙酯。
ESI/APCI(+)：287(M+H)。
中间体159：5-氯-3-碘吡啶-2-胺的制备
将碘(7.55g，29.73mmol)加到5-氯吡啶-2-胺(3.00g，22.87mmol)和硫酸银(9.36g，29.73mmol)在乙醇(150mL)中的混合物中且在室温下搅拌混合物过夜。将混合物经硅藻土过滤，用乙醇洗涤且在减压下浓缩滤液。将残余物溶解于二氯甲烷中且将溶液用硫代硫酸钠饱和水溶液洗涤。将有机层通过硫酸镁干燥，在减压下浓缩且粗物质通过硅胶快速层析(洗脱剂：在庚烷中的0％至30％的乙酸乙酯)纯化以得到3.71g(64％)为淡棕色固体的5-氯-3-碘吡啶-2-胺。
ESI/APCI(+)：255(M+Na)。
1H NMR(CDCl3)δ7.99(d，1H)；7.84(d，1H)，4.96(s，2H)。
中间体160：2-(5-氯-2-(三乙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙醇的制备
在100℃下加热5-氯-3-碘吡啶-2-胺(2g，7.86mmol)、4-(三乙基甲硅烷基)丁-3-炔-1-醇(4.35g，23.58mmol)、(1，1′-双(二苯基膦)二茂铁)-二氯甲烷(0.321g，0.393mmol)、氯化锂(0.333g，7.86mmol)和碳酸钠(1.67g，15.72mmol)在DMF(15mL)中的混合物约20小时。在冷却之后，在减压下浓缩混合物且使残余物在盐水和乙酸乙酯之间分配。在分离之后，蒸发有机层且残余物通过硅胶快速层析(洗脱剂：在庚烷中的7％至80％的乙酸乙酯)纯化以得到2.15g(88％)的为白色固体的2-(5-氯-2-(三乙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙醇。
ESI/APCI(+)：311(M+H)；ESI/APCI(-)：309(M-H)。
中间体161：3-(2-溴乙基)-5-氯-2-(三乙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶的制备
将四溴化碳(3.27g，9.65mmol)加到三苯基膦(2.56g，9.65mmol)在THF(30ml)中的溶液中。在室温下搅拌混合物30分钟。向该绿色悬浮液中加入2-(5-氯-2-(三乙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙醇(2.00g，6.43mmol)在THF(20mL)中的溶液且将所得反应混合物搅拌20小时。通过过滤除去沉淀物且在减压下浓缩滤液。粗物质通过快速层析(洗脱剂：在庚烷中的5％至40％的乙酸乙酯)纯化以得到1.08g(45％)为白色固体的3-(2-溴乙基)-5-氯-2-(三乙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。
1H NMR(CDCl3)δ8.72(s，1H)；8.24(d，1H)；7.87(d，1H)；3.50(t，2H)，3.31(t，2H)，1.01(m，9H)，0.93(m，6H)。
中间体162：3-(2-叠氮乙基)-5-氯-2-(三乙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶的制备。
将3-(2-溴乙基)-5-氯-2-(三乙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1.05g，2.81mmol)和叠氮化钠(0.547g，8.43mmol)在DMF(8mL)中的混合物在80℃下搅拌18小时且在减压下浓缩。使残余物在水和二氯甲烷之间分配。在分离之后，将二氯甲烷溶液在MgSO4上干燥且蒸发以得到0.943g(100％)为固体的3-(2-叠氮乙基)-5-氯-2-(三乙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。
ESI/APCI(+)：336(M+H)。
ESI/APCI(-)：334(M-H)。
中间体163：2-(5-氯-2-(三乙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙胺的制备
将3-(2-叠氮乙基)-5-氯-2-(三乙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.900g，2.68mmol)和三苯基膦(1.05g，4.02mmol)在甲醇(25ml)中的混合物在80℃下搅拌1小时且在减压下浓缩。将残余物溶解于甲苯(15mL)中。加入盐酸(2mL)和水(15mL)。将这两层分离之后，将水溶液用3×15mL甲苯萃取且通过加入2N氢氧化钠溶液碱化。过滤出所形成的沉淀物。用二氯甲烷(5×15mL)萃取滤液。将合并的二氯甲烷萃取物通过硫酸镁干燥且在减压下浓缩以得到0.515g(62％)为油性残余物的2-(5-氯-2-(三乙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙胺。
ESI/APCI(+)：310(M+H)；293(M+H-NH3)。
ESI/APCI(-)：308(M-H)。
中间体164：N-(2-(5-氯-2-(三乙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙基)-5-(2，5-二氟苄基)异噁唑-3-甲酰胺的制备
将2-(5-氯-2-(三乙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙胺(0.128g，0.413mmol)、5-(2，5-二氟苄基)异噁唑-3-甲酸中间体74(0.104g，0.434mmol)、HATU(N，N，N′，N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸酯)(0.165g，0.434mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.108mL，0.619mmol)在DMF(3mL)中的混合物在室温下搅拌过夜且在减压下浓缩。将粗物质溶解于二氯甲烷中且将有机层用水洗涤且在减压下浓缩。粗物质通过硅胶快速层析(洗脱剂：在二氯甲烷中的1％至10％的乙酸乙酯)纯化以得到0.108g(49％)为固体的N-(2-(5-氯-2-(三乙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙基)-5-(2，5-二氟苄基)异噁唑-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：531(M+H)。
ESI/APCI(-)：529(M-H)。
中间体165：2-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙胺盐酸盐的制备
将2-(5-氯-2-(三乙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙胺(0.360g，1.16mmol)溶解于四丁基氟化铵在THF中的1M溶液(4mL，4mmol)中。将混合物在室温下搅拌过夜和在减压下浓缩。将残余物溶解于二氯甲烷中。加入2M盐酸溶液且通过过滤收集所形成的沉淀物且将其在减压下干燥以得到0.239g(89％)为淡棕色固体的2-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙胺盐酸盐。
ESI/APCI(+)：196(M+H)，179(M+H-NH3)。
中间体166：3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)丙酸的制备
将5-氯-1H-吲哚(2.5g，16.49mmol)、丙烯酸(2.49mL，36.28mmol)和乙酸酐(3.09mL，32.98mmol)在乙酸中的混合物在100℃下搅拌48小时，在减压下浓缩且在3N NaOH(水溶液)中稀释，过滤出沉淀物且使溶液酸化到pH 2且用二氯甲烷萃取。将有机相干燥且在减压下浓缩且粗物质通过硅胶快速层析(洗脱剂：在二氯甲烷中的2％至20％的乙酸乙酯)和(洗脱剂：在庚烷中的15％至60％的乙酸乙酯)纯化以得到0.900g(24％)为棕色固体的3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)丙酸。
ESI/APCI(+)：224(M+H)。
ESI/APCI(-)：222(M-H)。
中间体167：3-苄基咪唑烷-1-甲酸叔丁酯的制备
将N1-苄基乙烷-1，2-二胺(2.00mL，13.31mmol)加到多聚甲醛(0.400g，13.31mmol)、碳酸氢钠(3.69mL，43.94mmol)和硫酸镁(6.41g，53.25mmol)的悬浮液中且在室温下搅拌过夜。加入二碳酸二叔丁酯(2.91g，13.31mmol)且进一步搅拌所得悬浮液18小时。将悬浮液过滤，在减压下浓缩，用盐水处理且用二氯甲烷萃取，干燥且在减压下浓缩。粗物质通过硅胶快速层析(洗脱剂：在庚烷中的15％至60％的乙酸乙酯)纯化以产生2.92g(83％)的3-苄基咪唑烷-1-甲酸叔丁酯。
ESI/APCI(+)：263(M+H)。
中间体168：4-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯的制备
将5-氯-1H-吲哚(2.15g，13.90mmol)、4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.08g，15.29mmol)和氢氧化钾(3.67g，55.6mmol)加入MeOH(50mL)中且加热到回流历时24小时。将反应混合物冷却到室温且注入冰水(70mL)中。用二氯甲烷萃取反应混合物。将合并的有机萃取物通过硫酸镁干燥且浓缩以得到4.52g(98％)为黄色固体的4-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯。
ESI/APCI(+)：277(M+H-异丁烯)；
ESI/APCI(-)：331(M-H)。
中间体169：4-(5-氯-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
将氧化铂(IV)(0.107g)加到4-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(1.05g，3.15mmol)在乙醇(20mL)和乙酸(10mL)的混合物中的悬浮液中。在脱气之后，使混合物经受氢化20小时且经硅藻土过滤。将滤液在减压下浓缩以得到1.03g(98％)为固体的4-(5-氯-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。
ESI/APCI(-)：333(M-H)。
中间体170：5-氯-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚盐酸盐的制备
将4-(5-氯-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1g，2.99mmol)溶解于7.5mL的HCl在二噁烷中的4M溶液中。将混合物在室温下搅拌2小时且在减压下浓缩以定量得到为固体的5-氯-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚盐酸盐。
ESI/APCI(+)：235(M+H)。
ESI/APCI(-)：233(M-H)。
中间体171：噁唑-5-甲酸乙酯的制备
在0℃下将1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.574mL，3.84mmol)与乙醛酸乙酯(50％，在甲苯中，0.659mL，3.33mmol)同时加到甲苯磺酰基甲基异氰化物(0.500g，2.560mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物中。将所得混合物在室温下搅拌3小时，在二氯甲烷中稀释且用硫酸氢钠、碳酸钠洗涤，通过硫酸镁干燥且在减压下浓缩。粗混合物通过二氧化硅快速层析(洗脱剂：在庚烷中的5％至60％的乙酸乙酯)纯化以产生0.194g(54％)为无色油状物的噁唑-5-甲酸乙酯。
ESI/APCI(+)：142(M+H)。
中间体172：4-苯基异噁唑-3-甲酸乙酯的制备
将乙炔苯(0.300mL，2.73mmol)和2-氯-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯(0.455g，3.00mmol)溶解于脱气的二氯乙烷(15mL)中，加入氯(1，5-环辛二烯)(五甲基环戊二烯基)钌(II)(0.052g，0.136mmol)和三乙胺(0.476mL，3.41mmol)且在室温下搅拌所得混合物18小时。随后经硅胶垫过滤反应混合物且在减压下浓缩滤液。粗物质通过二氧化硅快速层析(洗脱剂：在庚烷中的2％至20％的乙酸乙酯)纯化以及通过制备型HPLC法3，以产生0.030g(5％)为固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：218(M+H)，240(M+Na)。
1H NMR(CDCl3)：δ8.49(s，1H)，7.35(m，5H)，4.33(q，2H)，1.28(t，3H)。
中间体173：4-(1H-吲哚-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
将10％Pd/C(0.25g)加到4-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(1.10g，3.31mmol)在甲醇(100mL)和甲酸铵(2.71g，42.97mmol)的混合物中的悬浮液中。使混合物回流20小时且经硅藻土过滤。在减压下浓缩滤液且粗物质通过硅胶快速层析(洗脱剂：在二氯甲烷中的0％至10％的乙酸乙酯)纯化以得到0.65g(61％)为粉红色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：301(M+H)。
ESI/APCI(-)：299(M-H)。
中间体174：3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚盐酸盐的制备
将4-(1H-吲哚-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.6g，2.0mmol)溶解于6mL的HCl在二噁烷中的4M溶液中。将混合物在室温下搅拌2小时且在减压下浓缩以得到0.46g(97％)为固体的所需化合物。
ESI/APCI(+)：201(M+H)。
ESI/APCI(-)：199(M-H)。
用于制备本发明的化合物的一般方法
方法A：
将2-(1H-吲哚-3-基)烷基胺(0.346mmol，1当量)、甲酸(0.380mmol，1.1当量)、HATU(0.449mmol，1.3当量)和N，N-二异丙基乙胺(0.865mmol，2.5当量)在DMF(5mL)中的混合物在室温下搅拌过夜且在减压下浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯中且将有机层用水洗涤，通过硫酸镁干燥且在减压下浓缩。粗物质通过硅胶快速层析纯化以产生所需化合物。
方法B：
在0℃下将三乙胺(0.811mmol，2.5当量)加到2-(1H-吲哚-3-基)氯化烷基铵(0.324mmol，1当量)和酰氯(0.340mmol，1.05当量)在二氯甲烷(2mL)中的混合物中。使反应混合物在室温下加热且搅拌直到胺被耗尽(0.5至24小时)。在减压下浓缩反应混合物且粗物质通过硅胶快速层析纯化以产生所需化合物。
方法C：
将中间体8(5-(溴甲基)-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)异噁唑-3-甲酰胺)(0.209mmol，1当量)、硼酸(0.219mmol，1.05当量)、碳酸钠(0.418mmol，2当量)和四(三苯基膦)钯(0.010mmol，0.05当量)或与二氯甲烷络合的[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]氯化钯(II)(0.01mmol，0.05当量)在水(1mL)和二甲氧基乙烷(3mL)的混合物中的混合物在微波炉中在130℃下照射15分钟。在冷却之后，使反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配且分离各层。将有机层用水洗涤且在减压下浓缩。粗物质通过硅胶快速层析纯化以产生所需化合物。
方法D：
将中间体8(5-(溴甲基)-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)异噁唑-3-甲酰胺)(0.260mmol，1当量)和胺(2.6mmol，10当量)在THF(2mL)中的混合物在微波炉中在130℃下照射10分钟。在减压下浓缩混合物且粗物质通过硅胶快速层析纯化以产生所需化合物。
方法E：
将2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.433mmol，1当量)、PyBOP(0.433mmol，1当量)、N，N-二异丙基乙胺(1.08mmol，2.5当量)和1-(取代的)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸(0.433mmol，1当量)的混合物在DMF(3mL)中搅拌过夜。使反应混合物在乙酸乙酯和硫酸氢钠之间分配，将有机层用碳酸钠、盐水洗涤，干燥且在减压下浓缩。粗物质通过二氧化硅快速层析纯化以产生标题化合物。
方法F：
在室温下搅拌5-取代的-1，2，4-噁二唑-3-甲酸乙酯(0.433mmol，1当量)在甲醇或THF(1mL)和氢氧化钠水溶液(2M，5当量)中的混合物直至完成。将反应混合物用水稀释且用二氯甲烷萃取。将水层用6N HCl酸化直至pH为2且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物通过硫酸钠干燥且在减压下浓缩。随后将残余物加到2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.433mmol，1当量)、HATU(0.432mmol，1当量)和N，N-二异丙基乙胺(0.433mmol至1.08mmol，1当量至2.5当量)在DMF(4mL)中的混合物中且在室温下搅拌过夜。将反应混合物在乙酸乙酯中稀释，用硫酸氢钠、碳酸钠和盐水洗涤，干燥且在减压下浓缩。粗物质通过二氧化硅快速层析纯化以产生所需化合物。
实施例1：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-1-甲基-5-(噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺的制备。
根据方法B用在二氯甲烷(2mL)中的1-甲基-5-噻吩-2-基-1H-吡唑-3-羰酰氯(0.077g，0.340mmol)、2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)氯化乙铵(0.075g，0.324mmol)、三乙胺(0.117mL，0.811mmol)来制备N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-1-甲基-5-(噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺。粗物质通过硅胶快速层析(洗脱剂：在二氯甲烷中的2％至10％的乙酸乙酯)纯化以提供0.0388g(31％)N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-1-甲基-5-(噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：385(M+H)，407(M+Na)。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.03(1H，s)，8.31(2H，t)，7.77(1H，dd)，7.66(1H，d)，7.47(1H，dd)，7.35(1H，d)，7.27(1H，d)7.24(1H，dd)，7.06(1H，dd)，6.84(1H，s)，4.00(3H，s)，3.49(2H，m)，2.90(2H，t)。
实施例2：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)呋喃-3-甲酰胺的制备。
根据方法B用在二氯甲烷(2mL)中的5-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)呋喃-3-羰酰氯(0.105g，0.340mmol)、2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)氯化乙铵(0.075g，0.324mmol)、三乙胺(0.117mL，0.811mmol)来制备N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)呋喃-3-甲酰胺。粗物质通过硅胶快速层析(洗脱剂：在二氯甲烷中的2％至10％的乙酸乙酯)纯化以提供0.117g(77％)N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)呋喃-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：467(M+H)，489(M+Na)。
1H NMR(DMSO-d6)11.08(1H，s)，8.75(1H，t)，7.78(2H，d)7.60(3H，m)，7.41(1H，s)，7.38(1H，d)，7.30(1H，d)，7.07(1H，dd)，3.50(2H，m)，2.93(2H，t)。
实施例3：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(4-氯苯基)-2-甲基呋喃-3-甲酰胺的制备。
根据方法B用在二氯甲烷(2mL)中的5-(4-氯苯基)-2-甲基呋喃-3-羰酰氯(0.869g，0.340mmol)、2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)氯化乙铵(0.075g，0.324mmol)、三乙胺(0.117mL，0.811mmol)来制备N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(4-氯苯基)-2-甲基呋喃-3-甲酰胺。粗物质通过硅胶快速层析(洗脱剂：在二氯甲烷中的2％至10％的乙酸乙酯)纯化以提供0.021g(16％)N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(4-氯苯基)-2-甲基呋喃-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：413(M+H)，435(M+Na)。
1H NMR(DMSO-d6)11.05(1H，s)，8.20(1H，t)，7.63(2H，d)，7.62(1H，s)，7.50(2H，d)，7.36(1H，d)，7.28(1H，d)，7.25(1H，s)，7.06(1H，dd)，3.46(2H，m)，2.9(2H，t)。
实施例4：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(呋喃-2-基)异噁唑-3-甲酰胺的制备。
根据方法B用在二氯甲烷(2mL)中的5-(2-呋喃基)异噁唑-3-羰酰氯(0.0897g，0.454mmol)、2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)氯化乙铵(0.100g，0.432mmol)、三乙胺(0.156mL，1.08mmol)来制备N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(呋喃-2-基)异噁唑-3-甲酰胺。粗物质通过硅胶快速层析(洗脱剂：在二氯甲烷中的2％至10％的乙酸乙酯)纯化以提供0.063g(40％)N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(呋喃-2-基)异噁唑-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：478(M+Na)。
实施例5：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(噻吩-2-基)异噁唑-3-甲酰胺的制备。
根据方法B用在二氯甲烷(2mL)中的5-(2-噻吩基)-3-异噁唑羰酰氯(0.097g，0.454mmol)、2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)氯化乙铵(0.100g，0.432mmol)、三乙胺(0.156mL，1.08mmol)来制备N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(噻吩-2-基)异噁唑-3-甲酰胺。粗物质通过硅胶快速层析(洗脱剂：在二氯甲烷中的2％至10％的乙酸乙酯)纯化以提供0.0476g(30％)N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(噻吩-2-基)异噁唑-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：394(M+Na)。
实施例6：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-1-甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-甲酰胺的制备。
根据方法B用在二氯甲烷(2mL)中的1-甲基-5苯基-1H-吡唑-3-羰酰氯(0.100g，0.454mmol)、2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)氯化乙铵(0.100g，0.432mmol)、三乙胺(0.156mL，1.08mmol)来制备N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-1-甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-甲酰胺。粗物质通过硅胶快速层析(洗脱剂：在二氯甲烷中的2％至10％的乙酸乙酯)纯化以提供0.121g(76％)N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-1-甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：369(M+H)，391(M+Na)。
实施例7：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-甲基-2-对甲苯基噻唑-5-甲酰胺的制备。
该化合物按照方法A从在DMF(3mL)中的2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.080g，0.339mmol)、中间体35(4-甲基-2-对甲苯基噻唑-5-甲酸)(0.087g，0.373mmol)、HATU(0.142g，0.373mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.148mL，0.848mmol)开始来制备。用在二氯甲烷中的1％至10％的乙酸乙酯洗脱的硅胶快速层析得到0.053g(38％)为固体的N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-甲基-2-对甲苯基噻唑-5-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：410(M+H)，432(M+Na)。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.05(s，1H)；8.33(br s，1H)；7.82(d，2H)，7.62(s，1H)；7.32(m，4H)；7.06(d，1H)；3.47(m，2H)；2.92(t，2H)；2.55(s，3H)；2.36(s，3H)。
实施例8：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-甲基-2-苯基噻唑-5-甲酰胺的制备。
该化合物按照方法B从在二氯甲烷(3mL)中的2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.0452g，0.192mmol)、4-甲基-2-苯基噻唑-5-羰酰氯(0.047g，0.192mmol)和三乙胺(0.067mL，0.479mmol)开始来获得。用在二氯甲烷中的3％至30％的乙酸乙酯洗脱的硅胶快速层析得到0.0571g(75％)为固体的N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-甲基-2-苯基噻唑-5-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：396(M+H)；ESI/APCI(-)：394(M-H)。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.06(s，1H)；8.37(t，1H)；7.93(m，2H)，7.63(s，1H)；7.53(m，3H)；7.36(d，1H)；7.29(s，1H)；7.07(d，1H)；3.49(q，2H)；2.93(t，2H)；2.57(s，3H)。
实施例9：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-2-苯基噻唑-4-甲酰胺的制备。
该化合物按照方法B从在二氯甲烷(3mL)中的2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.0441g，0.187mmol)、2-苯基噻唑-4-羰酰氯(0.044g，0.187mmol)和三乙胺(0.066mL，0.467mmol)开始来获得。用在二氯甲烷中的3％至30％的乙酸乙酯洗脱的硅胶快速层析得到0.047g(66％)为固体的N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-2-苯基噻唑-4-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：382(M+H)；ESI/APCI(-)：380(M-H)。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.06(s，1H)；8.64(t，1H)；8.30(s，1H)；8.04(d，2H)；7.69(s，1H)；7.54(m，3H)；7.36(d，1H)；7.31(s，1H)；7.06(d，1H)；3.56(q，2H)；2.96(t，2H)。
实施例10：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-甲基-2-(吡嗪-2-基)噻唑-5-甲酰胺的制备。
该化合物按照方法B从在二氯甲烷(3mL)中的2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.0486g，0.190mmol)、4-甲基-2-(吡嗪-2-基)噻唑-5-羰酰氯(0.047g，0.190mmol)和三乙胺(0.067mL，0.475mmol)开始来获得。用在二氯甲烷中的3％至30％的乙酸乙酯洗脱的硅胶快速层析得到0.0427g(56％)为固体的N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-甲基-2-(吡嗪-2-基)噻唑-5-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：398(M+H)。
ESI/APCI(-)：396(M-H)。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.07(s，1H)；9.31(s，1H)；8.77(d，2H)；8.50(t，1H)；7.62(s，1H)；7.36(d，1H)；7.29(s，1H)；7.07(d，1H)；3.50(m，2H)；2.94(t，2H)，2.61(s，3H)。
实施例11：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺的制备。
该化合物按照方法B从在二氯甲烷(3mL)中的2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.0421g，0.179mmol)、5-甲基-3-苯基异噁唑-4-羰酰氯(0.044g，0.179mmol)和三乙胺(0.063mL，0.447mmol)开始来获得。用在二氯甲烷中的2％至20％的乙酸乙酯洗脱的硅胶快速层析得到0.016g(24％)为固体的N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：380(M+H)。
ESI/APCI(-)：378(M-H)。
实施例12：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-甲基噁唑-5-甲酰胺的制备。
该化合物按照方法B从在二氯甲烷(3mL)中的2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.0456g，0.193mmol)、4-甲基噁唑-5-羰酰氯(0.029g，0.193mmol)和三乙胺(0.068mL，0.483mmol)开始来获得。用在二氯甲烷中的4％至30％的乙酸乙酯洗脱的硅胶快速层析得到0.0458g(78％)为固体的N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-甲基噁唑-5-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：304(M+H)。
ESI/APCI(-)：302(M-H)。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.04(s，1H)；8.52(t，1H)；8.42(s，1H)；7.61(s，1H)；7.35(d，1H)；7.27(s，1H)；7.06(d，1H)；3.46(m，2H)；2.90(t，2H)；2.39(s，3H)。
实施例13：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-苯基噁唑-4-甲酰胺的制备。
该化合物按照方法B从在二氯甲烷(3mL)中的2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.0452g，0.192mmol)、5-苯基-1，3-噁唑-4-羰酰氯(0.041g，0.192mmol)和三乙胺(0.0672mL，0.479mmol)开始来获得。用在二氯甲烷中的2％至16％的乙酸乙酯洗脱的硅胶快速层析得到0.028g(40％)为固体的N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-苯基噁唑-4-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：366(M+H)。
ESI/APCI(-)：364(M-H)。
实施例14：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-甲基-5-苯基异噁唑-4-甲酰胺的制备。
该化合物按照方法B从在二氯甲烷(3mL)中的2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.0454g，0.193mmol)、3-甲基-5-苯基-4-异噁唑羰酰氯(0.044g，0.193mmol)和三乙胺(0.068mL，0.481mmol)开始来获得。用在二氯甲烷中的2％至20％的乙酸乙酯洗脱的硅胶快速层析得到0.0614g(84％)为固体的N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-甲基-5-苯基异噁唑-4-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：380(M+H)。
ESI/APCI(-)：378(M-H)。
实施例15：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-2，5-二甲基噁唑-4-甲酰胺的制备。
该化合物按照方法B从在二氯甲烷(3mL)中的2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.0459g，0.195mmol)、2，5-二甲基-1，3-噁唑-4-羰酰氯(0.032g，0.195mmol)和三乙胺(0.0683mL，0.486mmol)开始来获得。用在二氯甲烷中的2％至20％的乙酸乙酯洗脱的硅胶快速层析得到0.0414g(67％)为固体的N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-2，5-二甲基噁唑-4-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：318(M+H)。
ESI/APCI(-)：316(M-H)。
实施例16：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-甲基-2-苯基噁唑-4-甲酰胺的制备。
该化合物按照方法B从在二氯甲烷(3mL)中的2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.0454g，0.193mmol)、5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-羰酰氯(0.044g，0.193mmol)和三乙胺(0.0676mL，0.481mmol)开始来获得。用在二氯甲烷中的2％至20％的乙酸乙酯洗脱的硅胶快速层析得到0.0555g(76％)为固体的N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-甲基-2-苯基噁唑-4-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：380(M+H)。
ESI/APCI(-)：378(M-H)。
实施例17：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-苯基异噁唑-3-甲酰胺的制备。
该化合物按照方法B从在二氯甲烷(3mL)中的2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.0419g，0.178mmol)、5-苯基异噁唑-3-羰酰氯(0.041g，0.178mmol)和三乙胺(0.0624mL，0.444mmol)开始来获得。用在二氯甲烷中的2％至16％的乙酸乙酯洗脱的硅胶快速层析得到0.022g(34％)为固体的N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-苯基异噁唑-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：366(M+H)。
ESI/APCI(-)：364(M-H)。
实施例18：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺的制备。
该化合物按照方法B从在二氯甲烷(3mL)中的2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.0417g，0.177mmol)、5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-羰酰氯(0.041g，0.177mmol)和三乙胺(0.0621mL，0.442mmol)开始来获得。用在二氯甲烷中的2％至16％的乙酸乙酯洗脱的硅胶快速层析得到0.0223g(34％)为固体的N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：367(M+H)。
ESI/APCI(-)：365(M-H)。
实施例19：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-1-苯基-1H-吡唑-5-甲酰胺的制备。
该化合物按照方法B从在二氯甲烷(3mL)中的2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.0454g，0.192mmol)、1-苯基-1H-吡唑-5-羰酰氯(0.041g，0.192mmol)和三乙胺(0.068mL，0.481mmol)开始来获得。用在二氯甲烷中的4％至30％的乙酸乙酯洗脱的硅胶快速层析得到0.044g(63％)为固体的N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-1-苯基-1H-吡唑-5-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：365(M+H)；ESI/APCI(-)：364(M-H)。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.06(s，1H)；8.74(t，1H)；7.71(s，1H)；7.57(s，1H)；7.38(m，4H)；7.28(m，3H)；7.06(d，1H)；6.79(s，1H)；3.44(q，2H)，2.88(t，2H)。
实施例20：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺的制备。
该化合物按照方法B从在二氯甲烷(3mL)中的2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.0443g，0.188mmol)、1-甲基-1H-吡唑-3-羰酰氯(0.028g，0.188mmol)和三乙胺(0.066mL，0.470mmol)开始来获得。用在二氯甲烷中的2％至16％的乙酸乙酯洗脱的硅胶快速层析得到0.0367g(65％)为固体的N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：303(M+H)。
ESI/APCI(-)：301(M-H)。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.03(s，1H)；8.20(s，1H)；7.76(s，1H)；7.66(s，1H)，7.35(d，1H)；7.26(s，1H)；7.06(d，1H)；6.61(s，1H)；3.89(s，3H)；3.47(m，2H)；2.89(t，2H)。
实施例21：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺的制备。
该化合物按照方法B从在二氯甲烷(3mL)中的2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.0443g，0.188mmol)、1-甲基-1H-吡唑-5-羰酰氯(0.028g，0.188mmol)和三乙胺(0.066mL，0.470mmol)开始来获得。用在二氯甲烷中的2％至16％的乙酸乙酯洗脱的硅胶快速层析得到0.0487g(86％)为固体的N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：303(M+H)。
ESI/APCI(-)：301(M-H)。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.05(s，1H)，8.59(s，1H)；7.61(1，1H)；7.45(s，1H)；7.36(d，1H)；7.27(s，1H)；7.06(d，1H)；6.79(s，1H)；4.05(s，3H)；3.47(m，2H)；2.92(t，2H)。
实施例22：1-苄基-3-叔丁基-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺的制备。
该化合物按照方法B从在二氯甲烷(3mL)中的2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.0445g，0.189mmol)、1-苄基-3-(叔丁基)-1H-吡唑-5-羰酰氯(0.055g，0.189mmol)和三乙胺(0.0663mL，0.472mmol)开始来获得。用在二氯甲烷中的2％至16％的乙酸乙酯洗脱的硅胶快速层析得到0.0485g(59％)为固体的1-苄基-3-叔丁基-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：435(M+H)。
ESI/APCI(-)：433(M-H)。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.03(s，1H)；8.53(t，1H)，7.58(s，1H)；7.31(m，5H)；7.08(m，3H)；5.67(s，2H)；3.44(q，2H)；2.86(t，2H)；1.25(s，9H)。
实施例23：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-甲基-2-苯基-2H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺的制备。
该化合物按照方法B从在二氯甲烷(3mL)中的2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.0454g，0.193mmol)、5-甲基-2-苯基-2H-1，2，3-三唑-4-羰酰氯(0.044g，0.193mmol)和三乙胺(0.0676mL，0.481mmol)开始来获得。用在二氯甲烷中的2％至16％的乙酸乙酯洗脱的硅胶快速层析得到0.0453g(62％)为固体的N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-甲基-2-苯基-2H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：380(M+H)。
ESI/APCI(-)：378(M-H)。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.06(s，1H)，8.66(s，1H)；8.04(d，2H)；7.63(m，3H)；7.37(m，3H)，7.08(d，1H)；3.53(br s，2H)；2.96(br s，2H)；2.53(s，3H)。
实施例24：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-甲基异噁唑-3-甲酰胺的制备。
该化合物按照方法B从在二氯甲烷(3mL)中的2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.046g，0.193mmol)、5-甲基异噁唑-3-羰酰氯(0.029g，0.193mmol)和三乙胺(0.068mL，0.483mmol)开始来获得。用在二氯甲烷中的2％至20％的乙酸乙酯洗脱的硅胶快速层析得到0.040g(68％)为固体的N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-甲基异噁唑-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：304(M+H)。
ESI/APCI(-)：302(M-H)。
实施例25：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(羟基甲基)异噁唑-3-甲酰胺的制备。
该化合物按照方法A从在DMF(5mL)中的2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.500g，2.12mmol)、中间体5(0.303g，2.12mmol)、HATU(0.887g，2.33mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.699g，5.30mmol)开始来制备。用在二氯甲烷中的1％至15％的甲醇洗脱的硅胶快速层析得到0.528g(78％)为固体的N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(羟基甲基)异噁唑-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：320(M+H)，342(M+Na)。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.04(s，1H)；8.86(t，1H)；7.62(d，1H)；7.35(d，1H)；7.26(d，1H)；7.06(dd，1H)；6.64(s，1H)；5.75(t，1H)；4.60(d，2H)；3.48(q，2H)；2.91(t，2H)。
实施例26：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(4-氰基苄基)异噁唑-3-甲酰胺的制备。
根据方法C用在水(1mL)和二甲氧基乙烷(3mL)中的中间体8(5-(溴甲基)-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)异噁唑-3-甲酰胺)(0.070g，0.183mmol)、4-氰基苯基硼酸(0.028g，0.192mmol)、碳酸钠(0.039g，0.365mmol)、四(三苯基膦)钯(0.011g，0.009mmol)来制备N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(4-氰基苄基)异噁唑-3-甲酰胺。粗物质通过硅胶快速层析(洗脱剂：在二氯甲烷中的2％至10％的乙酸乙酯)纯化以提供0.016g(22％)N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(4-氰基苄基)异噁唑-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：405(M+H)427(M+Na)。
1H NMR(DMSO-d6)11.03(1H，s)，8.83(1H，t)，7.84(2H，d)，7.60(1H，d)，7.52(2H，d)，7.35(1H，d)，7.26(1H，d)，7.05(1H，dd)，6.57(1Hs)，4.35(2H，s)，3.47(2H，m)，2.90(2H，t)。
实施例27：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(3-氰基苄基)异噁唑-3-甲酰胺的制备。
根据方法C用在水(1mL)和二甲氧基乙烷(3mL)中的中间体8(5-(溴甲基)-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)异噁唑-3-甲酰胺)(0.060g，0.152mmol)、3-氰基苯基硼酸(0.024g，0.160mmol)、碳酸钠(0.033g，0.305mmol)、四(三苯基膦)钯(0.0088g，0.008mmol)来制备N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(3-氰基苄基)异噁唑-3-甲酰胺。粗物质通过硅胶快速层析(洗脱剂：在二氯甲烷中的2％至10％的乙酸乙酯)纯化以提供0.004g(7％)N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(3-氰基苄基)异噁唑-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：405(M+H)。
1H NMR(DMSO-d6)11.03(1H，s)，8.83(1H，t)，7.82(1H，s)，7.78(1H，d)，7.67(1H，d)，7.60(3H，m)，7.34(1H，d)，7.26(1H，d)，7.05(1H，dd)，4.30(2H，s)，3.47(2H，m)，2.90(2H，t)。
实施例28：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(2-甲氧基苄基)异噁唑-3-甲酰胺的制备。
根据方法C用在水(1mL)和二甲氧基乙烷(3mL)中的中间体8(5-(溴甲基)-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)异噁唑-3-甲酰胺)(0.070g，0.182mmol)、2-甲氧基苯基硼酸(0.030g，0.192mmol)、碳酸钠(0.040g，0.365mmol)、四(三苯基膦)钯(0.0106g，0.001mmol)来制备N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(2-甲氧基苄基)异噁唑-3-甲酰胺。粗物质通过硅胶快速层析(洗脱剂：在二氯甲烷中的2％至10％的乙酸乙酯)纯化以提供0.015g(21％)N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(2-甲氧基苄基)异噁唑-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：410(M+H)，432(M+Na)。
ESI/APCI(-)：408(M-H)。
实施例29：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(3-甲氧基苄基)异噁唑-3-甲酰胺的制备。
根据方法C用在水(1mL)和二甲氧基乙烷(3mL)中的中间体8(5-(溴甲基)-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)异噁唑-3-甲酰胺)(0.070g，0.182mmol)、3-甲氧基苯基硼酸(0.029g，0.192mmol)、碳酸钠(0.040g，0.366mmol)、四(三苯基膦)钯(0.0106g，0.001mmol)来制备N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(3-甲氧基苄基)异噁唑-3-甲酰胺。粗物质通过硅胶快速层析(洗脱剂：在二氯甲烷中的2％至10％的乙酸乙酯)纯化以提供0.010g(13％)N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(3-甲氧基苄基)异噁唑-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：410(M+H)，432(M+Na)。
ESI/APCI(-)：408(M-H)。
实施例30：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(4-甲基苄基)异噁唑-3-甲酰胺的制备。
根据方法C用在水(1mL)和二甲氧基乙烷(3mL)中的中间体8(5-(溴甲基)-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)异噁唑-3-甲酰胺)(0.080g，0.209mmol)、对甲苯基硼酸(0.030g，0.220mmol)、碳酸钠(0.044g，0.418mmol)、四(三苯基膦)钯(0.012g，0.001mmol)来制备N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(4-甲基苄基)异噁唑-3-甲酰胺。粗物质通过硅胶快速层析(洗脱剂：在二氯甲烷中的2％至10％的乙酸乙酯)纯化以提供0.049g(60％)N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(4-甲基苄基)异噁唑-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：394(M+H)，416(M+Na)。
ESI/APCI(-)：392(M-H)。
实施例31：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(3-甲基苄基)异噁唑-3-甲酰胺的制备。
根据方法C用在水(1mL)和二甲氧基乙烷(3mL)中的中间体8(5-(溴甲基)-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)异噁唑-3-甲酰胺)(0.080g，0.209mmol)、间甲苯基硼酸(0.030g，0.220mmol)、碳酸钠(0.044g，0.418mmol)、四(三苯基膦)钯(0.012g，0.001mmol)来制备N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(3-甲基苄基)异噁唑-3-甲酰胺。粗物质通过硅胶快速层析(洗脱剂：在二氯甲烷中的2％至10％的乙酸乙酯)纯化以提供N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(3-甲基苄基)异噁唑-3-甲酰胺(0.055g，68％)。
ESI/APCI(+)：394(M+H)，416(M+Na)。
ESI/APCI(-)：392(M-H)。
实施例32：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(4-(三氟甲基)苄基)异噁唑-3-甲酰胺的制备。
根据方法C用在水(1mL)和二甲氧基乙烷(3mL)中的中间体8(5-(溴甲基)-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)异噁唑-3-甲酰胺)(0.080g，0.209mmol)、4-(三氟甲基)苯基硼酸(0.042g，0.220mmol)、碳酸钠(0.044g，0.418mmol)、四(三苯基膦)钯(0.012g，0.001mmol)来制备N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(4-(三氟甲基)苄基)异噁唑-3-甲酰胺。粗物质通过硅胶快速层析(洗脱剂：在二氯甲烷中的2％至10％的乙酸乙酯)纯化以提供N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(4-(三氟甲基)苄基)异噁唑-3-甲酰胺(0.083g，88％)。
ESI/APCI(+)：448(M+H)，470(M+Na)。
ESI/APCI(-)：446(M-H)。
实施例33：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(3-(三氟甲基)苄基)异噁唑-3-甲酰胺的制备。
根据方法C用在水(1mL)和二甲氧基乙烷(3mL)中的中间体8(5-(溴甲基)-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)异噁唑-3-甲酰胺)(0.080g，0.209mmol)、3-(三氟甲基)苯基硼酸(0.042g，0.220mmol)、碳酸钠(0.044g，0.418mmol)、四(三苯基膦)钯(0.012g，0.001mmol)来制备N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(3-(三氟甲基)苄基)异噁唑-3-甲酰胺。粗物质通过硅胶快速层析(洗脱剂：在二氯甲烷中的2％至10％的乙酸乙酯)纯化以提供N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(3-(三氟甲基)苄基)异噁唑-3-甲酰胺(0.067g，71％)。
ESI/APCI(+)：448(M+H)，470(M+Na)。
ESI/APCI(-)：446(M-H)。
实施例34：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(3-氟苄基)异噁唑-3-甲酰胺的制备。
根据方法C用在水(1mL)和二甲氧基乙烷(3mL)中的中间体8(5-(溴甲基)-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)异噁唑-3-甲酰胺)(0.080g，0.209mmol)、3-(氟)苯基硼酸(0.030g，0.220mmol)、碳酸钠(0.044g，0.418mmol)、与二氯甲烷络合的[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]氯化钯(II)(0.085g，0.001mmol)来制备N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(3-氟苄基)异噁唑-3-甲酰胺。粗物质通过硅胶快速层析(洗脱剂：在二氯甲烷中的2％至10％的乙酸乙酯)纯化以提供N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(3-氟苄基)异噁唑-3-甲酰胺(0.041g，50％)。
ESI/APCI(+)：398(M+H)。
ESI/APCI(-)：396(M-H)。
实施例35：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(2-氟-3-甲氧基苄基)异噁唑-3-甲酰胺的制备。
根据方法C用在水(1mL)和二甲氧基乙烷(3mL)中的中间体8(5-(溴甲基)-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)异噁唑-3-甲酰胺)(0.070g，0.182mmol)、2-氟-3-甲氧基苯基硼酸(0.033g，0.192mmol)、碳酸钠(0.038g，0.365mmol)、与二氯甲烷络合的[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]氯化钯(II)(0.015g，0.018mmol)来制备N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(2-氟-3-甲氧基苄基)异噁唑-3-甲酰胺。粗物质通过硅胶快速层析(洗脱剂：在二氯甲烷中的2％至10％的乙酸乙酯)纯化以提供N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(2-氟-3-甲氧基苄基)异噁唑-3-甲酰胺(0.026g，33％)。
ESI/APCI(+)：428(M+H)。
ESI/APCI(-)：426(M-H)。
实施例36：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(2，5-二氟苄基)异噁唑-3-甲酰胺的制备。
方法1.
根据方法C用在水(1mL)和二甲氧基乙烷(3mL)中的中间体8(5-(溴甲基)-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)异噁唑-3-甲酰胺)(0.070g，0.182mmol)、2，5-二氟苯基硼酸(0.030g，0.192mmol)、碳酸钠(0.038g，0.365mmol)、与二氯甲烷络合的[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]氯化钯(II)(0.015g，0.018mmol)来制备N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(2，5-二氟苄基)异噁唑-3-甲酰胺。粗物质通过硅胶快速层析(洗脱剂：在二氯甲烷中的2％至10％的乙酸乙酯)纯化以提供N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(2，5-二氟苄基)异噁唑-3-甲酰胺(0.023g，30％)。
方法2.
将亚硫酰氯(0.508mL，6.98mmol)加到(2，5-二氟苄基)异噁唑-3-甲酸(0.200g，0.838mmol)在氯仿(12mL)中的悬浮液中。在80℃下加热混合物过夜且在减压下蒸发溶液。将2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.183g，0.776mmol)、三乙胺(0.480mL，3.41mmol)在二氯甲烷(8mL)中的溶液接着加到所得残余物中。将混合物在室温下搅拌30分钟且用碳酸钠溶液洗涤。在减压下浓缩有机层且残余物通过硅胶快速柱层析(洗脱剂：在二氯甲烷中的2％至10％的乙酸乙酯)纯化以得到0.201g(62％)为白色固体的N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(2，5-二氟苄基)异噁唑-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：416(M+H)。
ESI/APCI(-)：415(M-H)。
1H NMR(DMSO-d6)11.04(1H，s)；8.82(1H，t)，7.61(1H，d)，7.33(1H，d)，7.31(2H，m)，7.24(1H，d)，7.22(1H，m)，7.04(1H，dd)，6.52(1H，s)，4.25(2H，s)，3.57(2H，m)，2.88(2H，t)。
实施例37：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(3，5-二氟苄基)异噁唑-3-甲酰胺的制备。
根据方法C用在水(1mL)和二甲氧基乙烷(3mL)中的中间体8(5-(溴甲基)-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)异噁唑-3-甲酰胺)(0.080g，0.209mmol)、3，5-二氟苯基硼酸(0.037g，0.219mmol)、碳酸钠(0.044g，0.418mmol)、与二氯甲烷络合的[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]氯化钯(II)(0.015g，0.018mmol)来制备N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(3，5-二氟苄基)异噁唑-3-甲酰胺。粗物质通过硅胶快速层析(洗脱剂：在二氯甲烷中的2％至10％的乙酸乙酯)纯化以提供N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(3，5-二氟苄基)异噁唑-3-甲酰胺(0.014g，17％)。
ESI/APCI(+)：416(M+H)。
ESI/APCI(-)：414(M-H)。
实施例38：5-苄基-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)异噁唑-3-甲酰胺的制备。
根据方法C用在二甲氧基乙烷(3mL)和水(1mL)中的中间体8(5-(溴甲基)-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)异噁唑-3-甲酰胺)(0.056mg，0.146mmol)、苯基硼酸(0.0186g，0.149mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.0086g，0.0073mmol)、碳酸钠(0.0312g，0.293mmol)来制备5-苄基-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)异噁唑-3-甲酰胺。粗物质通过硅胶快速层析(洗脱剂：在二氯甲烷中的1％至10％的乙酸乙酯)纯化以提供0.0128g(23％)为固体的5-苄基-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)异噁唑-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：380(M+H)，402(M+Na)。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.03(s，1H)；8.82(t，1H)；7.60(d，1H)；7.32(m，6H)；7.25(d，1H)；7.05(dd，1H)；6.51(s，1H)；4.21(s，2H)；3.47(q，2H)；2.89(t，2H)。
实施例39：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(4-甲氧基苄基)异噁唑-3-甲酰胺的制备。
根据方法C用在1，2-二甲氧基乙烷(3mL)和水(1mL)中的中间体8(5-(溴甲基)-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)异噁唑-3-甲酰胺)(0.0545mg，0.142mmol)、4-甲氧基苯基硼酸(0.0228g，0.145mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.0083g，0.0071mmol)、碳酸钠(0.0303g，0.285mmol)来制备N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(4-甲氧基苄基)异噁唑-3-甲酰胺。粗物质通过硅胶快速层析(洗脱剂：在二氯甲烷中的1％至10％的乙酸乙酯)纯化以提供0.0127g(22％)为固体的N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(4-甲氧基苄基)异噁唑-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：410(M+H)，432(M+Na)。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.03(s，1H)；8.80(t，1H)；7.60(d，1H)；7.34(d，1H)；7.23(m，3H)；7.05(dd，1H)；6.91(d，2H)；6.46(s，1H)；4.12(s，2H)；3.74(s，3H)；3.46(m，2H)；2.89(t，2H)。
实施例40：N-((5-氯-1H-吲哚-3-基)甲基)-5-(3-氟苄基)异噁唑-3-甲酰胺的制备。
该化合物按照方法A从在DMF(5mL)中的(5-氯-1H-吲哚-3-基)甲胺(0.060g，0.332mmol)、中间体11(0.081g，0.365mmol)、HATU(0.139g，0.365mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.075mL，0.432mmol)开始来制备。用在二氯甲烷中的2％至10％的乙酸乙酯洗脱的硅胶快速层析提供0.028g(22％)为固体的N-((5-氯-1H-吲哚-3-基)甲基)-5-(3-氟苄基)异噁唑-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：384(M+H)。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.15(s，1H)；9.13(t，1H)；7.34(s，1H)；7.38(m，3H)；7.12(m，4H)；6.57(s，1H)；4.52(d，2H)；4.23(s，2H)。
实施例41：3-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基氨甲酰基)异噁唑-5-基氨基甲酸叔丁酯的制备。
该化合物按照方法A从在DMF(5mL)中的2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.505g，2.14mmol)、中间体14：5-(叔丁氧基羰基氨基)异噁唑-3-甲酸(0.513g，2.25mmol)、HATU(0.896g，2.36mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.935mL，5.35mmol)开始来制备。用在二氯甲烷中的2％至20％的乙酸乙酯洗脱的硅胶快速层析提供0.819g(94％)为白色固体的3-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基氨甲酰基)异噁唑-5-基氨基甲酸叔丁酯。
ESI/APCI(+)：405(M+H)。
实施例42：5-氨基-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)异噁唑-3-甲酰胺的制备。
向3-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基氨甲酰基)异噁唑-5-基氨基甲酸叔丁酯(0.400g，0.988mmol)在二氯甲烷(8mL)中的溶液中加入三氟乙酸(2mL)。将混合物在室温下搅拌4小时且随后蒸干以除去过量的TFA。将残余物溶解于二氯甲烷中且将溶液用碳酸钠水溶液洗涤。蒸发有机层且粗物质通过硅胶快速层析(洗脱剂：在二氯甲烷中的1％至10％的甲醇)纯化以提供0.207g(69％)为固体的5-氨基-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)异噁唑-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：305(M+H)。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.03(s，1H)；8.48(t，1H)；7.61(d，1H)；7.35(d，1H)；7.25(d，1H)；7.05(dd；1H)；6.93(s，2H)；5.18(s，1H)；3.47(m，2H)；2.87(t，2H)。
实施例43：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(乙氧基甲基)异噁唑-3-甲酰胺的制备。
按照2种不同程序制备N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(乙氧基甲基)异噁唑-3-甲酰胺：
根据方法A用在DMF(5mL)中的中间体9(5-(乙氧基甲基)异噁唑-3-甲酸)(0.091g，0.530mmol)、2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)氯化乙铵(0.125g，0.530mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.296mL，1.7mmol)和HATU(0.221g，0.583mmol)。粗物质通过硅胶快速层析(洗脱剂：在二氯甲烷中的2％至16％的乙酸乙酯)纯化以提供0.061g(33％)N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(乙氧基甲基)异噁唑-3-甲酰胺。
将氢氧化钠(1M，10mL)在水中的混合物加到中间体8(5-(溴甲基)-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)异噁唑-3-甲酰胺)(0.600g，1.57mmol)在EtOH(20mL)中的悬浮液中，将所得混合物在室温下搅拌过夜，在减压下浓缩，将其溶解于二氯甲烷中且用盐水洗涤，干燥且在减压下蒸干。粗物质通过硅胶快速层析(洗脱剂：在二氯甲烷中的2％至16％的乙酸乙酯)纯化以提供0.396g(73％)N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-环己基-4，5-二氢异噁唑-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：348(M+H)。
1H NMR(DMSO-d6)11.04(1H，s)，8.89(1H，t)，7.62(1H，d)，7.35(1H，d)，7.27(1H，d)，7.06(1H，dd)，6.77(1H，s)，4.63(2H，s)，3.55至3.50(4H，m)，2.91(2H，t)，1.14(3H，t)。
实施例44：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(二甲基氨基)异噁唑-3-甲酰胺的制备。
将中间体3(5-氯-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)异噁唑-3-甲酰胺)(0.05g，0.154mmol)、二甲胺(1.3mL，2M，在THF中)在THF(1mL)中的混合物在微波炉中在150℃下照射30分钟且在减压下浓缩。粗物质通过硅胶快速层析(洗脱剂：在二氯甲烷中的0％至10％的甲醇)纯化以提供0.0089g(17％)N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(二甲基氨基)异噁唑-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：333(M+H)。
实施例45：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-环丙基异噁唑-3-甲酰胺的制备。
该化合物按照方法A从在DMF(3mL)中的2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.080g，0.339mmol)、中间体16(5-环丙基异噁唑-3-甲酸)(0.062g，0.407mmol)、HATU(0.155g，0.407mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.112g，0.848mmol)开始来制备。用在二氯甲烷中的1％至10％的乙酸乙酯洗脱的硅胶快速层析提供0.092g(82％)为固体的N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-环丙基异噁唑-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：330(M+H)，352(M+Na)。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.03(s，1H)；8.75(br s，1H)；7.61(s，1H)；7.35(d，1H)；7.26(s，1H)；7.05(d，1H)；6.47(s，1H)；3.47(m，2H)；2.90(t，2H)；2.18(m，1H)；1.07(m，2H)；0.92(s，2H)。
实施例46：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-环戊基异噁唑-3-甲酰胺的制备。
该化合物按照方法A从在DMF(3mL)中的2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.100g，0.424mmol)、中间体18(5-环戊基异噁唑-3-甲酸)(0.081g，0.445mmol)、HATU(0.177g，0.466mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.185mL，1.06mmol)开始来制备。用在庚烷中的7-60％的乙酸乙酯洗脱的硅胶快速层析得到0.111g(73％)为固体的N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-环戊基异噁唑-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：358(M+H)。
1H NMR(CDCl3)δ8.32(s，1H)；7.56(s，1H)；7.02(m，4H)；6.40(s，1H)；3.73(m，2H)；3.20(m，1H)；3.01(t，2H)；2.07(br s，2H)；1.74(m，6H)。
实施例47：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-环己基异噁唑-3-甲酰胺的制备。
该化合物按照方法A从在DMF(3mL)中的2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.100g，0.424mmol)、中间体20(5-环己基异噁唑-3-甲酸)(0.087g，0.445mmol)、HATU(0.177g，0.466mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.185mL，1.06mmol)开始来制备。用在庚烷中的7％至60％的乙酸乙酯洗脱的硅胶快速层析得到0.079g(50％)为固体的N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-环己基异噁唑-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：372(M+H)。
1H NMR(CDCl3)δ8.19(s，1H)；7.57(s，1H)；7.29(d，1H)；7.14(d，1H)；7.08(s，1H)；6.92(br s，1H)；6.40(s，1H)；3.74(m，2H)；3.02(t，2H)；2.79(m，1H)；2.03(m，2H)；1.80(m，4H)；1.38(m，4H)。
实施例48：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(4-氯苯基)异噁唑-3-甲酰胺的制备。
根据方法A用在DMF(5mL)中的5-(4-氯苯基)异噁唑-3-甲酸(0.085g，0.380mmol)、2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)氯化乙铵(0.080g，0.346mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.160mL，0.865mmol)、HATU(0.171g，0.449mmol)来制备N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(4-氯苯基)异噁唑-3-甲酰胺。粗物质通过硅胶快速层析(洗脱剂：在二氯甲烷中的2％至10％的乙酸乙酯)纯化以提供0.023g(17％)N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(4-氯苯基)异噁唑-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：400(M+H)。
实施例49：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-对甲苯基异噁唑-3-甲酰胺的制备。
根据方法A用在DMF(5mL)中的5-对甲苯基异噁唑-3-甲酸(0.077g，0.380mmol)、2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)氯化乙铵(0.080g，0.346mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.160mL，0.865mmol)、HATU(0.171g，0.449mmol)来制备N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-对甲苯基异噁唑-3-甲酰胺。粗物质通过硅胶快速层析(洗脱剂：在二氯甲烷中的2％至10％的乙酸乙酯)纯化以提供0.035g(27％)N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-对甲苯基异噁唑-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：380(M+H)。
实施例50：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(4-甲氧基苯基)异噁唑-3-甲酰胺的制备。
根据方法A用在DMF(5mL)中的5-(4-甲氧基苯基)异噁唑-3-甲酸(0.083g，0.380mmol)、2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)氯化乙铵(0.080g，0.346mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.160mL，0.865mmol)、HATU(0.171g，0.449mmol)来制备N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(4-甲氧基苯基)异噁唑-3-甲酰胺。粗物质通过硅胶快速层析(洗脱剂：在二氯甲烷中的2％至10％的乙酸乙酯)纯化以提供0.030g(22％)N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(4-甲氧基苯基)异噁唑-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：396(M+H)。
实施例51：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-5-基)异噁唑-3-甲酰胺的制备。
根据方法A用在DMF(5mL)中的5-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)3-异噁唑甲酸(0.094g，0.380mmol)、2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)氯化乙铵(0.080g，0.346mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.160mL，0.865mmol)、HATU(0.171g，0.449mmol)来制备N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-5-基)异噁唑-3-甲酰胺。粗物质通过硅胶快速层析(洗脱剂：在二氯甲烷中的2％至10％的乙酸乙酯)纯化以提供0.046g(31％)N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-5-基)异噁唑-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：424(M+H)。
实施例52：5-((1H-吡唑-1-基)甲基)-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)异噁唑-3-甲酰胺的制备。
将中间体8(5-(溴甲基)-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)异噁唑-3-甲酰胺)(0.0545mg，0.142mmol)、吡唑(0.0445g，0.641mmol)和碘化钠(0.0647g，0.427mmol)在THF(3mL)中的混合物在微波炉中在150℃下照射20分钟且用乙酸乙酯(20mL)稀释。加入盐水且将有机层分离并浓缩。残余物通过硅胶快速层析(洗脱剂：在二氯甲烷中的7％至60％的乙酸乙酯)纯化以提供0.027g(52％)为白色固体的5-((1H-吡唑-1-基)甲基)-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)异噁唑-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：370(M+H)，392(M+Na)。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.03(s，1H)；8.88(t，1H)；7.88(d，1H)；7.60(d，1H)；7.51(d，1H)；7.34(d，1H)；7.24(d，1H)，7.05(dd，1H)；6.64(s，1H)；6.32(t，1H)；5.63(s，2H)；3.47(q，2H)；2.89(t，2H)。
实施例53：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-((乙基氨基)甲基)异噁唑-3-甲酰胺的制备。
将中间体7：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(氯甲基)异噁唑-3-甲酰胺(0.088g，0.260mmol)、NaI(0.078g，0.520mmol)和乙胺(1.30mL，2M，在THF中)在THF(1mL)中的混合物在微波炉中在130℃下照射10分钟且在减压下浓缩。粗物质通过快速层析(洗脱剂：在二氯甲烷中的2％至10％的MeOH)纯化以提供0.044g(50％)N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-((乙基氨基)甲基)异噁唑-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：347(M+H)。
实施例54：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-((二乙基氨基)甲基)异噁唑-3-甲酰胺的制备。
根据方法D用在THF(2mL)中的中间体8(5-(溴甲基)-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)异噁唑-3-甲酰胺)(0.080g，0.209mmol)、二乙胺(0.21mL，2.09mmol)来制备N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-((二乙基氨基)甲基)异噁唑-3-甲酰胺。粗物质通过硅胶硅胶快速层析(洗脱剂：在二氯甲烷中的2％至10％的MeOH)纯化以提供0.065g(83％)N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-((二乙基氨基)甲基)异噁唑-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：375(M+H)。
ESI/APCI(-)：373(M-H)。
实施例55：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(吡咯烷-1-基甲基)异噁唑-3-甲酰胺的制备。
根据方法D用在THF(2mL)中的中间体8(5-(溴甲基)-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)异噁唑-3-甲酰胺)(0.080g，0.209mmol)和吡咯烷(0.290mL，2.91mmol)来制备N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(吡咯烷-1-基甲基)异噁唑-3-甲酰胺。粗物质通过硅胶快速层析(洗脱剂：在二氯甲烷中的2％至10％的MeOH)纯化以提供0.070g(90％)N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(吡咯烷-1-基甲基)异噁唑-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：375(M+H)。
ESI/APCI(-)：373(M-H)。
实施例56：1-苄基-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺的制备。
在室温下搅拌2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)氯化乙铵(0.105g，0.456mmol)、PyBOP(0.356g，0.684)、N，N-二异丙基乙胺(0.235mL，1.37mmol)和中间体30(1-苄基-2-氧代吡咯烷-3-甲酸)(0.100，0.456)在DMF(3mL)中的混合物过夜。在减压下蒸发溶剂且将残余物溶解于二氯甲烷中且用水洗涤，干燥且在减压下浓缩。粗物质通过硅胶快速层析(洗脱剂：在二氯甲烷中的2％至10％的甲醇)纯化以提供0.055g(31％)1-苄基-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：396(M+H)。
ESI/APCI(-)：394(M-H)。
实施例57：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氧代-1-苯基吡咯烷-3-甲酰胺的制备。
在室温下搅拌2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)氯化乙铵(0.124g，0.539mmol)、PyBOP(0.421g，0.809mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.280mL，1.62mmol)和中间体31(2-氧代-1-苯基吡咯烷-3-甲酸)(0.100，0.539)在DMF(3mL)中的混合物过夜。在减压下蒸发溶剂且将残余物溶解于二氯甲烷中且用水洗涤，干燥且在减压下浓缩。粗物质通过制备型HPLC(法1)纯化以提供0.028g(14％)的N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氧代-1-苯基吡咯烷-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：382(M+H)。
ESI/APCI(-)：380(M-H)。
实施例58：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-1-环己基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺的制备。
在室温下搅拌2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)氯化乙铵(0.125g，0.540mmol)、PyBOP(0.421g，0.809mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.280mL，1.62mmol)和中间体32(1-环己基-2-氧代吡咯烷-3-甲酸)(0.100，0.539)在DMF(3mL)中的混合物过夜。在减压下蒸发溶剂且将残余物溶解于二氯甲烷中且用水洗涤，干燥且在减压下浓缩。粗物质通过硅胶快速层析(洗脱剂：在二氯甲烷中的2％至10％的甲醇和在庚烷中的80％至100％的乙酸乙酯)纯化两次，以提供0.061g(30％)的N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-1-环己基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：388(M+H)。
ESI/APCI(-)：386(M-H)。
实施例59：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-1-(4-乙基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺的制备。
根据方法A用中间体33(1-(4-乙基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸)(0.083g，0.356mmol)、2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)氯化乙铵(0.070g，0.296mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.125mL，0.742mmol)、HATU(0.135g，0.356mmol)来制备N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-1-(4-乙基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺。粗物质通过硅胶快速层析(洗脱剂：在二氯甲烷中的2％至20％的乙酸乙酯)纯化以提供0.0078g(7％)N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-1-(4-乙基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：410(M+H)，432(M+Na)。
ESI/APCI(-)：408(M-H)。
实施例60：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-苯基-4，5-二氢异噁唑-3-甲酰胺的制备。
根据方法A用中间体22(5-苯基-4，5-二氢异噁唑-3-甲酸)(0.073g，0.380mmol)、2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)氯化乙铵(0.080g，0.346mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.150mL，0.865mmol)、HATU(0.157g，0.415mmol)来制备N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-苯基-4，5-二氢异噁唑-3-甲酰胺。粗物质通过制备型HPLC(法1)纯化以提供0.059g(46％)的N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-苯基-4，5-二氢异噁唑-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：368(M+H)。
ESI/APCI(-)：366(M-H)。
实施例61：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-环己基-4，5-二氢异噁唑-3-甲酰胺的制备。
根据方法A用中间体23(5-环己基-4，5-二氢异噁唑-3-甲酸乙酯)(0.075g，0.380mmol)、2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)氯化乙铵(0.080g，0.346mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.150mL，0.865mmol)、HATU(0.157g，0.415mmol)来制备N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-环己基-4，5-二氢异噁唑-3-甲酰胺。粗物质通过硅胶快速层析(洗脱剂：在二氯甲烷中的2％至10％的乙酸乙酯)纯化以提供0.056g(43％)的N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-环己基-4，5-二氢异噁唑-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：374(M+H)。
ESI/APCI(-)：372(M-H)。
实施例62：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-1-苯基-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺的制备。
根据方法A用在DMF(5mL)中的1-苯基-1H-1，2，3-三唑-4-甲酸(0.072g，0.380mmol)、2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)氯化乙铵(0.080g，0.346mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.150mL，0.865mmol)和HATU(0.157g，0.415mmol)来制备N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-1-苯基-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺。粗物质通过硅胶快速层析(洗脱剂：在庚烷中的20％至100％的乙酸乙酯)纯化以提供0.008g(7％)N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-1-苯基-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：366(M+H)。
ESI/APCI(-)：364(M-H)。
实施例63：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-1-环己基-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺的制备。
将1M NaOH在水(2mL)中的溶液加到中间体53(0.110g，0.493mmol)的混合物中。将混合物在室温下剧烈搅拌过夜和在减压下浓缩。用6N HCl调节pH到1且用乙酸乙酯萃取水层。将有机层通过硫酸镁干燥、过滤且在减压下蒸干以提供所需的粗甲酸，其直接参与下一步。
在室温下搅拌粗酸2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.125g，0.541mmol)、HATU(0.225g，0.591mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.212mL，1.23mmol)在DMF(2mL)中的溶液过夜。将反应混合物在减压下浓缩，在乙酸乙酯中稀释，用硫酸氢钠(1M)、碳酸钠(1M)和盐水依次洗涤。将有机层通过硫酸镁干燥、过滤且在减压下浓缩。粗物质通过硅胶快速层析(洗脱剂：在二氯甲烷中的3％至20％的乙酸乙酯)纯化以提供0.034g(20％)N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-1-环己基-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：372(M+H)，394(M+Na)。
ESI/APCI(-)：370(M-H)。
实施例64：N-(2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(3-氟苄基)异噁唑-3-甲酰胺的制备。
根据方法A用在DMF(2mL)中的中间体11(5-(3-氟苄基)异噁唑-3-甲酸)(0.068g，0.307mmol)、2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙胺(0.060g，0.279mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.120mL，0.698mmol)和HATU(0.128g，0.335mmol)来制备N-(2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(3-氟苄基)异噁唑-3-甲酰胺。粗物质通过硅胶快速层析(洗脱剂：在二氯甲烷中的3％至20％的乙酸乙酯)纯化以提供0.056g(52％)N-(2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(3-氟苄基)异噁唑-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：382(M+H)，404(M+Na)。
ESI/APCI(-)：380(M-H)。
实施例65：N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(3-氟苄基)异噁唑-3-甲酰胺的制备。
根据方法A用在DMF(2mL)中的中间体11(5-(3-氟苄基)异噁唑-3-甲酸)(0.106g，0.480mmol)、2-(1H-吲哚-3-基)乙胺(0.070g，0.436mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.188mL，1.09mmol)和HATU(0.199g，0.524mmol)来制备N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(3-氟苄基)异噁唑-3-甲酰胺。粗物质通过硅胶快速层析(洗脱剂：在二氯甲烷中的3％至20％的乙酸乙酯)纯化以提供0.050g(31％)N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(3-氟苄基)异噁唑-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：364(M+H)。
ESI/APCI(-)：363(M-H)。
实施例66：5-(3-氟苄基)-N-(2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基)异噁唑-3-甲酰胺的制备。
根据方法A用在DMF(2mL)中的中间体11((5-(3-氟苄基)异噁唑-3-甲酸)(0.077g，0.347mmol)、2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙胺(0.060g，0.315mol)、N，N-二异丙基乙胺(0.136mL，0.789mmol)和HATU(0.199g，0.524mmol)来制备5-(3-氟苄基)-N-(2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基)异噁唑-3-甲酰胺。粗物质通过硅胶快速层析(洗脱剂：在二氯甲烷中的1％至20％的乙酸乙酯)纯化以提供0.037g(30％)5-(3-氟苄基)-N-(2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基)异噁唑-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：394(M+H)。
ESI/APCI(-)：392(M-H)。
实施例67：5-(3-氟苄基)-N-(2-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)异噁唑-3-甲酰胺的制备。
根据方法A用在DMF(5mL)中的中间体11(5-(3-氟苄基)异噁唑-3-甲酸)(0.076g，0.341mmol)、2-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.060g，0.284mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.123mL，0.711mmol)和HATU(0.141g，0.370mmol)来制备5-(3-氟苄基)-N-(2-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)异噁唑-3-甲酰胺。粗物质通过硅胶快速层析(洗脱剂：在庚烷中的20％至100％的乙酸乙酯)纯化以提供0.034g(32％)为白色固体的5-(3-氟苄基)-N-(2-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)异噁唑-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：378(M+H)。
ESI/APCI(-)：377(M-H)。
实施例68：(S)-1-苄基-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)吡咯烷-3-甲酰胺的制备。
该化合物根据方法A从在DMF(5mL)中的2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.100g，0.433mmol)、HATU(0.181g，0.476mmol)、(S)-1-苄基吡咯烷-3-甲酸盐酸盐(0.119g，0.476mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.189mL，1.08mmol)开始来制备。粗物质通过硅胶快速层析(洗脱剂：在二氯甲烷中1％至10％的5％氢氧化铵在甲醇中的溶液)纯化以提供0.036g(22％)为白色固体的(S)-1-苄基-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)吡咯烷-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：382(M+H)。
ESI/APCI(-)：380(M-H)。
实施例69：(R)-1-苄基-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)吡咯烷-3-甲酰胺的制备。
该化合物根据方法A从在DMF(5mL)中的2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.100g，0.433mmol)、HATU(0.181g，0.476mmol)、(R)-1-苄基吡咯烷-3-甲酸盐酸盐(0.119g，0.476mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.189mL，1.08mmol)开始来制备。粗物质通过硅胶快速层析(洗脱剂：在二氯甲烷中1％至10％的5％氢氧化铵在甲醇中的溶液)纯化以提供0.056g(34％)为白色固体的(R)-1-苄基-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)吡咯烷-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：382(M+H)。
ESI/APCI(-)：380(M-H)。
实施例70：5-苄基-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4，5-二氢异噁唑-3-甲酰胺的制备。
该化合物根据方法A从在DMF(5mL)中的2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.100g，0.433mmol)、HATU(0.181g，0.476mmol)、中间体41(0.098g，0.476mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.98mL，0.562mmol)开始来制备。通过硅胶快速层析(洗脱剂：在二氯甲烷中的1％至10％的乙酸乙酯)的纯化产生0.083g(50％)为白色固体的5-苄基-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4，5-二氢异噁唑-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：382(M+H)。
ESI/APCI(-)：380(M-H)。
实施例71：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-苯基-4，5-二氢异噁唑-5-甲酰胺的制备。
该化合物根据方法A从在DMF(5mL)中的2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.100g，0.433mmol)、HATU(0.181g，0.476mmol)、中间体42(0.091g，0.476mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.98mL，0.562mmol)开始来制备。通过硅胶快速层析(洗脱剂：在二氯甲烷中的1％至16％的乙酸乙酯)的纯化产生0.033g(21％)为白色固体的N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-苯基-4，5-二氢异噁唑-5-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：368(M+H)。
ESI/APCI(-)：366(M-H)。
实施例72：N-(3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)丙基)-5-(3-氟苄基)异噁唑-3-甲酰胺的制备。
该化合物根据方法A从在DMF(3mL)中的中间体39(0.043g，0.206mmol)、中间体11(5-(3-氟苄基)异噁唑-3-甲酸)(0.048g，0.216mmol)、HATU(0.086g，0.227mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.053mL，0.309mmol)开始来制备。通过硅胶快速层析(洗脱剂：在二氯甲烷中的0％至8％的乙酸乙酯)的纯化产生0.052g(61％)为白色固体的N-(3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)丙基)-5-(3-氟苄基)异噁唑-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：412(M+H)；ESI/APCI(-)：410(M-H)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.97(s，1H)；8.75(br t，1H)；7.52(s，1H)；7.35(m，2H)；7.12(m，，5H)；6.55(s，1H)；4.24(s，2H)；3.27(m，2H)；2.67(t，2H)；1.84(m，2H)。
实施例73：(S)-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-环己基-4，5-二氢噁唑-2-甲酰胺的制备。
在80℃下将含有在无水THF(12mL)中的中间体45(0.290g，0.740mmol)和伯吉斯试剂[(甲氧基羰基氨磺酰胺)三乙基氢氧化铵内盐(0.218g，0.888mmol)]的密封管搅拌20小时。蒸干溶液且残余物通过快速层析(洗脱剂：在二氯甲烷中的7％至60％的乙酸乙酯)纯化以提供0.011g(4％)为白色固体的(S)-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-环己基-4，5-二氢噁唑-2-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：374(M+H)，396(M+Na)。
ESI/APCI(-)：372(M-H)。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.02(s，1H)；8.64(br t，1H)；7.60‘s，1H)；7.34(d，1H)；7.24(s，1H)；7.05(d，1H)；4.37(t，1H)；4.11(t，1H)；4.03(m，1H)；3.37(m，2H)；2.85(br t，2H)；1.85-0.95(m，11H)。
实施例74：(R)-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-环己基-4，5-二氢噁唑-2-甲酰胺的制备。
在80℃下将含有在无水THF(12mL)中的中间体48((R)-N1-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-N2-(1-环己基-2-羟乙基)草酰胺)(0.340g，0.867mmol)和伯吉斯试剂[(甲氧基羰基氨磺酰基)三乙基氢氧化铵内盐(0.256g，1.04mmol)]的密封管搅拌20小时。蒸干溶液且残余物通过快速层析(洗脱剂：在二氯甲烷中的7％至60％的乙酸乙酯)纯化以提供0.006g(2％)为白色固体的(R)-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-环己基-4，5-二氢噁唑-2-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：374(M+H)，396(M+Na)。
ESI/APCI(-)：372(M-H)。
实施例75：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-氧代-1-苯基吡咯烷-3-甲酰胺的制备。
该化合物根据方法A从在DMF(5mL)中的2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)氯化乙铵(0.100g，0.432mmol)、中间体49(5-氧代-1-苯基吡咯烷-3-甲酸)(0.093g，0.454mmol)、HATU(0.181g，0.476mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.185mL，1.08mmol)开始来制备。通过硅胶快速层析(洗脱剂：在二氯甲烷中的1％至10％的甲醇)的纯化产生0.110g(67％)为白色固体的N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-氧代-1-苯基吡咯烷-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：382(M+H)。
ESI/APCI(-)：380(M-H)。
实施例76：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-1-环己基-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺的制备。
该化合物根据方法A从在DMF(5mL)中的2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)氯化乙铵(0.100g，0.432mmol)、中间体50(1-环己基-5-氧代吡咯烷-3-甲酸)(0.096g，0.454mmol)、HATU(0.181g，0.476mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.185mL，1.08mmol)开始来制备。通过硅胶快速层析(洗脱剂：在二氯甲烷中的1％至10％的甲醇)的纯化产生0.100g(59％)为白色固体的N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-1-环己基-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：388(M+H)；410(M+Na)。
ESI/APCI(-)：386(M-H)。
实施例77：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-苯基噁唑-2-甲酰胺的制备。
该化合物根据方法A从在DMF(3mL)中的2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)氯化乙铵(0.090g，0.381mmol)、中间体52(5-苯基噁唑-2-甲酸)(0.076g，0.400mmol)、HATU(0.152g，0.400mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.163mL，0.954mmol)开始来制备。通过硅胶快速层析(洗脱剂：在二氯甲烷中的1％至10％的乙酸乙酯)的纯化产生0.058g(42％)为白色固体的N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-苯基噁唑-2-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：366(M+H)；388(M+Na)。
ESI/APCI(-)：364(M-H)。
实施例78：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-苯基异噁唑-5-甲酰胺的制备。
将2M氢氧化锂在水(3mL)中的溶液加到中间体54(3-苯基异噁唑-5-甲酸乙酯)(0.200g，1.18mmol)在乙醇(2mL)中的混合物中。将混合物在室温下剧烈搅拌过夜和在减压下浓缩。用6N HCl调节pH到1且用乙酸乙酯萃取水层。将有机层通过硫酸镁干燥，过滤且在减压下蒸干以提供所需的粗甲酸，其直接参与下一步。
在室温下搅拌粗酸2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.298g，1.29mmol)、HATU(0.536g，1.41mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.506mL，2.94mmol)在DMF(5mL)中的溶液72小时。将反应混合物在减压下浓缩，在乙酸乙酯中稀释且用水洗涤。将有机层通过硫酸镁干燥，过滤且在减压下浓缩。粗物质通过硅胶快速层析(洗脱剂：在庚烷中的20％至80％的乙酸乙酯)纯化以提供0.0146g(3％)N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-苯基异噁唑-5-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：379(M+H)。
ESI/APCI(-)：377(M-H)。
实施例79-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(呋喃-3-基甲基)异噁唑-3-甲酰胺的制备。
根据方法C用在DME(3mL)和水(1mL)中的中间体8(5-(溴甲基)-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)异噁唑-3-甲酰胺)(0.080g，0.209mmol)、呋喃-3-基硼酸(0.025g，0.220mmol)、与二氯甲烷络合的[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]氯化钯(II)(0.017，0.021mmol)和碳酸钠(0.044g，0.418mmol)来制备N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(呋喃-3-基甲基)异噁唑-3-甲酰胺。粗物质通过硅胶快速层析(洗脱剂：在庚烷中的20％至80％的乙酸乙酯)纯化以提供0.009g(12％)为白色固体的N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(呋喃-3-基甲基)异噁唑-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：370(M+H)。
ESI/APCI(-)：368(M-H)。
实施例80：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(呋喃-2-基甲基)异噁唑-3-甲酰胺的制备。
根据方法C用在DME(3mL)和水(1mL)中的呋喃-2-基硼酸(0.025g，0.220mmol)、中间体8(5-(溴甲基)-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)异噁唑-3-甲酰胺)(0.080g，0.209mmol)、四(三苯基膦)钯(0.017，0.021mmol)和碳酸钠(0.044g，0.418mmol)来制备N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(呋喃-2-基甲基)异噁唑-3-甲酰胺。粗混合物通过二氧化硅快速层析(洗脱剂：在庚烷中的20％至80％的乙酸乙酯)纯化以提供0.011g(14％)为浅黄色固体的N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(呋喃-2-基甲基)异噁唑-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：370(M+H)。
ESI/APCI(-)：368(M-H)。
实施例81：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(噻吩-2-基甲基)异噁唑-3-甲酰胺的制备。
根据方法C用在DME(3mL)和水(1mL)中的噻吩-2-基硼酸(0.028g，0.220mmol)、中间体8(5-(溴甲基)-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)异噁唑-3-甲酰胺)(0.080g，0.209mmol)、四(三苯基膦)钯(0.017，0.021mmol)和碳酸钠(0.044g，0.418mmol)来制备N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(噻吩-2-基甲基)异噁唑-3-甲酰胺。粗混合物通过二氧化硅快速层析(洗脱剂：在庚烷中的20％至80％的乙酸乙酯)纯化以提供0.018g(22％)为浅黄色固体的N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(噻吩-2-基甲基)异噁唑-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：386(M+H)。
ESI/APCI(-)：384(M-H)。
实施例82：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(噻吩-3-基甲基)异噁唑-3-甲酰胺的制备。
根据方法C用在DME(3mL)和水(1mL)中的噻吩-3-基硼酸(0.028g，0.220mmol)、中间体8(5-(溴甲基)-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)异噁唑-3-甲酰胺)(0.080g，0.209mmol)、四(三苯基膦)钯(0.017，0.021mmol)和碳酸钠(0.044g，0.418mmol)来制备N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(噻吩-3-基甲基)异噁唑-3-甲酰胺。粗混合物通过二氧化硅快速层析(洗脱剂：在庚烷中的20％至80％的乙酸乙酯)纯化以提供0.019g(23％)为浅黄色固体的N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(噻吩-3-基甲基)异噁唑-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：386(M+H)。
ESI/APCI(-)：384(M-H)。
实施例83：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(吡啶-4-基甲基)异噁唑-3-甲酰胺的制备。
根据方法C用在DME(3mL)和水(1mL)中的吡啶-4-基硼酸(0.027g，0.220mmol)、中间体8(5-(溴甲基)-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)异噁唑-3-甲酰胺)(0.080g，0.209mmol)、四(三苯基膦)钯(0.017，0.021mmol)和碳酸钠(0.044g，0.418mmol)来制备N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(吡啶-4-基甲基)异噁唑-3-甲酰胺。粗混合物通过二氧化硅快速层析(洗脱剂：在庚烷中的75％至100％的乙酸乙酯)纯化以提供0.013g(16％)为浅黄色固体的N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(吡啶-4-基甲基)异噁唑-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：381(M+H)。
ESI/APCI(-)：379(M-H)。
实施例84：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-苯基吡咯烷-1-甲酰胺的制备。
将氢化钠(60％，在矿物油中)(12.20mg，0.304mmol)加到3-苯基吡咯烷(0.075g，0.508mmol)在无水THF(3mL)中的混合物中且在室温下搅拌5分钟。随后将溶解于无水THF(4mL)中的中间体55(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基氨基甲酸苯酯)(0.080g，0.245mmol)加到反应混合物中且在室温下搅拌过夜。粗物质通过制备型HPLC法1纯化以产生0.033g(35％)为浅黄色固体的N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-苯基吡咯烷-1-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：368(M+H)。
ESI/APCI(-)：366(M-H)。
实施例85：1-苄基-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺的制备。
将中间体56(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-甲酸乙酯)(0.080g，0.779mmol)溶解于2M NaOH溶液(1mL)中且在室温下剧烈搅拌1小时。用1M硫酸氢钠溶液使反应混合物酸化且将所得沉淀物通过过滤收集且无需进一步纯化即可用于下一步骤。
在室温下搅拌甲酸、2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.060g，0.260mmol)、HATU(0.108g，0.285mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.112mL，0.649mmol)在DMF(3mL)中的溶液过夜。将反应混合物在减压下浓缩且溶解于乙酸乙酯中，用水洗涤且蒸干。残余物通过二氧化硅快速层析(洗脱剂：在庚烷中的80％至100％的乙酸乙酯)纯化以提供0.016g(16％)为白色固体的所需化合物。
ESI/APCI(+)：380M+H，402(M+Na)。
ESI/APCI(-)：379M-H，424(M-H+甲酸)。
实施例86：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-1-苯基吡咯烷-3-甲酰胺的制备。
在室温下搅拌中间体60(1-(4-氰基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸)(0.124g，0.649mmol)、2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.150g，0.649mmol)、HATU(0.271g，0.713mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.280mL，1.62mmol)在DMF(3mL)中的混合物过夜。使反应混合物在乙酸乙酯和硫酸氢钠之间分配且将有机层用碳酸钠、盐水依次洗涤，干燥且蒸干。粗混合物通过从二氯甲烷和甲醇的混合物中结晶来纯化以提供0.044g(18％)为白色固体的所需化合物。
ESI/APCI(+)：368(M+H)。
实施例87：3-苄基-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)吡咯烷-1-甲酰胺的制备。
将在矿物油中的NaH(60％)(12.20mg)加到3-苄基吡咯烷(0.085g，0.508mmol)在THF(2mL)中的混合物中且在室温下搅拌10分钟。将在THF(2mL)中的2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基氨基甲酸苯酯(0.080g，0.245mmol)加到上述混合物中且在室温下搅拌过夜。粗物质通过制备型HPLC(法2)纯化以产生0.03g(31％)为白色固体的3-苄基-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)吡咯烷-1-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：382(M+H)。
ESI/APCI(-)：380(M-H)。
类似地，可以按照上文所述的程序从1-苄基咪唑烷和2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基氨基甲酸苯酯来获得化合物3-苄基-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)咪唑烷-1-甲酰胺。
实施例88：N-(2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(3-氟苄基)异噁唑-3-甲酰胺的制备。
在室温下搅拌5-(3-氟苄基)异噁唑-3-甲酸(0.057g，0.257mmol)、2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙胺(0.051g，0.284mmol)、HATU(0.108g，0.284mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.112mL，0.649mmol)在DMF(3mL)中的混合物过夜。使反应混合物在乙酸乙酯和硫酸氢钠之间分配，将有机层用碳酸钠、盐水洗涤，干燥且在减压下浓缩。粗混合物通过二氧化硅快速层析(洗脱剂：在庚烷中的20％至100％的乙酸乙酯)纯化以产生0.040g(41％)为白色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：382(M+H)。
ESI/APCI(-)：380(M-H)。
实施例89：N-(2-(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(3-氟苄基)异噁唑-3-甲酰胺的制备。
在室温下搅拌5-(3-氟苄基)异噁唑-3-甲酸(0.057g，0.257mmol)、2-(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙胺(0.060g，0.284mmol)、HATU(0.108g，0.284mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.112mL，0.649mmol)在DMF(3mL)中的混合物过夜。使反应混合物在乙酸乙酯和硫酸氢钠之间分配，将有机层用碳酸钠、盐水洗涤，干燥且在减压下浓缩。粗混合物通过二氧化硅快速层析(洗脱剂：在庚烷中的20％至100％的乙酸乙酯)纯化以产生0.039g(36％)为黄色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：412(M+H)。
实施例90：5-(3-氟苄基)-N-(2-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基)异噁唑-3-甲酰胺的制备。
在室温下搅拌5-(3-氟苄基)异噁唑-3-甲酸(0.057g，0.257mmol)、2-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙胺(0.054g，0.284mmol)、HATU(0.108g，0.284mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.112mL，0.649mmol)在DMF(3mL)中的溶液过夜。使反应混合物在乙酸乙酯和硫酸氢钠之间分配，将有机层用碳酸钠、盐水洗涤，干燥且在减压下浓缩。粗混合物通过二氧化硅快速层析(洗脱剂：在庚烷中的20％至100％的乙酸乙酯)纯化以产生0.035g(38％)为白色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：394(M+H)。
ESI/APCI(-)：392(M-H)。
实施例91：N-(2-(苯并呋喃-3-基)乙基)-5-(3-氟苄基)异噁唑-3-甲酰胺的制备。
在室温下搅拌5-(3-氟苄基)异噁唑-3-甲酸(0.057g，0.257mmol)、2-(苯并呋喃-3-基)乙胺(0.042g，0.260mmol)、HATU(0.108g，0.285mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.112mL，0.649mmol)在DMF(3mL)中的溶液过夜。使反应混合物在乙酸乙酯和硫酸氢钠之间分配，将有机层用碳酸钠、盐水洗涤，干燥且在减压下浓缩。粗混合物通过制备型HPLC(法2)纯化以产生0.008g(9％)为白色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：365(M+H)。
ESI/APCI(+)：363(M-H)。
实施例92：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-1-(4-氰基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺的制备。
将2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.100g，0.434mmol)、PyBOP(0.340g，0.651mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.224mL，1.30mmol)和1-(4-氰基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸(0.100g，0.434mmol)的混合物在DMF(3mL)中搅拌过夜。使反应混合物在乙酸乙酯和硫酸氢钠之间分配，将有机层用碳酸钠、盐水洗涤，干燥且在减压下浓缩。粗混合物通过制备型HPLC(法1)纯化以产生0.006g(3％)为白色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：407(M+H)。
ESI/APCI(+)：405(M-H)。
实施例93：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺的制备。
将2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.098g，0.425mmol)、PyBOP(0.332g，0.638mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.220mL，1.28mmol)和1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸(0.100g，0.425mmol)的混合物在DMF(3mL)中搅拌过夜。使反应混合物在乙酸乙酯和硫酸氢钠之间分配，将有机层用碳酸钠、盐水洗涤，干燥且在减压下浓缩。粗混合物通过二氧化硅快速层析(洗脱剂：在庚烷中的20％至100％的乙酸乙酯)纯化以产生0.074g(42％)为白色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：412(M+H)，434(M+Na)。
ESI/APCI(-)：410(M-H)。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.04(s，1H)，8.26(t，1H)，7.59-7.53(m，3H)，7.34(d，1H)，7.29(s，1H)，7.06(d，1H)，6.95(d，2H)，3.84-3.75(m，2H)，3.75(s，3H)，3.47(t，1H)，3.47(m，2H，被水信号掩藏)，2.83(t，2H)，2.3-2.2(m，2H)。
实施例94：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-1-(3-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺的制备。
将2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.104g，0.448mmol)、PyBOP(0.350g，0.672mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.232mL，1.34mmol)和1-(3-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸(0.100g，0.448mmol)的混合物在DMF(3mL)中搅拌过夜。使反应混合物在乙酸乙酯和硫酸氢钠之间分配，将有机层用碳酸钠、盐水洗涤，干燥且在减压下浓缩。粗混合物通过二氧化硅快速层析(洗脱剂：在庚烷中的20％至100％的乙酸乙酯)纯化以产生0.074g(41％)为白色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：400(M+H)，422(M+Na)。
ESI/APCI(-)：398(M-H)。
实施例95-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-1-(4-异丙基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺的制备。
将2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.036g，0.146mmol)、PyBOP(0.113g，0.219mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.075mL，0.437mmol)和1-(4-异丙基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸(0.100g，0.425mmol)的混合物在DMF(3mL)中搅拌过夜。使反应混合物在乙酸乙酯和硫酸氢钠之间分配，将有机层用碳酸钠、盐水洗涤，干燥且在减压下浓缩。粗混合物通过二氧化硅快速层析(洗脱剂：在庚烷中的20％至100％的乙酸乙酯)纯化以产生0.020g(32％)为白色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：424(M+H)。
ESI/APCI(-)：422(M-H)。
实施例96：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-1-(2-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺的制备。
将2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.104g，0.448mmol)、PyBOP(0.349g，0.672mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.232mL，1.34mmol)和1-(2-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸(0.100g，0.448mmol)的混合物在DMF(3mL)中搅拌过夜。使反应混合物在乙酸乙酯和硫酸氢钠之间分配，将有机层用碳酸钠、盐水洗涤，干燥且在减压下浓缩。粗混合物通过二氧化硅快速层析(洗脱剂：在庚烷中的20％至100％的乙酸乙酯)纯化以产生0.078g(44％)为白色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：422(M+Na)。
ESI/APCI(-)：398(M-H)。
实施例97：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-1-(3-乙基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺的制备。
将2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.099g，0.428mmol)、PyBOP(0.335g，0.643mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.222mL，1.29mmol)和1-(3-乙基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸(0.100g，0.428mmol)的混合物在DMF(3mL)中搅拌过夜。使反应混合物在乙酸乙酯和硫酸氢钠之间分配，将有机层用碳酸钠、盐水洗涤，干燥且在减压下浓缩。粗混合物通过二氧化硅快速层析(洗脱剂：在庚烷中的20％至100％的乙酸乙酯)纯化以产生0.059g(33％)为白色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：410(M+H)。
ESI/APCI(-)：408(M-H)。
实施例98：5-苄基-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺的制备。
向2-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基氨基)-2-氧代乙酸(0.350mg，1.31mmol)在氯仿(20mL)中的悬浮液中加入亚硫酰氯(0.955mL，13.12mmol)且将混合物在80℃下搅拌3小时且随后蒸干。将所得2-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基氨基)-2-氧代乙酰氯(0.180g，0.631mmol)溶解于二氯甲烷(12mL)中且在0℃下加入三乙胺(0.355mL，2.53mmol)和2-苯基乙酸酰肼(0.092g，0.600mmol)在二氯甲烷(2mL)中的混合物。在室温下搅拌混合物3天且加入对甲苯磺酰氯(0.122g，0.631mmol)。将所得混合物在室温下搅拌18小时，用二氯甲烷稀释，用碳酸钠水溶液洗涤且在减压下浓缩。残余物通过硅胶快速柱层析(洗脱剂：在庚烷中的12％至100％的乙酸乙酯)纯化以得到0.006g(2.5％)为白色固体的5-苄基-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：381(M+H)，403(M+Na)。
ESI/APCI(-)：379(M-H)。
实施例99：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-环己基-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺的制备。
向2-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基氨基)-2-氧代乙酸(0.920mg，3.45mmol)在氯仿(50mL)中的悬浮液中加入亚硫酰氯(2.51mL，34.50mmol)且将混合物在80℃下搅拌3小时且随后蒸干。将所得2-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基氨基)-2-氧代乙酰氯(0.480g 1.68mmol)溶解于二氯甲烷(12mL)中且在0℃下加入三乙胺(0.945mL，6.73mmol)和环己烷甲酸酰肼(0.232g，1.60mmol)在二氯甲烷(8mL)中的混合物。在室温下搅拌混合物2小时且加入对甲苯磺酰氯(0.324g，1.68mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜，用二氯甲烷稀释，用碳酸钠水溶液洗涤且在减压下浓缩。残余物通过硅胶快速柱层析(洗脱剂：在庚烷中的12％至100％的乙酸乙酯)纯化以得到0.0088g(1.40％)为白色固体的N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-环己基-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：373(M+H)，395(M+Na)。
ESI/APCI(-)：371(M-H)。
实施例100：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-苯基-4，5-二氢噁唑-2-甲酰胺的制备。
在80℃下将含有在无水THF(6mL)中的N1-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-N2-(2-羟基-1-苯基乙基)草酰胺(0.211g，0.546mmol)和伯吉斯试剂[(甲氧基羰基氨磺酰基)三乙基氢氧化铵内盐(0.161g，0.656mmol)]的密封管搅拌20小时。蒸发溶液且所得残余物通过硅胶快速层析(洗脱剂：在二氯甲烷中的7％至60％的乙酸乙酯)纯化以得到0.007g(4％)为白色固体的N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-苯基-4，5-二氢噁唑-2-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：368(M+H)，390(M+Na)。
ESI/APCI(-)：366(M-H)。
实施例101：(S)-4-苄基-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4，5-二氢噁唑-2-甲酰胺的制备。
在80℃下将含有在无水THF(6mL)中的(S)-N1-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-N2-(1-羟基-3-苯基丙-2-基)草酰胺(0.117g，0.293mmol)和伯吉斯试剂[(甲氧基羰基氨磺酰基)三乙基氢氧化铵内盐(0.115g，0.468mmol)]的密封管搅拌20小时。蒸发溶液且所得残余物通过硅胶快速层析(洗脱剂：在二氯甲烷中的7％至60％的乙酸乙酯)纯化以得到0.005g(4％)为白色固体的(S)-4-苄基-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4，5-二氢噁唑-2-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：382(M+H)，404(M+Na)。
ESI/APCI(-)：380(M-H)。
实施例102：(R)-4-苄基-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4，5-二氢噁唑-2-甲酰胺的制备。
在80℃下将含有在无水THF(6mL)中的(R)-N1-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-N2-(1-羟基-3-苯基丙-2-基)草酰胺(0.104g，0.260mmol)和伯吉斯试剂[(甲氧基羰基氨磺酰基)三乙基氢氧化铵内盐(0.102g，0.416mmol)]的密封管搅拌20小时。蒸发溶液且所得残余物通过硅胶快速层析(洗脱剂：在二氯甲烷中的7％至60％的乙酸乙酯)纯化以得到0.003g(3％)为白色固体的(R)-4-苄基-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4，5-二氢噁唑-2-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：382(M+H)，404(M+Na)。
ESI/APCI(-)：380(M-H)。
实施例103：N-(2-(5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(2，5-二氟苄基)异噁唑-3-甲酰胺的制备。
在室温下搅拌5-(2，5-二氟苄基)异噁唑-3-甲酸(0.080g 0.334mmol)、2-(5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.090g，0.368mmol)、HATU(0.127g，0.334mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.144mL，0.836mmol)在DMF(5mL)中的溶液18小时。使反应混合物在乙酸乙酯和硫酸氢钠溶液之间分配。将有机层用碳酸钠、盐水洗涤，干燥且在减压下浓缩。残余物通过硅胶快速层析(洗脱剂：在庚烷中的20％至100％的乙酸乙酯)纯化以提供0.090g(62％)为粉红色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：430(M+H)。
ESI/APCI(-)：428(M-H)。
实施例104：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(2，5-二氟苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺的制备。
该化合物按照方法A从在DMF(3mL)中的2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.100g，0.424mmol)、5-(2，5-二氟苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酸(0.102g，0.424mmol)、HATU(0.161g，0.424mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.222mL，1.27mmol)开始来制备。通过硅胶快速柱层析(洗脱剂：在二氯甲烷中的1％至10％的乙酸乙酯)纯化得到0.022g(12％)为固体的N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(2，5-二氟苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：417(M+H)。
ESI/APCI(-)：415(M+H)。
实施例105：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(3，4-二氟苄基)异噁唑-3-甲酰胺的制备。
根据方法C用在水(1mL)和二甲氧基乙烷(3mL)中的中间体8(5-(溴甲基)-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)异噁唑-3-甲酰胺)(0.080g，0.209mmol)、3，4-二氟苯基硼酸(0.035g，0.219mmol)、碳酸钠(0.044g，0.418mmol)、与二氯甲烷络合的双(二苯基膦)二茂铁]氯化钯(II)(0.017，0.021mmol)来制备N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(3，4-二氟苄基)异噁唑-3-甲酰胺。粗物质通过二氧化硅快速层析(洗脱剂：在庚烷中的20％至80％的乙酸乙酯)和制备型HPLC法2纯化以产生0.006g(7％)为白色固体的N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(3，4-二氟苄基)异噁唑-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：416(M+H)。
ESI/APCI(-)：414(M-H)。
实施例106：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(2，3-二氟苄基)异噁唑-3-甲酰胺的制备。
根据方法C用在水(1mL)和二甲氧基乙烷(3mL)中的中间体8(5-(溴甲基)-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)异噁唑-3-甲酰胺)(0.080g，0.209mmol)、2，3-二氟苯基硼酸(0.035g，0.220mmol)、碳酸钠(0.044g，0.418mmol)、与二氯甲烷络合的双(二苯基膦)二茂铁]氯化钯(II)(0.017，0.021mmol)来制备N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(2，3-二氟苄基)异噁唑-3-甲酰胺。粗物质通过二氧化硅快速层析(洗脱剂：在庚烷中的20％至80％的乙酸乙酯)和制备型HPLC(法2)纯化以产生0.006g(7％)为白色固体的N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(2，3-二氟苄基)异噁唑-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：416(M+H)。
ESI/APCI(-)：414(M-H)。
实施例107：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氧代-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡咯烷-3-甲酰胺的制备。
该化合物根据方法E从在DMF(3mL)中的2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.100g，0.433mmol)、2-氧代-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡咯烷-3-甲酸(0.125，0.433mmol)、PyBOP(0.225g，0.433mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.186mL，1.08mmol)来制备。粗混合物通过二氧化硅快速层析(洗脱剂：在庚烷中的20％至100％的乙酸乙酯)纯化以产生0.075g(37％)为固体的N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氧代-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡咯烷-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：466(M+H)。
ESI/APCI(-)：464(M-H)。
实施例108：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-1-(环己基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺的制备。
该化合物根据方法E用在二氯甲烷(2mL)和DMF(3mL)中的2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.100g，0.433mmol)、1-(环己基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸(0.097，0.433mmol)、PyBOP(0.225g，0.433mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.186mL，1.08mmol)来制备。粗混合物通过二氧化硅快速层析(洗脱剂：在庚烷中的20％至100％的乙酸乙酯)纯化以产生0.0668g(38％)为白色固体的N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-1-(环己基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：402(M+H)，(M+Na)。
ESI/APCI(-)：400(M-H)。
1H NMR(DMSO-d6)：11.00(s，1H)；8.16(t，1H)；7.57(d，1H)；7.34(d，1H)；7.27(d，1H)，7.05(dd，1H)，3.25-3.21(m，5H+水)；3.02(m，2H)；2.80(m，2H)；2.15-2.09(m，2H)；1.65-1.58(m，6H)；1.20-1.13(m，3H)；0.84(m，2H)。
实施例109：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-1-(2-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺的制备。
该化合物根据方法E用在二氯甲烷(2mL)和DMF(3mL)中的2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.100g，0.433mmol)、1-(2-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸(0.102，0.433mmol)、PyBOP(0.225g，0.433mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.186mL，1.08mmol)来制备。粗混合物通过二氧化硅快速层析(洗脱剂：在庚烷中的20％至100％的乙酸乙酯)纯化以产生0.121g(68％)为白色固体的N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-1-(2-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：412(M+H)。
ESI/APCI(-)：410(M-H)。
实施例110：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-1-(3-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺的制备。
该化合物根据方法E用在二氯甲烷(2mL)和DMF(3mL)中的2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.100g，0.433mmol)、1-(3-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸(0.102，0.433mmol)、PyBOP(0.225g，0.433mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.186mL，1.08mmol)来制备。粗混合物通过二氧化硅快速层析(洗脱剂：在庚烷中的20％至100％的乙酸乙酯)纯化以产生0.075g(42％)为白色固体的N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-1-(3-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：412(M+H)，(M+Na)。
ESI/APCI(-)：410(M-H)。
实施例111：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-1-(2-氯苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺的制备。
该化合物根据方法E用在二氯甲烷(2mL)和DMF(3mL)中的2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.100g，0.433mmol)、1-(2-氯苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸(0.104，0.433mmol)、PyBOP(0.225g，0.433mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.186mL，1.08mmol)来制备。粗混合物通过二氧化硅快速层析(洗脱剂：在庚烷中的20％至100％的乙酸乙酯)纯化以产生0.098g(54％)为白色固体的N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-1-(2-氯苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：416(M+H)。
ESI/APCI(-)：415(M-H)。
实施例112：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氧代-1-间甲苯基吡咯烷-3-甲酰胺的制备。
该化合物根据方法E用在DMF(3mL)中的2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.100g，0.433mmol)、2-氧代-1-间甲苯基吡咯烷-3-甲酸(0.095，0.433mmol)、PyBOP(0.225g，0.433mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.186mL，1.08mmol)来制备。粗混合物通过二氧化硅快速层析(洗脱剂：在庚烷中的20％至100％的乙酸乙酯)纯化以产生0.075g(44％)为白色固体的N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氧代-1-间甲苯基吡咯烷-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：396(M+H)，(M+Na)。
ESI/APCI(-)：394(M-H)。
1H NMR(DMSO-d6)：11.06(s，1H)；8.31(t，1H)；7.61(d；1H)；7.47-7.24(m，5H)；7.07(dd，1H)；6.97(d，1H)；3.82(m，2H)；3.51(t，1H)；3.37(m，2H在水信号之下)；2.85(t，2H)；2.31-2.27(m，5H)。
实施例113：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氧代-1-邻甲苯基吡咯烷-3-甲酰胺的制备。
该化合物根据方法E用在DMF(3mL)中的2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.100g，0.433oool)、2-氧代-1-邻甲苯基吡咯烷-3-甲酸(0.095，0.433mmol)、PyBOP(0.225g，0.433mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.186mL，1.08mmol)来制备。粗混合物通过二氧化硅快速层析(洗脱剂：在庚烷中的20％至100％的乙酸乙酯)纯化以产生0.076g(44％)为白色固体的N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氧代-1-邻甲苯基吡咯烷-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：396(M+H)。
ESI/APCI(-)：394(M-H)。
实施例114：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺的制备。
该化合物根据方法E用在DMF(3mL)中的2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.070g，0.303mmol)、1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸(0.060，0.303mmol)、PyBOP(0.158g，0.303mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.130mL，0.757mmol)来制备。粗混合物通过二氧化硅快速层析(洗脱剂：在庚烷中的20％至100％的乙酸乙酯)纯化以产生0.015g(13％)为白色固体的N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：386(M+H)。
ESI/APCI(-)：385(M-H)。
实施例115：1-(3-(1H-吡咯-1-基)苯基)-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺的制备。
该化合物根据方法E用在DMF(3mL)中的2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.100g，0.433mmol)、1-(3-(1H-吡咯-1-基)苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸(0.117g，0.433mmol)、PyBOP(0.225g，0.433mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.186mL，1.08mmol)来制备。该粗混合物通过二氧化硅快速层析(洗脱剂：在庚烷中的20％至100％的乙酸乙酯和在二氯甲烷中的2％至20％的乙酸乙酯)纯化以产生0.058g(30％)为白色固体的1-(3-(1H-吡咯-1-基)苯基)-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：447(M+H)。
ESI/APCI(-)：446(M-H)。
实施例116：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-1-(2-乙基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺的制备。
该化合物根据方法E用在DMF(3mL)中的2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.100g，0.433mmol)、1-(2-乙基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸(0.101g，0.433mmol)、PyBOP(0.225g，0.433mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.186mL，1.08mmol)来制备。粗混合物通过二氧化硅快速层析(洗脱剂：在庚烷中的20％至100％的乙酸乙酯)纯化以产生0.094g(53％)为白色固体的N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-1-(2-乙基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：410(M+H)。
ESI/APCI(-)：408(M-H)。
实施例117：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氧代-1-(1-苯基乙基)吡咯烷-3-甲酰胺的制备。
该化合物根据方法E用在DFM(3mL)中的2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.100g，0.433mmol)、2-氧代-1-(1-苯基乙基)吡咯烷-3-甲酸(0.101g，0.433mmol)、PyBOP(0.225g，0.433mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.186mL，1.08mmol)来制备。粗混合物通过二氧化硅快速层析(洗脱剂：在庚烷中的20％至100％的乙酸乙酯)纯化以产生以两部分(两组非对映异构体)A 0.041g(极性较小的部分)和B 0.047g(极性较大的部分)(总计50％)为白色固体的N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氧代-1-(1-苯基乙基)吡咯烷-3-甲酰胺。
馏分A：
ESI/APCI(+)：410(M+H)。
ESI/APCI(-)：409(M-H)。
馏分B：
ESI/APCI(+)：410(M+H)。
ESI/APCI(-)：409(M-H)。
实施例118：1-(4-乙酰苯基)-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺的制备。
该化合物根据方法E用在DMF(3mL)中的2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.200g，0.865mmol)、PyBOP(0.450g，0.865mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.373mL，2.16mmol)和1-(4-乙酰苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸(0.213g，0.865mmol)来制备。将二氯甲烷加到粗混合物中以沉淀出0.105g(29％)为固体的1-(4-乙酰苯基)-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：424(M+H)。
ESI/APCI(-)：422(M-H)。
实施例119：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氧代-1-对甲苯基吡咯烷-3-甲酰胺的制备。
该化合物根据方法E用在DMF(3mL)中的2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.200g，0.865mmol)、PyBOP(0.450g，0.865mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.373mL，2.16mmol)和2-氧代-1-对甲苯基吡咯烷-3-甲酸(0.189g，0.865mmol)来制备。粗混合物通过二氧化硅快速层析(洗脱剂：在庚烷中的20％至100％的乙酸乙酯)纯化以产生0.144g(42％)为白色固体的N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氧代-1-对甲苯基吡咯烷-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：396(M+H)。
ESI/APCI(-)：394(M-H)。
实施例120：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氧代-1-(4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-3-甲酰胺的制备。
该化合物根据方法E用在DMF(3mL)中的2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.200g，0.865mmol)、PyBOP(0.450g，0.865mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.373mL，2.16mmol)和2-氧代-1-(4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-3-甲酸(0.236g，0.865mmol)来制备。粗混合物通过二氧化硅快速层析(洗脱剂：在庚烷中的20％至100％的乙酸乙酯和在二氯甲烷中的1％至7％的甲醇)纯化以产生0.025g(7％)为白色固体的N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氧代-1-(4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：449(M+H)。
ESI/APCI(-)：448(M-H)。
实施例121：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-1-(3-氯苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺的制备。
该化合物根据方法A用在DMF(5mL)中的2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.100g，0.424mmol)、1-(3-氯苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸(0.107g，0.445mmol)、HATU(0.166g，0.437mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.186mL，1.06mmol)来制备。
粗物质通过硅胶快速层析(洗脱剂：在二氯甲烷中的2％至20％的乙酸乙酯)纯化以得到0.101g(57％)为白色固体的N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-1-(3-氯苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：416(M+H)。
ESI/APCI(-)：414(M-H)。
实施例122：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-1-(4-氯苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺的制备。
该化合物根据方法A用在DMF(5mL)中的2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.100g，0.424mmol)、1-(4-氯苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸(0.107g，0.445mmol)、HATU(0.166g，0.437mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.186mL，1.06mmol)来制备。
粗物质通过硅胶快速层析(洗脱剂：在二氯甲烷中的2％至20％的乙酸乙酯)纯化以得到0.0929g(53％)为白色固体的N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-1-(4-氯苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：416(M+H)。
ESI/APCI(-)：414(M-H)。
实施例123：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-1-(2，6-二氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺的制备。
该化合物根据方法A用在DMF(5mL)中的2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.100g，0.424mmol)、1-(2，6-二氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸(0.107g，0.445mmol)、HATU(0.166g，0.437mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.186mL，1.06mmol)来制备。粗物质通过硅胶快速层析(洗脱剂：在二氯甲烷中的2％至20％的乙酸乙酯)纯化以得到0.033g(20％)为白色固体的N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-1-(2，6-二氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：418(M+H)。
ESI/APCI(-)：416(M-H)。
实施例124：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺的制备。
该化合物根据方法A用在DMF(5mL)中的2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.100g，0.424mmol)、1-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸(0.130g，0.445mmol)、HATU(0.166g，0.437mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.186mL，1.06mmol)来制备。粗物质通过硅胶快速层析(洗脱剂：在二氯甲烷中的2％至20％的乙酸乙酯)纯化以得到0.0389g(20％)为白色固体的N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-1-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：468(M+H)。
ESI/APCI(-)：466(M-H)。
实施例125：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-1-环丙基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺的制备。
该化合物根据方法A用在DMF(5mL)中的2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.100g，0.424mmol)、1-环丙基-2-氧代吡咯烷-3-甲酸(0.075g，0.445mmol)、HATU(0.166g，0.437mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.186mL，1.06mmol)来制备。粗物质通过硅胶快速层析(洗脱剂：在二氯甲烷中的7％至60％的乙酸乙酯)纯化以得到0.0995g(68％)为白色固体的N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-1-环丙基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：346(M+H)，368(M+Na)。
ESI/APCI(-)：344(M-H)。
实施例126：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-1-(3，4-二氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺的制备。
该化合物根据方法A用在DMF(5mL)中的2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.100g，0.424mmol)、1-(3，4-二氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸(0.108g，0.445mmol)、HATU(0.166g，0.437mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.186mL，1.06mmol)来制备。粗物质通过硅胶快速层析(洗脱剂：在二氯甲烷中的2％至20％的乙酸乙酯)纯化以得到0.0446g(25％)为白色固体的N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-1-(3，4-二氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：418(M+H)，440(M+Na)。
ESI/APCI(-)：416(M-H)。
实施例127：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺的制备。
该化合物根据方法A用在DMF(5mL)中的2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.100g，0.424mmol)、1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸(0.113g，0.445mmol)、HATU(0.166g，0.437mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.186mL，1.06mmol)来制备。粗物质通过硅胶快速层析(洗脱剂：在二氯甲烷中的2％至25％的乙酸乙酯)纯化以得到0.072g(40％)为白色固体的N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：430(M+H)，452(M+Na)。
ESI/APCI(-)：428(M-H)。
实施例128：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-1-(1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺的制备。
该化合物根据方法A用在DMF(5mL)中的2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.100g，0.424mmol)、1-(1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸(0.111g，0.445mmol)、HATU(0.166g，0.437mmol)和N，N-二异丙基乙胺基(0.186mL，1.06mmol)来制备。粗物质通过硅胶快速层析(洗脱剂：在二氯甲烷中的7％至60％的乙酸乙酯)纯化以得到0.064g(36％)为白色固体的N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-1-(1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：424(M+H)，446(M+Na)。
ESI/APCI(-)：422(M-H)。
实施例129：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-1-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺的制备。
该化合物根据方法A用在DMF(5mL)中的2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.100g，0.424mmol)、1-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸(0.111g，0.445mmol)、HATU(0.166g，0.437mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.186mL，1.06mmol)来制备。粗物质通过硅胶快速层析(洗脱剂：在二氯甲烷中的2％至20％的乙酸乙酯)纯化以得到0.077g(43％)为白色固体的N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-1-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：422(M+H)，444(M+Na)。
ESI/APCI(-)：420(M-H)。
实施例130：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺的制备。
该化合物根据方法A用在DMF(5mL)中的2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.100g，0.424mmol)、1-(3，5-二氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸(0.110g，0.445mmol)、HATU(0.166g，0.437mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.186mL，1.06mmol)来制备。粗物质通过硅胶快速层析(洗脱剂：在二氯甲烷中的2％至20％的乙酸乙酯)纯化以得到0.046g(26％)为白色固体的N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：418(M+H)，440(M+Na)。
ESI/APCI(-)：416(M-H)。
实施例131：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-1-(3，4-二甲基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺的制备。
该化合物根据方法A用在DMF(5mL)中的2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.100g，0.424mmol)、1-(3，4-二甲基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸(0.105g，0.445mmol)、HATU(0.166g，0.437mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.186mL，1.06mmol)来制备。粗物质通过硅胶快速层析(洗脱剂：在二氯甲烷中的2％至20％的乙酸乙酯)纯化以得到0.090g(52％)为白色固体的N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-1-(3，4-二甲基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：410(M+H)，432(M+Na)。
ESI/APCI(-)：408(M-H)。
实施例132：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-1-(4-氯-3-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺的制备。
该化合物根据方法A用在DMF(5mL)中的2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.100g，0.424mmol)、1-(4-氯-3-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸(0.115g，0.445mmol)、HATU(0.166g，0.437mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.186mL，1.06mmol)来制备。粗物质通过硅胶快速层析(洗脱剂：在二氯甲烷中的2％至20％的乙酸乙酯)纯化以得到0.077g(42％)为白色固体的N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-1-(4-氯-3-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：434(M+H)，456(M+Na)。
ESI/APCI(-)：432(M-H)。
实施例133：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-1-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺的制备。
该化合物根据方法A用在DMF(3mL)中的2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.055g，0.233mmol)、1-(1-甲基吲哚啉-6-基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸(0.064g，0.245mmol)、HATU(0.091g，0.240mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.101mL，0.583mmol)来制备。粗物质通过硅胶快速层析(洗脱剂：在二氯甲烷中的2％至20％的乙酸乙酯)纯化以得到0.021g(21％)为白色固体的N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-1-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：435(M+H)，457(M+Na)。
ESI/APCI(-)：433(M-H)。
1H NMR(d6-DMSO)：
Figure BDA0000118729800002481
11.07(s，1H)；8.31(s，1H)；7.67(br s；1H)；7.61(br s，1H)；7.53(d，1H)；7.32(m，4H)；7.06(d，1H)；6.40(s，1H)；3.92(br s，2H)；3.77(s，3H)；3.53(br s，1H)；2.85(br s，2H)；2.30(br s，2H)。
实施例134：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(噻吩-3-基甲基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺的制备。
该化合物根据方法F用在THF(1mL)和氢氧化钠水溶液(2M，1mL)中的5-(噻吩-3-基甲基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酸乙酯(0.103g，0.433mmol)和在DMF(4mL)中的2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.100g，0.433mmol)、HATU(0.164g，0.432mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.186mL，1.08mmol)来制备。粗混合物通过二氧化硅快速层析(洗脱剂：在庚烷中的20％至100％的乙酸乙酯)和制备型HPLC(法2)纯化以产生0.0487g(29％)为白色固体的N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(噻吩-3-基甲基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：387(M+H)，(M+Na)。
ESI/APCI(-)：385(M-H)。
实施例135：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(2-甲基苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺的制备。
该化合物根据方法F用在THF(1mL)和氢氧化钠水溶液(2M，1mL)中的5-(2-甲基苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酸乙酯(0.106g，0.433mmol)和在DMF(4mL)中的2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.100g，0.433mmol)、HATU(0.164g，0.432mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.186mL，1.08mmol)来制备。粗混合物通过二氧化硅快速层析(洗脱剂：在庚烷中的20％至100％的乙酸乙酯)纯化以产生0.060g(35％)为白色固体的N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(2-甲基苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：395(M+H)。
ESI/APCI(-)：394(M-H)。
实施例136：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(2-氯苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺的制备。
该化合物根据方法F用在THF(1mL)和氢氧化钠水溶液(2M，1mL)中的5-(2-氯苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酸乙酯(0.115g，0.433mmol)和在DMF(4mL)中的2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.100g，0.433mmol)、HATU(0.164g，0.432mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.075mL，0.432mmol)来制备。粗混合物通过二氧化硅快速层析(洗脱剂：在庚烷中的20％至100％的乙酸乙酯)和制备型HPLC法2纯化以产生0.042g(24％)为白色固体的N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(2-氯苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：415(M+H)。
ESI/APCI(-)：413(M-H)。
实施例137：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(3-氯苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺的制备。
该化合物根据方法F用在THF(1mL)和氢氧化钠水溶液(2M，1mL)中的5-(3-氯苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酸乙酯(0.115g，0.433mmol)和在DMF(4mL)中的2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.100g，0.433mmol)、HATU(0.164g，0.432mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.075mL，0.432mmol)来制备。粗混合物通过二氧化硅快速层析(洗脱剂：在庚烷中的20％至100％的乙酸乙酯)和制备型HPLC(法2)纯化以产生0.0377g(21％)为白色固体的N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(3-氯苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：415(M+H)。
ESI/APCI(-)：413(M-H)。
实施例138：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(2，4-二氟苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺的制备。
该化合物根据方法F用在THF(1mL)和氢氧化钠水溶液(2M，1mL)中的5-(2，4-二氟苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酸乙酯(0.116g，0.433mmol)和在DMF(4mL)中的2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.100g，0.433mmol)、HATU(0.164g，0.432mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.075mL，0.432mmol)来制备。粗混合物通过二氧化硅快速层析(洗脱剂：在庚烷中的20％至100％的乙酸乙酯)纯化以产生0.084g(47％)为白色固体的N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(2，4-二氟苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：417(M+H)。
实施例139：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(2，6-二氟苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺的制备。
该化合物根据方法F用在THF(1mL)和氢氧化钠水溶液(2M，1mL)中的5-(2，6-二氟苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酸乙酯(0.116g，0.433mmol)和在DMF(4mL)中的2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.100g，0.433mmol)、HATU(0.164g，0.432mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.075mL，0.432mmol)来制备。粗混合物通过二氧化硅快速层析(洗脱剂：在庚烷中的20％至100％的乙酸乙酯)和制备型HPLC(法2)纯化以产生0.083g(44％)为白色固体的N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(2，6-二氟苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：417(M+H)。
实施例140：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(2，3-二氟苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺的制备。
该化合物根据方法F用在THF(1mL)和氢氧化钠溶液(2M，1mL)中的5-(2，3-二氟苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酸乙酯(0.081g，0.303mmol)和在DMF(4mL)中的2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.070g，0.303mmol)、HATU(0.131g，0.346mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.149mL，0.865mmol)来制备。粗混合物通过二氧化硅快速层析(洗脱剂：在庚烷中的20％至100％的乙酸乙酯)和制备型HPLC法2纯化以产生0.032g(25％)为白色固体的N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(2，3-二氟苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：417(M+H)。
ESI/APCI(-)：415(M-H)。
实施例141：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(4-(三氟甲基)苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺的制备。
该化合物根据方法F用在THF(1mL)和氢氧化钠水溶液(2M，1mL)中的5-(4-(三氟甲基)苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酸酯(0.104g，0.346mmol)和在DMF(4mL)中的2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.080g，0.346mmol)、HATU(0.131g，0.346mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.149mL，0.865mmol)来制备。粗混合物通过二氧化硅快速层析(洗脱剂：在庚烷中的20％至100％的乙酸乙酯)和制备型HPLC(法2)纯化以产生0.033g(21％)为白色固体的N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(4-(三氟甲基)苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺。
实施例142：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(3-(三氟甲基)苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺的制备。
该化合物根据方法F用在THF(1mL)和氢氧化钠水溶液(2M，1mL)中的5-(3-(三氟甲基)苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酸酯(0.039g，0.130mmol)和在DMF(4mL)中的2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.030g，0.130mmol)、HATU(0.050g，0.130mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.056mL，0.324mmol)来制备。粗混合物通过二氧化硅快速层析(洗脱剂：在庚烷中的20％至100％的乙酸乙酯)和制备型HPLC(法2)纯化以产生0.022g(38％)为白色固体的N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(3-(三氟甲基)苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：449(M+H)。
ESI/APCI(-)：447(M-H)。
实施例143：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺的制备。
该化合物根据方法F用在THF(1mL)和氢氧化钠水溶液(2M，1mL)中的5-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酸乙酯(0.109g，0.346mmol)和在DMF(4mL)中的2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.080g，0.346mmol)、HATU(0.131g，0.346mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.149mL，0.865mmol)来制备。粗混合物通过二氧化硅快速层析(洗脱剂：在庚烷中的20％至100％的乙酸乙酯)纯化以产生0.0587g(36％)为白色固体的N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：465(M+H)。
ESI/APCI(-)：464(M-H)。
实施例144：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(3-甲基苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺的制备。
该化合物根据方法F用在THF(1mL)和氢氧化钠水溶液(2M，1mL)中的5-(3-甲基苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酸乙酯(0.107g，0.433mmol)和在DMF(4mL)中的2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.100g，0.433mmol)、HATU(0.164g，0.432mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.075mL，0.432mmol)来制备。粗混合物通过二氧化硅快速层析(洗脱剂：在庚烷中的20％至100％的乙酸乙酯)纯化以产生0.114g(67％)为白色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：395(M+H)。
ESI/APCI(-)：393(M-H)。
实施例145：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(2-甲氧基苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺的制备。
该化合物根据方法F用在THF(1mL)和氢氧化钠水溶液(2M，1mL)中的5-(2-甲氧基苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酸乙酯(0.113g，0.433mmol)和在DMF(4mL)中的2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.100g，0.433mmol)、HATU(0.164g，0.432mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.075mL，0.432mmol)来制备。粗混合物通过二氧化硅快速层析(洗脱剂：在庚烷中的20％至100％的乙酸乙酯)纯化以产生0.078g(44％)为白色固体的N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(2-甲氧基苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：411(M+H)。
ESI/APCI(-)：410(M-H)。
实施例146：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(3，5-二氟苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺的制备。
该化合物根据方法F用在THF(1mL)和氢氧化钠水溶液(2M，1mL)中的5-(3，5-二氟苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酸乙酯(0.116g，0.433mmol)和在DMF(4mL)中的2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.100g，0.433mmol)、HATU(0.164g，0.432mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.075mL，0.432mmol)来制备。粗混合物通过二氧化硅快速层析(洗脱剂：在庚烷中的20％至100％的乙酸乙酯)和制备型HPLC(法2)纯化以产生0.0535g(30％)为白色固体的N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(3，5-二氟苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：417(M+H)，(M+Na)。
ESI/APCI(-)：415(M-H)。
实施例147：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(4-甲基苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺的制备。
该化合物根据方法F用在THF(1mL)和氢氧化钠水溶液(2M，1mL)中的5-(4-甲基苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酸乙酯(0.107g，0.433mmol)和在DMF(4mL)中的2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.100g，0.433mmol)、HATU(0.164g，0.432mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.075mL，0.432mmol)来制备。粗混合物通过二氧化硅快速层析(洗脱剂：在庚烷中的20％至100％的乙酸乙酯)纯化以产生0.062g(36％)为白色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：395(M+H)。
ESI/APCI(-)：393(M-H)。
实施例148：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(2，5-二甲氧基苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺的制备。
该化合物根据方法F用在甲醇(1mL)和氢氧化钠水溶液(2M，1mL)中的5-(2，5-二甲氧基苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酸乙酯(0.126g，0.433mmol)和在DMF(4mL)中的2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.100g，0.433mmol)、HATU(0.164g，0.432mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.075mL，0.432mmol)来制备。粗混合物通过二氧化硅快速层析(洗脱剂：在庚烷中的20％至100％的乙酸乙酯)纯化以产生0.069g(36％)为白色固体的N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(2，5-二甲氧基苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：441(M+H)，463(M+Na)。
ESI/APCI(-)：439(M-H)。
实施例149：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(3，4-二甲氧基苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺的制备。
该化合物根据方法F用在甲醇(2mL)和氢氧化钠水溶液(2M，2mL)中的5-(3，4-二甲氧基苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酸乙酯(0.126g，0.433mmol)和在DMF(4mL)中的2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.100g，0.433mmol)、HATU(0.164g，0.432mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.075mL，0.432mmol)来制备。粗混合物通过二氧化硅快速层析(洗脱剂：在庚烷中的20％至100％的乙酸乙酯)纯化以产生0.0607g(32％)为白色固体的N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(3，4-二甲氧基苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：441(M+H)。
ESI/APCI(-)：439(M-H)。
实施例150：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(3-甲氧基苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺的制备。
该化合物根据方法F用在甲醇(2mL)和氢氧化钠水溶液(2M，2mL)中的5-(3-甲氧基苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酸乙酯(0.113g，0.433mmol)和在DMF(4mL)中的2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.100g，0.433mmol)、HATU(0.164g，0.432mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.075mL，0.432mmol)来制备。粗混合物通过二氧化硅快速层析(洗脱剂：在庚烷中的20％至100％的乙酸乙酯)纯化以产生0.016g(9％)为白色固体的N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(3-甲氧基苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：411(M+H)。
ESI/APCI(-)：409(M-H)。
实施例151-5-(4-叔丁基苄基)-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺的制备。
该化合物根据方法F用在甲醇(2mL)中的5-(4-叔丁基苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酸乙酯(0.125g，0.433mmol)和在DMF(4mL)中的2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.100g，0.433mmol)、HATU(0.164g，0.432mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.075mL，0.432mmol)来制备。粗混合物通过二氧化硅快速层析(洗脱剂：在庚烷中的20％至100％的乙酸乙酯)纯化以产生0.042g(22％)为白色固体的5-(4-叔丁基苄基)-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：437(M+H)。
实施例152：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(4-氯-3-氟苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺的制备。
该化合物根据方法F用在甲醇(2mL)和氢氧化钠水溶液(2M，2mL)中的5-(4-氯-3-氟苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酸乙酯(0.123g，0.433mmol)和在DMF(4mL)中的2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.100g，0.433mmol)、HATU(0.164g，0.432mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.075mL，0.432mmol)来制备。粗混合物通过二氧化硅快速层析(洗脱剂：在庚烷中的20％至100％的乙酸乙酯)纯化以产生0.053g(28％)为白色固体的N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(4-氯-3-氟苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：433(M+H)。
1H NMR(DMSO-d6)：
Figure BDA0000118729800002551
11.04(s，1H)，9.06(t，1H)，7.63-7.59(m，2H)，7.51(dd，1H)，7.35(d，1H)，7.28-7.26(m，2H)，7.05(dd，1H)，4.50(s，2H)，3.50(m，2H)，2.91(t，2H)。
实施例153：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(3，4-二氯苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺的制备。
该化合物根据方法F用在甲醇(2mL)和氢氧化钠水溶液(2M，2mL)中的5-(3，4-二氯苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酸乙酯(0.130g，0.433mmol)和在DMF(4mL)中的2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.100g，0.433mmol)、HATU(0.164g，0.432mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.075mL，0.432mmol)来制备。粗混合物通过二氧化硅快速层析(洗脱剂：在庚烷中的20％至100％的乙酸乙酯)纯化以产生0.063g(32％)为白色固体的N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(3，4-二氯苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：449(M+H)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ11.04(s，1H)，9.05(t，1H)，7.72(d，1H)，7.65(d，1H)，7.61(d，1H)，7.40(dd，1H)，7.35(d，1H)，7.27(d，1H)，7.06(dd，1H)，4.49(s，2H)，3.50(m，2H)，2.91(t，2H)。
实施例154：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(3，4-二氟苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺的制备。
该化合物根据方法F用在甲醇(2mL)和氢氧化钠水溶液(2M，2mL)中的5-(3，4-二氟苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酸乙酯(0.116g，0.433mmol)和在DMF(4mL)中的2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.100g，0.433mmol)、HATU(0.164g，0.432mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.075mL，0.432mmol)来制备。粗混合物通过二氧化硅快速层析(洗脱剂：在庚烷中的20％至100％的乙酸乙酯)纯化以产生0.0806g(45％)为白色固体的N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(3，4-二氟苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：417(M+H)。
ESI/APCI(-)：416(M-H)。
实施例155：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(4-氯苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺的制备。
该化合物根据方法F用在甲醇(2mL)和氢氧化钠水溶液(2M，2mL)中的5-(4-氯苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酸乙酯(0.115g，0.433mmol)和在DMF(4mL)中的2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.100g，0.433mmol)、HATU(0.164g，0.432mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.075mL，0.432mmol)来制备。粗混合物通过二氧化硅快速层析(洗脱剂：在庚烷中的20％至100％的乙酸乙酯)纯化以产生0.0536g(30％)为白色固体的N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(4-氯苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：415(M+H)。
ESI/APCI(-)：414(M-H)。
实施例156：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(4-氟苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺的制备。
该化合物根据方法F用在甲醇(2mL)和氢氧化钠水溶液(2M，2mL)中的5-(4-氟苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酸乙酯(0.108g，0.433mmol)和在DMF(4mL)中的2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.100g，0.433mmol)、HATU(0.164g，0.432mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.075mL，0.432mmol)来制备。
粗混合物通过二氧化硅快速层析(洗脱剂：在庚烷中的20％至100％的乙酸乙酯，和洗脱剂：在二氯甲烷中的2％至30％的乙酸乙酯)纯化以产生0.0603g(35％)为白色固体的N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(4-氟苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：399(M+H)，416(M+H2O)。
ESI/APCI(-)：397(M-H)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ11.05(s，1H)；9.07(t，1H)，7.63(d，1H)，7.46-7.41(m，2H)，7.35(d，1H)，7.28(d，1H)，7.22(t，2H)，7.06(dd，1H)，4.45(s，2H)，3.49(m，2H)，2.92(t，2H)。
实施例157：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(2-氟苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺的制备。
该化合物根据方法F用在甲醇(6mL)和氢氧化钠水溶液(2M，6mL)中的5-(2-氟苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酸乙酯(0.108g，0.432mmol)和在DMF(6mL)中的2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.100g，0.432mmol)、HATU(0.164g，0.432mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.075mL，0.432mmol)来制备。粗混合物通过二氧化硅快速层析(洗脱剂：在庚烷中的20％至100％的乙酸乙酯)纯化以产生0.045g(26％)为白色固体的N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(2-氟苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：399(M+H)。
ESI/APCI(-)：397(M-H)。
实施例158：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(3-氟苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺的制备。
该化合物根据方法F用在甲醇(6mL)和氢氧化钠水溶液(2M，6mL)中的5-(3-氟苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酸乙酯(0.108g，0.432mmol)和在DMF(6mL)中的2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.100g，0.432mmol)、HATU(0.164g，0.432mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.075mL，0.432mmol)来制备。粗混合物通过二氧化硅快速层析(洗脱剂：在庚烷中的20％至100％的乙酸乙酯)纯化以产生0.0695g(40％)为白色固体的N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(3-氟苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：398(M+H)。ESI/APCI(-)：397(M-H)。
实施例159：5-苄基-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺的制备。
该化合物根据方法F用在甲醇(6mL)和氢氧化钠水溶液(2M，6mL)中的5-苄基-1，2，4-噁二唑-3-甲酸乙酯(0.1g，0.432mmol)和在DMF(6mL)中的2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.100g，0.432mmol)、HATU(0.164g，0.432mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.075mL，0.432mmol)来制备。粗混合物通过二氧化硅快速层析(洗脱剂：在庚烷中的20％至100％的乙酸乙酯)纯化以产生0.072g(44％)为白色固体的5-苄基-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：381(M+H)。
ESI/APCI(-)：379(M-H)。
实施例160：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(2，5-二氟苯甲酰基)异噁唑-3-甲酰胺的制备。
将N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(2，5-二氟苄基)异噁唑-3-甲酰胺(0.0641g，0.154mmol)加到四丁基氟化铵在THF(1M，0.462mL)中的溶液中。在室温下搅拌所得混合物过夜。因为反应没有完成，加入在THF(1M，2mL)中的四丁基氟化铵，将反应混合物搅拌4小时且在减压下浓缩。粗混合物通过二氧化硅快速层析(洗脱剂：在二氯甲烷中的1％至20％的甲醇)和制备型HPLC(法2)纯化以产生0.013g(19％)为黄色固体的N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(2，5-二氟苯甲酰基)异噁唑-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：430(M+H)。
ESI/APCI(-)：428(M-H)。
实施例161：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(羟基(苯基)甲基)异噁唑-3-甲酰胺的制备。
将5-(羟基(苯基)甲基)异噁唑-3-甲酸乙酯(0.534g，2.16mmol)在四氢呋喃(6mL)和氢氧化钠水溶液(2M，5.4mL)中的混合物在室温下搅拌1小时且在水稀释中，用二氯甲烷萃取且将该水溶液用在水中的6N HCl酸化到pH 2，用乙酸乙酯萃取，将有机层干燥且在减压下浓缩。将残余物加到2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.5g，2.16mmol)、HATU(0.822g，2.16mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.932mL，5.41mmol)在DMF(12mL)中的混合物中且在室温下搅拌过夜。将反应混合物在乙酸乙酯中稀释，用硫酸氢钠、碳酸钠和盐水洗涤，干燥且在减压下浓缩。粗混合物通过二氧化硅快速层析(洗脱剂：在庚烷中的20％至100％的乙酸乙酯)纯化以产生0.817g(95％)为白色固体的N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(羟基(苯基)甲基)异噁唑-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：396(M+H)。
实施例162：5-(2，5-二氟苄基)-N-(2-(5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)乙基)异噁唑-3-甲酰胺的制备。
在室温下搅拌5-(2，5-二氟苄基)异噁唑-3-甲酸(0.08g 0.334mmol)、2-(5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)乙胺(0.080g，0.334mmol)、HATU(0.127g，0.334mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.144mL，0.836mmol)在DMF(3mL)中的混合物过夜。使反应混合物在乙酸乙酯和硫酸氢钠之间分配，将有机层用碳酸钠、盐水洗涤，干燥且在减压下浓缩。粗混合物通过二氧化硅快速层析(洗脱剂：在庚烷中的2％至60％的乙酸乙酯)和制备型HPLC法2纯化以产生0.013g(9％)为白色固体的5-(2，5-二氟苄基)-N-(2-(5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)乙基)异噁唑-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：450(M+H)，472(M+Na)。
实施例163：N-(2-(6-氯-5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(2，5-二氟苄基)异噁唑-3-甲酰胺的制备。
在室温下搅拌5-(2，5-二氟苄基)异噁唑-3-甲酸(0.180g，0.752mmol)、2-(6-氯-5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙胺中间体142(0.157g，0.752mmol)、HATU(0.286g，0.753mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.324mL，1.88mmol)在DMF(5mL)中的混合物过夜。使反应混合物在乙酸乙酯和硫酸氢钠之间分配，将有机层用碳酸钠、盐水洗涤，干燥且在减压下浓缩。粗混合物通过二氧化硅快速层析(洗脱剂：在庚烷中的2％至60％的乙酸乙酯，和洗脱剂：在二氯甲烷中的1％至10％的乙酸乙酯)和制备型HPLC法2纯化以产生0.0051g(2％)为白色固体的N-(2-(6-氯-5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(2，5-二氟苄基)异噁唑-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：430(M+H)。
ESI/APCI(-)：428(M-H)。
实施例164：N-(2-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(2，5-二氟苄基)异噁唑-3-甲酰胺的制备。
将N-(2-(5-氰基-2-(三乙基甲硅烷基)-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(2，5-二氟苄基)异噁唑-3-甲酰胺(0.036g，0.069mmol)溶解于三氟乙酸(2mL)中且在室温下搅拌所得混合物2小时。在减压下用甲苯浓缩混合物。粗混合物通过二氧化硅快速层析(洗脱剂：在庚烷中的20％至100％的乙酸乙酯)纯化以产生0.012g(47％)为白色固体的N-(2-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(2，5-二氟苄基)异噁唑-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：407(M+H)；429(M+Na)。
ESI/APCI(-)：405(M-H)。
实施例165：N-(2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(2，5-二氟苄基)异噁唑-3-甲酰胺的制备。
在室温下搅拌5-(2，5-二氟苄基)异噁唑-3-甲酸(0.104g 0.435mmol)、2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.120g，0.435mmol)、HATU(0.166g，0.435mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.201mL，1.09mmol)在DMF(5mL)中的混合物过夜。使反应混合物在乙酸乙酯和硫酸氢钠之间分配，将有机层用碳酸钠、盐水洗涤，干燥且在减压下浓缩。粗混合物通过二氧化硅快速层析(洗脱剂：在庚烷中的20％至100％的乙酸乙酯)纯化以产生0.120g(60％)为白色固体的N-(2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(2，5-二氟苄基)异噁唑-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：460，462(M+H)；482，484(M+Na)。
ESI/APCI(-)：460，458(M-H)。
实施例166：5-(2，5-二氟苄基)-N-(2-(5-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基)异噁唑-3-甲酰胺的制备。
将苯硼酸(0.023g，0.191mmol)、N-(2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(2，5-二氟苄基)异噁唑-3-甲酰胺(0.080g，0.174mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.020，0.017mmol)和碳酸钠(0.037g，0.347mmol)在DME(3mL)和水(1mL)中的混合物在微波炉中在130℃下照射20分钟，使所得溶液在水和EA之间分配，将有机层在减压下浓缩。粗混合物通过二氧化硅快速层析(洗脱剂：在庚烷中的20％至100％的乙酸乙酯)和制备型HPLC法2纯化以产生0.0048g(6％)为白色固体的5-(2，5-二氟苄基)-N-(2-(5-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基)异噁唑-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：458(M+H)。
ESI/APCI(-)：456(M-H)。
实施例167：N-(2-(5-氯-7-氟-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(2，5-二氟苄基)异噁唑-3-甲酰胺的制备。
将N-(2-(5-氯-7-氟-2-(三乙基甲硅烷基)-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(2，5-二氟苄基)异噁唑-3-甲酰胺(0.050g，0.092mmol)溶解于三氟乙酸(3mL)中且在室温下搅拌3小时。在减压下浓缩溶液且粗混合物通过二氧化硅快速层析(洗脱剂：在庚烷中的20％至100％的乙酸乙酯)纯化以产生0.005g(12％)为白色固体的N-(2-(5-氯-7-氟-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(2，5-二氟苄基)异噁唑-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：434(M+H)。
ESI/APCI(-)：432(M-H)。
实施例168：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-苯基-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺的制备。
该化合物根据方法F用在THF(1mL)和氢氧化钠水溶液(2M，1mL)中的5-苯基-1，2，4-噁二唑-3-甲酸乙酯(0.075g，0.346mmol)和在DMF(4mL)中的2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.080g，0.346mmol)、HATU(0.131g，0.346mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.149mL，0.865mmol)来制备。粗混合物通过二氧化硅快速层析(洗脱剂：在庚烷中的20％至100％的乙酸乙酯)和制备型HPLC法2纯化以产生0.034g(24％)为白色固体的N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-苯基-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：367(M+H)。
ESI/APCI(-)：365(M-H)。
实施例169：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(2，5-二氟苯基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺的制备。
该化合物根据方法F用在THF(1mL)和氢氧化钠水溶液(2M，1mL)中的5-(2，5-二氟苯基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酸酯(0.075g，0.346mmol)和在DMF(4mL)中的2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.080g，0.346mmol)、HATU(0.131g，0.346mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.149mL，0.865mmol)来制备。粗混合物通过二氧化硅快速层析(洗脱剂：在庚烷中的20％至100％的乙酸乙酯)和制备型HPLC法2纯化以产生0.017g(12％)为白色固体的N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(2，5-二氟苯基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：403(M+H)。
ESI/APCI(-)：401(M-H)。
实施例170：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-((5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)甲基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺的制备。
该化合物根据方法F用在THF(1mL)和氢氧化钠水溶液(2M，1mL)中的5-((5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)甲基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酸乙酯(0.075g，0.238mmol)和在DMF(3mL)中的2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.055g，0.238mmol)、HATU(0.090g，0.238mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.102mL，0.594mmol)来制备。粗混合物通过二氧化硅快速柱层析(洗脱剂：在庚烷中的20％至100％的乙酸乙酯)纯化以产生0.042(39％)为白色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：462(M+H)。
实施例171：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(2-氟-3-(三氟甲基)苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺的制备。
该化合物根据方法F用在THF(1mL)和氢氧化钠水溶液(2M，1mL)中的5-(2-氟-3-(三氟甲基)苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酸乙酯(0.085g，0.254mmol)和在DMF(3mL)中的2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.065g，0.281mmol)、HATU(0.107g，0.281mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.094mL，0.703mmol)来制备。粗混合物通过二氧化硅快速柱层析(洗脱剂：在庚烷中的20％至100％的乙酸乙酯)和制备型HPLC法2纯化以产生0.034g(26％)为白色固体的N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(2-氟-3-(三氟甲基)苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：467(M+H)。
ESI/APCI(-)：466(M-H)。
实施例172：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(2-氟-5-(三氟甲基)苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺的制备。
该化合物根据方法F用在THF(1mL)和氢氧化钠水溶液(2M，1mL)中的5-(2-氟-5-(三氟甲基)苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酸乙酯(0.111g，0.346mmol)和在DMF(3mL)中的2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.080g，0.346mmol)、HATU(0.131g，0.346mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.149mL，0.865mmol)来制备。粗混合物通过二氧化硅快速柱层析(洗脱剂：在庚烷中的20％至100％的乙酸乙酯)和制备型HPLC法2纯化以产生0.0113g(7％)为白色固体的N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(2-氟-5-(三氟甲基)苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：467(M+H)。
ESI/APCI(-)：466(M-H)。
实施例173：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(4-氟-2-(三氟甲基)苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺的制备。
该化合物根据方法F用在THF(1mL)和氢氧化钠水溶液(2M，1mL)中的5-(4-氟-2-(三氟甲基)苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酸乙酯(0.099g，0.311mmol)和在DMF(3mL)中的2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.080g，0.346mmol)、HATU(0.131g，0.346mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.149mL，0.865mmol)来制备。粗混合物通过二氧化硅快速柱层析(洗脱剂：在庚烷中的20％至100％的乙酸乙酯)和制备型HPLC法2纯化以产生0.022(14％)为白色固体的N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(4-氟-2-(三氟甲基)苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：467(M+H)。
ESI/APCI(-)：466(M-H)。
实施例174：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(2，3，4-三氟苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺的制备。
该化合物根据方法F由在THF(1mL)和氢氧化钠水溶液(2M，1mL)中的5-(2，3，4-三氟苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酸乙酯(0.089g，0.311mmol)和在DMF(3mL)中的2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.080g，0.346mmol)、HATU(0.131g，0.346mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.149mL，0.865mmol)来制备。粗混合物通过二氧化硅快速柱层析(洗脱剂：在庚烷中的20％至100％的乙酸乙酯)和制备型HPLC法2纯化以产生0.013(9％)为白色固体的N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(2，3，4-三氟苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：435(M+H)。
ESI/APCI(-)：432(M-H)。
实施例175：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(2，4，6-三氟苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺的制备。
该化合物根据方法F由在THF(1mL)和氢氧化钠水溶液(2M，1mL)中的5-(2，4，6-三氟苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酸乙酯(0.100g，0.350mmol)和在DMF(3mL)中的2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.090g，0.389mmol)、HATU(0.148g，0.389mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.167mL，0.973mmol)来制备。粗混合物通过二氧化硅快速柱层析(洗脱剂：在庚烷中的20％至100％的乙酸乙酯)和制备型HPLC法2纯化以产生0.020(12％)为白色固体的N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(2，4，6-三氟苄基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：435(M+H)。
实施例176：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-((2，5-二氟苯基)二氟甲基)异噁唑-3-甲酰胺的制备。
将二乙胺基三氟化硫(0.045mL，0.267mmol)加到N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(2，5-二氟苯甲酰基)异噁唑-3-甲酰胺(0.140g，0.324mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中且在室温下搅拌过夜。将反应混合物在二氯甲烷中稀释且用碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥且在减压下浓缩。粗物质通过二氧化硅快速层析(洗脱剂：在庚烷中的20％至100％的乙酸乙酯)和制备型HPLC法2纯化以产生0.0071g(7％)为白色固体的N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-((2，5-二氟苯基)二氟甲基)异噁唑-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：452(M+H)。
ESI/APCI(-)：451(M-H)。
实施例177：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-((2，5-二氟苯基)(羟基)甲基)异噁唑-3-甲酰胺的制备。
将硼氢化钠(0.02g，0.530mmol)加到N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(2，5-二氟苯甲酰基)异噁唑-3-甲酰胺(0.167g，0.388mmol)在甲醇(3mL)中的溶液中且在室温下搅拌4小时：因为反应不再发展，向反应物中加入一些新鲜的硼氢化钠(0.02g，0.530mmol)且让所得混合物搅拌过夜。将混合物在碳酸氢钠饱和水溶液中稀释且用乙酸乙酯萃取，干燥且在减压下浓缩。粗混合物通过二氧化硅快速层析(洗脱剂：在庚烷中的20％至100％的乙酸乙酯)纯化以产生0.074g(61％)为白色固体的N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-((2，5-二氟苯基)(羟基)甲基)异噁唑-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：432(M+H)。
实施例178：N-(2-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙基)-5-(2，5-二氟苯甲酰基)异噁唑-3-甲酰胺的制备。
将1M四丁基氟化铵在THF(1mL，1mmol)中的溶液加到N-(2-(5-氯-2-(三乙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙基)-5-(2，5-二氟苄基)异噁唑-3-甲酰胺(0.105g，0.198mmol)在THF(5mL)中的溶液中。将混合物在室温下剧烈搅拌过夜且蒸发。将残余物溶解于二氯甲烷中，将有机溶液用水洗涤且在减压下浓缩。粗物质通过硅胶快速层析(洗脱剂：在二氯甲烷中的0％至40％的乙酸乙酯)纯化两次以得到0.019g(22％)为白色固体的N-(2-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙基)-5-(2，5-二氟苯甲酰基)异噁唑-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：431(M+H)；ESI/APCI(-)：429(M-H)。
1H NMR(d6-DMSO)d 11.6(s，1H)；9.1(t，1H)；8.16(d，1H)；8.09(d，1H)；7.7(m，1H)，7.63(m，1H)，7.57(s，1H)；7.55(dt，1H)，7.40(br s，1H)，3.53(q，2H)；2.95(t，2H)。
实施例179：N-(2-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙基)-5-(2，5-二氟苄基)异噁唑-3-甲酰胺的制备。
将2-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙胺盐酸盐(0.070g，0.301mmol)、5-(2，5-二氟苄基)异噁唑-3-甲酸(0.073g，0.304mmol)、HATU(N，N，N′，N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸酯)(0.116g，0.304mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.132mL，0.754mmol)在DMF(3mL)中的混合物在室温下搅拌72小时且在减压下浓缩。将残余物溶解于二氯甲烷中且将有机层用水洗涤且在减压下浓缩。粗物质通过硅胶快速层析(洗脱剂：在二氯甲烷中的0％至35％的乙酸乙酯)纯化以得到0.051g(40％)为白色固体的N-(2-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙基)-4-(3-氟苄基)苯甲酰胺。
ESI/APCI(+)：417(M+H)；439(M+Na)。
ESI/APCI(-)：415(M-H)。
实施例180：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-((2，5-二氟苯基)氟甲基)异噁唑-3-甲酰胺的制备。
在-78℃下将二乙胺基三氟化硫(0.033mL，0.197mmol)加到N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-((2，5-二氟苯基)(羟基)甲基)异噁唑-3-甲酰胺(0.074g，0.171mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中，将所得混合物在室温下搅拌3小时，冷却到0℃且用水骤冷。使各层分离，用二氯甲烷萃取水层。将再结合的有机层通过硫酸镁干燥且在减压下浓缩。粗物质通过二氧化硅快速层析(洗脱剂：在庚烷中的20％至100％的乙酸乙酯)和制备型HPLC法2纯化以产生0.005g(7％)为白色固体的N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-((2，5-二氟苯基)氟甲基)异噁唑-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：434(M+H)。
ESI/APCI(-)：433(M-H)。
实施例181：1-(3-苄基咪唑烷-1-基)-3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)丙-1-酮的制备。
将3-苄基咪唑烷-1-甲酸叔丁酯(0.122g，0.465mmol)溶解于三氟乙酸(4mL)和二氯甲烷(6mL)的混合物中，在室温下搅拌2小时且在减压下浓缩。将残余物溶解于二氯甲烷中且加到3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)丙酸(0.080g，0.358mmol)、HATU(0.150g，0.393mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.152mL，0.894mmol)在二氯甲烷(5mL)和DMF(1mL)中的混合物中且在室温下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩且溶解于乙酸乙酯中，用硫酸氢钠、碳酸钠洗涤，干燥且在减压下浓缩。粗混合物通过二氧化硅快速层析(在二氯甲烷中的0％至10％的MeOH)和制备型HPLC法4纯化以产生0.0097g(7％)为固体的1-(3-苄基咪唑烷-1-基)-3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)丙-1-酮。
ESI/APCI(+)：368(M+H)。
ESI/APCI(-)：366(M-H)。
实施例182：(4-(5-氯-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基)(5-(2，5-二氟苄基)异噁唑-3-基)甲酮的制备。
将5-氯-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚盐酸盐(0.070g，0.258mmol)、5-(2，5-二氟苄基)异噁唑-3-甲酸(0.062g，0.258mmol)、HATU(N，N，N′，N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸酯)(0.098g，0.258mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.113mL，0.634mmol)在DMF(3mL)中的混合物在室温下搅拌72小时且在减压下浓缩。将残余物溶解于二氯甲烷中且将有机层用水洗涤且在减压下浓缩。粗物质通过硅胶快速层析(洗脱剂：在二氯甲烷中的0％至10％的乙酸乙酯)纯化以得到0.0428g(36％)为白色固体的(4-(5-氯-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基)(5-(2，5-二氟苄基)异噁唑-3-基)甲酮。
ESI/APCI(+)：456(M+H)；478(M+Na)。
ESI/APCI(-)：454(M-H)。
实施例183：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)噁唑-5-甲酰胺的制备。
将噁唑-5-甲酸乙酯(0.167g，1.19mmol)在四氢呋喃(5mL)和氢氧化钠水溶液(2M，2.7mL)中的混合物在室温下搅拌1小时且在水中稀释，用二氯甲烷萃取且用在水中的6N HCl将水溶液酸化到pH 2，用乙酸乙酯萃取，将有机层干燥且在减压下浓缩。将残余物加到2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.25g，1.08mmol)、HATU(0.411g，1.08mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.466mL，2.70mmol)在DMF(6mL)中的混合物中且在室温下搅拌过夜。将反应混合物在乙酸乙酯中稀释，用硫酸氢钠、碳酸钠和盐水洗涤，干燥且在减压下浓缩。粗混合物通过二氧化硅快速层析(洗脱剂：在庚烷中的20％至100％的乙酸乙酯)纯化以产生0.182g(32％)为黄色固体的N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)噁唑-5-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：290(M+H)，(M+Na)。
ESI/APCI(-)：288(M-H)。
实施例184：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-2-苯基噁唑-5-甲酰胺的制备。
将水(5mL)加到N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)噁唑-5-甲酰胺中间体173(0.107g，0.369mmol)、碘化苯(0.050mL，0.443mmol)、与二氯甲烷络合的(1，1′-双(二苯基膦)二茂铁)-二氯钯(II)(0.015g，0.019mmol)、碳酸银(0.204g，0.738mmol)和三苯基膦(0.010g，0.037mmol)的预搅拌的混合物中。将所得混合物在70℃下搅拌24小时且在冷却之后使混合物在盐水和二氯甲烷之间分配。分离两相且将水层用二氯甲烷萃取。将有机层干燥且在减压下浓缩。粗混合物通过二氧化硅快速层析(洗脱剂：在庚烷中的20％至100％的乙酸乙酯)纯化以产生0.025(19％)为黄色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：366(M+H)，(M+Na)。
ESI/APCI(-)：364(M-H)。
实施例185：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-甲基-2-苯基呋喃-3-甲酰胺的制备。
在室温下将三乙胺(0.128mL，0.886mmol)加到2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.082g，0.354mmol)和5-甲基-2-苯基呋喃-3-羰酰氯(0.082g，0.372mmol)在二氯甲烷(7mL)中的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌20分钟且用水洗涤。在减压下浓缩有机层且粗物质通过硅胶快速层析(洗脱剂：在二氯甲烷中的2％至10％的乙酸乙酯)纯化以提供0.116g(86％)为固体的N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-甲基-2-苯基呋喃-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：379(M+H)。
实施例186：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-苯基异噁唑-3-甲酰胺的制备。
在室温下搅拌4-苯基异噁唑-3-甲酸乙酯(0.030g，0.130mmol)在THF(1mL)和氢氧化钠水溶液(2M，1mL)中的混合物2.5小时。随后用水稀释反应混合物且用二氯甲烷萃取水层。用6N HCl将水层酸化直到pH为2且用乙酸乙酯萃取。将有机层通过硫酸镁干燥且在减压下浓缩。将粗残余物加到2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.030g，0.130mmol)、HATU(0.50g，0.130mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.055mL，0.324mmol)在DMF(2mL)中的混合物中且在室温下搅拌72小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释且用硫酸氢钠、碳酸钠和盐水洗涤。将有机层通过硫酸镁干燥且在减压下浓缩。粗物质通过二氧化硅快速层析(洗脱剂：在庚烷中的20％至100％的乙酸乙酯)纯化且随后通过制备型HPLC法2纯化以产生0.0136g(30％)为白色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：366(M+H)。
ESI/APCI(-)：365(M-H)。
实施例187：5-苄基-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)异噻唑-3-甲酰胺的制备。
按照方法A从在DMF中的2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐、5-苄基异噻唑-3-甲酸(其可以通过本领域的技术人员已知的程序制备)、HATU和N，N-二异丙基乙胺开始来制备5-苄基-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)异噻唑-3-甲酰胺。
实施例188：5-苄基-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-1，2，4-噻二唑-3-甲酰胺的制备。
按照方法A从在DMF中的2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐、5-苄基-1，2，4-噻二唑-3-甲酸(其可以通过本领域的技术人员已知的程序制备)、HATU和N，N-二异丙基乙胺开始来制备5-苄基-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-1，2，4-噻二唑-3-甲酰胺。
实施例189：(4-(1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基)(5-(2，5-二氟苄基)异噁唑-3-基)甲酮的制备。
将3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚盐酸盐(0.060g，0.253mmol)、5-(2，5-二氟苄基)异噁唑-3-甲酸(0.061g，0.253mmol)、HATU(N，N，N′，N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸酯)(0.096g，0.253mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.110mL，0.634mmol)在DMF(3mL)中的混合物在室温下搅拌72小时且在减压下浓缩。将残余物溶解于二氯甲烷中且将有机层用水洗涤且在减压下浓缩。粗物质通过硅胶快速层析(洗脱剂：在二氯甲烷中的0％至10％的乙酸乙酯)纯化以得到0.069g(65％)为白色固体的(4-(1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基)(5-(2，5-二氟苄基)异噁唑-3-基)甲酮。
ESI/APCI(+)：422(M+H)；444(M+Na)。
ESI/APCI(-)：420(M-H)。
实施例190：N-(2-(1H-吲唑-3-基)乙基)-5-(2，5-二氟苄基)异噁唑-3-甲酰胺的制备。
在室温下搅拌2-(1H-吲唑-3-基)乙胺盐酸盐(0.040g，0.202mmol)、5-(2，5-二氟苄基)异噁唑-3-甲酸(0.053g，0.223mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.87mL，0.506mmol)和HATU(0.84g，0.223mmol)在DMF(5mL)中的混合物18小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释且用硫酸氢钠、碳酸钠和盐水洗涤。将有机层干燥且在减压下浓缩。粗物质通过二氧化硅快速层析(洗脱剂：在二氯甲烷中的1％至10％的甲醇)和制备型HPLC法4纯化以产生0.007g(9％)为白色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：383(M+H)。
实施例191：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(呋喃-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺的制备。
该化合物按照方法B从在二氯甲烷(2.87mL)中的2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.100g，0.432mmol)、5-(呋喃-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羰酰氯(0.096g，0.454mmol)和三乙胺(0.156mL，1.08mmol)开始来获得。用在二氯甲烷中的5％的乙酸乙酯洗脱的硅胶快速层析，以得到0.121g(98％)为固体的N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(呋喃-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：369(M+H)。
实施例192：N-(2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-甲基-2-对甲苯基噻唑-5-甲酰胺的制备。
该化合物按照方法A从在DMF(5mL)中的2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙胺(0.030g，0.168mmol)、4-甲基-2-对甲苯基噻唑-5-甲酸(0.043g，0.185mmol)、HATU(0.070g，0.185mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.78mL，0.420mmol)开始来制备。用在二氯甲烷中的1％至5％的乙酸乙酯洗脱的硅胶快速层析，以得到0.018g(27％)为固体的N-(2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-甲基-2-对甲苯基噻唑-5-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：394(M+H)。
实施例193：N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(乙氧基甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-甲酰胺的制备。
该化合物按照方法A从在DMF(3mL)中的2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.073g，0.311mmol)、5-(乙氧基甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-甲酸(0.054g，0.311mmol)、HATU(0.130g，0.343mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.36mL，0.779mmol)来制备。用在二氯甲烷中的1％至10％的乙酸乙酯洗脱的硅胶快速层析，以得到0.070g(64％)为固体的N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(乙氧基甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：350(M+H)。
ESI/APCI(-)：348(M-H)。
部分B
实施例194-TAU基因过表达细胞系的构建
通过将人TAU-P301L(用于编码脯氨酸301被亮氨酸残基取代的TAU)的cDNA亚克隆到哺乳动物表达载体pcDNA3.1，以产生质粒pcDNA3.1-TAU P301L来构建TAU表达质粒。将质粒pcDNA3.1和pcDNA3.1-TAU P301L转染到人神经母细胞瘤细胞(BM17，ATCC No.CRL-2267)内，且选择具有稳定整合到基因组中的质粒的独立的无性系。这就产生名为M17-3.1和M17-TAU(P301L)的细胞系(分别用pcDNA3.1和pcDNA3.1-TAU P301L转染)。通过Western分析证实了TAU P301L基因在细胞系中的表达。
实施例195-TAU表达细胞作为神经元退化的模型的用途
已经发现TAU P301L在M17-TAU(P301L)细胞中的表达相对于表达野生型TAU(M17-TAUwt)的对照细胞来说赋予增强的毒性。在退化或死亡的细胞中，由于细胞质膜完整性损失，乳酸脱氢酶(LDH)从细胞渗漏到胞外环境中。该原理用于通过量化渗漏到生长培养基中的LDH的水平来测定细胞毒性。
测定TAU细胞毒性的详细方法如下：将M17-3.1和M17-TAU(P301L)细胞的适当预培养物在补充有1％胎牛血清、1mM丙酮酸钠、1x非必需氨基酸、500μg/ml G418 0,5x抗生素/抗霉剂的没有酚红(Gibco，Cat.31985-047)的Optimem Reduced Serum中以2500个细胞/cm2接种。在37℃/5％CO2下孵育3小时之后，加入1体积补充有2.5μM视黄酸(RA)的Optimem Reduced Serum(除了没有胎牛血清以外，与上述一样)。将细胞进一步孵育7天。随后，根据供应商的操作指南使用Promega Cytotox 96非放射性细胞毒性测定(Cat.G1780)来测定LDH活性。图1显示M17-TAUP301L细胞(而不是M17-3.1细胞)显示相对高水平的LDH渗漏到培养基中，表明毒性具体地由TAU P301引起。
实施例196-TAU表达细胞用于测试本发明的示例性化合物的用途
M17-TAU P301L细胞系使得评价新型化合物对抗TAU细胞毒性的能力成为可能。已发现TAU细胞毒性的活性抑制剂可抑制如在实施例195中描述所治疗的M17-TAU P301L细胞的LDH渗漏。化合物的功效(效力)通过在从非有效浓度(因此在相对较低的浓度下)到能够降低视黄酸孵育的M17-TAU P301L细胞的LDH活性的有效浓度的各种浓度下测试化合物来测定。使用这些测量来计算表2的EC50值。
实施例197-病理TAU-磷酸化的体内抑制作用
用溶解于花生油中的化合物D5(见表1)以35mg/kg的剂量每天一次皮下治疗人TAU R406W转基因小鼠(Zhang等，J.of Neuroscience 24(19)：4657-4667，2004)4周。将相应载体治疗的转基因作为对照。在治疗期的最后，杀死小鼠且定向收集脑干。可溶性蛋白质部分由脑干制备(Terwel等，J Biol Chem 280(5)：3963-73，2005)且使用针对TAU及其数种不同磷酸异构体的抗体进行Western分析。
蛋白免疫印迹法(Western blot)的定量分析揭示所治疗的动物中TAU的总水平在统计上未受显著影响(图3A)，这指示治疗不影响TAU的总水平。然而，在所治疗的动物中，检测出在丝氨酸202和酪氨酸205处(图3B)或在酪氨酸残基231(图3C)处的TAU磷酸化稳定且在统计上显著的降低。这些磷酸表位对于疾病而言具有病理相关性，因为在阿尔茨海默氏病患者中，TAU在这些位点超磷酸化且在这些位点的超磷酸化牵涉在TAU的聚结和毒性中(Bertrand等，Neuroscience 168(2)：323-34，2010；Luna-等，J Alzheimers Dis.12(4)：365-75，2007；Augustinack等，Acta Neuropathol.103(1)：26-35，2002)。酪氨酸残基181的磷酸化未受影响(图3D)。
这些数据共同揭示用化合物D5治疗转基因TAU小鼠在体内调节TAU的疾病相关种类。对TAU的这些作用具有高度特异性且包括TAU的特异性磷酸种类。该治疗没有降低TAU的总表达。因此，细胞中的总TAU活性通过D5的治疗保持完全完整且由于TAU功能的降低而排除在所治疗患者中的不必要毒性和副作用的可能性。
实施例198-tau引起的病变的体内抑制作用
将人TAU R406W转基因小鼠(J.of Neuroscience 24(19)：4657-4667，2004)用本发明的示例性化合物或仅载体长期治疗2周至12个月。与载体对照物相比，该化合物治疗的小鼠具有较长的平均寿命且显示出运动衰弱的延迟发作或发展。另外，在进行Morris水迷宫测试时，化合物治疗的小鼠具有提高的学习和记忆能力。
在治疗期的最后，杀死小鼠且将相应的脑用于生物化学和免疫组织化学分析。化合物治疗的小鼠的脑比对照组的脑重。在化合物治疗的小鼠中，Western分析显示TAU磷酸化降低，这表示病理TAU种类的形成降低。在化合物治疗的小鼠的总脑提取物和/或脑脊髓液(CSF)的不溶部分中也发现了TAU堆积减少。免疫组织化学分析显示化合物治疗的小鼠在大脑皮质、海马体、小脑和脊髓神经元中具有堆积减少的丝状TAU聚结物。
实施例199-α-突触核蛋白过表达细胞系的构建
通过将来自含有人野生型α-突触核蛋白的cDNA的212T-SYN(WT)(Griffioen等，Biochem Biophys Acta(2006)1762(3)：312-318)的NcoI/XhoI片段亚克隆到标准哺乳动物表达载体pcDNA3.1，以产生质粒pcDNA3.1-SYNwt来构建α-突触核蛋白表达质粒。将质粒pcDNA3.1和pcDNA3.1-SYNwt转染到人神经母细胞瘤细胞(ATCC No.CRL-2267)内，且选择具有稳定整合到基因组中的质粒的独立无性系。这就产生了名为M17(用pcDNA3.1转染)的细胞系和M17-SYNwt(用pcDNA3.1-SYNwt转染)的细胞系。通过Western分析证实了α-突触核蛋白在M17-SYNwt细胞系中的过表达。
实施例200-α-突触核蛋白表达细胞作为神经元退化的模型的用途
由于具有高水平的α-突触核蛋白，M17-SYNwt细胞对百草枯(其为突触核蛋白依赖性神经元退化的熟知的风险因素)极其敏感。在退化或死亡的细胞中，由于细胞质膜完整性损失，乳酸脱氢酶(LDH)从细胞渗漏到胞外环境中。该原理用以通过量化渗漏到生长培养基中的LDH的水平来测定细胞毒性。
测定α-突触核蛋白细胞毒性的详细方法如下：将M17和M17-SYN细胞的适当预培养物在补充有5％胎牛血清、1mM丙酮酸钠、1x非必需氨基酸、500μg/ml G418 0,5x抗生素/抗霉剂的没有酚红(In Vitrogen，Cat.31985-047)的Optimem Reduced Serum中以5000个细胞/cm2接种。在37℃/5％CO2下孵育3小时之后，将百草枯与测试化合物一起加到细胞(最终浓度为32mM)中且将细胞进一步孵育40小时。随后，根据供应商的操作指南使用Promega Cytotox 96非放射性细胞毒性测定(Cat.G1780)来测定LDH活性。
图2显示用百草枯治疗M17-SYNwt细胞(而不是M17细胞)导致相对高水平的LDH渗漏到培养基中，这表明α-突触核蛋白响应百草枯介导细胞退化或细胞死亡。
实施例201-α-突触核蛋白表达细胞在筛选化合物中的用途
该α-突触核蛋白表达神经母细胞瘤细胞使得评价新型化合物对抗α-突触核蛋白细胞毒性的能力成为可能。已发现α-突触核蛋白细胞毒性的活性抑制剂引起在百草枯治疗的M17-SYNwt细胞中的LDH渗漏降低。因为该方法监测从退化或死亡的细胞中渗漏的LDH，所以仅无毒性的化合物将被确定为α-突触核蛋白介导的细胞毒性的活性抑制剂。毒性缺乏是用作有需要的患者的药物的化合物的重要特性。在该试验中当在20μg/mL或更低的浓度下化合物抑制α-突触核蛋白细胞毒性相对于未治疗的M17-SYNwt细胞大25％时，该化合物被视为活性的。在该实验中，对照组由用DMSO治疗的M17-SYNwt细胞组成，未治疗的百草枯组由用百草枯和DMSO治疗的M17-SYNwt细胞组成，且治疗过的百草枯组由用百草枯和溶解于DMSO中的测试化合物治疗的M17-SYNwt细胞组成。
为了测定EC50，在从测试化合物的非有效(因此在相对较低的浓度下)浓度到有效(相对较高的)浓度的各种浓度下测试化合物。这些数据也用来计算抑制百分数(％I)。抑制百分数计算为相对于在未治疗的百草枯细胞中的突触核蛋白细胞毒性来说，在治疗过的百草枯细胞中由化合物产生的突触核蛋白毒性抑制作用。这对应以下方程：
(在非有效浓度的测试化合物下的治疗过的百草枯细胞的LDH释放-(在最有效浓度的试验化合物下的治疗过的百草枯细胞的LDH释放/(未治疗的百草枯细胞的LDH释放)-(对照细胞的LDH释放)＊100％。
实施例202-突触核蛋白介导的毒性的抑制
使用如上所述的α-突触核蛋白细胞毒性测定筛选化合物的活性。对被认为具有活性的所有化合物进行剂量响应(10点曲线，一式两份)。虽然本发明中公开的化合物的药理学性质随结构的改变而改变，但活性化合物在突触核蛋白细胞毒性的基于细胞的测定中最特别地具有在约0.0001μM至10μM范围内的EC50。
实施例203-突触核蛋白介导引起的黑质神经元损失的体内抑制作 用
为了模仿脑黑质区中的神经元损失，用百草枯以不高于8mg/kg/天的剂量(腹膜内)治疗小鼠历时15-100天的连续时间。这些小鼠在此期间还用以不高于20mg/kg体重/天的剂量施用的来自表1的化合物或仅载体(没有活性化合物)长期共同治疗。在施用百草枯之前2天开始用载体或本发明的化合物治疗小鼠。
在治疗期的最后，杀死小鼠且将相应的脑用于免疫组织化学分析。黑质脑区具有相对高百分数的具有高水平的酪氨酸羟化酶的细胞。使用对抗酪氨酸羟化酶产生的抗体(抗酪氨酸羟化酶)，检测在脑中的含酪氨酸羟化酶的神经元。酪氨酸羟化酶阳性染色黑质区的定量和比较分析揭示相对于载体治疗的小鼠，用化合物治疗的小鼠具有明显较大的TH阳性区。
实施例204：6-羟基多巴胺(6-OHDA)引起的黑质神经元的损失的体内 抑制作用
通过如Vercammen等在Molecular Therapy，14(5)716-723(2006)中所述在活鼠脑中立体定向纹状体注入6-羟基多巴胺来获得单侧黑质病变。这些大鼠也用表1中且与在实施例203中提到的相同剂量的化合物或仅用载体(没有活性化合物)长期共同治疗。优选在施用6-OHDA之前1天或前2天开始化合物或载体的每日治疗且在6-OHDA注入之后持续7至30天。
在治疗期的最后，杀死大鼠且将相应的脑用于免疫组织化学分析。黑质脑区具有相对较高百分数的具有高水平的酪氨酸羟化酶的细胞。使用对抗酪氨酸羟化酶产生的抗体(抗酪氨酸羟化酶)，检测在脑中的含酪氨酸羟化酶的神经元。以在Vercammen等(上文引用)中描述的方式量化黑质病变体积和/或酪氨酸羟化酶阳性细胞数量。该分析揭示：
-与载体治疗的大鼠相比较，在用根据本发明的化合物治疗的大鼠中黑质病变体积显著减小，因此指示该化合物能够体内抑制6-OHDA引起的黑质细胞的退化；和
-与载体处理的大鼠相比较，在用根据本发明的化合物治疗的大鼠中酪氨酸羟化酶阳性细胞数量较高，因此提供证实该化合物能够体内抑制6-OHDA引起的黑质细胞的退化。
实施例205-α-突触核蛋白聚结的体外抑制作用
α-共核蛋白病以α-突触核蛋白在神经元中的聚结为特征。纯化的α-突触核蛋白的聚结基本上如Gerard等FASEB.20(3)：524-6(2006)所述进行。在精素(250μM)或百草枯(32mM)或6-羟基多巴胺(400μM)或载体存在下在384孔板中孵育浓度为约2.5μg/mL的20μg至100μg纯化的α-突触核蛋白(Sigma，S7820)。精素、百草枯和6-羟基多巴胺促进α-突触核蛋白聚结过程。聚结动力学通过在340nm下每1至15分钟测量混浊度历时至少1小时来测定。将相同化合物或仅载体加到上述的各种α-突触核蛋白混合物中。该分析揭示，当存在化合物时，与仅含载体的反应相比，所测量的混浊度较低。该发现显示该化合物能够抑制α-突触核蛋白的聚结。
本发明的示例性化合物示于表2中，其化学名称和其EC50值(以nM表示)如自实施例196中Tau诱发的毒性实验中所测定的。
表2
Figure BDA0000118729800002751
Figure BDA0000118729800002761
Figure BDA0000118729800002771
Figure BDA0000118729800002781
Figure BDA0000118729800002791
Figure BDA0000118729800002801
Figure BDA0000118729800002811
Figure BDA0000118729800002831
Figure BDA0000118729800002841
Figure BDA0000118729800002851
Figure BDA0000118729800002861

Claims (17)

1.一种式(AA1)的化合物或其立体异构体、对映异构体或互变异构体，或其溶剂合物、水合物、盐或前药，
Figure FDA0000118729790000011
其中：
-每条虚线各自代表任选的双键，其中选自这5条虚线中的最多2条虚线为双键；
-E1独立地选自CR1和N；
-E2独立地选自NR2和O；
-E3独立地选自CR3和N；
-Q独立地选自NRb-C(O)和C(O)NH；
-Ra为氢或可与Rb合在一起以形成含有1个N原子的取代或未取代的不饱和4、5、6、7或8元环；
-Rb为氢或可与Ra合在一起以形成含有1个N原子的取代或未取代的不饱和4、5、6、7或8元环；
-每个R1、R3、R4和R6独立地选自氢、卤素、-OH、-OR10、-SH、-SR10、-S(O)R11、-S(O)2R11、-SO2NR12R13、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NHC(O)R10、-NHS(O)2R10、-NHC(O)NR12R13、-NR10C(O)R10、-NR10S(O)2R10、-NR10C(O)NR12R13、-NR12R13、氰基、-COOH、-COOR10、-C(O)NR12R13、-C(O)R11、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基、杂环-亚炔基；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基在(亚)烷基、(亚)烯基或(亚)炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N原子；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基可未被取代或被Z取代；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基的碳原子或杂原子可被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-R2选自氢、烷基、烯基和炔基；
-R5选自卤素、-OH、-OR10、-SH、-SR10、-S(O)R11、-S(O)2R11、-SO2NR12R13、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NHC(O)R10、-NHS(O)2R10、-NHC(O)NR12R13、-NR10C(O)R10、-NR10S(O)2R10、-NR10C(O)NR12R13、-NR12R13、氰基、-COOH、-COOR10、-C(O)NR12R13、-C(O)R11、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基、杂环-亚炔基；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基在(亚)烷基、(亚)烯基或(亚)炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N原子；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基可未被取代或被Z取代；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基的碳原子或杂原子可被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-n选自0、1或2；
-B代表选自环烷基、环烯基、环炔基、芳基和杂环的环状结构；
-m选自0、1、2、3、4和5；
-R8独立地选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、-OH、-OR10、-SH、-SR10、-S(O)R11、-S(O)2R11、-SO2NR12R13、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NHC(O)R10、-NHS(O)2R10、-NHC(O)NR12R13、-NR10C(O)R10、-NR10S(O)2R10、-NR10C(O)NR12R13、-NR12R13、氰基、-COOH、-COOR10、-C(O)NR12R13、-C(O)R11；
＊其中所述烷基、烯基和炔基任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N原子；
＊且其中所述烷基、烯基和炔基可未被取代或被Z取代；
＊且其中所述烷基、烯基和炔基的碳原子或杂原子可被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-每个Z独立地选自卤素、-OH、-OR10、-SH、-SR10、-S(O)R11、-S(O)2R11、-SO2NR12R13、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NHC(O)R10、-NHS(O)2R10、-NHC(O)NR12R13、-NR10C(O)R10、-NR10S(O)2R10、-NR10C(O)NR12R13、-NR12R13、氰基、-COOH、-COOR10、-C(O)NR12R13、-C(O)R11；
-每个Z1独立地选自氢、烷基和Z；
-每个R10独立地选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基在(亚)烷基、(亚)烯基或(亚)炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基的碳原子或杂原子可被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-每个R101独立地选自氢和R10；
-每个R11独立地选自羟基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基在(亚)烷基、(亚)烯基或(亚)炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基的碳原子或杂原子可被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-每个R12和R13独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基在(亚)烷基、(亚)烯基或(亚)炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基的碳原子或杂原子可被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
＊且其中R12和R13可合在一起以形成未取代或取代的(5-、6-或7-元)杂环，
-其中L独立地选自-O-、-NH-、-NR10-、C1-6亚烷基、C1-6亚烯基、C1-6亚炔基；
＊其中每个所述C1-6亚烷基、C1-6亚烯基或C1-6亚炔基任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自由S和N组成的杂原子，且其中每个所述C1-6亚烷基、C1-6亚烯基或C1-6亚炔基可未被取代或被取代；
＊且其中所述C1-6亚烷基、C1-6亚烯基或C1-6亚炔基的碳原子或杂原子可被氧化以形成C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-且每个X、Y、T、W和V独立地选自-CZ1H-、-CZ1-、-C-、-N-、NR101、-O-、-S-或-CO-；且与所述虚线一起形成具有以下结构式之一的环中的一个：(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IVa)、(Va)、(VIIa)、(VIIIa)、(IXa)、(Xa)、(XIa)、(XIIa)、(XIIIa)、(XIVa)、(XVa)、(XVIIa)、(XVIIIa)、(XIXa)、(XXIa)、(XXIIa)、(XXIIIa)或(XXIVa)，
或其中L为单键；且X、Y、T、W和V与所述虚线一起形成式(IIIa)的环，
Figure FDA0000118729790000052
其中所述式(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IVa)、(Va)、(VIIa)、(VIIIa)、(IXa)、(Xa)、(XIa)、(XIIa)、(XIIIa)、(XIVa)、(XVa)、(XVIIa)、(XVIIIa)、(XIXa)、(XXIa)、(XXIIa)、(XXIIIa)、(XXIVa)的左侧连接到Q且其右侧连接到L。
2.根据权利要求1所述的化合物，该化合物具有结构式(AA2)、(AA3)或(AA4)：
Figure FDA0000118729790000061
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、Ra、Q、W、X、Y、V、T、L、B、m、n具有如在权利要求1中限定的相同含义。
3.根据权利要求1所述的化合物，该化合物具有结构式(AB2)或结构式(AB2′)：
Figure FDA0000118729790000071
其中E1、E2、E3、R4、R5、R6、R8、Ra、Q、W、X、Y、L、B、m、n具有如在权利要求1中限定的相同含义。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，该化合物具有结构式(A1)：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、W、X、Y、V、T、L、B、m、n具有如在权利要求1中限定的相同含义。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，该化合物具有结构式(A2)
Figure FDA0000118729790000081
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、W、X、Y、T、L、B、m、n具有如在权利要求1中限定的相同含义。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，该化合物具有结构式(A2′)：
Figure FDA0000118729790000082
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、W、X、Y、L、B、m、n具有如在权利要求1中限定的相同含义。
7.根据权利要求1-6所述的化合物，其中B为C3-8环烷基或C6-10芳基且R8选自氢、卤素、氰基、C1-6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基。
8.根据权利要求1-7所述的化合物，其中L为C1-6亚烷基，其任选被一个或多个各自独立地选自卤素、C1-6烷基、卤基C1-6烷基、卤基C1-6烷氧基的取代基取代。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中每个R1、R2、R3、R4和R6为氢。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，该化合物具有结构式(A5)：
其中R6、R8、L、B、m、n具有如在权利要求1中限定的相同含义。
11.一种药物组合物，包含一种或多种药学上可接受的赋形剂和治疗有效量的根据权利要求1-10中任一项所述的化合物。
12.一种药物组合物，包含一种或多种药学上可接受的赋形剂和治疗有效量的根据式(AA1)的化合物或其立体异构体、对映异构体或互变异构体，
其中：
-每条虚线各自代表任选的双键，其中选自这5条虚线中的最多2条虚线为双键；
-E1独立地选自CR1和N；
-E2独立地选自NR2和O；
-E3独立地选自CR3和N；
-Q独立地选自NRb-C(O)和C(O)NH；
-Ra为氢或可与Rb合在一起以形成含有1个N原子的取代或未取代的不饱和4、5、6、7或8元环；
-Rb为氢或可与Ra合在一起以形成含有1个N原子的取代或未取代的不饱和4、5、6、7或8元环；
-R1独立地选自氢、卤素、-OH、-OR10、-SH、-SR10、-S(O)R11、-S(O)2R11、-SO2NR12R13、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NHC(O)R10、-NHS(O)2R10、-NHC(O)NR12R13、-NR10C(O)R10、-NR10S(O)2R10、-NR10C(O)NR12R13、-NR12R13、氰基、-COOH、-COOR10、-C(O)NR12R13、-C(O)R11、烷基、烯基和炔基；
-每个R3、R4和R6独立地选自氢、卤素、-OH、-OR10、-SH、-SR10、-S(O)R11、-S(O)2R11、-SO2NR12R13、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NHC(O)R10、-NHS(O)2R10、-NHC(O)NR12R13、-NR10C(O)R10、-NR10S(O)2R10、-NR10C(O)NR12R13、-NR12R13、氰基、-COOH、-COOR10、-C(O)NR12R13、-C(O)R11、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基、杂环-亚炔基；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基在(亚)烷基、(亚)烯基或(亚)炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N原子；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基可未被取代或被Z取代；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基的碳原子或杂原子可被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-R2选自氢、烷基、烯基和炔基；
-R5选自卤素、-OH、-OR10、-SH、-SR10、-S(O)R11、-S(O)2R11、-SO2NR12R13、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NHC(O)R10、-NHS(O)2R10、-NHC(O)NR12R13、-NR10C(O)R10、-NR10S(O)2R10、-NR10C(O)NR12R13、-NR12R13、氰基、-COOH、-COOR10、-C(O)NR12R13、-C(O)R11、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基、杂环-亚炔基；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基在(亚)烷基、(亚)烯基或(亚)炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N原子；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基可未被取代或被Z取代；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基的碳原子或杂原子可被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-n选自0、1或2；
-B代表选自环烷基、环烯基、环炔基、芳基和杂环的环状结构；
-m选自0、1、2、3、4和5；
-R8独立地选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、-OH、-OR10、-SH、-SR10、-S(O)R11、-S(O)2R11、-SO2NR12R13、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NHS(O)2R10、-NHC(O)NR12R13、-NR10C(O)R10、-NR10S(O)2R10、-NR10C(O)NR12R13、-NR12R13、氰基、-COOH、-COOR10、-C(O)NR12R13、-C(O)R11；
＊其中所述烷基、烯基和炔基任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N原子；
＊且其中所述烷基、烯基和炔基可未被取代或被Z取代；
＊且其中所述烷基、烯基和炔基的碳原子或杂原子可被氧化以形成C＝O、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-每个Z独立地选自卤素、-OH、-OR10、-SH、-SR10、-S(O)R11、-S(O)2R11、-SO2NR12R13、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NHC(O)R10、-NHS(O)2R10、-NHC(O)NR12R13、-NR10C(O)R10、-NR10S(O)2R10、-NR10C(O)NR12R13、-NR12R13、氰基、-COOH、-COOR10、-C(O)NR12R13、-C(O)R11；
-每个Z1独立地选自氢、烷基和Z；
-每个R10独立地选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基在(亚)烷基、(亚)烯基或(亚)炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基的碳原子或杂原子可被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-每个R101独立地选自氢和R10；
-每个R11独立地选自羟基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基在(亚)烷基、(亚)烯基或(亚)炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基的碳原子或杂原子可被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-每个R12和R13独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基在(亚)烷基、(亚)烯基或(亚)炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基的碳原子或杂原子可被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
＊且其中R12和R13可合在一起以形成未取代或取代的(5-、6-或7-元)杂环；
-其中L独立地选自不存在、-O-、-NH-、-NR10-、C1-6亚烷基、C1-6亚烯基、C1-6亚炔基；
＊其中每个所述C1-6亚烷基、C1-6亚烯基或C1-6亚炔基任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自由S和N组成的杂原子，且其中每个所述C1-6亚烷基、C1-6亚烯基或C1-6亚炔基可未被取代或被取代；
＊且其中所述C1-6亚烷基、C1-6亚烯基或C1-6亚炔基的碳原子或杂原子可被氧化以形成C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-且每个X、Y、T、W和V独立地选自-CZ1H-、-CZ1-、-C-、-N-、NR101、-O-、-S-或-CO-；且与所述虚线一起形成具有以下结构式之一的环中的一个：(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IVa)、(Va)、(VIa)、(VIIa)、(VIIIa)、(IXa)、(Xa)、(XIa)、(XIIa)、(XIIIa)、(XIVa)、(XVa)、(XVIa)、(XVIIa)、(XVIIIa)、(XIXa)、(XXa)、(XXIa)、(XXIIa)、(XXIIIa)或(XXIVa)，其中所述式(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IVa)、(Va)、(VIa)、(VIIa)、(VIIIa)、(IXa)、(Xa)、(XIa)、(XIIa)、(XIIIa)、(XIVa)、(XVa)、(XVIa)、(XVIIa)、(XVIIIa)、(XIXa)、(XXa)、(XXIa)、(XXIIa)、(XXIIIa)、(XXIVa)的左侧连接到Q且其右侧连接到L。
13.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物或根据权利要求11或12所述的药物组合物，所述化合物或药物组合物用作药物。
14.用作用于预防或治疗神经退化性病症的药物的式(AA1)的化合物或其立体异构体、对映异构体、互变异构体、溶剂合物、水合物、盐或前药，
Figure FDA0000118729790000131
其中：
-每条虚线各自代表任选的双键，其中选自这5条虚线中的最多2条虚线为双键；
-E1独立地选自CR1和N；
-E2独立地选自NR2和O；
-E3独立地选自CR3和N；
-Ra为氢或可与Rb合一起以形成含有1个N原子的取代或未取代的4、5、6、7或8元环，优选为哌啶环；
-Rb为氢或可与Ra合在一起以形成含有1个N原子的取代或未取代的4、5、6、7或8元环，优选为哌啶环；
-Q独立地选自NRb-C(O)、C(O)和C(O)NH；
-每个R1、R3、R4和R6独立地选自氢、卤素、-OH、-OR10、-SH、-SR10、-S(O)R11、-S(O)2R11、-SO2NR12R13、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NHC(O)R10、-NHS(O)2R10、-NHC(O)NR12R13、-NR10C(O)R10、-NR10S(O)2R10、-NR10C(O)NR12R13、-NR12R13、氰基、-COOH、-COOR10、-C(O)NR12R13、-C(O)R11、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基、杂环-亚炔基；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基在(亚)烷基、(亚)烯基或(亚)炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N原子；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基可未被取代或被Z取代；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基的碳原子或杂原子可被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-R5独立地选自卤素、-OH、-OR10、-SH、-SR10、-S(O)R11、-S(O)2R11、-SO2NR12R13、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NHC(O)R10、-NHS(O)2R10、-NHC(O)NR12R13、-NR10C(O)R10、-NR10S(O)2R10、-NR10C(O)NR12R13、-NR12R13、氰基、-COOH、-COOR10、-C(O)NR12R13、-C(O)R11、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基、杂环-亚炔基；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基在(亚)烷基、(亚)烯基或(亚)炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N原子；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基可未被取代或被Z取代；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基的碳原子或杂原子可被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-R2选自氢、烷基、烯基和炔基；
-n选自0、1或2；
-每个X、Y、T、W和V独立地选自-CZ1H-、-CZ1-、-C-、-N-、NR101、-O-、-S-或-CO-，其中X、Y、T、W或V中的至少一个选自-CZ1H-或-CZ1-或-C-，且其中Y选自-CZ1-、-C-或-N-；
-L独立地选自不存在、-O-、-NH-、-NR10-、C1-6亚烷基、C1-6亚烯基、C1-6亚炔基；
＊其中每个所述C1-6亚烷基、C1-6亚烯基或C1-6亚炔基任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自由O、S和N组成的杂原子，且其中每个所述C1-6亚烷基、C1-6亚烯基或C1-6亚炔基可未被取代或被取代；
＊且其中所述C1-6亚烷基、C1-6亚烯基或C1-6亚炔基的碳原子或杂原子可被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-B代表选自环烷基、环烯基、环炔基、芳基和杂环的环状结构；
-m选自0、1、2、3、4和5；
-R8独立地选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、-OH、-OR10、-SH、-SR10、-S(O)R11、-S(O)2R11、-SO2NR12R13、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NHC(O)R10、-NHS(O)2R10、-NHC(O)NR12R13、-NR10C(O)R10、-NR10S(O)2R10、-NR10C(O)NR12R13、-NR12R13、氰基、-COOH、-COOR10、-C(O)NR12R13、-C(O)R11；
＊其中所述烷基、烯基和炔基任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N原子；
＊且其中所述烷基、烯基和炔基可未被取代或被Z取代；
＊且其中所述烷基、烯基和炔基的碳原子或杂原子可被氧化以形成C＝O、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-每个Z独立地选自卤素、-OH、-OR10、-SH、-SR10、-S(O)R11、-S(O)2R11、-SO2NR12R13、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NHC(O)R10、-NHS(O)2R10、-NHC(O)NR12R13、-NR10C(O)R10、-NR10S(O)2R10、-NR10C(O)NR12R13、-NR12R13、氰基、-COOH、-COOR10、-C(O)NR12R13、-C(O)R11；
-每个Z1独立地选自氢、烷基和Z；
-每个R10独立地选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基在(亚)烷基、(亚)烯基或(亚)炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基的碳原子或杂原子可被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-每个R101独立地选自氢和R10；
-每个R11独立地选自羟基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基在(亚)烷基、(亚)烯基或(亚)炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基的碳原子或杂原子可被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-每个R12和R13独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基在(亚)烷基、(亚)烯基或(亚)炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基的碳原子或杂原子可被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
＊且其中R12和R13可合在一起以形成未取代或取代的(5-、6-或7-元)杂环。
15.用作用于预防或治疗神经退化性病症的药物的式(AA1)的化合物或其立体异构体、对映异构体、互变异构体、溶剂合物、水合物、盐或前药，
Figure FDA0000118729790000171
其中，
-每条虚线各自代表任选的双键，其中选自这5条虚线中的最多2条虚线为双键；
-E1独立地选自CR1和N；
-E2独立地选自NR2和O；
-E3独立地选自CR3和N；
-Q独立地选自NRb-C(O)和C(O)NH；
-Ra为氢或可与Rb合在一起以形成含有1个N原子的取代或未取代的不饱和4、5、6、7或8元环；
-Rb为氢或可与Ra合在一起以形成含有1个N原子的取代或未取代的不饱和4、5、6、7或8元环；
-每个R1、R3、R4和R6独立地选自氢、卤素、-OH、-OR10、-SH、-SR10、-S(O)R11、-S(O)2R11、-SO2NR12R13、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NHC(O)R10、-NHS(O)2R10、-NHC(O)NR12R13、-NR10C(O)R10、-NR10S(O)2R10、-NR10C(O)NR12R13、-NR12R13、氰基、-COOH、-COOR10、-C(O)NR12R13、-C(O)R11、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基、杂环-亚炔基；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基在(亚)烷基、(亚)烯基或(亚)炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N原子；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基可未被取代或被Z取代；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基的碳原子或杂原子可被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-R2选自氢、烷基、烯基和炔基；
-R5选自卤素、-OH、-OR10、-SH、-SR10、-S(O)R11、-S(O)2R11、-SO2NR12R13、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NHC(O)R10、-NHS(O)2R10、-NHC(O)NR12R13、-NR10C(O)R10、-NR10S(O)2R10、-NR10C(O)NR12R13、-NR12R13、氰基、-COOH、-COOR10、-C(O)NR12R13、-C(O)R11、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基、杂环-亚炔基；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基在(亚)烷基、(亚)烯基或(亚)炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N原子；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基可未被取代或被Z取代；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-基亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-基亚炔基的碳原子或杂原子可被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-n选自0、1或2；
-L独立地选自不存在、-O-、-NH-、-NR10-、C1-6亚烷基、C1-6亚烯基、C1-6亚炔基；
＊其中每个所述C1-6亚烷基、C1-6亚烯基或C1-6亚炔基任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自由O、S和N组成的杂原子，且其中每个所述C1-6亚烷基、C1-6亚烯基或C1-6亚炔基可未被取代或被取代；
＊且其中所述C1-6亚烷基、C1-6亚烯基或C1-6亚炔基的碳原子或杂原子可被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-B代表选自环烷基、环烯基、环炔基、芳基和杂环的环状结构；
-m选自0、1、2、3、4和5；
-R8独立地选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、-OH、-OR10、-SH、-SR10、-S(O)R11、-S(O)2R11、-SO2NR12R13、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NHC(O)R10、-NHS(O)2R10、-NHC(O)NR12R13、-NR10C(O)R10、-NR10S(O)2R10、-NR10C(O)NR12R13、-NR12R13、氰基、-COOH、-COOR10、-C(O)NR12R13、-C(O)R11；
＊其中所述烷基、烯基和炔基任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N原子；
＊且其中所述烷基、烯基和炔基可未被取代或被Z取代；
＊且其中所述烷基、烯基和炔基的碳原子或杂原子可被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-每个Z独立地选自卤素、-OH、-OR10、-SH、-SR10、-S(O)R11、-S(O)2R11、-SO2NR12R13、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NHC(O)R10、-NHS(O)2R10、-NHC(O)NR12R13、-NR10C(O)R10、-NR10S(O)2R10、-NR10C(O)NR12R13、-NR12R13、氰基、-COOH、-COOR10、-C(O)NR12R13、-C(O)R11；
-每个Z1独立地选自氢、烷基和Z；
-每个R10独立地选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-基亚烯基或杂环-亚炔基；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基在(亚)烷基、(亚)烯基或(亚)炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基的碳原子或杂原子可被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-每个R101独立地选自氢和R10；
-每个R11独立地选自羟基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基在(亚)烷基、(亚)烯基或(亚)炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基的碳原子或杂原子可被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-每个R12和R13独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基在(亚)烷基、(亚)烯基或(亚)炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N；
＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基的碳原子或杂原子可被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
＊且其中R12和R13可合在一起以形成未取代或取代的(5-、6-或7-元)杂环；
且每个X、Y、T、W和V独立地选自-CZ1H-、-CZ1-、-C-、-N-、NR101、-O-、-S-或-CO-，且与所述虚线一起形成具有以下结构式之一的环中的一个：(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IVa)、(Va)、(VIa)、(VIIa)、(VIIIa)、(IXa)、(Xa)、(XIa)、(XIIa)、(XIIIa)、(XIVa)、(XVa)、(XVIa)、(XVIIa)、(XVIIIa)、(XIXa)、(XXa)、(XXIa)、(XXIIa)、(XXIIIa)或(XXIVa)，
Figure FDA0000118729790000211
其中所述式(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IVa)、(Va)、(VIa)、(VIIa)、(VIIIa)、(IXa)、(Xa)、(XIa)、(XIIa)、(XIIIa)、(XIVa)、(XVa)、(XVIa)、(XVIIa)、(XVIIIa)、(XIXa)、(XXa)、(XXIa)、(XXIIa)、(XXIIIa)、(XXIVa)的左侧连接到Q且其右侧连接到L。
16.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物或根据权利要求11或12所述的药物组合物，该化合物或药物组合物用作用于预防或治疗神经退化性病症的药物。
17.根据权利要求13-16中任一项所述的化合物，其中所述神经退化性病症选自阿尔茨海默氏病、皮克病、皮质基底核退化病、渐进性核上麻痹、额颞痴呆、帕金森综合症(与染色体17有关，FTDP-17)、帕金森氏病、弥漫性路易体病、外伤性脑损伤、肌萎缩性侧索硬化、尼-皮二氏病、哈-斯二氏综合征、唐氏综合征、神经轴突性营养不良和多系统萎缩症。
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