DE69630799T2 - Pyrimidinderivate - Google Patents
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Description
- Technisches Gebiet
- Die vorliegende Erfindung betrifft neue Pyrimidinderivate und deren Salze und Pharmazeutika, die diese Verbindungen als Wirkstoffe enthalten.
- Technischer Hintergrund:
- Endothelin, das starke vasokonstriktive Wirkung und Blutdruck erhöhende Wirkung aufweist, wird als eine Substanz angesehen, die zu verschiedenen Erkrankungen und Störungen, einschließlich Herzkrankheiten, wie ischämischer Herzinfarkt, Herzstauungsinsuffizienz, Arrhythmie und instabile Angina; Luftwegserkrankungen, wie Asthma; Hypertonie, wie pulmonaler Hochdruck und renaler Hochdruck; Unterfunktionen von Organen, die in Verbindung mit einer Operation oder Transplantation davon auftreten können; Kreislauferkrankungen, wie subarachnoide Hämorrhagie, post-PTCA-Rekonstriktion und Vasospasmus; Nierenkrankheiten, wie akutes und chronisches Nierenversagen; Diabetes, Hyperlipidämie und andere Erkrankungen, die von vaskulärer Läsion begleitet sind; Arteriosklerose; Lebererkrankungen, wie durch Alkohol induzierte Leberstörungen; gastrointestinale Störungen, wie jene der Magenschleimhaut; Knochenerkrankungen; Prostatahypertrophie; und Harnstörungen; Krebs [Saishin-Igaku (kann mit „Medizin Heute" übersetzt werden) 94, 335–431 (1994), Igaku-no-Ayumi (kann mit „Fortschritte der Medizin" übersetzt werden) 168, 675–692 (1994, Igaku-no-Ayumi, 170, 357 (1994)] beträgt.
- Es wurde festgestellt, dass eine Vielzahl von Wirkungen von Endothelin durch Binden von Endothelin an seine Rezeptoren in Organen des Körpers ausgelöst werden und dass die Vasokonstriktion, die durch Endothelin verursacht wird, durch die Vermittlung von mindestens zwei verschiedenen Rezeptoren (ETA- und ETB-Rezeptoren) induziert wird. Deshalb sollte eine Verbindung, die Endothelin am Binden an diese zwei Rezeptoren hindert, als ein präventives und therapeutisches Mittel für die vorstehend erwähnten Erkrankungen, an denen Endothelin teilnimmt, verwendbar sein. Bis jetzt wurde eine Vielzahl von Verbindungen mitgeteilt, die Endothelinantagonismus zeigen [J. Med. Chem., 36, 2585 (1993), Nature, 365, 759 (1993), Circulation, 88, 1–316 (1994), Saishin-Igaku, 94, 424–431 (1994), J. Med. Chem. 37, 1553 (1994) und Japanische Patent Anmeldung Offenlegung (Kokai) Nummern 5-222003, 6-211810, 7-17972 und 8-99961)].
- Bislang wurde jedoch keine Verbindung gefunden, die einen befriedigenden Endothelinantagonismus zeigt.
- Folglich betrifft die vorliegende Erfindung das Auffinden einer Verbindung, die wirksamen Endothelinantagonismus aufweist, sowie die Bereitstellung von Pharmazeutika, die eine solche Verbindung als Wirkstoff enthalten.
- Offenbarung der Erfindung:
- Unter den vorstehenden Umständen haben die Autoren der vorliegenden Erfindung sorgfältige Studien ausgeführt und gefunden, dass durch die nachstehende Formel (1) wiedergegebene Pyrimidinderivate und deren Salze ausgezeichneten Endothelinantagonismus zeigen und somit als Arzneimittel, insbesondere für Kreislauferkrankungen, verwendbar sind. Die vorliegende Erfindung wurde auf der Grundlage dieses Auffindens ausgeführt.
- Folglich stellt die vorliegende Erfindung ein Pyrimidinderivat der nachstehenden Formel (1) oder ein Salz davon gemäß Anspruch 1 bereit:
-
- Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Arzneimittel, das ein Pyrimidinderivat der Formel (1) oder ein Salz davon als Wirkstoff enthält, bereit.
- Die vorliegende Erfindung stellt auch eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die ein Pyrimidinderivat der Formel (1) oder ein Salz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthält.
- Die vorliegende Erfindung stellt auch die Verwendung eines Pyrimidinderivats der Formel (1) oder eines Salzes davon als Arzneimittel bereit.
- Die vorliegende Erfindung stellt auch eine Verwendung eines Pyrimidinderivats, wie in Anspruch 1 definiert, für die Herstellung eines Medikaments zum Behandeln oder Verhindern von Erkrankungen, die durch Endothelin induziert werden, bereit, wobei das Behandeln oder Verhindern durch Verabreichen einer wirksamen Menge des Arzneimittels an einen Patienten gekennzeichnet ist.
- Beste Ausführungsform der Erfindung:
- In der Formel (1) schließen Beispiele der Phenylgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann und die durch R3 wiedergegeben wird, Phenylgruppen, die mit C1-C6-Alkylgruppen, C1-C6-Alkoxylgruppen oder mit Halogenatomen substituiert sein können, ein. Spezielle Beispiele für solche Phenylgruppen schließen Methylphenyl, Ethylphenyl, Isopropylphenyl, Methoxyphenyl, Ethoxyphenyl, Chlorphenyl, Bromphenyl und Fluorphenyl ein.
- Die Aralkylgruppen, die Substituenten aufweisen können, und die durch R3 wiedergegeben werden, schließen Phenylalkylgruppen, Naphthylalkylgruppen, Biphenylalkylgruppen und Indanylgruppen ein. Diese Gruppen können mit Hydroxy-, C1-C6-Alkyl-, C1-C6-Alkoxyl-, C1-C3-Alkylendioxy-, Halogen-, Nitro-, Trifluormethyl- oder Cyanogruppen substituiert sein. Beispiele für Alkyleinheiten der Aralkylgruppen schließen C1-C6-Alkylgruppen, die ein bis drei Substituenten an entweder der Aryleinheit oder der Alkyleinheit aufweisen, ein. Spezielle Beispiele für die Aralkylgruppen, die Substituenten aufweisen können, schließen Benzyl-, Phenethyl-, Phenylpropyl-, Naphthylmethyl-, Naphthylethyl-, Biphenylmethyl- und Indan-1-ylgruppen ein. Diese Gruppen können mit einer bis drei Gruppen, ausgewählt aus Chlor-, Fluor-, Methoxy-, Ethoxy-, Methyl-, Ethyl-, Nitro-, Cyano- und Trifluormethylgruppen, substituiert sein.
- Beispiele für die heterocyclischen Gruppen, die Substituenten aufweisen können, und die durch R3 wiedergegeben werden, schließen Furylgruppen, Thienylgruppen, Pyrazolylgruppen, Thiazolylgruppen, Thiadiazolylgruppen, Imidazolylgruppen, Pyridylgruppen, Pyrimidinylgruppen und Pyrazinylgruppen ein.
- Diese Gruppen können mit C1-C6-Alkylgruppen, C1-C6-Alkoxylgruppen, C1-C6-Halogenalkylgruppen oder Halogenatomen substituiert sein. Spezielle Beispiel schließen Furylgruppen, Thienylgruppen, Pyrazolylgruppen, Thiazolylgruppen, Pyridylgruppen, Pyrimidinylgruppen und Pyrazinylgruppen ein. Diese Gruppen können mit Gruppen, ausgewählt aus Methyl-, Ethyl-, Methoxy-, Ethoxy-, Chlor-, Fluor- und Trifluormethylgruppen, substituiert sein.
- In der Formel (1) schließen die C1-C6-Alkylgruppen, die Substituenten aufweisen können, und die durch R4 wiedergegeben werden, lineare, verzweigte oder cyclische Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ein, wobei Beispiele dafür Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl einschließen. Die C2-C7-Alkoxycarbonylgruppen schließen lineare oder verzweigte Alkoxycarbonylgruppen mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen ein, wobei Beispiele dafür Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und tert-Butoxycarbonyl einschließen.
- Die Salze der Verbindung (1) der vorliegenden Erfindung sind nicht besonders beschränkt, so lange sie pharmazeutisch verträglich sind. Beispiele für die Salze schließen Mineralsäuresalze, wie Hydrochloride und Sulfate; organische Säuresalze, wie Acetate, Oxalate und Citrate; Alkalimetallsalze, wie Natriumsalze und Kaliumsalze; Erdalkalimetallsalze, wie Calciumsalze und Magnesiumsalze; und Salze von organischen Basen, wie 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (DBU)-salze, ein.
- Auch die erfindungsgemäße Verbindung (1) umfasst ihre Hydrate und Solvate.
- Die erfindungsgemäße Verbindung (1) kann gemäß dem nachstehenden Reaktionsschema hergestellt werden.
[worin R2, R3, X, m, und n die gleichen, wie vorstehend definierten Bedeutungen aufweisen, R1a eine Niederalkoxygruppe, die substituierte oder unsubstituierte Phenyloxygruppe oder die substituierte oder unsubstituierte Aralkyloxygruppe wiedergibt].
- Die Verbindung (2) wird mit Harnstoff umgesetzt, um die Verbindung (3) zu erhalten, die anschließend mit Phosphoroxychlorid umgesetzt wird, um die Verbindung (4) zu erhalten. Die so erhaltene Verbindung (4) wird mit Kalium-4-t-butyl-benzolsulfonamid umgesetzt, unter Bereitstellung der üblichen Zwischenproduktverbindung (5). Die Verbindung (6) wird durch Reaktion der Verbindung (5) und einer cyclischen Aminverbindung erhalten. Die Verbindung (6) wird mit Glycol [HO(CH2)nCH2OH] umgesetzt, um eine Verbindung (7) zu erhalten, die anschließend oxidiert wird, unter Bereitstellung der Verbindung der vorliegenden Erfindung (1a). Veresterung der Verbindung (1a) ergibt die Verbindung (1b) der vorliegenden Erfindung, wohingegen eine Reaktion zwischen der Verbindung (1a) und einem Amin [HNR2R3] die Verbindung (1c) der vorliegenden Erfindung ergibt. Die Verbindung (1c) wird auch durch Reaktion der Verbindung (6) und Hydroxyfettsäureamiden [HO(CH2)nCONR2R3] erhalten. Ein bekanntes Verfahren ist auf Reaktionen der Umwandlung von der Verbindung (2) zu der Verbindung (5) anwendbar.
- Verfahren zum Gewinnen der Verbindung (6) aus der Verbindung (5):
- Die Verbindung (5) wird mit einer cyclischen Aminverbindung ohne Anwendung von irgendeinem Lösungsmittel oder in einem Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid (DMF) und Dimethylsulfoxid (DMSO), gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, wie Natrium, Natriumhydrid, Kalium, Kaliumhydrid, Kalium-tert-butoxid und Kaliumcarbonat, unter Gewinnung von Verbindung (6) umgesetzt.
- Verfahren zum Gewinnen der Verbindung (7) aus der Verbindung (6): Die Verbindung (6) wird mit Glycol in einem Lösungsmittel, wie DMF und DMSO, oder ohne Verwendung von irgendeinem Lösungsmittel, in Gegenwart einer Base, wie Natrium, Natriumhydrid, Kalium, Kaliumhydrid und Kaliumtert-butoxid, unter Gewinnung der Verbindung (7) umgesetzt.
- Verfahren zum Gewinnen der Verbindung (1c) der vorliegenden Erfindung aus der Verbindung (6):
- Die Verbindung (6) wird mit einem Hydroxyfettsäureamid in Gegenwart einer Base, wie Natrium, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Kalium-tert-butoxid und Kaliumcarbonat, unter Gewinnung von Verbindung (1c) der vorliegenden Erfindung umgesetzt.
- Verfahren zum Gewinnen der Verbindung (1a) der vorliegenden Erfindung aus der Verbindung (7):
- Die Verbindung (7) wird in einem polaren Lösungsmittel, wie DMF und Aceton, durch die Verwendung eines Oxidationsmittels, wie Chromat, typischerweise durch Pyridiniumdichromat (PDC) und das Jones-Reagenz, Rutheniumchlorid-Natriumperjodid und so weiter oxidiert.
- Verfahren zum Gewinnen der Verbindung (1b) der vorliegenden Erfindung aus der Verbindung (1a) der vorliegenden Erfindung:
- Die Verbindung (1a) der vorliegenden Erfindung kann durch Verwendung der nachstehenden Materialien oder Verfahren hergestellt werden: (1) Verwendung eines Säurekatalysators (beispielsweise Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure, p-Toluolsulfonsäure), (2) Verwendung eines entwässernden Kondensationsmittels (Verwendung eines entwässernden Kondensationsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid (WSC), und so weiter in Gegenwart oder Abwesenheit von Dimethylaminopyridin), (3) ein Verfahren über ein Säurechlorid durch Verwendung von Thionylchlorid, Oxalylchlorid und so weiter, (4) ein Verfahren über ein gemischtes Säureanhydrid durch Verwendung von Chlorkohlensäureethylester, Chlorkohlensäureisobutylester und so weiter oder (5) ein Verfahren, in dem die Alkoholeinheit mit Thionylchlorid und so weiter aktiviert wird.
- Verfahren zum Gewinnen der Verbindung (1c) der vorliegenden Erfindung aus der Verbindung (1a) der vorliegenden Erfindung:
- Die Verbindung (1a) der vorliegenden Erfindung kann durch Anwendung der nachstehenden Materialien und Verfahren amidiert werden: (a) Verwendung eines entwässernden kondensierenden Mittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid (WSC) und so weiter, (b) ein Verfahren über einen aktiven Ester, (einen Phenylester, wie p-Nitrophenylester, N-Hydroxybenzotriazolester, N-Hydroxybernsteinsäureester, und so weiter), hergestellt durch Verwenden der vorstehend erwähnten entwässernden Kondensationsmittel, (c) ein Verfahren über ein Säurechlorid, durch die Verwendung von Thionylchlorid, Oxalylchlorid und so weiter, (d) ein Verfahren über ein gemischtes Säureanhydrid durch Verwendung von Chlorkohlensäureethylester, Chlorkohlensäureisobutylester und so weiter, (e) ein Verfahren, in dem ein Woodward K-Reagenz verwendet wird oder (f) ein Verfahren, in dem ein Reagenz, das üblicherweise zur Amidierung (wie N-Ethyl-2'-hydroxybenzoisoxazoliumtrifluoroborat, N-Ethyl-5-phenylisoxazolium-3'-sulfonat, 1-Ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydroxychinolin, Benzotriazolyl-N-hydroxytrisdimethylaminophosphoniumhexafluorophosphat und Diphenylphosphorylazid) verwendet wird, angewendet wird.
- Typische Verbindungen der Formel (1) der vorliegenden Erfindung werden in der nachstehenden Tabelle 1 gezeigt. In der Tabelle steht Me für Methyl, Et steht für Ethylen, Ph steht für Phenyl, 1Pr steht für Isopropyl und tBu steht für tert-Butyl.
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- Tabelle 1
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- Tabelle 2
- Das erfindungsgemäße Pyrimidinderivat (1) oder ein Salz davon können nach Verarbeiten zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger, gemäß einem üblichen Verfahren zu verschiedenen peroralen oder parenteralen Zusammensetzungen eines festen Typs, halbfesten Typs oder flüssigen Typs geformt werden.
- Beispiele für perorale Herstellungen schließen Tabletten, Pillen, Granulate, Weich- und Hartkapseln, Pulver, feine Granulate, Pulver, Emulsionen, Sirupe, Pellets und Elixiere ein.
- Beispiele für parenterale Herstellungen schließen Injektionen, Instillationen, Transfusionen, Salben, Lotionen, Tonikum, Sprays, Suspensionen, Öle, Emulsionen und Suppositorien ein. Pharmazeutisch verträgliche Träger, die in der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung angewendet werden können, sind nicht besonders beschränkt und, falls erforderlich, werden die nachstehenden Materialien zugegeben: Tenside, Träger, färbende Mittel, geruchsverbessernde Mittel, Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Puffer, suspendierende Mittel, isotonische Mittel und so weiter.
- Die Menge der Verabreichung des Pyrimidinderivats (1) oder eines Salzes davon variiert gemäß der Art der Verbindung, der zu behandelnden oder zu verhindernden Krankheit, der Verabreichungsart, Alter und Symptomen des Patienten, der Dauer der Behandlung und so weiter. Im Fall der parenteralen Verabreichung ist die Menge der Verabreichung vorzugsweise zwischen 0,01 und 30 mg/kg, bevorzugter 0,1–10 mg/kg zur subkutanen, intravenösen, intramuskulären oder rektalen Verabreichung. Im Fall der peroralen Verabreichung wird die Verbindung vorzugsweise in einer Menge von 0,01–100 mg/kg, bevorzugter 0,3–30 mg/kg verabreicht.
- Beispiele:
- Die vorliegende Erfindung wird nun genauer mit Hilfe von Beispielen beschrieben, welche nicht als die Erfindung begrenzend aufgebaut sein sollten.
- Synthesebeispiel 1 Synthese von 4-t-Butyl-N-[2,6-dichlor-5-(2-methoxyphenoxy)-4-pyrimidinyl]benzolsulfonamid (5)
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- (1) Natrium (3,2 g; 160 mMol) wurde in Ethanol (200 ml) gelöst. (2-Methoxyphenoxy)malonsäurediethylester (2) (11,2 g; 160 mMol) und Harnstoff (2,6 g; 44 mMol) wurden zu dem Gemisch unter Kühlen auf Eis gegeben. Das Gemisch wurde 4 Stunden unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen wurde Ethanol verdampft und der Rückstand wurde in einer kleinen Menge Wasser gelöst und mit Salzsäure angesäuert. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur belassen. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und getrocknet unter Gewinnung dabei von 7,1 g 5-(2-Methoxyphenoxy)-pyrimidin-2,4,6-trion (3). Phosphoroxychlorid (70 ml) und γ-Collidin (14 ml) wurden zu dieser Verbindung gegeben und das Gemisch wurde 10 Stunden unter Erwärmen unter Rückfluss gerührt. Nachdem Phosphoroxychlorid verdampft war, wurde der Rückstand zu Eiswasser gegeben und das Gemisch wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsalz getrocknet, eingedampft und durch Kieselgelsäulenchromatographie (Essigsäureethylester : Hexan = 1 : 2) gereinigt, unter Gewinnung von 4,8 g (Ausbeute: 39%) 5-(2-Methoxyphenoxy)-2,4,6-trichlorpyrimidin (4) als einen farblosen Feststoff. 1H-NMR (CDCl3, ppm, TMS): 3,86 (3H, s), 6,73 (1H, dd, J = 1,5, 8,1 Hz), 6,90 (1H, dt, J = 1,5, 8,1 Hz), 7,00 (1H, dd, J = 1,5, 7,3 Hz), 7,13 (1H, dt, J = 1,5, 7,3, Hz).
- (2) 5-(2-Methoxyphenoxy)-2,4,6-trichlorpyrimidin (4) (4,8 g; 15,6 mMol) wurde in Dimethylsulfoxid (45 ml) gelöst. Kalium-4-t-butylbenzolsulfonamid (8,0 g; 32 mMol) wurde zu dem Gemisch unter Kühlen auf Eis gegeben und das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen, mit Salzsäure angesäuert und mit Essigsäureethylester extrahiert, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Ether umkristallisiert, unter Gewinnung von 4,9 g (Ausbeute: 65%) der Titelverbindung als farblose Nadeln. 1H-NMR (CDCl3, ppm, TMS): 1,35 (9H, s), 3,92 (3H, s), 6,78 (1H, dd, J = 1,7, 8,3 Hz), 6,89 (1H, dt, J = 1,7, 7,3 Hz), 7,03 (1H, dd, J = 1,7, 8,3 Hz), 7,13 (1H, dt, J = 1,7, 7,3 Hz), 7,51 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,96 (2H, d, J = 8,8 Hz) [R(KBr)cm–1: 3220, 2954, 1549, 1350, 1179
- Synthesebeispiel 2 Synthese von 4-t-Butyl-N-[6-chlor-5-(2-methoxyphenoxy)-2-morpholino-4-pyrimidinyl]benzolsulfonamid
- 4-t-Butyl-N-[2,6-dichlor-5-(2-methoxyphenoxy)-4-pyrimidinyl]benzolsulfonamid (5) (482 mg; 1,0 mMol) wurde in Dimethylsulfoxid (5 ml) gelöst. Morpholin (1,75 mg; 2,0 mMol) wurde zu der Lösung gegeben und das erhaltene Gemisch wurde über Nacht bei 100°C gerührt. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen, mit Salzsäure angesäuert und mit Essigsäureethylester extrahiert, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Essigsäureethylester : Hexan = 1 : 2) gereinigt unter Gewinnung von 240 mg (Ausbeute: 45%) der Titelverbindung als ein weißes Pulver.
1H-NMR (CDCl3, ppm, TMS): 1,33 (9H, s), 3,64 (8H, m), 4,04 (3H, s), 6,88 (1H, dt, J = 1,5, 8,1 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 1,7, 8,1 Hz), 7,04 (1H, dd, J = 1,5, 8,1 Hz), 7,14 (1H, dt, 7 = 1,7, 8,1 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,80 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,69 (1H, s)
IR(KBr) cm–1: 2965, 1605, 1540, 1495, 1440, 1340, 1115, 955, 755 - Synthesebeispiel 3 Synthese von 4-t-Butyl-N-[6-(3-hydroxypropyloxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-morpholino-4-pyrimidinyl]-benzolsulfonamid
- 1,3-Propandiol (580 mg) wurde in Dimethylsulfoxid (15 ml) gelöst. Natriumhydrid (297 mg) und 4-t-Butyl-N-[6-chlor-5-(2-methoxyphenoxy)-2-morpholino-4-pyrimidinyl]benzolsulfonamid (1,1 g) wurden zu der Lösung gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 4 Stunden bei 120°C gerührt. Essigsäureethylester wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben, gefolgt von aufeinander folgendem Waschen mit 0,5N-HCl, Wasser und gesättigter Salzlösung. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Chloroform : Methanol = 50 : 1) gereinigt, unter Gewinnung von 802 mg (Ausbeute 68%) der Titelverbindung als weißes Pulver.
1H-NMR (CDCl3, ppm, TMS): 1,33 (9H, s), 1,88 (2H, qn, J = 6,0 Hz), 3,52–3,67 (10H, m), 4,01 (3H, s), 4,41 (2H, t, J = 6,0 Hz), 6,84 (1H, dt, J = 1,7, 8,1 Hz), 6,94 (1H, dd, J = 1,7, 8,1 Hz), 6,99 (1H, dd, J = 1,7, 8,2 Hz), 7,08 (1H, dt, J = 1,7, 8,2 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,86 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,52 (1H, s)
IR(KBr)cm–1: 3495, 2965, 1615, 1560, 1500, 1440, 1170, 1110, 1085, 755 - Beispiel 1 Synthese von 3-[6-(4-t-Butylphenyl-sulfonylamino)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-morpholino-4-pyrimidinyloxy]propionsäure
- 4-t-Butyl-N-[6-(3-hydroxypropyloxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-morpholino-4-pyrimidinyl]-benzolsulfonamid (800 mg) wurde in Dimethylformamid (40 ml) gelöst. Pyridiniumdichromat (2,63 g) wurde zu der Lösung gegeben und das erhaltene Gemisch wurde 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Essigsäureethylester wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben, gefolgt von aufeinander folgendem Waschen mit 0,5N-HCl, Wasser und Salzlösung. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Chloroform : Methanol = 25 : 1) gereinigt, unter Gewinnung von 128 mg (Ausbeute 16%) der Titelverbindung als ein weißes Pulver.
1H-NMR CDCl3, ppm, TMS): 1,32 (9H, s), 2,75 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,52–3,67 (8H, m), 4,01 (3H, s), 4,53 (2H, t, J = 6,4 Hz), 6,81 (1H, dt, J = 1,5, 7,6 Hz), 6,93–7,09 (3H, m), 7,44 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,84 (2H, d, J = 8,6 Hz)
IR(KBr)cm–1: 3210, 2965, 1720, 1615, 1560, 1500, 1440, 1250, 1170, 1110, 1085, 750 - Beispiel 2 Synthese von N-(2-Isopropylphenyl)-3[6-(4-t-butylphenylsulfonamino)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-morpholino-4-pyrimidinyloxy]propionamid
- 3-[6-(4-t-Butylphenylsulfonylamino)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-morpholino-4-pyrimidinyloxy]propionsäure (80 mg) wurde in Dimethylformamid-Methylenchlorid (1 : 1,6 ml) gelöst. N-Hydroxybenzotriazol H2O (42,2 mg), 2-Isopropylanilin (133,2 mg) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid·HCl (32,6 mg) wurde zu dem Gemisch gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem das Lösungsmittel verdampft war, wurde Essigsäureethylester zugegeben. Die organische Schicht wurde nacheinander mit gesättigter, wässriger NaHCO3, 0,5N-HCl und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Chloroform : Methanol = 30 : 1) gereinigt, unter Gewinnung von 97,2 mg (Ausbeute 100%) der Titelverbindung als ein farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3, ppm, TMS): 1,09 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,32 (9H, s), 2,76 (2H, t, J = 5,7 Hz), 2,89 (1H, Sep, J = 6,8 Hz), 3,60 (8H, m), 3,90 (3H, s), 4,66 (2H, t, J = 5,7 Hz), 6,68 (1H, dt, J = 1,2, 7,7 Hz), 6,86–7,04 (3H, m), 7,10–7,26 (3H, m), 7,45 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,50 (1H, m), 7,82 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,70 (1H, s)
IR(KBr)cm–1: 2965, 1670, 1615, 1560, 1520, 1500, 1440, 1340, 1250, 1170, 1085, 755 - Beispiel 3 Synthese von N-(2-Pyridyl)-3-[6-(4-t-butylphenylsulfonylamino)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-morpholino-4-pyrimidinyloxy]propionamid
- 3-[6-(4-t-Butylphenylsulfonylamino)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-morpholino-4-pyrimidinyloxy]propionsäure (121 mg) wurde in Methylenchlorid (0,9 ml) gelöst. Oxalylchlorid (27 mg) und Dimethylformamid (1 Tropfen) wurden zugegeben und das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. 2-Aminopyridin (38 mg) wurde zugegeben und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem das Lösungsmittel verdampft war, wurde Essigsäureethylester zugegeben. Die organische Schicht wurde nacheinander mit 0,5N-HCl, gesättigter, wässriger NaHCO3 und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Chloroform : Methanol = 10 : 1) gereinigt, unter Gewinnung von 51 mg (Ausbeute 37%) der Titelverbindung als ein weißes Pulver
1H-NMR (CDCl3, ppm, TMS): 1,32 (9H, s), 3,53–3,67 (8H, m), 3,95 (3H, s), 4,63 (1H, t, J = 6,1 Hz), 6,62 (1H, ddd, J = 2,4, 6,6, 8,1 Hz), 6,84–6,97 (3H, m), 7,03 (1H, ddd, J = 1,0, 4,9, 7,3 Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,68 (1H, dt, J = 2,0, 7,3 Hz), 7,83 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,14 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,23 (2H, m), 8,68 (1H, brs)
IR(KBr) cm–1: 2965, 1700, 1615, 1560, 1435, 1300, 1170, 1110, 1085, 750 - Synthesebeispiel 4 Synthese von 4-t-Butyl-N-[6-chlor-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(4-phenylpiperazinyl)-4-pyrimidinyl]benzolsulfonamid
- Das in Synthesebeispiel 2 beschriebene Verfahren wurde wiederholt durch Verwendung von 4-t-Butyl-N-[2,6-dichlor-5-(2-methoxyphenoxy)-4-pyrimidinyl]benzolsulfonamid (5) und 1-Phenylpiperazin unter Gewinnung der Titelverbindung.
- Synthesebeispiel 5 Synthese von 4-t-Butyl-N-[6-(3-hydroxypropyloxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(4-phenylpiperazinyl)-4-pyrimidinyl]benzolsulfonamid
- Das in Synthesebeispiel 3 beschriebene Verfahren wurde wiederholt durch Verwendung von 4-t-Butyl-N-[6-chlor-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(4-phenylpiperazinyl)-4-pyrimidinyl]benzolsulfonamid und 1,3-Propandiol unter Gewinnung der Titelverbindung als ein schwach gelbes Öl.
1H-NMR (CDCl3, ppm, TMS): 1,31 (9H, s), 1,90 (2H, Sep, J = 5,9 Hz), 3,13 (4H, t, J = 4,6 Hz), 3,60 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,78 (4H, t, J = 4,6 Hz), 4,45 (2H, t, J = 5,9 Hz), 6,81–7,11 (8H, m), 7,31 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,47 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,89 (2H, d, J = 8,3 Hz). - Beispiel 4 Synthese von 3-[6-(4-t-Butylphenylsulfonylamino)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(4-phenylpiperazinyl)-4-pyrimidinyloxy]propionsäure
- Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde wiederholt durch Verwendung von 4-t-Butyl-N-[6-(3-hydroxypropyloxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(4-phenylpiperazinyl)-4-pyrimidinyl]benzolsulfonamid, unter Gewinnung der Titelverbindung als einen schwach gelben Feststoff.
1H-NMR (CDCl3, ppm, TMS): 1,31 (9H, s), 2,71 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3,80–4,11 (8H, br), 4,02 (3H, s), 4,62 (2H, t, J = 5,7 Hz), 6,70–7,36 (9H, m), 7,51 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,85 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,31 (1H, s), 9,33 (1H, s) - Beispiel 5 Synthese von N-(2-Isopropylphenyl)-3-[6-(4-t-butylphenylsulfonylamino)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(4-phenyl-piperazinyl)-4-pyrimidinyloxy]-propionamid
- Das in Beispiel 2 beschriebene Verfahren wurde wiederholt durch Verwendung von 3-[6-(4-t-Butylphenylsulfonylamino)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(4-phenylpiperazinyl)-4-pyrimidinyloxy]propionsäure und 2-Isopropylanilin, unter Gewinnung der Titelverbindung als ein schwach gelbes Öl.
1H-NMR (CDCl3, ppm, TMS): 1,13 (6H, d, J = 6,3 Hz) 1,31 (9H, s), 2,92 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3,00 (1H, Sep, J = 6,3 Hz), 3,90–4,12 (8H, m), 4,02 (3H, s), 4,79 (2H, t, J = 7,5 Hz), 6,87 (1H, t, J = 6,0 Hz), 6,96– 7,57 (11H, m), 7,51 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,85 (2H, d, J = 8,6 Hz). - Synthesebeispiel 6 Synthese von 4-t-Butyl-N-[6-chlor-2-(4-isopropylpiperazinyl)-5-(2-methoxyphenoxy)-4-pyrimidinyl]-benzolsulfonamid
- Das in Synthesebeispiel 2 beschriebene Verfahren wurde wiederholt durch Verwendung von 4-t-Butyl-N-[2,6-dichlor-5-(2-methoxyphenoxy)-4-pyrimidinyl]benzolsulfonamid (5) und 1-Isopropylpiperazin, unter Gewinnung der Titelverbindung als ein schwach gelbes Öl.
1H-NMR (CDCl3, ppm, TMS): 1.12 (6H, d, J = 6,3 Hz), 1,21 (9H, s), 2,63–3,41 (9H, br), 3,76 (3H, s), 6,30 (1H, dd, J = 1,5, 7,8 Hz), 6,73 (1H, dt, J = 1,5, 7,8 Hz), 6,85 (1H, dt, J = 1,5, 7,8 Hz), 6,96 (1H, dd, J = 1,5, 7,8 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,51 (2H, d, J = 8,3 Hz). - Synthesebeispiel 7 Synthese von 4-t-Butyl-N-[6-(3-hydroxypropyloxy)-2-(4-isopropylpiperazinyl)-5-(2-methoxyphenoxy)-4-pyrimidinyl]benzolsulfonamid
- Das in Synthesebeispiel 3 beschriebene Verfahren wurde wiederholt durch Verwendung von 4-t-Butyl-N-[6-chlor-2-(4-isopropyl-piperazinyl)-5-(2-methoxyphenoxy)-4-pyrimidinyl]-benzolfulfonamid und 1,3-Propandiol, unter Gewinnung der Titelverbindung als ein schwach gelbes Öl.
1H-NMR (CDCl3, ppm, TMS): 1,06 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,32 (9H, s), 1,88 (2H, t, J = 6,1 Hz), 2,50 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,76 (1H, Sep, J = 6,6 Hz), 3,58 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,66 (4H, t, J = 4,9 Hz), 4,00 (3H, s) 4,41 (2H, t, J = 6,1 Hz), 6,77–7,14 (4H, m), 7,45 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,87 (2H, d, J = 8,7 Hz). - Beispiel 6 Synthese von 3-[6-(4-t-Butylphenylsulfonylamino)-2-(4-isopropylpiperazinyl)-5-(2-methoxyphenoxy)-4-pyrimidinyloxy]-propionsäure
- Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde wiederholt durch Verwendung von 4-t-Butyl-N-[6-(3-hydroxypropyloxy)-2-(4-isopropylpiperazinyl)-5-(2-methoxyphenoxy)-4-pyrimidinyl]-benzolsulfonamid, unter Gewinnung der Titelverbindung.
- Beispiel 7 Synthese von N-(2-Isopropylphenyl)-3-[6-(4-t-butylphenylsulfonylamino)-2-(4-isopropylpiperazinyl)-5-(2-methoxyphenoxy)-4-pyrimidinyloxy]-propionamid
- Das in Beispiel 2 beschriebene Verfahren wurde wiederholt durch Verwendung von 3-[6-(4-t-Butylphenylsulfonylamino)-2-[4-isopropylpiperazinyl-5-(2-methoxyphenoxy)-4-pyrimidinyloxy]propionsäure und 2-Isopropylanilin, unter Gewinnung der Titelverbindung als ein schwach gelbes Öl.
1H-NMR (CDCl3, ppm, TMS): 1,12 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,24 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,32 (9H, s), 2,70 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,91–3,28 (4H, m), 3,31 (4H, t, J = 4,9 Hz), 4,03 (3H, s), 4,91 (2H, t, J = 7,1 Hz), 6,60– 7,25 (8H, m), 7,52 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,87 (2H, d, J = 8,6 Hz). - Synthesebeispiel 8 Synthese von 4-t-Butyl-N-[6-chlor-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(4-methylpiperazinyl)-4-pyrimidinyl]benzolsulfonamid
- Das in Synthesebeispiel 2 beschriebene Verfahren wurde wiederholt durch Verwendung von 4-t-Butyl-N-[2,6-dichlor-5-(2-methoxyphenoxy)-4-pyrimidinyl]benzolsulfonamid (5) und N-Methylpiperazin, unter Gewinnung der Titelverbindung als ein schwach gelbes Öl.
1H-NMR (CDCl3, ppm, TMS): 1,33 (9H, s), 2,31 (3H, s), 2,36 (4H, t, J = 4,6 Hz), 3,68 (4H, t, J = 4,6 Hz), 4,04 (3H, s), 6,88 (1H, dt, J = 1,5, 6,4 Hz), 6,96 (1H, dd, J = 1,5, 6,4 Hz), 7,04 (1H, dd, J = 1,5, 5,6 Hz), 7,11 (1H, dt, J = 1,5, 6,5 Hz). - Synthesebeispiel 9 Synthese von 4-t-Butyl-N-[6-(3-hydroxypropyloxy-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(4-methylpiperazinyl)-4-pyrimidinyl]benzolsulfonamid
- Das in Synthesebeispiel 3 beschriebene Verfahren wurde wiederholt durch Verwendung von 4-t-Butyl-N-[6-chlor-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(4-methylpiperazinyl)-4-pyrimidinyl]benzolsulfonamid und 1,3-Propandiol, unter Gewinnung der Titelverbindung als ein schwach gelbes Öl.
1H-NMR (CDCl3, ppm, TMS): 1,32 (9H, s), 1,84–1,92 (2H, m), 2,31 (3H, s), 2,36 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,58 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,64 (4H, t, J = 4,9 Hz), 4,01 (3H, s), 4,41 (2H, t, J = 6,0 Hz), 6,84 (1H, dt, J = 1,5 7,1 Hz), 6,94 (1H, dd, J = 1,5, 7,1 Hz), 6,99 (1H, dd, J = 1,5, 7,1 Hz), 7,07 (1H, dt, J = 1,5, 7,1 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,87 (2H, d, J = 8,6 Hz). - Beispiel 8 Synthese von 3-[6-(4-t-Butylphenylsulfonylamino)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(4-methylpiperazinyl)-4-pyrimidinyloxy]propionsäure
- Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde wiederholt durch Verwendung von 4-t-Butyl-N-[6-(3-hydroxypropyloxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(4-methylpiperazinyl)-4-pyrimidinyl]benzolsulfonamid, unter Gewinnung der Titelverbindung.
- Beispiel 9 Synthese von N-(2-Isopropylphenyl)-3-[6-(4-t-butylphenylsulfonamino)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(4-methylpiperazinyl)-4-pyrimidinyloxy]-propionamid
- Das in Beispiel 2 beschriebene Verfahren wurde wiederholt durch Verwendung von 3-[6-(4-t-Butylphenylsulfonylamino)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(4-methylpiperazinyl)-4-pyrimidinyloxy]propionsäure und 2-Isopropylanilin, unter Gewinnung der Titelverbindung als einen schwach gelben Feststoff.
1H-NMR (CDCl3, ppm, TMS): 1,13 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,32 (9H, s), 2,32 (3H, s), 2,49 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,90 (2H, t, J = 5,8 Hz), 2,99 (1H, Sep, J = 6,8 Hz), 3,60 (4H, t, J = 4,9 Hz), 4,01 (3H, s), 4,75 (2H, t, J = 5,8 Hz), 6,71–7,15 (8H, m), 7,55 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,88 (2H, d, J = 8,7 Hz) - Synthesebeispiel 10 Synthese von 4-t-Butyl-N-[6-chlor-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(4-methylhomopiperazinyl)-4-pyrimidinyl]benzolsulfonamid
- Das in Synthesebeispiel 2 beschriebene Verfahren wurde wiederholt durch Verwendung von 4-t-Butyl-N-[2,6-dichlor-5-(2-methoxyphenoxy)-4-pyrimidinyl]benzolsulfonamid (5) und N-Methylhomopiperazin, unter Gewinnung der Titelverbindung als ein schwach gelbes Öl.
1H-NMR (CDCl3, ppm, TMS): 1,32 (9H, s), 1,98–2,10 (2H, br), 2,45 (3H, s), 2,65–2,81 (4H, br), 3,61–3,88 (4H, br), 4,04 (3H, s), 6,87–7,16 (4H, m), 7,46 (2H, t, J = 8,3 Hz), 7,79 (2H, d, J = 8,3 Hz). - Synthesebeispiel 11 Synthese von 4-t-Butyl-N-[6-(3-hydroxypropyloxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(4-methylhomopiperazinyl)-4-pyrimidinyl]benzolsulfonamid
- Das in Synthesebeispiel 3 beschriebene Verfahren wurde wiederholt durch Verwendung von 4-t-Butyl-N-[6-chlor-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(4-methylhomopiperazinyl)-4-pyrimidinyl]benzolsulfonamid und 1,3-Propandiol, unter Gewinnung der Titelverbindung als ein schwach gelbes Öl.
1H-NMR (CDCl3, ppm, TMS): 1,33 (9H, s), 1,81–1,99 (4H, m), 1,32 (9H, s), 2,36 (3H, s), 2,44– 2,60 (4H, br), 3,59 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,64–3,79 (4H, br), 4,01 (3H, s), 4,43 (2H, t, J = 6,1 Hz), 6,85 (1H, t, J = 8,1 Hz), 6,95–7,11 (3H, m), 7,46 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,86 (2H, d, J = 8,5 Hz) - Beispiel 10 Synthese von 3-[6-(4-t-Butylphenyl-sulfonylamino)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(4-methylhomopiperazinyl)-4-pyrimidinyloxy]propionsäure
- Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde wiederholt durch Verwendung von 4-t-Butyl-N-[6-(3-hydroxypropyloxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(4-methylhomopiperazinyl)-4-pyrimidinyl]benzolsulfonamid unter Gewinnung der Titelverbindung.
- Beispiel 11 Synthese von N-(2-Isopropylphenyl)-3-[6-(4-t-butylphenylsulfonylamino)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(4-methylhomopiperazinyl)-4-pyrimidinyloxy]propionamid.
- Das in Beispiel 2 beschriebene Verfahren wurde wiederholt durch Verwendung von 3-[6-(4-t-Butylphenylsulfonylamino)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(4-methylhomopiperazinyl)-4-pyrimidinyloxy]propionsäure und 2-Isopropylanilin unter Gewinnung der Titelverbindung als ein schwach gelbes Öl.
1H-NMR (CDCl3, ppm, TMS): 1,13 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,33 (9H, s), 1,85–2,01 (2H, br), 2,36 (3H, s), 2,49–2,89 (6H, m), 2,99 (1H, Sep, J = 6,8 Hz), 3,60–3,85 (4H, br), 4,00 (3H, s), 4,75 (2H, t, J = 5,9 Hz), 6,89–7,25 (8H, m), 7,48 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,86 (2H, d, J = 8,5 Hz). - Synthesebeispiel 12 Synthese von 4-t-Butyl-N-[6-chlor-2-(4-formylpiperazinyl)-5-(2-methoxyphenoxy)-4-pyrimidinyl]-benzolsulfonamid
- Das in Synthesebeispiel 2 beschriebene Verfahren wurde wiederholt durch Verwendung von 4-t-Butyl-N-[2,6-dichlor-5-(2-methoxyphenoxy)-4-pyrimidinyl]benzolsulfonamid (5) und 1-Formylpiperazin, unter Gewinnung der Titelverbindung als ein schwach gelbes Öl.
1H-NMR (CDCl3, ppm, TMS): 1,33 (9H, s), 3,33 (2H, t, J = 4,9 Hz), 3,50 (2H, t, J = 4,9 Hz), 3,65 (2H, t, J = 4,9 Hz), 3,72 (2H, t, J = 4,9 Hz), 4,04 (3H, s), 6,89 (1H, dt, J = 1,5, 7,1 Hz), 6,98 (1H, dd, J = 1,5, 7,1 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 1,5, 7,1 Hz), 7,15 (1H, dt, J = 1,5, 7,1 Hz), 7,47 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,81 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,12 (1H, s) - Synthesebeispiel 13 Synthese von 4-t-Butyl-N-[2-(4-formylpiperazinyl)-6-(3-hydroxypropyloxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-4-pyrimidinyl]benzolsulfonamid
- Das in Synthesebeispiel 3 beschriebene Verfahren wurde wiederholt durch Verwendung von 4-t-Butyl-N-[6-chlor-2-(4-formylpiperazinyl)-5-(2-methoxyphenoxy)-4-pyrimidinyl]benzolsulfonamid und 1,3-Propandiol, unter Gewinnung der Titelverbindung als einen schwach gelben Feststoff.
1H-NMR (CDCl3, ppm, TMS): 1,31 (9H, s), 1,87 (1H, m), 3,03 (4H, brs), 3,57 (2H, t, 7 = 5,9 Hz), 3,82 (4H, brs), 3,99 (3H, s), 4,38 (2H, t, J = 5,9 Hz), 6,83 (1H, dt, J = 1,5, 8,1 Hz), 6,92 (1H, dd, J = 1,5, 8,1 Hz), 6,98 (1H, dd, J = 1,5, 8,1 Hz), 7,06 (1H, dt, J = 1,5, 8,1 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,82 (2H, d, J = 8,5 Hz). - Synthesebeispiel 14 Synthese von 4-t-Butyl-N-[2-(4-formylpiperazinyl)-6-(3-hydroxypropyloxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-4-pyrimidinyl]benzolsulfonamid
- 4-t-Butyl-N-[6-(3-hydroxypropyloxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-piperazinyl-4-pyrimidinyl]-benzolsulfonamid (80 mg; 0,14 mMol), WSC HCl (61,6 mg; 0,28 Mol), N-Hydroxybenzotriazol (75,6 mg, 0,56 mMol) und Ameisensäure (6,5 mg, 0,15 mMol) wurden in Dimethylformamid-Methylchlorid (1 : 1, 1 ml) gelöst. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen, mit Salzsäure angesäuert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und verdampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Chloroform : Methanol = 15 : 1) gereinigt, unter Gewinnung von 20 mg (Ausbeute 23,8%) der Titelverbindung als ein schwach gelbes Öl.
1H-NMR (CDCl3, ppm, TMS): 1,33 (9H, s), 1,82–1,95 (2H, m), 3,29 (2H, t, J = 4,9 Hz), 3,47 (2H, t, J = 4,9 Hz), 3,53–3,78 (6H, m), 4,01 (3H, s), 4,41 (2H, t, J = 6,1 Hz), 6,82–7,11 (4H, m), 7,47 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,86 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,10 (1H, s) - Beispiel 12 Synthese von 3-[6-(4-t-Butylphenylsulfonylamino)-2-(4-formylpiperazinyl)-5-(2-methoxyphenoxy)-4-pyrimidinyloxy]-propionsäure
- Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde wiederholt durch Verwendung von 4-t-Butyl-N-[2-(4-formylpiperazinyl)-6-(3-hydroxypropyloxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-4-pyrimidinyl]benzolsulfonamid unter Gewinnung der Titelverbindung als einen schwach gelben Feststoff.
1H-NMR (CDCl3, ppm, TMS): 1,31 (9H, s), 2,78 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,27 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,41 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,67–3,79 (4H, m), 4,04 (3H, s), 4,37 (2H, t, J = 6,6 Hz), 6,73 (1H, dd, J = 1,5, 8,0 Hz), 6,86 (1H, dt, J = 1,5, 8,0 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 1,5, 8,0 Hz), 7,10 (1H, dt, J = 1,5, 8,0 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,81 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,01 (1H, s) - Beispiel 13 Synthese von N-(2-Isopropylphenyl)-3-[6-(4-t-butylphenylsulfonylamino)-2-(4-formylpiperazinyl)-5-(2-methoxyphenoxy)-4-pyrimidinyloxy]-propionamid
- Das in Beispiel 2 beschriebene Verfahren wurde wiederholt durch Verwendung von 3-[6-(4-t-Butylphenylsulfonylamino)-2-(4-formylpiperazinyl)-5-(2-methoxyphenoxy)-4-pyrimidinyloxy]propionsäure und 2-Isopropylanilin, unter Gewinnung der Titelverbindung als einen farblosen Feststoff.
1H-NMR (CDCl3, ppm, TMS): 1,10 (6H, d, J = 7,1 Hz), 1,32 (9H, s), 2,77 (2H, t, J = 5,7 Hz), 2,89 (1H, Sep, J = 7,1 Hz), 3,26 (2H, brs), 3,45 (2H, brs), 3,57–3,79 (4H, br), 3,94 (3H, s), 4,68 (2H, t, J = 5,7 Hz), 6,68 (1H, m), 6,82–7,29 (7H, m), 7,46 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,82 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,09 (1H, s) - Synthesebeispiel 15 Synthese von 4-t-Butyl-N-[2-(4-t-butoxycarbonylpiperazinyl)-6-(3-hydroxypropyloxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-4-pyrimidinyl]benzolsulfonamid
- 4-t-Butyl-N-[6-(3-hydroxypropyloxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-piperazinyl-4-pyrimidinyl]-benzolsulfonamid (55 mg; 0,096 mMol) wurde in Chloroform (2 ml) gelöst. N,N-Dimethylaminopyridin (1,5 mg; 0,01 mMol) und Di-t-butyldicarbonat (21,8 mg; 0,1 mMol) wurden zu der Lösung gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Chloroform : Methanol = 10 : 1) gereinigt, unter Gewinnung von 61 mg (Ausbeute 94%) der Titelverbindung als ein schwach gelbes Öl.
1H-NMR (CDCl3, ppm, TMS): 1,33 (9H, s), 1,48 (9H, s), 1,86–1,94 (2H, m), 3,35 (4H, brs), 3,52–3,61 (6H, m), 4,01 (3H, s), 4,42 (2H, t, J = 6,1 Hz), 6,84 (1H, dt, J = 1,7, 8,1 Hz), 6,95 (1H, dd, J = 1,7, 8,1 Hz), 6,99 (1H, dd, J = 1,7, 8,1 Hz), 7,08 (1H, dt, J = 1,7, 8,1 Hz), 7,47 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,86 (2H, d, J = 8,5 Hz)
IR(KBr)cm–1: 3020, 2401, 1522, 1212, 1047 - Beispiel 14 Synthese von 3-[2-(4-t-Butoxycarbonyl-piperazinyl)-6-(4-t-butylphenyl-sulfonylamino)-5-(2-methoxyphenoxy)-4-pyrimidinyloxy]propionsäure
- Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde wiederholt durch Verwendung von 4-t-Butyl-N-[2-(4-t-butoxycarbonylpiperazinyl)-6-(3-hydroxypropyloxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-4-pyrinüdinyl]-benzolsulfonamid, unter Gewinnung der Titelverbindung als ein schwach gelbes Öl.
1H-NMR (CDCl3, ppm, TMS): 1,33 (9H, s), 1,48 (9H, s), 2,75 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,34 (4H, brs), 3,56 (4H, brs), 4,01 (3H, s), 4,53 (2H, t, J = 6,4 Hz), 6,82 (1H, t, J = 7,1 Hz), 6,94–7,06 (3H, m), 7,46 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,85 (2H, d, J = 8,8 Hz) - Beispiel 15 Synthese von N-(2-Isopropylphenyl)-3-[2-(4-t-butoxycarbonylpiperazinyl)-6-(4-t-butylphenylsulfonylamino)-5-(2-methoxyphenoxy)-4-pyrimidinyloxy]-propionanüd
- Das in Beispiel 2 beschriebene Verfahren wurde wiederholt durch Verwendung von 3-[2-(4-t-Butoxycarbonylpiperazinyl)-6-(4-t-butyl-phenylsulfonylamino)-5-(2-methoxyphenoxy)-4-pyrimidinyloxy]-propionsäure und 2-Isopropylanilin, unter Gewinnung der Titelverbindung als ein schwach gelbes Öl.
1H-NMR (CDCl3, ppm, TMS): 1,10 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,33 (9H, s), 1,48 (9H, s), 2,77 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,89 (1H, Sep, J = 6,8 HZ), 3,33 (4H, brs), 3,58 (4H, brs), 3,92 (3H, s), 4,67 (2H, t, J = 6,4 Hz), 6,69 (1H, m), 6,89–7,25 (7H, m), 7,45 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,83 (2H, d, J = 8,3 Hz) - Beispiel 16 Synthese von N-(1-Phenylethyl)-[6-(4-t-butylphenylsulfonylamino)-2-(4-formylpiperazinyl)-5-(2-methoxyphenoxy)-4-pyrimidinyloxy]-acetamid
- N-(1-Phenylethyl)-hydroxyacetamid (50 mg, 0,3 mMol) wurde in Dimethylsulfoxid (0,56 ml) gelöst. Natrium (11,5 mg; 0,5 mMol) wurde zu der Lösung gegeben und das erhaltene Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. 4-t-Butyl-N-[6-chlor-2-(4-formylpiperazinyl)-5-(2-methoxyphenoxy)-4-pyrimidinyl]benzolsulfonamid (56 mg; 0,1 mMol) wurde dazugegeben und das erhaltene Gemisch wurde eine Stunde bei 120°C gerührt, dann in Wasser gegossen, mit Salzsäure angesäuert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Das Extrahierte wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Chloroform : Methanol = 20 : 1) gereinigt, unter Gewinnung von 23,8 mg (Ausbeute 34%) der Titelverbindung als ein schwach gelbes Öl.
1H-NMR (CDCl3, ppm, TMS): 1,18 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,22 (9H, s), 3,04–3,12 (2H, m), 3,26– 3,35 (2H, m), 3,37–3,49 (4H, m), 3,80 (3H, s), 4,58 (2H, s), 4,97 (1H, m), 6,63–6,73 (2H, m), 6,84 (1H, dd, J = 1,5, 7,8 Hz), 6,89–6,98 (3H, m), 7,03–7,11 (3H, m), 7,39 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,77 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,96 (1H, s). - Beispiel 17 Synthese von N-(2-Ethylphenyl)-3-[6-(4-t-butylphenylsulfonylamino)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-morpholino-4-pyrimidinyloxy]propionamid
- Das in Beispiel 2 beschriebene Verfahren wurde wiederholt durch Verwendung von 3-[6-(4-t-Butylphenylsulfonylamino)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-morpholino-4-pyrimidinyloxy]propionsäure und 2-Ethylanilin, unter Gewinnung der Titelverbindung als ein farbloses Öl.
1H-NMR CDCl3, ppm, TMS): 1,08 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,32 (9H, s), 2,41 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,74 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3,60 (8H, m), 3,88 (3H, s), 4,64 (2H, t, J = 5,7 Hz), 6,66 (1H, m), 6,85–6,94 (2H, m), 7,14–7,26 (4H, m), 7,44 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,59 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,82 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,65 (1H, brs)
IR(KBr)cm–1: 2970, 1670, 1615, 1560, 1500, 1440, 1340, 1250, 1170, 1110, 1080, 750 - Beispiel 18 Synthese von N-(2,6-Dimethylphenyl)-3-[6-(4-t-butylphenylsulfonylamino)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-morpholin-4-pyrimidinyloxy]propionamid
- Das in Beispiel 3 beschriebene Verfahren wurde wiederholt durch Verwendung von 3-[6-(4-t-Butylphenylsulfonylamino)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-morpholino-4-pyrimidinyloxy]propionsäure und 2,6-Dimethylanilin, unter Gewinnung der Titelverbindung als ein farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3, ppm, TMS): 1,33 (9H, s), 2,02 (6H, s), 2,71 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3,65 (8H, m), 3,67 (3H, s), 4,61 (2H, t, J = 5,7 Hz), 6,67–6,73 (2H, m), 6,81–6,85 (2H, m), 6,88–7,09 (3H, m), 7,45 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,85 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,45 (1H, brs)
IR(KBr)cm–1: 2965, 1670, 1595, 1565, 1500, 1440, 1335, 1250, 1170, 1115, 1085, 760 - Beispiel 19 Synthese von N-(2-Methoxyphenyl)-3-[6-(4-t-butylphenylsulfonylamino)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-morpholino-4-pyrimidinyloxy]propionamid
- Das in Beispiel 2 beschriebene Verfahren wurde wiederholt durch Verwendung von 3-[6-(4-t-Butylphenylsulfonylamino)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-morpholino-4-pyridmidinyloxy]propionsäure und 2-Methoxyanilin, unter Gewinnung der Titelverbindung als ein farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3, ppm, TMS): 1,29 (9H, s), 2,40 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,56 (8H, m), 3,70 (3H, s), 3,93 (3H, s), 4,62 (2H, t, J = 6,1 Hz), 6,55 (1H, m), 6,78 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,80–7,01 (5H, m), 7,31 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,78 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,83 (1H, m), 8,28 (1H, d, J = 7,8 Hz)
IR(KBr)cm–1: 2965, 1685, 1600, 1560, 1500, 1440, 1335, 1250, 1170, 1115, 1085, 750 - Beispiel 20 Synthese von N-(4-Isopropylphenyl)-3-[6-(4-t-butylphenylsulfonylamino)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-morpholino-4-pyrimidinyloxy]propionamid
- Das in Beispiel 2 beschriebene Verfahren wurde wiederholt durch Verwendung von 3-[6-(4-t-Butylphenylsulfonylamino)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-morpholino-4-pyrimidinyloxy]propionsäure und 4-Isopropylanilin, unter Gewinnung dabei der Titelverbindung als ein farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3, ppm, TMS): 1,22 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,32 (9H, s), 2,66 (2H, t, J = 5,9 Hz), 2,86 (1H, Sep, J = 6,8 Hz), 3,50–3,65 (8H, m), 3,86 (3H, s), 4,59 (2H, t, J = 5,9 Hz), 6,63 (1H, dt, J = 7,7, 1,5 Hz), 6,81–6,98 (3H, m), 7,11 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,43 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,82 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,71 (1H, brs)
IR(KBr)cm–1: 2960, 1690, 1615, 1560, 1495, 1440, 1340, 1250, 1170, 1110, 1085, 750 - Beispiel 21 Synthese von N-(3-Isopropylphenyl)-3-[6-(4-t-butylphenylsulfonylamino)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-morpholino-4-pyrimidinyloxy]propionamid
- Das in Beispiel 2 beschriebene Verfahren wurde wiederholt durch Verwendung von 3-[6-(4-t-Butylphenylsulfonylamino)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-morpholino-4-pyrimidinyloxy]propionsäure und 3-Isopropylanilid, unter Gewinnung der Titelverbindung als ein farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3, ppm, TMS): 1,21 (6H, d, J = 7,1 Hz), 1,32 (9H, s), 2,69 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,84 (1H, Sep, J = 7,1 Hz), 3,50–3,65 (8H, m), 3,93 (3H, s), 4,62 (2H, t, J = 6,0 Hz), 6,64 (1H, dt, J = 7,6, 1,5 Hz), 6,85–7,01 (4H, m), 7,14–7,22 (2H, m), 7,30 (1H, brs), 7,43 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,82 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,72 (1H, brs)
IR(KBr)cm–1: 2965, 1700, 1615, 1560, 1495, 1440, 1340, 1250, 1170, 1115, 1085, 755 - Beispiel 22 (Bezugsbeispiel) Synthese von 3-[6-(4-t-Butylphenylsulfonylamino)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-morpholino-4-pyrimidinyloxy]propionsäuremethylester
- Methanol (0,5 ml) und konzentrierte Schwefelsäure (2 Tropfen) wurden zu 3-[6-(4-t-Butylphenylsulfonylamino)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-morpholino-4-pyrimidinyloxy]propionsäure (50 mg) gegeben und das Gemisch wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann in Wasser gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch präparative Kieselgeldünnschichtchromatographie (Chloroform-Methanol (30 : 1)) gereinigt unter Gewinnung von 46 mg (Ausbeute 90%) der Titelverbindung als ein farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3, ppm, TMS): 1,32 (9H, s), 2,71 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,62 (3H, s), 3,52–3,69 (8H, m), 4,02 (3H, s), 4,54 (2H, t, J = 6,4 Hz), 6,84 (1H, ddd, J = 8,1, 7,3, 1,5 Hz), 6,99 (1H, dd, J = 8,1, 1,5 Hz), 7,00 (1H, dd, J = 8,1, 1,5 Hz), 7,08 (1H, ddd, J = 8,1, 7,3, 1,5 Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,84 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,70 (1 H, brs)
IR(KBr)cm–1: 2965, 1740, 1615, 1560, 1500, 1440, 1340, 1250, 1170, 1115, 1085, 750 - Beispiel 23 (Bezugsbeispiel) Synthese von 3-[6-(4-t-Butylphenylsulfonylamino)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-morpholino-4-pyrimidinyloxy]propionsäurebenzylester
- Das in Beispiel 22 beschriebene Verfahren wurde wiederholt durch Verwendung von 3-[6-(4-t-Butylphenylsulfonylamino)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-morpholino-4-pyrimidinyloxy]propionsäure und Benzylalkohol, unter Gewinnung der Titelverbindung als ein farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3, ppm, TMS): 1,32 (9H, s), 2,75 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,62 (3H, s), 3,50–3,65 (8H, m), 4,01 (3H, s), 4,56 (2H, t, J = 6,4 Hz), 5,04 (2H, s), 6,80 (1H, ddd, J = 8,1, 7,3, 1,5 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 8,3, 1,5 Hz), 6,98 (1H, dd, J = 8,1, 1,5 Hz), 7,06 (1H, ddd, J = 8,3, 7,3, 1,5 Hz), 7,30 (5H, m), 7,44 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,84 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,70 (1H, brs)
IR(KBr)cm–1: 2965, 1740, 1595, 1500, 1440, 1340, 1250, 1170, 1110, 1085, 750 - Testbeispiel 1
- Endothelinbindungsinhibierungsversuch
- Zubereitung von rohen Rezeptormembranproben (ETA) für Glattmuskeln von Schweinethoraxaorta:
- Schweinethoraxaorta, die von dem Fettgewebe abgetrennt wurde und dann Endothelium mit Gaze entfernt wurde, wurde in Scheiben geschnitten bzw. zerkleinert und dann in dem Dreifachen des Volumens von Tris-HCl-Puffer (pH 7,4) (Puffer A), enthaltend 0,25 M Saccharose, 3 mM Ethylendiamintetraes sigsäure, 5 μg/ml Aprotinin, 10 μg/ml Pepstatin A, 10 μg/ml Leupeptin und 0,1 μM p-Amidinophenylmethansulfonylfluorid, homogenisiert. Nach Zentrifugierung für 30 Minuten bei 1000 × g wurde der Überstand 30 Minuten bei 100 000 × g weiter zentrifugiert. Die Pellets wurden in Puffer A suspendiert und bei 30 Minuten bei 100 000 × g rezentrifugiert. Die Pellets wurden in Puffer A suspendiert und die Suspension wurde bei –80°C gelagert.
- 125I-Endothelin-1-Bindungsassay:
- Die so erhaltene Membranprobe (1 μl) wurde zusammen mit 125I-Endothelin-1 (2 × 10–11 M) und verschiedenen Konzentrationen der Verbindungen 2 Stunden bei 25°C in 250 μl Gesamtvolumen 50 mM Tris-HCl-Puffer (pH 7,4), enthaltend 0,5% Rinderserum Albumin, inkubiert. Das inkubierte Gemisch wurde durch Verwendung von HVPP-Filtern (Porengröße 0,45 μm, Produkt von Millipore) filtriert. Die Filter wurden mit kaltem Puffer A viermal gewaschen und dann mit einem Gamma-Zähler (Aroka Autowell Gamma System ARC-251) gemessen.
- Herstellung von rohen Rezeptormembranproben (ETB) aus Rattenhirn und Assay von 125I-Endothelin-1:
- Rattenhirngewebe wurde in Scheiben geschnitten und eine rohe Rezeptormembranprobe wurde in einer ähnlichen Weise zu jener, die in dem vorstehenden Fall von Schweinethoraxaorta verwendet wurde, zubereitet. Auch 125I-Endothelin-1-Assay wurde in der gleichen Weise, wie vorstehend beschrieben ausgeführt.
- Die Ergebnisse des so ausgeführten Endothelinbindungsinhibierungsversuchs für jeden der zwei Rezeptoren, werden in Tabelle 2 gezeigt.
- Tabelle 3
- Industrielle Anwendbarkeit
- Die erfindungsgemäßen neuen Pyrimidinderivate (1) zeigen starke bindungsinhibitorische Wirkung gegen Endothelin mit sehr starken vasokonstruktivem Effekt. Deshalb sind die Verbindungen als Heilmittel für verschiedene Endothelin verwandte Erkrankungen, einschließlich Herzerkrankungen, wie ischämischer Herzinfarkt, Herzstauungsinsuffizien, Arrhythmie und instabile Angina; Luftwegserkrankungen, wie Asthma; Hypertonie, wie pulmonaler Hochdruck und renaler Hochdruck; Unterfunktionen von Organen, die in Verbindung mit Operation oder Transplantation auftreten können; wie subarachnoider Hämorrhagie, post-PTCA-Rekonstriktion; Kreislauferkrankungen, wie Vasospasmus; Nierenkrankheiten, wie akutes und chronisches Nierenversagen; Erkrankungen, die von vaskulärer Läsion begleitet sind, wie Diabetes und Hyperlipidämie; Arteriosklerose; Lebererkrankungen, wie durch Alkohol induzierte Leberstörungen; gastrointestinale Störungen, wie jene der Magenschleimhaut; andere Knochenerkrankungen; Prostatahypertrophie; und Harnstörungen wirksam.
Claims (10)
- Pyrimidinderivat der nachstehenden Formel (1) oder ein Salz des Derivats:worin R1 eine Hydroxylgruppe oder -NR2R3 wiedergibt, X ein Sauerstoffatom oder N-R4 wiedergibt, m 2 oder 3 ist und n 1 oder 2 ist (worin R2 ein Wasserstoffatom wiedergibt und R3 eine Phenylgruppe, die einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe von C1-C6-Alkylgruppen, C1-C6-Alkoxygruppen und Halogenatomen, aufweisen kann, eine Aralkylgruppe, ausgewählt aus der Gruppe von Phenylalkylgruppen, Naphthylalkylgruppen, Biphenylalkylgruppen und Indanylgruppen, wobei die Aralkylgruppe einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe von Hydroxy-, C1-C6-Alkyl-, C1-C6-Alkoxy-, C1-C3-Alkylendioxy-, Halogen-, Nitro-, Trifluormethyl- und Cyanogruppen, aufweisen kann oder eine heterocyclische Gruppe, ausgewählt aus der Gruppe von Furylgruppen, Thienylgruppen, Pyrazolylgruppen, Thiazolylgruppen, Thiadiazolylgruppen, Imidazolylgruppen, Pyridylgruppen, Pyrimidinylgruppen und Pyrazinylgruppen, wobei die heterocyclische Gruppe einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe von C1-C6-Alkylgruppen, C1-C6-Alkoxylgruppen, C1-C6-Halogenalkylgruppen oder Halogenatomen, aufweisen kann, wiedergibt. R4 eine lineare, verzweigte oder cyclische C1-C6-Alkylgruppe, eine Phenylgruppe, eine Formylgruppe oder eine C2-C7-Alkoxycarbonylgruppe wiedergibt).
- Arzneimittel, enthaltend als Wirkstoff das wie in Anspruch 1 beschriebene Pyrimidinderivat oder ein Salz des Derivats.
- Arzneimittel nach Anspruch 2, das für die Verhinderung oder Behandlung einer durch Endothelin induzierten Erkrankung verwendbar ist.
- Arzneimittel nach Anspruch 3, wobei die durch Endothelin induzierte Erkrankung eine Kreislauferkrankung ist.
- Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend das wie in Anspruch 1 beschriebene Pyrimidinderivat oder ein Salz des Derivats und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
- Verwendung der in wie Anspruch 1 beschriebenen Verbindung oder eines Salzes der Verbindung als Arzneimittel.
- Verwendung nach Anspruch 6, wobei das Arzneimittel als ein Mittel zur Prävention oder Behandlung einer durch Endothelin induzierten Erkrankung dient.
- Verwendung wie in Anspruch 7 beschrieben, wobei die durch Endothelin induzierte Erkrankung eine Kreislauferkrankung ist.
- Verwendung eines wie in Anspruch 1 definierten Pyrimidinderivats oder eines Salzes davon für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prävention von durch Endothelin induzierten Erkrankungen.
- Verwendung nach Anspruch 9, wobei die durch Endothelin induzierte Erkrankung eine Kreislauferkrankung ist.
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