WO1997009318A1 - Derives de la pyrimidine - Google Patents

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WO1997009318A1
WO1997009318A1 PCT/JP1996/002494 JP9602494W WO9709318A1 WO 1997009318 A1 WO1997009318 A1 WO 1997009318A1 JP 9602494 W JP9602494 W JP 9602494W WO 9709318 A1 WO9709318 A1 WO 9709318A1
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methoxyphenoxy
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substituent
butyl
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Mitsuteru Hirata
Takeo Deushi
Yoshio Takahashi
Masahiro Tamura
Takeshi Ohshima
Toshiaki Oda
Tetsuya Ishikawa
Hiroyuki Sonoki
Masami Shiratsuchi
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Kowa Co., Ltd.
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the present invention relates to a novel pyrimidine derivative or a salt thereof, and a medicament containing the same as an active ingredient.
  • Endothelin which has a strong vasoconstrictor and blood pressure increasing effect, is used in heart diseases such as ischemic myocardial infarction, congestive heart failure, arrhythmia, unstable angina; airway diseases such as asthma; hypertension such as pulmonary hypertension and renal hypertension Impaired organ function during organ surgery or transplantation; circulatory diseases such as subarachnoid hemorrhage, restenosis after PTCA, vasospasm; renal diseases such as acute and chronic renal failure; diabetes, hyperlipidemia Diseases associated with vascular disorders such as sclerosis; arteriosclerosis; liver diseases such as alcoholic liver disorders; gastrointestinal disorders such as gastric mucosal disorders; other bone diseases, benign prostatic hyperplasia, dysuria [Latest Medicine, 94, 335-431 (1994), History of Medicine, 1668, 675—692, (1994), History of Medicine, 1 7 0, 35 7, (1 9 9 4)].
  • heart diseases such as ischemic myocardial infarction, congestive heart failure,
  • an object of the present invention is to find a compound having a potent endoselin antagonism, and to provide a drug containing the compound as an active ingredient. Disclosure of the invention
  • pyrimidine derivatives represented by the following general formula (1) and salts thereof have excellent endocerin antagonism, and are represented by therapeutic agents for cardiovascular disorders.
  • the present inventors have found that the present invention is useful as a medicament, and have completed the present invention.
  • R 1 represents a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a phenyloxy group which may have a substituent, an aralkyloxy group which may have a substituent or —NR 2 R 3 , and X represents an oxygen atom.
  • n represents an atomic or n-R 4, m represents 2 or 3, n has in shows the 1 or 2 (wherein, R 2 or R 3 are the same or different and represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, a substituent Tei R represents a lower alkyl group which may be substituted, a phenyl group which may have a substituent, an aralkyl group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent; Represents an alkyl group, a phenyl group, a formyl group or a lower alkoxycarbonyl group)] Or a salt thereof.
  • the present invention also provides a medicament comprising a pyrimidine derivative represented by the general formula (1) or a salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the pyrimidine derivative represented by the general formula (1) or a salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the present invention further provides use of the pyrimidine derivative represented by the general formula (1) or a salt thereof as a medicament.
  • the present invention provides a method for treating and preventing a disease caused by the action of endocerin, which comprises administering to a patient an effective amount of a pyrimidine derivative represented by the general formula (1) or a salt thereof. It is. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
  • lower refers to those having 1 to 6 carbon atoms.
  • examples of the lower alkoxy group represented by R 1 include a straight-chain, branched-chain or cyclic alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and specific examples thereof include a methoxy group, an ethoxy group, n-propoxy, isopropoxy, 'n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentoxy, n-hexyloxy, cyclopropyloxy, cyclopentyloxy And cyclohexyloxy groups.
  • the phenyloxy group which may have a substituent represented by R 1 includes an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms or a phenyloxy group which may be substituted with a halogen atom. Specific examples thereof include methylphenyl, ethylphenyl, isopropylphenyl, methoxyphenyl, ethoxydiphenyl, chlorophenyl, bromophenyl, and fluorophenyl. And the like.
  • the aralkyloxy group which may have a substituent represented by R 1 includes a hydroxy group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and a carbon atom having 1 to 3 carbon atoms.
  • alkyl group of the aralkyloxy group examples include an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and these aralkyloxy groups may be substituted with 1 to 3 substituents. Further, this substituent may be substituted on either the aryl or the alkyl moiety.
  • examples of the alkyl group portion include a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Specific examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl, cyclopropyl Group, cyclopentyl group, cyclohexyl group and the like.
  • Examples of the substituent that can be substituted on the alkyl group include a hydroxyl group and a halogen atom, and one or more of these may be substituted with one to three in total.
  • Specific examples of the alkyl group which may have a substituent include a chloroethyl group, a bromoethyl group, a chloropropyl group, a bromopropyl group, a chlorobutyl group, a bromobutyl group, a hydroxyethyl group, and a hydroxypropyl ⁇ -pill group. , A hydroxybutyl group and a chlorohydroquinpropyl group.
  • the phenyl group which may have a substituent represented by R 2 or R 3 includes an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms or a halogeno group.
  • examples thereof include a phenyl group which may be substituted with an atom.
  • Specific examples include a methylphenyl group, an ethylphenyl group, an isopropylphenyl group, a methoxyphenyl group, an ethoxyphenyl group, a chlorophenyl group, a bromophenyl group, And a fluorophenyl group.
  • the aralkyl group which may have a substituent represented by R 2 or R 3 includes a hydroxyl group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, A phenylalkyl group, a naphthylalkyl group, a biphenylalkyl group, a biphenylalkyl group, an indanyl group, etc., which may be substituted by an alkylenedioxy group having 1 to 3 carbon atoms, a halogen atom, a nitro group, a trifluoromethyl group or a cyano group.
  • alkyl group of the aralkyl group examples include an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and these aralkyl groups may be substituted with 1 to 3 substituents. Further, this substituent may be substituted on any of the aryl group and the alkyl group.
  • Specific examples of the aralkyl group which may have a substituent include a chlorine atom, a fluorine atom, a methoxy group, an ethoxy group, a methyl group, an ethyl group, a nitro group, a cyano group and a trifluoromethyl group.
  • a benzyl group, a phenyl group, a phenylpropyl group, a naphthylmethyl group, a naphthylethyl group, a biphenylmethyl group, and an indane-11-yl group which may be substituted with one to three groups selected from
  • the heterocyclic group which may have a substituent represented by R 2 or R 3 includes an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and a C 1 to 6 carbon atom.
  • Examples include a furyl group, a phenyl group, a benzoyl group, a thiazolyl group, a thiadiazolyl group, an imidazolyl group, a pyridyl group, a pyrimidinyl group, and a virazinyl group which may be substituted with a haloalkyl group or a halogen atom.
  • examples thereof include a methyl group, an ethyl group, a methoxy group, an ethoxy group, a furyl group which may be substituted by a group selected from a chlorine atom, a fluorine atom and a trifluoromethyl group, a cyenyl group, a pyrazolyl group, and a thiazolyl group.
  • a group selected from a chlorine atom, a fluorine atom and a trifluoromethyl group a cyenyl group, a pyrazolyl group, and a thiazolyl group.
  • examples of the lower alkyl group represented by R 4 include a straight-chain, branched-chain or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • Specific examples include a methyl group, an ethyl group, and an n-propyl group.
  • Examples of the lower alkoxycarbonyl group include a straight-chain or branched-chain alkoxycarbonyl group having a total of 2 to 7 carbon atoms, and specific examples thereof include a methoxycarbonyl group, an ethoxyquincarbonyl group, and a tert-butoxycarbonyl group. Is mentioned.
  • the salt of the compound (1) of the present invention is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt; mineral salts such as hydrochloride and sulfate; acetate, oxalate, citrate and the like No Alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; 1,8-diazabicyclo [5.4.0] pentadec-7-ene (DBU ) Salts and other organic base salts.
  • mineral salts such as hydrochloride and sulfate
  • Alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt
  • alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt
  • the compound (1) of the present invention includes both hydrates and solvates.
  • the compound (1) of the present invention can be produced, for example, according to the following reaction formula.
  • R 2 , R 3 , X, m and n are the same as defined above, and R la is a lower alkoxy group in R 1, an optionally substituted fuunyloxy group, Represents an optionally substituted aralkyloxy group.
  • the compound (3) is obtained by reacting the compound (2) with urea, and then the compound (4) is obtained by reacting the compound (2) with phosphorus oxychloride. This is reacted with 4-t-butylbenzenesulfonamide potassium to form a common intermediate compound.
  • reaction up to (5) can be carried out by known means.
  • Compound (6) is obtained by reacting compound (5) with a cyclic amine compound without solvent or in a solvent such as N, N-dimethylformamide (DMF) or dimethylsulfoxide (DMSO).
  • a base such as sodium, sodium hydride, potassium hydride, potassium hydride, potassium tert-butoxide, potassium carbonate, or the like may be present in the solvent.
  • the compound (1a) of the present invention can be obtained by oxidizing the compound (7) using an oxidizing agent such as (PDC), chromic acid represented by Dijons reagent, ruthenium chloride-sodium periodate, or the like.
  • PDC oxidizing agent
  • chromic acid represented by Dijons reagent
  • ruthenium chloride-sodium periodate or the like.
  • a method using a dehydrating condensing agent such as dicyclohexylcarbodiimide (DCC) or 1- (3-dimethylaminopropyl) -13-ethylcarbodiimide (WSC).
  • C a method in which a dehydrating condensing agent is used to generate the active ester (phenyl ester such as paranitrophenyl ester, N-hydroxybenzotriazole ester, N-hydroxysuccinimide ester, etc.).
  • a dehydrating condensing agent such as dicyclohexylcarbodiimide (DCC) or 1- (3-dimethylaminopropyl) -13-ethylcarbodiimide (WSC).
  • a dehydrating condensing agent is used to generate the active ester (phenyl ester such as paranitrophenyl ester, N-hydroxybenzotriazole ester, N-hydroxysuccinimide ester, etc.).
  • the compound of the present invention (1c) can be obtained by amidating the compound of the present invention (1a).
  • the pyrimidine derivative (1) or a salt thereof according to the present invention may be added to a pharmaceutical composition, for example, a solid, semi-solid, liquid or the like by various methods for oral administration by adding a pharmaceutically acceptable inorganic or organic carrier by a conventional method. Or parenteral administration.
  • Formulations for oral administration include tablets, pills, granules, soft and hard capsules, powders, fine granules, powders, emulsions, syrups, pellets, elixirs, etc. .
  • Formulations for parenteral administration include injections, drops, infusions, ointments, lonely, tonics, sprays, suspensions, oils, emulsions, suppositories and the like.
  • the pharmaceutically acceptable carrier used in the pharmaceutical composition of the present invention may be any carrier required for preparing these preparations. Examples thereof include a surfactant, an excipient, a coloring agent, and a coloring agent. Flavors, preservatives, stabilizers, buffers, suspending agents, isotonic agents and the like can be used as appropriate.
  • the daily dose of the pyrimidine derivative (1) or a salt thereof varies depending on the type, the type of disease to be treated or prevented, the administration method, the age of the patient, the patient's condition, the treatment time, etc.
  • 0.01 S OmgZkg, particularly 0.1 to 1 OmgZkg is preferably administered subcutaneously, intravenously, intramuscularly or rectally.
  • IR KBr m— 1 3210, 2965, 1720, 1615, 1560, 1500, 1440, 1250, 1170,
  • IRCKBr ⁇ " 1 : 2965, 1670, 1615, 1560, 1520, 1500, 1440, 1340, 1250,
  • Example 6 3-[6-(4-t-butylphenylsulfonylamino)-2-(4-isopropylpropylperazinyl) 1-5-(2-methoxyphenoxy) 1-1-pyrimidinyloxy] pro Synthesis of Pionic Acid 4-I-tert-butyl-N— [6- (3-Hydroxypropyloxy) .I-2- (4-Isopropylpiperazinyl) -1-5- (2-Methoxyphenoxy) -1-4-Pyrimidinyl] benzenesulfonamido To give the title compound in the same manner as in Example 1.
  • Example 10 13- [6- (4-t-butylphenylsulfonylamino) -1 51- (2-methoxyphenoxy) 1-2- (4-methylhomopiperazinyl) -14-pyrimidinyloxy] pro Synthesis of Pionic Acid 4-t-Phtyl-N- [6- (3-hydroxypropyloxy) -5- (2-Methoxyphenoxy) 1-2- (4-Methylhomopiperazinyl) -14-Pyrimidini The title compound was obtained from benzenesulfonamide in the same manner as in Example 1.
  • Example 17 7 N- (2-Ethylphenyl) — 3— [6— (4 -t-butylphenylsulfonylamino)-1 —— (2-Methoxyphenoxy) 1-2-Morholino-1 4-Pyrimidinyloxy] propionami Synthesis of 3- (6- (4-t-butylphenylsulfonylamino) -1-5- (2-methoxyphenoxy) -12-morpholino 4-pyrimidinyloxy]
  • Example 2 from propionic acid and 2-ethylaniline The title compound was obtained as a colorless oil in the same manner as in.
  • IR (KBr) cnr ' 2970, 1670, 1615, 1560, 1500, 1440, 1340, 1250, 1170, 1110, 1080, 750
  • Example 1 9 N- (2-Methoxyphenyl) 1-3- [6- (4-t-butylphenylsulfonylamino) -15- (2-Methoxyphenyl) 1-2-morpholinol 4-pyrimidinyloxy] propionami 3- (6- (4-t-butylphenylsulfonylamino) 15- (2-methoxyphenoxy) 1-2-morpholino 4-pyrimidinyloxy]
  • Example from propionic acid and 2-methoxyaniline In the same manner as in 2, the title compound was obtained as a colorless oil.
  • IR (KBr) cm— 1 2960, 1690, 1615, 1560, 1495, 1440, 1340, 1250, 1170, 1110, 1085, 750
  • Example 2 from propionic acid and 3-isopropylylaniline. In a similar manner, the title compound was obtained as a colorless oil.
  • IR (KBr) cm— 1 2965, 1740, 1595, 1500, 1440, 1340, 1250, 1170, 1110,
  • the thoracic aorta is dissected free from adipose tissue, the endothelium is separated with gauze, cut finely, and then tripled in 0.25 M sucrose, 3 mM ethylenediaminetetraacetic acid, 5 ag / mf , 10 ⁇ ⁇ ⁇
  • Tris-HCl buffer ( ⁇ 7.4) (buffer ⁇ ) containing 10 g ZmSr diptin and 0.1 ⁇ paramidinophenylmethanesulfonyl fluoride was added and homogenized. After centrifugation at 10,000 X g for 30 minutes, the supernatant is further centrifuged at 100,000 X g for 30 minutes, and the precipitate is suspended in buffer A. Centrifuged at 00 xg for 30 minutes. The resulting precipitate was suspended in buffer A and stored at -80 ° C.
  • a crude receptor membrane specimen was prepared in the same manner as in the case of the porcine thoracic aorta.
  • the 125 I-end serine-1 binding assay was also performed in the same manner as described above.
  • Table 2 shows the results of the endoselin binding inhibition experiment for both receptors performed by the above method.
  • the novel pyrimidine derivative (1) of the present invention has a strong binding inhibitory activity on endoselin, which has a very strong vasoconstrictive action. Therefore, various diseases involving endothelin, that is, heart diseases such as ischemic myocardial infarction, congestive heart failure, arrhythmia and unstable angina; airway diseases such as asthma; hypertension such as pulmonary hypertension and renal hypertension; Organ dysfunction during organ surgery or transplantation; subarachnoid hemorrhage, restenosis after PTCA, circulatory disease such as vasospasm; renal disease such as acute and chronic renal failure; diabetes, hyperlipidemia It is effective as a remedy for various diseases associated with vascular disorders such as arteriosclerosis; liver diseases such as alcoholic liver disease; gastrointestinal diseases such as gastric mucosal disorder; and other bone diseases, benign prostatic hyperplasia, and dysuria. .
  • heart diseases such as ischemic myocardial infarction, congestive heart failure, arrhythmia and unstable

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Description

明 細 書 ピリ ミジン誘導体 技術分野
本発明は、 新規なピリ ミジン誘導体又はその塩、 並びにこれを有効成分として 含有する医薬に関する。 背景技術
強力な血管収縮作用や血圧上昇作用を有するェンドセリンは、 虚血性心筋梗塞、 鬱血性心不全、 不整脈、 不安定狭心症等の心疾患；喘息等の気道疾患；肺高血圧、 腎性高血圧等の高血圧；臓器の手術又は移植時に起きる臓器の機能低下； クモ膜 下出血、 PTCA後の再狭窄、 血管れん縮等の循環器疾患；急性及び慢性の腎不 全等の腎疾患；糖尿病、 高脂血症等、 血管障害を伴う諸疾患；動脈硬化症；アル コール性肝障害等の肝疾患； 胃粘膜障害等の胃腸疾患；その他骨疾患、 前立腺肥 大症、 排尿障害等の原因物質と考えられている 〔最新医学， 9 4， 3 3 5 - 4 3 1 ( 1 9 94 ) 、 医学のあゆみ， 1 6 8， 6 7 5— 6 9 2， （ 1 9 9 4) 、 医学のあゆみ， 1 7 0, 35 7, ( 1 9 9 4) 〕 。
エンドセリンの種々の作用は、 エンドセリンが体内の種々の臓器において、 そ の受容体に結合することによって惹起され、 ェンドセリンによる血管収縮は少な くとも 2種類の受容体 （ETA 及び ETb 受容体） を介して引き起こされること が明らかになつてきた。 従って、 エンドセリンの両受容体への結合を阻害する化 合物は、 ェンドセリンが関与しているこれらの疾病の治療剤として有用であると 考えられ、 これまで、 エンドセリン拮抗作用を有する種々の化合物が報告されて いる 〔J. Me d. C h em. , 3 6, 2 5 8 5 ( 1 9 9 3) , Na t u r e, 3 6 5， 7 5 9, ( 1 9 9 3) . C i r c u l a t i o n, 8 8, 1 - 3 1 6 (.1 9 9 4 ) 、 最新医学， 9 4， 4 24 - 4 3 1 ( 1 9 9 4) 、 J. Me d. Ch em. , 3 7, 1 5 5 3 ( 1 9 9 4 ) . 特開平 5— 2 220 0 3号公報、 特 開平 6 - 2 1 1 8 1 0号公報、 特開平 7 - 1 7 9 7 2号公報、 特開平 8 - 9 9 9 6 1号公報〕 。
しかしながら、 充分満足の行くェンドセリン拮抗作用を有する化合物は見出さ れていないのが現状である。
従って本発明の目的は、 強力なェンドセリン拮抗作用を持つ化合物を見出し、 これを有効成分とする医薬を提供することにある。 発明の開示
斯かる実状に鑑み、 本発明者らは鋭意研究を行なった結果、 下記一般式 （ 1 ) で表わされるピリ ミジン誘導体及びその塩が優れたェンドセリン拮抗作用を有し、 循環器障害治療剤に代表される医薬として有用であることを見出し本発明を完成 した。
すなわち本発明は、 次の一般式 （ 1 )
H3C- ( 1 )
Figure imgf000004_0001
〔式中、 R 1 は水酸基、 低級アルコキシ基、 置換基を有していてもよいフエニル ォキシ基、 置換基を有していてもよいァラルキルォキシ基又は— N R 2 R 3 を示 し、 Xは酸素原子又は N— R 4 を示し、 mは 2又は 3を示し、 nは 1又は 2を示 す （ここで、 R 2 又は R 3 は同一又は異なって水素原子、 水酸基、 置換基を有し ていてもよい低級アルキル基、 置換基を有していてもよいフエニル基、 置換基を 有していてもよいァラルキル基又は置換基を有していてもよい複素環式基を示し、 R は低級アルキル基、 フヱニル基、 ホルミル基又は低級アルコキシカルボニル 基を示す） 〕 で表わされるピリ ミジン誘導体又はその塩を提供するものである。
また本発明は、 一般式 （ 1 ) で表わされるピリ ミジン誘導体又はその塩を有効 成分とする医薬を提供するものである。
また本発明は、 一般式 （ 1 ) で表されるピリ ミジン誘導体又はその塩、 及び薬 学的に許容される担体を含有する医薬組成物を提供するものである。
更に本発明は、 一般式 （ 1 ) で表わされるピリ ミジン誘導体又はその塩の医薬 としての使用を提供するものである。
更にまた、 本発明は、 一般式 （ 1 ) で表わされるピリ ミジン誘導体又はその塩 の有効量を患者に投与することを特徴とするェンドセリンの作用によって生じる 疾患の洽療 ·予防方法を提供するものである。 発明を実施するための最良の形態
本発明において 「低級」 とは炭素数 1〜6のものをいう。
—般式 （ 1 ) 中、 R 1 で示される低級アルコキシ基としては、 炭素数 1〜6の 直鎖、 分岐鎖又は環状のアルコキシ基が挙げられ、 具体例としてメ トキシ基、 ェ トキシ基、 n—プロボキシ基、 イソプロポキシ基、 ' n —ブトキシ基、 イソブトキ シ基、 s e c —ブトキシ基、 t e r t —ブトキシ基、 n—ペントキシ基、 n—へ キシルォキシ基、 シクロプロピルォキシ基、 シクロペンチルォキシ基、 シクロへ キシルォキシ基等が挙げられる。
また、 R 1 で示される置換基を有していてもよいフヱニルォキシ基としては、 炭素数 1〜 6のアルキル基、 炭素数 1〜 6のアルコキシ基又はハロゲン原子が置 換していてもよいフエニルォキシ基が挙げられ、 具体例としてメチルフヱニルォ キシ基、 ェチルフエニルォキシ基、 イソプロピルフエニルォキシ基、 メ トキシフ ェニルォキシ基、 エトキジフエニルォキン基、 クロ口フエニルォキシ基、 ブロモ フエニルォキシ基、 フルオロフェニルォキシ基等が挙げられる。
更に R 1 で示される置換基を有していてもよいァラルキルォキシ基としては、 ヒ ド oキシル基、 炭素数 1〜6のアルキル基、 炭素数 1〜6のアルコキシ基、 炭 素数 1〜3のアルキレンジォキシ基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 トリフルォロメ チル基又はシァノ基が置換していてもよいフエニルアルキルォキシ基、 ナフチル アルキルォキシ基、 ビフヱニルアルキルォキシ基、 インダニルォキシ基等が挙げ られる。 当該ァラルキルォキシ基のアルキル基としては炭素数 1〜 6のアルキル 基が挙げられ、 これらのァラルキルォキシ基には置換基が 1〜 3個置換し得る。 また、 この置換基はァリール部、 アルキル部のいずれに置換してもよい。 当該置 換基を有していてもよいァラルキルォキシ基の具体例としては、 塩素原子、 フッ 素原子、 メ トキシ基、 エトキシ基、 メチル基、 ェチル基、 ニトロ基、 シァノ基及 びトリフルォロメチル基から選ばれた 1〜3個の基が置換していてもよいべンジ ルォキシ基、 フエネチルォキシ基、 フエニルプロボキシ基、 ナフチルメ トキシ基、 ナフチルエトキシ基、 ビフエニルメ トキシ基、 インダン一 1 一ィルォキシ基等が 挙げられる。
また、 R 2 又は R 3 で示される置換基を有していてもよい低級アルキル基にお いて、 アルキル基部としては、 炭素数 1〜6の直鎖、 分岐鎮又は環状のアルキル 基が挙げられ、 具体例としてメチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピ ル基、 n—ブチル基、 イソブチル基、 s e c 一ブチル基、 t e r t—ブチル基、 n—ペンチル基、 n—へキシル基、 シクロプロピル基、 シクロペンチル基、 シク 口へキシル基等が挙げられる。 また、 当該アルキル基部に置換しうる置換基とし ては、 水酸基、 ハロゲン原子が挙げられ、 これらは、 1種又は 2種以上で合計 1 〜 3個置換していてもよい。 かかる置換基を有していてもよいアルキル基の具体 例としては、 クロ口ェチル基、 ブロモェチル基、 クロ口プロピル基、 ブロモプロ ピル基、 クロロブチル基、 ブロモブチル基、 ヒ ドロキジェチル基、 ヒ ドロキシプ πピル基、 ヒドロキシブチル基、 クロロヒドロキンプロピル基等が挙げられる。 一般式 （ 1 ) 中、 R 2 又は R 3 で示される置換基を有していてもよいフ ニル 基としては、 炭素数 1〜6のアルキル基、 炭素数 1〜6のアルコキシ基又はハロ ゲン原子が置換していてもよいフヱニル基が挙げられ、 具体例としてメチルフエ ニル基、 ェチルフエニル基、 イソプロピルフエニル基、 メ トキシフェニル基、 ェ トキシフエ二ル基、 クロ口フエ二ル基、 ブロモフエニル基、 フルオロフェニル基 等が挙げられる。
また、 R 2 又は R 3 で示される置換基を有していてもよいァラルキル基として は、 ヒ ドロキシル基、 炭素数 1〜 6のアルキル基、 炭素数 1〜 6のアルコキシ基、 炭素数 1〜 3のアルキレンジォキシ基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 トリフルォロ メチル基又はシァノ基が置換していてもよいフエニルアルキル基、 ナフチルアル キル基、 ビフエニルアルキル基、 インダニル基等が挙げられる。 当該ァラルキル 基のアルキル基としては炭素数 1〜 6のアルキル基が挙げられ、 これらのァラル キル基には置換基が 1〜 3個置換し得る。 また、 この置換基はァリール基部、 ァ ルキル基部のいずれに置換してもよい。 当該置換基を有していてもよいァラルキ ル基の具体例としては、 塩素原子、 フッ素原子、 メ トキシ基、 エトキシ基、 メチ ル基、 ェチル基、 ニトロ基、 シァノ基及びトリフルォロメチル基から選ばれた 1 〜 3個の基が置 ¾ していてもよいべンジル基、 フヱネチル基、 フヱニルプロピル 基、 ナフチルメチル基、 ナフチルェチル基、 ビフエニルメチル基、 インダン— 1 一ィル基等が挙げられる。
更に、 R 2 又は R 3 で示される置換基を有していてもよい複素環式基としては、 炭素数 1〜 6のアルキル基、 炭素数 1〜6のアルコキシ基、 炭素数 1〜6のハロ アルキル基又はハロゲン原子が置換していてもよいフリル基、 チェニル基、 ビラ ゾリル基、 チアゾリル基、 チアジアゾリル基、 ィミダゾリル基、 ピリジル基、 ピ リ ミジニル基、 ビラジニル基等が挙げられる。 その具体例としては、 メチル基、 ェチル基、 メ トキシ基、 エトキシ基、 塩素原子、 フッ素原子及びトリフルォロメ チル基から選ばれた基が置換していてもよいフリル基、 チェニル基、 ピラゾリル 基、 チアゾリル基、 ピリジル基、 ピリ ミジニル基、 ビラジニル基等が挙げられる。 一般式 （ 1 ) 中、 R 4 で示される低級アルキル基としては、 炭素数 1〜 6の直 鎖、 分岐鎖又は環状のアルキル基が挙げられ、 具体例としてメチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基、 n—ブチル基、 イソブチル基、 s e c—ブチ ル基、 t e r t—ブチル基、 n—ペンチル基、 n—へキシル基、 シクロプロピル 基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基等が挙げられる。 また、 低級アルコキ シ力ルボニル基としては、 総炭素数 2〜 7の直鎖又は分岐鎖のァルコキシカルボ ニル基が挙げられ、 具体例としてメ トキシカルボニル基、 エトキンカルボニル基、 t e r t一ブトキシカルボニル基等が挙げられる。
本発明化合物 （ 1 ) の塩としては、 薬学的に許容し得る塩であれば特に制限さ れないが、 塩酸塩、 硫酸塩等の鉱酸塩；酢酸塩、 シユウ酸塩、 クェン酸塩等の有 機酸塩； ナトリウム塩、 カリウム塩等のアルカリ金属塩； カルシウム塩、 マグネ シゥム塩等のアルカリ土類金属塩； 1 , 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥン デックー 7—ェン （DBU)塩等の有機塩基塩が挙げられる。
また、 本発明化合物 （ 1 ) には水和物、 溶媒和物のいずれもが含まれる。 本発明化合物 （ 1 ) は、 例えば次の反応式に従って製造することができる。
Figure imgf000008_0001
(4) (5)
Figure imgf000008_0002
M
Figure imgf000009_0001
〔式中、 R2、 R3、 X、 m及び nは前記と同じものを示し、 Rlaは R1 における 低級アルコキシ基、 置換基を有していてもよいフユニルォキシ基、 置換基を有し ていてもよいァラルキルォキシ基を示す。 〕
すなわち、 化合物 （2) に尿素を反応させることにより化合物 （3) を得、 次 いでこれにォキシ塩化リンを反応させて化合物 （4) を得る。 これに 4一 tーブ チルベンゼンスルホンァミ ドカリゥムを反応させることにより共通中間体化合物
(5) が得られ、 次いでこの化合物 （5) に環状アミン化合物を反応させると化 合物 （6) が得られる。 化合物 （6) にグリコール 〔H0(CH2)nCH20H〕 を反応さ せて化合物 （7) を得、 次いでこれを酸化することにより本発明化合物 （l a) が得られる。 化合物 （ 1 a) をエステル化することにより本発明化合物 （1 b) に変換することができ、 本発明化合物 （1 a) にァミン類 〔HNR2R3〕 を反応させ ることにより本発明化合物 （ 1 c) を得ることができる。 また、 本発明化合物
(1 c) は、 化合物 （6) にヒドロキシ脂肪酸アミ ド 〔H0(CH2)nC0NR2R3〕 を反 応させることによつても得ることができる。 ここで、 化合物 （2) から化合物
(5) までの反応は、 公知の手段により行なうことができる。
化合物 （5) から化合物 （6) を得る方法：
化合物 （5) と環状アミン化合物を、 無溶媒下又は N， N—ジメチルホルムァ ミ ド （DMF) 、 ジメチルスルホキシド （DMSO) 等の溶媒中で反応させるこ とにより化合物 （6) が得られる。 ここで、 上記溶媒中に、 ナトリウム、 水素化 ナトリウム、 カリウム、 水素化力リウ厶、 カリウム t e r t—ブトキシド、 炭酸 力リゥ厶等の塩基を存在せしめてもよい。
化合物 （6) から化合物 （7) を得る方法：
化合物 （6) とグリコールとを、 DMF、 DMSO等の溶媒中又は無溶媒下、 ナ ト リウム、 水素化ナト リウム、 カ リウム、 水素化カ リ ウム及びカ リ ウム t e r t一ブトキシド等の塩基を加えて反応させることにより化合物 （7) が得 られる。
化合物 （6) から本発明化合物 （1 c) を得る方法 :
化合物 （6) とヒドロキシ脂肪酸アミ ドとを、 ナトリウム、 水素化ナトリウム、 水素化カリウム、 カリウム t e r t—ブトキシド、 炭酸カリウム等の塩基の存在 下に反応させることにより本発明化合物 （1 c) が得られる。
化合物 （7) から本発明化合物 （l a) を得る方法：
例えば DMF、 アセ ト ン等の極性溶媒中で、 ピリ ジニゥ厶ジクロメー ト
(PDC) 、 ジヨーンズ試薬に代表されるクロム酸、 塩化ルテニウム—過ヨウ素 酸ナトリウム等の酸化剤を用いて、 化合物 （7) を酸化することにより本発明化 合物 （ 1 a) が得られる。
本発明化合物 （l a) から本発明化合物 （l b) を得る方法：
(1) 酸触媒 （硫酸、 塩酸、 パラ トルエンスルホン酸等） の使用、 （2) 脱水縮 合剤 （ジメチルァミノピリジンの存在下、 あるいは非存在下、 ジシクロへキシル カルボジィミ ド （DC C) や 1一 （ 3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチル カルポジィミ ド （WSC) 等の脱水縮合剤） の使用、 （3) 塩化チォニルゃォキ ザリルクロリ ド等を使用して酸クロリ ドを経由する方法、 （4) クロル炭酸ェチ ルゃクロル炭酸ィソブチル等を使用して混合酸無水物を経由する方法又は （ 5 ) 塩化チォニル等でアルコール部を活性化する方法により本発明化合物 （ 1 a) を エステル化することにより本発明化合物 （l b) を得ることができる。
本発明化合物 （l a) から本発明化合物 （ 1 c) を得る方法：
(ィ） ジシクロへキシルカルボジィミ ド （D C C) 、 1 - ( 3 -ジメチルァミノ プロピル） 一 3—ェチルカルポジイミ ド （WSC) 等の脱水縮合剤を使用する方 法、 （口） 上記の脱水縮合剤を使用して、 生成する活性エステル （パラニトロフ ェニルエステル等のフエニルエステル、 N—ヒ ドロキシベンゾトリァゾールエス テル、 N—ヒドロキシスクシイミ ドエステル等） を経由する方法、 （ハ） 塩化チ ォニル、 塩化ォキザリル等を使用して酸クロリ ドを経由する方法、 （二） クロル 炭酸ェチル、 クロル炭酸ィソブチル等を使用して混合酸無水物を経由する方法、
(ホ） Wo 0 dwa r d K試薬による方法、 又は （へ） 通常ァミ ド化に使用さ れる試薬 （Ν—ェチルー 2' —ヒドロキシベンゾイソキサゾリゥ厶トリフルォロ ホウ酸塩、 Ν—ェチル— 5 -フエ二ルイソキサゾリゥ厶ー 3 ' —スルホン酸塩、
1ーェトキシカルボ二ルー 2—エトキシ一 1 , 2—ジヒドロキシキノ リン、 ベン ゾトリアゾリル一 Ν—ヒドロキシトリスジメチルァミノホスホニゥ厶へキサフル ォロリン化合物塩、 ジフエニルホスホリルアジド） を用いる方法などにより、 本 発明化合物 （1 a) をアミ ド化すれば本発明化合物 （1 c) が得られる。
本発明化合物 （1) の代表的な化合物を下記表 1に示す。 なお表中、 Meはメ チル基、 E tはェチル基、 Phはフエニル基、 はイソプロピル基、 'Buは t e r t一ブチル基を示す。
表 1
Figure imgf000013_0001
表 2
〇 .so
l
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000014_0002
本発明のピリ ミジン誘導体 （ 1 ) 又はその塩は、 常法により、 薬学的に許容さ れる無機又は有機の担体を加えて、 医薬組成物、 例えば固体、 半固体、 液体等の 種々の経口投与剤又は非経口投与剤とすることができる。
経口投与のための製剤としては、 錠剤、 丸剤、 顆粒剤、 軟 *硬カプセル剤、 散 剤、 細粒剤、 粉剤、 乳濁剤、 シロップ剤、 ペレツ ト剤、 エリキシル剤等が挙げら れる。 非経口投与のための製剤としては、 注射剤、 点滴剤、 輸液、 軟膏、 ローン ヨン、 トニック、 スプレー、 懸濁剤、 油剤、 乳剤、 坐剤等が挙げられる。 本発明 の医薬組成物に用いられる薬学的に許容される担体としては、 これらの製剤を調 製するのに必要な担体であればよいが、 例えば界面活性剤、 賦形剤、 着色剤、 着 香料、 保存料、 安定剤、 緩衝剤、 懸濁剤、 等張剤その他を適宜使用することがで きる。
ピリ ミジン誘導体 （ 1 ) 又はその塩の 1 日の投与量は、 その種類、 治療ないし 予防対象疾病の種類、 投与方法、 患者の年合、 患者の症状、 処理時間等によって 相違するが、 非経口的には皮下、 静脈内、 筋肉内又は直腸内においては 0. 0 1 S OmgZkg 特に 0. 1〜 1 OmgZkg投与することが好ましい。 経口的には、 0. 0 1〜 1 0 OmgZkg、 特に 0. 3〜3 OmgZkg投与することが望ましい。 実施例
以下、 実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、 本発明はこれらに限定 されるものではない。
合成例 1 4— t—ブチル— N— [ 2, 6—ジクロロー 5— （2—メ トキシフエ ノキシ） 一 4—ピリ ミジニル] ベンゼンスルホンァミ ド （ 5 ) の合成
1 ) ナトリウム 3. 2 g ( 1 6 Omnio^) をエタノール 2 0 0 に溶解し、 氷 冷下、 ジェチル （ 2—メ トキシフエノキシ） マロネー ト （ 2 ) 1 1. 2 g
( 1 6 Ommo ) 及び尿素 2. 6 g (4 4mmo ) を加えて加熱還流下 4時間攪拌 した。 冷却後、 エタノールを留去し、 少量の水に溶かし塩酸酸性とした後、 一夜 室温にて放置した。 析出した結晶をろ取して乾燥し、 5— （2—メ トキシフエノ キシ） ピリ ミジン一 2, 4, 6—トリオン （3) 7. 1 gを得た。 これにォキシ 塩化リン 7 0 及びアーコリジン 1 4 を加え、 加熱還流下 1 0時間攪拌した。 ォキシ塩化リンを留去し、 残渣を氷水に注ぎ酢酸ェチルで抽出した。 これを水洗 後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を留去後、 シリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 : 2) で精製し、 5— （2—メ トキシフエ ノキシ） 一 2, 4, 6— トリクロ口ピリ ミジン （4) 4. 8 g (収率 39 %) を 無色固体として得た。
'H-NMRCCDC s.ppm.TMS) : 3.86(3H，s)， 6.73(1H. dd, J=1.5, 8.1Hz),
6.90(1H， dt， J=l.5, 8.1Hz), 7.00(1H, dd, J=l.5， 7.3Hz)，
7.13(lH,dt, J=1.5, 7.3Hz)
2) 5— (2—メ トキシフエノキシ） 一 2, 4， 6— トリ クロ口ピリ ミジン (4) 4. 8 g (1 5. 6mmo^) をジメチルスルホキシド 4 に溶かし、 氷 冷下、 4一 t一ブチルベンゼンスルホンアミ ドカリウム 8. 0 g ( 32 mmo £ ) を加え、 室温で 30分間攪拌した。 反応液を水に注ぎ塩酸酸性とした後、 酢酸ェ チルで抽出した。 これを水洗後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を留去した。 残渣をエーテルで再結晶し、 標題化合物 4. 9 g (収率 65%) を無色針状晶と して得た。
Figure imgf000016_0001
TMS)： 1.35(9H,s), 3.92(3H, s),
6.78C1H. dd, J=l.7, 8.3Hz), 6.89(1H, dt, J=l.7.7.3Hz),
7.03C1H, dd, J=l.7， 8.3Hz), 7.13(1H， dt, J=l.7, 7.3Hz),
7.51 (2H, d, J=8.8Hz), 7.96(2H, d, J=8.8Hz)
IR(KBr)cm— 1 : 3220， 2954， 1549, 1350, 1179
合成例 2 4— t—プチルー N— [6—クロロー 5— (2—メ トキシフエノキシ） — 2—モルホリノー 4一ピリ ミジニル] ベンゼンスルホンアミ ドの合 成
4一 t—ブチルー N— [2， 6—ジクロ口一 5— (2—メ トキシフエノキシ） — 4一ピリ ミジニル] ベンゼンスルホンアミ ド （ 5 ) 4 82 mg ( 1. 0 mmo ) をジメチルスルホキシド 5 に溶かし、 これにモルホリ ン 1 7 5 mg ( 2. 0 mmo ) を加えて 1 00°Cで一夜攪拌した。 冷却後、 反応液を水に注ぎ塩酸酸性 とした後、 酢酸ェチルで抽出した。 これを水洗し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （酢酸ェチル：へ キサン = 1 ： 2) で精製し、 標題化合物 24 Omg (収率 4 5 %) を白色粉末とし て得た。
!H-NMR(CDC s.ppm.TMS) ： 1.33C9H, s), 3.64(8H, m), 4.04(3H,s)，
6.88C1H, dt， J=l.5, 8.1Hz), 6.97(1H. dd, J=l.7， 8.1Hz),
7.04(1H, dd, J=1.5, 8.1Hz), 7.14(1H， dt， J=l.7， 8.1Hz),
7.45(2H, d, J=8.8Hz), 7.80(2H, d, J=8.8Hz), 8.69(1H, s)
IRCKB^cm"1 ： 2965, 1605, 1540， 1495, 1440, 1340, 1115, 955, 755 合成例 3 4— t—ブチル—N— [ 6 - ( 3—ヒドロキシプロピルォキシ） — 5 ― ( 2—メ トキシフエノキシ） 一 2—モルホリ ノー 4—ピリ ミジニル] ベンゼンスルホンアミ ドの合成
1， 3—プロパンジオール 5 8 Omgをジメチルスルホキシド 1 5 に溶かし、 水素化ナトリウム 2 9 7 mg及び 4一 t—ブチル— N— [6—クロロー 5— (2 - メ トキシフエノキシ） 一 2—モルホリノ一 4—ピリ ミ ジニル] ベンゼンスルホン アミ ド 1. 1 gを加え、 1 2 0°Cで 4時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 0. 5N塩酸、 水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 有機相を無水硫酸ナトリウムで 乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口 ホルム ： メタノール二 5 0 : 1 ) で精製し、 白色粉末として標題化合物 8 0 2mg (収率 6 8 %) を得た。
'H-NMRCCDC 3- ΡΡΠΐ, TMS) ： 1.33C9H, s), 1.88C2H, qn, J=6. OHz),
3.52-3.67C10H, m), 4.01(3H, s)， 4.4K2H, t, J=6. OHz),
6.84(1H. dt， J=l.7， 8.1Hz), 6.94(1H, dd, J=l.7, 8.1Hz),
6.99(1H， dd, J=l.7， 8.2Hz), 7.08(1H, dt, J=l.7， 8.2Hz),
7.45(2H, d, J=8.8Hz), 7.86C2H, d, J=8.8Hz), 8.52(1H, s)
IR(KBr)cm-' ： 3495, 2965, 1615， 1560, 1500, 1440, 1170, 1110, 1085,
755
実施例 1 3— [6— （ 4一 t一ブチルフエニルスルホニルァミ ノ） — 5— (2 —メ トキシフエノキシ） 一 2—モルホリ ノ一 4—ピリ ミ ジニ プロピオ二ックァシッ ドの合成
4一 t一ブチル一N— [ 6 - ( 3—ヒ ドロキシプロピルォキシ） — 5— (2 メ トキシフエノキシ） 一 2—モルホリノ一 4—ピリ ミジニル] ベンゼンスルホン アミ ド 8 0 Omgをジメチルホルムアミ ド 4 Omlに溶力、し、 ピリジニゥ厶ジクロメ ート 2. 6 3 gを加えて室温で 1 4時間攪拌した。 酢酸ェチルを加えて、 0. 5 N塩酸、 水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラ厶クロマトグラフィー （クロ口ホルム ： メタノール = 2 5 : 1 ) で精製し、 白色粉末として標題化合物 1 2 8mg (収率 1 6 %) を得た。
•H-NMRCCDC 3,ppm, T S)： 1.32(9H,s), 2.75(2H, t, J=6.4Hz),
3.52-3.67(8H, m). 4.0K3H, s), 4.53(2H, t, J=6.4Hz),
6.8K1H, dt, J=1.5,7.6Hz), 6.93-7.09(3H,m), 7· 44(2H, d， J=8.6Hz)，
7.84C2H, d, J=8.6Hz)
IR KBr m—1 : 3210, 2965, 1720, 1615, 1560, 1500, 1440, 1250, 1170,
1110, 1085, 750
実施例 2 N— （2—イソプロピルフエニル） 一 3— [ 6— （4一 t一プチルフ ェニルスルホニルァミノ） 一 5— （2—メ トキシフエノキシ） 一 2— モルホリノ一 4一ピリ ミジニルォキシ] プロピオンァミ ドの合成 3— [ 6— (4— t—ブチルフエニルスルホニルァミノ） 一 5— （2—メ トキ シフエノキン） 一 2—モルホリノ一 4一ピリ ミジニルォキシ] プロピオニックァ シッ ド 8 Omgをジメチルホルムアミ ド-塩化メチレン （ 1 : 1 ) に溶かし、 N—ヒドロキシベンゾトリアブール '一水和物 4 2. 2mg、 2—イソプロピルァ 二リン 1 3 3. 2mg及び 1 — ( 3—ジメチルァミノプロピル） ― 3—ェチルカル ボジィミ ド ·塩酸塩 3 2. 6 mgを加えて室温で一夜攪拌した。 溶媒を留去後、 酢 酸ェチルを加えて飽和重曹水、 0. 5N塩酸、 飽和食塩水で順次洗浄した。 有機 相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムク ロマトグラフィ一 （クロ口ホルム： メタノール = 3 0 : 1 ) で精製し、 無色油状 物として標題化合物 9 7. 2mg (収率 1 0 0 %) を得た。
]H-NMR(CDC s. pm, TMS)： 1.09(6H, d, J=6.8Hz)， 1.32(9H, s)，
2.76C2H, t, J=5.7Hz), 2.89(1H. sep, J=6.8Hz), 3.60(8H, m), 3.90C3H, s), 4.66C2H, t, J=5.7Hz), 6.68(1H, dt, J=l.2, 7.7Hz), 6.86- 7.04(3H, m), 7.10-7.26(3H，m)， 7.45(2H， d， J=8.5Hz), 7.50(lH，m)， 7.82(2H, d, J=8.5Hz), 8.70(lH，s)
IRCKBr)^"1 ： 2965, 1670， 1615, 1560, 1520, 1500, 1440, 1340, 1250,
1170, 1085, 755
実施例 3 N— (2—ピリジル） 一 3— [ 6— (4— t—ブチルフエニルスルホ ニルァミノ） 一 5— (2—メ トキシフエノキシ） 一 2—モルホリノ一 4—ピリ ミジニルォキシ] プロピオンアミ ドの合成
3— [6— （4一 t一ブチルフエニルスルホニルァミノ） ー 5— （2—メ トキ シフエノキシ） 一 2—モルホリノ一 4—ピリ ミジニルォキシ] プロピオニックァ シッ ド 1 2 1 mgを塩化メチレン 0. 9 に溶かし、 塩化ォキザリル 2 7 mg及びジ メチルホル厶ァミ ド 1滴を加えて室温で 3 0分攪拌後、 2—アミノビリジン 3 8 mgを加えて室温で一夜攪拌した。 溶媒を留去後、 酢酸ェチルを加えて 0. 5 N塩 酸、 飽和重曹水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 有機相を無水硫酸ナトリウムで乾 燥後、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロロホ ル厶： メタノール = 1 0 : 1 ) で精製し、 白色粉末として標題化合物 5 1 mg (収 率 3 7 %) を得た。
'H-NMRCCDC 3,ppm.TMS)： 1.32C9H, s), 3.53-3.67C8H, m), 3.95(3H, s),
4.63(1H, t, J=6.1Hz), 6.62(1H, ddd， J=2.4, 6.6, 8.1Hz), 6.84-6.97(3H， m)， 7.03(1H, ddd, J=l.0， 4.9, 7.3Hz), 7.44(2H， d, J=8.6Hz),
7.68(1H, dt, J=2.0, 7.3Hz), 7.83(2H, d， J=8.6Hz), 8.14(1H, d, J=8.6Hz)， 8.23C2H, m), 8.68(1H, brs)
IR(KBr)cra-' ： 2965, 1700, 1615, 1560, 1435, 1300， 1170, 1110， 1085,
750
合成例 4 4— t—ブチル一 N— [ 6—クロ口一 5— ( 2—メ トキシフエノキシ） — 2— (4—フエ二ルビペラジニル） 一 4—ピリ ミジニル] ベンゼン スルホンアミ ドの合成
4— t—ブチル一 N— [2， 6—ジクロロー 5— （ 2—メ トキシフエノキシ） — 4—ピリ ミジニル] ベンゼンスルホンァミ ド （ 5 ) と 1 —フエ二ルビペラジン より合成例 2と同様の方法で標題化合物を得た。 合成例 5 4— t—ブチル— N— [ 6 - ( 3—ヒ ドロキシプロピルォキシ） — 5 - (2—メ トキシフエノキシ） 一 2— （4一フエ二ルビペラジニル） 一 4一ピリ ミジニル] ベンゼンスルホンァミ ドの合成
4― t—ブチル一 N— [.6—クロロー 5— （2—メ トキシフエノキシ） 一 2— (4—フエ二ルビペラジニル） 一 4一ピリ ミジニル] ベンゼンスルホンァミ ドと 1， 3一プロパンジオールより合成例 3と同様の方法で標題化合物を淡黄色油状 物として得た。
^-NM CCDC s.PPm.T S)： 1.3K9H, s), 1.90C2H, sep, J=5.9Hz),
3.13(4H, t,J=4.6Hz), 3.60C2H, t, J=5.9Hz), 3.78C4H, t. J=4.6Hz).
4.45(2H, t, J=5.9Hz), 6.81- 7.11(8H, m)， 7.31(1H, d, J=7.3Hz)，
7.47(2H， d, J=8.3Hz), 7.89(2H, d, J=8.3Hz)
実施例 4 3— [ 6— (4— t—ブチルフヱニルスルホニルァミノ） 一 5— (2 ーメ トキシフエノキシ） 一 2— (4—フエ二ルビペラジニル） 一 4一 ピリ ミジニルォキシ] プロピオニックァシッ ドの合成
4一 t—ブチルー N— [6— ( 3—ヒドロキシプロピルォキシ） — 5— （ 2— メ トキシフエノキシ） 一 2— （ 4一フエ二ルビペラジニル） 一 4 _ピリ ミジニル] ベンゼンスルホンアミ ドより実施例 1と同様の方法で標題化合物を淡黄色固体と して得た。
'H-NMRCCDC^ s.PPm, TMS)： 1.3K9H, s), 2.7K2H, t, J=5.7Hz),
3.80-4. ll(8H,br), 4.02(3H, s), 4.62(2H, t, J=5.7Hz), 6.70- 7.36(9H, m), 7.5K2H, d, J=8.5Hz), 7.85(2H. d, J=8.5Hz), 8.3K1H, s), 9.33(1H, s) 実施例 5 N- ( 2—イソプロピルフヱニル） — 3— [ 6 - (4— tーブチルフ ェニルスルホニルァミノ） 一 5— （2—メ トキシフエノキシ） 一 2— ( 4一フエ二ルビペラジニル） 一 4一ピリ ミジニルォキシ] プロピオ ンアミ ドの合成
3— [ 6— ( 4 - t一ブチルフエニルスルホニルァミノ） 一 5— (2—メ トキ シフエノキシ） 一 2— （ 4一フエ二ルビペラジニル） 一 4—ピリ ミジニルォキシ] プロピオニックァシッ ドと 2—イソプロピル了ニリ ンより実施例 2と同様の方法 で標題化合物を淡黄色油状物として得た。 'H-NM CCDC 3,PPm,TMS)： 1.13C6H, d, J=6.3Hz), 1.3K9H, s),
2.92C2H, t, J=5.7Hz), 3.00(1H, sep, J=6.3Hz), 3.90- 4.12(8H, m)，
4.02(3H, s), 4.79C2H, t, J=7.5Hz), 6.87(1H, t, J=6.0Hz),
6.96-7.57(llH,m), 7.5K2H, d, J=8.6Hz), 7.85(2H, d, J=8.6Hz)
合成例 6 4— tーブチルー N— [ 6—クロロー 2— ( 4—イソプロピルピペラ ジニル） 一 5— （2—メ トキシフエノキシ） 一 4一ピリ ミ ジニル] ベ ンゼンスルホンアミ ドの合成
4— t—ブチルー N— [2， 6—ジクロ口一 5— (2—メ トキシフエノキシ） — 4一ピリ ミ ジニル] ベンゼンスルホンァミ ド （ 5 ) と 1—イソプロピルピペラ ジンより合成例 2と同様の方法で標題化合物を淡黄色油状物として得た。
'H-NMRCCDC 3.ppm, TMS)： 1.12(6H, d, J=6.3Hz), 1.21(9H,s)，
2.63-3.41 (9H, br), 3.76C3H, s), 6.30(1H, dd, J=1.5,7.8Hz),
6.73C1H, dt, J=l.5, 7.8Hz), 6.85(1H, dt, J=l.5, 7.8Hz),
6.96C1H, dd, J=1.5,7.8Hz), 7.36(2H, d, J=8.3Hz), 7.5K2H, d, J=8.3Hz) 合成例 7 4— t—ブチル— N— [ 6— （ 3—ヒ ドロキシプロピルォキシ） 一
2 - ( 4—イソプロピルピペラジニル） 一 5— （2—メ トキシフエノ キシ） — 4—ピリ ミ ジニル] ベンゼンスルホンアミ ドの合成 4一 t—ブチル一N— [6—クロロー 2— （ 4—イソプロピルピペラジニル） - 5 - ( 2—メ トキシフエノキシ） 一 4—ピリ ミ ジニル] ベンゼンスルホンァミ ドと 1 , 3一プロパンジオールより合成例 3と同様の方法で標題化合物を淡黄色 油状物として得た。
^-NMRCCDC 3,ppni, TMS)： 1.06C6H, d, J=6.6Hz), 1.320H, s),
1.88C2H, t, J=6.1Hz), 2.50C4H, t, J=4.9Hz), 2.76C1H, sep, J=6.6Hz), 3.58(2H， t, J=6. lHz)， 3.66(4H, t, J=4.9Hz), 4.00(3H, s),
4.4K2H, t, J=6.1Hz), 6.77-7.14(4H, m), 7.45(2H, d, J=8.7Hz),
7.87(2H, d, J=8.7Hz)
実施例 6 3 - [ 6 - ( 4— t—ブチルフエニルスルホニルァミノ） — 2— (4 —ィソプロピルピペラジニル） 一 5— (2—メ トキシフエノキシ） 一 4一ピリ ミ ジニルォキシ] プロピオニックァシッ ドの合成 4一 tーブチルー N— [ 6 - ( 3—ヒ ドロキシプロピルォキシ). 一 2— (4— イソプロピルピペラジニル） 一 5— ( 2—メ トキシフエノキシ） 一 4—ピリ ミジ ニル] ベンゼンスルホンアミ ドより実施例 1と同様の方法で標題化合物を得た。 実施例 7 N- (2—イソプロピルフヱニル） 一 3— [ 6 - (4 - t一プチルフ ェニルスルホニルァミノ） 一 2— （ 4一イソプロピルピペラジニル） 一 5— (2—メ トキシフエノキシ） 一 4—ピリ ミジニルォキシ] プロ ピオンアミ ドの合成
3— [6— （ 4一 t—ブチルフエニルスルホニルァミノ） —2— (4—イソプ 口ピルピペラジニル） 一 5— （ 2—メ トキシフエノキシ） 一 4一ピリ ミジニルォ キシ] プロピオニックァシッ ドと 2—イソプロピルァニリンより実施例 2と同様 の方法で標題化合物を淡黄色油状物として得た。
^-NMRCCDC ί 3, ppm, TMS)： 1.12(6H, d, J=6.8Hz), 1.24(6H， d， J=6.8Hz),
1.32C9H. s), 2.70C4H, t, J=4.9Hz), 2.91- 3.28(4H, m)， 3.3K4H, t, J=4.9Hz), 4.03C3H, s), 4.9K2H, t, J=7.1Hz), 6.60-7.25(8H, m), 7.52(2H, d, J=8.6Hz). 7.87C2H, d, J=8.6Hz)
合成例 8 4— t—ブチルー N— [6—クロロー 5— (2—メ トキシフエノキシ）
一 2— （ 4—メチルビペラジニル） 一 4—ピリ ミジニル] ベンゼンス ルホンアミ ドの合成
4— t—ブチルー N— [2, 6—ジクロロー 5— (2—メ トキシフエノキシ） 一 4—ピリ ミジニル] ベンゼンスルホンァミ ド （5) と N—メチルビペラジンよ り合成例 2と同様の方法で標題化合物を淡黄色油状物として得た。
Figure imgf000022_0001
， 3.68(4H, t, J=4.6Hz), 4.04C3H, s), 6.88(1H, dt， J=l.5， 6.4Hz)，
6.96C1H, dd. J=1.5, 6.4Hz), 7.04(1H, dd, J=1.5, 6.5Hz),
7. lKlH.dt, J=1.5, 6.5Hz)
合成例 9 4一 t—プチルー N— [ 6 - ( 3—ヒ ドロキシプロピルォキン） 一 5
- (2—メ トキシフエノキシ） 一 2— (4—メチルビペラジニル） 一 4一ピリ ミジニル] ベンゼンスルホンアミ ドの合成
4一 t一ブチル一 N— [6—クロ口一 5— （2—メ トキシフエノキン） 一 2— ( 4ーメチルビペラジニル） 一 4一ピリ ミジニル] ベンゼンスルホンァミ ドと 1 , 3—プロパンジオールより合成例 3と同様の方法で標題化合物を淡黄色油状 物として得た。
IH-NMR(CDC^ 3,PPm,TMS)： 1.32(9H,s), 1.84-1.92(2H, m), 2.31(3H,s),
2.36C4H, t, J=4.9Hz), 3.58(2H, t, J=6.0Hz), 3.64(4H, t, J=4.9Hz),
4.0K3H.S), 4.4K2H, t, J=6.0Hz), 6.84(1H, dt, J=l.5, 7.1Hz),
6.94C1H, dd, J=l.5, 7.1Hz), 6.99(1H, dd， J=l.5， 7.1Hz),
7.07(lH,dt, J=1.5, 7.1Hz), 7.45(2H, d, J=8.6Hz), 7.87(2H, d, J=8.6Hz) 実施例 8 3— [6— (4— t—ブチルフエニルスルホニルァミノ） — 5— (2 ーメ トキシフエノキシ） 一 2— (4—メチルビペラジニル） 一 4ーピ リ ミジニルォキシ] プロピオニックァシッ ドの合成
4一 t—ブチル—N— [6— ( 3—ヒドロキシプロピルォキシ） _ 5— （2— メ トキシフエノキシ） 一 2— ( 4—メチルビペラジニル） _ 4一ピリ ミジニル] ベンゼンスルホンアミ ドより実施例 1 と同様の方法で標題化合物を得た。
実施例 9 N— （ 2—イソプロピルフエニル） 一 3— [ 6 - (4— t一プチルフ ェニルスルホニルァミノ） 一 5— ( 2—メ トキシフエノキシ） 一 2— ( 4ーメチルビペラジニル） 一 4—ピリ ミジニルォキシ] プロピオン ァミ ドの合成
3 - [ 6— ( 4 - t—ブチルフエニルスルホニルァミノ） — 5 _ (2—メ トキ シフエノキシ） ー 2— （4—メチルビペラジニル） 一 4一ピリ ミジニルォキン] プロピオ二ックァシッ ドと 2—イソプロピルァニリ ンより実施例 2と同様の方法 で標題化合物を淡黄色固体として得た。
'H-NMR(CDC 3,ppm, TMS)： 1.13(6H. d, J=6.8Hz), 1.32(9H，s)， 2.32(3H, s), 2.49(4H，t, J=4.9Hz)， 2.90(2H, t, J=5.8Hz), 2.99(1H， sep, J=6.8Hz)，
3.60C4H, t, J=4.9Hz), 4.0K3H, s), 4.75C2H, t, J=5.8Hz), 6.71-7.15(8H,m),
7.55 (2H, d， J=8.7Hz), 7.88(2H， d, J=8.7Hz)
合成例 1 0 4— t—ブチル— N— [6—クロ口- 5— (2—メ トキシフエノキ シ） 一 2— （ 4—メチルホモピペラジニル） 一 4一ピリ ミジニル] ベンゼンスルホンアミ ドの合成 4一 t一ブチル一N— [2， 6—ジクロロー 5— （2—メ トキシフエノキシ） — 4—ピリ ミジニル] ベンゼンスルホンァミ ド （ 5) と N—メチルホモピペラジ ンより合成例 2と同様の方法で標題化合物を淡黄色油状物として得た。
Figure imgf000024_0001
TMS)： 1.32(9H, s), 1.98-2.10(2H. br), 2.45(3H, s),
2.65-2.81 (4H, br), 3.61- 3.88(4H, br), 4.04(3H，s), 6.87-7.16(4H, m), 7.46C2H, t, J=8.3Hz)， 7.79 (2H, d， J=8.3Hz)
合成例 1 1 4 - tーブチルー N— C 6 - ( 3—ヒ ドロキシプロピルォキシ） 一
5 - (2—メ トキシフエノキシ） 一 2— （4一メチルホモピペラジ ニル） —4一ピリ ミジニル] ベンゼンスルホンアミ ドの合成
4一 t—ブチルー N— [6—クロロー 5— （2—メ トキシフエノキシ） 一 2— ( 4一メチルホモピペラジニル） 一 4—ピリ ミジニル] ベンゼンスルホンァミ ド と 1， 3—プロパンジオールより合成例 3と同様の方法で標題化合物を淡黄色油 状物として得た。
'H-NMRCCDC 3, ppm, TMS)： 1.33(9H. s), 1.81-1.99(4H， m), 1.32(9H,s)，
2.36(3H, s), 2.44-2.60(4H, br), 3.59(2H, t, J=6.1Hz), 3.64-3.79(4H, br), 4.01(3H，s), 4.43(2H, t, J=6. lHz), 6.85(1H， t, J=8.1Hz), 6.95-7.11 (3H. m), 7.46(2H， d, J=8.5Hz), 7.86(2H， d. J=8.5Hz)
実施例 1 0 3— [ 6— （ 4— t—ブチルフエニルスルホニルァミ ノ） 一 5 一 （2—メ トキシフエノキシ） 一 2— (4—メチルホモピペラジニ ル） 一 4—ピリ ミジニルォキシ] プロピオニックアシッ ドの合成 4一 t一プチルー N— [6— ( 3—ヒドロキシプロピルォキシ） — 5— ( 2 - メ トキシフエノキシ） 一 2— （4—メチルホモピペラジニル） 一 4一ピリ ミジニ ル] ベンゼンスルホンアミ ドより実施例 1と同様の方法で標題化合物を得た。 実施例 1 1 N— (2—イソプロピルフエニル） — 3— [6— （4一 t—ブチル フエニルスルホニルァミノ） 一 5— （2—メ トキシフエノキシ） 一 2— （4—メチルホモピペラジニル） 一 4一ピリ ミジニルォキン] プロピオンアミ ドの合成
3 - [6— （4一 t—ブチルフエニルスルホニルァミノ） — 5— （2—メ トキ シフエノキシ） 一 2— ( 4—メチルホモピペラジニル） 一4一ピリ ミジニルォキ シ] プロピオニックアシッ ドと 2—イソプロピルァニリンより実施例 2と同様の 方法で標題化合物を淡黄色油状物として得た。
]H-NMR(CDC^ 3,PPm,TMS)： 1.13(6H, d, J=6.8Hz), 1.33(9H，s),
1.85-2.01 (2H, br), 2.36(3H, s), 2.49- 2.89(6H, m)， 2.99(1H, sep, J=6.8Hz), 3.60-3.85(4H, br), 4.00(3H，s)， 4.75(2H, t, J=5.9Hz), 6.89-7.25(8H,m), 7.48 (2H, d, J=8.5Hz), 7.86C2H, d, J=8.5Hz)
合成例 1 2 4 - t一ブチル -N— [6—クロ口— 2— （4—ホルミルビペラジ ニル） ー 5— （2—メ トキシフエノキシ） 一 4一ピリ ミジニル] ベ ンゼンスルホンアミ ドの合成
4— t—ブチル一 N— [2， 6—ジクロ口一 5— ( 2—メ トキシフエノキシ） 一 4—ピリ ミジニル] ベンゼンスルホンアミ ド （5) と 1—ホルミルピぺラジン より合成例 2と同様の方法で標題化合物を淡黄色油状物として得た。
Figure imgf000025_0001
3.50(2H, t, J=4.9Hz), 3.65(2H, t, J=4.9Hz), 3.72(2H, t， J=4.9Hz)，
4.04(3H, s), 6.89(lH,dt, J=1.5,7.1Hz), 6.98(1H, dd, J=l.5, 7.1Hz),
7.05C1H, dd, J=l.5, 7.1Hz), 7.15(1H, dt, J=l.5, 7.1Hz),
7.47C2H, d, J=8.5Hz), 7.8K2H, d, J=8.5Hz), 8.12(1H, s)
合成例 1 3 4— t—ブチル— N— [2— （ 4一ホルミルピペラジニル） — 6—
( 3—ヒ ドロキシプロピルォキシ） 一 5— (2—メ トキシフエノキ シ） — 4—ピリ ミジニル] ベンゼンスルホンァミ ドの合成
4— tーブチルー N— [6—クロ口一 2— ( 4—ホルミルピペラジニル） — 5 一 （2—メ トキシフエノキシ） 一 4—ピリ ミジニル] ベンゼンスルホンァミ ドと 1， 3—プロパンジオールより合成例 3と同様の方法で標題化合物を淡黄色固体 として得た。
'Η-匪 RCCDC^ 3，ppm，TMS)： 1.3K9H, s), 1.87C1H, m), 3.03(4H, brs),
3.57C2H, t, J=5.9Hz), 3.82C4H. brs), 3.99(3H, s), 4.38(2H, t, J=5.9Hz), 6.83C1H, dt, J=l.5, 8. lHz)， 6.92(1H, dd, J=l.5, 8.1Hz),
6.98C1H, dd, J=l.5.8.1Hz), 7.06(1H, dt, J=l.5， 8.1Hz),
7.45 (2H, d, J=8.5Hz)， 7.82(2H, d， J=8.5Hz) 合成例 1 4 4 - tーブチルー N— [ 2— （ 4—ホルミルピペラジニル） 一 6— (3—ヒドロキシプロピルォキシ） 一 5— （2—メ トキシフエノキ シ） —4—ピリ ミジニル] ベンゼンスルホンアミ ドの合成
4一 t—プチルー N— [ 6 - ( 3—ヒドロキシプロピルォキシ） — 5— ( 2 - メ トキシフエノキシ） 一 2—ピペラジニルー 4一ピリ ミジニル] ベンゼンスルホ ンアミ ド 80mg (0. 1 4 mmo ) , W S C · H C 1 6 1. 6 mg ( 0. 2 8 mmo^) 、 N—ヒ ドロキシベンゾトリアブール 75. 6 mg ( 0. 56mmo^) 及び ギ酸 6. 5 mg ( 0. 1 5mmo^) をジメチルホルムアミ ド—塩化メチレン （ 1 ： 1) l i に溶かし、 室温で一夜攪拌した。 反応液を水に注ぎ塩酸酸性とした後、 酢酸ェチルで抽出した。 これを水洗後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留 去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （クロ口ホルム： メタノ一 ル = 1 5 ： 1) で精製し、 標題化合物 2 Omg (収率 23. 8 %) を淡黄色油状物 として得た。
'H-NMRCCDC s.ppm.TMS)： 1.33(9H，s)， 1.82-1.95C2H, m),
3.29(2H， t, J=4.9Hz)， 3.47(2H, t, J=4.9Hz), 3.53-3.78(6H, m), 4.01(3H,s), 4.4K2H, t, J=6.1Hz), 6.82-7.11 (4H, m), 7.47(2H. d, J=8.8Hz),
7.86C2H, d, J=8.8Hz), 8.10(1H, s)
実施例 1 2 3— [ 6— ( 4— t—ブチルフエニルスルホニルァミノ） — 2—
( 4—ホルミルピペラジニル） 一 5— （2—メ トキシフエノキン） 一 4—ピリ ミジニルォキシ] プロピオ二ックァシッ ドの合成
4— t—ブチル一 N— [2— ( 4—ホルミルピペラジニル） 一 6— （3—ヒド ロキシプロピルォキシ） 一 5— （2—メ トキシフエノキシ） 一 4—ピリ ミジニル] ベンゼンスルホンアミ ドより実施例 1と同様の方法で標題化合物を淡黄色固体と して得た。
'H-NMRCCDC a.ppm, TMS)： 1.3K9H, s), 2.78(2H, t, J=6.6Hz),
3.27C2H, t, J=6.3Hz), 3.4K2H, t, J=6.3Hz), 3.67- 3.79(4H, m)， 4.04C3H, s), 4.37(2H， t， J=6.6Hz), 6.73(1H, dd, J=l.5, 8.0Hz)，
6.86C1H, dt， J=l.5, 8.0Hz), 7.05(1H， dd, J=l.5, 8.0Hz),
7.10(1H, dt， J=l.5, 8.0Hz), 7.45(2H, d， J=8.6Hz), 7.81 (2H, d, J=8.6Hz),
Figure imgf000027_0001
実施例 1 3 N— ( 2—イソプロピルフエニル） — 3— [ 6— （ 4— t一ブチル フエニルスルホニルァミノ） 一 2— （ 4 _ホルミルピペラジニル） - 5 - (2—メ トキシフエノキシ） 一 4—ピリ ミジニルォキシ] プ 口ピオンアミ ドの合成'
3— [6— ( 4— t一ブチルフエニルスルホニルァミノ） 一 2— (4—ホルミ ルビペラジニル） 一 5— （2—メ トキシフエノキシ） 一 4一ピリ ミジニルォキシ] プロピオ二ックアシッ ドと 2—イソプロピルァニリ ンより実施例 2と同様の方法 で標題化合物を無色固体として得た。
!H-NMR(CDC 3,ppm, TMS)： 1.10(6H, d, J=7.1Hz), 1.320H, s),
2.77(2H， t, J=5.7Hz)， 2.89(1H, sep, J=7.1Hz), 3.26(2H， brs)，
3.45C2H, brs). 3.57-3.79(4H, br). 3.94(3H，s), 4.68(2H, t, J=5.7Hz), 6.68(1H, ra), 6.82- 7.29(7H, m)， 7.46(2H, d, J=8.3Hz),
7.82(2H,d, J=8.3Hz)， 8,09(lH，s)
合成例 1 5 4— t一ブチル—N— [2— ( 4— t—ブトキシカルボ二ルビペラ ジニル） 一 6— ( 3—ヒドロキシプロピルォキシ） 一 5— （2—メ トキシフエノキシ） 一 4一ピリ ミジニル] ベンゼンスルホンァミ ド の合成
4一 t _ブチル— N— [6— ( 3—ヒドロキシプロピルォキシ） 一 5— （2— メ トキシフエノキシ） 一 2—ピペラジニル一 4—ピリ ミジニル] ベンゼンスルホ ンアミ ド 5 5mg ( 0. 0 9 6 mmo ) をクロ口ホルム 2 に溶かし、 N, N—ジ メチルアミノビリジン 1. 5mg (0. 0 1隱 o£) 、 ジ一 tーブチルジカルボネ ート 2 1. 8mg ( 0. 1 ramo ) を加え室温で一夜攪拌した。 反応液を水に注ぎ クロ口ホルムで抽出した。 これを水洗後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留 去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム ： メタノー ル = 1 0 ： 1 ) で精製し、 標題化合物 6 1 mg (収率 9 4 %) を淡黄色油.状物とし て得た。
Figure imgf000027_0002
TMS)： 1.33(9H,s)， 1.48(9H,s)， 1.86-1.94(2H. m),
3.35C4H, brs), 3.52- 3.61(6H， m)， 4.01(3H，s)， 4.42(2H, t, J=6.1Hz), 6.84C1H, dt, J=1.7, 8.1Hz), 6.95(1H. dd， J=l.7, 8· lHz)，
6.99C1H, dd， J=l.7， 8. lHz)， 7.08(1H， dt, J=l.7, 8.1Hz),
7.47(2H, d, J=8.5Hz), 7.86(2H， d， J=8.5Hz)
IR(KBr)cnT' : 3020， 2401, 1522, 1212， 1047
実施例 1 4 3— [2— ( 4— t—ブトキシカルボ二ルビペラジニル） 一 6—
(4一 t—ブチルフエニルスルホニルァミノ） 一 5— （2—メ トキ シフエノキシ） 一 4一ピリ ミジニルォキシ] プロピオ二ックァシッ ドの合成
4— t一ブチル— N— [2— （ 4— t一ブトキシカルボ二ルビペラジニル） 一 6 - (3—ヒドロキシプロピルォキシ） 一 5— (2—メ トキシフエノキシ） 一 4 —ピリ ミジニル] ベンゼンスルホンアミ ドより実施例 1と同様の方法で標題化合 物を淡黄色油状物として得た。
'H-NMRCCDC^s.PPm, TMS)： 1.33(9H, s), 1.48(9H, s)， 2.75C2H, t, J=6.4Hz), 3.34(4H, brs), 3.56(4H， brs), 4.0K3H, s), 4.53C2H, t, J=6.4Hz),
6.82C1H, t, J=7.1Hz), 6.94-7.06(3H, m)， 7.46(2H, d, J=8.8Hz),
7.85(2H, d， J=8.8Hz)
実施例 1 5 N- ( 2—イソプロピルフエニル） 一 3— [ 2 - ( 4一 t—ブトキ シカルボ二ルビペラジニル） 一 6— （ 4— t—ブチルフエニルスル ホニルァミノ） 一 5— （ 2—メ トキシフエノキシ） 一 4—ピリ ミジ ニルォキシ] プロピオンアミ ドの合成
3 - [2— （4一 tーブトキシカルボニルピペラジニル） 一 6— ( 4— tーブ チルフエニルスルホニルァミノ） 一 5— （2—メ トキシフエノキシ） 一 4—ピリ ミジニルォキシ] プロピオ二ックァシッ ドと 2—イソプロピルァニリンより実施 例 2と同様の方法で標題化合物を淡黄色油状物として得た。
'H-NMRCCDC s.PPm. TMS)： 1.10(6H, d, J=6.8Hz), 1.33(9H,s), 1.48C9H, s),
2.77(2H, t, J=6.4Hz), 2.89C1H, sep, J=6.8Hz), 3.33C4H, brs),
3.58(4H, brs), 3.92(3H,s), 4.67(2H, t, J=6.4Hz), 6.69(lH,m),
6.89-7.25(7H,m), 7.45(2H, d, J=8.3Hz), 7.83C2H, d, J=8.3Hz)
実施例 1 6 N- (1—フエニルェチル） 一 [6— （ 4一 t一ブチルフエニルス ルホニルァミノ） 一 2— （ 4一ホルミルピペラジニル） — 5— (2 ーメ トキシフエノキン） 一 4一ピリ ミジニルォキシ] ァセタミ ドの 合成
N- ( 1一フエニルェチル） ーヒドロキシァセタミ ド 5 Omg (0. 3 mmo ) をジメチルスルホキシド 0. 5 に溶かし、 ナトリウム 1 1. 5mg (0. 5 讓 ο_ ) を加えて室温で 2時間攪拌した。 これに 4一 t一ブチル—Ν— [6—ク ロロ一 2— ( 4—ホルミルビペラジニル） 一 5— （2—メ トキシフエノキシ） 一 4— ピリ ミ ジニル] ベンゼンスルホンア ミ ド 5 6 mg ( 0. 1 mmo ) を加 え、 1 20°Cで 1時間攪拌した。 反応液を水に注ぎ塩酸酸性とした後、 酢酸ェチ ルで抽出した。 これを水洗し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （クロ口ホルム ： メタノール =20 ： 1) で精製し、 標題化合物 23. 8mg (収率 34 %) を淡黄色油状物として得 た。
'H-NMRCCDCi 3.ΡΡΠ1, TMS)： 1.18(3H, d, J=7.1Hz), 1.22C9H, s),
3.04-3.12(2H, m), 3.26-3.35(2H, m), 3.37- 3.49(4H， m)， 3.80(3H,s)， 4.58(2H, s)， 4.97(lH,m), 6.63-6.73(2H,m), 6.84(1H, dd, J=1.5.7.8Hz), 6.89-6.98(3H,m)， 7.03-7.11C3H, m), 7.39(2H, d, J=8.5Hz),
7.77(2H，d, J=8.5Hz)， 7.96C1H, s)
実施例 1 7 N- (2—ェチルフヱニル） — 3— [ 6— ( 4 - t—プチルフエ二 ルスルホニルァミノ） 一 5— （2—メ トキシフエノキシ） 一 2—モ ルホリノ一 4—ピリ ミジニルォキシ] プロピオンァミ ドの合成 3 - [ 6— ( 4 - t一ブチルフエニルスルホニルァミノ） 一 5— (2—メ トキ シフエノキシ） 一 2—モルホリノー 4—ピリ ミジニルォキシ] プロピオニックァ シッ ドと 2—ェチルァニリンより実施例 2と同様の方法で標題化合物を無色油状 物として得た。
丽 R(CDC£ 3，ppm,TMS)： 1.08C3H, t, J=7.6Hz), 1.32(9H，s)，
2.41(2H,q, J=7.6Hz), 2.74(2H, t, J=5.7Hz), 3.60 (8H, m), 3.88C3H, s),
4.64(2H, t, J=5.7Hz), 6.66(lH，m)， 6.85-6.94(2H, m), 7.14-7.26C4H, m), 7.44(2H，d， J=8.8Hz), 7.59(1H, d, J=7.8Hz), 7.82(2H, d, J=8.8Hz), 8.65(lH,brs)
IR(KBr)cnr' : 2970， 1670, 1615, 1560, 1500, 1440, 1340, 1250, 1170, 1110, 1080, 750
実施例 1 8 N— （2, 6—ジメチルフエ二ル） — 3— [6— （4— t一ブチル フエニルスルホニルァミノ） 一 5— （2—メ トキシフエノキシ） 一 2—モルホリノ一 4一ピリ ミジニルォキシ] プロピオンァミ ドの合 成
3 - [ 6 - ( 4— t一ブチルフエニルスルホニルァミノ） 一 5— （2—メ トキ シフエノキシ） 一 2—モルホリノ一 4一ピリ ミジニルォキシ] プロピオニックァ シッ ドと 2, 6—ジメチルァニリンより実施例 3と同様の方法で標題化合物を無 色油状物として得た。
!H-N R(CDC 3,ppm, TMS)： 1.33(9H.s), 2.02(6H，s), 2.71(2H, t， J=5.7Hz), 3.65(8H, m), 3.67(3H,s), 4.6K2H, t, J=5.7Hz), 6.67-6.73C2H, m),
6.81-6.85C2H, m), 6.88- 7.09(3H， m)， 7.45(2H， d， J=8.8Hz),
7.85 (2H, d， J=8.8Hz), 8.45(1H, brs)
IR(KBr)cm—'： 2965, 1670, 1595, 1565, 1500, 1440, 1335, 1250, 1170, 1115, 1085, 760
実施例 1 9 N— (2—メ トキシフェニル） 一 3— [ 6 - ( 4一 t—ブチルフエ ニルスルホニルァミノ） 一 5— （2—メ トキシフエノキシ） 一 2— モルホリノー 4—ピリ ミジニルォキシ] プロピオンアミ ドの合成 3— [6— （4— t一ブチルフエニルスルホニルァミノ） 一5— (2—メ トキ シフエノキジ） 一 2—モルホリノー 4一ピリ ミジニルォキシ] プロピオニックァ シッ ドと 2—メ トキシァニリンより実施例 2と同様の方法で標題化合物を無色油 状物として得た。
'Η- NMR(CDC^3,ppm，TMS)： 1.29C9H, s), 2.40(2H, t, J=6.1Hz), 3.56C8H, m).
3.70(3H,s), 3.93(3H， S), 4.62(2H, t, J=6. lHz)， 6.55(lH,m),
6.78(1H, d, J=8.1Hz), 6.80- 7.01(5H， m)， 7.3K2H, d, J=8.6Hz),
7.78C2H, d, J=8.6Hz), 7.83(lH,m), 8.28(1H, d, J=7.8Hz)
I CKB cm"1 ： 2965, 1685, 1600, 1560, 1500, 1440, 1335, 1250, 1170, 1115， 1085， 750
実施例 20 N- (4一イソプロピルフエニル） 一 3— [ 6 - ( 4一 t—ブチル フエニルスルホニルァミノ） 一 5— （2—メ トキシフエノキシ） 一 2—モルホリノ一 4一ピリ ミジニルォキシ] プロピオンアミ ドの合 成
3— [ 6 - ( 4一 t—ブチルフエニルスルホニルァミノ） 一 5— (2—メ トキ シフエノキシ） 一 2—モルホリノー 4—ピリ ミジニルォキシ] プロピオニックァ シッ ドと 4—イソプロピルァニリンより実施例 2と同様の方法で標題化合物を無 色油状物として得た。
!H-NMR(CDC 3,ppm, TMS)： 1.22(6H, d, J=6.8Hz), 1.32(9H, s),
2.66(2H, t, J=5.9Hz), 2.86C1H, sep, J=6.8Hz), 3.50-3.65C8H, m),
3.86C3H, s), 4.59C2H, t, J=5.9Hz), 6.63(1H, dt, J=7.7, 1.5Hz),
6.81-6.98(3H,m), 7.11(2H, d， J=8.5Hz)， 7.27C2H, d, J=8.5Hz),
7.43(2H, d, J=8.8Hz), 7.82(2H, d, J=8.8Hz), 8.7K1H, brs)
IR(KBr)cm— 1 : 2960, 1690, 1615, 1560, 1495， 1440, 1340, 1250, 1170, 1110， 1085, 750
実施例 2 1 N— ( 3—ィソプロピルフエニル） 一 3— [ 6— ( 4 - t—ブチル フエニルスルホニルァミノ） 一 5— (2—メ トキシフエノキシ） 一 2—モルホリノー 4—ピリ ミジニルォキン] プロピオンアミ ドの合 成
3 - [ 6 - ( 4— t—ブチルフエニルスルホニルァミノ） — 5— (2—メ トキ シフエノキン） 一 2—モルホリノー 4—ピリ ミジニルォキシ] プロピオニックァ シッ ドと 3—イソプロピル了ニリンより実施例 2と同様の方法で標題化合物を無 色油状物として得た。
^-NMRCCDC 3.PPH1, TMS)： 1.2K6H, d, J=7.1Hz), 1.32C9H, s),
2.69(2H, t, J=6.0Hz), 2.84(1H， sep， J=7.1Hz), 3.50-3.65(8H,m),
3.93(3H, s), 4.62(2H, t, J=6.0Hz), 6.64(1H, dt, J=7.6, 1.5Hz),
6.85-7.01 (4H. m), 7.14-7.22C2H, m), 7.30(1H, brs), 7.43(2H, d, J=8.8Hz),
7.82C2H, d, J=8.8Hz), 8.72C1H, brs) IR(KBr)cm—' ： 2965, 1700, 1615， 1560, 1495, 1440, 1340， 1250, 1170，
1115, 1085， 755
実施例 22 メチル 3— [6— （ 4— t一ブチルフエニルスルホニルアミ
- 5 - (2—メ トキシフエノキシ） 一 2—モルホリノー 4—ピリ ミ ジニルォキン] プロピオネートの合成
3— [ 6 - ( 4一 t一ブチルフエニルスルホニルァミノ） 一 5— (2—メ トキ シフエノキシ） 一 2—モルホリノ一 4一ピリ ミジニルォキシ] プロピオ二ックァ シッ ド 5 Omgにメタノール 0. 5 及び濃硫酸 2滴を加え、 室温で 4時間攪拌し た。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 水、 飽和食塩水で洗浄した。 無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 残渣を分取薄層クロマトグラフィー （ク ロロホルム一メタノール （30 : 1) ) にて精製し、 無色油状物として標題化合 物 46mg (収率 90 %) を得た。
^-NMRCCDC 3, pm( TMS)： 1.32(9H, s), 2.7K2H, t, J=6.4Hz), 3.62(3H. s), 3.52-3.69(8H, in), 4.02(3H,s), 4.54(2H, t, J=6.4Hz),
6.84(1H, ddd， J=8.1， 7.3， 1.5Hz), 6.99C1H, dd, J=8.1， 1.5Hz),
7.00(1H, dd, J=8.1, 1.5Hz), 7.08(1H， ddd, J=8.1， 7.3, 1.5Hz)，
7.44C2H, d, J=8.8Hz), 7.84(2H, d, J=8.8Hz), 8.70C1H, brs)
IR(KBr)cm—' : 2965, 1740, 1615, 1560, 1500, 1440, 1340, 1250, 1170，
1115, 1085, 750
実施例 23 ベンジル 3— [6— （ 4一 t一ブチルフエニルスルホニルァミ ノ）
- 5 - ( 2—メ トキシフエノキシ） 一 2—モルホリノ一 4一ピリ ミ ジニルォキシ] プロピオネートの合成
3— [ 6 - ( 4— t一ブチルフエニルスルホニルァミノ） 一 5— (2—メ トキ シフエノキシ） 一 2—モルホリノ一 4一ピリ ミジニルォキシ] プロピオニックァ シッ ドとべンジルアルコールより実施例 22と同様の方法で標題化合物を無色油 状物として得た。
^-NMRCCDC 3,ppm, TMS)： 1.32(9H,s), 2.75C2H, t, J=6.4Hz), 3.62(3H, s), 3.50-3.65C8H, m), 4.0K3H, s), 4.56C2H, t, J=6.4Hz), 5.04C2H, s),
6.80(1H, ddd, J=8.1, 7.3, 1.5Hz)， 6.97(1H, dd, J=8.3, 1.5Hz), 6.98(1H， dd, J=8.1, 1.5Hz)， 7.06(1H, ddd, J=8.3, 7.3， 1.5Hz)r 7.30(5H. m),
7.44C2H, J=8.5Hz), 7.84(2H, d, J=8.5Hz), 8.70C1H, brs)
IR(KBr)cm— 1 : 2965, 1740, 1595, 1500， 1440, 1340, 1250, 1170, 1110，
1085, 750
試験例 1 ェンドセリ ン結合阻害実験
ブ夕胸部大動脈平滑筋からの粗受容体膜標本 （ET. の調製：
ブ夕胸部大動脈を脂肪組織から切除遊離して、 ガーゼで内皮を剝離し、 細かく 裁断後、 3倍量の 0. 2 5 Mシユークロース、 3 mMのエチレンジァミ ンテトラァ セチックアシッ ド、 5 a g/m fプ 千ニン、 1 0〃 ぺプス夕チン A、
1 0 gZmSr ィぺプチン及び 0. 1 Μパラァミジノフエ二ルメ夕ンスルホニ ルフルオリ ドを含むトリスー塩酸緩衝液 （ρΗ7. 4) (緩衝液 Α) を加えてホモ ジネートした。 1， 0 0 0 X gで 3 0分間遠心後、 更に上清は 1 0 0, 0 0 0 X gで 3 0分間遠心し、 沈殿を緩衝液 Aに懸濁させ、 再度 1 0 0, 0 0 0 x gで 3 0分間遠心した。 得られた沈殿は緩衝液 Aに懸濁させ— 8 0°Cにて保存した。 125 Iーェンドセリン— 1結合検定：
上記膜標本 1 〃 _ίを125 I—エンドセリン— 1 ( 2 X 1 0 -] ΙΜ) 、 及び種々の 濃度の検体と共に、 全量 2 5 0〃 の 0. 5 %ゥシ血清アルブミ ンを含む 5 OmM トリス—塩酸緩衝液 （pH7. 4 ) の中で、 2 5 °Cで 2時間インキュベートし、 HVP P濾紙 （ポア一サイズ 0. 4 5 m： ミ リポア） で濾過し、 冷却した緩衝 液 Aで 4回洗浄した後、 濾紙をガンマ一カウンタ一 （ァロカオートゥエルガンマ —システム AR C - 2 5 1 ) で計数した。
ラッ ト脳からの粗受容体膜標本 （ETB) の調製と125 I—ェンドセリンー 1の検 定：
ラッ ト脳組織を裁断後、 上記ブタ胸部大動脈の場合と同様の方法で、 粗受容体 膜標本を調製した。 また125 Iーェンドセリンー 1結合検定も上記と同様に行な つた。
上記の方法で行なった両受容体に対するェンドセリン結合阻害実験の結果を表
2に示す。 表 3
Figure imgf000034_0001
産業上の利用可能性
本発明の新規なピリ ミジン誘導体 （ 1 ) は、 非常に強い血管収縮作用を持つェ ンドセリンに対して強い結合阻害活性を有する。 よって、 エンドセリンの関与す る種々の疾患、 すなわち、 虚血性心筋梗塞、 鬱血性心不全、 不整脈、 不安定狭心 症等の心疾患；喘息等の気道疾患；肺高血圧、 腎性高血圧等の高血圧；臓器の手 術又は移植時に起きる臓器の機能低下； クモ膜下出血、 P T C A後の再狭窄、 血 管れん縮等の循環器疾患；急性及び慢性の腎不全等の腎疾患；糖尿病、 高脂血症 等、 血管障害を伴う諸疾患；動脈硬化症；アルコール性肝障害等の肝疾患；胃粘 膜障害等の胃腸疾患；その他骨疾患、 前立腺肥大症、 排尿障害等に対する治療薬 として有効である。

Claims

1. 次の一般式 （ 1 )
H3C- ( 1 ) の
Figure imgf000035_0001
囲
〔式中、 R1 は水酸基、 低級アルコキシ基、 置換基を有していしもよいフ ニル ォキシ基、 置換を有していてもよいァラルキルォキシ基又は— NR2R3 を示し、' Xは酸素原子又は N— R4 を示し、 mは 2又は 3を示し、 nは 1又は 2を示す
(ここで、 R2 又は R3 は同一又は異なって水素原子、 水酸基、 置換基を有して いてもよい低級アルキル基、 置換基を有していてもよいフエニル基、 置換基を有 していてもよぃァラルキル基又は置換基を有していてもよい複素環式基を示し、 R4 は低級アルキル基、 フエニル基、 ホルミル基又は低級アルコキシカルボニル 基を示す） 〕
で表わされるピリ ミジン誘導体又はその塩。
2. 請求項 1記載のピリ ミジン誘導体又はその塩を有効成分とする医薬。
3. エンドセリンの作用によって生じる疾患を予防又は治療するためのものであ る請求項 2記載の医薬。
4. エンドセリンの作用によって生じる疾患が、 循環器系疾患である請求項 3記 載の医薬。
5. 請求項 1記載のピリ ミジン誘導体又はその塩、 及び薬学的に許容される担体 を含有する医薬組成物。
6. 請求項 1記載の化合物又はその塩の医薬としての使用。
7.医薬が、 ェンドセリンの作用によって生じる疾患の予防 ·治療剤である請求項 6記載の使用。
8 . ェンドセリンの作用によって生じる疾患が循環器系疾患である請求項 7記載 の使用。
9 . 請求項 1記載の化合物又はその塩の有効量を患者に投与することを特徵とす るェンドセリンの作用によって生じる疾患の治療 ·予防方法。
10. エンドセリンの作用によって生じる疾患が、 循環器系疾患である請求項 9記 載の治療 ·予防方法。
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