KR19990037684A - 피리미딘 유도체 - Google Patents

피리미딘 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR19990037684A
KR19990037684A KR1019980701163A KR19980701163A KR19990037684A KR 19990037684 A KR19990037684 A KR 19990037684A KR 1019980701163 A KR1019980701163 A KR 1019980701163A KR 19980701163 A KR19980701163 A KR 19980701163A KR 19990037684 A KR19990037684 A KR 19990037684A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
methoxyphenoxy
substituent
endoserine
compound
Prior art date
Application number
KR1019980701163A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100453097B1 (ko
Inventor
미츠테루 히라타
타케오 데우시
요시오 타카하시
마사히로 타무라
다케시 오시마
토시아키 오다
테츠야 이시가와
히로유키 소노키
마사미 시라츠치
Original Assignee
요시히로 미와
코와 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 요시히로 미와, 코와 가부시키가이샤 filed Critical 요시히로 미와
Publication of KR19990037684A publication Critical patent/KR19990037684A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100453097B1 publication Critical patent/KR100453097B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

다음 일반식(1)
[식중, R1은 히드록시기, 저급알콕시기, 치환기를 가져도 좋은 페닐옥시기, 치환기를 가져도 좋은 아르알킬옥시 또는 -NR2R3를 나타내고; X는 산소원자 또는 N-R4를 나타내고; m은 2 또는 3을 나타내고; n은 1 또는 2를 나타낸다(여기서, R2및 R3는 서로 같거나, 각각 상이한 것으로서 수소원자, 히드록시기, 치환기를 가져도 좋은 저급알킬기, 치환기를 가져도 좋은 아르알킬기, 또는 치환기를 가져도 좋은 아르알킬기를 나타내고; R4는 저급알킬기, 페닐기, 포르밀기 또는 저급알콕시카르보닐기를 나타낸다)]로 표시되는 피리미딘 유도체 또는 그의 염 및 이를 유효성분으로 함유하는 의약을 제공하는 것이다. 이 화합물은 혈관수축작용을 갖는 엔도세린에 대하여 강한 저해활성을 가지며, 순환기 장해 등의 각종 질환의 치료에 유용하다. [선택도]
없음

Description

피리미딘 유도체
강력한 혈관수축작용 및 혈합상승작용을 갖는 엔도세린은 허혈성 심근경색, 울혈성 심부전, 부정맥, 불안정 협심증 등의 심질환; 천식 등의 기도질환; 폐고혈압, 신장성 고혈압; 장기의 수술 또는 이식시에 일어나는 장기의 기능저하; 지망막하출혈, PTCA후의 재협착, 혈관경련 등의 순환기 질환; 급성 및 만성 신부전 등의 신질환; 당뇨병, 고지혈증 등, 혈관장해를 수반한 각종 질환; 동맥경화증; 알코올성 간장해 등의 간질환; 위점막 장해 등의 위장질환; 기타 골질환, 전립선 비대증, 배뇨장해 등의 원인물질로 고려되어 왔다 [사이신이야쿠(最新醫藥), 94, 335-431 (1994), 이야쿠노아유미(의약의 발전), 170, 357, (1994)].
엔도세린의 각종 작용은 엔도세린이 체내의 각종 장기에 있어서 그의 수용체에 결합함으로서 야기되고, 엔도세린에 의한 혈관수축은 적어도 2종류의 수용체(ETA및 ETB수용체)를 통하여 일어나는 것이 밝혀졌다. 따라서, 엔도세린의 양수용체로의 결합을 저해하는 화합물은 엔도세린이 관여하고 있는 이들의 질병의 치료제로서 유용하다고 고려되고, 지금까지, 엔도세린 길항작용을 갖는 각종 화합물이 보고되어 있다[J. Med. Chem., 36, 2585(1993), Nature, 365, 759 (1993), Circulation, 88, 1-316(1994), 사이신이야쿠(最新醫藥), 94, 424-431(1994), J. Med. Chem., 37, 1553 (1994), 일본국 특허공개 평5-222003호 공보, 일본국 특허공개 평6-211810호 공보, 일본국 특허공개 평 7-17972호 공보].
그러나, 충분히 만족할 만한 엔도세린 길항작용을 갖는 화합물은 발견되지 않은 것이 현상이다.
본 발명은 신규한 피리미딘 유도체 또는 그의 염 및 이를 유효성분으로 함유하는 엔도세린 길항제, 순환기 장해 치료제, 혈관 확장제 등의 의약에 관한 것이다.
따라서, 본 발명의 목적은 강력한 엔도세린 길항작용을 갖는 화합물을 발견하고, 이를 유효성분으로 하는 순환기장해 치료제, 혈관확장제 등의 의약을 제공하는 것이다.
이러한 실상을 감안하여, 본 발명자들은 예의 연구한 결과, 하기 일반식(I)로 표시되는 피리미딘 유도체 및 그의 염이 우수한 엔도세린 길항작용을 가지며, 순환기장해 치료제, 특히 혈관확장제로 대표되는 의약으로서 유용함을 발견하고, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 다음 일반식(I)
[식중, R1은 히드록시기, 저급알콕시기, 치환기를 가져도 좋은 페닐옥시기, 치환기를 가져도 좋은 아르알킬옥시 또는 -NR2R3를 나타내고; X는 산소원자 또는 N-R4를 나타내고; m은 2 또는 3을 나타내고; n은 1 또는 2를 나타낸다(여기서, R2및 R3는 서로 같거나, 각각 상이한 것으로서 수소원자, 히드록시기, 치환기를 가져도 좋은 저급알킬기, 치환기를 가져도 좋은 아르알킬기, 또는 치환기를 가져도 좋은 아르알킬기를 나타내고; R4는 저급알킬기, 페닐기, 포르밀기 또는 저급알콕시카르보닐기를 나타낸다)]로 표시되는 피리미딘 유도체 또는 그의 염을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 일반식(1)로 표시되는 피리미딘 유도체 또는 그의 염을 유효성분으로 하는 의약을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 일반식(1)로 표시되는 피리미딘 유도체 또는 그의 염 및 의약적으로 허용되는 담체를 함유하는 의약조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 일반식(1)로 표시되는 피리미딘 유도체 또는 그의 염의 의약으로서의 용도를 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 일반식(1)로 표시되는 피리미딘 유도체 또는 그의 염의 유효량을 환자에 투여함을 특징으로 하는 엔도세린에 기인하는 질병의 치료 및 예방방법을 제공하는 것이다.
본 발명에서 『저급』이란 탄소수 1∼6의 것을 의미한다.
일반식(I)중 R1로 표시되는 저급알콕시기로서는 탄소수 1∼6의 직쇄, 분지쇄 또는 환상 알콕시기를 들 수 있으며, 그의 구체예로서는 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, 이소부톡시기, sec-부톡시기, tert-부톡시기, n-헥실옥시기, 시클로프로필옥시기, 시클로펜틸옥시기 및 시클로헥실옥시기를 들 수 있다.
R1로 표시되는 치환기를 가져도 좋은 페닐옥시기로서는 탄소수 1∼6의 알킬기, 탄소수 1∼6의 알콕시기 또는 할로겐 원자로 치환되어도 좋은 페닐옥시기를 나타낸다. 이 페닐옥시기의 구체예로서는 메틸페닐옥시기, 에틸페닐옥시기, 이소프로필페닐옥시기, 메톡시페닐옥시기, 에톡시페닐옥시기, 클로로페닐옥시기, 브로모페닐옥시기 및 플루오로페닐옥시기를 들 수 있다.
R1로 표시되는 치환기를 가져도 좋은 아르알킬옥시기로서는 페닐알킬옥시기, 나프틸알킬옥시기, 비페닐알킬옥시기 및 인다닐옥시기를 들 수 있다. 이들 기는 히드록시기, 탄소수 1∼6의 알킬기, 탄소수 1∼6의 알콕시기, 탄소수 1∼3의 알킬렌디옥시, 할로겐 원자, 니트로기, 트리플루오로메틸기 또는 시아노기로 치환되어도 좋다. 아르알킬옥시기의 알킬 부분의 예로서는 탄소수 1∼6의 알킬기를 들 수 있다. 아르알킬옥시기는 1∼3개의 치환기로 치환되어도 좋다. 또한, 이 치환기는 아릴기 부분, 알킬기 부분의 어느 것에 치환되어도 좋다. 치환기를 가져도 좋은 아르알킬옥시기의 구체예로서는 염소원자, 불소원자, 메톡시기, 에톡시기, 메틸기, 에틸기, 니트로기, 시아노기 및 트리플루오로메틸기에서 선택된 1∼3개의 기가 치환되어 있어도 좋은 벤질옥시기, 펜에틸옥시기, 페닐프로폭시기, 나프틸메틸옥시기, 나프틸에틸옥시기, 비페닐에틸옥시기, 비페닐메틸옥시기, 인단-1-일옥시기 등을 들 수 있다.
R2또는 R3로 표시되는 치환기를 가져도 좋은 저급알킬기로서는 탄소수 1∼6의 직쇄, 분지쇄 또는 환상의 알킬기를 들 수 있으며, 구체예로서는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기, 시클로프로필기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 등을 들 수 있다. 또한 알킬부분은 1 또는 그 이상 (총 1 내지 3개)의 히드록시기 또는 할로겐원자로 치환되어도 좋다. 상기 기로 치환된 알킬기의 예로서는 클로로에틸기, 브로모에틸기, 클로로프로필기, 브로모프로필기, 클로로부틸기, 브로모부틸기, 히드록시에틸기, 히드록시프로필기, 히드록시부틸기, 클로로히드록시프로필기를 들 수 있다.
일반식(1)에서, R2또는 R3로 표시되는 치환기를 가져도 좋은 페닐기로서는 탄소수 1∼6의 알킬기, 탄소수 1∼6의 알콕시기 또는 할로겐원자로 치환되어 있어도 치환기를 들 수 있으며, 구체예로서는 메틸페닐기, 에틸페닐기, 이소프로필페닐기, 메톡시페닐기, 에톡시페닐기, 클로로페닐기, 브로모페닐기, 플루오로페닐기 등을 들 수 있다.
R2또는 R3로 표시되는 치환기를 가져도 좋은 아르알킬기로서는 히드록시기, 탄소수 1∼6의 알킬기, 탄소수 1∼6의 알콕시기, 탄소수 1∼3의 알킬렌옥시기, 할로겐원자, 니트로, 트리플루오로메틸기 또는 시아노기가 치환되어 있어도 좋은 페닐알킬기, 나프틸알킬기, 비페닐알킬기, 비페닐알킬기, 인다닐기 등을 들 수 있으며, 이들의 알킬 부분에는 치환기가 1∼3개 치환될 수 있다. 또한, 이 치환기는 아릴기 부분, 알킬기 부분의 어느 것에 치환되어도 좋다. 치환기를 가져도 좋은 아르알킬기의 구체예로서는 벤질기, 페닐에틸기, 페닐프로필기, 나프틸메틸기, 나프틸에틸기, 비페닐메틸기, 인단-1일기 등을 들 수 있다. 이들 기는 염소원자, 불소원자, 메톡시기, 에톡시기, 메틸기, 에틸기, 니트로기, 시아노기 및 트리플루오로메틸기에서 선택된 1∼3개의 기가 치환되어 있어도 좋다.
R2또는 R3로 표시되는 치환기를 가져도 좋은 복소환식기로서는 탄소수 1∼6의 알킬기, 탄소수 1∼6의 알콕시기, 탄소수 1∼6의 할로알킬기 또는 할로겐 원자가 치환되어 있어도 좋은 푸릴기, 티에닐기, 파라졸릴기, 티아졸릴기, 티아디아졸릴기, 이미다졸릴기, 피리딜기, 피리미디닐기, 피라지닐기 등을 들 수 있다. 그의 구체예로서는 메틸기, 에틸기, 메톡시기, 에톡시기, 염소원자, 불소원자 및 트리플루오로메틸기에서 선택된 기가 치환되어 있어도 좋은 푸릴기, 티에닐기, 파라졸릴기, 티아졸릴기, 티아디아졸릴기, 이미다졸릴기, 피리딜기, 피리미디닐기, 피라지닐기 등을 들 수 있다.
일반식(I)중 R4로 표시되는 저급알킬기로서는 탄소수 1∼6의 직쇄, 분지쇄 또는 환상의 알킬기를 들 수 있으며, 구체예로서는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기, 시클로프로필기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 등을 들 수 있다. 또한 저급알콕시카르보닐기로서는 총탄소수 2∼7의 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시카르보닐기를 들 수 있으며, 구체예로서는 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기를 들 수 있다.
본 발명 화합물(1)의 염으로서는 약학적으로 허용될 수 있는 염이며 특히 제한되지 않으나, 염산염, 황산염 등의 광산염; 아세트산염, 옥살산염, 시트르산염 등의 유기산염; 나트륨염, 칼륨염 등의 알카리금속염; 칼슘염, 마그네슘염 등의 알카리토금속염; 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU)염 등을 들 수 있다.
또한 본 발명 화합물(1)에는 수화물, 용매화물의 모두를 포함한다.
본 발명 화합물(1)은 예를 들면 다음의 반응식에 따라 제조될 수 있다.
[식중, R2, R3, X, m 및 n은 전술한 바와 같고, R1은 저급알콕시기, 페닐옥시기로 치환기를 가져도 좋은 페닐옥시기, R1에서 정의된 치환기를 가져도 좋은 아르알킬옥시기를 나타낸다]
즉, 화합물(2)에 요소를 반응시킴으로서 화합물(3)을 얻고, 이어서 여기에 옥시염화인을 반응시켜 화합물(4)를 얻는다. 여기에 4-t-부틸벤젠술폰아미드칼륨을 반응시킴으로서 공통중간체 화합물(5)을 얻고, 이어서 이 화합물(5)에 환상아민 화합물을 반응시킴으로서 화합물(6)을 얻는다. 화합물(6)에 글리콜[HO(CH2)nCH2OH]를 반응시켜 화합물(7)을 얻고, 이어서 이를 산화함으로서 본 발명화합물(1a)을 얻는다. 다시, 본 발명 화합물(1a)을 에스테르화하여 본 발명 화합물(1b)를 얻으며, 화합물(1a)에 아민류[H2NR2]를 반응시키면 본 발명 화합물(1c)를 얻을 수 있다. 또한 화합물(6)에 히드록시지방산아미드[HO(CH2)nCONHR2]를 반응시킴으로서 본 발명 화합물(Ic)을 얻을 수 있다. 화합물(2)에서 화합물(5)로 전환하는 것은 공지의 방법을 적용할 수 있다.
화합물(5)에서 화합물(6)을 얻는 방법:
화합물(5)와 환상 아민 화합물을 무용매하 또는 N,N-디메틸포름아미드(DMF), 디메틸술폭시드(DMSO) 등의 용매중에서 반응시킴으로서 화합물(6)이 얻어진다. 여기서 상기 용매중에 나트륨, 수소화나트륨, 칼륨, 수소화칼륨, 칼륨 tert-부톡시드, 탄산칼륨 등의 염기를 존재시켜도 좋다.
화합물(6)에서 화합물(7)을 얻는 방법:
화합물(6)과 글리콜을 DMF 및 DMSO와 같은 용매중, 또는 무용매중에서 나트륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 칼륨 tert-부톡시드 등의 염기를 반응시킴으로서 화합물(7)이 얻어진다.
화합물(6)에서 화합물(1c)을 얻는 방법:
화합물(6)과 히드록시지방산아미드를 나트륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 칼륨 tert-부톡시드, 탄산칼륨 등의 염기를 반응시킴으로서 본 발명 화합물(1c)이 얻어진다.
화합물(7)에서 화합물(1a)을 얻는 방법:
예를 들면 DMF, 아세톤 등의 극성 용매중에서 피리디늄디크로메이트(PDC), 존스 시약으로 대표되는 크롬산, 염화루테늄-과요드산나트륨 등의 산화제를 사용하여 화합물(7)을 산화함으로서 본 발명화합물(1a)가 얻어진다.
본 발명 화합물(1a)는 다음 물질 또는 방법에 의해 에스테르화 된다: (1) 산촉매(예, 황산, 염산, p-톨루엔술폰산)의 사용, (2) 탈수축합제의 사용(디메틸아미노피리딘의 존재 또는 부재하에서 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드(WSC) 등의 탈수 축합제를 사용하는 방법), (3) 티오닐클로라이드, 옥사릴클로라이드 등을 사용하여 산클로라이드를 경유하는 방법, (4) 에틸클로로카보네이트, 이소부틸클로로카보네이트 등을 사용하여 혼합 산무수물을 경유하는 방법, (5) 알킬부분을 티오닐클로라이드 등으로 활성화는 방법 등.
본 발명 화합물(1a)에서 화합물(1c)를 얻는 방법:
본 발명 화합물(1a)는 다음 물질 또는 다음 방법을 사용하여 아미드화된다: (a) 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드(WSC) 등의 탈수 축합제를 사용하는 방법, (b) 상기 탈수축합제의 사용에 의해 생성된 활성 에스테르(p-니트로페닐 에스테르, N-히도록시벤조트리아졸 에스테르, N-히드록시숙신이미드 에스테르 등)을 경유하는 방법, (c) 티오닐클로라이드, 옥사릴클로라이드 등을 사용하여 산클로라이드를 경유하는 방법, (d) 에틸클로로카보네이트, 이소부틸클로로카보네이트 등을 사용하여 혼합 산무수물을 경유하는 방법, (e) 우드워드 케이(Woodward K) 시약에 의한 방법, (f) 통상의 아미드화에 사용되는 시약(N-에틸-2'-히드록시벤조이속사졸리움트리플루오로붕산염, N-에틸-5-페닐이속사졸리움-3-술폰산염, 1-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디히드록시퀴놀린, 벤조트리아졸릴-N-히드록시틀스디메틸아미노술포늄헥사플루오로인 화합물염, 디페닐술포릴아지드)를 사용하는 방법.
본 발명 화합물(1)의 대표적인 화합물을 하기 표1에 나타낸다. 또 표중, Me는 메틸기, Ph는 페닐기,iPr은 이소프로필기,tBu는 tert-부틸기를 나타낸다.
[표 1]
Ex : 실시예번호
본 발명의 피리미딘 유도체(1) 또는 그의 염은 통상의 방법에 의해 약학적으로 허용되는 무기 또는 유기 담체를 가하여 고체, 반고체, 액체 등의 각종 경구 투여제 또는 비경구 투여제로 할 수 있다.
경구투여용 제제로서는 정제, 환제, 과립제, 연질 캅셀제, 경질 캅셀제, 산제, 세립제, 분제, 유탁제, 시럽제, 펠릿제, 에릭실제 등을 들 수 있다. 비경구투여용 제제로서는 주사제, 점적제, 수액, 연고, 로션, 토닉, 스프레이, 현탁제, 유제, 좌제 등을 들 수 있다. 본 발명의 유효성분을 제제화 하기 위하여는 통상의 방법에 따르면 좋으나, 필요에 따라 계면활성제, 부형제, 착색제, 착향제, 보존제, 안정제, 완충제, 현착제, 등장제 기타를 적의 사용할 수 있다.
피리미딘 유도체(1) 또는 그의 염의 1일 투여량은 그의 종류, 치료 내지 예방대상질병의 종류, 투여방법, 환자의 연령, 환자의 증상, 처리시간 등에 따라 다르나, 비경구적으로는 피하, 정맥내, 근육내 또는 직장내에서는 0.01∼30mg/kg, 특히 0.1∼10mg/kg 투여하는 것이 바람직하다. 경구적으로는 0.01∼100mg/kg, 특히 0.3∼30mg/kg 투여하는 것이 바람직하다.
이하 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세히 설명하나, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.
합성예 1 4-t-부틸-N-[2,6-디클로로-5-(2-메톡시페녹시)-4-피리미딜]
벤젠술폰아미드(5)의 합성
1) 나트륨 (3.2 g; 160 mmol)을 에탄올 200 ㎖에 용해하고, 빙냉하, 디에틸(2-메톡시페녹시)말로네이트(2) (11.2 g; 160 mmol) 및 요소 (2.6 g; 44 mmol)을 가하고, 가열 환류하에 4시간 교반했다. 냉각후, 에탄올을 증류하여 제거하고, 소량의 물에 노이고, 염산 산성으로 한 후, 하룻밤 실온에서 방치했다. 석출한 결정을 여과하여 모아서 건조하여 5-(2-메톡시페녹시)피리미딘-2,4,6-트리온(3) 7.1 g을 얻었다. 여기에 옥시염화인 (70 ㎖) 및 γ-콜리딘 (14 ㎖)를 가하고, 가열 환류하 10시간 교반했다. 옥시염화인을 증류하고, 잔사를 빙수에 붓고, 에틸아세테이트로 추출했다. 이를 수세후, 무수 황산나트륨에서 건조하고, 용매를 증류후, 실리카겔 칼럼크로마토그래피(에틸아세테이트 : 헥산= 1 : 2)로 정제하여 5-(2-메톡시페녹시)-2,4,6-트리클로로피리미딘(4) 4.8 g (수율 39%)를 무색 고체로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, ppm, TMS) : 3.86(3H,s),
6.73(1H,dd,J=1.5, 8.1Hz), 6.90(1H,dt,J=1.5, 8.1Hz),
7.00(1H,dd,J=1.5,7.3Hz), 7.13(1H,dt,J=1.5, 7.3Hz)
2) 5-(2-메톡시페녹시)-2,4,6-트리클로로피리미딘(4) (4.8 g; 15.6 mmol)을 디메틸술폭시드 (45 ㎖)에 용해하고, 빙냉하, 4-t-부틸벤젠술폰아미드칼륨 (8.0 g; 32 mmol)을 가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 반응액을 물에 붓고, 염산산성으로 한 후, 에틸아세테이트로 추출했다. 이를 수세후, 무수 황산나트륨에서 건조하고, 용매를 증류했다. 잔사를 에테르로 재결정하여 표제 화합물 4.9 g (수율 65%)를 무색 침상 결정으로 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, ppm, TMS) : 1.35(9H,s), 3.92(3H,s),
6.78(1H,dd,J=1.7, 8.3Hz), 6.89(1H,dt,J=1.7, 7.3Hz),
7.03(1H,dd,J=1.7, 8.3Hz), 7.13(1H,dt,J=1.7, 7.3Hz),
7.51(2H,d,J=8.8Hz), 7.96(2H,d,J=8.8Hz)
IR(KBr)cm-1: 3220, 2954, 1549, 1350, 1179
합성예 2 4-t-부틸-N-[6-클로로-5-(2-메톡시페녹시)-2-몰포리노-4-
피리미딜]벤젠술폰아미드의 합성
4-t-부틸-N-[2,6-디클로로-5-(2-메톡시페녹시)-4-피리미딜]벤젠술폰아미드(5) (482 mg; 1.0 mmol)을 디메틸술폭시드 5 ㎖에 용해하고, 여기에 몰포린 (175 mg; 2.0 mmol)을 가하고, 100 ℃에서 하룻밤 교반했다. 냉각후, 반응액을 물에 붓고 염산산성으로 한 후, 에틸아세테이트로 추출했다. 이것을 수세하고, 무수 황산나트륨에서 건조후, 용매를 증류했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(에틸아세테이트 : 헥산= 1 : 2)로 정제하여 표제 화합물 240 mg (수율 45%)를 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, ppm, TMS) : 1.33(9H,s), 3.64(8H,m), 4.04(3H,s),
6.88(1H,dt,J=1.5, 8.1Hz), 6.97(1H,dd,J=1.7, 8.1Hz),
7.04(1H,dd,J=1.5, 8.1Hz), 7.14(1H,dt,J=1.7, 8.1Hz),
7.45(2H,d,J=8.8Hz), 7.80(2H,d,J=8.8Hz), 8.69(1H,s).
IR(KBr)cm-1: 2965, 1605, 1540, 1495, 1440, 1340, 1115, 955, 755
합성예 3 4-t-부틸-N-[6--(3-히드록시프로필옥시)-5-(2-메톡시
페녹시)-2-몰포리노-4-피리미딜]벤젠술폰아미드의 합성
1,3-프로판디올 (580 mg)을 디메틸술폭시드 (15 ㎖)에 용해하고, 수소화나트륨 (297 mg) 및 4-t-부틸-N-[6-클로로-5-(2-메톡시페녹시)-2-몰포리노-4-피리미딜]벤젠술폰아미드 (1.1 g)를 가하고, 120℃에서 4시간 교반했다. 반응액에 에틸아세테이트를 가하고, 0.5N 염산, 물, 포화 식염수의 순서로 세정했다. 유기상을 무수 황산나트륨에서 건조후, 용매를 증류했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름 : 메탄올= 50 : 1)로 정제하여 백색분말의 표제 화합물 802 mg (수율 68%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, ppm, TMS) : 1.33(9H,s), 1.88(2H,qn,J=6.0Hz),
3.52-3.67(10H,m), 4.01(3H,s), 4.41(2H,t,J=6.0Hz),
6.84(1H,dt,J=1.7, 8.1Hz), 6.94(1H,dd,J=1.7, 8.1Hz),
6.99(1H,dd,J=8.2Hz), 7.08(1H,dt,J=1.7, 8.2Hz),
7.45(2H,d,J=8.8Hz), 7.86(2H,d,J=8.8Hz), 8.52(1H,s)
IR(KBr)cm-1: 3495, 2965, 1615, 1560, 1500, 1440, 1170, 1110,
1085, 755
실시예 1 3-[6-(4-t-부틸페닐술포닐아미노)-5-(2-메톡시페녹시)-2-
몰포리노-4-피리미디닐옥시]프로피오닉 액시드의 합성
4-t-부틸-N-[6--(3-히드록시프로필옥시)-5-(2-메톡시페녹시)-2-몰포리노-4-피리미딜]벤젠술폰아미드 (800 mg)을 디메틸포름아미드 (40 ㎖)에 용해하고, 피리디늄디크로메이트 (2.63 g)를 가하고, 실온에서 14시간 교반했다. 에틸아세테이트를 가하고, 0.5N 염산, 물, 포화 식염수의 순서로 세정했다. 유기상을 무수 황산나트륨에서 건조후, 용매를 증류했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름 : 메탄올= 25 : 1)로 정제하여 백색분말의 표제 화합물 128 mg (수율 16%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, ppm, TMS) : 1.32(9H,s), 2.75(2H,qn,J=6.4Hz),
3.52-3.67(8H,m), 4.01(3H,s), 4.53(2H,t,J=6.4Hz),
6.81(1H,dt,J=1.5, 7.6Hz), 6.93-7.09(3H,m),
7.44(2H,d,J=8.6Hz), 7.84(2H,d,J=8.6Hz).
IR(KBr)cm-1: 3210, 2965, 1720, 1615, 1560, 1500, 1440, 1250, 1170, 1110,
1085, 750
실시예 2 N-(2-이소프로필페닐)-3-[6-(4-t-부틸페닐술포닐
아미노)-5-(2-메톡시페녹시)-2-몰포리노-4-피리미디닐
옥시]프로판아미드의 합성
3-[6-(4-t-부틸페닐술포닐아미노)-5-(2-메톡시페녹시)-2-몰포리노-4-피리미디닐옥시]프로피오닉 액시드 (8 ㎎)을 디메틸포름아미드-메틸렌클로라이드 (1:1) (6 ㎖)에 용해하고, N-히드록시벤조트리아졸 ·1수화물 (42.2 ㎎), 2-이소프로필아닐린 (133.2 ㎎) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 ·염산염 (32.6 ㎎)을 가하고, 실온에서 하룻밤 교반했다. 1 용매를 증류후, 에틸아세테이트를 가하고, 포화 중조수, 0.5N 염산, 물, 포화 식염수의 순서로 세정했다. 유기상을 무수 황산나트륨에서 건조후, 용매를 증류했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름 : 메탄올= 30 : 1)로 정제하여 무색 유상물의 표제 화합물 97.2 mg (수율 100%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, ppm, TMS) : 1.09(6H,d,J=6.8Hz), 1.32(9H,s),
2.76(2H,t,J=5.7Hz), 2.89(1H,sep,J=6.8Hz), 3.60(8H,m),
3.90(3H,s), 4.66(2H,t,J=5.7Hz), 6.68(1H,dt,J=1.2, 7.7Hz),
6.86-7.04(3H,m), 7.10-7.26(3H,m), 7.45(2H,d,J=8.5Hz),
7.50(1H,m), 7.82(2H,d,J=8.5Hz), 8.70(1H,s)
IR(KBr)cm-1: 2965, 1670, 1615, 1560, 1520, 1500, 1440, 1340,
1250, 1170, 1085, 755
실시예 3 N-(2-피리딜)-3-[6-(4-t-부틸페닐술포닐아미노)-5-(2-
메톡시페녹시)-2-몰포리노-4-피리미디닐옥시]프로판
아미드의 합성
3-[6-(4-t-부틸페닐술포닐아미노)-5-(2-메톡시페녹시)-2-몰포리노-4-피리미디닐옥시]프로피오닉 액시드 (121 mg)을 메틸렌클로라이드 (0.9 ㎖)에 용해하고, 옥사졸릴클로라이드 (27 mg) 및 디메틸포름아미드 (1방울)을 가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 여기에 2-아미노피리딘 (938 mg)을 가하고,
실온에서 하룻밤 교반했다. 용매를 증류후, 에틸아세테이트를 가하고, 0.5N 염산, 포화 중조수, 포화 식염수의 순서로 세정했다. 유기상을 무수 황산나트륨에서 건조후, 용매를 증류했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름 : 메탄올= 10 : 1)로 정제하여 백색 분말의 표제 화합물 51 mg (수율 37%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, ppm, TMS) : 1.32(9H,s), 3.53-3.67(8H,m),
3.95(3H,s), 4.63(1H,t,J=6.1Hz),
6.62(1H,ddd,J=2.4, 6.6, 8.1Hz), 6.84-6.97(3H,m),
7.03(1H,ddd,J=1.0,4.9,7.3Hz), 7.44(2H,d,J=8.6Hz),
7.68(1H,dt,J=2.0, 7.3Hz), 7.83(2H,d,J=8.6Hz),
8.14(1H,d,J=8.6Hz), 8.23(2H,m), 8.68(1H,brs).
IR(KBr)cm-1: 2965, 1700, 1615, 1560, 1435, 1300, 1170, 1110,
1085, 750
합성예 4 4-t-부틸-N-[6-클로로-5-(2-메톡시페녹시)-2-(4-페닐
피페라지노)-4-피리미딜]벤젠술폰아미드의 합성
4-t-부틸-N-[2,6-디클로로-5-(2-메톡시페녹시)-4-피리미딜]벤젠술폰아미드(5)와 1-페닐피페라진으로부터 합성예 2와 같은 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
합성예 5 4-t-부틸-N-[6-(3-히드록시프로필옥시)-5-(2-
메톡시페녹시)-2-(4-페닐피페라지노)-4-피리미딜]
벤젠술폰아미드의 합성
4-t-부틸-N-[6-클로로-5-(2-메톡시페녹시)-2-(4-페닐피페라지노)-4-피리미딜]벤젠술폰아미드와 1,3-프로판디올로부터 합성예 3과 같은 방법으로 표제 화합물을 담황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, ppm, TMS) : 1.31(9H,s), 1.90(2H,sep,J=5.9Hz),
3.13(4H,t,J=4.6Hz), 3.60(2H,t,J=5.9Hz), 3.78(4H,t,J=4.6Hz),
4.45(2H,t,J=5.9Hz), 6.81-7.11(8H,m), 7.31(1H,d,J=7.3Hz),
7.47(2H,d,J=8.3Hz), 7.89(2H,d,J=8.3Hz)
실시예 4 3-[6-(4-부틸페닐술포닐아미노)-5-(2-메톡시페녹시)-2-(4-
페닐피페라지노)-4-피리미디닐옥시]프로피오닉액시드의
합성
4-t-부틸-N-[6-(3-히드록시프로필옥시)-5-(2-메톡시페녹시)-2-(4-페닐피페라지노)-4-피리미딜]벤젠술폰아미드로부터 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 담황색 고체로 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, ppm, TMS) : 1.31(9H,s), 2.71(2H,t,J=5.7Hz),
3.80-4.11(8H,br), 4.02(3H,s), 4.62(2H,t,J=5.7Hz),
6.70-7.36(9H,m), 7.51(2H,d,J=8.5Hz), 7.85(2H,d,J=8.5Hz),
8.31(1H,s), 9.33(1H,s)
실시예 5 N-(2-이소프로필페닐)-3-[6-(4-부틸페닐술포닐아미노)-5-
(2-메톡시페녹시)-2-(4-페닐피페라지노)-4-피리미디닐
옥시]프로판아미드의 합성
3-[6-4-t-부틸페닐술포닐아미노)-5-(2-메톡시페녹시)-2-(4-페닐피페라지노)-4-피리미디닐옥시]프로피오닉 액시드와 2-이소프로필아닐린으로부터 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 담황색 유상물로 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, ppm, TMS) : 1.13(6H,d,J=6.3Hz), 1.31(9H,s),
2.92(2H,t,J=5.7Hz), 3.00(1H,sep,J=6.3Hz), 3.90-4.12(8H,m),
4.02(3H,s), 4.79(2H,t,J=7.5Hz), 6.87(1H,t,J=6.0Hz),
6.96-7.57(11H,m), 7.51(2H,d,J=8.6Hz), 7.85(2H,d,J=8.6Hz)
합성예 6 4-t-부틸-N-[6-클로로-2-(4-이소프로필피페라지노)-5-(2-
메톡시페녹시)-4-피리미딜]벤젠술폰아미드의 합성
4-t-부틸-N-[2,6-디클로로-5-(2-메톡시페녹시)-4-피리미딜]벤젠술폰아미드(5)와 1-이소프로필피페라진으로부터 합성예 2와 같은 방법으로 표제 화합물을 담황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, ppm, TMS) : 1.12(6H,d,J=6.3Hz), 1.21(9H,s),
2.63-3.41(9H,br), 3.76(3H,s), 6.30(1H,dd,J=1.5, 7.8Hz),
6.73(1H,dt,J=1.5, 7.8Hz), 6.85(1H,dt,J=1.5, 7.8Hz),
6.96(1H,dd,J=1.5, 7.8Hz), 7.36(2H,d,J=8.3Hz),
7.51(2H,d,J=8.3Hz)
합성예 7 4-t-부틸-N-[6-(3-히드록시프로필옥시)-5-(2-
메톡시페녹시)-2-(4-이소프로필피페라지노)-4-피리미딜]
벤젠술폰아미드의 합성
4-t-부틸-N-[6-클로로-2-(4-이소프로필피페라지노)-5-(2-메톡시페녹시)-4-피리미딜]벤젠술폰아미드와 1,3-프로판디올로부터 합성예 3과 같은 방법으로 표제 화합물을 담황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, ppm, TMS) : 1.06(6H,d,J=6.6Hz), 1.32(9H,s),
1.88(2H,t,J=6.1Hz), 2.50(4H,t,J=4.9Hz), 2.76(1H,sep,J=6.6Hz),
3.58(2H,t,J=6.1Hz), 3.66(4H,t,J=4.9Hz), 4.00(3H,s),
4.41(2H,t,J=6.1Hz), 6.77-7.14(4H,m), 7.45(2H,d,J=8.7Hz),
7.87(2H,d,J=8.7Hz)
실시예 6 3-[6-(4-t-부틸페닐술포닐아미노)-5-(2-메톡시페녹시)-2-(4-
이소프포필피페라지노)-4-피리미디닐옥시]프로피오닉
액시드의 합성
4-t-부틸-N-[6-(3-히드록시프로필옥시)-5-(2-메톡시페녹시)-2-(4-이소프로필피페라지노)-4-피리미딜]벤젠술폰아미드로부터 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
실시예 7 N-(2-이소프로필페닐)-3-[6-(4-부틸페닐술포닐아미노)-5-
(2-메톡시페녹시)-2-(4-이소프로필피페라지노)-4-
피리미딜옥시]프로판아미드의 합성
3-[6-4-t-부틸페닐술포닐아미노)-5-(2-메톡시페녹시)-2-(4-이소프로필피페라지노)-4-피리미딜]프로피오닉 액시드와 2-이소프로필아닐린으로부터 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 담황색 유상물로 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, ppm, TMS) : 1.12(6H,d,J=6.8Hz),
1.24(6H,d,J=6.8Hz), 1.32(9H,s), 2.70(4H,t,J=4.9Hz),
2.91-3.28(4H,m), 3.31(4H,t,J=4.9Hz), 4.03(3H,s),
4.91(2H,t,J=7.1Hz), 6.60-7.25(8H,m), 7.52(2H,d,J=8.6Hz),
7.87(2H,d,J=8.6Hz)
합성예 8 4-t-부틸-N-[6-클로로-2-(4-메틸피페라지노)-5-(2-
메톡시페녹시)-4-피리미딜]벤젠술폰아미드의 합성
4-t-부틸-N-[2,6-디클로로-5-(2-메톡시페녹시)-4-피리미딜]벤젠술폰아미드(5)와 N-메틸피페라진으로부터 합성예 2와 같은 방법으로 표제 화합물을 담황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, ppm, TMS) : 1.33(9H,s), 2.31(3H,s),
2.36(4H,t,J=4.6Hz), 3.68(4h,t,J=4.6Hz), 4.04(3H,s),
6.88(1H,dt,J=1.5, 6.4Hz), 6.96(1H,dd,J=1.5, 6.4Hz),
7.04(1H,dd,J=1.5, 6.5Hz), 7.11(1H,dt,J=1.5, 6.5Hz)
합성예 9 4-t-부틸-N-[6-(3-히드록시프로필옥시)-5-(2-메톡시
페녹시)-2-(4-메틸피페라지노)-4-피리미딜]벤젠술폰
아미드의 합성
4-t-부틸-N-[6-클로로-2-(4-메틸피페라지노)-5-(2-메톡시페녹시)-4-피리미딜]벤젠술폰아미드와 1,3-프로판디올로부터 합성예 3과 같은 방법으로 표제 화합물을 담황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, ppm, TMS) : 1.32(9H,s), 1.84-1.92(2H,m),
2.31(3H,s), 2.36(4H,t,J=4.9Hz), 3.58(2H,t,J=6.0Hz),
3.64(4H,t,J=4.9Hz), 4.01(3H,s), 4.41(2H,t,J=6.0Hz),
6.84(1H,dt,J=1.5, 7.1Hz), 6.94(1H,dd,J=1.5, 7.1Hz),
6.99(1H,dd,J=1.5, 7.1Hz), 7.07(1H,dt,J=1.5, 7.1Hz),
7.45(2H,d,J=8.6Hz), 7.87(2H,d,J=8.6Hz)
실시예 8 3-[6-(4-t-부틸페닐술포닐아미노)-5-(2-메톡시페녹시)-2-(4-
메틸피페라지노)-4-피리미디닐옥시]프로피오닉
액시드의 합성
4-t-부틸-N-[6-(3-히드록시프로필옥시)-5-(2-메톡시페녹시)-2-(4-메틸피페라지노)-4-피리미딜]벤젠술폰아미드로부터 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
실시예 9 N-(2-이소프로필페닐)-3-[6-(4-t-부틸페닐술포닐
아미노)-5-(2-메톡시페녹시)-2-(4-메틸피페라지노)-4-
피리미디닐옥시]프로판아미드의 합성
3-[6-4-t-부틸페닐술포닐아미노)-5-(2-메톡시페녹시)-2-(4-메틸피페라지노)-4-피리미딜]프로피오닉 액시드와 2-이소프로필아닐린으로부터 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 담황색 고체로 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, ppm, TMS) : 1.13(6H,d,J=6.8Hz), 1.32(9H,s),
2.32(3H,s), 2.49(4H,t,J=4.9Hz), 2.90(2H,t,J=5.8Hz),
2.99(1H,sep,J=6,8Hz), 3.60(4H,t,J=4.9Hz), 4.01(3H,s),
4.75(2H,t,J=5.8Hz), 6.71-7.15(8H,m), 7.55(2H,d,J=8.7Hz),
7.88(2H,d,J=8.7Hz)
합성예 10 4-t-부틸-N-[6-클로로-2-(4-메틸호모피페라지노)-5-(2-
메톡시페녹시)-4-피리미딜]벤젠술폰아미드의 합성
4-t-부틸-N-[2,6-디클로로-5-(2-메톡시페녹시)-4-피리미딜]벤젠술폰아미드(5)와 N-메틸호모피페라진으로부터 합성예 2와 같은 방법으로 표제 화합물을 담황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, ppm, TMS) : 1.32(9H,s), 1.98-2.10(2H,br),
2.45(3H,s), 2.65-2.81(4H,br), 3.61-3.88(4H,br), 4.04(3H,s),
6.87-7.16(4H,m), 7.46(2H,t,J=8.3Hz), 7.79(2H,d,J=8.3Hz)
합성예 11 4-t-부틸-N-[6-(3-히드록시프로필옥시)-5-(2-메톡시
페녹시)-2-(4-메틸호모피페라지노)-4-피리미딜]
벤젠술폰아미드의 합성
4-t-부틸-N-[6-클로로-2-(4-메틸호모피페라지노)-5-(2-메톡시페녹시)-4-피리미딜]벤젠술폰아미드와 1,3-프로판디올로부터 합성예 3과 같은 방법으로 표제 화합물을 담황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, ppm, TMS) : 1.33(9H,s), 1.81-1.99(4H,m),
1.32(9H,s), 2.36(3H,s), 2.44-2.60(4H,br), 3.59(2H,t,J=6.1Hz),
3.64-3.79(4H,br), 4.01(3H,s), 4.43(2H,t,J=6.1Hz),
6.85(1H,t,J=8.1Hz), 6.95-7.11(3H,m), 7.46(2H,d,J=8.5Hz),
7.86(2H,d,J=8.5Hz)
실시예 10 3-[6-(4-t-부틸페닐술포닐아미노)-5-(2-메톡시페녹시)-2-
(4-메틸호모피페라지노)-4-피리미디닐옥시]프로피오닉
액시드의 합성
4-t-부틸-N-[6-(3-히드록시프로필옥시)-5-(2-메톡시페녹시)-2-(4-메틸호모피페라지노)-4-피리미딜]벤젠술폰아미드로부터 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
실시예 11 N-(2-이소프로필페닐)-3-[6-(4-t-부틸페닐술포닐
아미노)-5-(2-메톡시페녹시)-2-(4-메틸호모피페라지노)-4-
피리미디닐옥시]프로판아미드의 합성
3-[6-4-t-부틸페닐술포닐아미노)-5-(2-메톡시페녹시)-2-(4-메틸호모피페라지노)-4-피리미딜]프로피오닉 액시드와 2-이소프로필아닐린으로부터 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 담황색 유상물로 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, ppm, TMS) : 1.13(6H,d,J=6.8Hz), 1.33(9H,s),
1.85-2.01(2H,br), 2.36(3H,s), 2.49-2.89(6H,m),
2.99(1H,sep, J=6.8Hz), 3.60-3.85(4H,br), 4.00(3H,s),
4.75(2H,t,J=5.9Hz), 6.89-7.25(8H,m), 7.48(2H,d,J=8.5Hz),
7.86(2H,d,J=8.5Hz)
합성예 12 4-t-부틸-N-[6-클로로-2-(4-포르밀피페라지노)-5-(2-
메톡시페녹시)-4-피리미딜]벤젠술폰아미드의 합성
4-t-부틸-N-[2,6-디클로로-5-(2-메톡시페녹시)-4-피리미딜]벤젠술폰아미드(5)와 1-포르밀피페라진으로부터 합성예 2와 같은 방법으로 표제 화합물을 담황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, ppm, TMS) : 1.33(9H,s), 3.33(2H,t,J=4.9Hz),
3.50(2H,t,J=4.9Hz), 3.65(2H,t,J=4.9Hz), 3.72(2H,t,J=4.9Hz),
4.04(3H,s), 6.89(1H,dt,J=1.5,7.1Hz), 6.98(1H,dd,J =1.5,7.1Hz),
7.05(1H,dd,J=1.5,7.1Hz), 7.15(1H,dt,J=1.5,7.1Hz),
7.47(2H,d,J=8.5Hz), 7.81(2H,d,J=8.5Hz), 8.12(1H,s)
합성예 13 4-t-부틸-N-[6-(3-히드록시프로필옥시)-5-(2-메톡시
페녹시)-2-피페라지노-4-피리미딜]벤젠술폰아미드의
합성
4-t-부틸-N-[6-클로로-2-(4-포르밀피페라지노)-5-(2-메톡시페녹시)-4-피리미딜]벤젠술폰아미드와 1,3-프로판디올로부터 합성예 3과 같은 방법으로 표제 화합물을 담황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, ppm, TMS) : 1.31(9H,s), 1.87(1H,m),
3.03(4H,brs), 3.57(2H,t,J=5.9Hz), 3.82(4H,brs), 3.99(3H,s),
4.38(2H,t,J=5.9Hz), 6.83(1H,dt,J=1.5,8.1Hz),
6.92(1H,dd,J=1.5,8.1Hz), 6.98(1H,dd,J=1.5,8.1Hz),
7.06(1H,dt,J=1.5,8.1Hz), 7.45(2H,d,J=8.5Hz),
7.82(2H,d,J=8.5Hz)
합성예 14 4-t-부틸-N-[6-(3-히드록시프로필옥시)-5-(2-메톡시
페녹시)-2-(4-포르밀피페라지노)-4-피리미딜]
벤젠술폰아미드의 합성
4-t-부틸-N-[6-(3-히드록시프로필옥시)-5-(2-메톡시페녹시)-2-피페라지노-4-피리미딜]벤젠술폰아미드 (80 ㎎; 0.14mmol), WSC · HCI (61.6 ㎎; 0.28 mmol), N-히드록시펜조트리아졸 (75.6 ㎎; 0.56mmol) 및 포름산 (6.5 ㎎; 0.15mmol)을 디메틸포름아미드-메틸렌클로라이드(1:1) (1 ㎖)에 녹이고, 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응액을 물에 붓고, 염산산성으로 한 후, 에틸아세테이트로 추출했다. 이를 수세후, 무수 황산나트륨에서 건조후, 용매를 증류했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름 : 메탄올= 15 : 1)로 정제하여 표제 화합물 20 mg (수율 23.8%)를 담황색 유상물로 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, ppm, TMS) : 1.33(9H,s), 1.82-1.95(2H,m),
3.29(2H,t,J=4.9Hz), 3.47(2H,t,J=4.9Hz), 3.53-3.78(6H,m),
4.01(3H,s), 4.41(2H,t,J=6.1Hz), 6.82-7.11(4H,m),
7.47(2H,d,J=8.8Hz), 7.86(2H,d,J=8.8Hz), 8.10(1H,s)
실시예 12 3-[6-(4-t-부틸페닐술포닐아미노)-2-(4-포르밀
피페라지노)-5-(2-메톡시페녹시)-4-피리미디닐옥시]
프로피오닉 액시드의 합성
4-t-부틸-N-[6-(3-히드록시프로필옥시)-5-(2-메톡시페녹시)-2-(4-포르밀피페라지노)-4-피리미딜]벤젠술폰아미드로부터 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 담황색 고체로 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, ppm, TMS) : 1.31(9H,s), 2.78(2H,t,J=6.6Hz),
3.27(2H,t,J=6.3Hz), 3.41(2H,t,J=6.3Hz), 3.67-3.79(4H,m),
4.04(3H,s), 4.37(2H,t,J=6.6Hz), 6.73(1H,dd,J=1.5, 8.0Hz),
6.86(1H,dt,J=1.5,8.0Hz), 7.05(1H,dd,J=1.5, 8.0Hz),
7.10(1H,dt,J=1.5,8.0Hz), 7.45(2H,d,J=8.6Hz),
7.81(2H,d,J=8.6Hz), 8.01(1H,s)
실시예 13 N-(2-이소프로필페닐)-3-[6-(4-t-부틸페닐술포닐
아미노)-2-(4-포르밀피페라지노)-5-(2-메톡시페녹시)-4-
피리미디닐옥시]프로판아미드의 합성
3-[6-4-t-부틸페닐술포닐아미노)-2-(4-포르밀피페라지노)-5-(2-메톡시페녹시)-4-피리미디닐옥시]프로피오닉 액시드와 2-이소프로필아닐린으로부터 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 무색 고체로 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, ppm, TMS) : 1.10(6H,d,J=7.1Hz), 1.32(9H,s),
2.77(2H,t,J=5.7Hz), 2.89(1H,sep,J=7.1Hz), 3.26(2H,brs),
3.45(2H,brs), 3.57-3.79(4H,br), 3.94(3H,s),
4.68(2H,t,J=5.7Hz), 6.68(1H,m), 6.82-7.29(7H,m),
7.46(2H,d,J=8.3Hz), 7.82(2H,d,J=8.3Hz), 8.09(1H,s)
합성예 15 4-t-부틸-N-[2-(4-t-부톡시카르보닐피페라지노)-6-(3-
히드록시프로필옥시)-5-(2-메톡시페녹시)-4-피리미디닐]
벤젠술폰아미드의 합성
4-t-부틸-N-[6-(3-히드록시프로필옥시)-5-(2-메톡시페녹시)-2-피페라지노-4-피리미딜]벤젠술폰아미드 (55 mg; 0.096 mmol)을 클로로포름 (2 ㎖)에 녹이고, N,N-디메틸아미노피리딘 (1.5 mg; 0.01 mmol), 디t-부틸디카르보네이트 (21.8 mg; 0.1 mmol)을 가하고 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응액을 물에 붓고, 클로로포름으로 추출했다. 이를 수세후, 무수 황산나트륨에서 건조후, 용매를 증류했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름 : 메탄올= 10 : 1)로 정제하여 표제 화합물 61 mg (수율 94%)를 담황색 유상물로 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, ppm, TMS) : 1.33(9H,s), 1.48(9H,s),
1.86-1.94(2H,m), 3.35(4H,brs), 3.52-3.61(6H,m), 4.01(3H,s),
4.42(2H,t,J=6.1Hz), 6.84(1H,dt,J=1.7,8.1Hz),
6.95(1H,dd,J=1.7,8.1Hz), 6.99(1H,dd,J=1.7,8.1Hz),
7.08(1H,dt,J=1.7,8.1Hz), 7.47(2H,d,J=8.5Hz),
7.86(2H,d,J=8.5Hz),
IR(KBr)cm-1: 3020, 2401, 1522, 1212, 1047
실시예 14 3-[6-(4-t-부틸페닐술포닐아미노)-2-(4-부톡시카르보닐
피페라지노)-5-(2-메톡시페녹시)-4-피리미디닐옥시]
프로피오닉 액시드의 합성
4-t-부틸-N-[2-(4-부톡시카르보닐피페라지노)-6-(3-히드록시프로필옥시)-5-(2-메톡시페녹시)-4-피리미딜]벤젠술폰아미드로부터 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 담황색 유상물로 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, ppm, TMS) : 1.33(9H,s), 1.48(9H,s),
2.75(2H,t,J=6.4Hz), 3.34(4H,brs), 3.56(4H,brs), 4.01(3H,s),
4.53(2H,t,J=6.4Hz), 6.82(1H,t,J=7.1Hz), 6.94-7.06(3H,m),
7.46(2H,d,J=8.8Hz), 7.85(2H,d,J=8.8Hz)
실시예 15 N-(2-이소프로필페닐)-3-[6-(4-t-부틸페닐술포닐
아미노)-2-(4-t-부톡시카르보닐피페라지노)-5-(2-메톡시
페녹시)-4-피리미디닐옥시]프로판아미드의 합성
3-[6-4-t-부틸페닐술포닐아미노)-2-(4-t-부톡시카르보닐피페라지노)-5-(2-메톡시페녹시)-4-피리미디닐옥시]프로피오닉 액시드와 2-이소프로필아닐린으로부터 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 담황색 유상물로 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, ppm, TMS) : 1.10(6H,d,J=6.8Hz), 1.33(9H,s),
1.48(9H,s), 2.77(2H,t,J=6.4Hz), 2.89(1H,sep,J=6.8Hz),
3.33(4H,brs), 3.58(4H,brs), 3.92(3H,s), 4.67(2H,t,J=6.4Hz),
6.69(1H,m), 6.89-7.25(7H,m), 7.45(2H,d,J=8.3Hz),
7.83(2H,d,J=8.3Hz)
실시예 16 N-(1-페닐에틸)-2-[6-(4-t-부틸페닐술포닐아미노)-2-(4-
포르밀피페라지노)-5-(2-메톡시페녹시)-4-피리미디닐
옥시]아세트아미드의 합성
N-(1-페닐에틸)히드록시아세트아미드 (50 mg; 0.3 mmol)을 디메틸술폭시드 (0.56 ㎖)에 용해하고, 나트륨 (11.5 mg; 0.5 mmol)을 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 여기에 4-t-부틸-N-[6-클로로-2-(4-포르밀피페라지노)-5-(2-메톡시페녹시)-4-피리미딜]벤젠술폰아미드 (56 mg; 0.1 mmol)을 가하고, 120℃에서 1시간 교반했다. 반응액을 물에 붓고, 염산산성으로 한 후, 에틸아세테이트로 추출했다. 이를 수세하고, 무수 황산나트륨에서 건조후, 용매를 증류했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름 : 메탄올= 20 : 1)로 정제하여 표제 화합물 23.8 mg (수율 34%)를 담황색 유상물로 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, ppm, TMS) : 1.18(3H,d,J=7.1Hz), 1.22(9H,s),
3.04-3.12(2H,m), 3.26-3.35(2H,m), 3.37-3.49(4H,m),
3.80(3H,s), 4.58(2H,s), 4.97(1H,m), 6.63-6.73(2H,m),
6.84(1H,dd,J=1.5,7.8Hz), 6.89-6.98(3H,m), 7.03-7.11(3H,m),
7.39(2H,d,J=8.5Hz), 7.77(2H,d,J=8.5Hz), 7.96(1H,s)
실시예 17 N-(2-에틸페닐)-3-[6-(4-t-부틸페닐술포닐아미노)-5-(2-
메톡시페녹시)-2-몰포리노-4-피리미디닐옥시]프로피온
아미드의 합성
3-[6-4-t-부틸페닐술포닐아미노)-5-(2-메톡시페녹시)-2-몰포리노-4-피리미디닐옥시]프로피오닉 액시드와 2-에틸아닐린으로부터 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 무색 유상물로 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, ppm, TMS) : 1.08(3H,t,J=7.6Hz), 1.32(9H,s),
2.41(2H,q,J=7.6Hz), 2.74(2H,t,J=5.7Hz), 3.60(8H,m),
3.88(3H,s), 4.64(2H,t,J=5.7Hz), 6.66(1H,m), 6.85-6.94(2H,m),
7.14-7.26(4H,m), 7.44(2H,d,J=8.8Hz), 7.59(1H,d,J=7.8Hz),
7.82(2H,d,J=8.8Hz), 8.65(1H,brs)
IR(KBr)cm-1: 2970, 1670, 1615, 1560, 1500, 1440, 1340, 1250,
1170, 1110, 1080, 750
실시예 18 N-(2,6-디메틸페닐)-3-[6-(4-t-부틸페닐술포닐아미노)-5-
(2-메톡시페녹시)-2-몰포리노-4-피리미디닐옥시]
프로피온아미드의 합성
3-[6-4-t-부틸페닐술포닐아미노)-5-(2-메톡시페녹시)-2-몰포리노-4-피리미디닐옥시]프로피오닉 액시드와 2,6-디메틸아닐린으로부터 실시예 3과 동일한 방법으로 표제 화합물을 무색 유상물로 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, ppm, TMS) : 1.33(9H,s), 2.02(6H,s),
2.71(2H,t,J=5.7Hz), 3.65(8H,m), 3.67(3H,s),
4.61(2H,t,J=5.7Hz), 6.67-6.73(2H,m), 6.81-6.85(2H,m),
6.88-7.09(3H,m), 7.45(2H,d,J=8.8Hz), 7.85(2H,d,J=8.8Hz),
8.45(1H,brs)
IR(KBr)cm-1: 2965, 1670, 1595, 1565, 1500, 1440, 1335, 1250,
1170, 1115, 1085, 760
실시예 19 N-(2-메톡시페닐)-3-[6-(4-t-부틸페닐술포닐아미노)-5-(2-
메톡시페녹시)-2-몰포리노-4-피리미디닐옥시]프로피온
아미드의 합성
3-[6-4-t-부틸페닐술포닐아미노)-5-(2-메톡시페녹시)-2-몰포리노-4-피리미디닐옥시]프로피오닉 액시드와 2-메톡시아닐린으로부터 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 무색 유상물로 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, ppm, TMS) : 1.29(9H,s), 2.40(2H,t,J=6.1Hz),
3.56(8H,m), 3.70(3H,s), 3.93(3H,s), 4.62(2H,t,J=6.1Hz),
6.55(1H,m), 6.78(1H,d,J=8.1Hz), 6.80-7.01(5H,m),
7.31(2H,d,J=8.6Hz), 7.78(2H,d,J=8.6Hz), 7.83(1H,m),
8.28(1H,d,J=7.8Hz)
IR(KBr)cm-1: 2965, 1685, 1600, 1560, 1500, 1440, 1335, 1250,
1170, 1115, 1085, 750
실시예 20 N-(4-이소프로필페닐)-3-[6-(4-t-부틸페닐술포닐
아미노)-5-(2-메톡시페녹시)-2-몰포리노-4-피리미디닐
옥시]프로피온아미드의 합성
3-[6-4-t-부틸페닐술포닐아미노)-5-(2-메톡시페녹시)-2-몰포리노-4-피리미디닐옥시]프로피오닉 액시드와 4-이소프로필아닐린으로부터 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 무색 유상물로 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, ppm, TMS) : 1.22(6H,d,J=6.8Hz), 1.32(9H,s),
2.66(2H,t,J=5.9Hz), 2.86(1H,sep,J=6.8Hz), 3.50-3.65(8H,m),
3.86(3H,s), 4.59(2H,t,J=5.9Hz), 6.63(1H,dt,J=7.7,1.5Hz),
6.81-6.98(3H,m), 7.11(2H,d,J=8.5Hz), 7.27(2H,d,J=8.5Hz),
7.43(2H,d,J=8.8Hz), 7.82(2H,d,J=8.8Hz), 8.71(1H,brs)
IR(KBr)cm-1: 2960, 1690, 1615, 1560, 1495, 1440, 1340, 1250,
1170, 1110, 1085, 750
실시예 21 N-(3-이소프로필페닐)-3-[6-(4-t-부틸페닐술포닐
아미노)-5-(2-메톡시페녹시)-2-몰포리노-4-피리미디닐
옥시]프로피온아미드의 합성
3-[6-4-t-부틸페닐술포닐아미노)-5-(2-메톡시페녹시)-2-몰포리노-4-피리미디닐옥시]프로피오닉 액시드와 3-이소프로필아닐린으로부터 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 무색 유상물로 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, ppm, TMS) : 1.21(6H,d,J=7.1Hz), 1.32(9H,s),
2.69(2H,t,J=6.0Hz), 2.84(1H,sep,J=7.1Hz), 3.50-3.65(8H,m),
3.93(3H,s), 4.62(2H,t,J=6.0Hz), 6.64(1H,dt,J=7.6,1.5Hz),
6.85-7.01(4H,m), 7.14-7.22(2H,m), 7.30(1H,brs),
7.43(2H,d,J=8.8Hz), 7.82(2H,d,J=8.8Hz), 8.72(1H,brs)
IR(KBr)cm-1: 2965, 1700, 1615, 1560, 1495, 1440, 1340, 1250,
1170, 1115, 1085, 755
실시예 22 3-[6-(4-t-부틸페닐술포닐아미노)-5-(2-메톡시페녹시)-2-
몰포리노-4-피리미디닐옥시]프로피오네이트
3-[6-(4-t-부틸페닐술포닐아미노)-5-(2-메톡시페녹시)-2-몰포리노-4-피리미디닐옥시]프로피온 액시드(50 mg)에 메탄올(0.5 ㎖)와 농황산(2 방울)을 가하고, 실온에서 4시간 교반한 다음, 물에 붓고, 에틸아세테이트로 추출했다. 이를 물 및 식염수로 연속하여 세정하고, 무수 황산나트륨에서 건조후, 감압하 농축했다. 잔사를 실리카겔 프리파레이티브 박층 칼럼크로마토그래피(클로로포름 : 메탄올= 30 : 1)로 정제하여 표제 화합물 46 mg (수율 90%)를 무색 유상물로 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, ppm, TMS) : 1.32(9H,s), 2.71(2H,t,J=6.4Hz),
3.62(3H,s), 3.52-3.69(8H,m), 4.02(3H,s), 4.54(2H,t,J=6.4Hz),
6.84(1H,ddd,J=8.1,7.3,1.5Hz), 6.99(1H,dd,J=8.1,1.5Hz),
7.00(1H,dd,J=8.1,1.5Hz), 7.08(1H,ddd,J=8.1,7.3,1.5Hz),
7.44(2H,d,J=8.8Hz), 7.84(2H,d,J=8.8Hz), 8.70(1H,brs),
IR(KBr)cm-1: 2965, 1740, 1615, 1560, 1500, 1440, 1340, 1250,
1170, 1115, 1085, 750
실시예 23 벤질 3-[6-(4-t-부틸페닐술포닐아미노)-5-(2-메톡시
페녹시)-2-몰포리노-4-피리미디닐옥시]프로피오네이트
3-[6-4-t-부틸페닐술포닐아미노)-5-(2-메톡시페녹시)-2-몰포리노-4-피리미디닐옥시]프로피오닉 액시드와 벤질알코올로부터 실시예 22와 동일한 방법으로 표제 화합물을 무색 유상물로 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, ppm, TMS) : 1.32(9H,s), 2.75(2H,t,J=6.4Hz),
3.62(3H,s), 3.50-3.65(8H,m), 4.01(3H,s), 4.56(2H,t,J=6.4Hz),
5.04(2H,s), 6.80(1H,ddd,J=8.1, 7.3, 1.5Hz),
6.97(1H,dd,J=8.3, 1.5Hz), 6.98(1H,dd,J=8.1, 1.5Hz),
7.06(1H,ddd,J=8.3, 7.3,1.5Hz), 7.30(5H,m),
7.44(2H,d,J=8.5Hz), 7.84(2H,d,J=8.5Hz), 8.70(1H,brs)
IR(KBr)cm-1: 2965, 1740, 1595, 1500, 1440, 1340, 1250, 1170,
1110, 1085, 750
시험예 1 엔도세린 결합저해 실험
돼지 흉부 대동맥 평할근에서 거친 수용체막 표본(ETA)의 조제:
돼지 흉부 대동맥을 지방조직에서 절제 유리하여 거어즈로 내피를 박리하고, 가늘게 재단한 후, 3배량의 0.25M 슈크로오즈, 3mM의 에틸렌디아민테트라아세틱액시드, 5 ㎍/㎖ 아프로티닌, 10 ㎍/㎖ 펩스타틴 A, 10 ㎍/㎖ 로이펩틴 및 0.1 μM 파라아미디노페닐메탄술포닐플루오라이드를 함유하는 트리스-염산완충액 (pH 7.4) (완충액 A)를 가하고, 호모지네이트하였다. 1,000×g로 30분간 원심후, 다시 상청은 100,000×g로 30분간 원심하고, 침전을 완충액 A에 현탁시키고, 다시 100,000×g로 30분간 원심하였다. 얻어진 침전은 완충액 A에 현탁시켜 -80℃로 보존하였다.
125I-엔도세린-1 결합검정 :
상기 막표본 1 ㎕를125I-엔도세린-1 (2×10-11M) 및 각종 농도의 검체와 함께 전량 250 ㎕의 0.5% 소혈청알부민을 함유하는 50 mM 트리스-염산 완충액 (pH 7.4)중, 25℃에서 2시간 인큐베이트하고, HVPP 여지(포어 사이즈 0.45 ㎛: 밀리포어사)로 여과하고, 냉각한 완충액 A에서 4회 세정한 후, 여지를 감마 카운터(Aroka Autowell Gamma System ARC-251)에서 계수하였다.
랫트뇌에서 거친 수용체막 표본(ETB)의 조제와125I-엔도세린-1의 검정:
랫트 뇌조직을 재단후, 상기 돼지 흉부 대동맥의 경우와 동일한 방법으로 거친 수용체막 표본을 조제하였다. 또한125I-엔도세린-1 결합검정도 상기와 동일하게 하였다.
상기 방법에서 행한 양 수용체에 대한 엔도세린 결합 저해실헙의 결과를 표3에 나타낸다.
[표 3]
화합물 IC50 (㎛)(실시예 번호) ETA ETB
2 0.063 0.000863 0.032 0.02913 0.068 0.005423 0.24 0.0051
본 발명의 신규한 피리미딘 유도체(1)은 대단히 강한 혈관수축작용을 갖는 엔도세린에 대하여 강한 결합저해활성을 갖는다. 따라서, 엔도세린이 관여하는 각종 질환, 즉, 허혈성 심근경색, 울혈성 심부전, 부정맥, 불안정 협심증 등의 심질환; 천식 등의 기도 질환; 폐고혈압, 신장성 고혈압 등의 고혈압; 장기의 수술 또는 이식시에 일어나는 장기의 기능저하;, 지망막출혈, PTCA후의 재협착, 혈관경련 등의 순환기 질환; 급성 및 만성 신부전 등의 신질환; 당뇨병, 고지혈증 등, 혈관장해를 수반한 각종 질환; 동맥경화증; 알코올성 간장해 등의 간질환; 위점막 장해 등의 위장질환; 기타 골질환, 전립선 비대증, 배뇨장해 등에 대한 치료약으로 유효하다.

Claims (10)

  1. 다음 일반식 (I)
    [식중, R1은 히드록시기, 저급알콕시기, 치환기를 가져도 좋은 페닐옥시기, 치환기를 가져도 좋은 아르알킬옥시 또는 -NR2R3를 나타내고; X는 산소원자 또는 N-R4를 나타내고; m은 2 또는 3을 나타내고; n은 1 또는 2를 나타낸다(여기서, R2및 R3는 서로 같거나, 각각 상이한 것으로서 수소원자, 히드록시기, 치환기를 가져도 좋은 저급알킬기, 치환기를 가져도 좋은 아르알킬기, 또는 치환기를 가져도 좋은 아르알킬기를 나타내고; R4는 저급알킬기, 페닐기, 포르밀기 또는 저급알콕시카르보닐기를 나타낸다)]로 표시되는 피리미딘 유도체 또는 그의 염
  2. 청구항 1기재의 피리미딘 유도체 또는 그의 염을 유효성분으로 함유하는 의약.
  3. 제 2항에 있어서, 엔도세린에 기인하는 질병의 예방 및 치료용 의약.
  4. 제 3항에 있어서, 엔도세린에 기인하는 질병이 순환기 질환인 의약.
  5. 청구항 1기재의 피리미딘 유도체 또는 그의 염 및 의약적으로 허용되는 담체를 함유하는 의약조성물.
  6. 청구항 1기재의 피리미딘 유도체 또는 그의 염의 의약으로서의 용도.
  7. 제 6항에 있어서, 엔도세린에 기인하는 질병의 예방 및 치료제로서 의약으로 사용되는 용도.
  8. 제 7항에 있어서, 엔도세린에 기인하는 질병이 순환기 질환인 의약으로서의 용도.
  9. 청구항 1기재의 피리미딘 유도체 또는 그의 염의 유효량을 투여함을 특징으로 하는 엔도세린에 기인하는 질환의 예방 및 치료방법.
  10. 제 9항에 있어서, 엔도세린에 기인하는 질병이 순환기 질환인 예방 및 치료방법.
KR10-1998-0701163A 1995-09-06 1996-09-04 피리미딘유도체 KR100453097B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP228907/1995 1995-09-06
JP22890795 1995-09-06

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR19990037684A true KR19990037684A (ko) 1999-05-25
KR100453097B1 KR100453097B1 (ko) 2004-12-31

Family

ID=16883731

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-1998-0701163A KR100453097B1 (ko) 1995-09-06 1996-09-04 피리미딘유도체

Country Status (15)

Country Link
US (1) US5883092A (ko)
EP (1) EP0852226B1 (ko)
KR (1) KR100453097B1 (ko)
CN (1) CN1105711C (ko)
AT (1) ATE254607T1 (ko)
AU (1) AU703892B2 (ko)
CA (1) CA2230516C (ko)
DE (1) DE69630799T2 (ko)
ES (1) ES2210384T3 (ko)
HK (1) HK1016591A1 (ko)
HU (1) HUP9903526A3 (ko)
NO (1) NO310235B1 (ko)
PT (1) PT852226E (ko)
RU (1) RU2170734C2 (ko)
WO (1) WO1997009318A1 (ko)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE238285T1 (de) * 1994-12-28 2003-05-15 Kowa Co Pyrimidin-derivate
CN1295477A (zh) 1998-03-31 2001-05-16 田边制药株式会社 排尿困难的预防或治疗剂
CA2315614C (en) * 1999-07-29 2004-11-02 Pfizer Inc. Pyrazoles
CN1178921C (zh) * 2000-01-25 2004-12-08 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 磺酰胺的制备
US6387915B2 (en) 2000-05-31 2002-05-14 Pfizer Inc. Isoxazole-sulfonamide endothelin antagonists
US6670362B2 (en) 2000-09-20 2003-12-30 Pfizer Inc. Pyridazine endothelin antagonists
CA2784937A1 (en) 2002-05-24 2003-12-04 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Ccr9 inhibitors and methods of use thereof
WO2011078143A1 (ja) * 2009-12-22 2011-06-30 塩野義製薬株式会社 ピリミジン誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
KR20160014620A (ko) 2013-05-31 2016-02-11 코와 가부시키가이샤 디벤질아민 구조를 갖는 피리미딘 화합물의 신규 형태

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW394761B (en) * 1993-06-28 2000-06-21 Hoffmann La Roche Novel Sulfonylamino Pyrimidines
IL111959A (en) * 1993-12-17 2000-07-16 Tanabe Seiyaku Co N-(polysubstituted pyrimidin-4-yl) benzenesulfonamide derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ATE238285T1 (de) * 1994-12-28 2003-05-15 Kowa Co Pyrimidin-derivate

Also Published As

Publication number Publication date
EP0852226A4 (en) 1998-09-02
NO310235B1 (no) 2001-06-11
ATE254607T1 (de) 2003-12-15
EP0852226A1 (en) 1998-07-08
NO980959D0 (no) 1998-03-05
CA2230516C (en) 2008-11-18
KR100453097B1 (ko) 2004-12-31
HK1016591A1 (en) 1999-11-05
ES2210384T3 (es) 2004-07-01
EP0852226B1 (en) 2003-11-19
DE69630799D1 (en) 2003-12-24
HUP9903526A2 (hu) 2000-06-28
AU6889096A (en) 1997-03-27
NO980959L (no) 1998-03-05
CN1105711C (zh) 2003-04-16
AU703892B2 (en) 1999-04-01
DE69630799T2 (de) 2004-08-12
PT852226E (pt) 2004-03-31
HUP9903526A3 (en) 2000-07-28
WO1997009318A1 (fr) 1997-03-13
US5883092A (en) 1999-03-16
CN1196051A (zh) 1998-10-14
CA2230516A1 (en) 1997-03-13
RU2170734C2 (ru) 2001-07-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6335332B1 (en) Barbituric acid derivatives with antimetastatic and antitumor activity
MX2010008269A (es) Inhibidores de hsp90.
CN101155799A (zh) 嘧啶化合物和使用方法
KR20100052517A (ko) 4-피리미딘설파미드 유도체
EP1542978B1 (en) Novel bio-active molecules
US7125997B2 (en) Differential tumor cytotoxicity compounds and compositions
KR19990037684A (ko) 피리미딘 유도체
US20180057465A1 (en) Inhibitors of Necroptosis
US6337334B1 (en) Pyrimidine derivatives
JP2010526045A (ja) Ｃｄｃ２５ホスファターゼインヒビターとしてのトリアミノピリミジン誘導体
JP3728028B2 (ja) ピリミジン誘導体
KR100566194B1 (ko) 신규의 3-니트로피리딘 유도체 및 그를 포함하는 약학적조성물
CN103319408B (zh) 用于预防和治疗心血管疾病的化合物
KR100566189B1 (ko) 신규의 5-피리미딘카르복스아미드 유도체 및 그를포함하는 약학적 조성물
RU2083567C1 (ru) Производные арилсульфонамида или их соли и фармацевтическая композиция, проявляющая ангиопротекторное, антигипертензивное и вазоспазмолитическое, в частности противоишемическое, действие
KR20010048570A (ko) 신규의 3-니트로피리딘 유도체 및 그를 포함하는 약학적조성물
KR100412319B1 (ko) 항암제로 유용한 3-아릴이소퀴놀린 유도체 및 그의 염
JPH0971570A (ja) ピリミジン誘導体及びこれを含有する医薬
WO1994003439A1 (en) Antiproliferative tricyclic compounds
JP2000143637A (ja) ピリミジン誘導体及びその製造法
MXPA99011992A (en) Barbituric acid derivatives with antimetastatic and antitumor activity
JPH1143482A (ja) ピリミジン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20080930

Year of fee payment: 5

LAPS Lapse due to unpaid annual fee