KR20160014620A

KR20160014620A - 디벤질아민 구조를 갖는 피리미딘 화합물의 신규 형태

Info

Publication number: KR20160014620A
Application number: KR1020157033941A
Authority: KR
Inventors: 고이치 야마자키; 겐노스케 마츠다; 다이치 구사카베; 다다아키 오기야; 기미유키 시부야
Original assignee: 코와 가부시키가이샤
Priority date: 2013-05-31
Filing date: 2014-05-30
Publication date: 2016-02-11
Also published as: CN105246877A; JP6109785B2; JP2017101077A; US9682942B2; WO2014192903A1; US20170313664A1; EP3006430A4; US20160031827A1; EP3006430A1; JP2015007038A; TW201512175A

Abstract

지질이상증 등의 질환의 예방 및/또는 치료에 유용한 (S)-트랜스-{4-[({2-[({1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}{5-[2-(메틸술포닐)에톡시]피리미딘-2-일}아미노)메틸]-4-(트리플루오로메틸)페닐}(에틸)아미노)메틸]시클로헥실}아세트산의 신규 형태를 제공하는 것을 과제로 한다.
(S)-트랜스-{4-[({2-[({1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}{5-[2-(메틸술포닐)에톡시]피리미딘-2-일}아미노)메틸]-4-(트리플루오로메틸)페닐}(에틸)아미노)메틸]시클로헥실}아세트산 염산염.

Description

디벤질아민 구조를 갖는 피리미딘 화합물의 신규 형태 {NOVEL FORM OF PYRIMIDINIC COMPOUND HAVING DIBENZYLAMINE STRUCTURE}

본 발명은 지질이상증 등의 질환의 예방 및/또는 치료에 유용한 디벤질아민 구조를 갖는 피리미딘 화합물인, (S)-트랜스-{4-[({2-[({1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}{5-[2-(메틸술포닐)에톡시]피리미딘-2-일}아미노)메틸]-4-(트리플루오로메틸)페닐}(에틸)아미노)메틸]시클로헥실}아세트산의 신규 형태에 관한 것이다.

하기 식 (1) :

[화학식 1]

로 나타내는 (S)-트랜스-{4-[({2-[({1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}{5-[2-(메틸술포닐)에톡시]피리미딘-2-일}아미노)메틸]-4-(트리플루오로메틸)페닐}(에틸)아미노)메틸]시클로헥실}아세트산 (이하, 본 명세서에 있어서 피리미딘 화합물 (1) 로 표기하는 경우가 있다) 은, 콜레스테롤 에스테르 전송 단백 (CETP : Cholesteryl ester transfer protein) 저해 작용, 프로단백질 컨버타제 서브틸리신/켁신 9 형 (PCSK9 : Proprotein convertase subtilisin/kexin 9) 단백량 저하 작용 등을 가져, 지질이상증 등의 질환의 예방이나 치료에 유용한 것이 알려져 있다 (특허문헌 1, 2, 3).

피리미딘 화합물 (1) 에 대해서는, 지금까지 특허문헌 1 의 실시예 45 에 있어서 그 라세미체가 담황색 유상물로서 얻어진 내용이 개시되어 있는 것 외에, 특허문헌 2 의 실시예 1 이나 특허문헌 3 의 제조예 2 에 있어서 백색 아모르퍼스로서 얻어진 내용이 개시되어 있다.

그러나, 피리미딘 화합물 (1) 의 결정에 대해서는, 지금까지 보고되어 있지 않다.

일반적으로, 의약품의 유효 성분으로서 이용 가능한 저분자 화합물에 관해서 결정화 수법을 확립할 수 있으면, 재결정화에 의해 순도를 향상시킬 수 있기 때문에, 고순도의 의약품을 제공하는 것이 가능해진다. 또한, 비정질이나 비결정성 고체 등의 결정성이 떨어지는 형태와 비교하여 결정은 균질성이 우수하고, 용해성 등에 편차가 잘 생기지 않기 때문에, 균질한 의약품의 제공이 가능해진다. 나아가, 결정은 통상 고체로서 취급이 용이하기 때문에, 의약품 제제의 제조시에 유리하다.

이상과 같은 이점에서, 일반적으로, 의약품의 유효 성분으로서 이용 가능한 저분자 화합물을 결정의 형태로 하는 것이 요망된다. 그러나, 화합물의 결정 형성은 예측성이 매우 낮아, 결정 형성의 가부·결정 형성의 조건 등에 대해서는 실제로 검토해 보지 않으면 전혀 알 수 없는 실정이다.

국제 공개 제2008/129951호 국제 공개 제2011/152508호 국제 공개 제2012/046681호

본 발명은, 지질이상증 등의 질환의 예방 및/또는 치료에 유용한 피리미딘 화합물 (1) 의 신규 형태를 제공하는 것을 과제로 한다.

상기 과제를 해결하기 위해서 본 발명자들은 먼저 피리미딘 화합물 (1) 의 프리체의 결정화를 예의 검토하였다. 그러나, 피리미딘 화합물 (1) 을 프리체의 상태로 결정화하는 것이 곤란하려, 여러 가지 조건하에서 검토하여도 결정을 얻는 것이 불가능하였다.

그래서, 본 발명자들은 피리미딘 화합물 (1) 을 각종 염으로 한 다음에 결정화를 더욱 예의 검토한 결과, 피리미딘 화합물 (1) 의 황산염이나 아르기닌염 등, 나아가서는 할로겐화수소산염의 일종인 브롬화수소산염으로는 결정화할 수 없었던 것에 반하여, 피리미딘 화합물 (1) 을 마찬가지로 할로겐화수소산염의 일종인 염산염으로 한 경우에 특이적으로 열 안정성이 우수한 결정이 얻어지고, 당해 결정을 사용하면 안정적인 의약 조성물을 제공할 수 있음을 알아내어, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

즉, 본 발명은 예를 들어, 이하의 발명에 관한 것이다.

[1] (S)-트랜스-{4-[({2-[({1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}{5-[2-(메틸술포닐)에톡시]피리미딘-2-일}아미노)메틸]-4-(트리플루오로메틸)페닐}(에틸)아미노)메틸]시클로헥실}아세트산의 염산염.

[2] 1 염산염인, [1] 에 기재된 염산염.

[3] (S)-트랜스-{4-[({2-[({1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}{5-[2-(메틸술포닐)에톡시]피리미딘-2-일}아미노)메틸]-4-(트리플루오로메틸)페닐}(에틸)아미노)메틸]시클로헥실}아세트산 염산염의 결정.

[4] 1 염산염인, [3] 에 기재된 결정.

[5] 구리 Kα 선의 조사에 의해 얻어지는 분말 X 선 회절 패턴이, 14.0±0.2°부근, 18.3±0.2°부근, 20.1±0.2°부근, 20.5±0.2°부근, 21.3±0.2°부근, 21.8±0.2°부근, 23.3±0.2°부근 및 24.0±0.2°부근으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 회절각 (2θ) 에 피크를 갖는, [3] 또는 [4] 에 기재된 결정.

[6] 구리 Kα 선의 조사에 의해 얻어지는 분말 X 선 회절 패턴이, 20.5±0.2°부근의 회절각 (2θ) 에 피크를 갖는, [3] 또는 [4] 에 기재된 결정.

[7] 구리 Kα 선의 조사에 의해 얻어지는 분말 X 선 회절 패턴이, 18.3±0.2°부근 및 20.5±0.2°부근의 회절각 (2θ) 에 피크를 갖는, [3] 또는 [4] 에 기재된 결정.

[8] 구리 Kα 선의 조사에 의해 얻어지는 분말 X 선 회절 패턴이, 14.0±0.2°부근, 18.3±0.2°부근, 20.1±0.2°부근, 20.5±0.2°부근, 21.3±0.2°부근, 21.8±0.2°부근, 23.3±0.2°부근 및 24.0±0.2°부근의 회절각 (2θ) 에 피크를 갖는, [3] 또는 [4] 에 기재된 결정.

[9] 구리 Kα 선의 조사에 의해 얻어지는 분말 X 선 회절 패턴이, 도 1 에 나타낸 것과 실질적으로 동일한, [3] 또는 [4] 에 기재된 결정.

[10] 시차 열분석 (DTA) 에 있어서, 162±5.0 ℃ 부근에 흡열 피크를 갖는, [3] ∼ [9] 중 어느 것에 기재된 결정.

[11] 열분석 측정 (시차 열분석 (DTA) 및 열질량 측정 (TG)) 결과가, 도 2 에 나타낸 것과 실질적으로 동일한, [3] ∼ [9] 중 어느 것에 기재된 결정.

[12] 상기 [1] ∼ [11] 중 어느 것에 기재된 화합물을 함유하는 의약 조성물.

[13] 상기 [1] ∼ [11] 중 어느 것에 기재된 화합물, 및 제약상 허용되는 담체를 함유하는 의약 조성물.

[14] 상기 [1] ∼ [11] 중 어느 것에 기재된 화합물을, 제약상 허용되는 담체와 혼합하는 공정을 포함하는, 의약 조성물의 제조 방법.

[15] 상기 [1] ∼ [11] 중 어느 것에 기재된 화합물의, 의약 조성물의 제조를 위한 사용.

[16] 상기 [1] ∼ [11] 중 어느 것에 기재된 화합물의, 의약 조성물의 제조 원료로서의 사용.

[17] 의약 조성물의 제조에 사용하기 위한, 상기 [1] ∼ [11] 중 어느 것에 기재된 화합물.

[18] 의약 조성물의 제조 원료로서 사용하기 위한, 상기 [1] ∼ [11] 중 어느 것에 기재된 화합물.

본 발명에 관련된 피리미딘 화합물 (1) 의 염산염은, 결정화가 곤란한 피리미딘 화합물 (1) 의 결정 형성의 원료로서 이용할 수 있다.

또한, 피리미딘 화합물 (1) 염산염의 결정은, 열 안정성이 양호하고, 품질이 양호한 의약품의 제조에 유용하다.

도 1 은, 실시예 1 중, 1-3 에서 얻어진 피리미딘 화합물 (1) 염산염의 결정의 분말 X 선 회절 패턴을 나타내는 도면이다.
도 2 는, 실시예 1 중, 1-3 에서 얻어진 피리미딘 화합물 (1) 염산염의 결정의 열분석 측정 (TG-DTA 측정) 데이터를 나타내는 도면이다.

(S)-트랜스-{4-[({2-[({1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}{5-[2-(메틸술포닐)에톡시]피리미딘-2-일}아미노)메틸]-4-(트리플루오로메틸)페닐}(에틸)아미노)메틸]시클로헥실}아세트산 (피리미딘 화합물 (1)) 은 상기 식 (1) 로 나타내는 것이고, 그 프리체는 예를 들어 특허문헌 2, 특허문헌 3 에 개시되어 있다. 이들 문헌의 기재는, 본 명세서에 있어서 참조에 의해 인용한다.

피리미딘 화합물 (1) 의 염산염에 있어서 염산의 수는 특별히 한정되지 않고, 1 염산염, 2 염산염, 3 염산염 및 4 염산염 중 어느 것이어도 되고, 또한 이들의 혼합물이어도 되지만, 안정적인 산 부가염으로서 얻어지는 점에서 1 염산염이 바람직하다.

본 발명에 있어서, 피리미딘 화합물 (1) 의 염산염으로는 하기 식 (2) :

[화학식 2]

로 나타내는 (S)-트랜스-{4-[({2-[({1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}{5-[2-(메틸술포닐)에톡시]피리미딘-2-일}아미노)메틸]-4-(트리플루오로메틸)페닐}(에틸)아미노)메틸]시클로헥실}아세트산 1 염산염이 바람직하다.

피리미딘 화합물 (1) 염산염의 결정으로는, 그 구체적인 결정형은 특별히 한정되지 않고, 상이한 결정형 중 어느 것이어도 되며, 또한, 이들의 혼합물이어도 되고, 나아가 피리미딘 화합물 (1) 염산염의 비정질과의 혼합물이어도 된다.

피리미딘 화합물 (1) 염산염이 결정인지의 여부는, 예를 들어 X 선 회절 측정 (구체적으로는 분말 X 선 회절 측정 등), 열분석 측정 (구체적으로는 시차 열분석법 (DTA), 시차 주사 열량 측정법 (DSC) 등), 편광성의 확인 (구체적으로는 편광 현미경에 의한 관찰 등), 고체 NMR 측정 등, 결정성을 판단하는 공지된 방법에 의해 확인할 수 있다. 예를 들어, 어떤 고체상의 피리미딘 화합물 (1) 염산염에 대해서 구리 Kα 선의 조사에 의한 분말 X 선 회절 측정을 실시하여, 명확한 피크가 관찰되는 경우에는, 그 피리미딘 화합물 (1) 염산염은 결정이라고 확인할 수 있다. 또한, 결정성을 판단하는 방법 (분말 X 선 회절 측정법, 열분석법 등) 은, 일본 약국방, 미국 약국방, 유럽 약국방 등의 기재를 참고로 실시할 수 있다.

또한, 이들 결정의 확인은 다른 성분의 공존하에서 실시해도 된다. 예를 들어, 피리미딘 화합물 (1) 의 염산염, 및 제약상 허용되는 담체를 함유하는 고형상의 의약 조성물 (정제, 캡슐제, 과립제, 산제 등) 에 있어서는, 고형상의 의약 조성물을 필요에 따라서 분쇄하고, X 선 회절 측정을 실시하여, 피리미딘 화합물 (1) 의 염산염 유래의 피크가 관찰되는 경우에는, 그 피리미딘 화합물 (1) 의 염산염은 결정이라고 확인할 수 있다.

본 발명에 있어서, 피리미딘 화합물 (1) 염산염의 결정으로는, 구리 Kα 선을 조사한 경우에 얻어지는 분말 X 선 회절 패턴이, 적어도 14.0±0.2°부근, 18.3±0.2°부근, 20.1±0.2°부근, 20.5±0.2°부근, 21.3±0.2°부근, 21.8±0.2°부근, 23.3±0.2°부근 및 24.0±0.2°부근으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 회절각 (2θ) 에 피크를 갖는 결정이 바람직하고, 적어도 20.5±0.2°부근의 회절각 (2θ) 에 피크를 갖는 결정이 보다 바람직하고, 적어도 18.3±0.2°부근 및 20.5±0.2°부근의 회절각 (2θ) 에 피크를 갖는 결정이 더욱 바람직하며, 적어도 14.0±0.2°부근, 18.3±0.2°부근, 20.1±0.2°부근, 20.5±0.2°부근, 21.3±0.2°부근, 21.8±0.2°부근, 23.3±0.2°부근 및 24.0±0.2°부근의 회절각 (2θ) 에 피크를 갖는 결정이 보다 더 바람직하고, 도 1 에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 결정이 특히 바람직하다.

또한 별도의 관점에서, 본 발명에 있어서, 피리미딘 화합물 (1) 염산염의 결정으로는, 시차 열분석 (DTA) 에 있어서 약 162±5 ℃ 부근에 흡열 피크를 갖는 결정이 바람직하고, 열분석 측정 (시차 열분석 (DTA) 및 열질량 측정 (TG)) 결과가 도 2 에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 결정이 보다 바람직하다.

또, 본 발명의 피리미딘 화합물 (1) 의 염산염이나 그 결정은 수화물 등의 용매화물이어도 되고, 무수물 등의 비용매화물이어도 되지만, 무수물인 것이 바람직하다.

본 발명에 있어서, 피리미딘 화합물 (1) 의 염산염 및 그 결정은, 예를 들어, 각각 이하의 공정 :

(공정 1) 피리미딘 화합물 (1) 의 프리체로부터의, 염산염의 형성

(공정 2) 피리미딘 화합물 (1) 의 염산염으로부터의, 결정의 형성

에 의해 제조할 수 있다.

이하, 각 공정으로 나눠서 상세히 서술하지만, 본 발명의 피리미딘 화합물 (1) 의 염산염이나 그 결정의 제조 방법은 이하에 기재된 방법에 하등 한정되는 것이 아니다.

<공정 1 : 피리미딘 화합물 (1) 의 프리체로부터의, 염산염의 형성>

본 공정은, 용매 존재하, 피리미딘 화합물 (1) 과 염화수소를 공존시켜 염산염을 형성하는 공정이다. 구체적으로는, 본 공정은 피리미딘 화합물 (1) 의 프리체를 용매에 용해하고, 염화수소를 공급하여 염 형성을 실시하는 공정이다.

본 공정에 있어서, 출발 원료가 되는 피리미딘 화합물 (1) 의 프리체는, 예를 들어 특허문헌 2 에 기재된 방법에 따라서 제조할 수 있다.

본 공정은 용매의 존재하에서 실시한다. 용매로는, 염산염 형성에 관여하지 않는 것이면 특별히 제한은 없지만, 예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 메시틸렌, 클로로벤젠, 1,2-디클로로벤젠, 니트로벤젠 등의 방향족 탄화수소류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, tert-부틸메틸에테르, 1,4-디옥산 등의 에테르류 ; 아세트산에틸, 아세트산n-프로필, 아세트산이소프로필 등의 아세트산에스테르류 ; 아세톤, 2-부타논, 3-펜타논 등의 케톤류 ; n-펜탄, n-헥산, n-헵탄, 시클로헥산, n-옥탄, n-데칸 등의 지방족 탄화수소류 ; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드류 ; 디메틸술폭사이드 등의 술폭사이드류를 들 수 있고, 이들을 단독으로, 또는 2 종 이상을 조합하여 사용할 수 있다. 또, 2 종 이상의 용매를 사용하는 경우에는, 이들을 혼합한 후에 피리미딘 화합물 (1) 을 용해시켜도 되고, 1 종의 용매에 피리미딘 화합물 (1) 을 용해시킨 후에, 나머지 용매를 첨가해도 된다.

용매로는, 디이소프로필에테르, tert-부틸메틸에테르, 1,4-디옥산, n-헥산, n-헵탄, 아세트산에틸 및 아세트산이소프로필에서 선택되는 1 종 이상이 바람직하고, 디이소프로필에테르, tert-부틸메틸에테르, 1,4-디옥산 및 아세트산이소프로필에서 선택되는 1 종 이상이 보다 바람직하며, tert-부틸메틸에테르 또는 아세트산이소프로필이 특히 바람직하다.

용매의 양은 특별히 제한은 없지만, 피리미딘 화합물 (1) 의 프리체의 중량에 대한 용량비로서 1 ∼ 20 배량 (V/W), 바람직하게는 5 ∼ 15 배량 (V/W) 을 사용하면 된다.

염화수소의 공급원은 특별히 제한되지 않고, 염화수소 가스를 용액 중에 직접 불어넣는 것 외에, 입수 용이한 농염산, 4 M HCl/아세트산에틸 용액, 4 M HCl/1,4-디옥산 용액 등을 이용할 수 있다.

염화수소의 양은 특별히 제한은 없지만, 피리미딘 화합물 (1) 의 프리체에 대하여 1 ∼ 5 몰 당량이 바람직하고, 1 ∼ 4 몰 당량이 특히 바람직하다.

염 형성의 온도는 특별히 제한은 없지만, 통상 -50 ∼ 150 ℃ 의 범위이고, 바람직하게는 -20 ∼ 80 ℃, 보다 바람직하게는 -10 ∼ 40 ℃ 이다. 염 형성에 필요한 시간은 특별히 제한은 없지만, 통상 5 분 ∼ 48 시간이고, 바람직하게는 30 분 ∼ 24 시간, 보다 바람직하게는 30 분 ∼ 3 시간이다.

생성된 피리미딘 화합물 (1) 의 염산염은 단리할 수 있다. 이 경우에 있어서는, 고체로서 석출된 염을 여과 등의 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 방법에 의해 단리하고, 추가로 필요에 따라서 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 방법으로 건조시키면 된다. 건조 수단은 특별히 한정되지 않고, 가열 및/또는 감압 조건하에서의 건조 등을 들 수 있다. 건조 온도는 50 ℃ 이하가 바람직하고, 40 ∼ 50 ℃ 가 보다 바람직하다. 건조 시간은 1 ∼ 24 시간이 바람직하고, 6 ∼ 12 시간이 보다 바람직하다.

<공정 2 : 피리미딘 화합물 (1) 의 염산염으로부터의, 결정의 형성>

본 공정은, 용매 존재하, 공정 1 에서 얻어진 피리미딘 화합물 (1) 의 염산염 (예를 들어, 비정질의 것) 을 결정화하는 공정이다. 구체적으로는 본 공정은, 공정 1 에서 얻어진 피리미딘 화합물 (1) 의 염산염을 용매에 첨가하고, 필요에 따라서 가열 등을 하여 용해하고, 그 후 냉각 등을 하여 결정화를 실시하는 공정이다.

본 공정은 용매의 존재하에서 실시한다. 용매로는 예를 들어, 2-프로판올과 헵탄의 혼합액, 또는 메틸에틸케톤과 헵탄의 혼합액을 들 수 있고, 2-프로판올과 헵탄의 혼합액이 바람직하다. 용매의 혼합 비율은 특별히 한정되지 않지만, 2-프로판올 또는 메틸에틸케톤의 용량에 대한 용량비로서, 헵탄을 0.1 ∼ 2 배량 (V/V), 바람직하게는 0.2 ∼ 1 배량 (V/V) 사용하면 된다.

피리미딘 화합물 (1) 의 염산염을 용매에 용해하는 경우, 미리 용매를 혼합한 후에 피리미딘 화합물 (1) 의 염산염을 용해시켜도 되지만, 피리미딘 화합물 (1) 의 염산염을 2-프로판올 또는 메틸에틸케톤에 용해시킨 후, 헵탄을 첨가하는 것이 바람직하다.

용매의 양은 특별히 제한은 없지만, 혼합 용매 총량으로서, 피리미딘 화합물 (1) 의 염산염의 중량에 대한 용량비로 1 ∼ 20 배량 (V/W), 바람직하게는 5 ∼ 10 배량 (V/W) 을 사용하면 된다.

피리미딘 화합물 (1) 의 염산염을 용매에 용해시킬 때의 온도는 특별히 제한은 없지만, 통상 40 ∼ 100 ℃ 의 범위에서 실시하면 되고, 바람직하게는 50 ∼ 80 ℃ 이다.

피리미딘 화합물 (1) 의 염산염의 결정화 온도는 특별히 제한은 없지만, 통상 5 ∼ 40 ℃ 의 범위에서 실시하면 되고, 바람직하게는 10 ∼ 35 ℃, 보다 바람직하게는 10 ∼ 30 ℃, 특히 바람직하게는 15 ∼ 25 ℃ 이다. 또, 피리미딘 화합물 (1) 의 염산염을 용매에 용해시킬 때의 온도와 결정화 온도에 괴리가 있는 경우에는, 온도차에 따라서 적절히 1 ∼ 10 시간 정도로 천천히 냉각하면 된다.

결정화에 필요한 시간은 특별히 제한은 없지만, 통상 1 시간 이상, 바람직하게는 6 ∼ 24 시간, 보다 바람직하게는 8 ∼ 16 시간이다.

석출된 피리미딘 화합물 (1) 염산염의 결정은, 여과 등의 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 방법으로 단리하고, 추가로 필요에 따라서 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 방법으로 건조시키면 된다. 건조 수단은 특별히 한정되지 않고, 가열 및/또는 감압 조건하에서의 건조 등을 들 수 있다. 건조 온도는 50 ℃ 이하가 바람직하고, 40 ∼ 50 ℃ 가 보다 바람직하다. 건조 시간은 1 ∼ 24 시간이 바람직하고, 6 ∼ 12 시간이 보다 바람직하다.

또, 공정 2 는, 별도로 제조한 피리미딘 화합물 (1) 염산염의 결정 (종정 (種晶)) 의 존재하에서 실시해도 된다. 이 경우, 용매로는, 상기한 것 대신에 아세트산이소프로필을 사용해도 된다. 종정의 양은 특별히 제한은 없지만, 피리미딘 화합물 (1) 의 염산염에 대하여 0.00001 ∼ 0.05 질량부, 바람직하게는 0.0001 ∼ 0.01 질량부를 사용하면 된다.

종정은, 피리미딘 화합물 (1) 의 염산염을 용매에 용해시킨 후에 첨가하는 것이 바람직하다.

또한, 본 발명의 피리미딘 화합물 (1) 염산염의 결정을 제조하는 경우에는, 제조 공정의 간략화 관점에서 피리미딘 화합물 (1) 의 염산염을 단리하지 않고 공정 1 과 공정 2 를 연속적으로 실시하여, 피리미딘 화합물 (1) 의 프리체로부터 용매 존재하에서 염산염의 결정을 제조할 수 있다. 이 경우, 용매로는 아세트산이소프로필이 바람직하다.

또한, 공정 1 에 있어서 염 형성을 위한 시간을 생략하고 공정 2 를 실시하는 것도 가능하다. 즉, 피리미딘 화합물 (1) 의 프리체를 용매에 용해시키고, 염화수소를 공급한 후, 가열 등을 하고, 그 후 냉각 등을 하여 결정화를 실시하는 것도 가능하다.

그 밖의 각 공정의 조작 등은 상기한 것과 동일하다.

피리미딘 화합물 (1) 은, CETP 저해 작용, PCSK9 단백량 저하 작용 등을 갖는다. 따라서, 본 발명의 피리미딘 화합물 (1) 의 염산염이나 그 결정은, 지질이상증, 고 LDL 혈증, 저 HDL 혈증 등의 질환의 예방 및/또는 치료에 유용한 의약의 성분으로서 이용할 수 있다.

본 발명의 피리미딘 화합물 (1) 의 염산염의 결정은, 후기 시험예 2 로부터 분명한 바와 같이 우수한 열 안정성을 가져, 안정적인 의약 조성물의 성분으로서 특히 바람직하게 이용할 수 있다.

또한, 본 발명의 피리미딘 화합물 (1) 의 염산염의 결정은 우수한 열 안정성을 갖기 때문에 원료로서 보존할 때의 안정성도 양호하여, 의약 조성물의 제조 원료로서도 바람직하게 이용할 수 있다. 이러한 원료로서의 사용의 경우, 제조된 의약 조성물 중에 있어서 결정 형태가 유지되어 있을 것은 반드시 필요로 하지는 않는다.

본 발명의 피리미딘 화합물 (1) 의 염산염 또는 그 결정을 함유하는 의약을 제조할 때에는, 이들을 단독으로 사용해도 되지만, 바람직하게는 경구 투여용 또는 비경구 투여용의 의약 조성물로서 제조하면 된다. 경구 투여용의 의약 조성물로는, 구체적으로는 예를 들어, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 경구 액제, 시럽제, 경구 젤리제 등의 제형의 의약 조성물을 들 수 있다. 또한, 비경구 투여용의 의약 조성물로는, 구체적으로는 예를 들어, 주사제, 흡입제, 점안제, 점이제, 점비제, 좌제, 외용 고형제, 외용 액제, 스프레이제, 연고제, 크림제, 겔제, 첩부제 (貼付劑) 등의 제형의 의약 조성물을 들 수 있다.

이러한 의약 조성물들은, 제약상 허용되는 담체 (첨가물) 을 첨가하여 제조할 수 있다. 이러한 첨가물로는, 예를 들어, 부형제, 결합제, 증량제, 붕괴제, 계면활성제, 활택제, 분산제, 완충제, 보존제, 교미제, 향료, 피막제, 희석제 등을 들 수 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.

피리미딘 화합물 (1) 의 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 증상 등에 따라서 상이한데, 통상적으로 성인의 경우, 피리미딘 화합물 (1) 의 프리체로 환산하여 약 0.01 ∼ 1000 ㎎ 을 1 일 1 ∼ 4 회로 나눠 투여할 수 있다. 바람직하게는 약 0.1 ∼ 100 ㎎ 을 1 일 1 ∼ 4 회로 나눠 투여할 수 있다.

실시예

이하, 실시예, 시험예 등에 의해 본 발명을 보다 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들에 의해 하등 한정되는 것은 아니다. 이하의 실시예, 시험예 등에 있어서, (S)-트랜스-{4-[({2-[({1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}{5-[2-(메틸술포닐)에톡시]피리미딘-2-일}아미노)메틸]-4-(트리플루오로메틸)페닐}(에틸)아미노)메틸]시클로헥실}아세트산의 프리체 (피리미딘 화합물 (1) 의 프리체) 는, 특허문헌 2 에 기재된 방법에 의해서 제조할 수 있다.

또한, 하기 실시예 중에서 사용되고 있는 약호는 하기한 의미를 나타낸다.

s : 싱글렛 (singlet)

d : 더블렛 (doublet)

t : 트리플렛 (triplet)

q : 콰르텟 (quartet)

m : 멀티플렛 (multiplet)

br : 브로드 (broad)

J : 커플링 정수 (coupling constant)

Hz : 헤르쯔 (Hertz)

DMSO-d₆ : 중디메틸술폭사이드

¹H-NMR : 프로톤 핵자기 공명

[시험예 1] 결정화 조건의 검토

각종 샘플 (피리미딘 화합물 (1) 의 프리체, 및 그 염류 (염산염, 브롬화수소산염, 황산염, D-(-)-아르기닌염, 신코니딘염)) 에 대해서, 이하의 방법에 의해 결정화 조건을 검토하였다.

또, 피리미딘 화합물 (1) 의 염산염은 실시예 1 중, 1-1 의 공정 1 에 기재된 방법으로 얻었다. 또한 다른 염류는, 메탄올에 용해시킨 피리미딘 화합물 (1) 의 프리체와 물에 용해시킨 산 또는 염기를 등몰로 혼합 교반한 후에 용매를 증류 제거함으로써 얻었다.

각종 샘플을 4 ∼ 100 배량 (V/W) 의 용매 1 에 용해하였다. 얻어진 용액에, 당해 용액이 탁해지기 시작할 때까지 용매 2 를 첨가한 후, 소정의 조작을 실시하였다. 그 후, 용액의 상태를 육안에 의해 관찰하여, 결정 형성의 유무를 평가하였다.

결과를, 피리미딘 화합물 (1) 의 프리체에 대해서 표 1 에, 염산염에 대해서 표 2 에, 브롬화수소산염에 대해서 표 3 에, 황산염에 대해서 표 4 에, D-(-)-아르기닌염에 대해서 표 5 에, 신코니딘염에 대해서 표 6 에 각각 나타낸다.

피리미딘 화합물 (1) 의 프리체의 결정화 검토

용매 1	용매 2	조작	관찰 결과
2-프로판올	물	실온, 72 시간 마개를 밀봉하여 가만히 정지시켜 둠	유상물
아세톤	물	실온, 72 시간 마개를 밀봉하여 가만히 정지시켜 둠	2 층으로 분리
디클로로메탄	헵탄	실온, 72 시간 가만히 정지시켜 둠	유상물
에탄올	헵탄	실온, 72 시간 가만히 정지시켜 둠	유상물
2-프로판올	헵탄	실온, 72 시간 가만히 정지시켜 둠	유상물
아세트산에틸	헵탄	실온, 72 시간 가만히 정지시켜 둠	유상물
메틸에틸케톤	헵탄	실온, 72 시간 가만히 정지시켜 둠	유상물
톨루엔	헵탄	실온, 72 시간 가만히 정지시켜 둠	유상물

피리미딘 화합물 (1) 의 염산염의 결정화 검토

용매 1	용매 2	조작	관찰 결과
에탄올	톨루엔	실온, 96 시간 마개를 밀봉하여 가만히 정지시켜 둠	균일 용액
에탄올	물	실온, 96 시간 마개를 밀봉하여 가만히 정지시켜 둠	2 층으로 분리
2-프로판올	헵탄	실온, 96 시간 마개를 밀봉하여 가만히 정지시켜 둠	결정 석출
메틸에틸케톤	헵탄	실온, 96 시간 마개를 밀봉하여 가만히 정지시켜 둠	결정 석출
디클로로메탄	헵탄	실온, 96 시간 마개를 밀봉하여 가만히 정지시켜 둠	유상물
테트라하이드로푸란	톨루엔	실온, 96 시간 가만히 정지시켜 둠	유상물
1,4-디옥산	tert-부틸메틸에테르	실온, 72 시간 가만히 정지시켜 둠	유상물
디클로로메탄	tert-부틸메틸에테르	실온, 72 시간 가만히 정지시켜 둠	유상물

피리미딘 화합물 (1) 의 브롬화수소산염의 결정화 검토

용매 1	용매 2	조작	관찰 결과
2-프로판올	톨루엔	실온, 96 시간 가만히 정지시켜 둠	유상물
아세트산에틸	톨루엔	실온, 96 시간 가만히 정지시켜 둠	유상물
2-프로판올	헵탄	실온, 72 시간 가만히 정지시켜 둠	유상물
1,4-디옥산	헵탄	실온, 72 시간 가만히 정지시켜 둠	유상물
메틸에틸케톤	헵탄	실온, 72 시간 가만히 정지시켜 둠	유상물
디클로로메탄	tert-부틸메틸에테르	실온, 72 시간 가만히 정지시켜 둠	유상물
1,4-디옥산	tert-부틸메틸에테르	실온, 72 시간 가만히 정지시켜 둠	유상물
아세톤	tert-부틸메틸에테르	실온, 72 시간 가만히 정지시켜 둠	유상물

피리미딘 화합물 (1) 의 황산염의 결정화 검토

용매 1	용매 2	조작	관찰 결과
2-프로판올	톨루엔	실온, 96 시간 가만히 정지시켜 둠	유상물
테트라하이드로푸란	톨루엔	실온, 96 시간 가만히 정지시켜 둠	유상물
2-프로판올	헵탄	실온, 96 시간 가만히 정지시켜 둠	유상물
메틸에틸케톤	헵탄	실온, 72 시간 가만히 정지시켜 둠	유상물
아세트산에틸	헵탄	실온, 72 시간 가만히 정지시켜 둠	유상물
1,4-디옥산	헵탄	실온, 72 시간 가만히 정지시켜 둠	유상물
2-프로판올	tert-부틸메틸에테르	실온, 72 시간 가만히 정지시켜 둠	유상물
아세토니트릴	tert-부틸메틸에테르	실온, 72 시간 가만히 정지시켜 둠	유상물

피리미딘 화합물 (1) 의 D-(-)-아르기닌염의 결정화 검토

용매 1	용매 2	조작	관찰 결과
메탄올	물	실온, 2 일간 가만히 정지시켜 둠	겔상물
에탄올	톨루엔	실온, 2 일간 가만히 정지시켜 둠	균일 용액
에탄올	헵탄	실온, 2 일간 가만히 정지시켜 둠	균일 용액
아세토니트릴	tert-부틸메틸에테르	실온, 2 일간 가만히 정지시켜 둠	유상물
아세트산에틸	톨루엔	실온, 2 일간 가만히 정지시켜 둠	유상물
아세트산에틸	헵탄	실온, 2 일간 가만히 정지시켜 둠	유상물
테트라하이드로푸란	물	실온, 2 일간 가만히 정지시켜 둠	유상물
테트라하이드로푸란	헵탄	실온, 2 일간 가만히 정지시켜 둠	유상물

피리미딘 화합물 (1) 의 신코니딘염의 결정화 검토

용매 1	용매 2	조작	관찰 결과
메탄올	-	실온, 2 일간 가만히 정지시켜 둠	균일 용액
에탄올	-	실온, 2 일간 가만히 정지시켜 둠	균일 용액
2-프로판올	-	실온, 2 일간 가만히 정지시켜 둠	균일 용액
테트라하이드로푸란	-	실온, 2 일간 가만히 정지시켜 둠	균일 용액
클로로포름	-	실온, 2 일간 가만히 정지시켜 둠	균일 용액
아세트산에틸	-	실온, 2 일간 가만히 정지시켜 둠	균일 용액
아세톤	-	실온, 2 일간 가만히 정지시켜 둠	균일 용액
tert-부틸메틸에테르	-	실온, 2 일간 가만히 정지시켜 둠	균일 용액

이상의 검토 결과로부터, 피리미딘 화합물 (1) 은, 염산염으로 한 경우에 특이적으로 결정이 석출되는 것이 분명헤졌다.

[실시예 1] (S)-트랜스-{4-[({2-[({1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}{5-[2-(메틸술포닐)에톡시]피리미딘-2-일}아미노)메틸]-4-(트리플루오로메틸)페닐}(에틸)아미노)메틸]시클로헥실}아세트산 염산염의 결정의 제조

1-1 : 피리미딘 화합물 (1) 염산염의 결정의 제조 그의 1

공정 1

(S)-트랜스-{4-[({2-[({1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}{5-[2-(메틸술포닐)에톡시]피리미딘-2-일}아미노)메틸]-4-(트리플루오로메틸)페닐}(에틸)아미노)메틸]시클로헥실}아세트산의 프리체 1.1 ㎏ (1.35 ㏖) 을 아르곤 분위기하, tert-부틸메틸에테르 (15.3 ㎏) 에 용해하고, 0 ℃ 로 냉각하였다. 이어서, 얻어진 용액에, 16.7 ％ 염산/1,4-디옥산 용액 503.9 g (염산 2.31 ㏖) 을 0 ∼ 10 ℃ 에서 적하한 후, 동온에서 1 시간 교반하였다. 석출된 고체를 여과 채취한 후, 냉각시킨 tert-부틸메틸에테르 (1.85 ㎏) 로 세정하고, 40 ∼ 50 ℃ 에서 12 시간 감압 건조시켜, (S)-트랜스-{4-[({2-[({1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}{5-[2-(메틸술포닐)에톡시]피리미딘-2-일}아미노)메틸]-4-(트리플루오로메틸)페닐}(에틸)아미노)메틸]시클로헥실}아세트산 염산염의 비정질 1.14 ㎏ (수율 100 ％) 을 얻었다.

공정 2

공정 1 에서 얻어진 (S)-트랜스-{4-[({2-[({1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}{5-[2-(메틸술포닐)에톡시]피리미딘-2-일}아미노)메틸]-4-(트리플루오로메틸)페닐}(에틸)아미노)메틸]시클로헥실}아세트산 염산염의 비정질 (676 ㎎) 을 2-프로판올 (1.35 ㎖) 에 50 ∼ 55 ℃ 에서 가열 용해시킨 후, 헵탄 (676 ㎕) 을 50 ℃ 에서 첨가하고, 5 ∼ 15 ℃ 에서 14 시간 마개로 밀봉하고 가만히 정지시켜 두었다. 석출된 고체를 여과 채취하고, 40 ℃ 에서 감압 건조시켜, (S)-트랜스-{4-[({2-[({1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}{5-[2-(메틸술포닐)에톡시]피리미딘-2-일}아미노)메틸]-4-(트리플루오로메틸)페닐}(에틸)아미노)메틸]시클로헥실}아세트산 염산염의 결정 576 ㎎ (수율 85 ％) 을 얻었다.

1-2 : 피리미딘 화합물 (1) 염산염의 결정의 제조 그의 2

상기 1-1 공정 1 에 기재된 방법에 의해 얻은 (S)-트랜스-{4-[({2-[({1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}{5-[2-(메틸술포닐)에톡시]피리미딘-2-일}아미노)메틸]-4-(트리플루오로메틸)페닐}(에틸)아미노)메틸]시클로헥실}아세트산 염산염의 비정질 1.14 ㎏ (1.35 ㏖) 을 아세트산이소프로필 (9.98 ㎏) 에 현탁하고, 65 ∼ 75 ℃ 로 가열하여 용해시켰다. 얻어진 용액에, 동온에서 상기 1-1 공정 2 에 기재된 방법에 의해서 얻은 (S)-트랜스-{4-[({2-[({1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}{5-[2-(메틸술포닐)에톡시]피리미딘-2-일}아미노)메틸]-4-(트리플루오로메틸)페닐}(에틸)아미노)메틸]시클로헥실}아세트산 염산염의 결정 11 g 을 종정으로서 첨가하여 3 시간 교반하였다. 그 후, 2 시간에 걸쳐 45 ∼ 55 ℃ 로 냉각하고, 추가로 3 시간에 걸쳐 15 ∼ 25 ℃ 로 냉각하고, 동온에서 다시 16 시간 교반하였다. 석출된 결정을 여과 채취하여, 아세트산이소프로필 (1720 g) 로 세정한 후, 35 ∼ 45 ℃ 에서 12 시간 감압 건조시켜, (S)-트랜스-{4-[({2-[({1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}{5-[2-(메틸술포닐)에톡시]피리미딘-2-일}아미노)메틸]-4-(트리플루오로메틸)페닐}(에틸)아미노)메틸]시클로헥실}아세트산 염산염의 결정 1.02 ㎏ (수율 85 ％) 을 얻었다.

또한, 원소 분석의 결과, 다음과 같이, 얻어진 염산염은 1 염산염임이 분명해졌다.

원소 분석 결과 :

계산치 (1 염산염으로서) : C 50.91 ％, H 4.98 ％, N 6.60 ％, Cl 4.17 ％

실측치 : C 50.79 ％, H 4.70 ％, N 6.40 ％, Cl 3.94 ％

1-3 : 피리미딘 화합물 (1) 염산염의 결정의 제조 그의 3

(S)-트랜스-{4-[({2-[({1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}{5-[2-(메틸술포닐)에톡시]피리미딘-2-일}아미노)메틸]-4-(트리플루오로메틸)페닐}(에틸)아미노)메틸]시클로헥실}아세트산의 프리체 16.1 ㎏ (19.8 ㏖) 을 아르곤 분위기하, 아세트산이소프로필 (124 ㎏) 에 용해하고, 40 ∼ 50 ℃ 로 가열하였다. 이어서, 얻어진 용액에 6.3 ％ 염산/아세트산이소프로필 용액 15.0 ㎏ (염산 25.98 ㏖) 을 적하한 후, 65 ∼ 75 ℃ 로 승온하였다. 얻어진 용액에, 동온에서 상기 1-1 공정 2 에 기재된 방법에 의해서 얻은 (S)-트랜스-{4-[({2-[({1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}{5-[2-(메틸술포닐)에톡시]피리미딘-2-일}아미노)메틸]-4-(트리플루오로메틸)페닐}(에틸)아미노)메틸]시클로헥실}아세트산 염산염의 결정 25 g 을 종정으로서 첨가하고, 또한 6.3 ％ 염산/아세트산이소프로필 용액 7.0 ㎏ (염산 12.08 ㏖) 을 적하하여, 7 시간 교반하였다. 그 후, 3 시간에 걸쳐 45 ∼ 55 ℃ 로 냉각하고, 추가로 4 시간에 걸쳐 15 ∼ 25 ℃ 로 냉각하고, 동온에서 다시 16 시간 교반하였다. 석출된 결정을 여과 채취한 후, 아세트산이소프로필 (32.4 ㎏) 로 세정하고, 40 ∼ 50 ℃ 에서 12 시간 감압 건조시켜, (S)-트랜스-{4-[({2-[({1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}{5-[2-(메틸술포닐)에톡시]피리미딘-2-일}아미노)메틸]-4-(트리플루오로메틸)페닐}(에틸)아미노)메틸]시클로헥실}아세트산 염산염의 결정 15.35 ㎏ (수율 91 ％) 을 얻었다.

또, 원소 분석의 결과, 얻어진 염산염은 1 염산염임이 분명해졌다.

원소 분석 결과 :

실측치 : C 50.82 ％, H 4.98 ％, N 6.56 ％, Cl 4.15 ％

1-4 : 피리미딘 화합물 (1) 염산염의 결정의 물성 평가

상기 1-3 에서 얻어진 결정에 대해서, 하기한 바와 같이 분말 X 선 회절 측정 및 열분석 측정을 실시하였다.

<분말 X 선 회절 측정>

상기 1-3 에서 얻어진 결정에 대해서 분말 X 선 회절의 측정을 실시하였다. 분말 X 선 회절의 측정은, 분쇄한 결정 샘플을 X 선 회절용 실리콘 무반사 시료판의 시료 홀더 부분에 충전하고, 이하의 조건으로 실시하였다.

분말 X 선 회절 측정 장치 : RINT-UltimaIV-Protectus ((주)리가쿠 제조)

X 선종 : 구리 Kα 선 (λ = 1.54 Å)

회절각 2θ 의 주사 범위 : 3.00°∼ 40.00°

샘플링 폭 : 0.02°

스캔 속도 : 2.00°/분

얻어진 회절 패턴을 도 1 에 나타낸다. 또, 도 1 중, 종축은 회절 강도 (카운트/초 (cps)) 를, 횡축은 회절각 2θ (°) 를 나타낸다.

또한, 상대 강도가 30 이상인 주요 피크에 대해서, 회절각 2θ, 반가폭, d 값, 강도 및 상대 강도를 표 7 에 나타낸다.

도 1 및 표 7 로부터, 14.0±0.2°부근, 18.3±0.2°부근, 20.1±0.2°부근, 20.5±0.2°부근, 21.3±0.2°부근, 21.8±0.2°부근, 23.3±0.2°부근 및 24.0±0.2°부근의 회절각 (2θ) 에 주요 피크를 갖는 것이 분명해졌다.

또한, 18.3±0.2°부근 및 20.5±0.2°부근의 회절각 (2θ), 특히 20.5±0.2°부근의 회절각 (2θ) 에 강도가 강한 피크를 갖는 것이 분명해졌다.

<열분석 측정>

실시예 1-3 에서 얻어진 결정에 대해서 열분석 측정을 실시하였다. 열분석 측정은, 샘플 약 5 ㎎ 을 열분석용 알루미늄 팬에 정밀하게 칭량하고, 기준 물질로서 Al₂O₃ 을 사용하여, 질소 분위기하 (150 ㎖/min), 승온 속도 10 ℃/분으로 하여, 열분석 장치 Thermo Plus 2 시스템 (리가쿠사 제조) 을 사용해서, 시차 열분석법 (DTA) 및 열질량 측정법 (TG) 에 의해 실시하였다.

열분석 측정의 결과를 도 2 에 나타낸다. 또, 도 2 중 종축은, DTA 곡선에 대해서는 열전쌍의 열 기전력 (μV) 을, TG 곡선에 대해서는 질량 변화 (㎎) 를 나타내고, 횡축은 온도 (℃) 를 나타낸다.

도 2 에서 보이는 바와 같이, 피리미딘 화합물 (1) 염산염의 결정은, 시차 열분석 (DTA) 에 있어서 162±5 ℃ 부근 (상세하게는 161.6 ℃) 에 흡열 피크를 갖는 것이었다. 이상의 열분석 측정 결과로부터, 피리미딘 화합물 (1) 염산염의 결정은 약 162±5 ℃ 부근에 융점을 갖는 것으로 생각되었다.

[시험예 2] 열 안정성 시험

시험 화합물을 유리병에 넣고, 80 ℃, 100 ℃ 또는 120 ℃ 의 온도 조건하에서 일정 기간 보존한 후의 시험 화합물 중의 피리미딘 화합물 (1) 의 잔존율 (％) 을 측정하였다.

잔존율은, 시험 화합물에 함유되는 피리미딘 화합물 (1) 의 비율을, 고속 액체 크로마토그래피를 사용하여 피크 면적 백분율로서 측정하였다. 또, 고속 액체 크로마토그래피에 의한 측정에 있어서, 칼럼으로는 ODS 칼럼을 사용하고, 용매로는 0.1 ％ TFA 수용액과 0.1 ％ TFA 아세토니트릴 용액의 2 종류를 혼합하여 사용하고, 검출 파장은 242 ㎚ 로 하였다.

얻어진 피리미딘 화합물 (1) 의 면적 백분율로부터, 이하의 계산식으로 잔존율을 산출하였다.

[수학식 1]

잔존율 (％) = 보존 후의 피리미딘 화합물 (1) 의 면적 백분율/보존 전의 피리미딘 화합물 (1) 의 면적 백분율 × 100

또, 시험 화합물로는, 실시예 1-3 에서 얻어진 결정 (피리미딘 화합물 (1) 염산염의 결정) 및 피리미딘 화합물 (1) 의 프리체를 사용하였다.

결과를 표 8 에 나타낸다.

	잔존율 (％)
	80 ℃, 72 시간 보존 후	100 ℃, 24 시간 보존 후	120 ℃, 16 시간 보존 후
피리미딘 화합물 (1) 염산염의 결정	100.0	100.0	99.5
피리미딘 화합물 (1) 의 프리체	99.5	89.3	71.5

표 8 에 기재된 시험 결과로부터, 피리미딘 화합물 (1) 염산염의 결정은 열 안정성이 우수함이 분명해졌다.

산업상 이용가능성

본 발명에 의하면, 지질이상증 등의 질환의 예방 및/또는 치료에 유용한 피리미딘 화합물 (1) 을 고순도이면서 또한 균질하게, 품질이 우수한 의약품의 제조에 적합한 형태로 제공할 수 있기 때문에, 예를 들어 의약품 산업 등에 있어서 이용할 수 있다.

Claims

(S)-트랜스-{4-[({2-[({1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}{5-[2-(메틸술포닐)에톡시]피리미딘-2-일}아미노)메틸]-4-(트리플루오로메틸)페닐}(에틸)아미노)메틸]시클로헥실}아세트산 염산염.
제 1 항에 있어서,
염산염이 1 염산염인, 염.
(S)-트랜스-{4-[({2-[({1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}{5-[2-(메틸술포닐)에톡시]피리미딘-2-일}아미노)메틸]-4-(트리플루오로메틸)페닐}(에틸)아미노)메틸]시클로헥실}아세트산 염산염의 결정.
제 3 항에 있어서,
염산염이 1 염산염인, 결정.
제 3 항 또는 제 4 항에 있어서,
구리 Kα 선의 조사에 의해 얻어지는 분말 X 선 회절 패턴이, 14.0±0.2°부근, 18.3±0.2°부근, 20.1±0.2°부근, 20.5±0.2°부근, 21.3±0.2°부근, 21.8±0.2°부근, 23.3±0.2°부근 및 24.0±0.2°부근으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 회절각 (2θ) 에 피크를 갖는, 결정.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 및 제약상 허용되는 담체를 함유하는 의약 조성물.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물을 제약상 허용되는 담체와 혼합하는 공정을 포함하는, 의약 조성물의 제조 방법.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물의, 의약 조성물의 제조를 위한 사용.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물의, 의약 조성물의 제조 원료로서의 사용.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
의약 조성물의 제조에 사용하기 위한 화합물.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
의약 조성물의 제조 원료로서 사용하기 위한 화합물.