WO2012046681A1

WO2012046681A1 - 脂質代謝関連ｍＲＮＡの発現抑制剤

Info

Publication number: WO2012046681A1
Application number: PCT/JP2011/072742
Authority: WO
Inventors: 公幸渋谷; 忠明扇谷; 猛村上
Original assignee: 興和株式会社
Priority date: 2010-10-04
Filing date: 2011-10-03
Publication date: 2012-04-12
Also published as: JPWO2012046681A1; US20150320748A1; EP2626351A1; EP2626351A4; US20150306098A1; US20130225618A1

Abstract

本発明の課題は、Ａｎｇｐｔｌ４ｍＲＮＡ、ＳＣＤ－１ｍＲＮＡ及びＳＲＥＢＰ１ｃｍＲＮＡからなる群から選択される少なくとも１種の脂質代謝関連ｍＲＮＡの発現を抑制する医薬を提供することにある。また、本発明の課題は、Ａｎｇｐｔｌ４ｍＲＮＡ、ＳＣＤ－１ｍＲＮＡ及びＳＲＥＢＰ１ｃｍＲＮＡからなる群から選択される少なくとも１種の脂質代謝関連ｍＲＮＡの発現を抑制することによる、各種疾患の予防及び／又は治療剤を提供することにある。本発明は、下記一般式（Ｉ）：（式中、各記号は明細書で示される記号と同じ。）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、上記脂質代謝関連ｍＲＮＡの発現抑制剤に関するものである。

Description

脂質代謝関連ｍＲＮＡの発現抑制剤

　本発明は、アンジオポエチン様蛋白質４（Ａｎｇｐｔｌ４）ｍＲＮＡ、ステロール調節因子結合蛋白質１ｃ（ｓｔｅｒｏｌ　ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ　ｅｌｅｍｅｎｔ－ｂｉｎｄｉｎｇ　ｐｒｏｔｅｉｎ　１ｃ）ｍＲＮＡ又はステアロイル－補酵素Ａ－不飽和化酵素１（ｓｔｅａｒｏｙｌ－Ｃｏｅｎｚｙｍｅ　Ａ　ｄｅｓａｔｕｒａｓｅ　１）ｍＲＮＡの脂質代謝関連ｍＲＮＡの発現抑制剤に関する。また、本発明は、アンジオポエチン様蛋白質４、ステロール調節因子結合蛋白質１ｃ又はステアロイル－補酵素Ａ－不飽和化酵素１の脂質代謝関連蛋白の産生抑制剤に関する。

　近年、高齢化社会の進行、食生活の欧米化により糖尿病患者、癌、骨粗鬆症などの疾患が増加してきている。日本における平成１９年度国民健康・栄養調査によると糖尿病が強く疑われる患者数は推定８９０万人となっており、糖尿病は症状が進行すると神経障害、網膜症、腎症や脂質異常症などの合併症を引き起こすことが知られている。また高齢化社会が進むに伴い、骨粗鬆症の患者数も年々増加し、（財）骨粗鬆症財団によると日本におけるその患者数は約１１００万人とも言われている。骨粗鬆症による骨折はその後寝たきりとなる危険性も高いため、その予防は重要である。

　Ａｎｇｉｏｐｏｉｅｔｉｎ－ｌｉｋｅ　ｐｒｏｔｅｉｎ（Ａｎｇｐｔｌ）は血管新生に重要な役割を持つＡｎｇｉｏｐｏｉｅｔｉｎと相同性の高い分泌性糖蛋白質の一つである。ＡｎｇｐｔｌはＡｎｇｉｏｐｏｉｅｔｉｎとは異なり血管内皮に存在するＴｉｅ１、Ｔｉｅ２受容体に結合できず、Ａｎｇｉｏｐｏｉｅｔｉｎとは異なる生物学的な作用を持つことが報告されている（非特許文献１参照）。Ａｎｇｐｔｌには幾つかのファミリー蛋白質があり、Ａｎｇｐｔｌ１～Ａｎｇｐｔｌ６が同定されているが、その中のＡｎｇｐｔｌ４にはＬｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ　Ｌｉｐａｓｅ（ＬＰＬ）活性及びインスリン抵抗性などへの作用が報告されている（非特許文献２および３参照）。

　Ａｎｇｐｔｌ４はＬＰＬ活性を阻害するため、Ａｎｇｐｔｌ４の阻害によりＬＰＬの活性化が起こり血中トリグリセリド濃度は低下する（非特許文献２参照）。更に、ＬＰＬの活性化はｓｔｒｅｐｔｏｚｏｔｏｃｉｎにより糖尿病を発症させたマウスにおいて、糖尿病により誘発される血中のコレステロールの上昇を抑制することも報告されている（非特許文献４参照）。このことから、Ａｎｇｐｔｌ４の阻害により血中トリグリセリド濃度の低下だけでなく、糖尿病の合併症の改善効果が期待される。

　さらに、Ａｎｇｐｔｌ４により破骨細胞の骨吸収が高まることが報告されている（非特許文献５参照）。また、Ａｎｇｐｔｌ４が乳癌の肺への転移を促進することが報告されている（非特許文献６参照）。このようにＡｎｇｐｔｌ４には様々な生物学的活性が知られている。

　また、近年、メタボリックシンドロームの増加に伴い、脂質異常症、糖尿病、高血圧症などの疾患が増加しているが、同様に脂肪肝が見られる患者も増加してきている。脂肪肝の中には飲酒が無いにもかかわらず、肝臓に脂肪が蓄積するものがあり、このような脂肪肝の中にはその後肝硬変や肝癌へと移行するものがある。これは非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）と呼ばれ、現在有効な治療薬がなく、その治療薬の開発が望まれている（非特許文献７参照）。

　ステロール調節因子結合蛋白質（ＳＲＥＢＰ）は脂質代謝に関わる蛋白質の発現量を調節している転写因子である。そのサブタイプとして、ＳＲＥＢＰ１ａ、ＳＲＥＢＰ１ｃ及びＳＲＥＢＰ２があるが、このうちＳＲＥＢＰ１ｃは肝臓及び脂肪細胞に多く発現しており、これらの細胞でのトリグリセリド合成を制御している（非特許文献８参照）。

　肥満モデルマウスであるｏｂ／ｏｂマウスのＳＲＥＢＰ１ｃを欠損させると肝臓の脂肪酸合成酵素が減少し、それに伴い肝臓のトリグリセリド量が減少する。このことからＳＲＥＢＰ１ｃ活性化と脂肪肝は相関すると考えられ、実際ＳＲＥＢＰ１ｃの発現量を上昇させる薬剤を投与することにより脂肪肝が促進されることが報告されている（非特許文献８及び９参照）。

　脂肪肝はその後、肝硬変、肝癌へと進行するＮＡＳＨを発症する可能性があり、ＳＲＥＢＰ１ｃはＮＡＳＨの危険因子であることが示唆されている。ＳＲＥＢＰ１ｃを強制発現させたマウスでは加齢に伴い肝臓において脂肪の蓄積及び肝臓の線維化がみられ、ＮＡＳＨ様の病態を示すことが報告されている（非特許文献１０参照）。このモデルでは肝癌までの進行はみられていないが、ＳＲＥＢＰ１ｃの活性化による脂肪肝がＮＡＳＨへと移行する可能性を示唆するものである。ＮＡＳＨについては効果的な薬剤の開発が急がれており、様々なターゲットに対する薬剤が開発中であるが、ＳＲＥＢＰ１ｃも創薬ターゲットの一つとなりうる可能性があると考えられる。

　一方で、Ｃ型肝炎ウイルス非構造性蛋白質２（ＨＣＶ　ＮＳ２）がＳＲＥＢＰ１ｃの転写を亢進し、このことがＣ型肝炎ウイルス関連脂肪症に対する寄与因子と考えられている（非特許文献１１参照）。また、ＳＲＥＢＰ１ｃの発現亢進が、腎臓での脂質蓄積、糸球体硬化、尿細管間質性線維化、蛋白尿を引き起こす上で重要な役割を果たしていることが示されている（非特許文献１２参照）。また、向精神薬投与による副作用として、髄鞘の機能低下又は形成低下、並びに悪性症候群又は錐体外路症状が示されているが、これら副作用はＳＲＥＢＰ１ｃの発現亢進によるものであることが示唆されている（非特許文献１３参照）。

　また、近年、肥満が高脂血症、動脈硬化や糖尿病など様々な疾患の原因となることが報告されている。このため抗肥満薬の開発が進められており、中枢に作用し食欲を抑制するカンナビノイド遮断薬、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬や小腸でのリパーゼ阻害による脂質吸収阻害薬などがいくつかの国で上市された。しかしながらこれらの薬剤は有害事象が多数報告されるなど安全性に問題があることから、安全な抗肥満薬が期待されており、現在も様々な抗肥満薬が開発の途中にある。

　ＳＣＤ－１（ｓｔｅａｒｏｙｌ－Ｃｏｅｎｚｙｍｅ　Ａ　ｄｅｓａｔｕｒａｓｅ　１）は飽和脂肪酸からモノ不飽和脂肪酸を合成する酵素であり、主にパルミチン酸及びステアリン酸をそれぞれパルミトレイン酸及びオレイン酸へと変換する。ＳＣＤ－１は不飽和脂肪酸を合成することにより不飽和脂肪酸欠損又は飽和脂肪酸の脂肪毒性から細胞を保護しており、また皮膚においては皮脂腺の発達に重要な役割を果していることが報告されている（非特許文献１４）。

　一方で、ＳＣＤ－１欠損マウスにおいては脂肪酸及びトリグリセリドの合成が阻害されたことから、ＳＣＤ－１が脂質代謝に対して重要な蛋白質であることが示唆されている（非特許文献１５）。さらにヒトにおいても不飽和脂肪酸／飽和脂肪酸の比と血中トリグリセリド量とが正の相関を示すことが報告されている他（非特許文献１６）、ＳＣＤ－１の欠損により脂肪酸のＡＭＰ　ａｃｔｉｖａｔｅｄ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｋｉｎａｓｅ（ＡＭＰＫ）の活性化を介したβ－酸化が促進し体内のエネルギー代謝を亢進していることも報告されている（非特許文献１７）。これらの結果から、ＳＣＤ－１阻害による抗肥満作用が期待され、実際に肥満モデルマウスではＳＣＤ－１欠損により体重増加が抑制されている（非特許文献１８）。

　肥満や過度の脂質の蓄積は動脈硬化やインスリン抵抗性のような生活習慣病の原因となることから、ＳＣＤ－１阻害には生活習慣病の改善効果も期待されている。ＳＣＤ－１欠損マウスではグルコース産生の抑制作用とインスリン受容体の下流のシグナル伝達が亢進することによるインスリン抵抗性の改善作用があることが示唆されており（非特許文献１９）、ＳＣＤ－１強制発現により細胞のＡＴＰ－ｂｉｎｄｉｎｇ　Ｃａｓｓｅｔｔｅ　Ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ　Ａ１（ＡＢＣＡ１）蛋白質が減少し、細胞内からのコレステロールの流出が減少することが報告されている（非特許文献２０）。これらの結果はＳＣＤ－１阻害に脂質改善、抗肥満作用だけでなく動脈硬化や糖尿病の改善効果もあることを示唆しており、ＳＣＤ－１阻害剤は新たな生活習慣病治療薬として開発が進んでいる。

国際公開第２００８／１２９９５１号パンフレット

生化学　第７７巻，１４１２－１４１７Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ　Ｔｈｒｏｍｂ　Ｖａｓｃ　Ｂｉｏｌ．２７，２４２０－７Ｐｒｏｃ　Ｎａｔｌ　Ａｃａｄ　Ｓｃｉ　Ｕ　Ｓ　Ａ．１０２，６０８６－９１Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ　Ｔｈｒｏｍｂ　Ｖａｓｃ　Ｂｉｏｌ．１５，１６８８－９４ＦＡＳＥＢ　Ｊ．Ｅｐｕｂ　ａｈｅａｄ　ｏｆ　ｐｒｉｎｔ．Ｃｅｌｌ　２００８　１３３：１（６６－７７）Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ　４９，３０６－１７（２００９）Ｊ　Ｂｉｏｌ　Ｃｈｅｍ．２７７，１９３５３－７（２００２）Ｇｅｎｅｓ　Ｄｅｖ．１４，２８３１－８（２０００）Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ．５６，４７０－５（２００７）Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｇｅｎｅｒａｌ　Ｖｉｒｏｌｏｇｙ　８９，５，１２２５－１２３０（２００８）Ｄｉａｂｅｔｅｓ　５４：８，２３２８－２３３５（２００５）Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ　Ｊｏｕｒｎａｌ　５：５，２９８－３０４（２００５）Ｃｕｒｒ　Ｏｐｉｎ　Ｌｉｐｉｄｏｌ．１９，２４８－５６（２００８）Ｊ　Ｂｉｏｌ　Ｃｈｅｍ．２７５，３０１３２－８（２０００）Ｊ　Ｌｉｐｉｄ　Ｒｅｓ．４３，１８９９－９０７（２００２）Ｐｒｏｃ　Ｎａｔｌ　Ａｃａｄ　Ｓｃｉ　ＵＳＡ．１０１，６４０９－１４（２００４）Ｄｉａｂｅｔｅｓ．５６，１２２８－３９（２００８）Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｉｎｖｅｓｔ．１１６，１６８６－９５（２００６）Ｊ　Ｂｉｏｌ　Ｃｈｅｍ．２７８，５８１３－２０（２００３）

　本発明の課題は、Ａｎｇｐｔｌ４　ｍＲＮＡ、ＳＣＤ－１　ｍＲＮＡ及びＳＲＥＢＰ１ｃ　ｍＲＮＡからなる群から選択される少なくとも１種の脂質代謝関連ｍＲＮＡの発現を抑制する医薬を提供することにある。また、本発明の課題は、Ａｎｇｐｔｌ４　ｍＲＮＡ、ＳＣＤ－１　ｍＲＮＡ及びＳＲＥＢＰ１ｃ　ｍＲＮＡからなる群から選択される少なくとも１種の脂質代謝関連ｍＲＮＡの発現を抑制することによる、各種疾患の予防及び／又は治療剤を提供することにある。

　本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意研究を続けた結果、以下の一般式（Ｉ）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物がＡｎｇｐｔｌ４　ｍＲＮＡ、ＳＣＤ－１　ｍＲＮＡ又はＳＲＥＢＰ１ｃ　ｍＲＮＡに対し優れた発現抑制作用を有していること、及びこの物質がＡｎｇｐｔｌ４、ＳＣＤ－１又はＳＲＥＢＰ１ｃの産生抑制作用を有することを見出し、その結果としてこの物質が各種疾患の予防及び／又は治療にも有用であることを見出し、本発明を完成した。

　すなわち、本発明は一般式（Ｉ）：

（式中、Ｒは低級アルキルチオ低級アルキル基、低級アルキルスルフィニル低級アルキル基、又は低級アルキルスルホニル低級アルキル基を示す。）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、Ａｎｇｐｔｌ４　ｍＲＮＡ、ＳＣＤ－１　ｍＲＮＡ及びＳＲＥＢＰ１ｃ　ｍＲＮＡからなる群から選択される少なくとも１種の脂質代謝関連ｍＲＮＡの発現抑制剤を提供するものである。

　また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、Ａｎｇｐｔｌ４、ＳＣＤ－１及びＳＲＥＢＰ１ｃからなる群から選択される少なくとも１種の脂質代謝関連蛋白の産生抑制剤を提供するものである。

　また、本発明は上記一般式（Ｉ）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、骨粗鬆症、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎、Ｃ型肝炎ウイルス関連脂肪症、悪性症候群、錐体外路症状、糖尿病及び肥満からなる群から選択される少なくとも１つの疾患の予防及び／又は治療剤を提供するものである。

　また、本発明は上記一般式（Ｉ）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、腎臓での脂質蓄積、糸球体硬化、尿細管間質性線維化及び蛋白尿からなる群から選択される少なくとも１つの症状を有する腎疾患の予防及び／又は治療剤を提供するものである。

　また、本発明は上記一般式（Ｉ）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、癌転移抑制剤、又は髄鞘の機能低下若しくは形成低下抑制剤を提供するものである。

　さらに本発明は、Ａｎｇｐｔｌ４　ｍＲＮＡ、ＳＣＤ－１　ｍＲＮＡ及びＳＲＥＢＰ１ｃ　ｍＲＮＡからなる群から選択される少なくとも１種の脂質代謝関連ｍＲＮＡの発現抑制、あるいはＡｎｇｐｔｌ４、ＳＣＤ－１及びＳＲＥＢＰ１ｃからなる群から選択される少なくとも１種の脂質代謝関連蛋白の産生抑制のための、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を提供するものである。

　さらに本発明は、骨粗鬆症、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎、Ｃ型肝炎ウイルス関連脂肪症、悪性症候群、錐体外路症状、糖尿病及び肥満からなる群から選択される少なくとも１つの疾患の予防及び／又は治療のための、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を提供するものである。

　さらに本発明は、腎臓での脂質蓄積、糸球体硬化、尿細管間質性線維化及び蛋白尿からなる群から選択される少なくとも１つの症状を有する腎疾患の予防及び／又は治療のための、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を提供するものである。

　さらに本発明は、癌転移抑制、又は髄鞘の機能低下若しくは形成低下抑制のための、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を提供するものである。

　さらに本発明は、Ａｎｇｐｔｌ４　ｍＲＮＡ、ＳＣＤ－１　ｍＲＮＡ及びＳＲＥＢＰ１ｃ　ｍＲＮＡからなる群から選択される少なくとも１種の脂質代謝関連ｍＲＮＡの発現抑制剤、あるいはＡｎｇｐｔｌ４、ＳＣＤ－１及びＳＲＥＢＰ１ｃからなる群から選択される少なくとも１種の脂質代謝関連蛋白の産生抑制剤の製造のための上記一般式（Ｉ）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用を提供するものである。

　さらに本発明は、骨粗鬆症、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎、Ｃ型肝炎ウイルス関連脂肪症、悪性症候群、錐体外路症状、糖尿病及び肥満からなる群から選択される少なくとも１つの疾患の予防及び／又は治療剤の製造のための上記一般式（Ｉ）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用を提供するものである。

　さらに本発明は、腎臓での脂質蓄積、糸球体硬化、尿細管間質性線維化及び蛋白尿からなる群から選択される少なくとも１つの症状を有する腎疾患の予防及び／又は治療剤の製造のための上記一般式（Ｉ）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用を提供するものである。

　さらに本発明は、癌転移抑制剤、又は髄鞘の機能低下若しくは形成低下抑制剤の製造のための上記一般式（Ｉ）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用を提供するものである。

　さらに本発明は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする、Ａｎｇｐｔｌ４　ｍＲＮＡ、ＳＣＤ－１　ｍＲＮＡ及びＳＲＥＢＰ１ｃ　ｍＲＮＡからなる群から選択される少なくとも１種の脂質代謝関連ｍＲＮＡの発現抑制、あるいはＡｎｇｐｔｌ４、ＳＣＤ－１及びＳＲＥＢＰ１ｃからなる群から選択される少なくとも１種の脂質代謝関連蛋白の産生抑制のための方法を提供するものである。

　さらに本発明は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする、骨粗鬆症、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎、Ｃ型肝炎ウイルス関連脂肪症、悪性症候群、錐体外路症状、糖尿病及び肥満からなる群から選択される少なくとも１つの疾患の予防及び／又は治療のための方法を提供するものである。

　さらに本発明は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする、腎臓での脂質蓄積、糸球体硬化、尿細管間質性線維化及び蛋白尿からなる群から選択される少なくとも１つの症状を有する腎疾患の予防及び／又は治療のための方法を提供するものである。

　さらに本発明は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする、癌転移抑制剤、又は髄鞘の機能低下若しくは形成低下抑制のための方法を提供するものである。

　前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、後述する実施例に具体的に開示されているとおり、Ａｎｇｐｔｌ４　ｍＲＮＡ、ＳＣＤ－１　ｍＲＮＡ又はＳＲＥＢＰ１ｃ　ｍＲＮＡに対して強い発現抑制作用を有している。また、これら化合物は、Ａｎｇｐｔｌ４、ＳＣＤ－１又はＳＲＥＢＰ１ｃの産生を抑制することにより、これらのタンパク質が関与する各種疾患の予防及び／又は治療に有効に用いることができる。

本発明に係る化合物（化合物２）及び（４Ｓ，５Ｒ）－５－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－（｛２－［４－フルオロ－２－メトキシ－５－（プロパン－２－イル）フェニル］－５－（トリフルオロメチル）フェニル｝メチル）－４－メチル－１，３－オキサゾリジン－２－オン（アナセトラピブ：ＣＥＴＰ阻害活性に基づく脂質異常症の治療剤、国際公開第２００６／０１４３５７号パンフレット参照）を各所定濃度で添加した後の、Ａｎｇｐｔｌ４　ｍＲＮＡ発現量の相対値を示す図である。本発明に係る化合物（化合物２）及びアナセトラピブを各所定濃度で添加した後の、ＳＲＥＢＰ１ｃ　ｍＲＮＡ発現量の相対値を示す図である。本発明に係る化合物（化合物２）及びアナセトラピブを各所定濃度で添加した後の、ＳＣＤ－１　ｍＲＮＡ発現量の相対値を示す図である。

　本発明の医薬の有効成分は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物である。これらの化合物は、特許文献１に記載されており、コレステロール転送タンパク（ＣＥＴＰ）阻害活性を有することが知られている。しかし、Ａｎｇｐｔ１４、ＳＣＤ－１及びＳＲＥＢＰ１ｃの産生に対してどのような作用をするのかについては知られていない。

　本明細書において、「低級アルキルチオ低級アルキル基」、「低級アルキルスルフィニル低級アルキル基」、及び「低級アルキルスルホニル低級アルキル基」における「低級アルキル」部としては、直鎖又は分岐鎖の炭素数１～６のアルキル（Ｃ_１－Ｃ_６アルキルと表記する）が挙げられる。「Ｃ_１－Ｃ_６アルキル」としては、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、２－メチルブチル、１－エチルプロピル、ｎ－ヘキシル、イソヘキシル、３－メチルペンチル、２－メチルペンチル、１－メチルペンチル、３，３－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、１，１－ジメチルブチル、１，２－ジメチルブチル、１，３－ジメチルブチル、２，３－ジメチルブチル、１－エチルブチル、２－エチルブチル等が挙げられる。

　本明細書において、「低級アルキルチオ低級アルキル基」における「低級アルキルチオ」部としては、直鎖又は分岐鎖の炭素数１～６のアルキルチオ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキルチオと表記する）が挙げられる。「Ｃ_１－Ｃ_６アルキルチオ」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ－プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ－ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ－ブチルチオ、ｔｅｒｔ－ブチルチオ、ｎ－ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、２－メチルブチルチオ、１－エチルプロピルチオ、ｎ－ヘキシルチオ、イソヘキシルチオ、３－メチルペンチルチオ、２－メチルペンチルチオ、１－メチルペンチルチオ、３，３－ジメチルブチルチオ、２，２－ジメチルブチルチオ、１，１－ジメチルブチルチオ、１，２－ジメチルブチルチオ、１，３－ジメチルブチルチオ、２，３－ジメチルブチルチオ、１－エチルブチルチオ、２－エチルブチルチオ等が挙げられる。

　本明細書において、「低級アルキルスルフィニル低級アルキル基」における「低級アルキルスルフィニル」部としては、直鎖又は分岐鎖の炭素数１～６のアルキルスルフィニル（Ｃ_１－Ｃ_６アルキルスルフィニルと表記する）が挙げられる。「Ｃ_１－Ｃ_６アルキルスルフィニル」としては、例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ－プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ｎ－ブチルスルフィニル、イソブチルスルフィニル、ｓｅｃ－ブチルスルフィニル、ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル、ｎ－ペンチルスルフィニル、イソペンチルスルフィニル、ネオペンチルスルフィニル、２－メチルブチルスルフィニル、１－エチルプロピルスルフィニル、ｎ－ヘキシルスルフィニル、イソヘキシルスルフィニル、３－メチルペンチルスルフィニル、２－メチルペンチルスルフィニル、１－メチルペンチルスルフィニル、３，３－ジメチルブチルスルフィニル、２，２－ジメチルブチルスルフィニル、１，１－ジメチルブチルスルフィニル、１，２－ジメチルブチルスルフィニル、１，３－ジメチルブチルスルフィニル、２，３－ジメチルブチルスルフィニル、１－エチルブチルスルフィニル、２－エチルブチルスルフィニル等が挙げられる。

　本明細書において、「低級アルキルスルホニル低級アルキル基」における「低級アルキルスルホニル」部としては、直鎖、又は分岐鎖の炭素数１～６のアルキルスルホニル（Ｃ_１－Ｃ_６アルキルスルホニルと表記する）が挙げられる。「Ｃ_１－Ｃ_６アルキルスルホニル」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ－プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ－ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ－ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ－ブチルスルホニル、ｎ－ペンチルスルホニル、イソペンチルスルホニル、ネオペンチルスルホニル、２－メチルブチルスルホニル、１－エチルプロピルスルホニル、ｎ－ヘキシルスルホニル、イソヘキシルスルホニル、３－メチルペンチルスルホニル、２－メチルペンチルスルホニル、１－メチルペンチルスルホニル、３，３－ジメチルブチルスルホニル、２，２－ジメチルブチルスルホニル、１，１－ジメチルブチルスルホニル、１，２－ジメチルブチルスルホニル、１，３－ジメチルブチルスルホニル、２，３－ジメチルブチルスルホニル、１－エチルブチルスルホニル、２－エチルブチルスルホニル等が挙げられる。

　一般式（Ｉ）で表される化合物として、光学的に純粋な異性体又は上記異性体の任意の混合物、ラセミ体、任意の幾何異性体又は幾何異性体の任意の混合物など、任意の立体異性体又はそれらの任意の混合物を使用することができる。

　一般式（Ｉ）で表される化合物の立体異性体の例としては、次の一般式（ＩＩ）及び一般式（ＩＩＩ）で表される化合物が挙げられる。

（式中、Ｒは前記と同じものを示す）

　一般式（Ｉ）～（ＩＩＩ）中、Ｒとしては、低級アルキルスルホニル低級アルキル基が好ましく、さらにＣ_１～Ｃ_６アルキルスルホニルＣ_１～Ｃ_６アルキル基が好ましく、特に２－（メチルスルホニル）エチル基が好ましい。

　一般式（Ｉ）で表される化合物には、生体内において代謝されて一般式（Ｉ）で表される化合物に変換される化合物、いわゆるプロドラッグもすべて包含される。一般式（Ｉ）で表される化合物のプロドラッグを形成可能な基としては、例えば、「プログレス・イン・メディシン（Ｐｒｏｇｒｅｓｓ　ｉｎ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）」、ライフサイエンス・メディカ社、１９８５年、５巻、２１５７－２１６１ページに記載されている基や、廣川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻　分子設計１６３－１９８ページに記載されている基が挙げられる。

　本発明における好ましい化合物としては、例えば、
ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸（化合物１）、
（Ｓ）－（－）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸（化合物２）、及び
（Ｒ）－（＋）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸（化合物３）
を挙げることができるが、本発明の範囲はこれらの化合物に限定されることはない。

　一般式（Ｉ）で表される化合物の塩としては、酸付加塩及び塩基付加塩等が挙げられ、医薬として許容される塩であれば特に制限されない。例えば、酸付加塩であれば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩のような無機酸との酸付加塩；安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、酢酸塩等の有機酸との酸付加塩が挙げられる。また、塩基付加塩であればナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等の金属との塩基付加塩；アンモニア、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、コリジン、ルチジン等のアミン塩；リシン、アルギニン等の有機塩基との塩基付加塩等が挙げられる。

　一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩の溶媒和物を形成する溶媒としては、水のほか、生理学的に許容される有機溶媒、例えばエタノール、ヘキサン、酢酸エチルなどを挙げることができるが、これらに限定されることはない。本発明の医薬の有効成分としては、例えば、水和物等が挙げられるが、これに限定されるものではない。

　一般式（Ｉ）で表される化合物は特許文献１に記載された方法により製造することができる。本発明において好ましく使用される化合物１は、上記特許文献１の実施例４５に開示されている。また、その鏡像体である化合物２及び化合物３は、化合物１からキラルカラムを用いる方法、化合物１の誘導体より優先晶析法等を用いて分取した後に化合物２に誘導する方法等により製造することができる。

　一般式（Ｉ）の化合物を含有する医薬は、Ａｎｇｐｔｌ４　ｍＲＮＡ、ＳＣＤ－１　ｍＲＮＡ又はＳＲＥＢＰ１ｃ　ｍＲＮＡに対して強い発現抑制作用を有しており、骨粗鬆症、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎、Ｃ型肝炎ウイルス関連脂肪症、悪性症候群、錐体外路症状、糖尿病又は肥満の予防及び／又は治療に有効に用いることができる。また、一般式（Ｉ）の化合物を含有する医薬は、腎臓での脂質蓄積、糸球体硬化、尿細管間質性線維化及び蛋白尿からなる群から選択される少なくとも１つの症状を有する腎疾患の予防及び／又は治療、あるいは癌転移抑制剤、又は髄鞘の機能低下若しくは形成低下抑制に有効に用いることができる。

　ここで、一般式（Ｉ）の化合物を適用可能な骨粗鬆症としては、例えば、原発性骨粗鬆症、続発性骨粗鬆症等が挙げられる。原発性骨粗鬆症としては、例えば、Ｉ型骨粗鬆症（閉経後骨粗鬆症）、ＩＩ型骨粗鬆症（退行性骨粗鬆症または老人性骨粗鬆症）、特発性骨粗鬆症等が挙げられる。一方、一般式（Ｉ）の化合物を適用可能な癌の転移抑制としては、例えば、乳房組織から肺組織への癌の転移抑制等が挙げられる。

　血管新生に重要な役割を持つＡｎｇｉｏｐｏｉｅｔｉｎと相同性の高い分泌性糖蛋白質の一つであるＡｎｇｐｔｌは、Ａｎｇｉｏｐｏｉｅｔｉｎとは異なる生物学的な作用を持つ蛋白でありＡｎｇｐｔｌ１～Ａｎｇｐｔｌ６が同定されているが、これらのうちＡｎｇｐｔｌ４により破骨細胞の骨吸収が高まることが報告されている。破骨細胞の骨吸収の上昇は骨粗鬆症の原因となるため、Ａｎｇｐｔｌ４　ｍＲＮＡの発現を抑制することが骨粗鬆症の予防および治療に繋がると考えられる。一方で、Ａｎｇｐｔｌ４により乳癌の肺への転移が促進されることが報告されているため、Ａｎｇｐｔｌ４　ｍＲＮＡの発現を抑制することがある種の癌の転移を抑制することに繋がると考えられる。

　肥満モデルマウスであるｏｂ／ｏｂマウスのＳＲＥＢＰ１ｃを欠損させると肝臓の脂肪酸合成酵素が減少し、それに伴い肝臓のトリグリセリド量が減少することが知られている。このことからＳＲＥＢＰ１ｃ活性化と脂肪肝は相関すると考えられ、実際ＳＲＥＢＰ１ｃの発現量を上昇させる薬剤を投与することにより脂肪肝が促進されることが報告されている。脂肪肝はその後、ＮＡＳＨを発症する可能性があり、ＳＲＥＢＰ１ｃは　ＮＡＳＨの危険因子であることが示唆されている。ＳＲＥＢＰ１ｃを強制発現させたマウスでは加齢に伴い肝臓において脂肪の蓄積及び肝臓の線維化がみられ、ＮＡＳＨ様の病態を示すことが報告されている。従って、一般式（Ｉ）の化合物は脂肪肝又はＮＡＳＨの予防及び／又は治療に有効に用いることができると考えられる。

　また、Ｃ型肝炎ウイルス非構造性蛋白質２（ＨＣＶ　ＮＳ２）がＳＲＥＢＰ１ｃの転写を亢進し、このことがＣ型肝炎ウイルス関連脂肪症に対する寄与因子と考えられているため、一般式（Ｉ）の化合物はＣ型肝炎ウイルス関連脂肪症の予防及び／又は治療に有効に用いることができると考えられる。また、ＳＲＥＢＰ１ｃの発現亢進が、腎臓での脂質蓄積、糸球体硬化、尿細管間質性線維化、蛋白尿を引き起こす上で重要な役割を果たしていることが示されているため、一般式（Ｉ）の化合物は腎臓での脂質蓄積、糸球体硬化、尿細管間質性線維化及び蛋白尿からなる群から選択される少なくとも１つの症状を有する腎疾患の予防及び／又は治療に有効に用いることができると考えられる。さらに、向精神薬投与による副作用である髄鞘の機能低下又は形成低下、並びに悪性症候群又は錐体外路症状はＳＲＥＢＰ１ｃの発現亢進によるものであると考えられているため、一般式（Ｉ）の化合物は髄鞘の機能低下又は形成低下抑制、並びに悪性症候群又は錐体外路症状の予防及び／又は治療に有効に用いることができると考えられる。

　本発明に係る化合物を適用可能な糖尿病としては、例えば、１型糖尿病、２型糖尿病等が挙げられる。一方、一般式（Ｉ）の化合物を適用可能な肥満としては、例えば、内臓脂肪型肥満、皮下脂肪型肥満等が挙げられる。

　生体内におけるＳＣＤ－１の欠損により脂肪酸のＡＭＰ　ａｃｔｉｖａｔｅｄ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｋｉｎａｓｅ（ＡＭＰＫ）の活性化を介したβ－酸化が促進され、体内のエネルギー代謝が亢進されていることも報告されており、また実際に肥満モデルマウスではＳＣＤ－１欠損により体重増加が抑制されたことが報告されているため、一般式（Ｉ）の化合物は肥満の予防及び／又は治療に有効に用いることができると考えられる。一方で、ＳＣＤ－１欠損マウスではインスリン受容体の下流のシグナル伝達が亢進されることによるインスリン抵抗性の改善作用が報告されているため、一般式（Ｉ）の化合物は糖尿病の予防及び／又は治療に有効に用いることができると考えられる。

　本発明の医薬は、上記の一般式（Ｉ）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む。本発明の医薬としては上記の有効成分自体を投与してもよいが、好ましくは、当業者に周知の方法によって製造可能な経口用あるいは非経口用の医薬組成物として投与することができる。経口投与に適する医薬用組成物としては、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、及びシロップ剤等を挙げることができ、非経口投与に適する医薬組成物としては、例えば、静脈内注射剤や筋肉内注射剤などの注射剤、点滴剤、坐剤、吸入剤、点眼剤、点鼻剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。

　上記の医薬組成物は、薬理学的、製剤学的に許容しうる添加物を加えて製造することができる。薬理学的、製剤学的に許容しうる添加物の例としては、例えば、賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、矯味剤、香料、被膜剤、希釈剤などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。

　本発明の医薬の投与量は特に限定されず、疾患の種類、予防又は治療の目的、有効成分の種類などに応じて適宜選択することができ、さらに患者の体重や年齢、症状、投与経路など通常考慮すべき種々の要因に応じて、適宜増減することができる。例えば、経口投与の場合には成人一日あたり一般式（Ｉ）で表される化合物の重量として１日あたり０．１ｍｇから１０００ｍｇ、好ましくは１ｍｇから１０００ｍｇ、より好ましくは１ｍｇから５００ｍｇで用いることができるが、投与量は当業者に適宜選択可能であり、上記の範囲に限定されることはない。

　次に、実施例を挙げて本発明を更に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。なお、下記実施例中で用いられている略号は下記の意味を示す。
　ｓ：シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）
　ｄ：ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）
　ｔ：トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）
　ｑ：クアルテット（ｑｕａｒｔｅｔ）
　ｍ：マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
　ｂｒ：ブロード（ｂｒｏａｄ）
　Ｊ：カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ　ｃｏｎｓｔａｎｔ）
　Ｈｚ：ヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）
　ＣＤＣｌ_３：重クロロホルム
　^１Ｈ－ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴

製造例１
　化合物１は、国際公開第２００８／１２９９５１号パンフレットの実施例４５に開示されている方法に従って製造したものを使用した。また、化合物１の両鏡像体である化合物２及び化合物３は、化合物１を下記条件のキラルカラムを用いる分取により単離したものを使用した。

Ｃｏｌｕｍｎ：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ　ＯＤ－Ｈ（４．６×２５０ｍｍ）
Ｆｌｏｗ　ｒａｔｅ：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
Ｄｅｔｅｃｔｏｒ：ＵＶ　２４２ｎｍ
Ｔｅｍｐ．：４０℃
Ｍｏｂｉｌｅ　ｐｈａｓｅ：Ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＨ／ＴＦＡ＝９０／１０／０．１
Ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ　ｔｉｍｅ：（Ｒ）－（＋）－ｆｏｒｍ　２１．３ｍｉｎ，（Ｓ）－（－）－ｆｏｒｍ　２３．７ｍｉｎ

化合物２
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８０－０．９６（７Ｈ，ｍ），１．３８（１Ｈ．ｍ），１．４７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６５－１．７７（５Ｈ，ｍ），２．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．７２（１Ｈ，ｍ），２．８１－２．９１（３Ｈ，ｍ），３．０８（３Ｈ，ｓ），３．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），４．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），６．２１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｓ），７．７３（２Ｈ，ｓ），８．１５（２Ｈ，ｓ）．
［α］_Ｄ ^２０＝－４６．６８（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ_３）

化合物３
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：化合物２と同じ
［α］_Ｄ ^２０＝＋４８．９２（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ_３）

製造例２：優先晶析法による、実質的に光学的に純粋な（Ｓ）体化合物２の製造
　本発明者らが実施した、優先晶析法による実質的に光学的に純粋な（Ｓ）体化合物２の製造方法の概略をスキーム１として以下に示す。
　なお、各化合物の絶対配置は、工程１で確認された（Ｒ）－１－ブロモ－１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンの絶対配置から判断した。
　また、工程６で得られた（Ｓ）体化合物２（（Ｓ）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸）の光学純度は、上記製造例１に記載の条件によるキラルＨＰＬＣ分析により決定した。
　さらに、工程１で得られた１－ブロモ－１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタン、工程４及び５で得られたｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸ベンジルエステルの光学純度は、それぞれ下記条件によるキラルＨＰＬＣ分析により決定した。

１－ブロモ－１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンのキラルＨＰＬＣ分析条件
　カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＡＳ－ＲＨ
　移動相：エタノール／水＝６０／４０
　流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
　カラム温度：２５℃
　検出波長：２２０ｎｍ
　保持時間：第一ピーク／２１．８ｍｉｎ（（Ｒ）体）、第二ピーク／２６．０ｍｉｎ（（Ｓ）体）

ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸ベンジルエステルのキラルＨＰＬＣ分析条件
　カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ　ＯＤ－Ｈ
　移動相：ヘキサン／エタノール＝８０／２０
　流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
　カラム温度：４０℃
　検出波長：２４２ｎｍ
　保持時間：第一ピーク／１１．３ｍｉｎ（（Ｒ）体）、第二ピーク／１３．０ｍｉｎ（（Ｓ）体）

スキーム１

（スキーム中、Ｅｔはエチル基を示し、Ｂｎはベンジル基を示す。）

工程１：（Ｒ）－１－ブロモ－１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンの製造
　（Ｒ）－１－ブロモ－１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンを下記１－（ａ）の方法により製造し、その絶対配置を以下の通り確認した。すなわち、得られた（Ｒ）－１－ブロモ－１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンを（Ｓ）－１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミンに導いたうえで、市販されている絶対配置既知の（Ｓ）－１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミンの標準品と比旋光度の実測値の符号を比較することで確認した。
　また、（Ｒ）－１－ブロモ－１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンを別途下記１－（ｂ）の方法によっても製造した。

１－（ａ）：（Ｒ）－１－ブロモ－１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンの製造　その１
　アルゴン雰囲気下、１，２－ジブロモ－１，１，２，２－テトラクロロエタン（７．５７ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）をトルエン（１２．５ｍＬ）に溶解し、０℃にてトリフェニルホスフィン（６．１ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）を加え３０分間撹拌した。これに（Ｓ）－１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタノール（１）（５．０ｇ、１９．４ｍｍｏｌ、＞９９．５％ｅｅ）のトルエン溶液（１２．５ｍＬ）を０℃で１０分以上かけて滴下した後、室温まで昇温し、同温にて１時間撹拌した。反応液にｎ－ヘキサン（２５ｍＬ）を加え、セライトろ過した。ろ液を水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣を減圧蒸留（５６oＣ、０．７ｍｍＨｇ）することで、５．５２ｇの（Ｒ）－１－ブロモ－１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタン（２）を無色油状物として得た（収率：８８．６％）。

キラルＨＰＬＣ分析：光学純度＞９９．５％ｅｅ（メインピーク：第一ピーク）、転化率≧９９％
［α］_Ｄ ^２５＋５９．１（ｃ＝１．０３，ＣＨＣｌ_３）
^１Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ: ２．０８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．２１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｓ），７．８７（２Ｈ，ｓ）

（Ｒ）－１－ブロモ－１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンの絶対配置の確認
　上記１－（ａ）で得られた（Ｒ）－１－ブロモ－１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタン（２）（１０６ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ、９９％ｅｅ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（１ｍＬ）にアジ化ナトリウム（６４．４ｍｇ、０．９９０ｍｍｏｌ）を加え－１８～－１５℃にて４時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチル／ｎ－ヘキサン（１：１）及び水より抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮することで１１１．５ｍｇの１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアジド（粗生成物：１１１．５ｍｇ）を得た。

^１Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．６１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．７９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．７８（２Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｓ）

　得られた１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアジド（粗生成物：１１１．５ｍｇ）をメタノール（６ｍＬ）に溶解し、パラジウム－フィブロイン（１８ｍｇ）を加え水素置換し、室温で１時間撹拌した。セライトろ過し、ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１～５：１）にて精製し、７７．６ｍｇの１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミンを無色油状物として得た（収率：９１％、２工程）。

^１Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．５８（２Ｈ，ｂｒ‐ｓ），４．３０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｓ），７．８５（２Ｈ，ｓ）

　得られた１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミンの比旋光度は以下の通りであった。
［α］_Ｄ ^２５－１５．９（ｃ＝１．３１，ＣＨＣｌ_３）

　一方、市販の標準品（（Ｓ）－１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミン（セントラル硝子社製：Ｌｏｔ．０１０２０００：光学純度：９９％ｅｅ））の比旋光度は以下の通りであった。
［α］_Ｄ ^２５－１５．９（ｃ＝１．１５，ＣＨＣｌ_３）

　比旋光度の実測値の符号が、市販の標準品の符号と一致したことから、得られた１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミンは（Ｓ）体であることが確認された。そして、当該アミンはアジ化物イオンの求核置換反応を経て１－ブロモ－１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンから得られていることから、上記１－（ａ）で得られた１－ブロモ－１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンは（Ｒ）体であることが確認された。

１－（ｂ）：（Ｒ）－１－ブロモ－１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンの製造　その２
　アルゴン雰囲気下、（Ｓ）－１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタノール（１）（３００ｇ、１．１６ｍｏｌ、９６％ｅｅ）に水浴下、２０℃以下で三臭化リン（１５７．３ｇ、０．５８ｍｏｌ）を滴下し、１９～２２℃で３０分撹拌した。反応液を冷却し、０℃以下で臭化水素（３０％酢酸溶液）（２２８ｍＬ、１．１６ｍｏｌ）を滴下し、１３～１５℃で１６時間撹拌した。反応液を氷水に注加し、ｎ－ヘキサン（３Ｌ×２）で抽出した。有機層を合わせ、飽和重曹水（３Ｌ）、飽和食塩水（３Ｌ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下（９０～１００ｍｍＨｇ）濃縮し、３８９．２ｇの粗体を得た。得られた粗体をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル９００ｇ、展開溶媒：ｎ－ヘキサン）で精製することにより、３４９．８ｇの（Ｒ）－１－ブロモ－１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタン（２）を無色油状物として得た（収率９３．８％）。
　なお、下記の通りキラルＨＰＬＣ分析において、第一ピークがメインピークとして現れたことから、１－（ｂ）で製造した１－ブロモ－１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンも１－（ａ）と同様に、（Ｒ）体であることが確認された。

キラルＨＰＬＣ分析：光学純度＞９３．９％ｅｅ（メインピーク：第一ピーク）、転化率９７．８％
^１Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ: ２．０８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．２１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｓ），７．８７（２Ｈ，ｓ）

工程２：ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸の、（Ｓ）体優位のセミキラル体の製造
　アルゴン雰囲気下、特許文献２（国際公開第２００８／１２９９５１号パンフレット）記載の方法により合成したｔｒａｎｓ－［４－（［（エチル）｛２－［（｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝アミノ］メチル）シクロヘキシル］酢酸エチル（３）（５６５．４ｇ、０．９９ｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、２．２６Ｌ）溶液に氷冷下、ＮａＨ（６０％　ｉｎ　ｏｉｌ、１１９ｇ、２．９８ｍｏｌ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応液を－３０℃に冷却し、工程１で得られた（Ｒ）－１－ブロモ－１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタン（２）（６８２ｇ、１．９９ｍｏｌ、９３．９％ｅｅ）の無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４．５３Ｌ）溶液を反応系内が－１５℃以下となるように滴下し、－１５℃～－１℃で５時間撹拌した。反応液を氷水（３５Ｌ）とトルエン（３０Ｌ）の混合溶液に注加し、ｐＨが６．９になるまでクエン酸を加え、有機層を分離した。

　水層をトルエン（２０Ｌ）で２回抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、粗体を得た。粗体をエタノール（８Ｌ）に溶解させ、氷冷下２Ｍ　ＮａＯＨ水溶液（１．２４Ｌ、２．４８ｍｏｌ）を加え、５０℃にて３．５時間撹拌した。反応液に氷冷下、ｐＨ５．４になるまで１Ｍ　ＨＣｌ水溶液を加え、水（２５Ｌ）に注ぎ、酢酸エチル（２２Ｌ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水（１２Ｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル　２１ｇ、展開溶媒：ヘプタン／アセトン＝７／１→３／１）で精製することによりｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸のセミキラル体（４）を得た（黄色油状物、７４４．１ｇ、収率９６％）。

　なお、上記工程１に記載の通り絶対配置が確認された（Ｒ）－１－ブロモ－１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタン（２）を原料として使用し、アミン（３）による求核置換反応が進行していることから、得られたセミキラル体（４）は（Ｓ）体が優位である。

^１Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ: ０．８５‐０．９６（７Ｈ，ｍ），１．３５‐１．４５（４Ｈ，ｍ），１．６０‐１．７８（５Ｈ，ｍ），２．１８‐２．２１（５Ｈ，ｍ），２．６９（１Ｈ，ｍ），２．８１‐２．９１（５Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），４．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），６．２２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｓ），７．７３（２Ｈ，ｓ），８．１４（２Ｈ，ｓ）

工程３：ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸ベンジルエステルの、（Ｓ）体優位のセミキラル体の製造
　アルゴン雰囲気下、工程２で得られたｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸の、（Ｓ）体優位のセミキラル体（４）（７４４．１ｇ、０．９５ｍｏｌ）の無水ジクロロエタン（１１．６Ｌ）溶液に、氷冷下、ベンジルアルコール（１１３．１ｇ、１．０５ｍｏｌ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（２００．５ｇ、１．０５mol）及びＤＭＡＰ（１１．９ｇ、９８ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に水（１０Ｌ）を加え、クロロホルム（１９Ｌ、１４Ｌ）にて抽出し、有機層を飽和食塩水（１２Ｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル　２８ｇ、展開溶媒：ヘプタン／酢酸エチル＝６／１）で精製することにより、ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸ベンジルエステルのセミキラル体（５）を得た（黄色油状物、７４５．８ｇ、収率９０％）。

　なお、得られたセミキラル体（５）は、セミキラル体（４）と同様（Ｓ）体が優位である。

^１Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ: ０．８７‐０．９５（７Ｈ，ｍ），１．３７（１Ｈ．ｍ），１．４３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６５‐１．７７（５Ｈ，ｍ），２．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．２２（３Ｈ，ｓ），２．６６‐２．７１（２Ｈ，ｍ），２．８２‐２．９１（４Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），４．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），５．１０（２Ｈ，ｓ），６．２１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｓ），７．２８‐７．３８（６Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｓ），７．７３（２Ｈ，ｓ），８．１４（２Ｈ，ｓ）

工程４：ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸ベンジルエステルの、（Ｓ）体優位のセミキラル体の製造
　アルゴン雰囲気下、工程３で得られたｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸ベンジルエステルの、（Ｓ）体優位のセミキラル体（５）（７４５．８ｇ、０．８７ｍｏｌ）の２－プロパノール（１５．２Ｌ）溶液に、五塩化タンタル（３１．３ｇ、８７．３ｍｍｏｌ）及び３０％過酸化水素水（４９６ｍＬ、４．３８ｍｏｌ）を加え、室温にて５時間撹拌した。反応液を飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液（３．１Ｌ）でクエンチし、水（１５Ｌ）を加え、クロロホルム（１４Ｌ、１２Ｌ）で抽出し、有機層を飽和食塩水（２０Ｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル　２６ｋｇ、展開溶媒：ヘプタン／酢酸エチル＝３／１→２／１）で精製することにより、ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸ベンジルエステルのセミキラル体（６）を得た（黄色アモルファス、６１９．５ｇ、収率７９％）。

　なお、得られたセミキラル体（６）は、セミキラル体（４）及びセミキラル体（５）と同様、（Ｓ）体が優位である。

キラルＨＰＬＣ分析：光学純度６７．７％ｅｅ（メインピーク：第二ピーク）
^１Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８７‐０．９６（７Ｈ，ｍ），１．３８（１Ｈ．ｍ），１．４５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６５‐１．８０（５Ｈ，ｍ），２．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．６９（１Ｈ，ｍ），２．８１‐２．９１（３Ｈ，ｍ），３．０８（３Ｈ，ｓ），３．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），４．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ），５．１０（２Ｈ，ｓ），６．１９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｓ），７．３０‐７．３９（６Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｓ），７．７２（２Ｈ，ｓ），８．１６（２Ｈ，ｓ）

工程５：実質的に光学的に純粋な（Ｓ）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸ベンジルエステルの製造
　工程４で得られたｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸ベンジルエステルの、（Ｓ）体優位のセミキラル体（６）（１１１．７ｇ、１２３．７ｍｍｏｌ、６７．７％ｅｅ）をエタノール（８２５ｍＬ）に溶解し、別途調製した種晶（下記工程７で製造したラセミ体結晶）２．０ｍｇを１５℃～２０℃にて加え、同温にて２１時間、０℃にて３時間撹拌した。析出物をろ別し、冷エタノール（１６５ｍＬ）で洗浄した後、母液を減圧濃縮することにより、実質的に光学的に純粋なｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸ベンジルエステル（７）を得た（黄色アモルファス、６６．３８ｇ、収率５９％）。
　なお、得られたｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸ベンジルエステル（７）は、（Ｓ）体優位のセミキラル体（６）からラセミ体優位の結晶をろ別して得られていることから、（Ｓ）体である。

キラルＨＰＬＣ分析：光学純度＞９９％ｅｅ（メインピーク：第二ピーク）
［α］_Ｄ ^２０－４２.３６（ｃ＝１．０ｗ／ｖ％，ＣＨＣｌ_３）

　なお、ろ別したラセミ体優位の結晶の光学純度は、キラルＨＰＬＣ分析の結果、２２％ｅｅであった（４３．３９ｇ、収率３９％）。

工程６：実質的に光学的に純粋な（Ｓ）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸の製造
　窒素雰囲気下、工程５で得られた（Ｓ）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸ベンジルエステル（７）（３４．２ｇ、３７．８８ｍｍｏｌ、＞９９％ｅｅ）のエタノール（３４０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ－Ｃ（ｗｅｔ）（３．４ｇ）を加え、水素置換後、室温にて２時間撹拌した。反応懸濁液をセライトろ過し、エタノール（５０ｍＬ）で洗浄し、洗液を減圧濃縮することにより、実質的に光学的に純粋なｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸（化合物２）を得た（白色アモルファス、３１．７８ｇ、収率１００％）。
　なお、得られた化合物は、下記比旋光度に示す通り、左旋性の化合物であった。また、得られた化合物は、（Ｓ）体であるベンジルエステル（７）よりエステルを脱保護して得られたことから、同様に（Ｓ）体である。

キラルＨＰＬＣ分析：光学純度＞９９％ｅｅ（メインピーク：第二ピーク）
［α］_Ｄ ^２０－４６．６８ (ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ_３)
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ^－１：２９２１,１７０６,１４７９,１２７９,１１３４
^１Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８０‐０．９６（７Ｈ，ｍ），１．３８（１Ｈ．ｍ），１．４７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６５‐１．７７（５Ｈ，ｍ），２．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．７２（１Ｈ，ｍ），２．８１‐２．９１（３Ｈ，ｍ），３．０８（３Ｈ，ｓ），３．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．４４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），４．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ），６．２１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｓ），７．７３（２Ｈ，ｓ），８．１５（２Ｈ，ｓ）

工程７：ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸ベンジルエステルのラセミ体種晶の製造
　特許文献２（国際公開第２００８／１２９９５１号パンフレット）　実施例４５記載の方法により合成したｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸（ラセミ体化合物（Ｉ））（２０ｇ、２４．６１ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２００ｍL）溶液に、氷冷下、ベンジルアルコール（２．９３ｇ、２７．０７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３００ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）及びＷＳＣ・ＨＣｌ（５．１９ｇ、２７．０７ｍｍｏｌ）を加え、室温に昇温し、１６時間撹拌した。反応液に水（１００ｍＬ）を加え、クロロホルム（５００ｍＬ）で抽出し、有機層を２Ｍ塩酸水溶液（１００ｍＬ）及び飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル　３５０ｇ、展開溶媒：Ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝３／１→１／１）で精製することにより、ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸ベンジルエステル（２１．１５ｇ、収率９５．２％）を白色アモルファスとして得た。

　得られた白色アモルファスのｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸ベンジルエステル（７．９ｇ）をエタノール（４０ｍＬ）に溶解し、室温で１５時間撹拌することにより得られた析出物をろ取し、冷エタノール（２０ｍＬ）で洗浄し、６０℃で４時間減圧乾燥することにより、ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸ベンジルエステルのラセミ体結晶（白色結晶性粉末、６．９８ｇ、回収率８８．４％）を得た。

　本製造例２では、部分ラセミ化により光学純度が低下した結果得られる、中程度の光学純度を有する化合物（約５０～９０％ｅｅ程度、好ましくは約７０～９０％ｅｅの光学純度を有する化合物を「セミキラル体」と称している。さらに、当該セミキラル体において、不斉炭素原子がＳ配置の化合物がＲ配置の化合物よりも過剰量存在する場合を、「（Ｓ）体優位のセミキラル体」と称している。

試験例１
　ヒト肝癌細胞株であるＨｅｐＧ２細胞に被検化合物２を添加し、２４時間培養後のＡｎｇｐｔｌ４　ｍＲＮＡ発現量をリアルタイム定量ＲＴ－ＰＣＲ法にて測定した。すなわち、ＨｅｐＧ２細胞を２４穴プレートに２×１０^５ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌの濃度で播種し一晩培養後、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に被検化合物２を０．１ｍＭ，１ｍＭ，１０ｍＭになるように溶解し、培養液に対して１０００分の１倍量加えた。ＣＯ_２インキュベーターにて３７℃で８時間培養後、ＩＳＯＧＥＮ（ニッポンジーン社、カタログ番号３１－０２５０１）を５００μＬ加えてｔｏｔａｌ　ＲＮＡの抽出を行った。抽出したｔｏｔａｌ　ＲＮＡからＨｉｇｈ　Ｃａｐａｃｉｔｙ　ｃＤＮＡ　Ｒｅｖｅｒｓｅ　Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ　ｋｉｔ（アプライドバイオシステムズ社、カタログ番号４３６８８１３）を用いてｃＤＮＡを合成した。ヒトＡｎｇｐｔｌ４　ｍＲＮＡ発現量はヒトＡｎｇｐｔｌ４に特異的なプライマー：センス　５’－ＣＴＣＡＧＡＴＧＧＡＧＧＣＴＧＧＡＣＡＧＴ－３’（配列番号１）、アンチセンス　５’－ＴＧＡＴＧＣＴＡＴＧＣＡＣＣＴＴＣＴＣＣＡ－３’（配列番号２）及びＦａｓｔ　ＳＹＢＲ　Ｇｒｅｅｎ　ｍａｓｔｅｒ　ｍｉｘ（アプライドバイオシステムズ社、カタログ番号４３８５６１４）を用いて測定した。測定機器は７９００ＨＴ　Ｆａｓｔ　Ｒｅａｌｔｉｍｅ　ＰＣＲ　ｓｙｓｔｅｍを用いた。

　測定値はβ－Ａｃｔｉｎ　ｍＲＮＡの発現量で補正し、ＤＭＳＯのみ添加した細胞のＡｎｇｐｔｌ４　ｍＲＮＡ発現量を１とし、被検化合物２を添加した細胞のＡｎｇｐｔｌ４　ｍＲＮＡ発現量をその相対値で算出した。結果を図１に示す。図１からわかるように、本作用が他のＣＥＴＰ阻害薬アナセトラピブ（Ａｎａｃｅｔｒａｐｉｂ）においては発現しないことから、本作用はＣＥＴＰ阻害作用に起因するものではなく、本発明化合物特有の作用であると考えられた。

　以上の薬理試験結果より、一般式（Ｉ）の化合物は、強力かつ持続的なＡｎｇｐｔｌ４　ｍＲＮＡの発現抑制作用を有することが明らかとなった。

試験例２
　ヒト肝癌細胞株であるＨｅｐＧ２細胞に被検化合物２を添加し２４時間培養後のＳＲＥＢＰ１ｃ　ｍＲＮＡ発現量をリアルタイム定量ＲＴ－ＰＣＲ法にて測定した。すなわち、ＨｅｐＧ２細胞を２４穴プレートに２×１０^５ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌの濃度で播種し一晩培養後、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に被検化合物２を０．１ｍＭ、１ｍＭ、１０ｍＭになるように溶解し、培養液に対して１０００分の１倍量加えた。ＣＯ_２インキュベーターにて３７℃で８時間培養後、ＩＳＯＧＥＮ（ニッポンジーン社、カタログ番号３１－０２５０１）を５００μＬ加えてｔｏｔａｌ　ＲＮＡの抽出を行った。抽出したｔｏｔａｌ　ＲＮＡからＨｉｇｈ　Ｃａｐａｃｉｔｙ　ｃＤＮＡ　Ｒｅｖｅｒｓｅ　Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ　ｋｉｔ（アプライドバイオシステムズ社、カタログ番号４３６８８１３）を用いてｃＤＮＡを合成した。ヒトＳＲＥＢＰ１ｃ　ｍＲＮＡ発現量はヒトＳＲＥＢＰ１ｃに特異的なＴａｑＭａｎプローブ５’－ＴＣＧＣＧＧＡＧＣＣＡＴＧＧＡＴＴＧＣＡＣＴ－３’（配列番号３）とプライマー：センス　５’－ＧＧＴＡＧＧＧＣＣＡＡＣＧＧＣＣＴ－３’（配列番号４）、アンチセンス　５’－ＣＴＧＴＣＴＴＧＧＴＴＧＴＴＧＡＴＡＡＧＣＴＧＡＡ　－３’（配列番号５）及びＴａｑＭａｎ　Ｆａｓｔ　Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ　ＰＣＲ　Ｍａｓｔｅｒ　Ｍｉｘ（アプライドバイオシステムズ社、カタログ番号４３６７８４６）を用いて測定した。測定機器は７９００ＨＴ　Ｆａｓｔ　Ｒｅａｌｔｉｍｅ　ＰＣＲ　ｓｙｓｔｅｍを用いた。

　測定値はβ－Ａｃｔｉｎ　ｍＲＮＡの発現量で補正し、ＤＭＳＯのみ添加した細胞のＳＲＥＢＰ１ｃ　ｍＲＮＡ発現量を１とし、被検化合物２を添加した細胞のＳＲＥＢＰ１ｃ　ｍＲＮＡ発現量をその相対値で算出した。結果を図２に示す。図２からわかるように、ＳＲＥＢＰ１ｃ　ｍＲＮＡ発現量低下への影響は被検化合物２の方がアナセトラピブ（Ａｎａｃｅｔｒａｐｉｂ）より明らかに強い一方で、被検化合物２とアナセトラピブのＣＥＴＰ阻害作用は同等であるため、ＳＲＥＢＰ１ｃｍＲＮＡ発現量の低下作用はＣＥＴＰ阻害作用と独立していると考えられた。

　以上の薬理試験結果より、一般式（Ｉ）の化合物は、強力かつ持続的なＳＲＥＢＰ１ｃ　ｍＲＮＡの発現抑制作用を有することが明らかとなった。

試験例３
　ヒト肝癌細胞株であるＨｅｐＧ２細胞に被検化合物２を添加し２４時間培養後のＳＣＤ－１　ｍＲＮＡ発現量をリアルタイム定量ＲＴ－ＰＣＲ法にて測定した。すなわち、ＨｅｐＧ２細胞を２４穴プレートに２×１０^５ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌの濃度で播種し一晩培養後、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に被検化合物２を０．１ｍＭ，１ｍＭ，１０ｍＭになるように溶解し、培養液に対して１０００分の１倍量加えた。ＣＯ_２インキュベーターにて３７℃で８時間培養後、ＩＳＯＧＥＮ（ニッポンジーン社、カタログ番号３１－０２５０１）を５００μＬ加えてｔｏｔａｌ　ＲＮＡの抽出を行った。抽出したｔｏｔａｌ　ＲＮＡからＨｉｇｈ　Ｃａｐａｃｉｔｙ　ｃＤＮＡ　Ｒｅｖｅｒｓｅ　Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ　ｋｉｔ（アプライドバイオシステムズ社、カタログ番号４３６８８１３）を用いてｃＤＮＡを合成した。ヒトＳＣＤ－１　ｍＲＮＡ発現量はヒトＳＣＤ－１に特異的なプライマー：センス　５’－ＴＧＴＴＣＧＴＴＧＣＣＡＣＴＴＴＣＴＴＧ－３’（配列番号６）、アンチセンス　５’－ＡＧＣＴＣＣＡＡＧＴＧＡＡＡＣＣＡＧＧＡ－３’（配列番号７）及びＦａｓｔ　ＳＹＢＲ　Ｇｒｅｅｎ　ｍａｓｔｅｒ　ｍｉｘ（アプライドバイオシステムズ社、カタログ番号４３８５６１４）を用いて測定した。測定機器は７９００ＨＴ　Ｆａｓｔ　Ｒｅａｌｔｉｍｅ　ＰＣＲ　ｓｙｓｔｅｍを用いた。

　測定値はβ－Ａｃｔｉｎ　ｍＲＮＡの発現量で補正し、ＤＭＳＯのみ添加した細胞のＳＣＤ－１　ｍＲＮＡ発現量を１とし、被検化合物２を添加した細胞のＳＣＤ－１　ｍＲＮＡ発現量をその相対値で算出した。結果を図３に示す。図３からわかるように、ＳＣＤ－１　ｍＲＮＡ発現量低下への影響は被検化合物２の方がアナセトラピブ（Ａｎａｃｅｔｒａｐｉｂ）より明らかに強い一方で、被検化合物２とアナセトラピブのＣＥＴＰ阻害作用は同等であるため、ＳＣＤ－１　ｍＲＮＡ発現量の低下作用はＣＥＴＰ阻害作用と独立していると考えられた。

　以上の薬理試験結果より、一般式（Ｉ）の化合物は、強力かつ持続的なＳＣＤ－１　ｍＲＮＡの発現抑制作用を有することが明らかとなった。

　一般式（Ｉ）の化合物またはそれを含有する医薬は、Ａｎｇｐｔｌ４　ｍＲＮＡ、ＳＣＤ－１　ｍＲＮＡ又はＳＲＥＢＰ１ｃ　ｍＲＮＡに対して強い発現抑制作用を有している。また、これら化合物は、Ａｎｇｐｔｌ４、ＳＣＤ－１又はＳＲＥＢＰ１ｃの産生を抑制することにより、上記の通りこれらのタンパク質が関与する各種疾患の予防及び／又は治療に有効に用いることができる。

Claims

　一般式（Ｉ）：

（式中、Ｒは低級アルキルチオ低級アルキル基、低級アルキルスルフィニル低級アルキル基、又は低級アルキルスルホニル低級アルキル基を示す。）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、Ａｎｇｐｔｌ４　ｍＲＮＡ、ＳＣＤ－１　ｍＲＮＡ及びＳＲＥＢＰ１ｃ　ｍＲＮＡからなる群から選択される少なくとも１種の脂質代謝関連ｍＲＮＡの発現抑制剤。
　一般式（Ｉ）で表される化合物が、ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、（Ｓ）－（－）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、又は（Ｒ）－（＋）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸である、請求項１に記載の発現抑制剤。
　以下の一般式（Ｉ）：

（式中、Ｒは低級アルキルチオ低級アルキル基、低級アルキルスルフィニル低級アルキル基、又は低級アルキルスルホニル低級アルキル基を示す。）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、Ａｎｇｐｔｌ４、ＳＣＤ－１及びＳＲＥＢＰ１ｃからなる群から選択される少なくとも１種の脂質代謝関連蛋白の産生抑制剤。
　一般式（Ｉ）で表される化合物が、ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、（Ｓ）－（－）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、又は（Ｒ）－（＋）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸である、請求項３に記載の産生抑制剤。
　以下の一般式（Ｉ）：

（式中、Ｒは低級アルキルチオ低級アルキル基、低級アルキルスルフィニル低級アルキル基、又は低級アルキルスルホニル低級アルキル基を示す。）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、生体内における癌の転移抑制剤。
　癌の転移抑制が、乳房組織から肺組織への癌の転移抑制である、請求項５に記載の癌の転移抑制剤。
　一般式（Ｉ）で表される化合物が、ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、（Ｓ）－（－）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、又は（Ｒ）－（＋）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸である、請求項５又は６に記載の癌の転移抑制剤。
　以下の一般式（Ｉ）：

（式中、Ｒは低級アルキルチオ低級アルキル基、低級アルキルスルフィニル低級アルキル基、又は低級アルキルスルホニル低級アルキル基を示す。）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、骨粗鬆症、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎、Ｃ型肝炎ウイルス関連脂肪症、悪性症候群、錐体外路症状、糖尿病及び肥満からなる群から選択される少なくとも１つの疾患の予防及び／又は治療剤。
　一般式（Ｉ）で表される化合物が、ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、（Ｓ）－（－）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、又は（Ｒ）－（＋）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸である、請求項８に記載の予防及び／又は治療剤。
　以下の一般式（Ｉ）：

（式中、Ｒは低級アルキルチオ低級アルキル基、低級アルキルスルフィニル低級アルキル基、又は低級アルキルスルホニル低級アルキル基を示す。）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、腎臓での脂質蓄積、糸球体硬化、尿細管間質性線維化及び蛋白尿からなる群から選択される少なくとも１つの症状を有する腎疾患の予防及び／又は治療剤。
　一般式（Ｉ）で表される化合物が、ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、（Ｓ）－（－）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、又は　（Ｒ）－（＋）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸である、請求項１０に記載の予防及び／又は治療剤。
　以下の一般式（Ｉ）：

（式中、Ｒは低級アルキルチオ低級アルキル基、低級アルキルスルフィニル低級アルキル基、又は低級アルキルスルホニル低級アルキル基を示す。）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、髄鞘の機能低下又は形成低下抑制剤。
　一般式（Ｉ）で表される化合物が、ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、（Ｓ）－（－）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、又は（Ｒ）－（＋）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸である、請求項１２に記載の髄鞘の機能低下又は形成低下抑制剤。
　Ａｎｇｐｔｌ４　ｍＲＮＡ、ＳＣＤ－１　ｍＲＮＡ及びＳＲＥＢＰ１ｃ　ｍＲＮＡからなる群から選択される少なくとも１種の脂質代謝関連ｍＲＮＡの発現抑制のための、一般式（Ｉ）：

（式中、Ｒは低級アルキルチオ低級アルキル基、低級アルキルスルフィニル低級アルキル基、又は低級アルキルスルホニル低級アルキル基を示す。）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
　一般式（Ｉ）で表される化合物が、ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、（Ｓ）－（－）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、又は（Ｒ）－（＋）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸である、請求項１４に記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
　Ａｎｇｐｔｌ４、ＳＣＤ－１及びＳＲＥＢＰ１ｃからなる群から選択される少なくとも１種の脂質代謝関連蛋白の産生抑制のための、以下の一般式（Ｉ）：

（式中、Ｒは低級アルキルチオ低級アルキル基、低級アルキルスルフィニル低級アルキル基、又は低級アルキルスルホニル低級アルキル基を示す。）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
　一般式（Ｉ）で表される化合物が、ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、（Ｓ）－（－）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、又は（Ｒ）－（＋）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸である、請求項１６に記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
　生体内における癌の転移抑制のための、以下の一般式（Ｉ）：

（式中、Ｒは低級アルキルチオ低級アルキル基、低級アルキルスルフィニル低級アルキル基、又は低級アルキルスルホニル低級アルキル基を示す。）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
　癌の転移抑制が、乳房組織から肺組織への癌の転移抑制である、請求項１８に記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
　一般式（Ｉ）で表される化合物が、ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、（Ｓ）－（－）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、又は（Ｒ）－（＋）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸である、請求項１８又は１９に記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
　骨粗鬆症、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎、Ｃ型肝炎ウイルス関連脂肪症、悪性症候群、錐体外路症状、糖尿病及び肥満からなる群から選択される少なくとも１つの疾患の予防及び／又は治療のための、以下の一般式（Ｉ）：

（式中、Ｒは低級アルキルチオ低級アルキル基、低級アルキルスルフィニル低級アルキル基、又は低級アルキルスルホニル低級アルキル基を示す。）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
　一般式（Ｉ）で表される化合物が、ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、（Ｓ）－（－）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、又は（Ｒ）－（＋）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸である、請求項２１に記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
　腎臓での脂質蓄積、糸球体硬化、尿細管間質性線維化及び蛋白尿からなる群から選択される少なくとも１つの症状を有する腎疾患の予防及び／又は治療のための、以下の一般式（Ｉ）：

（式中、Ｒは低級アルキルチオ低級アルキル基、低級アルキルスルフィニル低級アルキル基、又は低級アルキルスルホニル低級アルキル基を示す。）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
　一般式（Ｉ）で表される化合物が、ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、（Ｓ）－（－）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、又は（Ｒ）－（＋）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸である、請求項２３に記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
　髄鞘の機能低下又は形成低下抑制のための、以下の一般式（Ｉ）：

（式中、Ｒは低級アルキルチオ低級アルキル基、低級アルキルスルフィニル低級アルキル基、又は低級アルキルスルホニル低級アルキル基を示す。）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
　一般式（Ｉ）で表される化合物が、ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、（Ｓ）－（－）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、又は（Ｒ）－（＋）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸である、請求項２５に記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
　Ａｎｇｐｔｌ４　ｍＲＮＡ、ＳＣＤ－１　ｍＲＮＡ及びＳＲＥＢＰ１ｃ　ｍＲＮＡからなる群から選択される少なくとも１種の脂質代謝関連ｍＲＮＡの発現抑制剤の製造のための、一般式（Ｉ）：

（式中、Ｒは低級アルキルチオ低級アルキル基、低級アルキルスルフィニル低級アルキル基、又は低級アルキルスルホニル低級アルキル基を示す。）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用。
　一般式（Ｉ）で表される化合物が、ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、（Ｓ）－（－）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、又は（Ｒ）－（＋）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸である、請求項２７に記載の使用。
　Ａｎｇｐｔｌ４、ＳＣＤ－１及びＳＲＥＢＰ１ｃからなる群から選択される少なくとも１種の脂質代謝関連蛋白の産生抑制剤の製造のための、以下の一般式（Ｉ）：

（式中、Ｒは低級アルキルチオ低級アルキル基、低級アルキルスルフィニル低級アルキル基、又は低級アルキルスルホニル低級アルキル基を示す。）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用。
　一般式（Ｉ）で表される化合物が、ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、（Ｓ）－（－）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、又は（Ｒ）－（＋）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸である、請求項２９に記載の使用。
　生体内における癌の転移抑制剤の製造のための、以下の一般式（Ｉ）：

（式中、Ｒは低級アルキルチオ低級アルキル基、低級アルキルスルフィニル低級アルキル基、又は低級アルキルスルホニル低級アルキル基を示す。）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用。
　癌の転移抑制が、乳房組織から肺組織への癌の転移抑制である、請求項３１に記載の使用。
　一般式（Ｉ）で表される化合物が、ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、（Ｓ）－（－）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、又は（Ｒ）－（＋）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸である、請求項３１又は３２に記載の使用。
　骨粗鬆症、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎、Ｃ型肝炎ウイルス関連脂肪症、悪性症候群、錐体外路症状、糖尿病及び肥満からなる群から選択される少なくとも１つの疾患の予防及び／又は治療剤の製造のための、以下の一般式（Ｉ）：

（式中、Ｒは低級アルキルチオ低級アルキル基、低級アルキルスルフィニル低級アルキル基、又は低級アルキルスルホニル低級アルキル基を示す。）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用。
　一般式（Ｉ）で表される化合物が、ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、（Ｓ）－（－）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、又は（Ｒ）－（＋）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸である、請求項３４に記載の使用。
　腎臓での脂質蓄積、糸球体硬化、尿細管間質性線維化及び蛋白尿からなる群から選択される少なくとも１つの症状を有する腎疾患の予防及び／又は治療剤の製造のための、以下の一般式（Ｉ）：

（式中、Ｒは低級アルキルチオ低級アルキル基、低級アルキルスルフィニル低級アルキル基、又は低級アルキルスルホニル低級アルキル基を示す。）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用。
　一般式（Ｉ）で表される化合物が、ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、（Ｓ）－（－）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、又は　（Ｒ）－（＋）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸である、請求項３６に記載の使用。
　髄鞘の機能低下又は形成低下抑制剤の製造のための、以下の一般式（Ｉ）：

（式中、Ｒは低級アルキルチオ低級アルキル基、低級アルキルスルフィニル低級アルキル基、又は低級アルキルスルホニル低級アルキル基を示す。）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用。
　一般式（Ｉ）で表される化合物が、ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、（Ｓ）－（－）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、又は（Ｒ）－（＋）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸である、請求項３８に記載の使用。
　一般式（Ｉ）：

（式中、Ｒは低級アルキルチオ低級アルキル基、低級アルキルスルフィニル低級アルキル基、又は低級アルキルスルホニル低級アルキル基を示す。）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする、Ａｎｇｐｔｌ４　ｍＲＮＡ、ＳＣＤ－１　ｍＲＮＡ及びＳＲＥＢＰ１ｃ　ｍＲＮＡからなる群から選択される少なくとも１種の脂質代謝関連ｍＲＮＡの発現抑制のための方法。
　一般式（Ｉ）で表される化合物が、ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、（Ｓ）－（－）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、又は（Ｒ）－（＋）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸である、請求項４０に記載の方法。
　以下の一般式（Ｉ）：

（式中、Ｒは低級アルキルチオ低級アルキル基、低級アルキルスルフィニル低級アルキル基、又は低級アルキルスルホニル低級アルキル基を示す。）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする、Ａｎｇｐｔｌ４、ＳＣＤ－１及びＳＲＥＢＰ１ｃからなる群から選択される少なくとも１種の脂質代謝関連蛋白の産生抑制のための方法。
　一般式（Ｉ）で表される化合物が、ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、（Ｓ）－（－）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、又は（Ｒ）－（＋）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸である、請求項４２に記載の方法。
　以下の一般式（Ｉ）：

（式中、Ｒは低級アルキルチオ低級アルキル基、低級アルキルスルフィニル低級アルキル基、又は低級アルキルスルホニル低級アルキル基を示す。）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする、生体内における癌の転移抑制のための方法。
　癌の転移抑制が、乳房組織から肺組織への癌の転移抑制である、請求項４４に記載の方法。
　一般式（Ｉ）で表される化合物が、ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、（Ｓ）－（－）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、又は（Ｒ）－（＋）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸である、請求項４４又は４５に記載の方法。
　以下の一般式（Ｉ）：

（式中、Ｒは低級アルキルチオ低級アルキル基、低級アルキルスルフィニル低級アルキル基、又は低級アルキルスルホニル低級アルキル基を示す。）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする、骨粗鬆症、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎、Ｃ型肝炎ウイルス関連脂肪症、悪性症候群、錐体外路症状、糖尿病及び肥満からなる群から選択される少なくとも１つの疾患の予防及び／又は治療のための方法。
　一般式（Ｉ）で表される化合物が、ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、（Ｓ）－（－）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、又は（Ｒ）－（＋）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸である、請求項４７に記載の方法。
　以下の一般式（Ｉ）：

（式中、Ｒは低級アルキルチオ低級アルキル基、低級アルキルスルフィニル低級アルキル基、又は低級アルキルスルホニル低級アルキル基を示す。）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする、腎臓での脂質蓄積、糸球体硬化、尿細管間質性線維化及び蛋白尿からなる群から選択される少なくとも１つの症状を有する腎疾患の予防及び／又は治療のための方法。
　一般式（Ｉ）で表される化合物が、ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、（Ｓ）－（－）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、又は　（Ｒ）－（＋）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸である、請求項４９に記載の方法。
　以下の一般式（Ｉ）：

（式中、Ｒは低級アルキルチオ低級アルキル基、低級アルキルスルフィニル低級アルキル基、又は低級アルキルスルホニル低級アルキル基を示す。）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする、髄鞘の機能低下又は形成低下抑制のための方法。
　一般式（Ｉ）で表される化合物が、ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、（Ｓ）－（－）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、又は（Ｒ）－（＋）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸である、請求項５１に記載の方法。